MX2014002816A - Compuestos heterociclicos tetraciclicos y metodos para el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades virales. - Google Patents

Compuestos heterociclicos tetraciclicos y metodos para el uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades virales.

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Hong Liu
Nigel J Liverton
Casey Cameron Mccomas
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Anandan Palani
Xing Dai
Zhong Lai
Hao Wu
Joerg Habermann
Uwe Koch
Peng Li
Xuanjia Peng
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Ravi Nargund
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Abstract

(ver Fórmula) La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son útiles como inhibidores de la NS5B polimerasa del virus de la hepatitis C (VHC), a la síntesis de tales compuestos, y al uso de tales compuestos para la inhibición de la actividad de la NS5B polimerasa del VHC, para el tratamiento o la prevención de infecciones por VHC y para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral en un sistema basado en células.

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS TETRACÍCLICOS Y MÉTODOS PARA EL USO DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos, a composiciones que comprenden al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico, y a métodos para el uso de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos en el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en un paciente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un grave problema de salud que conduce a enfermedad hepática crónica, tal como cirrosis y carcinoma hepatocelular, con un número considerable de individuos infectados. Los tratamientos actuales para la infección por VHC incluyen la inmunoterapia con interferón-a recombinante solo o en combinación con el análogo de nucleósido ribavirína.
Varías enzimas codificadas viralmente son dianas supuestas para la intervención terapéutica, incluyendo una metaloproteasa (NS2-3), una serina proteasa (NS3, residuos de aminoácido 1-180), una helicasa (NS3, longitud completa), un cofactor de la NS3 proteasa (NS4A), una proteína de membrana (NS4B), una metaloproteína de cinc (NS5A) y una ARN polimerasa dependiente de ARN (NS5B).
La NS5B polimerasa del VHC se describe, por ejemplo, en Behrens et al., EMBO J. 15(1) 12-22 (1996). Se conoce que los antagonistas de la actividad de la NS5B son inhibidores de la replicación del VHC. Véase Carroll er a/., J. Biol. Chem.. 278(14) 11979-84 (2003).
Existe una necesidad clara y sentida durante largo tiempo de desarrollar agentes terapéuticos eficaces para el tratamiento de la infección por VHC. De forma específica, existe la necesidad de desarrollar compuestos que inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC y que podrían ser útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VHC.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona Compuestos de Fórmula (I) (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Q es: A es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos R5; V es N o-C(R4)-; W es N o -CH-; X es -(CHR8)„-0-, -C(0)-0-, Y1 es N o -C(R5)-; Y2 es N o -C(R5)-; Z es N, -C(R5)- o -C(0)-, de modo que cuando Z es -C(O)-, el doble enlace endocíclico representado en la fórmula (Q2) entre Z e Y1 se entiende que es un enlace sencillo; R1 representa hasta 4 sustituyentes anulares opcionales, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-C$, haloalquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, -0-(alquilo Ci-Ce), -0-(haloalquilo Ci-C6) y -CN; R2 es -C(0)N(R6)(R7) o -C(0)0-(alquilo d-Ce); R3 es H, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -N(R11)2, halo, -CN, -N(R11)2, -C(0)0-(alquilo Ci-C6) o -NfR9)-S(0)n-R10, en el que dicho heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros puede tener opcionalmente uno de sus átomos de carbono del anillo reemplazado con un grupo carbonilo; R4 se selecciona entre H, halo, alquilo Ci-C6, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, haloalquilo Ci-C6, -0-(alquilo Ci-C6), -C(OH)-C(0)OR11 y-0-(haloalqu¡lo Ci-C6); cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C C6, haloalquilo CrC6, -0-(alqu¡lo Ci-C6), -0-(haloalquilo Ci-C6) y -CN, en el que dicho grupo alquilo Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido con -OH o -N(R11)2; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)C(0)OR11, alquilo Ci-Ce, hidroxialquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo monocfclico de 3 a 7 miembros y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; cada aparición de R8 se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, alquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, -N(R11)2, haloalquilo Ci-C6, -(alquileno Ci-C3) -(cicloalqu¡lo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(alquileno Ci-C3)p-0-(alquilo Ci-C6), -(alquileno Ci-C3)P-N(R11)2, -(alquileno C1-C3)-NHC(0)-(alquilo Ci-Ce), -(alquileno Ci-C3)-OC(0)(alquilo Ci-Ce)NHC(0)0-(alquilo Ci-C6), -(alquileno Ci-C3)-OC(0)-(heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(alquileno C C3)-NHC(0)(heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -CH(0- (alquilo Ci-Ce))2l -0-(haloalquilo Ci-C6), -C(0)OR11, -C(0)N(R11)2) -CH2OC(0)CH(NH2Halquilo d-Ce), -NHSíOHalquilo Ci-C6), CH2NHCH(R11)C(0)OR11, -NR11-(alquileno CrC3)-N(R11)2, -NR11-(alquileno Ci-C3)-(heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -NR11-(hidroxialquilo C C6) y -CN, o dos grupos R8 y el átomo de carbono común al que están unidos, pueden unirse para formar un anillo espirocíclico seleccionado entre cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; R9 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-Ce, hidroxialquilo C C6, bencilo, -(alquileno C C3)-(cicloalqu¡lo monocíclico de 3 a 7 miembros) y cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, en el que dicho grupo alquilo CrC6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -N(R11)2, -OR11, -COOH, -C(0)N(R11)2, -S(0)2N(R11)2 y heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y en el que el resto fenilo de dicho grupo bencilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo ácido borónico; R10 se selecciona entre H, alquilo CrC6, haloalquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heteroarílo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo alquilo Ci-C6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -N(R11)2, -OR11, -COOH, -C(0)N(R11)2, y -S(0)2N(R11)2; cada aparición de R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo CrC6, y cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; cada aparición de n es 1 , 2 ó 3; y cada aparición de p es O ó 1.
Los Compuestos de Fórmula (I) (a los que también se hace referencia en el presente documento como "Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos") y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles, por ejemplo, para la inhibición de la replicación viral o de la actividad del replicón del VHC, y para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en un paciente. Sin el deseo de quedar ligado a ninguna teoría específica, se cree que los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos inhiben la replicación viral del VHC mediante la inhibición de la NS5B del VHC.
Por lo tanto, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en un paciente, que comprenden la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico.
Los detalles de la presente invención se exponen en la descripción detallada que se acompaña a continuación.
Aunque se puede usar cualquier método y material similares a los descritos en el presente documento en la práctica o el ensayo de la presente invención, a continuación se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras modalidades, aspectos y características de la presente invención se describen bien de forma adicional o bien resultarán evidentes a partir de la descripción, ejemplos, y reivindicaciones anexas subsiguientes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos, a composiciones que comprenden al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico, y a métodos para el uso de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos en el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en un paciente.
Definiciones v Abreviaturas Los términos usados en el presente documento tienen su significado habitual y el significado de tales términos es independiente de cada aparición de los mismos. A pesar de ello y excepto cuando se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican a lo largo de la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Se pueden usar de forma intercambiable los nombres químicos, los nombres comunes, y las estructuras químicas para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico con el uso tanto de una estructura química como de un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, se entiende que predomina la estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si un término se usa por sí solo o en combinación con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" así como a las partes "alquilo" de "hidroxialquilo," "haloalquilo," "-O-alquilo," etc.
Como se usa en el presente documento, y a lo largo de la presente divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se entiende que tienen los siguientes significados: Un "paciente" es un mamífero humano o no humano. En una modalidad, un paciente es un ser humano. En otra modalidad, un paciente es un chimpancé.
El término "cantidad eficaz" como se usa en el presente documento significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. En una modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de uno o más síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la reducción de la gravedad o la probabilidad de uno o más síntomas de la enfermedad o afección. En otra modalidad, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC. El término también incluye en el presente documento la cantidad del compuesto activo suficiente para inhibir la actividad de la NS5B del VHC y de ese modo provocar la respuesta que se está buscando (es decir, una "cantidad eficaz de inhibición"). Cuando el compuesto activo (es decir, el ingrediente activo) se administra en forma de una sal, la referencia a la cantidad del ingrediente activo se hace con respecto a la forma ácida libre o básica libre del compuesto.
El término "prevención", como se usa en el presente documento con respecto a una infección viral por VHC o a un trastorno relacionado con el virus VHC, se refiere a la reducción de la probabilidad de infección por VHC.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquilo contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En modalidades diferentes, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono (alquilo Ci-Ce) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono (alquilo C1-C3). Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinílo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -O-C(O)-aril0, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(O)O-alquik). En una modalidad, un grupo alquilo es lineal. En otra modalidad, un grupo alquilo es ramificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo no está sustituido.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquenilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. Un grupo alquenilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alqu¡lo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalqu¡lo, -C(0)OH y -C(0)0-alquilo. El término "alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquenilo no está sustituido.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado por un enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquinilo contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. Un grupo alquinilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, -O-alquilo, -O-arilo, -alquileno-O-alquilo, alquiltio, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(cicloalquilo), -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -O-C(O)-cicloalquilo, -C(0)OH y -C(0)0-alquilo. El término "alquinilo C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. A menos que se indique otra cosa, un grupo alquinilo no está sustituido.
El término "alquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un enlace. Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)- y -CH2CH(CH3)CH2-. En una modalidad, un grupo alquileno tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo alquileno es ramificado. En otra modalidad, un grupo alquileno es lineal. En una modalidad, un grupo alquileno es -CH2-. El término "alquileno CrC6" se refiere a un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "arílo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. En una modalidad, un grupo arílo contiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Un grupo arílo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular " que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen posteriormente en el presente documento. En una modalidad, un grupo arílo puede estar opcionalmente condensado con un grupo cicloalquilo o cicloalcanoflo. Los ejemplos no limitantes de grupos arílo incluyen fenilo y naftilo. En una modalidad, un grupo arílo es fenilo. A menos que se indique otra cosa, un grupo arílo no está sustituido.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En una modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un cicloalquilo contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El término "cicloalquilo" también incluye un grupo cicloalquilo, como se ha definido previamente, que está condensado con un anillo de arilo (por ejemplo, benceno) o de heteroarílo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocícicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1-decalinilo, norbomilo y adamantilo. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen posteriormente en el presente documento. En una modalidad, un grupo cicloalquilo no está sustituido. El término "cicloalquilo de 3 a 7 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalquilo no está sustituido. Un átomo de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (al que también se hace referencia en el presente documento como un grupo "cicloalcanoílo") incluye, pero no se limita a, ciclobutanoílo: El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular no aromático mono o multicíclico que comprende de aproximadamente 4 a aproximadamente 10 átomos de carbono en el anillo y que contiene al menos un doble enlace endocíclico. En una modalidad, un cicloalquenilo contiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo. En otra modalidad, un cicloalquenilo contiene 5 o 6 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohepta-1,3-dienilo, y similares. Un grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen posteriormente en el presente documento. Un átomo de carbono del anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. En una modalidad, un grupo cicloalquenilo es ciclopentenilo. En otra modalidad, un grupo cicloalquenilo es ciclohexenilo. El término "cicloalquenilo de 4 a 7 miembros" se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo cicloalquenilo no está sustituido.
El término "halo", como se usa en el presente documento, significa -F, -Cl, -Br o -I.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido previamente, en el que uno o más de los átomos de hidrogeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un halógeno. En una modalidad, un grupo haloalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo haloalquilo está sustituido con 1 a 3 átomos de F. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo incluyen -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CI y -CCI3. El término "haloalquilo Ci-C6" se refiere a un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido previamente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo -OH. En una modalidad, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y -CH2CH(OH)CH3. El término "hidroxialquilo Ci-C6" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular aromático monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. En una modalidad, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 9 o 10 átomos en el anillo. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen posteriormente en el presente documento. Un grupo heteroarilo está unido a través de un átomo de carbono del anillo, y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarílo puede estar opcionalmente oxidado en forma del N-oxido correspondiente. El término "heteroarílo" también incluye un grupo heteroarílo, como se ha definido previamente, que está condensado con un anillo de benceno. El término "heteroarílo" también incluye cualquier sistema anular policíclico condensado que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, en el que al menos un anillo del sistema anular policíclico condensado es aromático. Por ejemplo, el término "heteroarílo bicíclico de 9 a 10 miembros" incluye un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros que está condensado con un anillo de benceno o piridilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarílos incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo pirídonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, tríazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]pirídinilo, ¡midazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, ¡midazolilo, benzimidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirímidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares, y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarílo" también se refiere a restos heteroarílo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. En una modalidad, un grupo heteroarílo es un heteroarílo de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarílo es un heteroarílo de 6 miembros. En otra modalidad, un grupo heteroarílo comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado con un anillo de benceno. A menos que se indique otra cosa, un grupo heteroarilo no está sustituido.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema anular monocíclico o multicíclico, saturado, no aromático, que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, en el que de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, S, N o Si, y los átomos restantes en el anillo son átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido a través de un carbono del anillo, un átomo de silicio del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene de aproximadamente 7 a aproximadamente 11 átomos en el anillo. En todavía otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico. No existen ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema anular. Cualquier grupo -NH en un anillo heterocicloalquilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, en forma de un grupo -N(BOC), - N(Cbz), -N(Tos) y similares; tales grupos heterocicloalquilo protegidos se consideran parte de la presente invención. El término "heterocicloalquilo" también incluye un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido previamente, que está condensado con un anillo de arilo (por ejemplo, benceno) o de heteroarilo. Un grupo heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen posteriormente en el presente documento. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado en forma del N-óxido, S-óxido o S.S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterocicloalquilo monocíclicos incluyen oxetanilo, piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, delta-lactama, delta-lactona, silaciclopentano, silapírrolidina y similares, y todos los isómeros de los mismos. Los ejemplos ilustrativos no limitantes de un grupo heterocicloalquilo que contiene silicio incluyen: Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de tales grupos heterocicloalquilo, incluye: En una modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 6 miembros. El término "heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo. El término "heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo. El término "heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo monocíclico que tiene de 5 a 7 átomos en el anillo. El término "heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 11 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo bicíclico que tiene de 7 a 11 átomos en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterocicloalquilo no está sustituido.
El término "heterocicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido previamente, en el que el grupo heterocicloalquilo contiene de 4 a 10 átomos en el anillo, y al menos un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno endocíclico. Un grupo heterocicloalquenilo puede estar unido a través de un átomo de carbono del anillo o de un átomo de nitrógeno del anillo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquenilo tiene de 4 a 7 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es bicíclico. Un grupo heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes del sistema anular, en el que un "sustituyente del sistema anular" es como se define posteriormente. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente oxidado en forma del N-óxido, S-óxido o S.S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquenilo incluyen 1,2,3,4- tetrahidropirídinilo, 1,2-dihidropirídinilo, 1,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirímidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, dihidrofuranilo fluorosustituido, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. Un átomo de carbono del anillo de un grupo heterocicloalquenilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. En una modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 5 miembros. En otra modalidad, un grupo heterocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 6 miembros. El término "heterocicloalquenilo de 4 a 7 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquenilo que tiene de 4 a 7 átomos en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un grupo heterocicloalquenilo no está sustituido.
El término "sustituyente del sistema anular", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo sustituyente unido a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema anular. Los sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, -alquileno-arilo, -arileno-alquilo, -alquileno-heteroarilo, -alquenileno-heteroarilo, -alquinileno-heteroarilo, -OH, hidroxialquilo, haloalquilo, -O-alquilo, -O-haloalquilo, -alquileno-O-alquilo, -O-arilo, -O-alquileno-arilo, acilo, -C(O)-arilo, halo, -N02, -CN, -SF5, -C(0)OH, -C(0)0-alquilo, -C(0)0-arilo, -C(0)0-alquileno-arilo, -S(0)-alqu¡lo, -S(0)2-alquilo, -S(0)-arilo, -S(0)2-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(0)2-heteroarilo, -S-alquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-alquileno-arilo, -S-alquileno-heteroarilo, -S(0)2-alquileno-arilo, -S(0)2-alquileno-heteroarilo, -Si(alquilo)2, -Si(arilo)2, -Si(heteroarilo)2, -Si(alquilo)(arilo), -Si(alquilo)(cicloalquilo), - Si(alquilo)(heteroarilo), cicloalquilo, heterocicloalquilo, -0-C(0)-alquilo, -0-C(0)-arilo, -0-C(0)-cicloalquilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), -N(Yi)(Y2), -alquileno-N(Yi)(Y2), -C(0)N(Yi)(Y2) y -S(0)2N(Yi)(Y2), en los que Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y -alquileno-arilo. "Sustituyente del sistema anular" también puede significar un resto sencillo que reemplaza de forma simultánea dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H de cada carbono) en un sistema anular. Ejemplos de tales restos son metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2- y los similares que forman restos tales como, por ejemplo: El término "sililalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido previamente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado por un grupo -Si(R )3, en el que cada aparición de Rx es independientemente alquilo Ci-C6, fenilo o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros. En una modalidad, un grupo sililalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, un grupo sililalquilo contiene un resto -Si(CH3)3. Los ejemplos no limitantes de grupos sililalquilo incluyen -CH2-Si(CH3)3 y -CH2CH2-Si(CH3)3.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en los átomos designados se reemplazan con una selección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y de que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se quiere decir un compuesto que es lo suficientemente resistente para conservarse con un grado útil de pureza tras el aislamiento a partir de una mezcla de reacción.
El término "en forma sustancialmente purificada", como se usa en el presente documento, se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se aisla a partir de un proceso sintético (por ejemplo, a partir de una mezcla de reacción), de una fuente natural, o de una combinación de los mismos. El término "en forma sustancialmente purificada", también se refiere al estado físico de un compuesto después de que el compuesto se obtiene a partir de un proceso o procesos de purificación descritos en el presente documento o que se conocen bien por un experto en la materia (por ejemplo, cromatografía, recristalización y similares), con la suficiente pureza para ser caracterizable mediante las técnicas analíticas estándar descritas en el presente documento o que se conocen bien por un experto en la materia.
También se debería observar que cualquier carbono así como cualquier heteroátomo con valencias sin satisfacer en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros en el presente documento se asume que tiene un número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se califica de "protegido", significa que el grupo está en una forma modificada para impedir las reacciones secundarías no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos habituales en la materia así como por referencia a libros de texto estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier sustituyente o variable (por ejemplo, alquilo, R6, Ra, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula (I), su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición, a menos que se indique otra cosa.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende ingredientes específicos en cantidades específicas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de ingredientes específicos en cantidades específicas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la presente invención también se contemplan en el presente documento. Se proporciona una discusión sobre los profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delívery Systems (1987) 14 del A.C.S. Symposium Seríes, y en B reversible Carriers en Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (por ejemplo, un precursor de un fármaco) que se transforma in vivo para proporcionar un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto. La transformación puede ocurrir mediante diversos mecanismos (por ejemplo, mediante procesos metabólícos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de la hidrólisis en la sangre.
Por ejemplo, si un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquilo (Ci-C8). alcano¡l(C2-C 2)oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,Nalquil(Ci-C2)aminoalquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (Ci-C2), N,N-di alquil(Ci-C2)carbamoil-alquilo(Ci-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo (C2-C3), y similares.
De forma análoga, si un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoil(Ci-Ce)oximetilo, 1-(alcanoil(Ci-Ce)oxi)etilo, 1-metil-1-(alcanoil(Ci-Ce)oxi)etilo, alcoxi(Ci-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi(Ci-Ce)carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (Ci-Ce), a-aminoalquilo (C1-C4), a-aminoalquileno(Ci-C4)-arilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en los que cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos que aparecen en la naturaleza, -P(0)(OH)2, -P(0)(Oalquilo(C1-C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares.
Si un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico incorpora un grupo funcional amino, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo amino con un grupo tal como, por ejemplo, R-carbonil-, RO-carbonil-, NRR'-carbonil- en los que R y R' son cada uno independientemente alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, un a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en el que Y1 es H, alquilo (C C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en el que Y2 es alquilo (C1-C4) e Y3 es alquilo (CrCe); carboxi alquilo (CrC6); aminoalquilo (C1-C4) o mono-N- o di-N,N-alquil(Ci-C6)aminoalqu¡lo; -CO^Y5 en el que Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N,N-alquil(Ci-C6)amino morfolino; piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo, y similares.
Los ásteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ásteres de ácido carboxílico obtenidos mediante la esteríficación del grupo hidroxi de un compuesto hidroxilado, en los que el resto no carbonílico de la parte del ácido carboxílico de la agrupación del éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, sec-butilo o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, feniio opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo C1.4, -0-(alquilo Ci-4) o amino); (2) ésteres de sulfonato, tales como alquil o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L- valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres de fosfonato y (5) ésteres de mono, di o trifosfato. Los ésteres de fosfato pueden estar esterificados de forma adicional con, por ejemplo, un alcohol C1.20 o un derivado reactivo del mismo, o con un 2,3-diacil(C6-24) glicerol.
Uno o más compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la presente invención incluya tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos se podrá aislar el solvato, por ejemplo cuando una o más moléculas del disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto los solvatos de disolución de fase como los aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen etanolatos, metanolatos, y similares. Un "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es agua.
Uno o más compuestos de la presente invención se pueden convertir opcionalmente en un solvato. La preparación de solvatos se conoce en general. De este modo, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3). 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo así como a partir de agua. Las preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTechoras. , 5(1). artículo 12 (2004); y A. L. Bingham ef al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante, implica la disolución del compuesto de la presente invención en las cantidades deseadas de los disolventes deseados (orgánicos o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y el enfriamiento de la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que a continuación se aislan mediante métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia IR, muestran la presencia del disolvente (o del agua) en los cristales de un solvato (o de un hidrato).
