KR102064398B1 - 의료용 영상들을 객관적으로 특징짓기 위한 방법들 및 조성물들 - Google Patents

의료용 영상들을 객관적으로 특징짓기 위한 방법들 및 조성물들 Download PDF

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Abstract

환자 내의 병리학적 병변을 객관적으로 특징짓는 방법들 및 조성물들이 제공된다. 상기 방법은: 환자 내로 조영 증강제를 주입하는 단계; 상기 환자를 자기 공명 영상을 통해 촬영하여, 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은 상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 상기 병리학적 병변에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 예시에서, 상기 방법들 및 조성물들은 알츠하이머병의 특징인 아밀로이드 플라크 침착들을 객관적으로 특징짓고 식별하는데 유용할 수 있다.

Description

의료용 영상들을 객관적으로 특징짓기 위한 방법들 및 조성물들{METHODS AND COMPOSITIONS FOR OBJECTIVELY CHARACTERIZING MEDICAL IMAGES}
관련 출원들에 대한 교차-참조
본 출원은 2012년 1월 20일자로 출원된, 미국 가출원 특허 제 61/589,165호의 우선권을 주장하며, 이는 본 명세서에 이의 전문이 참조병합된다.
의료용 영상들(Medical images)은 정례적으로 많은 질병들의 스크리닝(screening), 진단 및 치료에서 얻어진다. 다양한 영상화 기술들이 존재하며, 예를 들어 자기 공명 영상(MRI), X-선, 단층 촬영(computed tomography: CT), 초음파 영상 및 핵의학(nuclear medicine)을 포함한다. 특히, MRI, X-ray 및 CT는 병리학적 병변들(pathological lesions)과 같은 해부학적 구조들의 영상들을 제공한다.
현재의 영상화 기술들의 일 한계점은, 사람이 판독할 필요없이 (병리학적 병변들의 경우에서의) 영상화된 구조를 객관적으로 특징짓는 방법들이 거의 존재하지 않는다는 점이다. 객관적인 영상 분석을 위하여 시도된 일 방법은 2-차원(2-D) 자기 상관 함수(autocorrelation function)이다. 그러나, 다양한 이유들로, 2-D 자기 상관 함수는 사실상 3-차원(3-D) 영상에서는 무의미하다.
의료용 영상들을 객관적으로 특징짓는 형태계측 지수(morphometric index) -여하한의 의료용 영상들의 형태의 측정- 를 사용하는 시스템 및 방법이 요구된다. 따라서, 본 명세서에 의료용 영상들을 객관적으로 특징짓도록 3-D 자기 상관 함수를 사용하는 시스템 및 방법이 제공된다.
일 실시형태에서, 환자 내의 병리학적 병변을 특징짓는 방법이 제공되고, 상기 방법은: 환자 내로 조영 증강제(contrast enhancing agent)를 주입하는 단계; 상기 환자를 MRI를 통해 촬영(subjecting)하여, 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상 중의 관심부(interest)의 하위 영역(subdomain)에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼(autocorrelation spectrum)을 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 상기 병리학적 병변에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자의 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착(amyloid plaque deposition)을 감지하는 방법이 제공되고, 상기 방법은: 환자 내로 나노입자 조영 증강제를 주입하는 단계; 상기 환자를 MRI를 통해 촬영하여, 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자에 대한 알츠하이머병을 진단하는 방법이 제공되고, 상기 방법은: 환자 내로 나노입자 조영 증강제[상기 나노입자 조영 증강제는 리포솜(liposome)들을 포함하고, 상기 리포솜들은 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), Gd-DTPA 비스(스테아릴아미드)[Gd-DTPA-BSA], 콜레스테롤 및 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시-(폴리(에틸렌글리콜))-2000](mPEG2000-DSPE)를 포함함]를 주입하는 단계; 상기 환자를 MRI를 통해 촬영하여, 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 알츠하이머병에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
첨부된 도면들에서, 주어진 실험 데이타는 하기에 제공되는 상세한 설명과 함께, 권리청구된 본 발명의 예시적인 실시형태들을 설명한다.
도 1은 C57BL/6 생쥐 뇌의 자기 공명 혈관영상(magnetic resonance angiography)을 나타낸다.
도 2는 도 1의 뇌의 자기 공명 혈관영상에 나타난 뇌 맥관구조(brain vasculature)의 하위 영역의 2-차원도를 나타낸다.
