MX2014003020A - Productos para cicatrizar heridas tisulares. - Google Patents

Productos para cicatrizar heridas tisulares.

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Abstract

Se dan a conocer métodos para aumentar la velocidad de curación de una herida en tejido mediante la administración de una composición que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un antimicrobiano esteroideo catiónico. También se describen métodos para promover la cicatrización de heridas en un sujeto en necesidad de dicha promoción, que comprenden administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un antimicrobiano esteroideo catiónico. Además, se describen compuestos y composiciones que comprende por lo menos un antimicrobiano esteroideo catiónico. También se describen ene I presente documento conjuntos que comprenden tales composiciones y las instrucciones sobre dichos métodos.

Description

PRODUCTOS PARA CICATRIZAR HERIDAS TISULARES Referencia a solicitud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente de EE. UU., provisional N.° 61/534194, presentada el 13 de septiembre de 2011 y titulada "Composiciones y procedimientos de cicatrización de heridas", que se incorpora en el presente documento por referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos para aumentar la velocidad de cicatrización de heridas tisulares en animales con el uso de antibióticos esteroideos catiónicos (AEC).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La cicatrización de las heridas es el proceso de autorreparación complejo y dinámico para restablecer las estructuras celulares y las capas de tejido después de que se produzca una lesión. El proceso de cicatrización de las heridas en el ser humano se divide en tres fases distintas: la fase inflamatoria, la fase proliferativa y la fase de remodelación. El proceso de cicatrización de las heridas se puede desglosar también más allá de las tres fases amplias en una serie compleja y coordinada de acontecimientos bioquímicos que incluyen la quimiotaxis, la fagocitosis, la neocolagenesis, la degradación del colágeno la remodelación del colágeno para reparar el daño. Además, la angiogénesis, la epitelización y la producción de nuevos glucosaminoglucanos (GAG) y proteoglucanos son vitales para el proceso de cicatrización de las heridas. La culminación de estos procesos biológicos da lugar al reemplazo de las estructuras normales de la piel con tejido cicatricial mediado por fibroblastos.
Antes del inicio de la fase inflamatoria, la cascada de la coagulación comienza a detener la pérdida de sangre por medio de la coagulación. Una vez que ha comenzado la coagulación, se liberan diversos factores solubles, incluidas quimiocinas y citocinas, para atraer células al sitio de la lesión. Los factores de crecimiento, que son citocinas liberadas por los trombocitos, estimulan a las células para acelerar su velocidad de división, lo que da lugar al aumento de las velocidades de cicatrización. Los trombocitos también liberan otros factores proinflamatorios como la serotonina, la bradicinina, las prostaglandinas, las prostaciclinas, el tromboxano y la histamina, que sirven para una serie de fines, que incluyen el aumento de la proliferación y la migración celular a la zona y hacer que los vasos sanguíneos se dilaten y se vuelvan porosos.
La fase de inflamación se puede desglosar además en cuatro procesos bioquímicos. En primer lugar, inmediatamente después de la ruptura de un vaso sanguíneo, las membranas celulares rotas liberan factores inflamatorios como tromboxanos y prostaglandinas que dan lugar a la vasoconstricción para evitar la pérdida de sangre y para reunir células y factores inflamatorios. En segundo lugar, llegan neutrófilos polimorfonucleares (PMN) al sitio de la herida y fagocitan los residuos y las bacterias. Los neutrófilos también limpian la herida al secretar proteasas que descomponen el tejido dañado. En tercer lugar, los neutrófilos limpian la zona lesionada por medio de la fagocitosis de residuos, bacterias, neutrófilos, células y tejidos dañados y cualquier otra célula o material exógeno. Los macrófagos también secretan una serie de factores que impulsan la cicatrización de las heridas hacia la fase siguiente. Por último, se calma la inflamación, se secretan menos factores inflamatorios, se degradan los existentes y disminuye la cantidad de neutrófilos y macrófagos en el sitio de la herida.
La fase proliferativa comienza con la llegada de fibroblastos al sitio de la herida, lo que constituye el inicio de la fase proliferativa que, biológicamente, comienza con la angiogénesis. La angiogénesis o neovascularización es el proceso que tiene lugar de forma simultánea con la proliferación de fibroblastos cuando las células endoteliales migran a la zona de la herida. Durante la angiogénesis comienzan la fibroplasia y la granulación como consecuencia del reclutamiento de fibroblastos y la formación de la matriz extracelular. Después, los fibroblastos depositan colágeno y fibronectina en el sitio de granulación del tejido. Una vez que se ha producido el depósito de colágeno, tiene lugar la epitelización como consecuencia de la presencia de queratinocitos que llegan a la matriz recién depositada. La etapa final de la fase proliferativa es la contracción, que requiere la presencia de neomioblastos para conectar el tejido cicatricial con el tejido sano circundante y juntar los bordes del tejido cicatricial, de modo que se restablezca la resistencia a la tracción en la piel que rodea la zona anteriormente lesionada.
Existe la necesidad de desarrollar composiciones y procedimientos para potenciar la cicatrización de las heridas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En el presente documento se divulgan procedimientos y composiciones para tratar una herida en un sujeto al aumentar la velocidad de cicatrización. El aumento de la velocidad de cicatrización se logra con el uso de un compuesto antibiótico esteroideo catiónico (AEC). Los compuestos AEC incluyen un esqueleto de esterol y una pluralidad de grupos catiónicos unidos al mismo.
El tratamiento de las heridas tisulares con AEC tiene la sorprendente e inesperada consecuencia de aumentar la velocidad de cicatrización de las heridas. Los datos experimentales indican que el aumento de la velocidad de cicatrización de las heridas es independiente de los efectos antibióticos conocidos de los AEC. Cuando se aplican en sitios de heridas en sujetos vivos, los compuestos AEC descritos en el presente documento tienen un profundo y sorprendente efecto sobre la velocidad de cicatrización de las heridas. En muchos casos, las velocidades de cicatrización aumentadas son varias veces más rápidas que las velocidades de cicatrización con el uso de antibióticos tradicionales. Los estudios indican que este aumento de la cicatrización de las heridas es, al menos en parte, independiente de los beneficios antibióticos. Se ha descubierto que los AEC aumentan la velocidad de cicatrización incluso en heridas donde la carba antibiótica es muy baja o en casos en los que la infección no supone un problema.
El aumento de la velocidad de cicatrización da lugar a la formación de un tejido cicatricial más sano y natural en comparación con los tratamientos con compuestos antibióticos tradicionales. El mecanismo de acción para el aumento de la velocidad de cicatrización se está estudiando actualmente. Si bien la presente invención no se limita a ningún mecanismo en particular, se cree que el aumento de la velocidad de cicatrización tisular se debe al aumento de la migración fibroblástica y a la potenciación de factores de crecimiento epiteliales en el sitio de la herida. Los sujetos también han mostrado una disminución significativa de la sensibilidad al dolor. Estos beneficios de los AEC son inesperados, ya que se pensaba que eran activos solamente contra microbios exógenos.
En algunos modos de realización, se describe un procedimiento para aumentar la velocidad de cicatrización de las heridas en un sujeto. El procedimiento incluye (i) proporcionar una composición de tratamiento tisular que incluye un compuesto antibiótico esteroideo catiónico (AEC), compuesto AEC que incluye un grupo esteroideo y una pluralidad de grupos catiónicos unidos al mismo; (ii) identificar a un sujeto que necesite la cicatrización acelerada de una herida tisular; y (iii) poner en contacto la herida tisular con la composición de tratamiento tisular para aumentar la velocidad de cicatrización de la misma.
En algunos modos de realización, la invención se refiere a un AEC para su uso en un procedimiento novedoso de tratamiento de heridas. En particular, la invención se refiere a un compuesto AEC farmacéuticamente aceptable que tiene un esqueleto de esteral y una pluralidad de grupos catiónicos unidos al mismo, siendo el compuesto AEC para su uso en el aumento de la velocidad de cicatrización de heridas en un sujeto.
En algunos modos de realización, el AEC es un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: En algunos modos de realización, el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del compuesto de fórmula (I): En algunos modos de realización, el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del compuesto de fórmula (la): En algunos modos de realización, los anillos A, B, C y D son independientemente saturados o son total o parcialmente insaturados, con la condición de que al menos dos de los anillos A, B, C y D sean saturados; m, n, p y q son independientemente 0 o 1 ; de R1 a R4, !¾, R7, R11, R12, R15, R16 y R18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; y R5, Rs, R9, R10, R13, R14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, Re, 9> Río, R-I3 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi y guanidinoalquilcarboxi, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, G.P. es un grupo protector de amino, con la condición de al menos dos o tres de Ri-4, R6, R7, Rn , R12, R15, R16, R-17 y 18 se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido.
En algunos modos de realización, de R1 a R4, R6, R7, Rn , R12, is, R16 y R18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C-I-C-IS) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (CrC^-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (CrC18) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Cie)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-C-|8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un haloalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (C Cis) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C-I-C-IS) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C-i-C 8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-C 8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (Cr Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (C1-Cis) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (C-i-Ci8) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; R5, R8, Rg, R10, R13, R-w y R-17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, Re, R9, R10, R-13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C-i-ds) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (Ci-C-i8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, un alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C Cie) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (CrC18) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-O-, H2N-HC(Q5)-C(O)-N(H)-, un azidoalquiloxi (Ci-C 8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (C Ci8), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido y G.P. es un grupo protector de amino; con la condición de que al menos dos o tres de Ri- , R , R7, Rn , R12, R15, R16, R17 y R18 se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (C-|-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (C-i-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C-i-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-C-i8) aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido (C-I-C-IS) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo CrC18) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(O)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (C C18) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-O-, un guanidinoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido.
En algunos modos de realización, de R1 a R4, R6, R7, R11 , R12, Ris> 16 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C C18) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (C Cie)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilo (C Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-C-i8)-alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino(Ci-Ci8) alquilamino (d-Ci8) alquilamino (C Ci8), un aminoalquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (Cr Cis) no sustituido, oxo, un aminoalquiloxi (C Cis) no sustituido, un aminoalquiloxialquilo (C Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-C-|8) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Ci-Ci8) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (C Ci8) no sustituido, guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (C-i-Ci8) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido; R5, R8, R9, R10, R13, R14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, Re, R9, R10, R13 y 14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-C-|8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (d-Ci8)-alquilo (Ci-C-i8) no sustituido, alquilamino (CrCieJ-alquilo (Ci-C-|8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-C18) alquilamino (C-i-C-|8) alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilo (C Ci8) no sustituido, un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) no sustituido, oxo, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C Ci8) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Ci-Ci8) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (C^Cis) sustituido o no sustituido, un guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (d-Ci8) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-C18) no sustituido; con la condición de que al menos dos o tres de Ri-4, R5, R7, R , R12, R13, R16, R17 y Ríe se seleccionen independientemente del grupo que consiste hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (C1-Ci8)-alquilo (C Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (d-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (C Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-C-|8) no sustituido, oxo, un aminoalquiloxi (C Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxi (CrCi8)-alquilo (C-i-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Cr Cis) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C-I-C-IS) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (d-de) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (C-i-Cis) sustituido o no sustituido, guanidinoalquiloxi (C1-C18) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (C1-C18) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (C-i-C-i8) no sustituido.
En algunos modos de realización, R3, R7, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un alquilo (C Ci8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-C-?ß) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8) alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (C Ci8) alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8) alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilo (C Ci8) no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-C18) no sustituido, un aminoalquiloxi (CrC-ia) no sustituido, un aminoalquiloxi (C Ci8) alquilo (C Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C^Cia) no sustituido, un di(alquilo Ci-Cis) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, guanidinoalquiloxi (C-I-C-IS) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (C-I-C-IS) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (C Ci8) no sustituido; y R-i, R2, R4, R5, R5, R6, R9, R10, R11 , R13, R14, R15, 16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C-pCe) no sustituido.
En algunos modos de realización, R3, R7, R12 y Ri8 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un alquilo (C1-C6) no sustituido, hidroxialquilo (??-?ß) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci6)-alquilo (C1-C5) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci6)-alquilo (C1-C5) no sustituido, alquilamino (C1-C6)-alquilo (C1-C5) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci6)-alquilamino (C1-C5), alquilamino (C1-C16) alquilamino (C1-C16) alquilamino (C1-C5) no sustituido, un aminoalquilo (Cr Ci6) no sustituido, un arilaminoalquilo (C1-C5) no sustituido, un aminoalquiloxi (C1-C5) no sustituido, un aminoalquiloxi (C-1-C16) alquilo (C1-C5) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C1-C5) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C-1-C5) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C1-C5) no sustituido, un di(alquilo CrC5) aminoalquilo (C1-C5) no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, guanidinoalquiloxi (C1-C5) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (d-Ci6) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci6) no sustituido; En algunos modos de realización, R1 , R2, R4, R5, R6, Re, Río, Rn > R14, R16 y R17 son cada uno hidrógeno; y R9 y R13 son cada uno metilo.