Los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos pueden formar sales que también están dentro del ámbito de la presente invención. La referencia a un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico en el presente documento se entiende que incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, significa las sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como las sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico contiene tanto un resto básico, tal como, pero no limitado a pirídina o imidazol, como un resto ácido, tal como, pero no limitado a un ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal" o "sales" como se usa en el presente documento. En una modalidad, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable (es decir, no tóxica, fisiológicamente aceptable). En otra modalidad, la sal es distinta a una sal farmacéuticamente aceptable. Se pueden formar sales de los Compuestos de Fórmula (I), por ejemplo, mediante la reacción de un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Ejemplos de sales de adición ácida incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos ("mesilatos"), naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfates, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. En una modalidad, un compuesto de fórmula (I) se presenta como su sal de dihidrocloruro. En otra modalidad, un compuesto de fórmula (I) se presenta como su sal de dimesilato. Además, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se tratan, ejemplo, en P. StahI et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practico of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia a las mismas.
Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butilamina y colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearílo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas tales sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del ámbito de la presente invención y todas las sales ácidas y básicas se consideren equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la presente invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias fisicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar por conversión de la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), la separación de los diastereómeros y la conversión (por ejemplo, la hidrólisis) de los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Los compuestos estereoquímicamente puros también se pueden preparar mediante el uso de materiales de partida quirales o mediante el empleo de técnicas de resolución de sales. Además, algunos de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarílos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros se pueden separar directamente usando técnicas de cromatografía quiral.
También es posible que los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas las formas tales se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de tos presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los compuestos así como de las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantiomérícas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Si un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto la forma cis como la forma trans, así como sus mezclas, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener una configuración S o R como se define en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende que se apliquen por igual a una sal, solvato, éster y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la presente invención.
En los Compuestos de Fórmula (I), los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos puede estar artificialmente enriquecido con un isótopo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico encontrado de forma predominante en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula genérica I. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo del hidrógeno que se encuentra de forma predominante en la naturaleza. El enriquecimiento con deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la vida media in vivo o la reducción de las necesidades de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como estándar para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos de Fórmula (I) enriquecidos isotópicamente se pueden preparar sin experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los que se describen en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o productos intermedios enriquecidos isotópicamente apropiados. En una modalidad, un Compuesto de Fórmula (I) tiene uno o más de sus átomos de hidrógeno reemplazado con deuterio.
Las formas polimórficas de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos, y de las sales, solvatos, hidratos, ésteres y profármacos de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos, se pretende que se incluyan en la presente invención.
Las siguientes abreviaturas se usan posteriormente y tienen los siguientes significados: Ac es acilo; BOC o Boc es ferc-butiloxicarbonilo; (BPin>2 es bis (pinacolato)diboro; CDI es ?/,/V-carbonil diimidazol; dba es dibencilidenacetona; DMF es ?JV-dimetilforrnamida; dppf es difenilfosfinoferroceno; EtOAc es acetato de etilo; HPLC es cromatografía líquida de alto rendimiento; HRMS es espectrometría de masas de alta resolución; KOAc es acetato potásico; LCMS es cromatografía líquida/espectrometría de masas; MeOH es metanol; Ms es mesilo (-SO2CH3); NCS es N-clorosuccínimida; Pd/C es paladio sobre carbono; PdCl2(dppf)2 es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro paladio (II); éter de petróleo es éter de petróleo; PPA es ácido polifosfórico; PTSA es ácido p-toluenosulfónico; TLC es cromatografía en capa fina; y XFos es 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo.
Los Compuestos de Fórmula (I) La presente invención proporciona Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos de Fórmula (I): (I) en la que Q, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente para los Compuestos de Fórmula (I).
En una modalidad, Q es: En otra modalidad, Q es: En una modalidad, cada aparición de R1 es halo.
En otra modalidad, R1 representa un sustituyente halo sencillo. En otra modalidad, R1 representa un sustituyente F sencillo. En una modalidad, R2 es -C(0)NH-(alquilo Ci-C6).
En otra modalidad, R2 es -C(0)NH-CH3.
En una modalidad, R3 es -N R^-SíO R^en el que R9y R10 son cada uno independientemente alquilo CrC6.
En una modalidad, Q es Q1 y A es fenilo.
En otra modalidad, Q es Q1 y A es piridilo.
En una modalidad, Q es Q1 y V es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q1 y V es N.
En una modalidad, Q es Q1 y W es N.
En una modalidad, Q es Q1 y X es -CHR8-0-.
En otra modalidad, Q es Q1 , X es -CHR8-0- y R8 es H, metilo o ciclopropilo.
En otra modalidad, Q es Q1 y X es -CH2-0-.
En todavía otra modalidad, Q es Q1 y X es -CH2CH2-O-.
En otra modalidad, Q es Q1 y X es -C(0)0-.
En una modalidad, Q es Q1 e Y1 es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q1 e Y1 es -N-.
En una modalidad, Q es Q1 e Y2 es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q1 e Y2 es -N-.
En una modalidad, Q es Q1 , Y1 es -CH- e Y2 es -N-. En otra modalidad, Q es Q1 , Y1 es -N- e Y2 es -CH-.
En una modalidad, Q es Q1 y Z es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q1 y Z es N.
En una modalidad, Q es Q1 e Y1, Y2 y Z son cada uno -CH-. En una modalidad, Q es Q1 , A es fenilo y W es N.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es fenilo, W es N, Y1 es CH e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es fenilo, W es N, Y1 es N e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es fenilo, W es N, Y1 es CH e Y2 es N.
En una modalidad, Q es Q1 , A es pirídilo y W es N.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es pirídilo, W es N, Y1 es CH e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es pirídilo, W es N, Y1 es N e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q1 , A es pirídilo, W es N, Y1 es CH e Y2 es N.
En una modalidad, Q es Q2 y A es fenilo.
En otra modalidad, Q es Q2 y A es piridilo.
En una modalidad, Q es Q2 y X es -CHR8-0-.
En otra modalidad, Q es Q2, X es -CHR8-0- y R8 es H, metilo o ciclopropilo.
En otra modalidad, Q es Q2 y X es -CH2-0-.
En todavía otra modalidad, Q es Q2 y X es -CH2CH2-O-.
En otra modalidad, Q es Q2 y X es -C(0)0-.
En una modalidad, Q es Q2 e Y1 es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q2 e Y1 es -N-.
En una modalidad, Q es Q2 e Y2 es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q2 e Y2 es -N-.
En una modalidad, Q es Q2, Y1 es -CH- e Y2 es -N-.
En otra modalidad, Q es Q2, Y1 es -N- e Y2 es -CH-.
En una modalidad, Q es Q2 y Z es -CH-.
En otra modalidad, Q es Q2 y Z es N.
En una modalidad, Q es Q2 e Y1, Y2 y Z son cada uno -CH-.
En otra modalidad, Q es Q2, A es fenilo, Z es CH, Y1 es CH e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q2, A es fenilo, Z es CH, Y1 es N e Y2 es CH.
En otra modalidad, Q es Q2, A es fenilo, Z es CH, Y1 es CH e Y2 es N.
En otra modalidad, Q es Q2, A es fenilo, e Y1, Y2 y Z son cada uno CH.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (la): (la) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: L es N o -CH-; V es N o -C(R4)-; X es -(CHRVO- O -C(0)-0-; R es H, halo o alquilo C C6; R4 es H o halo; R5 representa un sustituyente halo sencillo y opcional; R8 es H, alquilo Ci-C6 o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; R9 y R10 son cada uno alquilo C C6; y n es 1 ó 2.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es - En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), V es N. En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), W es N.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la), X es - CHR8-0-.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), X es -CHR8-0- y R8 es H, metilo o ciclopropilo.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), X es - CH2-0-.
En todavía otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), X es -CH2CH2-0-.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la), X es -C(0)0-.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (la): L y V son cada uno -CH- y X es -CH2-0-.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (la): Ves N o -C(R4)-; R1 es F; R4 es H o Cl; R5 representa un sustituyente F sencillo y opcional; R8 es H, metilo o ciclopropilo; y R9 y R10 son cada uno metilo.
En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (Ib): (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que: Ves N o -CH-; Y es N o -C(R5)-; Y2 es N o -CH-; R1a es H o F; R3 es -N(CH3)S(0)2CH3 o: R5 es H o -0-(alqu¡lo CrC6); R5a y R5b son uno independientemente H o F; y cada aparición de R8 es H, o ambos grupos R8, junto con el átomo de carbono común al que están unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), V es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), V es N.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), Y1 es CH e Y2 es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), Y1 es CH e Y2 es N.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), Y1 es N e Y es CH.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), V es N. En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R1a es H.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R3 es - N(CH3)S(0)2CH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R1a es H y R3 es -N(CH3)S(0)2CH3.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), cada aparición de R8 es H.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R5a es H y R5b es F.
En otra modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), R5a es F y R5b es H.
En una modalidad, para los compuestos de fórmula (Ib), V es CH; R1a es H; R3 es -N(CH3)S(0)2CH3; y cada aparición de R8 es H.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (Ib) es: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, para los Compuestos de Fórmula (I), las variables Q, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente la una de la otra.
En otra modalidad, los Compuestos de Fórmula (I) están en forma sustancialmente purificada.
En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la presente invención es uno de los compuestos 1-211, como se representa posteriormente en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras modalidades de la presente invención incluyen las siguientes: (a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. (b) La composición farmacéutica de (a), que comprende de forma adicional un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos. (c) La composición farmacéutica de (b), en la que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores directos del VHC, que incluyen pero no se limitan a inhibidores de la NS3 y la NS3/4A proteasa, inhibidores de la NS5A e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC. (d) Una combinación farmacéutica que es (i) un compuesto de fórmula (I) y (ii) un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos; en la que el compuesto de fórmula (I) y el segundo agente terapéutico se emplean cada uno en una cantidad que rinde la combinación eficaz para la inhibición de la actividad de la NS5B del VHC, o para la inhibición de la replicación viral del VHC, o para el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC. (e) La combinación de (d), en la que los agentes antivirales del VHC son uno o más agentes antivirales seleccionados entre el grupo que consiste en inhibidores directos del VHC, que incluyen pero no se limitan a inhibidores de la NS3 y la NS3/4A proteasa, inhibidores de la NS5A e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC. (f) El uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la NS5B del VHC en un sujeto con necesidad del mismo. (g) El uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la infección por VHC en un sujeto con necesidad del mismo. (h) Un método para el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). (i) El método de (h), en el que el compuesto de fórmula (I) se administra junto con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos. (j) ??? método de (i), en el que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores directos del VHC, que incluyen pero no se limitan a inhibidores de la NS3 y la NS3/4A proteasa, inhibidores de la NS5A e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC. (k) Un método para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC en un sistema basado en células, que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) junto con una cantidad eficaz de al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos.
(I) El método de (k), en el que el agente antiviral del VHC es un antiviral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores directos del VHC, que incluyen pero no se limitan a inhibidores de la NS3 y la NS3/4A proteasa, inhibidores de la NS5A e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC. (m) Un método para la inhibición de la actividad de la NS5B del VHC en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b), o (c) o la combinación de (d) o (e). (n) Un método para el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC en un sujeto con necesidad del mismo, que comprende la administración al sujeto de la composición farmacéutica de (a), (b), o (c) o la combinación de (d) o (e).
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) en forma de un medicamento para, o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) la inhibición de la actividad de la NS5B del VHC, o (b) la inhibición de la replicador) viral del VHC, o (c) el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC, o (d) el uso en medicina. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente en combinación con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre agentes antivirales del VHC, agentes antiinfectivos, e inmunomoduladores.
En las modalidades de compuestos y sales proporcionadas previamente, se entiende que cada modalidad se puede combinar con una o más de otras modalidades, siempre que tal combinación proporcione un compuesto o una sal estable y sea consistente con la descripción de las modalidades. Se entiende de forma adicional que las modalidades de composiciones y métodos (a) hasta (n) proporcionadas previamente se entiende que incluyen todas las modalidades de compuestos y/o sales, incluyendo las modalidades que resultan a partir de combinaciones de modalidades.
Las modalidades adicionales de la presente invención incluyen las composiciones farmacéuticas, combinaciones, usos y métodos expuestos previamente de (a) hasta (n), en las que el compuesto de la presente invención empleado en las mismas es un compuesto de una de las modalidades, aspectos, clases, subclases, o características de los compuestos descritos previamente. En todas estas modalidades, el compuesto se puede usar opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato según sea apropiado.
Métodos Para la Preparación de los Compuestos de Fórmula ( \) Los compuestos de Fórmula (I) se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos o que se preparan fácilmente, siguiendo métodos conocidos por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los métodos útiles para la preparación de los Compuestos de Fórmula (I) se exponen a continuación en los Ejemplos y se generalizan a continuación en los Esquemas 1-5. Las rutas sintéticas alternativas y las estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la materia de la síntesis orgánica. Se contemplan todas las formas estereoisoméricas y tautoméricas de los compuestos.
Se dispone de algunos materiales de partida y productos intermedios disponibles en el mercado usados para la síntesis de los Compuestos de Fórmula (I) que contienen sistemas anulares policíclicos tricíclicos condensados intactos. Estos materiales de partida y productos intermedios están disponibles a partir de proveedores comerciales tales como Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y Acros Organice Co. (Fair Lawn, NJ). Tales materiales de partida y productos intermedios se usan según se reciben.
El esquema 1 muestra métodos útiles para la preparación de los compuestos de fórmula F, que se corresponden con los Compuestos de Fórmula (I), en la que A es fenilo; V es -CH-; W es N; X es -CH2)n-0-; Y y Z son cada uno -CH-.
ESQUEMA 1 en el que Ms es mesilo (-S02CH3).
Este esquema describe la preparación de los compuestos con la estructura general F. Se parte del compuesto A, cuyo acoplamiento con haluros aromáticos puede proporcionar los compuestos B. Los compuestos C se generan por desprotección de metilo con BBr3, y a continuación el grupo hidroxilo y el nitrógeno del (aza-)indol a la izquierda en los compuestos C se ciclan con X(CH2)nX (X puede ser Cl, Br o I) o CDI para formar los compuestos D. El acoplamiento mediado con un metal de transición de los compuestos D con el compuesto E (preparado como se describe posteriormente en el Esquema 4) proporciona los compuestos objetivo de estructura general F. En algunos casos, los compuestos D se pueden convertir en los correspondientes esteres borónicos G en presencia de de un catalizador de metal de transición, y el acoplamiento de los compuestos G con el compuesto H (descrito en una patente previa) también puede proporcionar los compuestos objetivo de estructura general F.
El esquema 2 muestra un método útil para la preparación de los compuestos de fórmula M, que se corresponden con los Compuestos de Fórmula (I), en la que A es fenilo; V es -CH-; W es N; X es -CH(ciclopropilo)-0-; Y y Z son cada uno -CH-.
Este esquema describe la preparación de los compuestos L y M. Se parte del compuesto H (puede prepararse usando el método para los compuestos C), cuya reacción con NCS puede proporcionar el compuesto I. Los compuestos J se generan mediante delación con ciclopropanocarbaldehído en presencia de PTSA. Los compuestos J se pueden convertir en los correspondientes ésteres borónicos K en presencia de un catalizador de metal de transición, y el acoplamiento de los compuestos K con el compuesto H proporciona el compuesto objetivo L. Los compuestos L se pueden transformar en el compuesto M por reducción del cloro mediante una hidrogenación catalítica.
El esquema 3 muestra un método útil para la preparación de los compuestos de fórmula Q, que se corresponden los Compuestos de Fórmula (I), en la que A es fenilo; V es N; W es N; X es -(CH2)n-0-; Y y Z son cada uno -CH-.
ESQUEMA 3 Este esquema describe la preparación de los compuestos con la estructura general Q. Se parte del compuesto N, que reacciona con 2-bromo-4-cloro-1-metoxibenceno para proporcionar los compuestos O. Los compuestos O se ciclan con X(CH2>nX (X puede ser Cl, Br o I) en presencia de una base para proporcionar los compuestos P. El acoplamiento mediado por un metal de transición de los compuestos P con el compuesto E proporciona los compuestos objetivo de estructura general Q.
El esquema 4 muestra un método útil para la preparación del compuesto E, que es un producto intermedio útil para la preparación de los Compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 4 El compuesto intermedio de ácido borónico E se puede preparar por reacción del compuesto de benzofurano bromosustituido H con bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio apropiado.
El esquema 5 muestra un método útil para la preparación de ciertos compuestos de Fórmula (I). Se consiguió la delación a través de un intermedio de indolina.
ESQUEMA S Un experto en la materia de la síntesis orgánica reconocerá que la síntesis de los compuestos con grupos funcionales reactivos múltiples, tales como -OH y NH2, puede requerir la protección de ciertos grupos funcionales (es decir, la formación de derivados con el propósito de conseguir una compatibilidad química con unas condiciones de reacción particulares). Se conocen bien en la técnica de la química orgánica los grupos protectores adecuados de los diversos grupos funcionales que se pueden instalar y eliminar en los compuestos y métodos de la presente invención. Se puede encontrar un resumen de la mayoría de estos métodos en Greene & Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición (1999).
Un experto en la materia de la síntesis orgánica también reconocerá que una ruta para la síntesis de los Compuestos de Fórmula (I) puede ser más deseable dependiendo de la selección de los sustituyentes adjuntos. Además, un experto en la materia pertinente reconocerá que en algunos casos que el orden de las reacciones puede diferir del que se presenta en el presente documento para evitar incompatibilidades entre grupos funcionales y de esta manera ajustar la ruta sintética en consecuencia.
Los compuestos de fórmula F, M, Q y E se pueden elaborar de forma adicional usando métodos que serían bien conocidos para los expertos en la materia de la síntesis orgánica o, por ejemplo, los métodos descritos en los siguientes Ejemplos, para obtener el ámbito completo de los Compuestos de Fórmula (I).
Los materiales de partida usados y los productos intermedios preparados utilizando los métodos que se exponen en los Esquemas 1-5 se pueden aislar y purificar si se desea utilizando técnicas convencionales, que incluyen pero no se limitan a filtración, destilación, cristalización, romatografía y similares. Tales materiales se pueden caracterizar utilizando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
EJEMPLOS Métodos Generales Los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas y ejemplos, utilizando los materiales apropiados y se ejemplifican de forma adicional mediante los siguientes ejemplos específicos. Sin embargo, no se interpreta que los compuestos ilustrados en los ejemplos formen el único género que se considera como la presente invención. Los ejemplos ilustran de forma adicional detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que se pueden utilizar variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Todas las temperaturas son en grados Celsius a menos que se indique otra cosa. Los espectros de masas (MS) se midieron mediante espectroscopia de masas de ionización por electronebulización (ESI). Los espectros de RMN 1H se registraron a 400-500 MHz. Los compuestos descritos en el presente documento se sintetizaron en forma de una mezcla racémica a menos que se indique otra cosa en los procedimientos experimentales.
EJEMPL0 1 Preparación del Compuesto 1 Etapa 1 - Síntesis de 2.6-dicloropiridin-3-ol Se añadió lentamente H202 (1.60 g, 47.12 mmol) a una solución del compuesto ácido 2,6-dicloropiridin-3-¡lborónico (3 g, 15.71 mmol) en CH2CI2 (30 mi) a 0 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 horas, la mezcla se inactivó con Na2S203 acuoso saturado (50 mi) y se ajustó a pH < 7 con HC1 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (40 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar 2,6-dicloropiridin-3-ol (2.34 g, rendimiento: 91.4%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (a, 1H). MS (M+H)+: 164 / 166 / 168.
Etapa 2 - Síntesis de 2.6-dicloro-3-metoxipiridina A una solución de 2,6-d¡cloropiridin-3-ol (16.3 g, 0.1 mol) y K2C03 (41.4 g, 0.3 mol) en DMF (200 mi) se añadió Mel (21.3 g, 0.15 mol). La mezcla se mantuvo en agitación a 80 °C durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc (200 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 mi x 3), se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se concentró al vacío para proporcionar 2,6-d¡cloro-3-metoxipiridina (17.0 g, rendimiento: 96.0%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 7.12-7.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (M+H)+: 178 / 180 / 182.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(6-cloro-3-metoxipiridin-2-iO-1H-indol A una solución desgasificada del compuesto 2,6-dicloro-3-metoxipiridina (8.9 g, 0.05 mol), ácido (1-(terc-butox¡carbon¡l)-1H-indol-2-il)borónico (13 g, 0.05 mol) y K3PO4 (31.8 g, 3.0 mol) en DMF (100 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (3.65 g, 5 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 60 °C durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado de 2-(6-cloro-3-metoxipiridin-2-il)-1H-indol (9.0 g, rendimiento: 69.8%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.52 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.07-7.26 (m, 4H), 4.03 (s, 3H). MS (M+H)+: 259 / 261.
Etapa 4 - Síntesis de 6-cloro-2-( H-indol-2-il)piridin-3-ol Se añadió BBr3 (0.4 mi, 0.39 mmol) a la solución de 2-(6-cloro-3- metoxipirídin-2-il)-1H-indol (50 mg, 0.19 mmol) en CH2CI2 (0.5 mi) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación la mezcla se inactivó con CH3OH (10 mi) a - 78 °C. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 2.5 : 1) para proporcionar el producto deseado de 6-cloro-2-(1H-¡ndol-2-¡l)p¡r¡din-3-ol (40 mg, rendimiento: 85.1%), que también se preparó a partir de 6-cloro-2-yodop¡ridin- 3-ol y ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-1H-¡ndol-2-il)borónico utilizando un procedimiento similar a la etapa 3 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 10.09 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H). MS (M+H)+: 245 / 247.
Etapa 5 - Síntesis de 2-cloro-6H-piridor2'.3':5.61M .31oxazinoí3.4- alindol con /sin 2-cloro-e.11-dihidropiridoí2'.3':5.6lPiranof4.3-blindol Una solución de 6-cloro-2-(1H-indol-2-il)p¡rid¡n-3-ol (500 mg, 3.05 mmol) en DMF (50 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de cloroyodometano (5.37 g, 30.5 mmol) y K2C03 (1.26 g, 9.15 mmol) en DMF (50 ml) a 100 °C. Después de la adición, la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía (éter de petróleo: EtOAc - 30 : 1) para proporcionar la mezcla de 2-cloro-6H-p¡rido[2',3,:5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol y 2-cloro-6,11-dihidropirido[2',3':5,6]pirano[4,3-b]indol (proporción = 3 : 1, 80 mg, rendimiento: 15.3%), que se purificó de forma adicional por HPLC preparativa para proporcionar ambos isómeros. MS (M+H)+: 257 / 259.