도 3a는 도 2의 하위 영역의 멀티프랙탈리티(multifractality) 및 라큐너리티(lacunarity) 분석의 결과들을 나타내고, 여기서 상기 하위 영역은 아밀로이드 플라크들을 시뮬레이션한(simulate) 합성 "홀(hole)들"을 도입하기 위하여 디지털 방식으로 조작되었다.
도 3b는 도 2의 하위 영역의 2-D 자기 상관 분석의 결과들을 나타내고, 여기서 상기 하위 영역은 아밀로이드 플라크들을 시뮬레이션한 합성 "홀들"을 도입하기 위하여 디지털 방식으로 조작되었다.
도 4는 아밀로이드 양성 생쥐들(A 내지 C) 및 아밀로이드 음성 생쥐들(D 내지 F)의 세로 완화 시간(longitudinal relaxation time)[T1] 동안의 맥관구조 맵(map)들에 대한 3-D 자기 상관 함수들을 나타낸다.
도 5는 두개골의 맥관구조 영상들의 3-D 자기 상관 분석들을 나타내고, 여기서 상기 영상들은 아밀로이드 플라크들을 시뮬레이션한 합성 "홀들"을 도입하기 위하여 무작위로 디지털 방식으로 조작되었다.
도 6은 두개골의 맥관구조 영상들의 3-D 자기 상관 분석들을 나타내고, 여기서 상기 영상들은 조직들 내의 맥관구조들(vasculature structures)을 따라 아밀로이드 플라크들을 시뮬레이션한 합성 "홀들"을 도입하기 위하여 디지털 방식으로 조작되었다.
환자 내의 병리학적 병변(들)을 객관적으로 특징짓기 위한 방법들 및 조성물들이 제공된다. 일 실시형태에서, 상기 방법은 환자 내로 조영 증강제를 주입하는 단계; 상기 환자를 MRI를 통해 촬영하여, 영상을 얻는 단계; 및 상기 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 병리학적 병변(들)에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
고차원(higher dimensions)들에 대한 자기 상관은 하기와 같이 정의된다:
Figure 112014048517880-pct00001
.
이 양(quantity)은, 다소 떨어진 거리 τ에서의 함수의 값에 대하여 영역(domain) 내의 어느 위치에서의 함수 S의 값의 직접적인 측정값(direct measure)이다. 시간을 분석하는 방법으로서 이의 원점(origins)으로부터, 공간적인 전치(spatial displacement)인 τ는 또한 "지연" 좌표("delay" coordinate)로 불리운다. 그러나, 이러한 형식적인 정의 표현은 η2로서 함수 산출 스케일링(function evaluation scaling)에 대한 연산 횟수(number of operations)에 의해, 계수적으로 매우 많은 주의를 기울여야 하며, 여기서 η는 사용되는 지연 간격(delay interval)들의 숫자이다. 따라서, 1-D 데이타는 상대적으로 계산하기에 복잡하지 않으나, 2-D 데이타는 η4로 계산(scale)하고, 3-D 데이타는 η6로 계산되어, 아주 힘든 계산적인 요구들로 이어진다. 고차원의 자기 상관 함수들의 경우, Wiener-Khinchin의 정리가 필요해지며, 이는 자기 상관이 원래 함수의 파워 스펙트럼(power spectrum)의 푸리에 변환과 동일하다는 것을 나타낸다. 고속 푸리에 변환 알고리즘을 사용하여, 컴퓨터의 로드(load)를 좀 더 실행 가능한 상황인 2η logη로서 계산한다.
자기 상관 함수의 물리적 해석은 간단하다. 이는 영역 내의 어떠한 시작점으로부터 여하한 거리에서의 함수의 거동을 기본적으로 측정한다. 따라서, 영점(zero) 지연 좌표에서, 자기 상관은 언제나 1이며, 이는 어떠한 지점에서의 함수도 그 자체와 동일하기 때문이다. 순수한 랜덤 함수들은 {A:Aτ=0 = 1; Aτ≠0 = 0}을 나타낸다. 함수들 내에 내재하는 감쇠(Inherent decay)들 및 주기들이 자기 상관으로 증폭되고, 자동적으로 {0,1}의 범위로 크기를 조정한다.
방법에 대한 일 예시적인 실시형태에서, 환자의 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착이 감지될 수 있다. 따라서, 나노입자 조영 증강제가 환자에게 주입되고; 상기 환자를 MRI를 통해 촬영하여, 영상을 얻는다.