En algunos modos de realización, R3, R , R12 y 18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxi; aminoalquilcarboxi; alquilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilcarbonilalquilo; di(alquil)aminoalquilo; C-carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo; y alquilcarboxialquilo.
En algunos modos de realización, R3, R7 y R12 se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxi y aminoalquilcarboxi; y Ríe selecciona independientemente del grupo constituido por alquilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilcarboniloxialquilo; di(alquil)aminoalquilo; C-carboxialquilo, alquilaminoalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; y alquilcarboxialquilo.
En algunos modos de realización, R3, R y R12 son iguales. En algunos modos de realización, R3, R7 y R12 son aminoalquiloxi. En algunos modos de realización, R3, R7 y R12 son aminoalquilcarboxi.
En algunos modos de realización, R18 es alquilaminoalquilo. En algunos modos de realización, alcoxicarbonilalquilo. En algunos modos de realización, R18 es di(alquil)aminoalquilo. En algunos modos de realización, R18 es alquilcarboxialquilo. En algunos modos de realización R18 es C-carboxialquilo.
En algunos modos de realización, R3, R7, R 2 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxo C3; aminoalquilo C3-carboxi; alquilamino C8-alquilo C5; alcoxi C8-carbonilalquilo C4; alquilo C8-carbonilalquilo C4; di-(alquilo C5)aminoalquilo C5; alquilamino Ci3-alquilo C5; alcoxi C6-carbonilalquilo C4; C-carboxialquilo C4 y alquilo C6-carboxialquilo C4.
En algunos modos de realización, el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es: En algunos modos de realización, el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es En algunos modos de realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de clorhidrato. En algunos modos de realización, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de triclorhidrato.
La presente invención se puede realizar en otras formas específicas sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Los modos de realización descritos deben considerarse en todos los aspectos como meramente ilustrativos y no restrictivos. Por lo tanto, el alcance de la invención viene indicado por las reivindicaciones adjuntas en lugar de por la descripción anterior. Todos los cambios que formen parte del significado y el intervalo de equivalencia de las reivindicaciones quedarán incluidos en su alcance.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado con que los entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenecen los presentes modos de realización. La terminología usadas en la descripción del presente documento es únicamente para describir modos de realización en particular y no se pretende que sea limitante de los modos de realización. Tal como se usan en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, se pretende que las formas singulares "un/a" y "el/la" incluyan también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente documento se incorporan por referencia en su totalidad.
Los términos y expresiones usados en la presente solicitud y las variaciones de los mismos, especialmente en las reivindicaciones adjuntas, deberán considerarse abiertas en lugar de limitantes, a menos que se indique de forma expresa lo contrario. Como ejemplos de lo anterior, el término 'que incluye' debe interpretarse en el sentido de 'que incluye, sin limitación', 'que incluye, pero no se limita a' o similares; tal como se usa en el presente documento, el término 'que comprende' es sinónimo de 'que incluye', 'que contiene' o 'caracterizado por' y es inclusivo o abierto y no excluye elementos o etapas del procedimiento adicionales no mencionados; el término 'que tiene' debe interpretarse como 'que tiene al menos'; el término 'incluye' debe interpretarse como 'incluye , pero no se limita a'; el término 'ejemplo' se usa para proporcionar casos ejemplares del elemento analizado, no una lista exhaustiva o limitante de los mismos; y no se debe entender que el uso de términos como 'preferentemente', 'preferente', 'deseado' o 'deseable' y palabras de significado similar implique que determinadas características son críticas, esenciales o incluso importantes para la estructura o la función de la invención, sino que meramente se pretende destacar características alternativas o adicionales que se pueden utilizar o no en un modo de realización en particular. Además, el término "que comprende" se debe interpretar como sinónimo de las expresiones "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se usa en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas mencionadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto, una composición o un dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, la composición o el dispositivo incluye al menos las características o los componentes mencionados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. Asimismo, un grupo de elementos enlazados con la conjunción 'y' no debe interpretarse en el sentido de que es necesario que todos y cada uno de esos elementos estén presentes en el grupo, sino que debe interpretarse como 'y/o' a menos que de indique de forma expresa lo contrario. De forma similar, un grupo de elementos enlazados con la conjunción O' no debe interpretarse en el sentido de que es necesario que exista exclusividad mutua dentro del grupo, sino que debe interpretarse como 'y/o' a menos que de indique de forma expresa lo contrario.
Se entiende que, en cualquier compuesto descrito en el presente documento que tenga uno o más centros quirales, si no se indica de forma expresa una estereoquímica absoluta, entonces el otro centro puede tener, de forma independientemente, configuración R o configuración S o una mezcla de las mismas. Por tanto, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden ser enantioméricamente puros, enantioméricamente enriquecidos, una mezcla racémica, diastereoméricamente puros, diastereoméricamente enriquecidos o una mezcla estereoisómera. Además, se entiende que en cualquier compuesto descrito en el presente documento que tenga uno o más dobles enlaces que generen isómeros geométricos que se puedan definir como E o Z, cada doble enlace puede ser independientemente E o Z o una mezcla de los mismos.
Análogamente, se entiende que, en cualquier compuesto descrito, también se pretende que se incluyan todas las formas tautómeras.
Se debe entender que, cuando los compuestos divulgados en el presente documento tengan valencias libres, entonces se deben completar las valencias con hidrógenos o isótopos de los mismos, p. ej., hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio).
Se entiende que los compuestos descritos en el presente documento se pueden marcar con isótopos. La sustitución con isótopos tales como deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas consecuencia de una mayor estabilidad metabólica, tales como, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o la disminución de las necesidades de dosificación. Cada elemento químico representado en la estructura de un compuesto puede incluir cualquier isótopo de dicho elemento. Por ejemplo, en la estructura de un compuesto, se puede divulgar de forma explícita o se entiende que en el compuesto está presente un átomo de hidrógeno. En cualquier posición del compuesto en la que puede estar presente un átomo de hidrógeno, el átomo de hidrógeno puede ser cualquier isótopo de hidrógeno, incluidos, pero sin limitación, hidrógeno-1 (protio) e hidrógeno-2 (deuterio). Por tanto, en el presente documento, la referencia a un compuesto engloba todas las posibles formas isotópicas, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Se entiende que los procedimientos y combinaciones descritos en el presente documento incluyen formas cristalinas (también conocidas como polimorfos, que incluyen las diferentes disposiciones de empaquetado cristalino de la misma composición elemental de un compuesto), fases amorfas, sales, solvatos e hidratos. En algunos modos de realización, los compuestos descritos en el presente documento existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol o similares. En otros modos de realización, los compuestos descritos en el presente documento existen en forma no solvatada. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se pueden formar durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol o similares. Se forma hidratos cuando el disolvente es agua o se forma alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y procedimientos proporcionados en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, se entenderá que todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc. usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar en función de las propiedades deseadas que se busque obtener mediante los presentes modos de realización. Por último, y no como un intento de limitar la aplicación de las doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, se debe interpretar cada parámetro a la vista del número de cifras significativas y aproximaciones de redondeo ordinario.
A pesar de que los intervalos y parámetros numéricos que describen el amplio alcance de los modos de realización son aproximaciones, los valores numéricos expuestos en los ejemplos específicos se comunican de la forma más precisa posible. No obstante, cualquier valor numérico contiene de forma inherente determinados errores que resultan inevitablemente de la desviación estándar hallada en las medidas de sus pruebas correspondientes. Todo intervalo numérico dado a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones incluirá cualquier intervalo numérico más estrecho que se encuentre dentro de tal intervalo numérico más amplio, como si todos esos intervalos numéricos más estrechos se escribieran de forma expresa en el presente documento. Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que el límite superior y el inferior, y cada valor intermedio entre el límite superior y el inferior del intervalo, se engloban en los modos de realización.
Tal como se usa en el presente documento, cualquier grupo "R" tal como, sin limitación, R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, R10, R11, R 2, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 representa sustituyentes que se pueden unir al átomo indicado. A menos que se especifique lo contrario, un grupo R puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, un "anillo" puede ser heterocíclico o carbocíclico. El término "saturado" usado en el presente documento se refiere a un anillo que tiene cada átomo del anillo hidrogenado o sustituido, de tal forma que la valencia de cada átomo está completa. El término "insaturado" usado en el presente documento se refiere a un anillo donde la valencia de cada átomo del anillo puede no estar completada con hidrógeno u otros sustituyentes. Por ejemplo, los átomos de carbono adyacentes del anillo condensado pueden estar unidos entre sí con un doble enlace. La insaturación puede incluir también eliminar al menos uno de los siguientes pares y completar la valencia de los átomos de carbono del anillo en estas posiciones eliminadas con un doble enlace; tal como R5 y R9 R8 y R10; y 13 y Ru Siempre que se describe un grupo como "sustituido", ese grupo puede estar sustituido con uno, dos, tres o más de los sustituyentes indicados, que pueden ser iguales o diferentes, reemplazado cada uno un átomo de hidrógeno. Si no se indican sustituyentes, quiere decir que el grupo "sustituido" indicado puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de forma individual e independientemente de entre alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, acilalquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aminoácido, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno (p. ej., F, Cl, Br y I), tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, un amino, un grupo amino monosustituido y un grupo amino disustituido, RaO(CH2)mO-, Rb(CH2)nO-, RcC(0)0(CH2)pO- y derivados protegidos de los mismos. El sustituyente puede estar unido al grupo en más de un punto de unión. Por ejemplo, un grupo arilo puede estar sustituido con un grupo heteroarilo en dos puntos de unión para formar un sistema multicíclico de anillos aromáticos condensados. El bifenilo y el naftaleno son dos ejemplos de un grupo arilo que está sustituido con un segundo grupo arilo.
Tal como se usan en el presente documento, "Ca" o "de Ca a Cb" en los que "a" y "b" son números enteros, se refieren al número de átomos de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o al número de átomos de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Es decir, el alquilo, el alquenilo, el alquinilo, el anillo del cicloalquilo, el anillo del cicloalquenilo, el anillo del cicloalquinilo, el anillo del arilo, el anillo del heteroarilo o el anillo del heteroaliciclilo pueden contener desde "a" hasta "b", ambos incluidos, átomos de carbono. Por tanto, por ejemplo, un grupo alquilo "de Ci a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tengan desde 1 hasta 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CHs^CH-, CHsChkChkCh^-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C-. Si no se indican "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, se ha de suponer el intervalo más amplio descrito en estas definiciones.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que comprende un grupo hidrocarburo totalmente saturado (sin enlaces dobles o triples). El grupo alquilo puede tener de 1 a 25 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 25" se refiere a cada número entero del intervalo dado; p. ej., "de 1 a 25 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede estar constituido por 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta 25 átomos de carbono, inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se indique ningún intervalo numérico). El grupo alquilo también puede ser un alquilo de tamaño mediano que tenga de 1 a 15 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tenga de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos se puede indicar como "C4" o "alquilo C1-C4" o denominaciones similares. Únicamente a modo de ejemplo, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en la cadena de alquilo, es decir, la cadena de alquilo se selecciona de entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero en modo alguno con limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo y hexilo. El grupo alquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más dobles enlaces. El grupo alquenilo puede tener de 2 a 25 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 25" se refiere a cada número entero del intervalo dado; p. ej., "de 2 a 25 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede estar constituido por 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., hasta 25 átomos de carbono, inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquenilo" donde no se indique ningún intervalo numérico). El grupo alquenilo también puede ser un alquenilo de tamaño mediano que tenga de 2 a 15 átomos de carbono. El grupo alquenilo también podría ser un alquenilo inferior que tenga de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquenilo de los compuestos se puede indicar como "C4" o "alquenilo C2-C4" o denominaciones similares. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquinilo que contiene en la cadena de hidrocarburo lineal o ramificada uno o más triples enlaces. El grupo alquinilo puede tener de 2 a 25 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 25" se refiere a cada número entero del intervalo dado; p. ej., "de 2 a 25 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede estar constituido por 2 átomo de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, etc., hasta 25 átomos de carbono, inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquinilo" donde no se indique ningún intervalo numérico). El grupo alquinilo también puede ser un alquinilo de tamaño mediano que tenga de 2 a 15 átomos de carbono. El grupo alquinilo también podría ser un alquinilo inferior que tenga de 2 a 6 átomos de carbono. El grupo alquinilo de los compuestos se puede indicar como "C4" o "alquinilo C2-C4" o denominaciones similares. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a un sistema monocíclico o multicíclico de anillos aromáticos carbocíclicos (todo carbono) (incluidos sistemas de anillos condensados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tiene un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado por todos los anillos. El número de átomos de carbono de un grupo arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo arilo puede ser un grupo arilo C6-C14, un grupo arilo C6-C10 o un grupo arilo Ce (aunque la definición de arilo C6-C10 cubre la aparición de "arilo" cuando no se indican ningún intervalo numérico). Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usan en el presente documento, "aralquilo" y "aril(alquilo)" se refieren a un grupo arilo conectado, como sustituyente, por medio de un grupo alquileno inferior. El grupo aralquilo puede tener de 6 a 20 átomos de carbono (siempre que aparezca en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 6 a 20" se refiere a cada número entero del intervalo dado; p. ej., "de 6 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede estar constituido por 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, etc., hasta 20 átomos de carbono, inclusive, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "aralquilo" donde no se indique ningún intervalo numérico). El alquileno inferior y el grupo arilo de un aralquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo y naftilalquilo.