A una solución de 6-cloro-2-(1H-indol-2-il)p¡r¡din-3-ol (480 mg, 2.0 mmol) y K2C03 (1.38 g, 10.0 mmol) en DMF (50 ml) con agitación a 100 °C, se añadió gota a gota cloroyodometano (386 mg, 2.2 mmol) en DMF (10 ml). Después de la adición, la mezcla se mantuvo en agitación durante otras 0.5 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar el producto de 2-cloro-6H-p¡rido[2,,3,:5,6][1,3]oxazino[3>4-a]indol (260 mg, rendimiento: 50.7%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 5.86 (s, 2H). MS (M+H)+: 257 / 259.
Etapa 6 - Síntesis de 2-(4-fluorofeni -N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(6H-piridor2'.3':5.61f1.31oxazinor3.4-a1indol-2-ihbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 1) A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4l4l5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (502 mg, 1.0 mmol), 2-cloro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (256 mg, 1.0 mmol) y K3P04 (636 mg, 3.0 mmol) en dioxano : H20 (1.5 mi : 0.4 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (91 mg, 0.1 mmol) y X-Fos (91 mg, 0.2 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 10 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado del Compuesto 1 (275 mg, rendimiento: 46.1%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.88-7.94 (m, 3H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.09-7.28 (m, 6H), 5.94 (s, 2H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (d, J - 4.8 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (M+H)*: 597.
Los Compuestos 2-40, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente, y sustituyendo los reactivos apropiados. 5 20 5 15 5 10 20 EJEMPLO 2 Preparación del Compuesto 41 El procedimiento del compuesto 41 fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1, usando -cloro-e.H-dihidropirido^'.S^S.Gjpirano^.S-bjindol obtenido a partir de la etapa 5 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3.400 MHz) d 9.71 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.19 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.93 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (M+H)+: 597.
EJEMPLO 3 Preparación del Compuesto 42 Etapa 1 - Síntesis de 4-bromo-2-(1H-indol-2-i0fenol Se agitaron 1-(5-bromo-2-h¡droxifenil)etanona (7.1 g, 33 mmol) y fenilhidrazina (4.3 g, 40 mmol) en 45 ml de etanol seco. Se añadió ácido acético (27 gotas) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, los precipitados se recogieron por filtración para proporcionar un producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo claro, que se agitó en 100 ml de xileno y 50 g de ácido polifosfórico a 85 °C durante 8 horas. Se añadió agua a la mezcla en bruto templada, y a continuación la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de verterse en agua y extraerse con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) proporcionó 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol en forma de un polvo amarillo claro (2.1 g, 22.1%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 10.08 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85~6.88 (m, 2H). MS (M+H)+: 288 / 290.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-(2-bromoetoxnfen¡n-1H-indol A una mezcla de 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol (1.44 g, 5 mmol) y 2-bromoetanol (1.12 g, 9 mmol) en 20 mi de THF se añadió DBAD (2.07 g, 9 mmol) seguido de trífenilfosfina (2.36 g, 9 mmol) en porciones a temperatura ambiente con agitación. Después de 1 hora, la reacción se concentró hasta casi sequedad, y se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (hexano / EtOAc 30:1) para proporcionar el producto en bruto de 2-(5-bromo-2-(2-bromoetoxi)fenil)-1H-¡ndol (1.98 g, 100%). MS (M+H)+: 394 / 396 / 398.
Etapa 3 - Síntesis de 2-bromo-6.7-dihidropenzoí6.7iri.41oxazepinor4.5-a1indol Una solución del compuesto 2-(5-bromo-2-(2-bromoetoxi)fenil)-1H-indol (1.97 g, 5 mmol) en 30 mi de DMF se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2, y se añadió NaH (600 mg, 15 mmol) a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 8 horas, la reacción se interrumpió con agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) proporcionó 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[6,7][1,4]oxazepino[4,5-a]indol en forma de un polvo de color amarillo claro (0.8 g, 51 %), que también se preparó a partir de 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol y 1,2-dibromoetano utilizando un método similar al descrito en la etapa 5 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCb, 400 MHz) d 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.53-4.55 (m, 2H), 4.47-4.49 (m, 2H). MS (M+H)+: 314 / 316.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-i -6.7-dihidrobenzoí6.7|f1.41oxazepinoí4.5-alindol Una mezcla de 2-bromo-6,7-dihidrobenzo[6,7][1 ,4]oxazepino[4,5-ajindol (314 mg, 1 mmol), bispinacolatodiboro (381 mg, 1.5 mmol), KOAc (393 mg, 4 mmol) y Pd(dppf) Cl2 (73 mg, 0.1 mmol) en 10 mi de 1,4-dioxano se agitó a 90 °C durante 8 h en atmósfera de N2. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar un producto en bruto, que se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-( ,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidrobenzo[6,7][1 ,4]oxazepino[4,5-a]indol (300 mg, rendimiento: 83.1%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.35 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 2H), 4.57 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H). MS (M+H)+: 362.
Etapa 5 - Síntesis de 5-(6.7-dihidrobenzor6.71H .41oxazepinor4.5-a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 42) Una mezcla del compuesto 2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6,7-dihidrobenzo[6,7][1,4]oxazepino[4,5-a]indol (72 mg, 0.2 mmol), 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (91 mg, 0.2 mmol), K3P04- 3H20 (160 mg, 0.6 mmol) y Pd(dppf)CI2 (15 mg, 0.02 mmol) en 2 mi de DMF se agitó a 90 °C durante 8 h en atmósfera de N2, y a continuación la mezcla se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 42 (30 mg, rendimiento: 24.9%). RMN 1H (CDCfe, 400 MHz) d 7.92-7.97 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12~7.25 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H). MS (M+H)+: 610.
EJEMPLO 4 Preparación del Compuesto 43 Etapa 1 - Síntesis de f5-cloro-2-metoxifeni etinihtrimetilsilano Se desgasificó una mezcla de 2-bromo-4-cloro-1-metoxibenceno (1 g, 4.5 mmol), Cul (43 mg, 0.23 mmol), y Pd(PPh3)2CI2 (0.16 g, 0.23 mmol) en NEÍ3 (10 mi). A continuación se añadió a la solución etiniltrimetilsilano (0.5 g, 5 mmol), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. A continuación la mezcla se enfrió a 25 °C, y se añadió a H20 (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar las fases orgánicas combinadas, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar el producto de ((5-cloro-2-metox¡fenil)etin¡l)trimetils¡lano (1 g, rendimiento: 90%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.40 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 6.76-6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 0.26 (s, 9H). MS (M+Hf: 239 / 241.
Etapa 2 - Síntesis de 4-cloro-2-etinil-1 -metoxibenceno Se disolvió ((5-cloro-2-metox¡fenil)etinil)trimetilsilano (0.4 g, 1.7 mmol) en MeOH (1 mi), y a ello se añadió K2C03 (0.69 g, 5 mol). A continuación la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora, y se añadió a H20 (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar las fases orgánicas combinadas, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar el producto de 4-cloro-2-etinil-1-metoxibenceno (0.25 g, rendimiento: 80%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.43 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 1H). MS (M+Hf: 167 / 169.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(5-cloro-2-metoxifenin-4-fluoro-1H-indol Una mezcla de 4-cloro-2-etin¡l-1-metoxibenceno (255 mg, 1.5 mmol), N-(2-bromo-3-fluorofen¡l) -2,2,2-trifluoroacetamida (400 mg, 1.4 mmol), y Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0.04 mmol) se agitó en TBAP3H20 (1.43 g, 7 mmol) a 110 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se añadió a agua, a continuación se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, se obtuvo el producto en bruto de 2-(5-cloro-2-metoxifen¡l)-4-fluoro-1H-indol (100 mg, rendimiento: 20%). MS (M+H)+: 276 / 278.
Etapa 4 - Síntesis de 4-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)fenol Se disolvió 2-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-fluoro-1H-indol (50 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (1 mi), y a continuación se añadió BBr3 (150 mg, 0.6 mmol) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora, y a continuación se agitó a 25 °C durante 12 horas. Se añadieron a la solución MeOH (1 mi) y H20 (20 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar las fases orgánicas combinadas, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 5 : 1) para proporcionar el producto de 4-cloro-2-(4-fluoro-1H-¡ndol-2-il)fenol (10 mg, rendimiento: 25%). RMN 1H (CDCI3| 400 MHz) d 9.54 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 1H). MS (M+H)+: 262 / 263.
Etapa 5 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6H-benzof5.6in.31oxazinof3.4-a1indol A una solución de 4-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-¡l)fenol (40 mg, 0.15 mmol) en DMF (1 mi), se añadieron K2C03 (40 mg, 0.31 mmol) y CH2Br2 (53 mg, 0.31 mmol) a 25 °C. La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas y se enfrió a 25 °C. Se añadió H20 (50 mi), y a continuación la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar el producto de 2-cloro-11-fluoro-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (50 mg, rendimiento: 45%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.68 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.88 (s, 2H). MS (M+H)+: 274 /276.
Etapa 6 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-benzor5.6iri.3loxazinof3.4-a1indol-2-ilV2-(4-fluorofenilVN-metíl-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 43) Una mezcla de 2-cloro-11-fluoro-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (30 mg, 0.11 mmol), 2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxam¡da (55 mg, 0.11 mmol), K3P04-3H20 (88 mg, 0.33 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol), y X-Fos (11 mg, 0.022 mmol) se agitó en dioxano / H20 (5 mi, 4:1) a 110 °C durante 12 horas. A continuación la mezcla se enfrió a 25 °C, y a esto se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar las fases orgánicas combinadas, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar el producto del Compuesto 43 (25 mg, rendimiento: 40%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.94-7.97 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.62 (s, 1 H), 7.37-7.40 (m, 1 H), 7.09-7.24 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.85 (a, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.00-3.01 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H). MS (M+H)+: 614.
El Compuesto 44, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 5 Preparación del Compuesto 45 Etapa 1 - Síntesis de 5-metoxi-1H-pirrolof3.2-blPiridina-1-carboxilato de tere-butilo A 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]pirídina (9 g, 60.8 mmol) en diclorometano (200 mi) se añadieron (Boc)20 (9.2 g, 91.2 mmol), DMAP (1.34 g, 12.16 mmol) y EtsN (7.37 g, 73 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S0 . Después de concentrarse, se obtuvo el producto en bruto de 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]pirídina-1-carboxilato de tere-butilo (10 g, rendimiento: 56%). RMN 1H (CDCI3, 400 Hz) d 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). MS (M+H)+: 249.
Etapa 2 - Síntesis de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1H-pirroloí3.2-blpir¡din-2-il)borónico A una solución de 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]pir¡dina-1-carboxilato de tere-butilo (3 g, 12.08 mmol) en 40 mi de THF seco se añadió gota a gota f-BuLi (1.16 g, 18.12 mmol) a -78 °C. A continuación la solución se agitó a -78 °C durante 1 hora. A continuación se añadió gota a gota borato de triisopropilo (4.55 g, 24.17 mmol) a la solución todavía a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y la reacción se interrumpió con HCI 1 M a baja temperatura a pH = 3-4. Después de extraerse con EtOAc, la fase orgánicacombinada se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 3 : 1) para proporcionar ácido (1- (terc-butoxicarbonil)-5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)borónico (1.3 g, rendimiento: 37%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.88~6.84 (m, 2H), 6.70 (d, J - 9.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.71 (s, 9H). MS (M+H)+: 293.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(6-cloro-3-hidroxiDiridin-2-ilV5-metoxi-1H-pirrolor3.2-blDiridina-1-carboxilato de tere-butilo A una solución desgasificada de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-5-metox¡-1H-pirrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)borón¡co (500 mg, 1.17 mmol), NaHC03 (287 mg, 3.42 mmol) y 6-cloro-2-yodop¡r¡din-3-ol (525 mg, 2.05 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (10 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 70 °C durante 5 horas, se concentró al vacío para retirar 1,4-dioxano y se extrajo con EtOAc. Después de lavar con salmuera y de secar sobre Na2S04, el disolvente se retiró por destilación. Después de concentrarse, se obtuvo el producto en bruto de 2-(6-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (260 mg, rendimiento: 40%). MS (M+H)+: 376 / 378.
Etapa 4 - Síntesis de 6-cloro-2-(5-metoxi-1H-Dirrolor3.2-blDÍridin-2-¡npiridin-3-ol A una solución agitada de 2-(6-cloro-3-hidroxipiridin-2-il)-5-metox¡-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tere-butilo (260 mg, 0.69 mmol) en diclorometano (6.0 mi) se añadió TFA (118 mg, 1.04 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, se obtuvo el producto en bruto de 6-cloro-2-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-ol (128 mg, rendimiento: 67%). MS (M+H)+: 276 / 278.
Etapa 5 - Síntesis de 2-cloro-10-metoxi-6H-piridor2.3-elPiridor2'.3':4.5lPirroloM .2-clH .31oxazina A una solución en agitación de 6-cloro-2-(5-metoxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-ol (200 mg, 0.727 mmol) y Cs2C03 (472 mg, 1.45 mmol) en DMF (15 mi) se añadió gota a gota cloroyodometano (192 mg, 1.09 mmol) en DMF (2 mi) a 100 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa para proporcionar 2-cloro-10-metoxi-6H-pirido[2,3-e]p¡rido[2',3':4,5]p¡rrolo[1,2-c][1,3]oxazina (110 mg, rendimiento: 52%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (M+H)+: 288 / 290.
Etapa 6 - Síntesis de 2-(4-fluorofenih-5-(10-metoxi-6H-D¡ridor2.3-elPiridor2'.3':4.5lPirroloM ,2-clf 1.31oxazin-2-il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 45) A una solución de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-met¡lmet¡lsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.199 mmol), 2-cloro-10-metox¡-6H-pir¡do[2,3-e]pirido[2',3':4,5]pirrolo[1,2-c][1,3]oxaz¡na (64 mg, 0.18 mmol) y K3PO4 (104 mg, 0.398 mmol) en 3 mi de 1,4-dioxano y 0.2 mi de agua se añadieron Pd2(dba)3 (10 mg) y X-Fos (10 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 5 horas, se concentró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el Compuesto 45 (30 mg, rendimiento: 20%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.15-7.10 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H). MS (M+H)+: 628.
EJEMPLO 6 Preparación del Compuesto 46 Etapa 1 - Síntesis de 2-(3-(benciloxh-6-clorop¡ridin-2-¡h-4-fluoro-1 H-PÍrrolof2.3-c1piridina A una solución desgasificada de 2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoro-4-yodopiridin-3-il)acetamida (1 g, 2.99 mmol, preparada usando un método similar al descrito en el Ejemplo 4) y 3-(benciloxi)-2-etinil-6-metilpirídina (735 mg, 3.29 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se añadieron PPh3 (235 mg, 0.90 mmol), Cul (171 mg, 0.90 mmol) y K2C03 (827 mg, 5.99 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 110 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando una columna (éter de petróleo : EtOAc = 5 : 1) para proporcionar 2-(3-(benciloxi)-6-clorop¡ridin-2-¡l)-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg, rendimiento: 25%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.94 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 6H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 5.31 (s, 2H). S (M+H)+: 354 / 356.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(5-(benciloxi)-6-(4-fluoro-1H-pirrolor2.3-clDÍridin-2-inpiridin-2-il)-2-(4-fluorofenin-N-met¡l-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 2-(3-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (300 mg, 0.85 mmol) y 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (387 mg, 0.77 mmol) en 1 ,4-dioxano (5.0 mi) se añadió Pd2(dba)3 (10 mg), X-Fos (10 mg) y K3PO4 (452 mg, 1.70 mmol) en atmósfera de IM2. La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando una columna (éter de petróleo : EtOAc -2 : 1) para proporcionar 5-(5-(benciloxi)-6-(4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-¡l)pir¡din-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-met¡l-6-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (165 mg, rendimiento: 31%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 10.73 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.32 (s, 12H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (d, J - 4.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H). MS (M+H)+: 694.
Etapa 3 Síntesis de 5-(6-f4-fluoro-1H-DÍnroloí2.3-clDiridin-2-i -5-hidroxÍDiridin-2-ih-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Una solución desgasificada de 5-(5-(benciloxi)-6-(4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-2-¡l)p¡ridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(N-met¡lmetilsutfonamido)benzofurano-3-carboxam¡da (150 mg, 0.22 mmol) se disolvió en THF (5 mi) y se cargó con paladio al 10% sobre carbono (0.1 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente con hidrógeno a presión durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04- Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa para proporcionar 5-(6-(4-fluoro-1H-p¡rrolo[2,3-c]p¡r¡d¡n-2-il)-5-h¡droxipirid¡n-2-il)-2-(4-fluorofen¡^ metil-6-(N-metilmet¡lsutfonamido)benzofurano-3-carboxamida (120 mg, rendimiento: 92%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 12.00 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (t, J - 6.0 ??,, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H). MS (M+H)+: 604.
Etapa 4 - Síntesis de 5-M1-fluoro-6H-Diridor2.3-e1PÍridoí4,.3,:4.51Pirrolori.2-ciri.31oxazin-2-il)-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 46) A una solución en agitación de 5-(6-(4-fluoro-1H-pirrolo[2,3-c]p¡ridin-2-il)-5-h¡droxip¡ridin-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-met¡l-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.17 mmol) y Cs2C03 (108 mg, 0.33 mmol) en DMF (3 mi) se añadió gota a gota cloroyodometano (35 mg, 0.2 mmol) a 100 °C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó durante 8 horas. La mezcla se diluyó con H20 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa para obtener el producto del Compuesto 46 (30 mg, rendimiento: 30%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.61 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.10 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H). MS (M+H)+: 616.
El Compuesto 47, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto 48 Etapa 1 - Síntesis de 1-((2-ftrimetilsilil)etoxnmetil)-1H-Dirrotor2.3-blpiridina Se añadió NaH (4.90 g, 203.2 mmol) a una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (20.0 g, 169.3 mmol) en DMF seca (200 mi) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A continuación se añadió SEMCI (42.2 g, 253.95 mmol) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 4 horas. Después de concentrarse al vacío para retirar la DMF, se añadió NH4CI (sat. ac.) enfriado en hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se concentró al vacío a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar el producto de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pinrolo[2,3-b]piridina (31.2 g, rendimiento: 74%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.33 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J -7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H). MS (M+H)+: 249.
Etapa 2 - Síntesis de ácido n-((2-ftrimetilsililtetoxflmetih-1H- DÍrrolor2.3-b1piridin-2-i bor6nico Se añadió lentamente una solución en hexano de n-BuLi (60 mi, 150.97 mmol) a una solución de 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina (25.0 g, 100.65 mmol) en THF seco (200 mi) a -70 °C con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -45 °C durante 2 horas. Después de añadir (i-PrO)3B (30.29 g, 161.03 mmol), la mezcla se agitó durante una noche calentándose a TA. Después, la mezcla de reacción se inactivó con HCI acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y el disolvente se concentró al vacío a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 5 : 1) para proporcionar el producto de ácido (1-((2-(trimet¡lsil¡l)etox¡)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)borón¡co (14.4 g, rendimiento: 49%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.49 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J - 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J - 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H). MS (M+H)+: 293.
Etapa 3 - Síntesis de 6-cloro-2-M-((2-ftrimetilsilihetoxi)metil 1H-pirrolor2.3-blDiridin-2-ihpiridin-3-ol A una mezcla de 6-cloro-2-yodopiridin-3-ol (8.39 g, 32.85 mmol), ácido (1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirrolo[2,3-b]pirídin-2-il)borónico (8.00 g, 27.38 mmol) y K3PO4 3H2O (22 mg, 82.13 mmol) en 1,4-dioxano (120 mi), se añadió Pd(dppf)CI2(50 mg) con protección de atmósfera de N2. Después de agitarse durante una noche a 80 °C, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 5 : 1) para proporcionar el producto de 6-cloro-2-(1-((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídin-2-il)piridin-3-ol (3.01 g, rendimiento: 29%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.40 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J - 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.65 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.08 (s, 9H). MS (M+H)+: 376 / 378.
Etapa 4 - Síntesis de 6-cloro-2-(1H-pirrolof2.3-blDiridin-2- ihpiridin-3-ol Se añadió 6-cloro-2-(1-((2-(trimet¡lsilil)etox¡)metil)-1 H-pirrolo[2,3- b]pirid¡n-2-il)p¡ridin-3-ol (320 mg, 1.10 mmol) a HCI / 1,4-dioxano (15 mi), y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 10 horas. A continuación la mezcla se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el producto en bruto del Compuesto 5 (200 mg, rendimiento: 74%), que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 11.59 (s, 1H), 11.29 (s a, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1 H). MS ( +H)+: 246 / 248.
Etapa Síntesis de 2-cloro-6H-Piridor2.3- elpiridor3'.2':4.51PÍrroloH .2-clM .31oxazina A una mezcla de cloroyodometano (2.01 g, 11.40 mmol), y K2C03 (338 mg, 2.44 mmol) en DMF (15 mi), se añadió gota a gota 6-cloro-2- (1H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-2-il)pirid¡n-3-ol (200 mg, 0.81 mmol) en DMF (5 mi) a 100 °C con protección de atmósfera de N2. Después de agitarse a 100 °C durante 2 horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 8 : 1) para proporcionar el producto de 2-cloro-6H-pirido[2,3-e]p¡r¡do[3',2':4,5]p¡rrolo[1 ,2-c][1 ,3]oxazina (20 mg, rendimiento: 9%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.35 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H). MS (M+H)+: 258 / 260.