영상화 기술로 MRI를 선택했다면, 조영 증강제는 예를 들어 Ghaghada, K.B. et al., "New dual mode gadolinium nanoparticle contrast agent for magnetic resonance imaging." PloS One, 4(10), e7628. Doi:10.1371/journal.pone.0007628에 개시된 이중 가돌리늄 리포솜 제제(dual gadolinium liposomal agent)와 같은, 긴 순환 특성들을 가지는 가돌리늄 착물과 같은 MR-효과적 나노입자 조영 증강제를 포함할 수 있고, 상기 문헌은 본 명세서에 이의 전문이 참조병합된다. 일 실시형태에서, 이중 가돌리늄 리포솜 제제는 평균 직경이 약 200 nm 미만이다. 일 실시형태에서, 이중 가돌리늄 리포솜 제제는 평균 직경이 약 175 nm 미만이다. 일 실시형태에서, 이중 가돌리늄 리포솜 제제는 평균 직경이 약 150 nm 미만이다. 일 실시형태에서, 이중 가돌리늄 리포솜 제제는 평균 직경이 약 100 nm이다. 또 다른 적합한 MR-효과적인 제제는 ABLAVAR®[가도포스베셋 트리소듐(gadofosveset trisodium)](N. Billerica, MA에 있는 Lantheus Medical Imaging, Inc.), 디페닐사이클로헥실포스페이트 기를 포함하는 안정한 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산(GdDTPA) 킬레이트 유도체를 포함할 수 있다. 또 다른 적합한 MR-효과적인 제제는 리포솜들을 포함하는 제제들을 포함할 수 있고, 상기 리포솜들은: 인지질(예를 들어, DPPC); 폴리머에 의해 유도되는 인지질[예를 들어, mPEG2000-DSPE와 같은 페길레이션(PEGylated)된 인지질]; 및 콜레스테롤을 포함하며, 여기서 상기 리포솜들은 다양한 형태들로 가돌리늄을 캡슐화(encapsulate)하거나, 킬레이트화(chelate)하거나, 또는 캡슐화 및 킬레이트화한다.
삭제
영상이 얻어지면, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻도록 3-D 자기 상관 함수가 상기 영상의 관심부의 하위 영역에 적용될 수 있다. 다시 말해서, 일 실시형태에서, 상기 영상의 전체에 관해서 자기 상관 함수를 계산하기보다는, 3-D 자기 상관 함수는 로컬 센스(local sense) 내에서 신중하게 선택된 하위 영역, 그리고 이와 같이 제한된 계산에 적용될 수 있다.
상기 방법은, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함할 수 있다.
아밀로이드 플라크 침착들은 알츠하이머병의 주요한 신경병리학적 특징(hallmark)이고, 임상적인 증상들을 인식할 수 있기 오래전부터 나타난다. 따라서, 일 실시형태에서, 상기 방법들은 살아있는 환자들 내의 알츠하이머병을 진단하는데 유용할 수 있다.
일 실시형태에서, 차후의 MRI 및 3-D 자기 상관에 대한, 환자의 정상적인 영상 및 스펙트럼의 기준(baseline) 스펙트럼을 설정하기 위하여, 나노입자 조영 증강제가 환자에게 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 기준 스펙트럼이 설정될 때에 환자는 건강하다. 따라서, 차후의 투여는 이후에, 예를 들어 질병 상태를 가리키는 기준 스펙트럼으로부터의 편차(deviation)들을 결정하는데 이용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 환자는 이미 알려진 질병을 앓고 있다고 진단될 수 있거나 환자의 스펙트럼이 달라졌다고 의심받을 수 있다. 이런 경우, 차후의 투여는, 예를 들어 질병의 진행을 측정하거나 치료의 효과를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 기준 스펙트럼은 연구 중인 환자 외에 건강하거나 병을 앓고 있는 환자들의 샘플링(sampling)을 반영할 수 있다. 따라서, 환자로의 투여는, 예를 들어 질병 상태가 아니거나 질병 상태를 나타내는 스펙트라 또는 기준 스펙트럼과의 유사성들 또는 편차들을 결정하기 위하여 사용될 수 있다.