"Grupos alquileno inferiores" se refiere a grupos de enlace a alquilo C1 -C25 de cadena lineal, tales como grupos enlazadores -CH2-, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares por medio de sus átomos de carbono terminales. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior se puede sustituir al reemplazar uno o más hidrógenos del grupo alquileno inferior con un/unos sustituyente(s) enumerados en la definición de "sustituido".
Tal como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo completamente saturado (sin dobles o triples enlaces) mono- o multicíclico. Cuando está compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos por condensación. Los grupos cicloalquilo pueden contener de 3 a 10 átomos en el/los anillo(s) o de 3 a 8 en el/los anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen, pero en modo alguno con limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en el presente documento, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multicíclico que contiene uno o más dobles enlaces en al menos un anillo; aunque si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado por todos los anillos (en ese caso, el grupo sería un "arilo", como se define en el presente documento). Cuando está compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden estar conectados por condensación. Un grupo cicloalquenilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo mono- o multicíclico que contiene uno o más triples enlaces en al menos un anillo. Si hay más de un triple enlace, los triples enlaces no pueden formar un sistema de electrones pi totalmente deslocalizado por todos los anillos. Cuando está compuesto por dos o más anillos, los anillos pueden estar unidos por condensación. Un grupo cicloalquinilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a la fórmula -OR, en la que R es un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo o un cicloalquinilo, como se define anteriormente. Una lista no limitante de alcoxis son metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Un alcoxi puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "acilo" se refiere a un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un arilo o un heteroarilo conectados, como sustituyentes, por medio de un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo y acrilo. Un acilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usan en el presente documento, "alcoxialquilo" y "alquiloxialquilo" se refieren a un grupo alcoxi conectado, como sustituyente, por medio de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen alquil-O-alquil- y alcoxi-alquil- con los términos alquilo y alcoxi definidos en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se reemplazan uno o más de los átomos de hidrógeno con un grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que se reemplazan uno o más de los átomos de hidrógeno con un halógeno (p. ej., monohaloalquilo, dihaloalquilo y trihaloalquilo). Los grupos de este tipo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2 -fluorometilo, 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede estar sustituido o no sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término "amino" se refiere a un grupo -NH2.
Tal como se usa en el presente documento, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
Un grupo "carbonilo" o un "oxo" se refiere a un grupo C=0.
Tal como se usa en el presente documento, el término "azido" se refiere a un grupo -N3.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquilo" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, por medio de un grupo alquileno inferior. Los ejemplos incluyen h^N-alquil- con el término alquilo definido en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilcarboxialquilo" se refiere a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo carboxi que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen alquil-C(=0)0-alquil- y alquil-0-C(=0)-alquil- con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "C-carboxialquilo" se refiere a un grupo carboxi conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen HO-(C=0)-alquilo, con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen alquil-NH-alquil-, con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "dialquilaminoalquilo" o "di(alquil)aminoalquilo)" se refiere a dos grupos alquilo conectados, cada uno como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo Ai uB ,^ ^AkjuB— |- Alquil alquilo. Los ejemplos incluyen , con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilaminoalquilamino" se refiere a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo que está conectado, como sustituyente, a un grupo amino. Los ejemplos incluyen alquil-NH-alquil-NH-, con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilaminoalquilaminoalquilamino" se refiere a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo que está conectado, como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen alquil-NH-alquil-NH-alquil-, con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "arilaminoalquilo" se refiere a un grupo arilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino que está conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen aril-NH-alquil-, con los términos arilo y alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquiloxi" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo alquiloxi. Los ejemplos incluyen H2N-alquil-0- y H2N-alcoxi- con los términos alquilo y alcoxi como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquiloxialquilo" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo alquiloxi conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo. Los ejemplos incluyen H2N-alquil-0-alquil- y H2N-alcoxi-alquil- con los términos alquilo y alcoxi como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquilcarboxi" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo carboxi. Los ejemplos incluyen H2N-alquil-C(=0)0- y H2N-alquil-0-C(=0)- con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquilaminocarbonilo" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo carbonilo. Los ejemplos incluyen H2N-alquil-NH-C(=0)- con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "aminoalquilcarboxamido" se refiere a un grupo amino conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo carbonilo conectado, como sustituyente, a un grupo amino. Los ejemplos incluyen H2N-alquil-NH-C(=0)-NH- con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "azidoalquiloxi" se refiere a un grupo azido conectado, como sustituyente, a un grupo alquiloxi. Los ejemplos incluyen N3-alquil-0- y N3-alcoxi- con los términos alquilo y alcoxi como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "cianoalquiloxi" se refiere a un grupo ciano conectado, como sustituyente, a un grupo alquiloxi. Los ejemplos incluyen NC-alquil-O- y NC-alcoxi- con los términos alquilo y alcoxi como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "guanidinoalquiloxi" se refiere a un grupo guanidinilo conectado, como sustituyente, a un grupo alcoxi. Los ejemplos incluyen con los términos alquilo y alcoxi como se definen en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "guanidinoalquilcarboxi" se refiere a un grupo guanidinilo conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo carboxi. Los ejemplos incluyen y con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, "amonio cuaternario alquilcarboxi" se refiere a un grupo amino cuaternarizado conectado, como sustituyente, a un grupo alquilo conectado, como sustituyente, a un grupo carboxi. Los ejemplos incluyen Alatli Alquil Alquil— H® í? i Alquil— N® II y s con el término alquilo como se define en el presente documento.
Tal como se usa en el presente documento, el término "átomo de halógeno" o "halógeno", significa cualquiera de los átomos radioestables del grupo 7 de la tabla periódica de los elementos, tales como flúor, cloro, bromo y yodo.
Si no se especifica el número de sustituyentes (p. ej., haloalquilo), puede haber uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo, "haloalquilo" puede incluir uno o más halógenos iguales o diferentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (tanto aminoácidos estándar como no estándar), incluidos, pero sin limitación, a-aminoácidos, ß-aminoácidos, ?-aminoácidos y d-aminoácidos. Los ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Otros ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ornitina, hipusina, ácido 2-aminoisobutírico, deshidroalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, beta-alanina, alfa-etil-glicina, alfa-propil-glicina y norleucina.
Un grupo enlazador es un resto divalente usado para enlazar un esferoide con otro esferoide. En algunos modos de realización, se usa el grupo enlazador para enlazar un primer AEC con un segundo AEC (que puede ser igual o diferente). Un ejemplo de un grupo enlazador alquiloxi (CrCio)-alquilo (C1-C10).
Tal como se usan en el presente documento, los términos "G.P." o "grupo protector" o "grupos protectores" se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se añaden a una molécula con el fin de evitar que los grupos presentes en la molécula sufran reacciones químicas no deseadas. Se describen ejemplos de restos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. John Wiley & Sons, 1999, y en J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973, ambos incorporados en el presente documento por referencia para el propósito limitado de divulgar grupos protectores adecuados. El resto de grupo protector se puede escoger de tal modo que sea estable frente a determinadas condiciones de reacción y se retire fácilmente en una etapa adecuada con el uso de metodología conocida en la técnica. Una lista no limitante de grupos protectores incluye bencilo; bencilo sustituido; alquilcarbonilos y alcoxicarbonilos (p. ej., t-butoxicarbonilo (BOC), acetilo o isobutirilo); arilalquilcarbonilos y arilalcoxicarbonilos (p. ej., benciloxicarbonilo); éter metílico sustituido (p. ej., éter metoximetílico); éter etílico sustituido; un éter bencílico sustituido; éter tetrahidropiranílico; sililos (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, t-butildimetilsililo, tri-isopropilsililoximetilo, [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo o t-butildifenilsililo); ésteres (p. ej., éster de benzoato); carbonatos (p. ej., carbonato de metoximetilo); sulfonatos (p. ej., tosilato o mesilato); cetales acíclicos (p. ej., dimetil acetal); cetales cíclicos (p. ej., 1 ,3-dioxano, 1 ,3-dioxolanos y los descritos en el presente documento); acétales acíclicos; acétales cíclicos (p. ej., los descritos en el presente documento); hemiacetales acíclicos; hemiacetales cíclicos; ditiocetales cíclicos (p. ej., 1 ,3-ditiano o 1 ,3-ditiolano); ortoésteres (p. ej., los descritos en el presente documento) y grupos triarilmetilo (p. ej., tritilo; monometoxitritilo (MMTr); 4,4'-dimetoxitritilo (DMTr); 4,4',4"-trimetoxitritilo (TMTr); y los descritos en el presente documento). Los expertos en la técnica conocen los grupos protectores de amino. En general, la especie del grupo protector no es crítica, con la condición de que sea estable en las condiciones de cualquiera de las reacciones posteriores sobre otras posiciones del compuesto y que se pueda retirar en el momento apropiado sin que afecta de forma adversa al resto de la molécula. Además, un grupo protector se puede sustituir por otro después de completar las transformaciones sintéticas sustanciales. Claramente, cuando un compuesto difiere de un compuesto divulgado en el presente documento únicamente en que se han sustituido uno o más grupos protectores del compuesto divulgado por un grupo protector diferente, es compuesto forma parte de la divulgación.
Compuestos AEC Los compuestos útiles de acuerdo con esta divulgación se describe en el presente documento, tanto de forma genérica como particularmente, y en las patentes de EE. UU. N 0 6.350.738, 6.486.148, 6.767.904, 7.598.234 y 7.754.705, que se incorporan en el presente documento por referencia. Los compuestos incluyen derivados esteroideos, tales como antibióticos esteroideos catiónico ("AEC"), que presentan una o más actividades o funciones de cicatrización de heridas.
Los compuestos AEC son moléculas pequeñas producidas sintéticamente que incluyen un esqueleto de esteral que tiene diversos grupos cargados (p. ej., grupos amina y catiónicos) unidos al esqueleto. El esqueleto se puede usar para orientar los grupos amina o guanidina en una cara, o plano, del esqueleto de esteral.
Los AEC son catiónicos y anfífilos, según los grupos funcionales unidos al esqueleto. Son anfífilos según la cara, con una cara hidrófoba y una cara policatiónica. Por ejemplo, a continuación, en el esquema I, se muestra un esquema que muestra un compuesto que tiene grupos amino primarios en una cara, o plano, de un esqueleto: Esquema I Se cree que los grupos cargados son responsables de las propiedades antibióticas. Por ejemplo, los grupos cargados pueden romper la membrana celular bacteriana causando la muerte o la sensibilización de la célula.
En algunos modos de realización divulgados en el presente documento, el compuesto AEC puede tener una fórmula como se describe en la fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Donde m, n, p y q son independientemente 0 o 1; R1-R18 representan sustituyentes que están unidos al átomo indicado del esqueleto esteroideo (es decir, grupo esteroide); y al menos dos, preferentemente al menos tres, de R1-R18 incluyen cada uno un grupo catiónico.
En un modo de realización, los anillos A, B, C y D son independientemente saturados o son total o parcialmente insaturados, con la condición de que al menos dos de los anillos A, B, C y D sean saturados; m, n, p y q son independientemente 0 o 1 ; de R-i a R4, R6, 7, R11 , R12, R15, R16 y 18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxl sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; y R5, Rs, R9, Río, R13, R14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, Re, R9, R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo sustituido o no sustituido, alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, haloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, G.P. es un grupo protector de amino, con la condición de al menos dos o tres de Ri-4, R5, R7, R-n , R12, R15, Ri6> R17 y íe se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido.
En algunos modos de realización, de Ri a R4, R6, R7, Rn, R12, R15, R16 y R18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, alquilcarboxi (Ci-C18)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, alquilamino (Ci-C18)-alquilo (C1-C18) sustituido o no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (C Ci8) sustituido o no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (CrCi8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (d-C18) sustituido o no sustituido, haloalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-C-is)-alquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (CrC18) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-C18) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)- C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-O-, guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; y R5, Re, R9, R10, R13, Ru y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, R8, R9, Río, -13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, hidroxialquilo (Cr Ci8) sustituido o no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, haloalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (d-C18) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C-|-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (C Cis) sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi (C C 8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi (C Cie) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Cr Ci8), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido y G.P. es un grupo protector de amino; con la condición de que al menos dos o tres de Ri-4, R6, R7, R11 , i2, R15, R16, R17 y Ríe se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo (Ci-d8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-d8) sustituido o no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, alquilamino (Ci-C-i8)-alquilamino (C Ci8) sustituido o no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (C^Cis) aminoalquilaminocarbonilo (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C^Cis) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-C18) sustituido o no sustituido, di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, cianoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi (CrCi8) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido.