Etapa 6 - Síntesis de 2-(4-fluorofen¡n-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamidoV5-(6H-p¡ridof2.3-elPiridoí3'.2':4.5lPirrolori.2- c1f1.31oxazin-2-ihbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 48) metilmet¡lsulfonam¡do)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2- il)benzofurano-3-carboxamida (40 mg, 0.08 mmol), 2-cloro-6H-pirido[2,3- e]pirido[3\2 ,5]pirrolo[1,2-c][1,3]oxazina (27 mg, 0.10 mmol) y K3PO4 3H2O (64 mg, 0.24 mmol) en 1,4-dioxano / agua (1.5 mi / 0.2 mi), se añadieron Pd2(dba)3 (5 mg), y X-Fos (10 mg) con protección de atmósfera de N2. Después de agitarse durante una noche a 80 °C, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 20 : 1) para proporcionar el producto del Compuesto 48 (30 mg, rendimiento: 48%). RMN 1H (CDCI3l 400 MHz) d 8.34-8.37 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93-8.00 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 5.96 (s a, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (s, 3H). MS (M+H)+: 598.
Los Compuestos 49 y 50, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 8 Preparación del Compuesto 51 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6-fenil-6H-piridor2'.3':5.6in.31oxazinor3.4-a1indol Una solución de dibromotolueno (382 mg, 1.527 mmol, preparado utilizando un método similar al descrito para el Ejemplo 1) en DMF (2 mi) se añadió lentamente a una mezcla del compuesto 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (200 mg, 0.763 mmol) y Cs2C03 (746 mg, 2.289 mmol) en DMF (10 mi) a 100 °C. Después de 10 min, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (25 mi 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 50 : 1) para proporcionar 2-cloro-11-fluoro-6-fenil-6H-pirido[2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-ajindol (187 mg, rendimiento: 70.0%). RMN 1H (CDCI3l 400 MHz) d 7.43 (s, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.03-7.08 (m, 4H), 6.79 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (M+H)+: 351 / 353.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6-fenil-6H-piridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 51) MHz) d 7.90-7.93 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.04-7.40 (m, 12H), 6.81-6.85 (m, 3H), 2.30 (s, 3H). MS (M+H)+: 691.
EJEMPLO 9 Preparación del Compuesto 52 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-11-((2- tr¡metils¡lihetoxi)metin-6.11-dihidropiridor2'.3':5.6lDiranor4.3-b1-7-aza-indol A una solución de una mezcla de 6-cloro-2-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)piridin-3-ol (1.00 g, 2.66 mmol) y paraformaldehído (250 mg, 8.33 mmol) en 1,4-dioxano se añadió HCI / dioxano (4 M, 2 mi, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. A continuación se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc, se lavó con Na2C03 (ac.) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 8 : 1) para proporcionar el producto de 2-cloro-11-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-6, 11 -dihidropirído^'.d'iS.ejpirano^.S-bp-aza-indol (150 mg, rendimiento: 17%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.41 (dd, = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.70 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H). MS (M+H)+: 388 / 390.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(11 -((2-ftrimetilsilihetoxflmetil)-6.11 -dihidroDiridof2'.3':5.6lDiranor4.3-b1-7-aza-indol-2-inbenzofurano-3-carboxamida A una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (118 mg, 0.23 mmol), 2-cloro-11-((2-(trimet¡lsil¡l)etoxi)metil)-6, 11 -d¡hidropir¡do[2',3':5,6]p¡rano[4,3-b]-7-aza-indol (100 mg, 0.26 mmol) y K3PO4 3H2O (187 mg, 0.70 mmol) en 1,4-dioxano / H20 (2.0 mi / 0.2 mi), se añadió Pd2(dba)3 / X-Fos (10 mg / 10 mg) con protección de atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. A continuación se concentró al vacío, se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 20 : 1) para proporcionar el producto de 2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-[metil(metilsulfonil)amino]-5-(11-{[2-(trimet¡ls¡lil)etoxi]metil}-6, 11 -dihidropirido[2",3":5>,6,]pirano[3',4,:4,5]pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-1-benzofurano-3-carboxamida (80 mg, rendimiento: 48%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 14.8, 8.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 2H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H), 0.76 (t, J - 8.4 Hz, 2H), 0.26 (s, 9H). MS (M+H)+: 728.
Etapa 3. : Síntesis de 5-f6.11-dihidropiridoG2 3^5^6^Diranor3 4^4.5?DirroloG2.3-b?Diridin-2-il 2-f4-fluoGofenin-N-metil^fmetil metilsulfon¡namino1-1-benzofürano-3-carboxamida (Compuesto 52) Se añadió 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5- (11 -((2-(trímetilsilil)etoxi)metil)-6, 11 -dihidropirídop'.d'^.eipirano^.d-bl^-aza-indol-2-il)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.11 mmol) a HCI / dioxano (4 M, 10 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. A continuación la mezcla se concentró al vacio, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto del Compuesto 52 (30 mg, rendimiento: 46%). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) d 12.34 (s a, 1H), 8.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.84 (d, = 4.4 Hz, 3H). MS (M+H)+: 598.
EJEMPLO 10 Preparación del Compuesto 53 Se añadieron carbonildiimidazol (490 mg, 2 mmol) y DMAP (50 mg) a una solución de 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol (576 mg, 2 mmol) en 20 mi de diclorometano y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 20:1) proporcionó 2-bromo-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-ona en forma de un polvo de color amarillo claro (500 mg, 79.6%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.49 (d, J " 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H). MS (M+H)+: 314 / 316.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-fluorofeni -N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamidoV5-(6-oxo-6H-benzof5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2- i0benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 53) Una mezcla de 2-bromo-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6- ona (47 mg, 0.15 mmol), 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)- 5-(4)4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzofurano-3-carboxam¡da (51 mg, 0.1 mmol), K3PO4.3H2O (80 mg, 0.3 mmol) y Pd(dppf)CI2 (7 mg, 0.01 mmol) en 2 mi de DMF se calentó en un reactor de microondas a 100 °C durante 20 minutos, y a continuación la mezcla se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 53 (2.7 mg, rendimiento: 4.4%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) 5 8.52 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 3H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.88 (s, 3H). MS (M+Hf: 610.
EJEMPLO 11 Preparación del Compuesto 54 1H-indol Una mezcla de 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (100 mg, 0.38 mmol, preparado utilizando un método similar al descrito en el Ejemplo 1), BnBr (97 mg, 0.572 mmol) y K2CO3 (158 mg, 1.146 mmol) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (10 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleorEA = 3:1) para proporcionar 2-(3-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-1H-indol (100 mg, rendimiento: 74.6%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.64 (s, 1H), 7.12~7.48 (m, 10H), 6.76 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H). MS (M+H)+: 353 / 355.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(5-(benciloxi)-6-(4-fluoro-1H-indol-2-inpiridin-2-ilV2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano- Una mezcla de 2-(3-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-il)-4-fluoro-1H-indol (160 mg, 0.454 mmol), 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-met¡lmetilsulfonam¡do)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (228 mg, 0.454 mmol), ?3?04?20 (362 mg, 1.362 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol) y X-Fos (22 mg, 0.046 mmol) en dioxano/H20 (2 ml/0.4 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de N2. A continuación la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EA = 1:1) para proporcionar 5-(5-(benciloxi)^-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-n^ (N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (120 mg, rendimiento: 38.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 7H), 6.69-7.19 (m, 5H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H). MS (M+H)+: 693.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-5-hidroxiDiridin-2-il)-2-(4-fluorofeni -N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Una mezcla de 5-(5-(benciloxi)-6-(4-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (120 mg, 0.173 mmol) y Pd/C (20 mg) en metanol (10 mi) se agitó en atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación la mezcla se filtró a través de Celita y se concentró para proporcionar 5-(6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-5-hidroxip¡ridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (60 mg, rendimiento: 57.7%). RMN 1H ( etanol-d4, 400 MHz) d 7.95-8.00 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 4H), 6.64-6.69 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). MS (M+H)+: 603.
Etapa 4 - Síntesis de 5-ni-fluoro-6-oxo-6H-piridor2\3^5.6iri.3toxazinor3.4-alindol-2-il 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 54) Una mezcla de 5-(6-(4-fluoro-1H-indol-2-il)-5-hidroxipiridin-2-¡l)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (60 mg, 0.100 mol) y trifosgeno (59 mg, 0.199 mmol) en CH3COOH (2 mi) se agitó a 100 °C durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 54 (40 mg, rendimiento: 63.5%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 8.54 (d, J - 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H). MS (M+H)+: 629.
EJEMPLO 12 Preparación del Compuesto 55 Etapa 1 - Síntesis de 6-cloro-2-(3-cloro-1H-indol-2-ihp¡ridin-3-ol Una mezcla de 6-cloro-2-(1H-indol-2-il)piridin-3-ol (244 mg, 1 mmol, descrito en el Ejemplo 1) y NCS (160 mg, 1.2 mmol) en acetona (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación la mezcla se concentró y se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1) para proporcionar 6-cloro-2-(3-cloro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (180 mg, rendimiento: 64.7%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.03 (s, 1H), 7.61 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.36 (m, 5H), 6.20-6.40 (s a, 1H). MS (M+H)+: 279 / 281.
Etapa 2 Síntesis de 2.12-dicloro-6H-piridor2'.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol Una solución de 6-cloro-2-(3-cloro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (128 mg, 0.46 mmol) y Cs2C03 (452 mg, 1.39 mmol) en DMF (6 mi) se agitó a 100 °C (temperatura interna), y a continuación se añadió gota a gota cloroyodometano (173 mg, 0.92 mmol) en DMF (1 mi). Después de completarse la reacción de acuerdo con los datos de TLC, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 4 : 1) para proporcionar 2,12-dicloro-eH-piridop'.S'iS.enl.SloxazinoIS^-aJindol (100 mg, rendimiento: 75.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.31 (m, 5H), 5.82 (s, 2H). MS (M+H)+: 291 / 293.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(12-cloro-6H-Diridor2,.3':5.6lf1.3loxazinof3.4-a1indol-2-ih-2- 4-fluorofenin-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 55) 65 A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5I5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (110 mg, 0.22 mmol), 2,12-dicloro-6H-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoIS^-alindol (64 mg, 0.22 mmol) y K3PO4 (176 mg, 0.66 mmol) en dioxano / H20 (0.8 mi / 0.2 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol) y X-Fos (10 mg, 0.02 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 °C y después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar el producto deseado del Compuesto 55 (60 mg, rendimiento: 43.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.94*7.98 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 5.85-5.95 (s a, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.96 (d, J - 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H). MS (M+H)+: 631.
Los Compuestos 56 y 57, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando un método similar al descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPL0 13 Preparación del Compuesto 58 Etapa 1 - Síntesis de 6-cloro-2-(3-fluoro-1H-indol-2-inpiridin-3-ol Una mezcla de 6-cloro2-(1H-¡ndol-2-il)pirid¡n-3-ol (244 mg, 1 mmol) y tetrafluoroborato de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4- diazon¡obiciclo[2,2,2]octano (425 mg, 1.2 mmol) en acetona (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación la mezcla se concentró y se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1) para proporcionar el producto deseado de 6-cloro-2-(3-fluoro-1 H-indol-2-il)piridin-3-ol (120 mg, rendimiento: 46.2%). RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) d 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 6.97-7.20 (m, 3H). MS (M+H)+: 263 / 265.
Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-12-fluoro-6H-PÍridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol Una solución de 6-cloro-2-(3-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (120 mg, 0.46 mmol) y Cs2C03 (452 mg, 1.39 mmol) en DMF (6 mi) se agitó a 100 °C (temperatura interna), y a continuación se añadió gota a gota cloroyodometano (173 mg, 0.92 mmol) en DMF (1 mi). Después de completarse la reacción de acuerdo con los datos de TLC, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 4 : 1) para proporcionar 2-cloro-12-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (60 mg, rendimiento: 47.6%). RMN 1H (CDC , 400 MHz) d 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06-7.28 (m, 4H), 5.76 (s, 2H). MS (M+H)+: 275 /277.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(12-fluoro-6H-piridor2\3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 58) A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (110 mg, 0.22 mmol), 2-cloro-12-fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]indol (60 mg, 0.220 mmol) y K3PO4 (176 mg, 0.66 mmol) en dioxano / H20 (0.8 mi / 0.2 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol) y X-Fos (10 mg, 0.02 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 °C y después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar el producto deseado del Compuesto 58 (60 mg, rendimiento: 44.4%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.94-8.00 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H). MS (M+H)+: 615.
El Compuesto 59, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPL014 Preparación del Compuesto 60 60 Etapa 1 - Síntesis de 5-(12-bromo-6H-piridor2,.3':5.6iri.3toxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(N-metilmet¡lsulfonamido^benzofurano-3-carboxamida Se añadió NBS (33 mg, 0.19 mmol) a una solución del Compuesto 1 (100 mg, 0.17 mmol, descrito en el Ejemplo 1) en THF (1 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar 5-(12-bromo-6H-pirido[2\3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, rendimiento: 88.5%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.27 (s, 1H), 8.01-8.04 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.16-7.26 (m, 3H), 6.06 (s a, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H). MS (M+H)+: 675 / 677.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(12-ciano-6H- DÍridor2\3,:5.61í1.31oxazinor3.4-alindol-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 60) Una mezcla de 5-(12-bromo-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.07 mmol) y CuCN (14 mg, 0.15 mmol) en NMP (2 mi) se agitó a 180 °C durante 2 h en condiciones de irradiación de microondas. A continuación la mezcla se filtró a través de celita y se diluyó con agua (20 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc (15 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (15 mi * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 2 : 3) para proporcionar el Compuesto 60 (40 mg, rendimiento:87.0%). RMN 1H (D SO-cfe, 400 MHz) d 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98-8.06 (m, 4H), 7.71-7.80 (m, 4H), 7.31-7.44 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)4: 622.
EJEMPL0 15 Preparación del Compuesto 61 Etapa 1 - Síntesis de 2-bromo-6.6-dimetil-6.11-dihidrocromenor4.3-b1indol A una solución de 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol (200 mg, 0.69 mmol) en acetona (5 mi) se añadió PTSA (26 mg, 0.14 mmol), y se agitó a 150 °C en un tubo cerrado herméticamente. A continuación se retiró el disolvente y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto deseado de 2-bromo-6,6-dimetil-6,11-dihidrocromeno[4,3-b]indol (180 mg, rendimiento: 79.3%). MS (M+H)+: 327 / 329.
Etapa 2 - Sintesis de 6.6-dimetil-2-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-ilV6.11-dihidrocromenof4.3-blindol Se añadieron a un matraz 2-bromo-6,6-d¡metil-6,11-dihidrocromeno[4,3-b]indol (100 mg, 0.30 mmol), (BPin)2 (116 mg, 0.46 mmol), Pd(dppf)CI2 (10 mg), AcOK (74 mg, 0.76 mmol) y tolueno (1.2 mi), y se agitó a 100 °C. Los datos de TLC mostraron que el material de partida se había consumido por completo. Se retiró disolvente y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto de 6,6-dimetil-2-(4,4,5,5-tetrameti ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6, 11 -dihidrocromeno[4,3-b]indol (80 mg, rendimiento: 70.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.45 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.39 (s, 12H). MS (M+H)+: 375.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(6.6-dimetil-6.11-dihidrocromeno[4.3-b1indol-2-ih-2-(4-fluorofenil)-N-metil^-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 61) El Compuesto 61 se preparó utilizando el método descrito en la etapa 6 del Ejemplo 1 RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22~7.11 (m, 5H), 6.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.0 (s, 1H), 2.96 (t, J = 8.8 Hz, 9H), 1.78 (s, 6H). MS (M+H)+: 624.
El Compuesto 62, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPL0 16 Preparación del Compuesto 63 63 Etapa 1 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-indol Una mezcla de 1-(5-bromo-2-metoxifenil)etanona (10 g, 43.6 mmol), y fenilhidrazina (7.07 g, 65.5 mmol) se agitó en PPA (50 mi) a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y se basificó hasta pH = 7, a continuación se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el producto de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1H-indol (10 g, rendimiento: 71%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.57 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (M+H)+: 302 / 304.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(2-metoxi-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)feniO-1 H-indol A una solución en agitación de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)-1 H-indol (1.25 g, 3.90 mmol) en tolueno, se añadieron KOAc (1.15 g, 11.7 mmol) y (Bpin)2 (1.5 g, 5.86 mmol), y a continuación se añadió Pd(dppf)CI2 (150 mg) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el producto de 2-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-indol (1.0 mg, rendimiento: 77%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-7.15 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 1.33 (s, 12H). MS (M+H)+: 350.
Etapa 3 - Síntesis de 5-f3-MH-indol-2-in-4-metoxifenih-2-f4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una mezcla de 2-(2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indol (2.3 g, 6.59 mmol), (2.0 g, 4.39 mmol) y K3PO4 3H2O (3.5 mg, 13.2 mmol) en DMF (20 mi), se añadió Pd(PPh3)4 (300 mg) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. Se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar el producto de 5-(3-(1 H-indol-2-il)- -metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (800 mg, rendimiento: 31%). RMN 1H (CDC , 400 MHz) d 9.66 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.03-7.21 (m, 5H), 6.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J - 4.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.94 (d, J -4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H). MS (M+H)+: 598.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(4-fluorofenil 5-M-hidroxi-3-nH-indol-2-ihfenilVN-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución de 5-(3-(1H-¡ndol-2-¡l)-4-metox¡fen¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-met¡lmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 g, 0.16 mmol) en diclorometano (2 mi) se añadió gota a gota BBr3 (0.2 mi) a 0 °C, a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se añadió agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto de 2-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-3-(1H-indoi-2-il)fenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (30 mg, rendimiento: 31%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.79-8.30 (m, 2H), 7.54 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91-7.19 (m, 7H), 6.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). MS (M+H)+: 584.
Etapa 5 - Síntesis de 2-(4-fluorofen¡n-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(6-fenil-6.11 -dihidrocromenor4.3-b1indol-2-¡nbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 63) 63 Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-(4-hidroxi-3-(1H-¡ndol-2-il)fenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (50 g, 0.08 mmol), PTSA (3.0 mg, 0.017 mmol) y benzaldehído (42 mg, 0.41 mmol) en xileno (2 mi) se agitó a 130 °C durante 2 h con irradiación microondas. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto del Compuesto 63 (20 mg, rendimiento: 38%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.96 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H), 7.14-7.17 (m, 4H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.94 (s, 3H). MS (M+H) *: 672.
Los Compuestos 64 y 65, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 17 Preparación del Compuesto 66 66 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-7-fluoro-6-ftiofen-2-8n-6.11- dihidropiridor2'.3':5.6lPiranor4.3-blindol Una mezcla del compuesto 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2- il)piridin-3-ol (60 mg, 0.224 mmol), tiofeno-2-carbaldehído (50 mg, 0.448 mmol) y PTSA (85 mg, 0.448 mmol) en tolueno (1 mi) se agitó a 60 °C durante 4 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (20 mi) y se extrajo con EtOAc (15 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) para proporcionar 2-cloro-7- fluoro-6-(tiofen-2-il)-6,11-dihidropirido[2',3':5,6]pirano[4,3-b]indol (40 mg, rendimiento: 50.0%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.28 (s, 1H), 7.07-7.18 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H). MS (M+H)+: 357 / 359.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(7-fluoro-6-ftiofen-2-in-6.11- dihidroDÍridof2\3^5.6lDiranof4.3-blindol-2-in-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 66) A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N- met¡lmet¡lsulfonam¡do)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2- il)benzofurano-3-carboxamida (110 mg, 0.22 mmol), 2-cloro-7-fluoro-6-(tiofen- 2-¡l)-6,11-dihidropirido[2,,3,:5,6]pirano[4,3-b]indol (78 mg, 0.22 mmol) y K3PO4 (176 mg, 0.66 mmol) en dioxano / H20 (0.8 mi / 0.2 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol) y X-Fos (10 mg, 0.022 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 °C y después se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para proporcionar el producto deseado del Compuesto 66 (65 mg, rendimiento 42.7%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.04-7.34 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (t, J - 4.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J - 9.2 Hz, 1H), 5.81 (s a, J - 3.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.93 (s, 6H). MS (M+H)+: 697.
El Compuesto 67, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPL0 18 Preparación del Compuesto 68 A una solución del Compuesto 12 (150 mg, 0.24 mmol) en MeOH (15 mi) se añadieron 0.5 mi de NH3,H20 y Ni Raney (30 mg). La mezcla se desgasificó con H2 (206.8 KPa) y a continuación se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el Compuesto 68 puro (130 mg, rendimiento: 86%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (Metanol-c/4, 400 ???) d 7.90 (dd, J, = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). MS (M+H)+: 626.
El Compuesto 69, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo por los reactivos apropiados.
EJEMPLO 19 Preparación del Compuesto 70 70 A una solución del Compuesto 68 (50 mg, 0.08 mmol) en diclorometano anhidro (1 mi) se añadió HCHO (ac. en agua, 0.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, a continuación se añadió gota a gota Na(CH3COO)3BH (102 mg, 0.48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 5 horas a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el Compuesto 70 (30 mg, rendimiento: 58%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) d 7.88 (dd, Ji = 5.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 18.4 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.24 (d, J¦ 6.4 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.35 (s, 6H). MS (M+H)+: 654.
El Compuesto 71, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 20 Preparación del Compuesto 72 72 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-6H-Diridof2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-11-carbaldehído A una solución de a-cloro-eH-piridolZ^^eHLdloxazinoP^-a]indol-11-car onitrílo (500 mg, 1.77 mmol) en tolueno (10 mi) se añadió DIBAL-H (505 mg, 3.55 mmol) en porciones en atmósfera de nitrógeno a -78 °C y a continuación la mezcla se agitó a -78 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. A continuación la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar 2-cloro-6H- pirídot .S'^.eiII.Sloxazinotd^-alindol-H-carbaldehído (200 mg, rendimiento: 40%) mediante cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 5 : 1 ~ 2 : 1). RMN 1H (CDCI3, 400 Hz) d 10.29 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (dd, J, = 0.8 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H). MS (M+H)+: 285 / 287.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-fluorofeni -5-(11-formil-6H- Diridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-il)-N-met¡l-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución de 2-cloro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4- a]¡ndol-11-carbaldehído (31 mg, 0.11 mmol), 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N- metilmet¡lsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.10 mmol) y K3P04D3H20 (53 mg, 0.19 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) y agua (0.2 mi) se añadieron X-Fos (5 mg) y Pd2(dba)3 (5 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 100 °C durante 16 horas, y a continuación se filtró a través de una capa de celita. El filtrado se extrajo con EtOAc, a continuación la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-5-(11 -formil-eH-piridoP'.S'iS.eHI ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, rendimiento: 80%) mediante TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 30 : 1). MS (M+H)+: 625.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(4-fluorofenin-5-(11-(hidroximeti -6H-Piridor2'.3,:5.6iri.31 oxazinor3.4-a1indol-2-in-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 72) A una solución de 2-(4-fluorofenil)-5-(11-formil-6H-??p ?[2·,3·:5,6][1,3] oxazino [3,4-a]indol-2-il)-N-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxam¡da (50 mg, 0.08 mmol) en MeOH (2 mi) se añadió NaBH4 (12 mg, 0.32 mmol, se diluyó con 2 mi de MeOH en porciones en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. A continuación la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto 72 (30 mg, rendimiento: 60%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.95-7.99 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (dd, Jf = 8.4 Hz, J2 = 14.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s a, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H). MS (M+H)+: 627.