실시예들
소정의 실시형태들이 실시예들의 형태로 하기에 설명된다. 본 발명에 대한 가능한 모든 응용을 묘사하는 것은 불가능하다. 따라서, 하기 실시형태들이 매우 상세히 설명되지만, 어쨌든 이러한 상세한 실시형태 또는 소정의 특정 실시형태로 첨부된 청구항들의 범위를 제한하거나 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1 - 이중 Gd 리포솜들의 제조
DPPC, Gd-DTPA-BSA, 콜레스테롤 및 mPEG2000-DSPE를 몰 비(molar ratio) 30:25:40:5로 포함하는 지질 혼합물이, 클로로포름:메탄올(1:1 v/v) 혼합물 내에 용해되었다. 이 용매 혼합물은 증발되어 진공하에서 건조되었고, 지질 내용물들(contents)은 가도베네이트 디메글루민(gadobenate dimeglumine)의 용액(MULTIHANCE®, Gd-BOPTA, 500 mM Gd, Bracco Diagnostics Inc., Monroe Township, NJ)으로 수화되어 40 mM의 지질 농도가 얻어졌다. 용액은 90분간 60 ℃에서 교반되었고, 이후에 연속해서 400 nm 뉴클포어 피막(NUCLEPORE™ membrane)[Sigma-Aldrich, St. Louis, MO]을 통과하는 다섯 개의 관(pass)들, 200 nm 뉴클포어 피막을 통과하는 일곱 개의 관들, 및 100 nm 뉴클포어 피막을 통과하는 열 개의 관들에 의해 추출되었다. 얻어진(resulting) 용액은, 캡슐화되지 않은 Gd-킬레이트 분자들 및 킬레이트화되지 않은 Gd-킬레이트 분자들을 제거하기 위하여 500 kDa 분자량 차단 MICROKROS® 모듈(module)[Spectrum Laboratories사, Rancho Dominguez, CA]을 사용하여 초미세여과(diafiltered)되었다. 리포솜들의 크기 분석은 입자들의 직경이 대략 100 nm임을 나타내었다. 다양한 조성들에 대한 낮은 다분산지수(polydispersity index)는 좁은 크기 분포를 나타내었다. 95 % 초과의 리포솜들은 직경이 150 nm 이하였다.
실시예 2 - 생쥐 뇌의 맥관구조의 MRI
대뇌 혈관조영상(Cerebral angiogram)들은, 실시예 1의 이중 Gd 리포솜들을 사용하여 200 mg 지질/kg의 투여량으로 정맥 내로 투여한 C57BL/6 생쥐들로부터 얻어졌다. 영상화는 5123 이미지 매트릭스(image matrix), 및 하기의 파라미터들: 반복 시간(TR: repetition time) = 20.0 ms; 에코 시간(TE: echo time) = 3 ms; 플립 각도(FA: flip angle) = 30°; 관측 시야(FOV: field of view) = 30 mm×30 mm×30 mm를 이용하는 FSPGR(Fast Spoilt Gradient) 연구들을 이용해 진행되었고; 영상들은 60 μ의 이방성 복셀 크기(anisotropic voxel size)로 재생(generate)되었다. 도 1은 생쥐 뇌의 맥관구조의 MRI 영상을 나타낸다. 도 1에서, 경동맥을 지나는 4번째 발생 분기점(generation of bifurcation) 주변에 미세혈관들 및 대뇌동맥륜(circle of Willis)을 포함하는, 전제적인 뇌의 맥관구조를 뚜렷하게 볼 수 있다.
실시예 3 - 형태학적 분석( Morphological analysis )
세 가지의 형태계측 기술들[멀티-프랙탈리티(multi-fractality), 라큐너리티(lacunarity) 및 2-D 자기 상관]에 대한 감도를 시험하기 위하여, MATLAB(MathWorks, Natick, MA)으로 알고리즘이 각각에 대하여 실시되었다. 도 1로부터의 생쥐 뇌의 맥관구조의 2-D 섹션(section)이 사용되었고, 도 2에 나타내었다. 리포솜의 명암대비(contrast)를 나타내는 T1 강조 영상(weighted image)은 혈관 신호를 나타내도록 표시(windowed)되었으나, 연조직의 명암대비(contrast)는 나타내지 않았다. 이 섹션은 중심선으로부터 우선회-문측(dextro-rostral)으로 배치되었고, 시상(thalamus) 및 해마(hippocampus)의 일부분들에 대한 맥관구조를 포함하였다. 혈관 이상(vascular anomalies)의 존재에 대한 형태계측적 측정들의 감도를 시험하기 위하여, 단층 영상은 한계점 이하의 "홀(hole)들"을 도입하기 위해 디지털 방식으로 조작되었다. 아밀로이드 플라크 침착들이 혈관들을 일그러뜨릴 때에 이러한 홀들이 발생한다. 세 가지의 경우들이 생성되었는데, 첫번째는 약 1 mm×0.5 mm의 커다란 단일 "홀"이 이 섹션 내에 생성되었고; 두번째는 약 100 μ×200 μ의 작은 단일 홀들이 생성되었으며; 세번째는 작은 다중 홀들이 생성되었다. 아밀로이드 플라크들을 시뮬레이션하기 위하여, 확산-제한 집합체(diffusion-limited aggregate)와 유사하게, 이러한 홀들은 구체의 클러스터(cluster)들을 무작위로 발생시키는 알고리즘을 사용하여 생성되었고, 이의 직경은 평균에 대하여 정규 분포하였다. 집합체들이 혈관 영상의 복셀 구조 상에 겹쳐 놓여졌을 때, 이들은 전체적 및 부분적 복셀 합성(voxel occlusion)이 되었고, 복셀 밝기가 전체적으로 또는 부분적으로 기준선까지 감소되었다.