En algunos modos de realización, de Ri a R4> R6, R7, R11 , R12, R15, R16 y íe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (CrCi8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (Ci-C-|8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (CrCi8)-alquilo (C^Cis) no sustituido, alquilamino (CrCi8)-alquilo (C Ci8) no sustituido, alquilamino (CrCi8)-alquilam¡no (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (CrCi8) no sustituido, un aminoalquilo (C Ci8) no sustituido, un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) no sustituido, oxo, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxi (C-i-C-i8)-alquil (Ci-C-i8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (d-Cie) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Ci-Ci8) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, guanidinoalquiloxi (Ci-C-i8) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (C-i-Cie) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido; y R5) R8, Rg, R10, R13, 14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, R8, Rg, R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquil (C C-ie) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Cis) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquil (C-i-C-ie) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (C-i-Cis)-alquilamino (CrCi8)-alquilamino (CrC18) no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8), un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (C^C-is), oxo, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxi (CrCi8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C Cie) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C Ci8) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido; con la condición de que al menos dos o tres de R- , R6, R7, Rn , R12, R15, R16, R17 y íe se seleccionen independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-C-i8) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (CrCi8)-alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (C1-C18) no sustituido, alquilamino (Ci-Cie)-alquil (C-i-Cie) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (CrCi8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (C Cis) no sustituido, un aminoalquilo (C-i-C 8) no sustituido, un arilo no sustituido, un arilaminoalquilo (C C 8) no sustituido, oxo, un aminoalquiloxi (Ci-C18) no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (C-i-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C Ci8) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Cr Ci8) no sustituido, un di(alquilo C1-C18) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, guanidinoalquiloxi (C C-?ß) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido.
En algunos modos de realización, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (V) también se pueden representar por la fórmula (I): en la que los anillos condensados A, B, C y D son independientemente saturados o total o parcialmente saturados; y cada uno de R1 a R4, !¾, R7, R11 , R12, R16, R17 y Ríe se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, hidroxialquilo (C1-C10), alquiloxi (C1-C10)-alquilo (C1-C10), alquilcarboxi (Ci-Cio)-alquilo (C1-C10), alquilamino (Ci-Cio)-alquilo (C Cio), alquilamino (Ci-Ci0)-alquilamino (C1-C10), alquilamino (CrCio)-alquilamino (C-i-Cio)-alquilamino (C1-C10), un aminoalquilo (C Cio) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, haloalquilo (C1-C10), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci0)-alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi(Ci-Cio) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C1-C10) sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Qs)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (C-I-C-IO), cianoalquiloxi (C Ci0), G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi (C1-C10), amonio cuaternario alquilcarboxi (C Cio) y guanidinoalquilcarboxi (C1-C10), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida la cadena lateral de la glicina, es decir, H), G.P. es un grupo protector de amino y cada uno de R5, Rs, R9, R10, R13 y 14 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos condensados A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, hidroxialquilo (C1-C10), alquiloxi (Ci-Cio)-alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (C C-10) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, haloalquilo (C1-C10), alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi(Ci-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (Ci-C10), cianoalquiloxi (C Cio), G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi (C1-C10) y guanidinoalquilcarboxi (C1-C10), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, G.P. es un grupo protector de amino y con la condición de que al menos dos de R1 a R14 se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquiloxi (C1-C10) sustituido o no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci0)-alquilo (C1-C10), alquilamino (Ci-Ci0)-alquilamino (C1-C10), alquilamino (CrCio)-alquilamino (Ci-Cio)-alquilamino (C1-C10), un aminoalquilcarboxi (C1-C10) sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (CrCio)-alquilo (C1-C10) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C1-C-10) sustituido o no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-C 0), H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi (C Ci0), cianoalquiloxi (Crdo), G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi (C1-C10) y guanidinoalquilcarboxi (C1-C10); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunos modos de realización, los anillos A, B, C y D son independientemente saturados, heterocíclicos y/o no heterocíclicos.
En algunos modos de realización, R3, R7, R12 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, un alquilo (C Cia) no sustituido, hidroxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquiloxi (Ci-Ci8)-alquilo (CrCi8) no sustituido, alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Cie) no sustituido, alquilamino (Ci-Cis)- alquilo (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (CrCi8)-alquilamino (Ci-Ci8) no sustituido, alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (CrCi8)-alquilamino (CrCi8) no sustituido, un aminoalquilo(Ci-Ci8) no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquiloxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, un aminoalquilcarboxi (CrCi8) no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (CrCi8) no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Ci-Ci8) no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) no sustituido, guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) no sustituido, amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-C18) no sustituido; y R-i , R2, R4, R5, R6, e, R9, R10, R11 , R13, R14, R15, 16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo (C1-C6) no sustituido.
En algunos modos de realización, R1, R2, R4, R5, R6, Re, R10, R11 , R , R16 y R17 son cada uno hidrógeno; y R9 y R13 son cada uno metilo.
En algunos modos de realización, R3, R7, R12 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxi; aminoalquilcarboxi; alquilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilcarbonilalquilo; di(alquil)aminoalquilo; C-carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo; y alquilcarboxialquilo.
En algunos modos de realización, R3) R7 y R12 se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxi y aminoalquilcarboxi; y Ri8 selecciona independientemente del grupo constituido por alquilaminoalquilo; alcoxicarbonilalquilo; alquilcarboniloxialquilo; di(alquil)aminoalquilo; alquilaminoalquilo; alquiloxicarbonilalquilo; y alquilcarboxialquilo.
En algunos modos de realización, R3, R7 y R12 son el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes y/o pueden ser independientemente un aminoalquiloxi y/o un aminoalquilcarboxi. En algunos modos de realización, F½ es alquilaminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, di(alquil)aminoalquilo, C-carboxialquilo o un alquilcarboxialquilo. En algunos modos de realización, R3, R7, R12 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por aminoalquiloxi C3; aminoalquilo C3-carboxi; alquilamino Ce-alquilo C5; alcoxi C8-carbonilalquilo C4; alquilo C8-carbonilalquilo C4; di-(alquilo C5)aminoalquilo C5; C-carboxialquilo C ; alquilamino Ci3-alquilo C5; alcoxi C6-carbonilalquilo C4; y alquilo C6-carboxialquilo C4.
En algunos modos de realización, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (V) también se pueden representar por la fórmula (la): En algunos modos de realización, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de fórmula (la) pueden ser uno de los siguientes o seleccionarse del siguiente grupo: Los compuestos anteriores se pueden proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable tal como, pero sin limitación, una sal de clorhidrato o una sal de triclorhidrato.
En algunos modos de realización, los compuestos comprenden un sistema de anillos de al menos 4 anillos condensados, donde cada uno de los anillos tiene 5-7 átomos. El sistema de anillos tiene dos caras y contiene 3 cadenas unidas a la misma cara. Cada una de las cadenas contiene un grupo que contiene nitrógeno que está separado del sistema de anillos por al menos un átomo; el grupo que contiene nitrógeno es un grupo amino, p. ej., un grupo amino primario, o un grupo guanidino.
El compuesto puede contener también un grupo hidrófobo. En algunos modos de realización, el grupo hidrófobo es un grupo alquilamino (C3-i0) sustituido, un grupo alquiloxi (C1-C10) alquilo (C3-10) sustituido o un grupo alquilamino (C1-C10) alquilo (C3-10) sustituido, unido al esqueleto de esteroide. En algunos modos de realización, el grupo hidrófobo es un sustituyente sustituido, ramificado o no ramificado con más de 12, 16, 18, 20 o 22 carbonos. En algunos modos de realización, el grupo hidrófobo puede incluir una cadena de hidrocarburo de al menos 9, 11 o 13 carbonos distal a un heteroátomo. En algunos modos de realización, un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (V) incluye un grupo hidrófobo en R18.
En algunos modos de realización, los compuestos descritos en el presente documento conservan determinadas características estereoquímicas y electrónicas que se encuentran en esferoides. Tal como se usa en el presente documento, el término "misma configuración" se refiere a sustituyentes del esteroide condensado que tienen la misma orientación estereoquímica. Por ejemplo, en algunos modos de realización, todos los sustituyentes R3 R7 y R12 están ß-sustituidos o a-sustituidos.
En algunos modos de realización, los compuestos incluyen, pero sin limitación, compuestos que tienen grupos amina o guanidina unidos covalentemente a un esqueleto o estructura de esteroide en cualquier posición de carbono, p. ej., el ácido cólico. En diversos modos de realización, un grupo está unido covalentemente en una o más posiciones cualesquiera de C3, C7 y C12 del esqueleto o estructura de esteroide. En modos de realización adicionales, un grupo está ausente de una o más posiciones cualesquiera de C3, C y C12 del esqueleto o estructura de esteroide. Los compuestos que incluyen grupos de este tipo pueden incluir un enlazador, teniendo el enlazador un tamaño o longitud de cadena variable. Tal como se usan en el presente documento, los términos "enlazador" o "enlazado", cuando se usan en referencia a un compuesto, se refieren a la cadena de átomos entre el esqueleto o estructura de esteroide y un grupo amino o guanidina terminal. En diversos modos de realización, un enlazador está unido covalentemente en una o más posiciones cualesquiera de C3, C7 y C12. En modos de realización adicionales, falta un enlazador en una o más posiciones cualesquiera de C3, C7 y C12. Una extensión enlazadora puede incluir el heteroátomo (O o N) unido covalentemente al esqueleto de esteroide. El enlazador puede incluir un enlace hidrolizable tal como un enlace éster.
En algunos modos de realización, también se pueden usar otros sistemas de anillos, p. ej., sistemas condensados de 5 miembros. También se pueden contemplar compuestos con esqueletos que tienen una combinación de anillos de 5 y 6 miembros. Los grupos amina o guanidina pueden estar separados del esqueleto por al menos uno, dos, tres, cuatro o más átomos. El esqueleto se puede usar para orientar los grupos amina o guanidina en una cara, o plano, del esteroide. Por ejemplo, en el esquema I anterior, se muestra un esquema que muestra un compuesto que tiene grupos amino primarios en una cara, o plano, de un esqueleto.
Opcionalmente, los compuestos y compuestos divulgados en el presente documento se preparan como sales farmacéuticamente aceptables. Tal como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" es un término amplio y se le debe dar su significado ordinario y habitual para un experto en la técnica (y no se debe limitar a un significado especial o específico), y se refiere, sin limitación, a una sal de un compuesto que no provoca irritación significativa en un organismo al que se le administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En algunos modos de realización, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Se pueden obtener sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido halohídrico (p. ej., ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. También se pueden obtener sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como un ácido carboxílico o sulfónico alifático o aromático, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico, ácido 1 ,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico ácido o naftalenosulfónico. También se pueden obtener sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de litio, sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio, magnesio o aluminio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina Ci-C7, ciclohexilamina, diciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina; o una sal de una base inorgánica, tal como hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio o similar.
Las composiciones anteriores se pueden usar para el uso novedoso de aumentar la velocidad de cicatrización de las heridas en un sujeto con una herida tisular.
Composiciones de tratamiento tisular Si bien es posible administrar los compuestos descritos en el presente documento solos, puede ser preferente formular los compuestos como composiciones farmacéuticas adecuadas para su aplicación a la herida tisular. Como tal, en otro aspecto más, se proporcionan composiciones de tratamiento tisular útiles en los procedimientos y usos de los modos de realización divulgados. Más en particular, las composiciones de tratamiento tisular descritas en el presente documento pueden ser útiles, entre otras cosas, para tratar o favorecer la cicatrización de heridas en un sujeto. Una composición de tratamiento tisular es cualquier composición que se puede administrar in vitro o in vivo o de ambas formas a un sujeto con el fin de promover o potenciar la cicatrización de heridas. En un modo de realización preferente, una composición de tratamiento tisular se puede administrar in vivo.
Tal como se usan en el presente documento, los términos "farmacéuticamente aceptable" y "fisiológicamente aceptable" significan una formulación biológicamente compatible, gaseosa, líquida o sólida o una mezcla de las mismas, que es adecuada para una o más vías de administración, administración in vivo o contacto. Una formulación es compatible en cuanto que no destruye la actividad de un principio activo que contiene (p. ej., un AEC) ni induce efectos secundarios adversos que sobrepasan con mucho cualquier efecto o beneficio profiláctico o terapéutico.
En un modo de realización, las composiciones de tratamiento tisular se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como vehículos, disolventes, estabilizantes, adyuvantes, diluyentes, etc., en función del modo de administración y la forma farmacéutica en particular. En general, las composiciones de tratamiento tisular se deben formular para obtener un pH fisiológicamente compatible y pueden variar desde un pH de aproximadamente 3 hasta un pH de aproximadamente 11 , preferentemente un pH de aproximadamente 3 a un pH de aproximadamente 7, en función de la formulación y la vía de administración. En modos de realización alternativos, puede ser preferente que el pH se ajuste a un intervalo de desde aproximadamente pH 5,0 hasta aproximadamente pH 8. Más en particular, las composiciones de tratamiento tisular pueden comprender una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en el presente documento, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones de tratamiento tisular pueden comprender una combinación de los compuestos descritos en el presente documento o pueden incluir un segundo principio activo útil para el tratamiento o la prevención de infecciones bacterianas (p. ej., agentes antibacterianos o antibióticos).