EJEMPLO 21 Preparación del Compuesto 73 73 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-6H-piridoí2'.3':5.6lí1.3loxazinor3.4-alindol-11-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-cloro-6H-p¡rido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-11-carbonitr¡lo (300 mg, 1.06 mmol) en MeOH (4N HCI, 15 mi) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 5 : 1) para proporcionar el producto de 2-cloro-6H-pirido[2,,3,:5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-11-carboxilato de metilo (120 mg, rendimiento: 36%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.98 (dd, J= 7.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.03 (s, 3H). MS (M+H)+: 315 / 317.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(2-(4-fluorofenin-3-(metilcar amoin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-piridor2'.3':5.6iri.31oxazinoí3.4-alindol-11-carboxilato de metilo A una solución desgasificada de 2-cloro-6H-p¡rido[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-11-8rbox¡lato de metilo (40 mg, 0.13 mmol) y 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida ( 50 mg, 0.10 mmol) en 1,4-dioxano (3 mi), se añadieron Pd2(dba)3 (10 mg), X-Fos (10 mg) y K3P04 (60 mg, 0.23 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : MeOH = 100 : 1) para proporcionar el producto de 2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamo¡l)-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofuran-5-il)-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-11-carboxilato de metilo (55 mg, rendimiento: 84%). MS (M+H)+: 655.
Etapa 3 - Síntesis de ácido 2-(2-(4-fluorofenih-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-piridor2'.3':5.6in .31oxazinor3.4-alindoH 1-carboxílico A una solución de 2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-¡l)-6H-pirido[2',3,:5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]indol-11-carboxilato de metilo (160 mg, 0.24 mmol) en dioxano (2 mi) y agua (2 mi), se añadió UOH H20 (30 mg, 0.71 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación se retiró el dioxano y la mezcla se diluyó con agua, se ajustó el pH a 3~4 con HC1 1 N, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 20 : 1) para proporcionar ácido 2-(2-(4-fluorofen¡l)-3-(metilcarbamo¡l)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-pirído[2,,3':5,6][1)3]oxazino[3,4-a]¡ndol-11-carboxílico (120 mg, rendimiento: 76%). RMN 1H (Metanol-cW, 400 MHz) d 7.97-8.02 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). MS (M+H)+: 641.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(2-(4-fluorofenih-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-piridof2'.3':5.6iri.31oxazinof3.4-alindol-11-carboxamida (Compuesto 73) Una mezcla de ácido 2-(2-(4-fluorofen¡l)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido) benzofuran-S-iO^H-piridorZ.^S.eHI.dJoxazino^-a]indol-11-carboxíl¡co (80 mg, 0.13 mmol), HOBt (20 mg, 0.15 mmol) y EDCI (53 mg, 0.27 mmol) en DMF (5 mi) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron a la mezcla cloruro de amonio (20 mg, 0.15 mmol) y Et3N (140 mg, 1.3 mmol), y la mezcla se mantuvo en agitación durante una noche a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente, se añadieron H20 y NaHC03 (ac.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de filtrarse, se lavó la torta con H20 y se secó para proporcionar el Compuesto 73 (40 mg, rendimiento: 50%). RMN 1H (CDC , 400 MHz) d 7.94-7.97 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.60-7.64 (m, 2H), 7.53-7.55 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 3.34 (s. 3H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H). MS (M+H)+: 640.
EJEMPLO 22 Preparación del Compuesto 74 A una mezcla del Compuesto 16 (50 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2 mi) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (50 mg, 0.27 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : EtOAc = 5 : 1) para proporcionar el producto del Compuesto 74 (10 mg, rendimiento: 19%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.11 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (M+H)+: 631.
EJEMPLO 23 Preparación del Compuesto 75 Etapa 1 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1H- A una solución del compuesto 4-bromo-2-(1 H-indol-2-il)fenol (1 g, 3.48 mmol) en DMF (35 mi) se añadieron CsF (1.59 g, 10.45 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de oxiran-2-ilmetilo (1.81 g, 6.97 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El producto en bruto se purificó usando cromatografía (éter de petróleo:EA = 14:1) para proporcionar el compuesto 2-(5-bromo-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indol (1 g, rendimiento: 84.0%). RMN 1H (DMSO-d6.400 MHz) d 11.33 (s, 1H), 7.96 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 3H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.49-4.53 (m, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 2.88 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 2.74-2.76 (m, 1H). MS (M+H)+: 344 / 346.
Etapa 3 Síntesis de 2-bromo-7.8-dihidro-6H-benzoí2.31í1.51oxazoc¡noí5.4-a1indol-7-ol Una solución del compuesto 2-(5-cloro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil)-1H-indol (1 g, 2.91 mmol) en dioxano (50 mi) se trató con Cs2C03 (1.89 g, 5.81 mmol), y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (200 mi). La mezcla se lavó con agua y salmuera. La mezcla se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía (éter de petróleo: EA = 10:1) para proporcionar 2-bromo-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1 ,5]oxazocino[5,4-a]indol-7-ol (500 mg, rendimiento: 50.0%). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.40-7.55 (m, 4H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.78-4.24 (m, 4H). MS (M+H)+: 344 / 346.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(4-fluorofen¡n-5-(7-hidroxi-7.8-dihidro-6H- benzoí2.3in .51oxazocino f5.4-a1indol-2-il)-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 75) El Compuesto 75 (40 mg, rendimiento: 54.0%) se preparó utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa X. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.80-7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.02-7.16 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 5.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.00-4.21 (m, 5H), 3.08 (s, 3H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.46-2.48 (m, 1H). MS (M+H)+: 640.
EJEMPLO 24 Preparación del Compuesto 76 Etapa 1 - Síntesis de 2-bromo-7-fluoro-7.8-dihidro-6H- benzor2.31H.51oxazocinor5.4-a1indol Se añadió DAST (94 mg, 0.583 mmol) a una solución de 2- bromo-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazoc¡no[5,4-a]¡ndol-7-ol (100 mg, 0.29 mmol) en CH2CI2 (1 mi) en atmósfera de N2 a -78 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi * 2), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleoiEA = 10:1) para proporcionar 2-bromo-7-fluoro-7,8-dih¡dro-6H- benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol (40 mg, rendimiento: 40.0%). MS ( +H)+: 346 / 348.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(7-fluoro-7.8-dihidro-6H-benzor2.3iri.51oxazocinor5.4-a1indol-2-ilV2-M-fluorofenilVN-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 76) El procedimiento del Compuesto 76 (40 mg, rendimiento: 54.0%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCfe, 400 MHz) d 7.84-7.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.06-7.21 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 5.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.80-4.91 (m, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.04-4.26 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). MS (M+H)+: 642.
EJEMPLO 25 Preparación del Compuesto 77 Etapa 1 - Síntesis de 2-bromo-6H-benzoí2.3iri.51oxazocinoí5.4-a1indol-7(8H)-ona Se añadió DMP (742 mg, 1.749 mmol) a una solución de 2-bromo-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7-ol (500 mg, 1.46 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a O °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación la mezcla se diluyó con Na2S203 y NaHC03 saturados (30 mi, 30 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mi * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EA = 3:1) para proporcionar 2-bromo-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7(8H)-ona (350 mg, rendimiento: 70.4%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.55-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.37 (m, H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.55 (s, 2H). MS (M+H)+: 342 / 344.
Etapa 2 - Síntesis de 2-bromo-7.7-difluoro-7.8-dihidro-6H-benzof2.3lí1.5loxazocinor5.4-alindol Se añadió DAST (94 mg, 0.58 mmol) a una solución de 2-bromo-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7(8H)-ona (100 mg, 0.292 mmol) en CH2CI2 (1 mi) en atmósfera de N2 a -78 °C . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi x 2), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EA = 10:1) para proporcionar 2-bromo-7,7-difluoro-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol (40 mg, rendimiento: 37.7%). MS (M+H)+: 364 / 366. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.57-7.59 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 10.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 364 / 366.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(7.7-clifluoro-7.8-clih¡dro-6H-benzor2.3iri.51oxazocinor5.4-alindol-2-in-2-(4-fluorofenilVN-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 77) El procedimiento del Compuesto 77 (40 mg, rendimiento: 54.8%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 Hz) d 7.89-7.91 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 6.77 (s, 1H), 5.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (t, J - 10.8 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.79 (s, 3H). MS (M+H)+: 660.
EJEMPLO 26 Preparación del Compuesto 78 Etapa 1 - Síntesis de 2-bromo-7-metil-7.8-dihidro-6H-benzor2.3Tri.51oxazocinof5.4-a1indol-7-ol Se añadió MgBrCH3 (0.12 mi, 0.352 mmol) a una solución de 2-bromo-eH-benzoP.SlIl.SloxazocinoIS^-alindol-yíeHJ-ona (60 mg, 0.176 mmol) en THF (1 mi) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación la mezcla se inactivó con NH4CI saturado (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (10 mi ? 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EA = 3:1) para proporcionar 2-bromo-7-metil-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7-ol (30 mg, rendimiento: 47.6%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.56-7.59 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.81-4.15 (m, 4H), 2.34 (s, 1H), 1.24 (s, 3H). MS (M+H)+: 358 / 360.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-fluorofenilV5-(7-hldrox8-7-metil-7.8-dihidro-6H-benzor2.3iri.5toxazocinor5.4-a1indol-2-ih-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida(Compuesto 78) El procedimiento del Compuesto 78 (30 mg, rendimiento: 54.5%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.90-7.93 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.73 (s, 1H), 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96-4.26 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.34 (s, 3H). MS (M+H)+: 654.
EJEMPLO 27 Preparación del Compuesto 79 Etapa 1 - Síntesis de 2-bromo-7-ftrifluorometifí-7.8-dihidro-6H-benzof2.3in.5toxazocinor5.4-a1indol-7-ol Una mezcla de 2-bromo-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7(8H)-ona (60 mg, 0.18 mmol), TMSCF3 (275 mg, 0.194 mmol) y CsF (3 mg, 0.018 mmol) en DME (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A continuación la mezcla se diluyó con TBAF (5 mi) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación la mezcla se diluyó con agua (25 mi) y se extrajo con acetato de etilo (20 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi ? 2), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EA = 3:1) para proporcionar 2-bromo-7-(trifluorometil)-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7-ol (40 mg, rendimiento: 55.6%). MS (M+H)+: 412 /414.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-5-(7-hidroxi-7-ftrifluorometin-7.8 lihidro^H-be^ metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 79) El procedimiento del Compuesto 79 (30 mg, rendimiento: 43.5%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3.400 MHz) d 7.84-7.87 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.41-7.59 (m, 5H), 7.09-7.24 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.17 -4.29 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.90 (d, J -5.2 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H). MS (M+H)+: 708.
EJEMPLO 28 Preparación del Compuesto 80 Etapa 1 - Síntesis de N1-(2-bromo-7.8-dihidro-6H- benzo[2.3iri.51oxazocinof5.4-a1indol-7-ih-N2.N2-dimet¡letano-1.2-diamina Se añadieron N',N'-dimetiletano-1,2-diamina (39 mg, 0.440 mmol) y CH3COOH (26 mg, 0.440 mmol) a una mezcla de 2-bromo-6H- benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4-a]indol-7(8H)-ona (100 mg, 0.293 mmol) en 1,2- dicloroetano (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A continuación se añadió a la mezcla NaBH(OAc)3 (93 mg, 0.440 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación la mezcla se ínactivó con NaHC03 saturado (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (15 mi ? 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 1 : 1) para proporcionar N1-(2-bromo-7,8-dihidro-6H-benzo[2,3][1,5]oxazocino[5,4- a]indol-7-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.51-7.56 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.86-4.32 (m, 4H), 2.81-3.03 (m, 5H), 2.59 (s, 6H). MS (M+H)+: 414 /416.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(7-((2-fdimetilamino)et¡namino)-7.8-dihidro-6H-benzor2.3iri.51oxazocin^^ fN-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-cart)oxamida (Compuesto 80) El procedimiento del Compuesto 80 (50 mg, rendimiento: 36.5%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) d 7.90-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.10 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.75-4.90 (m, 1H), 4.07-4.38 (m, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.54 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.90-2.98 (m, 2H). MS (M+H)+: 710.
Los Compuestos 81-86, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 29 Preparación de los Compuestos 87 v 88 87 (Enant ¡omero 1, pico 1 en SFC) 88 (Enantióimro 2. pico 2 en SFC) Etapa 1 - Síntesis de e-cloro-2-(4-fluoroindolin-2-il)piridin-3-ol Una mezcla de 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)p¡ridin-3-ol (10 g, 38 mmol) y Sn metálico (23 g, 190 mmol) en CH3CH2OH / HCI conc. (60 mi / 40 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó el pH a 7 con NaOH saturado y se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1 ) para obtener 6-cloro-2-(4-fluoroindolin-2-il) piridin-3-ol (8 g, rendimiento: 80%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.86 (s, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 6.33-6.91 (m, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H). MS (M+H)+: 265.
Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-12. 2a-dihidro-6H- Diridof2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-6-carboxilato de etilo A una solución de 6-cloro-2-(4-fluoroindolin-2-il)pirid¡n-3-ol (8.53 g, 32.31 mmol) y éster de etilo del ácido glioxílico (6.59 g, 64.59 mmol) en THF (80 mi), se añadió MsOH (0.31 g, 3.23 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar 2-cloro-11- fluoro-12, 12a-dihidro-6H-pirido[2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol -6-carboxilato de etilo (10.2 g, rendimiento: 90.3%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.04-7.13 (m, 3H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J - 8.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 3.73 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.44-3.51 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+: 349.
Etapa 3 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6H-Diridor2'.3':5.6in.31oxazinof3.4-alindol-6-carbox¡lato de etilo Una solución de 2-cloro-11-fluoro-12,12a-dih¡dro-6H-pirido [2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-carboxilato de etilo (10.22 g, 29.36 mmol) y DDQ (8.67 g, 38.17 mmol) en tolueno (80 mi) se agitó a 80 °C durante 2 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (30 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 20 : 1) para proporcionar 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]¡ndol- 6-carboxilato de etilo (8.64 g, rendimiento: 85%), que también se preparó a partir de 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol y 2,2-dibromoacetato de metilo en presencia de una base, tal como DBU etc. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.33 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 3H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.96-4.09 (m, 2H), 1.02 (t, J - 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+: 347.
Etapa 4 - Síntesis de (2-cloro-11-fluoro-6H-Diridof2'.3':5.61f 1.31oxazino r3.4-a1indol-6-il)metanol Una solución de 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2',3':5I6][1,3] oxazino[3,4-a]indol-6-carboxilato de etilo (3 g, 8.73 mmol) y NaBH4 (1.58 g, 43.67 mmol) en CH3OH /diclorometano (30 mi / 10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en H20 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar (2-cloro-11-fluoro-6H-p¡rido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-6-il) metanol (2.54 g, rendimiento: 95.5%). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J- 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 1H). MS (M+H)+: 305.
Etapa 5 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6-(hidroximet¡n-6H-Diridor2,.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(N-metiimetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida: enantiómero 1 v enantiómero 2(Compuestos 87 v 88) 87 (Enantiómero 1, pico 1 en SFC) 88 (Enantiómero 2. pico 2 en SFC) El procedimiento de la mezcla racémica de 5-(11-fluoro-6-(hidroximetiO-eH-piridoP'.S'^.eiII ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-met¡lmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. Y después de la separación por SFC, se obtuvieron dos enantiómeros sencillos. Columna: Chiralpak AD-3 50 * 4.6mm I.D., 3um. Fase móvil: etanol al 60% (0.05% de DEA) en C02. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Compuesto 87 TR = 0.541 min, Compuesto 88 TR¦ 2.074 min.
Compuesto 87, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.02 (s, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 5H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.95 (s a, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 2.71 (s, 3H), 2.02 (s a, 1H), MS (M+H)+: 645.
Compuesto 88, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 Hz) d 8.02 (s, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 5H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 5.95 (s a, 1H), 3.86-4.00 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98 (d, J - 4.8 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.02 (s a, 1H), MS (M+H)+: 645.
Los Compuestos 89-97, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 30 Preparación del Compuesto 98 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6-(fluorometil)-6H-piridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol Se añadió DAST (64 mg, 0.29 mmol) a una solución de (2-cloro-l l-fluoro-eH-piridoP'.S'iS.eMI.SloxazinoIS^-alindol-e-i metanol (60 mg, 0.2 mmol) en CH2C (0.5 mi) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a - 78 °C durante 1 hora. A continuación la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante otras 3 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con CH2CI2 (15 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 4 : 1) para proporcionar 2-cloro-11 -fluoro-6-(fluorometil)-6H-pir¡do[2',3':5,6][1 ,3] oxazino[3,4-a]indol (30 mg, rendimiento:50.0%). RMN 1H (CDCI3) 400 MHz) d 7.29~7.33 (m, 2H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 1 H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 4.35-4.63 (m, 2H). MS (M+H)+: 307 / 309.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6-(fluorometin-6H- piridor2,.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-ih-2-f4-fluorofenih-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido^benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 98) El procedimiento del Compuesto 98 (25 mg, rendimiento 37.9%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.96 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51-6.56 (m, 1H), 5.82 (s a, 1H), 4.44-4.71 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H). MS (M+H)+: 647.
EJEMPLO 31 Preparación del Compuesto 99 v del Compuesto 100 A una solución de 3-(benciloxi)propanal (465 mg, 2.83 mmol) y 6-cloro-2-(4-fluoroindolin-2-il)p¡ndin-3-ol (500 mg, 1.89 mmol) en MeCN (15 mi) se añadió TFA (10 mg, 0.09 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se basificó con NaHC03 (ac), a continuación se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar 6-(2-(benciloxi)etil)-2-cloro-11 -fluoro-12, 12a-dihidro-6H- piridorZ.^S.eHI.Sloxazinop^-alindol (540 mg, rendimiento: 69%). RMN 1H (CDCfe, 400 MHz) d 7.28-7.38 (m, 5H), 7.04-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 3H), 3.40-3.48 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 2H). S (M+H)+: 411.
Etapa 2 - Síntesis de 6-(2-(benciloxi tilV2-cloro-11-fluoro-6H-piridoí2'.3':5.6in.31oxazinor3.4-alindol A una solución de 6-(2-(benciloxi)etil)-2-cloro-11-fluoro-12,12a-dihidro-eH-piridoP'.S'iS.eiII.Sloxazinop^-aJindol (500 mg, 1.22 mmol) en tolueno (7 mi) se añadió DDQ (552 mg, 2.43 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A continuación se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 6-(2-(benciloxi)etil)-2-cloro-11 -fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol (44 mg, rendimiento: 9%). RMN 1H (CDCI3, 400 Hz) d 7.32-7.43 (m, 5H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H),6.80~6.86 (m, 1H), 6.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H). MS (M+H)+: 409.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(6-(2-(benciloxi)etin-11-fluoro-6H-piridor2\3':5.6iri.3toxazinor3.4-alindo^ metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida El procedimiento de la mezcla racémica de 5-(6-(2-(benciloxi)etil)-11 -fluoro-eH-piridop-.^S.eHI ,3]oxazino[3,4-alindol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (89 mg, rendimiento: 79.0%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 6H), 7.14-7.24 (m, 5H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.70 (t, J - 6.4 Hz, 1H), 5.95 (s a, 1H), 4.47-4.57 (m, 2H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 4H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H). MS (M+H)+: 749.
Etapa 4 - Síntesis de 5-(11-fluoro-e-(2-hidroxieti -6H-piridor2\3^5.6iri.31oxazinof3 -a1indol-2-ih-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido^benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 99 v Compuesto 100) 99 (Enantiónwro 1, pico 1 en SFC) 100 (Enantiómero 2, pico 2 ·? SFC) A una solución de 5-(6-(2-(benciloxi)etil)-11-fluoro-6H-pirído[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (85 mg, 0.11 mmol) en MeOH (3 mi) se añadió Pd / C (30 mg, 10%) con protección de atmósfera de H2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró para retirar el Pd / C, el filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 20 : 1) para proporcionar 5-(11-fluoro-6-(2-hidroxietil)-6H-??G? ?[2·,3':5,6][1,3]??3????[3,4-3]?????-2-?)-2-(4-????G??ß???)-?-?????-6-(?-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (60 mg, rendimiento: 85%). Y después de la separación por SFC, se obtuvieron dos enantiómeros.
Columna: Chiralpak AD-3 50 * 4.6mm I.D., 3um. Fase móvil: etanol al 60% (0.05% de DEA) en C02. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220nm. Compuesto 99 TR = 0.529 min, Compuesto 100 TR = 1.909 min.
Compuesto 99, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) (CDCIs, 400 MHz) d 8.02 (s, 1 H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (c, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.94 (s a, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.79 (s a, 1H). MS (M+H)+: 659.
Compuesto 100, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) (CDCI3, 400 MHz) d 8.02 (s. 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (c, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 5.94 (s a, 1H), 3.83-3.91 (m., 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.39 (s. 3H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 1.79 (s a, 1H). MS (M+H)+: 659.