결과들은 도 3a 및 도 3b에, 경우 A(정상), 경우 B(커다란 홀), 경우 C(작은 홀) 및 경우 D(몇몇의 작은 홀들)로 나타낸다. 각각의 경우에, 세 가지의 형태계측적 분석들이 실시되었다: 멀티-프랙탈 스펙트럼(multi-fractral spectrum), 라큐너리티(lacunarity) 및 2-D 자기 상관. 특징적인 역 U자형의 스펙트럼에 의해 입증되듯이, 영상들은 분명하게 멀티-프랙탈 거동을 나타낸다. 면적의 약 2 %를 차지하는 커다란 하나의 홀을 도입하는 것은 멀티-프랙탈 스펙트럼에 극적인 변화를 야기하지만, 이러한 커다란 변화를 실제 아밀로이드 침착에서 기대하는 것은 비현실적이다. 더 작은 면적 부분들에서, 멀티-프랙탈 스펙트럼은 감도가 좋지(sensitive) 않다. 라큐너리티는 여전히 감도가 덜 하고, 가장 큰 홀 세트(hole set)에서만 차이를 나타냈다. 2-D 자기 상관 스펙트라는 마찬가지로 거의 변화를 나타내지 않았다.
실시예 4 - 부피-기반 형태계측
대뇌 혈관 영상들이 7마리의 각각 다른 생쥐들로부터 선택되었다. 생쥐들 중 세 마리는 생후 14 내지 21 개월 된 APP/PSEN1 생쥐들이고, 치매의 증상들 및 상당한 인지 결손을 나타내었다. 생쥐들 중 두 마리는 일반적으로 동일한 연령대의 비-형질전환된 동기(non-transgenic siblings)이었다. 생쥐들 중 두 마리는 대략 10개월 된 C57BL/6 생쥐들이었다. 이러한 생쥐들의 각각에 대한 MR 대뇌 혈관조영상들은 실시예 1의 혈액-풀 조영제(blood pool contrast agent)를 사용하여 얻어졌다. 획득 순서(Acquisition sequences)는 실시예 2에 설명된 바와 같았다.
도 2에 나타낸 바와 같이 피질 및 해마를 대표하는 용적(volume)이 선택되었고, 3-D 자기 상관 연구들이 실시되었다. 용적 C는 52^3 복셀(voxels)이었다. 용적 C는 부피 B의 서브세트(subset)이다. 용적 C 내의 혈관 맵들의 3-D 자기 상관 함수들은 도 4에 나타난다(도 4는 T1 혈관 맵들의 3-D 자기 상관 함수들을 나타냄). 윗줄에 있는 세 개의 영상들(A, B, C)은 아밀로이드 양성의 형질전환된 생쥐들에 대응하고, 아랫줄은 연령이 동일한(age-matched) 두 마리의 아밀로이드 음성 생쥐들(비-형질전환된 동기, D 및 E) 및 대조구인 12개월 된 C57BL/6 생쥐(F)에 대응한다.
아밀로이드 양성 생쥐들의 특징적인 구조는, C2 회전 대칭과, 자기 상관 함수 내에 뚜렷한 열구(marked fissure)로 눈에 띈다. 대조적으로, 정상 생쥐들 및 음성 대조구 생쥐들은 특유의 균일한 구조를 나타내는 동시에, 또한 C2 대칭도 나타낸다. 따라서, 두 종류의 구조들을 구별하는 것은 사소한 것이나; 혈관 구조들 자체는 시각적으로 평범하다.