Lo más típico es que las formulaciones, p. ej., para administración parenteral u oral, sean sólidos, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, si bien las formulaciones inhalables para administración pulmonar son, por lo general, líquidos o polvos, siendo preferentes en general las formulaciones en polvo. Una composición de tratamiento tisular preferente también se pueden formular como un sólido liofilizado que se reconstituye con un disolvente fisiológicamente compatible antes de su administración. Se pueden formular composiciones de tratamiento tisular alternativas como jarabes, cremas, pomadas, comprimidos y similares.
En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo. Se pueden preparar comprimidos por compresión mediante la compresión, en una máquina adecuada, de un principio activo (p. ej., un AEC) en forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un tensioactivo o agente dispersante. Se pueden preparar comprimidos moldeados mediante el moldeo, en un aparato adecuado, de una mezcla de compuesto pulverizado (p. ej., AEC) humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los comprimidos se pueden recubrir o marcar y se pueden formular de modo que proporcionen una liberación lenta o controlada del principio activo que contienen.
Se pueden añadir a la formulación codisolventes y adyuvantes. Los ejemplos no limitantes de codisolventes contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes, tales como alcohol isopropílico; glicoles, tales como propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico; glicerol; alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los adyuvantes incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja y ácido oleico; ésteres de sorbitano tales como trioleato de sorbitano; y polivinilpirrolidona.
Adicionalmente, las composiciones de tratamiento tisular pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una emulsión acuosa o una suspensión oleagionosa inyectable estéril. Esta emulsión o suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados, que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 ,2-propanodiol.
La preparación inyectable estéril también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables también se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Para obtener una forma farmacéutica soluble en agua estable de una composición de tratamiento tisular, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto descrito en el presente documento en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o, más preferentemente, ácido cítrico. Si no está disponible una forma salina soluble, se puede disolver el compuesto en un codisolvente o una combinación de codisolventes adecuados. Los ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerol y similares en concentraciones que varían desde aproximadamente el 0 hasta aproximadamente el 60 % del volumen total. En un modo de realización, el compuesto activo se disuelve el D SO y se diluye con agua.
La composición farmacéutica también puede estar en forma de una solución de una forma salina del principio activo en un vehículo acuoso apropiado, tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. También se contemplan compuestos que se han modificado mediante sustituciones o adiciones de restos químicos o bioquímicos que los hacen más adecuados para su administración (p. ej., aumentan su solubilidad, su bioactividad, su sabor agradable, reducen las reacciones adversas, etc.), por ejemplo, por esterificación, glucosilación, PEGilación, etc.
En un modo de realización, los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular para su administración oral en una formulación de base lipídica adecuada para -compuestos de solubilidad baja. En general, las formulaciones de base lipídica pueden potenciar la biodisponibilidad oral de estos compuestos.
En algunos modos de realización ejemplares, un AEC comprende un multímero (p. ej., un dímero, un trímero, un tetrámero o un polímero de orden superior). En algunos modos de realización ejemplares, el AEC puede estar incorporado en composiciones o formulaciones farmacéuticas. Estas composiciones/formulaciones son útiles para su administración a un sujeto, in vivo o ex vivo. Las composiciones y formulaciones de tratamiento tisular incluyen vehículos o excipientes para su administración a un sujeto.
Las formulaciones de este tipo incluyen disolventes (acuosos o no acuosos), soluciones (acuosas o no acuosas), emulsiones (p. ej., de aceite en agua o de agua en aceite), suspensiones, jarabes, elixires, medios de dispersión y suspensión, recubrimientos, agentes isotónicos y promotores o retardantes de la absorción, compatibles con la administración farmacéutica o el contacto in vivo o la administración. Los disolventes, soluciones y suspensiones acuosos y no acuosos pueden incluir agentes de suspensión agentes espesantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables de este tipo incluyen comprimidos (recubiertos o no recubiertos), cápsulas (duras o blandas), microperlas, polvos, gránulos y cristales. En las composiciones también se pueden incorporar compuestos activos complementarios (p. ej., conservantes y agentes antibacterianos, antivíricos y antifúngicos).
Se pueden añadir a la formulación codisolventes y adyuvantes. Los ejemplos no limitantes de codisolventes contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo, alcoholes, tales como alcohol isopropílico; glicoles, tales como propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, éter glicólico; glicerol; alcoholes polioxietilénicos y ésteres de polioxietileno de ácidos grasos. Los adyuvantes incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como lecitina de soja y ácido oleico; ésteres de sorbitano tales como trioleato de sorbitano; y polivinilpirrolidona.
Adicionalmente, puede ser deseable incluir en la formulación otros agentes terapéuticamente beneficiosos. Por ejemplo, los vehículos o excipientes pueden incluir también humectantes o hidratantes para mantener un nivel de hidratación deseado en la zona tratada. Otras posibilidades incluyen fármacos tales como anestésicos o antibióticos, que proporcionan otros efectos deseados. De nuevo las posibilidades son ilimitadas y se le dejan al facultativo.
Una composición de tratamiento tisular contiene una cantidad total del/de los principio(s) activo(s) suficiente para lograr un efecto terapéutico pretendido. En algunos modos de realización, la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración peso/peso de al menos el 0,001 %, el 0,01 %, el 0,1 %, el 1 ,0 % y/o de menos del 80 %>, del 50 %>, del 25 %, del 15 %, del 10 % o del 5 % o en un intervalo entre cualquiera de los extremos inferiores y superiores anteriores. En algunos modos de realización, la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración peso/peso de aproximadamente el 0,04 %. En otros modos de realización, la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración peso/peso de menos del 0,1 %. En algunos modos de realización, la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración peso/peso de entre aproximadamente el 0,01 % y aproximadamente el 2,0 %.
Procedimientos y usos Los procedimientos divulgados en el presente documento incluyen identificar a un sujeto con una herida tisular y administrarle una composición de tratamiento tisular que incluya un AEC, aumentando de este modo la velocidad cicatrización de la herida. En algunos modos de realización, el procedimiento incluye (i) proporcionar una composición de tratamiento tisular como se describe anteriormente; (ii) identificar a un sujeto que necesite acelerara la cicatrización de una herida tisular; y (¡ii) poner en contacto la herida tisular con la composición de tratamiento tisular para aumentar la velocidad de cicatrización de la misma.
En algunos modos de realización, el sujeto es un animal. En algunos modos de realización, el animal es un mamífero. En algunos modos de realización, el mamífero puede ser un ser humano o un primate. Un mamífero incluye cualquier mamífero, tal como, a modo de ejemplo no limitante, vacas, cerdos, ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones y seres humanos. Preferentemente, el sujeto es un ser humano, un caballo o un perro. En algunos modos de realización, el sujeto es un vertebrado. En otros modos de realización, el sujeto es un animal no humano.
El sujeto tiene una herida tisular que necesita cicatrización y/o cicatrización acelerada. A menos que se especifique lo contrario, en el presente documento, el término "herida" se usa en su sentido genérico, lo que quiere decir que incluye todo tipo de heridas y lesiones. El término "herida" engloba quemaduras, úlceras, desgarros, incisiones, etc. En el presente documento, "herida" y "lesión" se pueden usar indistintamente y, a menos que el contexto indique específicamente lo contrario, no se pretende establecer distinciones. Las lesiones/heridas pueden ser agudas o crónicas. Las heridas pueden ser de espesor total, es decir, que atraviesan todas las capas de la piel, o de espesor parcial, es decir, que no atraviesan todas las capas de la piel. Los ejemplos de heridas agudas incluyen, pero sin limitación, heridas quirúrgicas (es decir, incisiones), heridas penetrantes, heridas por extirpación, lesiones por aplastamiento, lesiones por rotura, lesiones por quemadura, desgarros heridas por mordedura. Los ejemplos de heridas crónicas incluyen, pero sin limitación, úlceras, tales como úlceras arteriales, úlceras venosas, úlceras por presión y úlceras diabéticas. Obviamente, las heridas agudas pueden convertirse en heridas crónicas.
En algunos modos de realización, la herida tisular puede ser el ombligo de un sujeto recién nacido (es decir, un recién nacido con el ombligo en mal estado).
La composición de tratamiento tisular se puede aplicar a una herida abierta o a una herida cerrada. En algunos modos de realización, la composición se aplica a una herida abierta durante un periodo de tiempo suficiente para provocar el cierre de la herida. La composición se puede aplicar al menos una vez o dos veces al día al menos 2, 4, 8 o 16 veces y/o durante un periodo de al menos 2, 4, 8 o 16 días.
Las composiciones divulgadas en el presente documento se pueden administrar en cualquier herida, en cualquier sitio donde sea deseable favorecer la cicatrización de heridas. Las composiciones también son útiles para reducir la formación de marcas después de cerrar y/o cicatrizar una herida. Las composiciones se pueden aplicar en cualquier forma de vehículo o excipiente, incluidos, pero sin limitación, líquidos, geles, lociones, cremas, pastas y pomadas. El medio de aplicación dependerá de la forma que adopte la composición: por ejemplo, los líquidos se pueden pulverizar o verter; por ejemplo, los geles, las lociones, las cremas, las pastas y las pomadas se pueden aplicar frotando o con un masaje. Estas y otras formas y/o excipientes/vehículos para la administración de composiciones se describen en publicaciones tales como Remington's Pharmaceutical Science y otras publicaciones similares.
Las formas de administración pueden ser homogéneas, p. ej., formas en las que la composición está en una solución, o heterogéneas, p. ej., formas en las que la composición está contenida dentro de liposomas o microesferas. Las formas pueden producir un efecto inmediato y, de forma alternativa o adicionalmente, pueden producir un efecto prolongado. Por ejemplo, se pueden usar liposomas o microesferas u otros medios similares para proporcionar una liberación prolongada de la composición, para prolongar el periodo durante el cual la lesión queda expuesta a la composición; también se pueden proporcionar composiciones no encapsuladas para un efecto inmediato.
Las formas de administración también pueden adoptar la forma de dispositivos, que pueden administrar la composición a una lesión durante un periodo de tiempo deseado. Los dispositivos incluyen, pero sin limitación, vendajes, apósitos quirúrgicos, gasas, tiritas, grapas quirúrgicas, clips, pinzas hemostáticas, dispositivos intrauterinos, suturas, trocares, catéteres, tubos, esponjas de colágeno e implantes. Los implantes incluyen, pero sin limitación, pildoras, pellas, varillas, obleas, discos y comprimidos.
Los dispositivos de acuerdo con la divulgación se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos y pueden incluir o estar fabricados de material polimérico. En algunos casos, el material polimérico será un material absorbible y en otros casos un material no absorbible o en otros casos un material reabsorbible. Los dispositivos pueden incluir materiales absorbibles, materiales no absorbibles, materiales reabsorbibles y combinaciones de los mismos.
Los materiales absorbibles pueden ser materiales sintéticos y materiales no sintéticos. Los materiales absorbibles sintéticos incluyen, pero sin limitación, polímeros celulósicos, polímeros de ácido glicólico, polímeros de metacrilato, polímeros de acetato de etileno y vinilo, copolímeros de etileno y alcohol vinílico, policaptrolactama, poliacetato, copolímeros de lactida y glicólido, polidioxanona, poliglactina, poliglecaprona, poligliconato, poligluconato y combinaciones de los mismos. Los materiales absorbibles no sintéticos incluyen, pero sin limitación, cátgut, membrana de Cargile, fascia ancha, gelatina, colágeno y combinaciones de los mismos.
Los materiales no absorbibles sintéticos incluyen, pero sin limitación, nailon, rayones, poliésteres, poliolefinas y combinaciones de los mismos. Los materiales no absorbibles no sintéticos incluyen, pero sin limitación, seda, seda dérmica, algodón, lino y combinaciones de los mismos.
También se contemplan combinaciones de los dispositivos y excipientes/vehículos anteriores. Por ejemplo, se pueden impregnar un gel o una pomada AEC en un vendaje o aposito para heridas para la administración del AEC en la posición deseada. Como otro ejemplo, se puede cargar un dispositivo implantable absorbible con una solución AEC y liberar la solución desde el dispositivo durante un periodo según se desee.
Puede ser deseable permitir otras condiciones en la puesta en práctica de los presentes procedimientos. Por ejemplo, puede ser deseable garantizar que la región de la lesión objetivo esté suficientemente oxigenada; en general, es suficiente con que esté presente el oxígeno atmosférico. También puede ser deseable mantener un nivel de hidratación deseado y una temperatura en particular; en algunos modos de realización, es deseable un entorno hidratado y cálido. Si bien no es necesario, también puede ser deseable establecer o mantener un entorno estéril.
En algunos modos de realización, se puede incorporar la composición en el recubrimiento de un dispositivo médico.