EJEMPLO 32 Preparación del Compuesto 101 Etapa 1 - Síntesis de 2-(2-cloro-11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-6-ihDroDan-2-ol A una mezcla de 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2\3^5,6J[1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-carbox¡lato de etilo (120 mg, 0.33 mol) en THF (1 mi) se añadió lentamente MeMgBr (0.4 mi, 1.2 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacción, la mezcla se inactivó con NH4CI (ac, sat., 30 mi) a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (20 mi * 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 1) para proporcionar 2-(2-cloro-11-fluoro-6H-pirido^'.^iS.eiIl^loxazinotS^-alindol-e-i propan^-ol (70 mg, rendimiento: 63.6%). RMN 1H (CDCI3> 400 MHz) d 7.06-7.19 (m, 4H), 6.73-6.77 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). MS (M+H)+: 333.
Etapa 2 - Síntesis de 5-n i-fluoro-6-(2-hidroxipropan-2-il)-6H-pirídor2\3':5.6lf1.3loxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 101) 101 El procedimiento del Compuesto 101 (40 mg, rendimiento: 50.0%) fue similar a la etapa 2 del Ejemplo 2. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.97 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 4H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.10 (s a, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). MS (M+H)+: 673.
EJEMPLO 33 Preparación del Compuesto 102 Etapa 1 - Síntesis de (2S)-2-((terc-butoxicarboninaminoV3-metilbutanoato de (11-fluorc^2-(2-^4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-ih-6H-piridof2'.3':5.6iri.3toxazinof3.4-alindol-6-i metilo A una solución de 5-(11-fluoro-6-(hidrox¡metil)-6H-pirido [2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (30 mg, 0.05 mmol, Compuesto 87, enantiómero único) y N-Boc-L-Valina (20 mg, 0.09 mmol) en diclorometano, se añadieron EDCI (20 mg, 0.10 mmol), DMAP (8 mg, 0.06 mmol) y Et3N (0.01 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H20, y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 40 : 1) para proporcionar (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoato de (11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-pirido[2,,3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-il)metilo (30 mg, rendimiento: 76%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.98-8.02 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 5.98 (s a, 1H), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.18 (s a, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (d, J - 6.4 Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.4 Hz, 3H). MS (M+H)+: 844.
Etapa 2 - Síntesis de (SV2-amino-3-metilbutanoato de ((S 11- fluoro-2-f2-(4-fluorofen¡n-3-(metilcarbamoil)-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-Diridor2'.3':5.6lf1.31oxazinof3.4- alindol-6-ihmetilo (Compuesto 102) A una solución de (2S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoato de (11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N- metilmetilsulfonamidoJbenzofuran-S-i -eH-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoP^- a]¡ndol-6-il)metilo (30 mg, 0.04 mmol) en diclorometano (2 mi), se añadió TFA (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en una solución saturada de NaHC03 (20 mi) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 40 : 1) para proporcionar el producto del Compuesto 102 (25 mg, rendimiento: 94%). RMN 1H (CDCI3. 400 MHz) d 8.03 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J¦ 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 5H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 5.95 (s a, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (d, J - 5.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J - 6.8 Hz, 3H). MS (M+H)*: 744.
Los Compuestos 103-104, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 34 Preparación de los Compuestos 105 v 106 105 (Enantiómero 1, pico 1 «i SFC) 106 (Enmtiómwo 2, pico 2 en SFC) Etapa 1 - Síntesis de ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.6in.31oxazinor3.4-alindol-6-carboxilico Una mezcla de 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3] oxazino[3,4-a]indol-6-carboxilato de etilo (606 mg, 1.75 mmol) y LiOH (168 mg, 7.00 mmol) en dioxano / H20 (6 mi / 5 mi) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se monitorizó usando TLC. Cuando se completó la reacción, se añadió a la mezcla HCI 1 N acuoso hasta pH 4. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fose orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida, proporcionando ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-pirído[2,,3':5,6] [1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-carboxil¡co (590 mg, rendimiento: 99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.74 (d, J¦ 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.25-7.34 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H). MS (M+H)+: 319.
Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6H-Diridor2'.3':5.6iri.31oxazinof3.4-a1indol-6-carboxamida Una mezcla de ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-piridoP'.yiS.ejII.SJoxazinoIS^-aJindol-e-carboxílico (60 mg, 0.19 mmol), NH4CI (20 mg, 0.38 mmol), HOBT (38 mg, 0.28 mmol), EDCI (54 mg, 0.28 mmol) y trietilamina (76 mg, 0.75 mmol) en DMF (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de N2. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (30 mi x 3), se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : MeOH = 30 : 1) para proporcionar 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2\3^5,6][1,3]oxaz¡no[3¿-a]¡ndol-6-cailDoxam¡da (20 mg, rendimiento: 33.3%). RMN 1H (Metanol-o*4, 400 MHz) d 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H). MS (M+H)+: 318.
Etapa 3 - Sfntesis de 11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3- (metilc^rbamoin^-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-in-6H- piridor2'.3':5.6in .31oxazinof3.4-a1indol-6-carboxamida: dos enantiómeros (Compuestos 105 v 106) 105 (Enartfonwro 1, pico 1 en SFC) 106 (Enantiónwro 2. pico 2 «n SFC) El procedimiento de la mezcla racémica de 11-fluoro-2-(2-(4- fluorofenil)-3-(metilcailDamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H- pirido[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol^^rboxamida fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. Y después de la separación por SFC, se obtuvieron los Compuestos 105 y 106. Columna: Chiralpak AS-H 150 x 4.6mm I.D., 5um. Fase móvil: metanol (0.05% de DEA) en C02 del 5% al 40%. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220nm. Compuesto 105 TR= 5.010 min, Compuesto 106 TR= 6.066 min.
Compuesto 105, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) d 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81*8.01 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80-2.82 (m, 6H). MS (M+H)+: 658.
Compuesto 106, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (DMSO-Oe, 400 MHz) d 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81-8.01 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J - 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.89-6.94 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.80-2.82 (m, 6H). MS (M+H)+: 658.
Los Compuestos 107-113, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito en el Ejemplo 8 y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 35 Preparación de los Compuestos 114 v 115 114 (Enantiómero 1, pico 1 en SFC) 115 (Enantiómero 2. pico 2 en SFC) Etapa 1 - Síntesis de metanosulfonato de (2-cloro-11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.61M .31oxazinoi3.4-al indol-6-iDmetilo A una solución de (2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino [3,4-a]indol-6-il)metanol (1.00 g, 3.29 mmol) en piridina seca (10 mi) a temperatura ambiente se añadió gota a gota MsCI (1.23 g, 10.74 mmol) a 0 °C. A continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con protección de atmósfera de N2. La reacción se vertió en agua y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar metanosulfonato de (2-cloro-11-fluoro-6H-pirído[2',3':5,6][1 ,3]oxazino [3,4-a]indol-6-il)metilo (1.20 g, rendimiento: 90.1 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.37-7.51 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.18-7.24 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 6.9-6.98 (m, 1H), 6.65-6.72 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 2.90 (s, 3H). MS (M+H)+: 383.
Etapa 2 - Síntesis de 6-(azidometil)-2-cloro-11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol A una solución de metanosulfonato de (2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]indol-6-¡l)met¡lo (5 g, 13.08 mmol) en DMF (50 mi), se añadió NaN3 (4.18 g, 39.25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 6 horas con protección de atmósfera de N2. Después de añadir H20, la mezcla se extrajo con EtOAc(20 mi * 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar 6-(azidometil)-2-cloro-11-fluoro-eH-piridoP'.S'S.eHI.Sloxazinop^-alindol (4.2 g, rendimiento: 97.4%). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCI3) 400 MHz) d 3.62-3.71 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 5.28-5.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.76-6.83 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 7.05-7.13 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.57-7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H). MS (M+H)+: 330.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(6-(az¡dometin-11-fluoro-6H-Piridor2\3^5.6lf1.31oxazinor3.4-a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenil N-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una mezcla de 6-(azidometil)-2-cloro-11-fluoro-6H-? ???[2 ?':5,6][ ,3]??3?\??[3?-3\????\ (1.4 g, 4.25 mmol), 2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzofurano-3-carboxamida (1.8 g, 3.73 mmol) y ?3?04·3?20 (3.4 g, 12.75 mmol) en dioxano /agua (10 ml / 1 mi), se añadieron Pd2(dba)3 (195 mg, 0.21 mmol) y X-Fos (200 mg, 0.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas con protección de atmósfera de N2. A continuación se enfrió a temperatura ambiente y se añadió EtOAc, y a continuación se filtró a través de una capa de Celita. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre Na2S04. El disolvente se concentró al vacío proporcionando 5-(6-(azidometil)-11 -fluoro-eH-piridof .S'iS.eHI ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) d 2.73 (s. 3H), 2.97-3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.04-3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 5.93-6.02 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.03 (s, 1H). MS (M+H)+: 670.
Etapa 4 - Síntesis de (S)-5-(6-(aminometin-11-fluoro-6H-piridor2\3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida: dos enantiómeros (Compuestos 114 v 115) 114 (Erurntiómero 1, pico 1 en SFC) 115 (Enantiómero 2, pico 2 en SFC) A una solución de 5-(6-(azidometil)-11-fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (2.8 g, 4.1 mmol) en MeOH (25 mi) a temperatura ambiente, se añadió Pd /C al 5% húmedo (300 mg) y se agitó en atmósfera de hidrógeno (206.8 KPa) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano : MeOH = 20 : 1) para proporcionar la mezcla racémica de 5-(6-(am¡nomet¡l)-11- fluoro-eH-pirido^'.S'^.eiII.SloxazinotS^-aJindol^-i ^-í^fluorofeni -N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxam¡da (1.5 g, rendimiento: 62.5%). Y después de la separación por SFC, se obtuvieron los Compuestos 114 y 115. Columna: Chiralpak AD-3 50 * 4.6mm I.D., 3um. Fase móvil: etanol al 60% (0.05% de DEA) en C02. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Compuesto 114 TR = 0.605 min, Compuesto 115 TR = 1.393 min.
Compuesto 114, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.03 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 5H), 6.81-6.89 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 5.93-6.02 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.04-3.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.97-3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), MS (M+H)+: 644.
Compuesto 115, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (CDCb, 400 MHz) d 8.03 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 5H), 6.81-6.89 (m, 1H), 6.33-6.40 (m, 1H), 5.93-6.02 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.20-3.32 (m, 1H), 3.04-3.15 (d, J - 10.8 Hz, 1H), 2.97-3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), MS (M+H)+: 644.
EJEMPLO 36 Preparación del Compuesto 116 Etapa 1 - Síntesis de 2-K(11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenin-3- (metilcarbamoih- 6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-in-6H- piridof2'.3':5.61í1.31oxazinof3.4-a1indol-6-il)metihamino)acetato de etilo A una solución de 5-(6-(aminometil)-11-fluoro-6H- ???^?ß'^?d,ß???^] oxaz¡no[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (200 mg, 0.31 mmol) y 2- oxoacetato de etilo (64 mg, 0.62 mmol) en CH2CI2 (4 mi) se añadió ácido acético (4 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación se añadió la mezcla NaBH(AcO)3 (144 mg, 0.68 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para obtener el producto de 2-(((11-fluoro-2-(2-(4-fluorofen¡l)- 3-(metilcarbamoil)-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-iO^H-pirido[2,,3,:5,6][1l3]oxazino[3,4- a]indol-6-il)metil)amino)acetato de etilo (45 mg, rendimiento: 20%). RMN H (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.13-7.25 (m, 5H), 6.84 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 5.99 (s a, 1H), 4.12 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29-3.44 (m, 5H), 3.20 (dd, J = 12.8, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86-2.96 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (t, J - 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+: 730.
Etapa 2 - Síntesis de ácido 2-(((11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenin-3- (metilcarbamoin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H- Diridor2'.3':5.6lí1.3loxazinor3.4-alindol-6-ihmetinamino^acético (Compuesto A una solución de 2-(((11-fluorc-2-(2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H- p¡rido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]¡ndol-6-il)metil)am¡no)acetato de etilo (35 mg, 0.048 mmol) en 1.4-dioxano / H20 (3.0 mi / 0.5 mi) se añadió LiOH H20 (20 mg, 0.45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se concentró al vacío, se neutralizó con HCI (ac. 5%), y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC<4 y se concentró para proporcionar el Compuesto 116 (30 mg, rendimiento: 91%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J « 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.89-6.97 (m, 1H), 6.85 (s a, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H). MS (M+H)+: 702.
Los Compuestos 117-120, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 37 Preparación de los Compuestos 121 v 122 121 (Enantiómero 1, pico 1 en SFC) 122 (Enantiómero 2, pico 2 en SFC) Una mezcla de 5-(6-(aminomet¡l)-11-fluoro-6H-pirído[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-met¡lmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxam¡da (200 mg, 0.31 mmol), formaldehído al 30% (1 mi), AcOH (0.1 mi) y NaBH3CN (96 mg, 1.55 mmol) en MeOH (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con protección de atmósfera de N2. A continuación se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano: MeOH=20:1) para proporcionar 5-(6-((dimetilamino)metil)-11-fluoro-6H-pirido^'.S'iS.^ll.Slo azinotS^-alindol- -il^-í^fluorofeni -N-metil-e-ÍN-metilmet¡lsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, rendimiento: 48%). Y después de la separación por SFC, se obtuvieron dos enantiómeros. Columna: Chiralpak AD-3 50 * 4.6mm I.D., 3um. Fase móvil: etanol al 60% (0.05% de DEA) en C02. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220nm.
Compuesto 121 TR = 0.865 min, Compuesto 122 TR = 4.536 min.
Compuesto 121, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.05 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 5H), 6.82-6.91 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 6H). MS (M+H)+: 672.
Compuesto 122, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.05 (s, 1H), 7.92-8.01 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 5H), 6.82-6.91 (m, 1H), 6.51-6.62 (m, 1H), 5.90-5.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 6H). MS (M+Hf: 672.
EJEMPLO 38 Preparación del Compuesto 123 Etapa 1 - Sintesis de ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-DÍridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-6-carboxílico Una mezcla de 2-cloro-11-fluoro-6H-p¡r¡do[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-carboxilato de etilo (606 mg, 1.75 mmol) y LiOH (168 mg, 7.00 mmol) en dioxano / H20 (6 ml / 5 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La reacción se monitorizó usando TLC. Cuando se completó la reacción, la mezcla se ajustó a pH 4-5 con HCI 1 N acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre a2S04 y se concentró a presión reducida, proporcionando el producto deseado de ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-6-carboxílico (en bruto: 590 mg, rendimiento: 99%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-06) d 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.92 (m, 1H). MS (M+H)+: 319.
Etapa 2 - Síntesis de (2-cloro-11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.61f1.31oxazinoí3.4-a1indol-6-il)(morfolino)metanona Una solución de ácido 2-cloro-11-fluoro-6H-pirído^'.d'rS.eitl.Sloxazinotd^-alindol-e-carboxílico (300 mg, 0.94 mmol) en SOCI2 (5 mi) se calentó a reflujo durante 2.0 horas, a continuación se concentró la solución y proporcionó un residuo. Una mezcla del residuo, Et3N (0.2 mi) y morfolina (250 mg, 2.87 mmol) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar (2-cloro-11-fluoro-6H-??G?.?[2\3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-6-il)(morfolino)metanona (120 mg, rendimiento: 32.9%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.37~7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 4.4, 1H), 7.11~7.20 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.62-3.73 (m, , 4H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H). MS (M+H)+: 388.
Etapa 3 - Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6-(morfolinometih-6H-piridora'.S'iS.eiri.Sloxazinore^-alindol A una solución de (2-cloro-11-fluoro-6H-p¡rido[2',3,:5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-6-¡l)(morfol¡no)metanona (60 mg, 0.16 mmol) en THF (2 mi) se añadió a BH3 SMe2 (1 mi, 1 mmol) a 0 °C. Después de agitarse durante una noche, se añadieron MeOH y agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo:EtOAc=2:1) para proporcionar 2-cloro-11-fluoro-6-(morfolinometil)-6H-??p^?[2\3·:5,6][1,3]??3????[3,4-3]^?? (50 mg, rendimiento: 86.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4, 1H), 6.79-6.86 (m, 1H), 6.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H). MS (M+H)+: 374.
Etapa 4 - Síntesis de 5-H1-fluoro-6-(morfolinometil)-6H-piridor2\3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indo^ metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 123) El procedimiento del Compuesto 123 (35 mg, rendimiento: 40%) fue similar a la etapa 2 del Ejemplo 2. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.05 (s, 1H), 7.91-8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 7.13-7.26 (m, 5H), 6.81-6.89 (m, 1H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.90-6.00 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.34-3.51 (m, 5H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 4H), 2.39-2.49 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H). MS (M+H)+: 714.
EJEMPLO 39 Preparación del Compuesto 124 Una mezcla de 5-(6-(am¡nomet¡l)-11-fluoro-6H-p¡r¡do[2',3':5,6] [1 ,3] oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metik6-(N-met¡lmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (70 mg, 0.11 mmol), ácido (S)-1-(metoxicarbon¡l)p¡rrol¡d¡na-2-carboxílico (38 mg, 0.22 mmol), EDCI (12 mg, 0.27 mmol), DMAP (40 mg, 0.33 mmol) y trietilamina (33 mg, 0.33 mmol) en CH2CI2 (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se purificó la mezcla usando TLC preparativa (CH2CI2:EtOAc = 1:1) para proporcionar (2S)-2-(((11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-pirídoP'.S'^.eiII.Sloxazinotd^-alindol-e-iOmeti carbamoiOpirrolidina-l-carboxilato de metilo (60 mg, rendimiento: 69.0%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.86-8.05 (m, 3H), 7.28-7.69 (m, 4H), 7.16-7.27 (m, 5H), 6.85 (d, J - 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 5.98-6.25 (m, 1H), 4.31 (s a, 1H), 3.65 (s a, 5H), 3.39 (s, 5H), 2.97 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.72 (s a, 3H), 1.90-2.49 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H). MS (M+H)+: 799.
Los Compuestos 125-127, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 40 Preparación del Compuesto 128 Una mezcla de 5-(6-(aminomet¡l)-11-fluoro-6H-pirido[2\3^5>6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-rnetil-6-(N- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.08 mmol) y EfeN (11 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente con protección de atmósfera de N2. A continuación se añadió MsCI (11 mg, 0.09 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH = 15:1) para proporcionar 5-(11-fluoro-6-(met¡lsutfonamidomet¡l)-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-met¡lmet¡lsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (20 mg, rendimiento: 35.7%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) d 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.96-8.06 (m, 3H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s a, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.77-2.87 (m, 6H). MS (M+H)+: 722.
EJEMPLO 41 Preparación de los Compuestos 129 v 130 129 (Enantiómero 1, pico 1 en SFC) 130 (Enantiómero 2, pico 2 en SFC) 129 (Enantiómero 1, pico 1 en SFC) 130 (Enantiómero 2, pico 2 en SFC) Una mezcla de 5-(6-(aminometil)-11-fluoro-6H-??p ?ß',^d,ß?? ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.08 mmol) y pirídina (11 mg, 0.14 mmol) en diclorometano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente con protección de atmósfera de N2. A continuación se añadió cloruro de acetilo (11 mg, 0.14 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A continuación la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi * 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano : MeOH=10:1) para proporcionar 5-(6-(acetamidometil)-11-fluoro-6H-pirído[2\3^5,6][1.3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (30 mg, rendimiento: 56.3%). Y después de la separación por SFC, se obtuvieron dos enantiómeros. Columna: Chiralpak AD-3 50 * 4.6mm I.D., 3um. Fase móvil: etanol al 60% (0.05% de DEA) en C02. Caudal: 3 ml/min. Longitud de onda: 220 nm. Compuesto 129 TR = 0.449 min, Compuesto 130 TR= 1.264 min.
Compuesto 129, enantiómero 1 (pico 1 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.05 (s, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J - 5.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.96-6.04 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69-2.80 (m, 3H), 1.91 (s, 3H). MS (M+H)+: 686.
Compuesto 130, enantiómero 2 (pico 2 en SFC), RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.05 (S, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 6.82 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.96-6.04 (m, 1H), 3.52-3.65 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.93 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.69-2.80 (m, 3H), 1.91 (s, 3H). MS (M+H)+: 686.
EJEMPLO 42 Preparación del Compuesto 131 131 Etapa 1 - Síntesis de 4-bromo-2-(3-cloro-1H-indol-2-il)fenol A una solución de 4-bromo-2-(1H-indol-2-il)fenol (100 mg, 0.35 mmol) en DMF (1 mi) se añadió NCS (46 mg, 0.35 mmol), y se mantuvo en agitación a temperatura ambiente hasta que los datos de LCMS mostraron que el material de partida se había consumido por completo. La solución de reacción se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 10 mi) y salmuera y se secaron sobre Na2S04. Se retiró el disolvente y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto deseado de 4-bromo-2-(3-cloro-1H-¡ndol-2-il)fenol (110 mg, rendimiento: 98.2%). RMN H (CDCI3, 400 Hz) d 9.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.12 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H). MS (M+H)+: 322 / 324.
Etapa 2 - Síntesis de 2-bromo-12-cloro-6-ciclODroDil-6H-benzoí5.61f1.31oxazinoí3.4-a1indol Se añadieron ciclopropanocarbaldehido (70 mg, 1.0 mmol) y PTSA (17 mg, 0.1 mmol) a una solución de 4-bromo-2-(3-cloro-1H-indol-2- il)fenol (110 mg, 0.34 mmol) en tolueno (2 mi). La mezcla se mantuvo en agitación a 110 °C durante aproximadamente 15 horas. La solución de reacción se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 10 mi) y salmuera y se secaron sobre Na2S04. Se retiró el disolvente y el producto en bruto se purificó usando TLC preparativa para proporcionar el producto deseado de_2-bromo-12-cloro-6-ciclopropil-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (40 mg, rendimiento: 31.3%). R N H (CDCI3, 400 MHz) d 8.42 (m, 1H), 7.63 (t, J = 0.4 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.36-1.45 (m, 1H), 0.50-0.56 (m, 4H). MS (M+H)+: 374 / 376.