상관 함수는, 상관 함수의 인수(argument)와 동일한 간격으로, 영역(domain) 내의 임의의 두 점들 간의 상관관계의 정도(extent)의 지표(indication)이다. 따라서, [영점 변위(zero displacement)에서 언제나 얻어지는] 완벽한 상관관계는 1인 동시에, 비상관관계의 경우(uncorrelated event) 영(zero)의 상관관계를 나타낸다. 그러므로, 도 4 내의 각각의 영상들의 원점은 영점 변위를 나타내는 흰색이고, 상관관계는 1이다. 다른 위치들에서의 그레이 스케일(Grayscale)은 감소된 상관관계를 나타내고, 검은색은 상관관계가 없음을 나타낸다. 따라서, 아랫줄(D, E, F)의 정상적인 생쥐들에 있어서, 원점으로부터 모든 방향들에서 상관관계가 완만하게 줄어든다. 맥관구조 내의 어느 지점(상관 함수에 의해 샘플링된 영역)에서, 정상적인 혈관 맵에서 기대되는 바와 같은, 이 주변에 있는 지점들과 한정된 상관관계가 있다는 것을 암시한다.
아밀로이드 양성 생쥐들의 상관 함수에서의 특징적인 열구는, 열구의 좁은 영역에 대한 상관 함수에 있어서 가파른 감소(precipitous drop)에 해당한다. 열구들은 회전 대칭적(C2)이며, 이는 혈관 영역(vascular domain) 내에 이방성 점 대칭(D2n)이 있다는 것을 시사한다. 이러한 감소가 없는 열구들과 평행한 특정 방향들은, 상관관계가 유지되는 혈관 영역 내에 여하한 방향들이라는 것을 시사한다.
F 또는 정상 생쥐는, 상관관계에 있어서 작게 편재화된 감소(small localized drop)들을 나타내는 다소 상이한 거동을 나타낸다. 이런 편재화된 감소들은 상관관계에 있어서 매우 특정한 방향 손실들을 시사하나, 아밀로이드 양성 경우들의 강한(drastic) 열구 구조와 확실하게 구별할 수 있다.
실시예 5 - 혈관 열구들에 대한 시뮬레이션
혈관 영역에 대한 상관 함수 상의 열구 구조의 함축적 의미(implications)를 알아내기 위하여, (실시예 3에 설명된 절차와 유사하게) 정상적인 혈관 맵을 시작으로, 열구들이 시뮬레이션되었다. 이방성 점 대칭(D2n)은 플라크와 같은 고밀도의 개체(dense object)들이 덮어 씌워진 혈관들과 일치한다. 따라서, 혈관들의 축 방향에서, 세기의 감소는 없었지만, 여타 각도들에서 기준 중심(reference center)에 대하여 점 대칭이 존재할 것이다. 반면에, 플라크들이 혈관들 상에 덮어 씌워지지 않는다면, 이런 대칭은 파괴될 것이다.
두 가지의 경우들이 시뮬레이션되었다. 첫번째로, 합성 플라크들이 용적 내에 무작위로 분포되어, 오버랩(overlap)이 일어나 혈관들을 가로막았다. 두번째로, 합성 플라크들이 우선적으로 혈관들을 따라서 분포되었다. 두 가지 경우들 모두, 플라크들이 MR 영상들에서 명도(intensity)의 손실을 나타내고 정상 조직과 유사하게 나타나는 것으로 가정되었다.
도 5는 선택된 조직 영역의 다른 정상 맥관구조 상에 덮어 씌워진 이러한 "시뮬레이션된" 플라크들의 예시를 나타낸다. 평균 "플라크" 크기가 100 μ 내지 300 μ의 반경으로 다양하고, 조직 영역의 전체 부피의 약 5 %를 차지하는 세 가지 경우들을 나타낸다. 선택된 기준이 되는 경우(base case)는 (비-형질전환된) 정상적인 17개월 된 생쥐에 대한 혈관 맵이다. 자기 상관 함수의 Z-단면(XY 평면) 및 Z-방향(XY 평면)에서의 혈관 영상들의 투영도(projection)들을 나타낸다. 자기 상관 함수는 상관관계 감소의 회전 대칭 노듈(nodule)들을 나타내나(develop), 아밀로이드 양성 쥐들의 상관 함수들에 대한 소정의 특성들을 공유하지 않는다.