Un experto en la técnica a la que pertenecen estos modos de realización ejemplares entenderá que las composiciones se pueden administran de diversas maneras. Por ejemplo, la administración puede significar simplemente aplicar las composiciones a una herida directamente. En algunos modos de realización ejemplares, la administración puede ser enteral, parenteral o tópica. Otras vías de administración ejemplares para el contacto o la administración in vivo para las que se puede formular opcionalmente un compuesto incluyen inhalación, respiración, intubación, instilación intrapulmonar, oral (bucal, sublingual, mucosa), intrapulmonar, rectal, vaginal, intrauterina, intradérmica, tópica, dérmica, parenteral (p. ej., subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intraocular, intratraqueal y epidural), intranasal, intratecal, intraarticular, intracavidad, transdérmica, iontoforética, oftálmica, óptica (p. ej., corneal), intraglandular, intraorgánica, intralinfática.
Dosificación Los compuestos (p. ej., AEC), incluidas las formulaciones farmacéuticas, se pueden envasar en formas farmacéuticas unitarias para facilitar su administración y la uniformidad de la dosificación. Tal como se usa en el presente documento, una "forma farmacéutica unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada como dosificación unitaria para el sujeto que se va a tratar; cada unidad contiene una cantidad de compuesto predeterminada, opcionalmente en asociación con un vehículo farmacéutico (excipiente, diluyente o agente de carga) que, cuando se administra en una o más dosis, se calcula que produce un efecto deseado (p. ej., un efecto o beneficio profiláctico o terapéutico). Las formas farmacéuticas unitarias pueden contener una dosis o unidad diaria, una subdosis diaria o una fracción apropiada de la misma, de un compuesto administrado (p. ej., AEC). Las formas farmacéuticas unitarias incluyen también, por ejemplo, cápsulas, trociscos, sellos, pastillas para chupar, comprimidos, ampollas y viales, que pueden incluir una composición en estado secado por congelación o liofilizado; antes de la administración in vivo se puede añadir un vehículo líquido estéril. Adicionalmente, las formas farmacéuticas unitarias incluyen, por ejemplo, ampollas y viales con composiciones líquidas dispuestas en su interior. Las formas farmacéuticas unitarias incluyen además compuestos para su administración transdérmica, tales como "parches" que entran en contacto con la epidermis del sujeto durante un periodo de tiempo prolongado o breve. Las formas farmacéuticas unitarias individuales se pueden incluir en kits o recipientes multidosis. Las formulaciones farmacéuticas se pueden envasar en formas farmacéuticas unitarias sencillas o múltiples para facilitar su administración y la uniformidad de la dosificación.
Los compuestos (p. ej., AEC) se pueden administrar de acuerdo con los procedimientos a cualquier frecuencia como una dosis individual en embolada o múltiple, p. ej., una, dos, tres, cuatro, cinco o más veces cada hora, al día, a la semana, al mes o al año, o entre aproximadamente 1 y 10 días, semanas, meses, o durante el tiempo apropiado. Típicamente, son frecuencias ejemplares 1-7 veces, 1-5 veces, 1-3 veces, 2 veces o una vez al día, a la semana, o al mes. El momento del contacto, la administración ex vivo o la administración in vivo puede venir dada por la infección, la patogenia, el síntoma, la enfermedad o el efecto secundario que se quiere tratar. Por ejemplo, se puede administrar una cantidad al sujeto se forma sustancialmente simultánea con, o en un plazo de aproximadamente 1-60 minutos u horas, desde la aparición de un síntoma o un efecto secundario adverso, patogenia o vacunación.
Las dosis pueden variar en función de si el tratamiento es terapéutico o profiláctico, del inicio, la progresión, la gravedad, la frecuencia, la duración, la probabilidad de o la sensibilidad al síntoma, el tipo de patogenia a la que se dirige el tratamiento, el resultado clínico deseado, los tratamientos previos, simultáneos o posteriores, el estado general de salud, la edad, el sexo o la raza del sujeto, la biodisponibilidad, los posibles efectos secundarios adversos sistémicos, regionales o locales, la presencia de otros trastornos o enfermedades en el sujeto y otros factores que apreciará el experto en la técnica (p. ej., antecedentes médicos personales o familiares). La cantidad, la frecuencia o la duración de la dosis se puede aumentar o reducir, según indique el resultado clínico deseado, el estado de la infección, el síntoma o la enfermedad, cualquier efecto secundario adverso del tratamiento o el tratamiento. El experto en la técnica apreciará los factores que pueden influir en la dosificación, la frecuencia y la secuencia temporal necesarios para proporcionar una cantidad suficiente o eficaz para proporcionar un efecto o beneficio profiláctico o terapéutico.
En casos en los que se han establecido dosificaciones de compuestos para animales y/o seres humanos para al menos alguna afección, se pueden usar esas mismas dosificaciones o dosificaciones que se encuentren entre aproximadamente el 0,1 % y el 500 %, más preferentemente entre aproximadamente el 25 % y el 250 % de la dosificación establecida para animales y/o seres humanos. Cuando no exista una dosificación establecida para animales y/o seres humanos, como será el caso para composiciones farmacéuticas de reciente descubrimiento, se puede inferir una dosificación adecuada para animales y/o seres humanos a partir de los valores de DE5o o DI50, u otros valores apropiados obtenidos a partir de estudios in vitro o in vivo, cualificados por estudios de toxicidad y estudios de eficacia en animales.
En casos de administración de una sal farmacéuticamente aceptable, se pueden calcular las dosificaciones como la base libre. Como entenderán los expertos en la técnica, e determinadas situaciones puede ser necesario administrar los compuestos divulgados en el presente documento en cantidades que excedan, o incluso que excedan con mucho, el intervalo de dosificación preferente indicado anteriormente con el fin de tratar de forma eficaz y agresiva enfermedades o afecciones particularmente agresivas.
A partir de estudios preliminares, se descubrió que la toxicidad de los compuestos AEC disminuía enormemente a dosis de 5 µ? e inferiores. Una dosis individual de AEC óptima puede ser de 10 µ? o menos en, sobre o cerca de la herida tisular, pero se pueden usar cantidades más pequeñas para reducir la toxicidad al mínimo, según convenga.
Kits También se divulgan kits que comprenden las composiciones de tratamiento tisular e instrucciones para realizar tales procedimientos. La divulgación proporciona también kits que incluyen compuestos (p. ej., AEC), composiciones combinadas y composiciones/formulaciones farmacéuticas de los mismos, envasados en un material de envase adecuado. En un modo de realización, un kit incluye material de envase, un AEC e instrucciones. En diversos aspectos, las instrucciones son para administrar el AEC para potenciar la cicatrización de las heridas en un sujeto con una herida tisular. Cuando la composición de tratamiento tisular se debe pulverizar, el kit puede incluir un recipiente de pulverizador.
El término "material de envase" se refiere a una estructura física que aloja uno o más componentes del kit. El material de envase pueden mantener los componentes en estado estéril y puede estar fabricado de un material usado comúnmente para fines de este tipo (p. ej., papel, fibra corrugada, vidrio, plástico, película metálica, ampollas, viales, tubos, etc.). Un kit puede contener una pluralidad de componentes, p. ej., dos o más componentes solos o en combinación con un agente o tratamiento o fármaco de cicatrización de heridas, opcionalmente estéril.
Opcionalmente, un kit incluye una etiqueta o un prospecto que incluye una descripción de los componentes (tipo, cantidades, dosis, etc.), instrucciones para su uso in vitro, in vivo o ex vivo y cualquier otro componente que contenga. Las etiquetas o los prospectos incluyen "materia impresa", p. ej., papel o cartón, o son independientes o están fijados a un componente, un kit o material de envase (p. ej., una caja) o unidos a una ampolla, un tubo o un vial que contiene un componente del kit. Adicionalmente, las etiquetas o los prospectos pueden incluir un medio de lectura por ordenador, tal como un disco (p. ej., un disquete, un disco duro, un disco ZIP), un disco óptico tal como un CD- o DVD-ROM/RAM, un DVD, un MP3, una cinta magnética o un medio de almacenamiento eléctrico tal como RAM y ROM o híbridos de estos tales como medios de almacenamiento magnéticos/ópticos, medios FLASH o tarjetas de memoria.
Ejemplos Ejemplo 1 : A un caballo con una fístula cutánea oral crónica que no cicatrizaba se le trató en primer lugar con dos tratamientos de la técnica anterior sin éxito. El primer tratamiento fue con un pulverizador acuoso de Vetericyn (hipoclorito al 0,007 %) durante un periodo de 7 días. En el segundo tratamiento sin éxito se usó Furacin Salve frotado sobre la herida abierta y aplicado a diario durante un periodo de 5 días, sin mejoría apreciable de la cicatrización de la herida. La herida se trató con éxito en 7 días pulverizando una composición de AEC al 0,04 % en agua en la herida una vez al día durante 7 días. El AEC-44 tenía la siguiente estructura En 7 días se logró el cierre de la fístula y tejido sano.
Ejemplo 2: Un caballo con el hombro delantero derecho rasgado con un poste en forma de T tenía una herida que medía aproximadamente 10 cm (4 pulgadas) por 15 cm (6 pulgadas) y 7,5 cm (3 pulgadas) de profundidad. Esta herida se produce comúnmente en caballos y suele tardar de 3 a 6 meses en cicatrizar. Típicamente, esta herida dará lugar a una pérdida de músculo significativa en la región. Esta herida se trató dos veces al día con una solución de AEC-44 al 0,04 % en agua. La composición de tratamiento tisular se aplicó pulverizando composición suficiente para mojar toda la superficie de la herida. La herida se cerró y cicatrizó por completo en 28 días sin pérdida de músculo aparente. Este resultado es sorprendente e inesperado, dada la ubicación y el tamaño de la herida y el periodo de tiempo típico que típicamente necesita esta herida para cicatrizar.
Ejemplo 3: Una yegua de cría en Texas se vio implicada en un accidente que le produjo un desgarro en la región de la caña izquierda posterior. La herida medía 7,6 cm (3 pulgadas) de largo y 5 cm (2 pulgadas) de ancho. El desgarro se extendía hasta el hueso de la caña, dejando expuesto el periostio. Esta herida también se trató con una solución de AEC-44 al 0,04 % en agua dos veces al día. No se aplicó vendaje (es decir, no se inmovilizó). La herida se cerró en 11 días con crecimiento normal del pelo a los 30 días. Normalmente, este tipo de herida requeriría vendajes agresivos durante 3 meses con la posibilidad de que fueran necesarios otros procedimientos para el tejido de granulación excesivo que se desarrolla comúnmente.
Ejemplo 4: Un caballo con un caso extremo de dermatitis de la cuartilla cicatrizó con éxito usando AEC. La dermatitis de la cuartilla es una infección fúngica de las extremidades inferiores de los caballos. Esta infección suele dar lugar no sólo a una infección fúngica, sino también a una bacteriana secundaria. En este caso, el caballo desarrolló tejido de granulación del tobillo grave y debilitante que dio lugar a una mala movilidad debida las grietas y el sangrado. Antes del tratamiento con AEC, se trató la herida sin éxito con un antifúngico oral, antibiótico (Naxcel) y Veterycin. La infección crónica persistió durante más de dos años, a pesar de los múltiples intentos de tratamiento con antibióticos. Debido a la herida debilitante, se dispuso que el caballo fuera sacrificado. Sin embargo, la herida se trató con éxito con AEC-44 al 0,04 % en agua pulverizado dos veces al día durante cuatro semanas. A las 4 semanas se observó crecimiento del pelo y tejido normales.
Ejemplo 5: Una yegua de exhibición desarrolló una infección fúngica incontrolable en la piel. Esta enfermedad se denomina comúnmente dermatitis de verano. Se usó una solución de AEC-44 al 0,04 % en agua dos veces al día durante 3 semanas que dio lugar al completo crecimiento de nuevo de la piel y el pelo. Los periodos de tratamiento normales para este problema suelen variar de 3 a 4 meses.