Etapa 3 - Síntesis de 12-cloro-6-cicloDropil-2- 4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzof5.6in .31oxazinoi3.4-alindol A una solución desgasificada de 2-bromo-12-cloro-6-ciclopropil-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (40 mg, 0.11 mmol) y pinacol diborano (56 mg, 0.22 mmol) en DMF seca (1.5 mi) se añadieron Pd(dppf)CI2 (10 mg) y KOAc (49 mg, 0.50 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 4 : 1 para proporcionar 12-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol (40 mg, rendimiento: 88.3%). MS (M+Hf: 422.
Etapa 4 - Síntesis de 5-(12-cloro-6-ciclopropil-6H-benzof5.61f1.3loxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 131) Una mezcla de 12-cloro-6-ciclopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (40 mg, 0.10 mmol), 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (45 mg, 0.10 mmol), K3PO4-3H2O (80 mg, 0.30 mmol) y Pd(dppf)CI2 (7 mg, 0.01 mmol) en 2 mi de DMF se calentó en un tubo cerrado herméticamente en condiciones de irradiación de microondas a 100 °C durante 20 minutos, y a continuación la mezcla se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 131 (35 mg, rendimiento: 55.1%).RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.39 (s, 1H), 7.96-7.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, J - 6.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 4H), 5.94 (s, 1H), 5.77 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 3.29 (S, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 4H). MS (M+Hf: 670.
EJEMPLO 43 Preparación del Compuesto 132 Se añadió Pd / C (10 mg) a una solución del Compuesto 131 (20 mg, 0.03 mmol) en MeOH (5 mi). La mezcla se mantuvo en agitación en atmósfera de H2 (344.75 KPa) durante aproximadamente 15 horas. Después de filtrarse y concentrarse, la mezcla se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 132 (10 mg, rendimiento: 52.6%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.92-7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J - 10.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.98 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.50-1.58 (m, 1H), 0.57-0.66 (m, 4H). MS (M+H)+: 636.
EJEMPLO 44 Preparación del Compuesto 133 133 Etapa 1 - Síntesis de 2-(1H-benzordlimidazol-2-ih-4-clorofenol Una mezcla de benceno-1,2-diamina (500 mg, 4.6 mmol) y ácido 5-cloro-2-metoxi-benzoico (1.3 g, 6.9 mmol) en PPA (30 mi) se mantuvo en agitación a 200 °C durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo y se neutralizó con KOH. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La fase orgánica se concentró para proporcionar 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenol (300 mg, rendimiento: 27%). RMN 1H (DMSO-d& 400 MHz) d 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). MS (M+H)+: 245.
Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-6H-benzore1benzof4.51imidazon.2-cin .31oxazina Una mezcla de 2-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4-clorofenol (80 mg, 0.33 mmol), dibromo-metano (341 mg, 1.96 mmol), y K2C03 (137 mg, 0.99 mmol) en DMF (6 mi) se mantuvo en agitación a 80 °C durante 12 horas. Se añadió agua (20 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 2-cloro-6H-benzo[e]benzo[4,5]im¡dazo[1,2-c][1,3]oxazina (30 mg, rendimiento: 36%). RMN 1H (Metanol-cW, 400 MHz) 5 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.54~7.52 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H). MS (M+H)+: 257.
Etapa 3 - Sintesis de 5-(6H-benzore1benzof4.51imidazon.2-cin.31oxazin-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 133) A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)-5-(3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3)2-d¡oxaborolan-2-il)fenil)benzofurano-3-carboxamida (117 mg, 0.23 mmol) y 2-cloro-6H-benzo[e]benzo[4,5]imidazo[1,2-c][1,3]oxazina (60 mg, 0.23 mmol) en dioxano : H20 (2 mi : 0.5 mi) se añadió Pd2(dba)3 (21 mg, 0.02 mmol), X-Fos (22 mg, 0.05 mmol) y K3PO4 (184 mg, 0.69 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse al vacío, el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto del Compuesto 133 (30 mg, rendimiento: 22%). RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 8.59 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.08-8.05 (m, 3H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 3H), 6.38 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS (M+H)*: 597.
Los Compuestos 134-140, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 45 Preparación del Compuesto 141 141 Etapa 1 - Síntesis de 5-bromo-2-metoxinicotinamida Una solución de ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico (5 g, 22 mmol) en diclorometano (75 mi) se trató con cloruro de oxalilo (10 mi) mediante adición gota a gota a 0 °C, y a continuación la mezcla se agitó a T.A. durante 4 horas. Se vertió una mezcla de hielo-NH3.H20 en la solución de reacción con un baño de hielo y se agitó a 0 °C durante más de 10 min y se filtró, y la torta del filtro se secó para proporcionar 5-bromo-2-metox¡n¡cotinam¡da (4.7 g, rendimiento: 94.4%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (a, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (M+H)+: 231 / 233.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-2-metoxinicotin¡midato de metilo A una solución de 5-bromo-2-metoxinicotinamida (4.7 g, 0.02 mol) en diclorometano (100 mi) se añadió tetrafluoroborato de trimetil-oxonio (4.6 g, 0.02 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se retiró el disolvente y el residuo resultante se lavó con diclorometano (50 mi * 2), y a continuación se secó para proporcionar 5-bromo-2-metoxinicotinimidato de metilo (6.1 g, rendimiento 91%). RMN 1H (400 MHz, D20) d 8.46 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 1.93 (s, 2H). MS (M+H)+: 333 / 335.
Etapa 3 - Síntesis de trans-2-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-i0-3a.4.5.6.7.7a-hexahidro-1H-benzofd1imidazol A una solución de 5-bromo-2-metoxinicotinimidato de metilo (6.1 g, 18.5 mmol) en EtOH (100 mi) se añadió trans-ciclohexano-1,2-diamina (2.1 g, 18.5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. Se retiró el disolvente y el residuo resultante se lavó con diclorometano (50 mi * 2), y a continuación se secó para proporcionar trans-2-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol (4 g, rendimiento 70.2%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, J - 2.4 Hz, 1H), 8.43 (s, J = 2.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.51-3.53 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 2H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 1H). MS (M+H)+: 310 / 312.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-metoxiPiridin-3-i -4.5.6.7-tetrahidro-1 H-benzoídlimidazol Una solución de dicloruro de oxalilo (10 mi) en diclorometano (10 mi), se trató con DMSO (2 mi) en diclorometano (10 mi) mediante adición gota a gota a -78 °C, la solución se agitó a -78 °C durante otros 10 min, y a continuación se añadió trans-2-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol (1 g, 3.3 mmol) en una porción con protección de atmósfera de N2. La solución de reacción se agitó a -60 °C durante 30 min, se añadió trietilamina durante 5 min y la mezcla se agitó a T.A. durante una noche. La solución resultante se trató con una solución de ácido clorhídrico 1 M (10 mi) enfriada en hielo, se separaron dos fases, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 30 mi), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con tampón fosfato acuoso a pH 7 (2 * 20 mi), a continuación se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzo[d]imidazol (0.78 g, rendimiento 78.8%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 14.5 (a, 1H), 8.78 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.66 (s, 4H). MS (M+H)+: 310 / 312, MS (M+H)+: 308 / 310.
Etapa 5 - Síntesis de 5-bromo-3-(4.5.6.7-tetrahidro-1H- benzofd1imidazol-2-i DÍridin-2-ol Una solución de 2-(5-bromo-2-metoxipir¡din-3-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol (0.8 g, 2.6 mmol) en HBr / AcOH (10 ml), se calentó a 100 °C durante 12 horas. Se retiró el disolvente y el residuo resultante se lavó con diclorometano (2 * 20 ml), y a continuación se secó para proporcionar 5-bromo-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-2- il)pirid¡n-2-ol (1 g, rendimiento 100%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO) d 13.87 (a, 2H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03(d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 4H), 1.76 (s, 4H). MS (M+H)+: 294 / 296.
Etapa 6 - Síntesis de 2-bromo-8.9.10.11-tetrahidro-6H- benzoí4.51imidazoH .2-clpiridof3.2-eiri ,31oxazina A una solución de 5-bromo-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H- benzo[d]imidazol-2-il)pirídin-2-ol (0.3 g, 1.02 mmol) y carbonato de cesio (0.663 g, 2.04 mmol) en DMF (10 ml), se calentó a 100 °C. A continuación se añadió gota a gota cloroyodometano (215 mg, 1.22 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Se retiró el disolvente y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo: EtOAc 3: 1) para proporcionar 2-bromo-8,9, 10,11 -tetrahidro-6H-benzo[4,5]imidazo[1,2-c]pirido[3,2-e][1,3]oxazina (50 mg, rendimiento 16%) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCfe): d = 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.58-2.61 (m, 2H), 1.87-1.88 (m, 4H). MS (M+Hf: 306 / 308.
Etapa 7 - Síntesis de 2-(4-fluorofeniD-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(8.9.10.11 -tetrahidro-6H-benzor4.51imidazoí1.2-clPiridor3.2-ein .31oxazin-2-ihbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 141) El procedimiento del Compuesto 141 (80 mg, rendimiento: 44.4%) fue similar al Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (a, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.83 (s, 2H) 2.69 (s, 2H), 1.95-1.96 (m, 4H). MS (M+H)+: 602.
EJEMPLO 46 Preparación del Compuesto 142 142 Etapa 1 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-metoxifeninimidazori.2-alpiridina A una mezcla de 2-bromo-1-(5-bromo-2-metoxifenil)etanona (500 mg, 1.6 mmol) en EtOH (5 ml), se añadió piridin-2-amina (153 mg, 1.6 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas, y a continuación se enfrió a 25 °C. Después de filtrarse, el sólido se secó al vacío para proporcionar 2-(5-bromo-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a] piridina (30 mg, rendimiento: 5%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12-8.13 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1 H), 6.76-6.79 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H). MS (M+H)+: 303 / 305.
Etapa 2 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-metoxifenil)imidazof1.2-alPiridina-3-carbaldehído Se añadió gota a gota POCI3 (0.39 g, 2.5 mmol) a DMF (0.43 g, 6 mmol) a 0 °C. A continuación se añadió 2-(5-bromo-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirídina (0.1 g, 0.33 mmol) en DMF (3 mi). A continuación se atemperó a 25 °C, se calentó a 120 °C y se agitó durante 30 minutos y a 80 °C durante 2 horas y a continuación se enfrió a 25 °C. Se añadió H20 (20 mi), se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi), y se lavó con NaHC03 ac. (3 * 50 mi) y salmuera (50 mi). Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar 2-(5-bromo-2-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído (100 mg, rendimiento: 90%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.85 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H). MS (M+Hf : 331 / 333.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-hidroxifeni imidazoH.2-alpiridina-3-carbaldehído Se disolvió 2-(5-bromo-2-metoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carbaldehído (0.1 g, 3 mmol) en diclorometano (0.5 ml) a -78 °C. Se añadió gota a gota BBr3 (1 ml) y se agitó durante 2 horas a esa temperatura. A continuación se atemperó a 25 °C y se agitó durante 10 horas. Se añadió H20 (20 ml) gota a gota a -78 °C, se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml), y se lavó con aHC03 ac. (3 * 50 ml) y salmuera (50 ml). Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar 2-(5-bromo-2-hidroxifenil)imidazo[1,2-a]pir¡dina-3-carbaldehído (40 mg, rendimiento: 48%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 10.29 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.78-7.79 (m, 2H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H). MS (M+H)+: 317 / 319.
Etapa 4 - Síntesis de 4-bromo-2-(3-(h¡clroximetil)imidazori.2-alpiridin-2-ihfenol Se disolvió 2-(5-bromo-2-hidroxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carbaldehído (0.19 g, 0.63 mmol) en MeOH (2 ml) a 0 °C. Se añadió NaBH4 (0.072 g, 1.9 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25 °C durante 30 minutos, y a continuación se añadió H20 (20 ml) gota a gota. Se extrajo con EtOAc (3 * 50 ml), y se lavó con salmuera (50 ml). Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar 4-bromo-2-(3-(hidroximetil)imidazo [1,2-a]pirídin-2-il)fenol (150 mg, rendimiento: 85%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.33-8.35 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 2H), 5.20 (s, 2H). MS (M+Hf: 319 / 321.
Etapa 5 - Síntesis de 2-bromo-6H-cromenof4'.3':4.51imidazor .2-alpiridina Se disolvió 4-bromo-2-(3-(hidrox¡met¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pirid¡n-2-il)fenol (0.2 g, 0.06 mmol) en mesitileno (1 ml). La mezcla se agitó a 170 °C durante 6 horas, y a continuación se enfrió a 25 °C. Se añadió H20 (20 mi), se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi), y se lavó con salmuera (50 mi). Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo: EtOAc= 1: 1) para proporcionar 2-bromo-6H- cromeno[4',3':4,5]imidazo[1,2-a]p¡r¡dina (100 mg, rendimiento: 53.0%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.98-7.99 (m, 1H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 5.70 (s, 2H). MS (M+H)+: 301 / 303.
Etapa 6 - Síntesis de 5-(6H-cromenof4'.3':4.51imidazof1.2- alPiridin-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)ben2ofurano- 3-carboxamida (Compuesto 142) El procedimiento del Compuesto 142 (30 mg, rendimiento: 45%) fue similar al Ejemplo 1. RMN 1H (Metanol-cW, 400 MHz) d 8.64-8.66 (m, 1H), 7.96-8.02 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.94-2.97 (m, 6H). MS (M+H)+: 597.
El Compuesto 143, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 47 Preparación del Compuesto 144 144 Etapa 1 - Síntesis de ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico A una solución de ácido 2-metoxinicotínico (20 g, 130.60 mmol) en H20 (1500 mi), se añadió Br2 (20 mi, 375.45 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar ácido 5-bromo2-metoxinicotínico (25 g, rendimiento: 82%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 13.33 (s a, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (M+H)*: 232 / 234.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-N.2 limetoxi-N-metilnicotinamida A una solución de ácido 5-bromo-2-metoxinicotínico (15.0 g, 64.65 mmol) en DMF anhidra (150 mi), se añadieron HOBT (9.0 g, 66.61 mmol) y EDCI (25.0 g, 130.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se añadieron a la mezcla MeNHOMe.HCI (20.0 g, 205.04 mmol) y Et3N (60 mi, 415.06 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. A continuación se añadió H20, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1) para proporcionar 5-bromo-N,2-dimetoxi-N-metilnicotinam¡da (16.5 g, rendimiento: 92%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.33 (s, 3H). MS (M+H)+: 275 / 277.
Etapa 3 - Síntesis de 1-(5-bromo-2-metoxip¡ridin-3-il)etanona A una solución de 5-bromo-N,2-dimetoxi-N-metilnicotinamida (5.0 g, 18.18 mmol) en THF (50 mi), se añadió gota a gota MeMgBr (10 mi, 30.0 mmol) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a 20 °C durante una noche. A continuación la mezcla de reacción se añadió a una solución de NH4CI. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) para proporcionar 1-(5-bromo-2-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)etanona (3.0 g, rendimiento: 71%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). MS (M+H)+: 230 / 232.
Etapa 4 - Síntesis de 2-bromo-1-(5-bromo-2-hidroxipiridin-3-iDetanona A una solución de 1-(5-bromo-2-metoxipiridin-3-il)etanona (2.0 g, 8.69 mmol) en HBr (20 mi, solución en HOAc), se añadió gota a gota Br2 (1.4 g, 8.76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación la mezcla de reacción se filtró para recoger la sal de HBr. El sólido se suspendió con una solución de Na2C03, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2-bromo-1-(5-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)etanona (2.0 g, rendimiento: 74%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 12.83 (s a, 1H), 8.11-8.13 (m, 2H), 4.85 (s, 2H). MS (M+H)+: 295.
Etapa 5 - Síntesis de 5-bromo-3-flmidazori.2-alPiridin-2-il)piridin-2-ol Una mezcla de 2-bromo-1-(5-bromo-2-hidroxipiridin-3-il)etanona (300 mg, 1.02 mmol) y 2-aminopiridina (100 mg, 1.06 mmol) en EtOH (10 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró para proporcionar 5-bromo-3-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)piridin-2-ol (200 mg, rendimiento: 67%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 12.75 (s a, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 7.45 (d, J - 4.8 Hz, 1H). MS (M+H)+: 290 / 292.
Etapa 6 - Síntesis de 2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-inimidazori.2-alpiridina-3-carbaldehído Una solución de 5-bromo-3-(im¡dazo[1,2-a]piridin-2-il)pirid¡n-2-ol (500 mg, 1.72 mmol) en POCI3 (10 mi) se agitó a 100 °C durante una noche. A continuación se añadió gota a gota DMF (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con agua, y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 hasta que la solución estuvo a pH 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con diclorometano : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pirid¡na-3-carbaldehído (300 mg, rendimiento: 51%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.87 (s, 1H), 9.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H). MS (M+H)*: 336 / 338.
Etapa 7 - Síntesis de (2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-ihimidazoí1.2-alpiridin-3-ihmetanol A una solución de 2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carbaldehído (100 mg, 0.29 mmol) en MeOH (5 mi), se añadió NaBH (20 mg, 0.53 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando PTLC (eluyendo con diclorometano : MeOH = 30 : 1) para proporcionar (2-(5-bromo-2-cloropiridin-3-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol (30 mg, rendimiento: 29%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.03-7.07 (m, 1H), 5.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (M+H)*: 338 / 340.
Etapa 8 - Síntesis de 2-bromo-4-aza-6H-cromenof4'.3':4.5limidazof1.2-a1piridina A una solución de (2-(5-bromo-2-cloropirídin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)metanol (20 mg, 0.06 mmol) en DMF (2 ml), se añadió K2C03 (20 mg, 0.14 mmol) y se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando PTLC (eluyendo con diclorometano : MeOH = 50 : 1) para proporcionar 2-bromo-4-aza-6H-cromeno[4',3,:4,5]imidazo[1,2-a]piridina (7 mg, rendimiento: 39%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 5.93 (s, 2H). MS (M+Hf: 302 / 304.
Etapa 9 - Síntesis de 2-(4-fluorofenih-N-metil-6-fmetil(metilsulfonil)aminol-5-(6H D¡ridori".2":1'.2'1imidazor4'.5':4.5lPiranor2.3-b1piridin-2-il)-1-benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 144) El procedimiento del Compuesto 144 (30 mg, rendimiento: 45%) fue similar al Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 6.90-6.94 (m, 1H), 6.14 (s a, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78 (s, 3H). MS (M+H)+: 598.
EJEMPLO 48 Preparación del Compuesto 145 145 Etapa 1 - Síntesis de 4.7-dibromo-3.4-dihidrobenzorb1oxepin- Una mezcla del compuesto 7-bromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin- 5(2H)-ona (100 mg, 0.415 mmol) y CuBr2 (93 mg, 0.415 mmol) en acetato de etilo/CHC (1 ml/1 ml) se agitó a 70-80 °C en atmósfera de N2 durante una noche. A continuación se purificó la muestra usando TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 10:1) para proporcionar el compuesto 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (58 mg, rendimiento: 44.4%). MS (M+H)+: 319 / 321 / 323.
Etapa 2 - Síntesis de 2-bromo-6.7-dihidrobenzor2'.31oxeDinor4'.5':4.5limidazof1.2-alDiridina Una mezcla del compuesto 4,7-dibromo-3,4-dihidrobenzo[b]oxepin-5(2H)-ona (330 mg, 1.031 mmol) y pirídin-2-amina (97 mg, 1.031 mmol) se agitó a 60 °C durante 3 horas. A continuación se purificó la mezcla usando cromatografía (éter de petróleo : acetato de etilo = 3 : 1) para proporcionar 2-bromo-6,7-dihidrobenzo^'.d'loxepinoK'.S'^.Slimidazotl^-alpirídina (40 mg, rendimiento: 12.3%). RMN 1H (CDCI3,400 MHz) d 8.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J - 6.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.78-6.88 (m, 2H), 4.42 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.21 (d, J - 5.2 Hz, 2H). MS (M+H)+: 315 / 317.
Etapa 3 : Síntesis de 5-(6.7-dihidrobenzof2\31oxepinor4\5V4.51imidazori.2-alPiridin-2-ih-2-(4-fluorofenin- El procedimiento del Compuesto 145 (50 mg, rendimiento: 64.9%) fue similar al del Ejemplo 1. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 6.8 Hz, H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 611.
EJEMPLO 49 Preparación del Compuesto 146 Etapa 1 - Síntesis de 3-(3-(benciloxi)-6-cloroDiridin-2-il)prop-2-in- 1-ol Una mezcla del compuesto 3-(benc¡loxi)-6-cloro-2-yodop¡r¡d¡na (2.5 g, 7.2 mmol), prop-2-in-1-ol (443 mg, 7.9 mmol), Pd(PPh3)2CI2 (280 mg, 0.4 mmol) y Cul (76 mg, 0.4 mmol) en Et3N (25 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar el producto del compuesto 3-(3-(benciloxi)-6-cloropirid¡n-2- il)prop-2-in-1-ol (1.8 g, rendimiento: 90%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.42-7.33 (m, 5H), 7.17 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.54 (s, 2H). MS (M+H)+: 274 / 276.