반면에, 도 6은 우선적으로 맥관구조들(vasculature structures)을 따라서 분포된 합성 플라크들의 경우를 나타낸다. 기준이 되는 경우(base case)는 (비-형질전환된) 정상적인 17개월 된 생쥐에 대한 혈관 맵이다. 플라크들은 [99 % 폭의 변하지 않은 영상의 명도 분포(unaltered image intensity distribution), ΔΙ의 배수로] 영상 명도(image intensity)가 증가되어 나타났다. 또한, 도 6에 시뮬레이션된 플라크들의 3-D 렌더링(rendering), 각각의 경우에 대한 Z 방향(XY 평면)에서의 혈관 맵의 투영도, 및 자기 상관 함수의 Z-단면을 나타낸다. 상관 관계 맵들은 아밀로이드 양성 경우들의 특징인 회전 대칭적인 열구 구조를 확실하게 나타낸다.
따라서, (1) 정상적인 생쥐 뇌의 맥관구조는 균일한 자기 상관 함수을 나타내거나, 또는 일부 경우들에서는 혈관 신호에 대한 노이즈(noise)로 인한 국소적인 감소(local drop)들에 의해 상관 함수에서 섬 구조(island structure)를 나타내고; (2) 아밀로이드 양성 생쥐의 맥관구조는 여타 모든 형태들과 확실하게 구별할 수 있는, 자기 상관 함수에서 특징적인 열구 구조를 나타낸다고 결론지을 수 있다.
상세한 설명 또는 청구항들에 사용되는 "포함한다" 또는 "포함하는(including)"이라는 용어의 범위에 대하여, 청구항에서 연결어(transitional word)로서 이용되는 경우에 해석되는 바와 같이 "포함하는(comprising)"이라는 용어와 유사한 방식으로 포함되는 것으로 의도된다. 더욱이, "또는"이라는 용어가 이용되는 범위(예를 들어, A 또는 B)에 대하여, "A 또는 B 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 의도된다. "A 또는 B뿐이고 둘 모두는 아니다"라고 의도되는 경우, 그렇다면 "A 또는 B뿐이고 둘 모두는 아니다"라는 용어가 이용될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 "또는"이란 용어의 사용이 포함되고, 배타적으로 사용되지 않는다. Bryan A. Garner, A Dictionary of Modern Legal Usage 624(2d. Ed. 1995) 참조. 또한, 상세한 설명 또는 청구항들에 사용되는 "내에(in)" 또는 "내로(into)"라는 용어들의 범위에 대하여, "상에(on)" 또는 "상으로(onto)"를 추가적으로 의미하는 것으로 의도된다. 마지막으로, "약"이라는 용어가 숫자와 함께 사용되는 경우, 상기 숫자의 ±10 %를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "약 10"은 9 내지 11를 의미할 수 있다.
상기에 언급된 바와 같이, 실시형태들이 매우 상세히 설명되는 동시에, 본 출원이 실시형태들의 설명에 의해 예시되어 있으나, 이는 어떤 방식으로든 첨부된 청구항들의 범위를 이러한 상세한 설명으로 제한 또는 한정하려는 의도는 아니다. 추가적인 이점들 및 변형들이 본 기술분야의 전문가들에게 쉽게 나타날 것이다. 그러므로, 넓은 측면에서, 본 출원은 나타낸 예시적인 실시예들 및 상세한 설명으로 제한되지 않는다. 전반적인 발명의 개념의 범위 또는 정신을 벗어나지 않고 상기 상세한 설명 및 실시예들로부터 새로운 시도(Departure)들이 이루어질 수 있다.