Ejemplo 6: Se adquirieron ratones hembra de 8 semanas de edad con diabetes genética (db/db, BKS.Cg-m +/+ Leprdb/J) y hermanas de carnada heterocigóticas no diabéticas (db/-) de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Me.). La raza y la edad de las ratonas se escogieron porque estas ratonas mutantes presentan afecciones diabéticas graves, con máximos de hiperglucemia entre las 8 y las 12 semanas. También se ha demostrado que tienen cicatrización de heridas retardada con vendajes oclusivos. Se encargaron las ratonas para que llegaran a las 7 semanas de edad con el fin de reducir las posibilidades de que el estrés del viaje tuviera efecto como factor de confusión en el experimento. Se alojó a las ratonas individualmente en el Veteran's Affairs Medical Center (instalaciones para experimentación con animales en San Francisco), se mantuvieron con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y les dio acceso a voluntad a pienso para roedores y agua. Se anestesió a las ratonas con una inyección intraperitoneal de jarabe de doral hidratado diluido (7,5 g/5 mi). A cada ratona db/db y db/- se le dieron aproximadamente 0,2 y 0,1 mi de una solución que contenía 5 mi de jarabe diluido con 7 mi de ddH20, respectivamente. Se rasuró la piel del dorso de cada ratona y se limpió con gasas empapadas en alcohol. Durante la anestesia y la intervención quirúrgica se mantuvo a las ratonas con calor situándolas muy juntas entre sí hasta que recobraron la consciencia. Se provocaron dos heridas de 6 mm de espesor total por biopsia en sacabocados (Acuderm, Inc., Ft. Lauderdale, FL.) en la superficie dorsal de las ratonas. Las heridas estaban separadas aproximadamente 1-2 cm. Las zonas escogidas no presentaban folículos pilosos anágenos. Se dispuso en la herida un trozo de película impregnada con AEC, de aproximadamente 6 mm de diámetro. Esta película se puso adyacente, tocando los bordes de la herida. Se aplicó Mastisol a los bordes de cada herida, que después se cubrió con un vendaje semioclusivo Tegaderm de 1 x 1 cm. Para analizar el efecto de la película impregnada con AEC, se tomaron fotografías digitales de las heridas, incluyendo una regla métrica, en el día cero y después cada cuatro días hasta que se logró el cierre completo de la herida. Antes del día 15 del posoperatorio, de caerse el vendaje Tegaderm y/o la película impregnada, se reemplazaron rápidamente con un nuevo vendaje y/o película. En el día 15 del posoperatorio, se retiraron los vendajes Tegaderm y se dejó que las heridas se cerraran por contracción. En los días posteriores, se retiraron con cuidado las costras de las heridas descubiertas porque reducen la velocidad de contracción de las heridas e impiden la evaluación del cierre de las heridas. Se compararon todas las heridas con el tamaño de herida inicial usando ImageJ (Rasband WS, NIH, http://rsb.info.nih.gov/ij/, 1997-2006).
Ejemplo 7: Para determinar el papel de las cerageninas sintéticas AEC-13, 44 y 90 en la cicatrización de heridas usando células madre mesenquimales (CMM), se seleccionaron conjuntos de ARNm dirigido de SABiosciences y células primarias de Lonza. Se adquirieron células de Lonza.com y se usaron frescas para cada prueba usando las condiciones de cultivo y los medios recomendados. Después del tratamiento, se aisló el ARNm usando el RNeasy Mini Kit® de Qiagen y se cuantificó usando un NanoDrop 2000® por UV a 260 nm y a una proporción 260/280 para la pureza. Se preparó ADNc usando un First Strand Kit® de SABiosciences y se procesó por PCR en tiempo real usando un de la misma empresa para el análisis seleccionado de rutas de cicatrización de heridas. Se cargaron los resultados de la q-PCR en la página web de SABiosciences y la página web lngenuity.com para su análisis y el mapeo de las rutas. Se usaron placas de micromatrices de cicatrización de heridas (N.° de cat. PAHS-121) y placas de respuesta inmunitaria innata/adquirida (PAHS-052) de SABiosciences. Estas micromatrices están totalmente validadas cuando se usan como se recomienda. En el día 1 , se plaquearon células CMM humanas primarias a 200.000 células/pocilio usando placas de 6 pocilios con 3 mi de medio recomendado (medio basal + BulletKit (50 mi de complemento de crecimiento, 10 mi de L-glutamina y 0,5 mi de sulfato de gentamicina anfotericina-B)) durante 24 horas. Se usaron únicamente los primeros pasos de las células y nunca de solución madre congelada. En el día 2, se trataron las células con compuestos disueltos en DMSO diluido 1:1000 o más para evitar los efectos del disolvente. La prueba final de la concentración de AEC-13 fue de 5,0 µ?. El tratamiento duró 8 horas y le siguió el aislamiento del ARN usando el RNeasy Mini Kit® de QIAGEN (74104). Se midió el ARN a 260/280 nm usando un NanoDrop 2000® y se normalizó para 2,4 ng por pocilio; la preparación del ADNc se realizó usando un First Strand Kit 330401 de QIAGEN. Se realizó la q-PCR como cuantificación absoluta y se fijó el umbral a 0,1 unidades. Se plaquearon células dendríticas a 500.000 células/pocilio usando placas de 24 pocilios con 500 ul de medio de crecimiento completo LGM-3 de Lonza con y sin compuesto. El tratamiento duró 8 horas y le siguió el aislamiento del ARN usando el RNeasy Mini Kit® de QIAGEN (74104). Se midió el ARN a 260/280 nm usando un NanoDrop 2000® y se normalizó para 2,4 ng por pocilio; la preparación del ADNc se realizó usando un First Strand Kit 330401 de QIAGEN. Se realizó la PCR como cuantificación absoluta y se fijó el umbral a 0,1 unidades. Para la micromatriz de cicatrización de heridas, se descubrió una fuerte regulación por incremento de factores de crecimiento tales como HB-EGF y de factores de migración celular tales como MMP1 y CXCL2, lo que indica un claro potencial del AEC como modulador de la cicatrización de heridas. En las tablas 1-3 se proporcionan datos adicionales de expresión génica para AEC-13, 44 y 90, respectivamente.
Tabla 1 : Resultados de expresión génica para AEC-13 continuación Tabla 2: Resultados de expresión génica para AEC-44 (continuación) Tabla 2: Resultados de expresión génica para AEC-90 (continuación) Además, aunque se ha descrito lo anterior con cierto detalle por medio de ilustraciones y ejemplos en aras de la claridad y la comprensión, los expertos en la técnica entenderán que se pueden realizar numerosas y diversas modificaciones sin alejarse del espíritu de la presente divulgación. Por lo tanto, se ha de entender claramente que las formas divulgadas en el presente documento son meramente ilustrativas y que no se pretende que limiten el alcance de la presente divulgación, sino que también cubran todas las modificaciones y alternativas que coincidan con el auténtico alcance y espíritu de la invención.

Claims (53)

REIVINDICACIONES
1. Una composición caracterizada porque comprende: un compuesto antibiótico esteroideo catiónico (AEC), compuesto AEC que incluye un grupo esteroideo y una pluralidad de grupos catiónicos unidos al mismo, para aumentar la velocidad de cicatrización de una herida tisular.
2. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque la herida tisular es una herida abierta.
3. La composición de la reivindicación 1 , caracterizada porque la herida tisular es una herida cerrada.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque la herida tisular es un desgarro tisular, un sitio de incisión o una infección crónica.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación a la herida tisular en al menos cuatro aplicaciones independientes y/o durante un periodo de al menos 4 días.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación a la herida tisular por pulverización.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su administración desde un dispositivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo constituido por vendajes, apositos quirúrgicos, gasas, tiritas, grapas quirúrgicas, clips, pinzas hemostáticas, dispositivos intrauterinos, suturas, trocares, catéteres, tubos e implantes.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su aplicación a una herida tisular de un vertebrado.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su aplicación a una herida tisular de un mamífero.
10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su aplicación a una herida tisular de un mamífero no humano.
11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su aplicación a una herida tisular de un ser humano, un caballo o un perro.
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para su aplicación a una herida tisular de un recién nacido y siendo la herida tisular el ombligo del recién nacido.
13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque la composición está formulada para su aplicación para uso veterinario.
14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque la herida tisular no es una quemadura.
15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque la herida tisular incluye una infección crónica.
16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración en un intervalo de entre el 0,01 y el 5 % p/p.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración en un intervalo de entre aproximadamente el 0,01 y el 2,0 % p/p.
18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración de aproximadamente el 0,04 % p/p.
19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque la pluralidad de grupos catiónicos están unidos cada uno al grupo esteroideo por medio de un enlace éster hidrolizable.
20. La composición de cualquiera de la reivindicaciones 1-19, caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC es un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que los anillos A, B, C y D son independientemente saturados o son total o parcialmente insaturados, con la condición de que al menos dos de los anillos A, B, C y D sean saturados; m, n, p y q son independientemente 0 o 1 ; y R1-R18 son grupos sustituyentes unidos a uno de los anillos A, B, C o D; seleccionándose R1-R18 independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida la cadena lateral de la glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino.
21. La composición de la reivindicación 20, caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye: de Ri a R4, R6, R7, Rn, R12, i5> R16 y R18 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida la cadena lateral de la glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; y R5, Re, R9, R10, R13, R1 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, R8, R9, R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalqu¡lo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido; H2N-HC(Q5)-C(O)-O-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi y guanidinoalquilcarboxi, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, G.P. es un grupo protector de amino, con la condición de que al menos dos o tres de Ri-4, R6, R7, Rn , R12, R15, R16, R 7 y R18 se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido; H2N-HC(Q5)-C(0)-O-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido.
22. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-21 , caracterizada porque la composición de tratamiento tisular incluye: de Ri a R4, R6, R7, R11, R12, R15, R16 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (CrCi8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (C CieJ-alquilamino (Ci-C18)-alquilamino (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (C-i-Ci8) sustituido o no sustituido, un haloalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (C-i-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C1-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (C-|-C-|8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (d-Ci8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; 5, Re, R9, R10, Ri3, R1 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es ¡nsaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, R8, Rg, R10, R13 y R14 se seleccionan independientemente de del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (CÍ-C-IS) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (C-i-Ci8)-alquilo (C-I-C-IS) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, un alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C Cie) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo Ci-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (C Cie) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (C-i-Cis) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (Cr Cis) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (C Cis), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido y G.P. es un grupo protector de amino; con la condición de que al menos dos o tres de Ri-4, R6, R7, R11 , R12, R-is, R16, R-17 y R18 se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (Ci-Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (d-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Cis)-alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) aminoalquilaminocarbonilo (Cr C18) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido (Ci-C-i8) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un di(alquilo C Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (d-Ci8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (d-Cie) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (CrC18) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (C Ci8) sustituido o no sustituido.
23. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-22, caracterizada porque el compuesto AEC tiene la fórmula (la).
24. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-23, caracterizada porque al menos R3, R7 y R 2 son independientemente un aminoalquiloxi o un aminoalquilcarboxi.
25. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-24, caracterizada porque F½ es alquilaminoalquilo, di(alquil)aminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboxialquilo o C-carboxialquilo.
26. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-25, caracterizada porque el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo constituido por:
27. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 20-26, caracterizada porque el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es:
28. Un procedimiento para aumentar la velocidad de cicatrización de una herida tisular en un animal no humano, caracterizado porque comprende: proporcionar una composición de tratamiento tisular que incluye un compuesto antibiótico esteroideo catiónico (AEC), compuesto AEC que incluye un grupo esteroideo y una pluralidad de grupos catiónicos unidos al mismo; e identificar a un animal no humano que necesite una cicatrización acelerada de una herida tisular y poner en contacto la herida tisular con la composición de tratamiento tisular para aumentar la velocidad de cicatrización de la misma.
29. El procedimiento de la reivindicación 28, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular se aplica a una herida abierta durante un periodo de tiempo suficiente para provocar el cierre de la herida.
30. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28 y 29, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular se aplica a una herida cerrada.
31. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-30, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular se aplica a un desgarro tisular o a un sitio de incisión.
32. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-31 , caracterizado porque la composición de tratamiento tisular se aplica a la herida tisular en al menos cuatro aplicaciones independientes y/o durante un periodo de al menos 4 días.
33. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-32, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular se aplica a la herida tisular por pulverización.
34. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-33, caracterizado porque el AEC se administra desde un dispositivo farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo constituido por vendajes, apositos quirúrgicos, gasas, esparadrapos, grapas quirúrgicas, clips, pinzas hemostáticas, dispositivos intrauterinos, suturas, trocares, catéteres, tubos e implantes.
35. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-34, caracterizado porque el animal no humano es un vertebrado.
36. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-35, caracterizado porque el animal no humano es un mamífero.
37. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-36, caracterizado porque el animal no humano es un caballo o un perro.
38. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-37, caracterizado porque el animal no humano es un recién nacido y la herida tisular es el ombligo del recién nacido.
39. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-38, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular es para uso veterinario.
40. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-39, caracterizado porque la herida tisular no es una quemadura.
41. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-40, caracterizado porque la herida tisular incluye una infección crónica.
42. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-41 , caracterizado porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración en un intervalo de entre el 0,01 y el 5 % p/p.
43. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-42, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración en un intervalo de entre aproximadamente el 0,01 y el 2,0 % p/p.
44. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-43, caracterizado porque la composición de tratamiento tisular incluye el AEC en una concentración en un intervalo de aproximadamente el 0,04 % p/p.
45. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-44, caracterizado porque la pluralidad de grupos catiónicos están unidos cada uno al grupo esteroideo por medio de un enlace éster hidrolizable.
46. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 28-45, caracterizado porque el AEC es un compuesto de fórmula (V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que los anillos A, B, C y D son independientemente saturados o son total o parcialmente insaturados, con la condición de que al menos dos de los anillos A, B, C y D sean saturados; m, n, p y q son independientemente 0 o 1 ; y R1-R18 son grupos sustituyentes unidos a uno de los anillos A, B, C o D; seleccionándose Ri-f½ independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida la cadena lateral de la glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino.