Claims (27)

  1. 환자 내의 병리학적 병변(pathological lesion)을 특징짓기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법에 있어서, 상기 방법이:
    조영 증강제(contrast enhancing agent)가 주입된 환자의 MRI 영상을 얻는 단계로서, 상기 MRI 영상은 컴퓨터에 의해 얻는 단계;
    상기 MRI 영상 중의 관심부(interest)의 하위 영역(subdomain)에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼(autocorrelation spectrum)을 얻는 단계로서, 상기 3-D 자기 상관 스펙트럼은 컴퓨터에 의해 얻는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 분석하고 상기 스펙트럼 영역(domain)에서의 특징적인 열구(fissure)를 결정하는 단계를 포함하는, 환자 내의 병리학적 병변을 특징짓기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 상기 병리학적 병변에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조영 증강제가 리포솜(liposome)들을 포함하고,
    상기 리포솜들이:
    인지질;
    폴리머에 의해 유도되는 인지질; 및
    콜레스테롤을 포함하며,
    여기서 상기 리포솜들이 가돌리늄 화합물들을 캡슐화(encapsulate)하거나 킬레이트화(chelate)하는 것 중 적어도 하나를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 조영 증강제가 리포솜들을 포함하고,
    상기 리포솜들이:
    DPPC;
    Gd-DTPA-BSA;
    콜레스테롤; 및
    mPEG2000-DSPE를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 조영 증강제가 디페닐사이클로헥실포스페이트 기에 의해 유도되는 GdDTPA 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 환자의 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착(amyloid plaque deposition)을 감지하기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법에 있어서, 상기 방법이:
    나노입자 조영 증강제가 주입된 환자의 MRI 영상을 얻는 단계로서, 상기 MRI 영상은 컴퓨터에 의해 얻는 단계;
    상기 MRI 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계로서, 상기 3-D 자기 상관 스펙트럼은 컴퓨터에 의해 얻는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 분석하고 상기 스펙트럼 영역에서의 특징적인 열구를 결정하는 단계를 포함하는, 환자의 뇌 상의 아밀로이드 플라크 침착을 감지하기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 뇌 상의 아밀로이드 침착에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서,
    상기 나노입자 조영 증강제가 리포솜들을 포함하고,
    상기 리포솜들이:
    인지질;
    폴리머에 의해 유도되는 인지질; 및
    콜레스테롤을 포함하며,
    여기서 상기 리포솜들이 가돌리늄 화합물들을 캡슐화하거나 킬레이트화하는 것 중 적어도 하나를 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 나노입자 조영 증강제가 리포솜들을 포함하고,
    상기 리포솜들이:
    DPPC;
    Gd-DTPA-BSA;
    콜레스테롤; 및
    mPEG2000-DSPE를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 나노입자 조영 증강제가 디페닐사이클로헥실포스페이트 기에 의해 유도되는 GdDTPA 킬레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 환자에 대한 알츠하이머병을 진단하기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법에 있어서, 상기 방법이:
    나노입자 조영 증강제가 주입된 환자의 MRI 영상을 얻는 단계로서, 상기 MRI 영상은 컴퓨터에 의해 얻어지고, 상기 나노입자 조영 증강제는 리포솜들을 포함하고, 상기 리포솜들은:
    DPPC;
    Gd-DTPA-BSA;
    콜레스테롤; 및
    mPEG2000-DSPE를 포함하는 단계;
    상기 영상 중의 관심부의 하위 영역에 3-D 자기 상관 함수를 적용하여, 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 얻는 단계로서, 상기 3-D 자기 상관 스펙트럼은 컴퓨터에 의해 얻는 단계; 및
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 분석하고 상기 스펙트럼 영역에서의 특징적인 열구를 결정하는 단계를 포함하는, 환자에 대한 알츠하이머병을 진단하기 위해 컴퓨터에 의해 수행되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기의 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼을 알츠하이머병에 대한 특징을 나타내는 기존의 3-D 자기 상관 스펙트럼과 비교하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 19 항에 있어서,
    상기 DPPC, Gd-DTPA-BSA, 콜레스테롤 및 mPEG2000-DSPE의 몰 비(molar ratio)가 30:25:40:5인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서,
    상기 리포솜들이 150 nm 미만의 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 특징적인 열구는 혈관 영역(vascular domain) 내에 이방성 점 대칭(D2n)에 해당하는 것인 방법.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼에서의 상기 특징적인 열구는 C2 대칭 열구를 포함하는 것인 방법.
  25. 제 10 항에 있어서,
    상기 특징적인 열구는 혈관 영역 내에 이방성 점 대칭(D2n)에 해당하는 것인 방법.
  26. 제 10 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼에서의 상기 특징적인 열구는 C2 대칭 열구를 포함하는 것인 방법.
  27. 제 19 항에 있어서,
    상기 특징적인 열구는 혈관 영역 내에 이방성 점 대칭(D2n)에 해당하는 것; 및
    상기 적어도 하나의 3-D 자기 상관 스펙트럼에서의 상기 특징적인 열구는 C2 대칭 열구를 포함하는 것; 중 하나 이상인 방법.
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