47. El procedimiento de la reivindicación 19, caracterizado porque: de Ri a R4, R6, 7, R11 , R12, R15, Ríe y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(O)-O-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida la cadena lateral de la glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; y R5, Re, R9, R10, R13, R14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R5, Rs, Rg, Río, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo sustituido o no sustituido, un alquiloxialquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo sustituido o no sustituido, un alquenilo sustituido o no sustituido, un alquinilo sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un di(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido; H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, guanidinoalquiloxi y guanidinoalquilcarboxi, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido, G.P. es un grupo protector de amino, con la condición de que al menos dos o tres de R-i-4, R6, R7, Rn , R12, R15, R16, R17 y íe se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi sustituido o no sustituido, un alquilcarboxialquilo sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un alquilaminoalquilaminoalquilamino sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxiaminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi sustituido o no sustituido, un d¡(alquil)aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo sustituido o no sustituido; H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, azidoalquiloxi, cianoalquiloxi, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi sustituido o no sustituido.
48. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 46-47, caracterizado porque: de Ri a R4, f¾6, R7, Rn, R12, R15, R16 y Ríe se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (C Ci8)-alquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (Ci-C18)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (CrC^-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-C18)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un haloalquilo (Cr Ci8) sustituido o no sustituido, un alquenilo C2-C6 sustituido o no sustituido, un alquinilo C2-C6 sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (CrC18) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxialquilo (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Cr Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxamido (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo C-I-CIB) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (C-i-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (Ci-C18) sustituido o no sustituido, donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido (incluida una cadena lateral de glicina, es decir, H) y G.P. es un grupo protector de amino; R5, R8, R9, R10, R13, R14 y R17 se eliminan independientemente cuando uno de los anillos A, B, C o D es insaturado, con el fin de completar la valencia del átomo de carbono en ese sitio, o R51, R8, Rg, R10, R13 y u se seleccionan independientemente de del grupo constituido por hidrógeno, hidroxilo, un alquilo (Ci-C18) sustituido o no sustituido, un hidroxialquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un alquiloxi (CrCi8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un arilo sustituido o no sustituido, un haloalquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquenilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, un alquinilo (C2-C6) sustituido o no sustituido, oxo, un grupo de enlace unido a un segundo esteroide, un aminoalquiloxi (Ci-C-|8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo C-i-Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (C^ds) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (Ci-Cis) sustituido o no sustituido y guanidinoalquilcarboxi (Ci-Ci8), donde Q5 es una cadena lateral de cualquier aminoácido y G.P. es un grupo protector de amino; con la condición de que al menos dos o tres de Ri-4, R6, R7, R , Ri2> R15, R16, R17 y Ríe se seleccionen independientemente del grupo constituido por un aminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilcarboxi (C -Ci8)-alquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (C1-C18) sustituido o no sustituido, un alquilamino (Ci-C18)-alquilamino (Ci-Ci8)-alquilamino (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un arilaminoalquilo (C Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquiloxi (Ci-Ci8) aminoalquilaminocarbonilo (C1-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilaminocarbonilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un aminoalquilcarboxiamido (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un amonio cuaternario alquilcarboxi (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, un di(alquilo C Ci8) aminoalquilo sustituido o no sustituido, un C-carboxialquilo (Ci-Ci8) sustituido o no sustituido, H2N-HC(Q5)-C(0)-0-, H2N-HC(Q5)-C(0)-N(H)-, un azidoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, un cianoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido, G.P.-HN-HC(Q5)-C(0)-0-, un guanidinoalquiloxi (C Ci8) sustituido o no sustituido y un guanidinoalquilcarboxi (C Ci8) sustituido o no sustituido.
49. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones caracterizado porque el compuesto AEC tiene la fórmula (la).
50. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 46-49, caracterizado porque al menos R3, R7 y R12 son independientemente un aminoalquiloxi o un aminoalquilcarboxi.
51. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 46-50, caracterizado porque Ris es alquilaminoalquilo, di(alquil)aminoalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilcarboxialquilo o C-carboxialquilo.
52. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 46-51 , caracterizado porque el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se selecciona del grupo constituido por:
53. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 46-52, caracterizado porque el AEC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es:
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9943614B2 (en) 2008-06-17 2018-04-17 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
WO2013013223A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
US8945217B2 (en) 2011-08-25 2015-02-03 Brigham Young University Medical devices incorporating ceragenin-containing composites
JP6038154B2 (ja) 2011-09-13 2016-12-07 ブリガム・ヤング・ユニバーシティＢｒｉｇｈａｍ Ｙｏｕｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 骨疾患および破断骨治療のための組成物
US9603859B2 (en) 2011-09-13 2017-03-28 Brigham Young University Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds
US9694019B2 (en) 2011-09-13 2017-07-04 Brigham Young University Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones
WO2013109236A2 (en) 2011-12-21 2013-07-25 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
US9533063B1 (en) 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
US10039285B2 (en) * 2012-05-02 2018-08-07 Brigham Young University Ceragenin particulate materials and methods for making same
BR112015008804A2 (pt) 2012-10-17 2017-07-04 Univ Brigham Young tratamento e prevenção de mastite
CA2897150C (en) 2013-01-07 2021-07-13 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
AU2014234992B2 (en) 2013-03-15 2018-01-18 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US9387215B2 (en) * 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) * 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US9686966B2 (en) 2014-04-30 2017-06-27 Brigham Young University Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10227376B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 Brigham Young University Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
CN108348484B (zh) * 2015-04-22 2021-12-17 布莱阿姆青年大学 阳离子甾体抗微生物盐
WO2016172534A1 (en) * 2015-04-22 2016-10-27 Savage Paul B Cationic steroidal antimicrobial salts
US10370403B2 (en) 2015-04-22 2019-08-06 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
US9434759B1 (en) * 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
US20170080128A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-23 Brigham Young University Novel endotracheal tube for the reduction of intubation-related complication in neonates and babies
US10226550B2 (en) * 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity
KR101792535B1 (ko) 2017-09-27 2017-11-02 오상자이엘 주식회사 화상 치료용 키트
US20200368253A1 (en) * 2019-05-23 2020-11-26 Brigham Young University Use of csa compounds to stimulate stem cells and hair growth

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US428800A (en) * 1890-05-27 miller
US4661341A (en) 1984-10-30 1987-04-28 The Procter & Gamble Company Oral compositions
US4842593A (en) 1987-10-09 1989-06-27 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent articles for incontinent individuals
US4865855A (en) 1988-01-11 1989-09-12 Kimberly-Clark Corporation Antimicrobial absorbent food pad
US4990338A (en) 1988-05-09 1991-02-05 Dow Corning Corporation Antimicrobial superabsorbent compositions and methods
US5356630A (en) 1989-02-22 1994-10-18 Massachusetts Institute Of Technology Delivery system for controlled release of bioactive factors
US4972848A (en) 1989-08-23 1990-11-27 Medtronic, Inc. Medical electrical lead with polymeric monolithic controlled release device and method of manufacture
GB9020075D0 (en) 1990-09-14 1990-10-24 Filler Aaron G Contrast agents for magnetic resonance imaging of axonal transport
US5286479A (en) 1991-12-10 1994-02-15 The Dow Chemical Company Oral compositions for suppressing mouth odors
KR100296810B1 (ko) 1993-03-12 2001-10-24 로렌스 티. 마이젠헬더 결정성세프티오퍼유리산
PT749437E (pt) * 1994-03-10 2002-03-28 Magainin Pharma Utilizacoes farmaceuticas de derivados de esteroides
US6132765A (en) 1996-04-12 2000-10-17 Uroteq Inc. Drug delivery via therapeutic hydrogels
EP1806131A3 (en) * 1996-07-22 2007-08-01 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
DE69824638T2 (de) 1998-03-06 2005-06-23 Brigham Young University, Provo Antibiotische steroidderivate
US6350738B1 (en) 1998-03-06 2002-02-26 Brigham Young University Steroid derived antibiotics
US6767904B2 (en) 1998-03-06 2004-07-27 Bringham Young University Steroid derived antibiotics
US6667299B1 (en) 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US6673771B1 (en) 1999-07-28 2004-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting osteoclast activity
US6551608B2 (en) 2000-03-06 2003-04-22 Porex Technologies Corporation Porous plastic media with antiviral or antimicrobial properties and processes for making the same
JP5052730B2 (ja) 2000-08-15 2012-10-17 ブリガム ヤング ユニバーシティ ステロイド由来抗生物質
US6514556B2 (en) 2000-12-15 2003-02-04 Ecolab Inc. Method and composition for washing poultry during processing
JP5170934B2 (ja) * 2001-08-16 2013-03-27 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 改良ｄｎａリポフェクションならびに／または徐放性プロドラッグおよび薬物療法のための試薬の合成と使用
US9056048B2 (en) * 2001-08-16 2015-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Synthesis and use of cationic steroids for anti-inflammatory drug therapy
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
DE10218147B4 (de) 2002-04-23 2005-12-22 Stockhausen Gmbh Wasserabsorbierende, die Zersetzung von Körperflüssigkeiten verzögernde Polymerteilchen, deren Herstellung und Verwendung
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US7659061B2 (en) 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US7282214B2 (en) 2002-12-19 2007-10-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical devices with antimicrobial coatings
NZ543643A (en) 2003-06-23 2007-09-28 Beiersdorf Ag Antimicrobial wound dressing with two layers and antimicrobial metal between layers but not on exterior
GB0318901D0 (en) 2003-08-12 2003-09-17 Univ Bath Improvements in or relating to bone substitute material
US20050267051A1 (en) 2003-12-19 2005-12-01 Lee Henry J Antineoplastic and anti-HIV conjugates of steroid acid and nucleosides
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US20060062774A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal urogenital flora
AU2007211279B2 (en) 2006-02-01 2013-02-14 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions and methods of use
WO2007089903A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Brigham Young University Cationic steroid microbial compositions for treating or preventing influenza infections
WO2007089906A2 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions for treating or preventing herpes infections
WO2008048340A2 (en) * 2006-02-01 2008-04-24 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial compositions for treating poxvirus infections
WO2007134176A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Microban Products Company Antimicrobial food pad
US7858000B2 (en) 2006-06-08 2010-12-28 Novartis Ag Method of making silicone hydrogel contact lenses
WO2008006083A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
KR100950204B1 (ko) * 2006-09-26 2010-03-29 경북대학교 산학협력단 7α-아미노스테로이드 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 항암용 또는 항생제 조성물
US7854941B2 (en) 2007-02-12 2010-12-21 The University Of Southern Mississippi Method of attaching drug compounds to non-reactive polymer surfaces
US20090016973A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Micropure, Inc. Composition and Method for the Prevention of Oral Disease
US20090068122A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Shira Pilch Dentifrice Compositions for Treating Xerostomia
US9095568B2 (en) 2007-09-26 2015-08-04 Mark Berninger Therapeutic and vaccine polyelectrolyte nanoparticle compositions
US9943614B2 (en) 2008-06-17 2018-04-17 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
US20090324517A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 Dan Kline Halitosis treatment
MX2012000434A (es) * 2009-07-09 2012-04-11 Crescendo Therapeutics Llc Metodo de sanacion de herida y modulacion de cicatriz.
US8623416B2 (en) 2009-11-25 2014-01-07 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
US8529681B1 (en) * 2010-01-07 2013-09-10 Sandia Corporation Biofouling-resistant ceragenin-modified materials and structures for water treatment
AU2011222612A1 (en) * 2010-03-04 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Center For Technology Transfer Antimicrobial cationic stereoids and methods of use
US8871716B2 (en) * 2010-10-08 2014-10-28 Korea Advanced Institute Of Science And Technology Use of antimicrobial peptides in regeneration of skin cells
RU2576459C2 (ru) 2010-11-03 2016-03-10 Брайем Янг Юниверсити Устойчивые при хранении антимикробные композиции, включающие церагениновые соединения, и способы их применения
CN102172356B (zh) * 2011-03-03 2013-04-03 山东农业大学 牛磺鹅去氧胆酸在制备防治骨质疏松的药物中的应用
US8810380B2 (en) 2011-07-01 2014-08-19 Gerald F. Leitz Golf scoring management system
WO2013013223A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Brigham Young University Hydrogel materials incorporating eluting ceragenin compound
WO2013029059A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Brigham Young University Medical devices incorporating ceragenin-containing composites
WO2013029055A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 Brigham Young University Incorporation of particulate ceragenins in polymers
US8945217B2 (en) 2011-08-25 2015-02-03 Brigham Young University Medical devices incorporating ceragenin-containing composites
WO2013109236A2 (en) 2011-12-21 2013-07-25 Colgate-Palmolive Company Oral care compositions
EP2819531B1 (en) 2012-03-01 2016-01-20 Brigham Young University Anti-microbial food processing compositions including ceragenin compounds and methods of use
US20130280391A1 (en) 2012-04-24 2013-10-24 Brigham Young University Anti-microbial wash compositions including ceragenin compounds and methods of use for treating non-meat food products
BR112015008804A2 (pt) 2012-10-17 2017-07-04 Univ Brigham Young tratamento e prevenção de mastite
CA2897150C (en) 2013-01-07 2021-07-13 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
AU2014234992B2 (en) 2013-03-15 2018-01-18 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods

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