Etapa 2 - Síntesis de (2-(3-(benciloxB-6-cloropiridin-2-ihpirazoloM.5-a1piridin-3-iDmetanol Una mezcla del compuesto 3-(3-(benciloxi)-6-cloropiridin-2-¡l)prop-2-in-1-ol (1.9 g, 6.9 mmol), cloruro de 1-aminopiridinio (2.3 g, 10.4 mmol) y DBU (2.2 g, 14 mmol) en MeCN (15 mi) se agitó a 80 °C durante 2 horas. Se añadió agua (15 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar el producto del compuesto (2-(3-(benciloxi)-6-clorop¡ridin-2-il)p¡razolo[1,5-a]pirídin-3-il)metanol (1.2 g, rendimiento: 47%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 366 / 368.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(5-(bencilox -6-(3- idroximetihpirazoloM.5-atoiridin-2^ metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)-5-(3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fenil)benzofurano-3-carboxamida (452 mg, 0.90 mmol) y el compuesto (2-(3-(bencilox¡)-6-cloropindin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-¡l)metanol (300 mg, 0.82 mmol) en dioxano/H20 (5 ml/1 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (90 mg, 0.1 mmol), X-Fos (95 mg, 0.2 mmol) y K3PO4 (1.2 g, 2.4 mmol) en atmósfera de N2. Después de agitarse a 100 °C durante una noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : acetato de etilo -1 : 2) para proporcionar el producto del compuesto 5-(5-(benciloxi)-6-(3-(h¡droximet¡l)p¡razolo[1,5-a]pir¡d¡n-2-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (300 mg, rendimiento: 53%). RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) d 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J -8.4 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 7H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). S (M+H)+: 706.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(4-fluorofeni -5-(5-hidroxi-6-(3-(hidroximetil)pirazolori.5-alPÍridin-2-inpiridin-2-il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Una mezcla del compuesto 5-(5-(benciloxi)-6-(3-(h¡drox¡met¡l)pirazolo[1,5-a]p¡ridin-2-il)p¡r¡din-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-met¡l-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (250 mg, 0.35 mmol) y Pd/C (20 mg) en MeOH (2 mi) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H2 durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (EA : MeOH = 20 : 1) para proporcionar el producto del compuesto 2-(4-fluorofen¡l)-5-(5-h¡drox¡-6-(3-(hidroximetil)pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)piridin-2-il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, rendimiento: 46%). RMN 1H (Metanol-cW, 400 MHz) d 8.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.78 (d, J - 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.93 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (s, 3H). MS (M+H)*: 616.
Etapa 5 - Síntesis de 2-(4-fluorofenih-N-metil-5-(1-aza-6H- cromenor4'.3':3.4lpirazoiori.5-alDiridin-2-in-6-fN- metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 146) Una solución de DEAD (158 mg, 0.91 mmol) y PPh3 (341 mg, 1.3 mmol) en THF (1 mi) se añadió gota a gota a una solución del compuesto 2- (4-fluorofenil)-5-(5-hidroxi-6-(3-(hidroximet¡l)p¡razolo[1 ,5-a]piridin-2-il)piridin-2- il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (80 mg, 0.13 mmol) en THF (1 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el producto de 146 (30 mg, rendimiento: 39%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 5H), 7.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.85 (d, J - 4.4 Hz, 3H). MS (M+Hf : 598.
EJEMPLO 50 Preparación del Compuesto 147 Etapa 1 - Síntesis de 6-amino-5-bromo-2-(2.4-difluorofenih benzofurano- 3-carboxilato de etilo Se añadieron 2,4-difluoro-l-yodobenceno (2.09 g, 8.72 mmol) y Pd(PPh3)4 (20 mg) en una solución de 6-amino-5-bromo-2-(tríbutilestannil) benzofurano-3-carboxilato de etilo (5 g, 8.72 mmol, preparada a partir de 6-am¡no-5-bromobenzofurano-3-carboxilato de etilo con LDA y Bu3SnCI) en tolueno (10 mi) en atmósfera de N2, y a continuación la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se lavó con H20 y salmuera, y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 6 : 1) para proporcionar el producto de 6-amino-5-bromo-2-(2>4-difluorofenil)benzofurano- 3-carboxilato de etilo (310 mg, rendimiento: 9%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (c, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (M+H)*: 396 / 398.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-2-(2.4-difluorofenih-6-(metilsulfonamido) benzofurano-3-carboxilato de etilo A una solución de 6-amino-5-bromo-2-(2,4-difluorofenil) benzofurano-3-carboxilato de etilo (310 mg, 0.78 mmol) y pirídina (185 mg, 2.35 mmol) en diclorometano (10 mi) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (179 mg, 1.56 mmol) a 0 °C, y a continuación la mezcla se agitó a 25 °C durante una noche. Se añadió HCI al 10% (ac), a continuación la mezcla se extrajo con diclorometano (30 mi * 3), se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar 5-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxilato de etilo (350 mg, rendimiento: 94%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64-7.90 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.38 (c, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.33 (t. J - 7.6 Hz, 3H). MS (M+H)+: 474 / 476.
Etapa 3 - Síntesis de ácido 5-bromo-2-(2.4-difluorofenil)-6-(metilsulfonamido) benzofurano-3-carboxílico A una solución de 5-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-6-(met¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxilato de etilo (653 mg, 1.38 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) y H20 (1 ml) se añadió LiOH (289 mg, 6.88 mmol), y a continuación la mezcla se agitó a 110°C. Después de 3 horas, se añadió HCI al 10% (ac.) hasta alcanzar pH 4. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar ácido 5-brom( 2-(2,4-difluorofen¡l)-6-(metilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxíl¡co (440 mg, rendimiento: 65%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.66~7.94 (m, 1H), 7.08 (d, J - 3.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 3.04 (s, 3H). MS (M+H)+: 446 /448.
Etapa 4 - Síntesis de 5-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido) benzofurano-3-carboxamida Una solución de ácido 5-bromo-2-(2,4-difluorofen¡l)-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxílico (440 mg, 0.99 mmol), HOBT (199 mg, 1.48 mmol) y EDCI (283 mg, 1.48 mmol) en DMF seca (10 mi) se agitó a 25 °C. Después de 2 horas, se añadieron a la mezcla EtsN (299 mg, 2.96 mmol) y MeNH2 (200 mg, 2.96 mmol) y a continuación se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío, la mezcla se lavó con H20 (20 mi), se extrajo con EtOAc (40 mi * 3), y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : EtOAc = 2 : 1) para proporcionar 5-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (400 mg, rendimiento: 88%). RMN 1H (DMSO-46, 400 MHz) d 9.61 (s, 1H), 8.19 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+Hf: 459 /461.
Etapa 5 - Síntesis de 5-bromc-2-(2.4-dffluorofeniD-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución de 5-bromo-2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-N-met¡l-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (653 mg, 1.38 mmol), y K2C03 (406 mg, 2.94 mmol) en DMF (10 mi) se añadió Mel (519 mg, 3.66 mmol), y a continuación la mezcla se agitó a 80°C. Después de 3 horas, el disolvente se retiró al vacío, la mezcla se lavó con H20 (20 mi) y se extrajo con diclorometano (50 mi * 3), se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar 5-bromo-2-(2,4-difluorofen¡l)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (118 mg, rendimiento: 25%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.24 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 6.98-7.03 (m, 1 H), 5.64 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.95 (s, 3H). MS (M+H)+: 473 / 475.
Etapa 6 - Síntesis de 2-(2.4-difluorofenin-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-iObenzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6- (N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (400 mg, 0.85 mmol), (Bpin)2 (1 g, 4.23 mmol), y KOAc (249 mg, 2.54 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y H2O (1 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (5 mg), y a continuación la mezcla se agitó a 130°C. Después de 3 horas, el disolvente se retiró al vacío, y la mezcla se lavó con H2O (20 mi), se extrajo con diclorometano (50 mi * 3), y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 2 : 1) para proporcionar 2-(2,4-difluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (240 mg, rendimiento: 54%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.26 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.05 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (c, J = 6.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.20 (s, 12H). MS (M+H)+: 521.
Etapa 7 - Síntesis de 2-(2.4-difluorofenin-5-(11-fluoro-6H- DÍridor2'.3':5.61f1.31oxazinor3.4-a1indol-2-il)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamída (Compuesto 147) El procedimiento del Compuesto 147 (30 mg, rendimiento: 25%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.12 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.23-7.46 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.75 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (M+H)+: 633.
Los Compuestos 148 -149, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 51 Preparación del Compuesto 150 Etapa 1 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6- (metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxilato de metilo Se añadió MsCI (4.8 g, 41.2 mmol) a una solución de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil) benzofurano-3-carboxilato de metilo (5.0 g, 13.4 mmol) y piridina (5.4 g, 68.7 mi) en diclorometano seco (50 mi) a 0 °C. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna para proporcionar 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(met¡lsulfonam¡do) benzofurano- 3-carboxilato de metilo (5.3 g, rendimiento: 83%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.82 (s a, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (M+H)+: 442 /444.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carbox¡lato de metilo El procedimiento del 5-bromo-2-(4-fluorofen¡l)-6- (N-metilmetilsulfonamido) benzofurano-3-carboxilato de metilo (5 g, rendimiento: 93%) fue similar a la etapa 5 del Ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (s, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (s, 3H). MS (M+H)+: 456/458.
Etapa 3 - Síntesis de 2-(4-fluorofeniD-6-(N- metilmetilsulfonamido)-5- (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2- ihbenzofurano-3-carboxilato de metilo A una solución desgasificada de N2 de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)- 6- (N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxilato de metilo (4.0 g, 8.8 mmol), KOAc (2.5 g, 26.3 mmol) y bis(pinacolato)diboro (6.7 g, 26.3 mmol) en dioxano (150 mi), se añadió Pd(dppf)CI2 (600 mg, 0.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas, y a continuación se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 15 : 1) para proporcionar 2-(4-fluorofen¡l)-6-(N-metilmetilsulfonamido) -5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxilato de metilo (2.6 g, rendimiento: 60%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.47 (s, 1H), 8.05~8.06 (m, 2H), 7.60 (s, 1H),7.18-725 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.39 (s, 12H). MS (M+H)+: 504.
Etapa Síntesis de 5-ni-fluoro-6H-piridoí2'.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indoi-2-ilV2-f4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxilato de metilo (Compuesto 150) El procedimiento del Compuesto 150 (2.6 g, rendimiento: 53%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.15 (s, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.43-7.44 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.03 (d, J- 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.67 (s, 3H). MS (M+H)+: 616.
EJEMPLO 52 Preparación del Compuesto 151 151 Etapa 1 - Síntesis de ácido 5-(11-fluoro-6H-Diridor2,.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxílico A una solución de 5-(11-fluoro-6H-p¡rido[2',3':5,6][1,3]oxazino [3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)^-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxilato de metilo (60 mg, 0.10 mmol) en dioxano / H20 (11 mi / 5 mi) se añadió LiOH H20 (12.3 mg, 0.30 mol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. Después de concentrarse, el residuo resultante se disolvió en H20, se añadió HCI 1 N hasta alcanzar pH 3, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El disolvente se retiró por destilación para proporcionar ácido 5-(11-fluoro-6H-piridoP'.S'S.e] [1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2- (4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxílico (41 mg, rendimiento: 70%). RMN 1H (DMSO-06, 400 MHz) d 13.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.25~7.27 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (d, 3H). MS (M+H)+: 602.
Etapa 2 - Síntesis de 5-( 1-fluoro-6H-piridor2'.3':5.61H .31oxazinor3.4-a1 indol- 2-ih-2-r4-fluorofenin-N-(2-hidroxietin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 151) El procedimiento del Compuesto 151 (48 mg, rendimiento: 73%) fue similar a la etapa 2 del Ejemplo 8. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.09 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.82 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). MS (M+H)+: 645.
Los Compuestos 152-158, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos adecuados.
EJEMPLO 53 Preparación del Compuesto 159 159 Etapa 1 - Síntesis de N-(5-(11-fluoro-6H-pirídof2,.3':5.61f1.3loxazinor3.4-a1indol- 2-in-2-(4-fluorofenil)-3-(hidrazinocarboninben2ofurano-6-il)-N-metilmetanosulfonamida A una solución de ácido 5-(11-fluoro-6H-piridoI ^^eHLSloxazinoP a] ¡ndol-2-¡l)-2-(4-fluorofen¡l)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxílico (50 mg, 0.08 mmol) en THF (10 mi) se añadió CDI (172 mg, 0.67 mmol). Después de 1 hora, se añadió ?2 ??2?2 (12 mg, 0.25 mmol) a la mezcla de reacción. A continuación la mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (diclorometano MeOH = 10 1) para proporcionar N-(5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-3- (hidrazinocarbonil)benzofuran-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (30 mg, rendimiento: 59%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.19~7.24 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). MS (M+H)+: 616.
Etapa 2 - Síntesis de N-(5-(11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.6in .31oxazinoí3.4-alindol- 2-i -2-(4-fluorofenin-3- ,3.4-oxadiazol-2-il)benzofuran-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (Compuesto 159) A una solución de N-(5-(11-fluoro-6H-p¡r¡do[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no [3,4-a]indol-2-¡l)-2-(4-fluorofenil)-3-(hidrazinocarbon¡l)benzofuran-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (20 mg, 0.03 mmol) y Et3N (1 mi) en MeCN (5 mi) se añadió formimidato de etilo (6 mg, 0.05 mmol). A continuación la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 horas. Después de retirar el disolvente al vacío, el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 159 ( 0 mg, rendimiento: 40%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.8 Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.89 (s, 3H). MS (M+H)+: 626.
EJEMPLO 54 Preparación del Compuesto 160 Etapa 1 - Síntesis de 5-M1-fluoro-6H-Diridor2'.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenin-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Se disolvieron ácido 5-(11-fluoro-6H-pirido[2\3':5,6]l1 ,3]oxazinot3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxílico (200 mg, 0.33 mmol), HOBT (50 mg, 0.37 mmol) y EDCI (140 mg, 0.73 mmol) en DMF seca (5 mi). La solución resultante se agitó durante 2 horas. A continuación se añadieron a la mezcla NH4CI (100 mg, 1.87 mmol) y EfeN (0.5 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H20, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : MeOH = 40 : 1) para proporcionar S-íll-fluoro-eH-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoIS^-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmet¡lsutfonamido)benzofurano-3-carboxamida (180 mg, rendimiento: 90%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.14 (s, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.70-5.86 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (M+H)+: 601.
Etapa 2 - Síntesis de (Z)-N-((dimetilamino)metilen 5-(11-fluoro- 6H-Piridor2'.3':5.61M.31 oxazinor3.4-a1indol-2-il 2-(4-fluorofenm-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Una solución de S-íll-fluoro-eH-piridoP'.S'^.eiII.SloxazinolS^-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-met¡lmetilsulfonarnido)benzofurano-3-carboxamida (80 mg, 0.13 mmol) en DMF-DMA (2 mi) se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.66 (s, 2H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.24 (m, 5H), 6.82-6.87 (m, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). MS (M+H)*: 656.
Etapa 3 - Síntesis de N-(5-(11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.6ir 1.31oxazinor3.4-alindol-2-in-2-(4-fluorofenil)-3-(1 H-1.2.4-triazol-5-ihbenzofuran-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (Compuesto 160) A una solución de (Z)-N-((dimetilamino)metilen)-5-(11-fluoro-6H-pirídoP'.S'^.eKI.Sloxazinotd^-alindol^-i ^-fluorofeni -e-tN-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (80 mg, 0.12 mmol) en HOAc (2 mi) se añadió hidrato de hidrazina (0.1 mi). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 160 (40 mg, rendimiento: 52%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 13.20 (s a, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.96 (d, = 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.72 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). MS (M+H)+: 625.
EJEMPLO 55 Preparación del Compuesto 161 Etapa 1 - Síntesis de (ZVN-(1-(dimetilamino)etilidenV5-(11-fluoro-6H-PÍridor2,.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-ilV2-í4-fluorofenih-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Una solución de S^II-fluoro-eH-pirído^'.d'iS.eitl^loxazinotd^-a]indol-2-¡l)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.17 mmol) en DMA-DMA (2 mi) se agitó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de N-(5-M1-fluoro-6H-Diridor2\3^5.6iri.3toxazinof3.4-alindol-2-il 2-(4-fluorofenil)-3-(3-metil-1H- 1.2.4-triazol-5-il)benzofuran-6-il)-N-metilmetanosulfonamida (Compuesto 161 ) A una solución de (Z)-N-(1-(dimetilamino)etiliden)-5-(11-fluoro-6H-p¡rido[2,,3,:5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (110 mg, 0.16 mmol) en HOAc (2 mi) se añadió hidrato de hidrazina (0.15 mi). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 161 (50 mg, rendimiento: 47%). RMN 1H (CDCI3) 400 MHz) d 11.86 (s a, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.01 (s a, 2H), 7.61 (s, 1 H), 7.45 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 3H), 6.78-6.83 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). MS (M+Hf: 639.
EJEMPLO 56 Preparación del Compuesto 162 Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-fluorofenih-N-met¡l-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-inbenzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (500 mg, 1.44 mmol), KOAc (423 mg, 4.31 mmol) y (BP¡n)2 (730 mg, 2.87 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) se añadió Pd(dppf)Cb (30 mg) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 140 °C durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celita, y el residuo resultante se concentró para proporcionar un producto en bruto. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 3 : 1) para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzofurano-3-carboxamida (500 mg, rendimiento: 88%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.19 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 2H), 7.77-7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.02-3.04 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 12H). MS (M+H)+: 396.
Etapa 2 - Síntesis de 5- 1-fluoro-6H-piridoí2'.3,:5.6in.31oxazinor3.4-a1indol- 2-ih-2-(4-fluorofenih-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 162) El procedimiento del Compuesto 162 (10 mg, rendimiento: 10.5%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 8.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 3H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.39 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.89-6.93 (dd, J = 10 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.86 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS (M+H)+: 508.
EJEMPLO 57 Preparación del Compuesto 163 Etapa 1 - Síntesis de 6-amino-2-(4-fluorofenH)-N-metil-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-ihbenzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 6-am¡no-5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (8 g, 22.03 mmol), y KOAc (4.32 g, 44.06 mmol) y (BPin)2 (27.97 g, 110,14 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) se añadió Pd(dppf)CI2(0.8 g) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 140 °C durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celita, y el residuo resultante se concentró para proporcionar un producto en bruto. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc - 3 : 1) para proporcionar 6-amino-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzofurancH3-carboxam¡da (6 g, rendimiento: 66%). RMN 1H (CDCI3l 400 MHz) d 7.90-7.95 (m, 3H), 7.10 (t, J - 8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.00 (d, J - 4.4 Hz, 3H), 1.23 (s, 12H). MS (M+H)+: 411.
Etapa 2 - Síntesis de 6-amino-5-( 11 -fluoro-6H-??p^?G2'.3':5.6?G1.31??3?????3.4-8? indol-2-i -2-(4-fluorofenih-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 163) El procedimiento del Compuesto 163 (2.4 g, rendimiento: 63%) fue similar a la etapa de 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 6.65 (d, J - 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.00 (d, J- 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 523.
EJEMPLO 58 Preparación del Compuesto 164 164 A una solución de ?-TGp???-d-???-???G?-ß?-??p??^',ß'?d,d ?^] oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (200 mg, 0.38 mmol), hidrazinocarboxilato de etilo (42 mg, 0.40 mmol) y trímetoximetano (204 mg, 1.92 mmol) en 10 mi de metanol se añadió PTSA (6 mg, 0.04 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. A continuación la solución se enfrió a temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron metanolato sódico antes de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante otras 16 horas. El pH del sistema de reacción se ajustó a 1 con HCI concentrado y a continuación la mezcla se filtró para obtener un sólido de color amarillo. Finalmente, el Compuesto 164 deseado (40 mg, rendimiento: 18%) se obtuvo mediante HPLC preparativa. RMN 1H (Metanol-d4, 400 MHz) d 7.80~8.01 (m, 5H), 7.57 (s, 2H), 7.06-7.30 (m, 5H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.97 (s, 3H). MS (M+H)+: 591.
EJEMPLO 59 Preparación del Compuesto 165 Etapa 1 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-piridor2'.3':5.61f1.31oxazinor3.4-a1indol- 2-ih-2-(4-fluorofenin-6-vodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida A una mezcla de e-amino-S-íl l-fluoro-eH-piridop'.S S.ejII.S] oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-met¡lbenzofurano-3-carboxamida (500 mg, 0.96 mmol), Cul (182 mg, 0.96 mmol), y Kl (238 mg, 1.44 mmol) en acetonitrilo (5 mi) se añadió t-BuONO (168 mg, 1.44 mmol) a 0 °C con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celita, y el residuo resultante se concentró para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar 5-(11-???G?-6?-??p ?[2',3':5,6][1,3]??3????[3,4-3]?????-2-??)-2-(4-fluorofenil)-6-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (170 mg, rendimiento: 28%). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) d 8.15 (s, 1H), 7.94-8.00 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 5H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 634.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-Diridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol- 2-ilV2-(4-fluorofenilVN-metil-6-(1-metii-1H-pirazol-5-il)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 165) A una solución desgasificada de 5-(11-fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1,3l oxaz¡no[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.16 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1 H-pirazol (100 mg, 0.48 mmol) y K3P04.3H20 (60 mg, 0.45 mmol) en DMF (2 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (20 mg) con protección de atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de celita, y el residuo resultante se concentró para proporcionar un producto en bruto. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 2) para proporcionar el producto del Compuesto 165 (15 mg, rendimiento: 16%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.12 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (t, J - 8.8 Hz, 5H), 7.02 (d, J -8.0 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 5.96 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (d, J= 5.2 Hz, 3H). MS (M+H)+: 588.
Los Compuestos 166-167, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 60 Preparación del Compuesto 168 168 Etapa 1 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenih-6-f2-oxoDirrolidin-1-inbenzofurano-3-carboxilato de etilo Se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutanoílo (670 mg, 4.76 mmol) a una solución a 0 °C de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano- 3- carboxilato de etilo y Et3N (1.0 mi) en CH2CI2 (10 mi) en atmósfera de N2. La reacción resultante se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, y a continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en CH3CN (10 mi), a continuación se añadió K2C03 (658 mg, 4.76 mmol) y Kl (263 mg, 1.59 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se mantuvo en agitación a esta temperatura durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 2:1) para proporcionar 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxilato de etilo (280 mg, rendimiento: 40%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.32 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 4.42-4.43 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 1.40-1.44 (m, 3H). MS ( +Hf : 446 / 448.
Etapa 2 - Síntesis de ácido 5-bromo-2-(4-fluorofenin-6-(2-oxoDirrolidin-1-inbenzofurano-3-carboxílico Una solución de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxilato de etilo (2.5 g, 5.8 mmol) y LiOH (0.5 g, 21.0 mmol) en dioxano (30 mi) y agua (10 mi) se mantuvo en agitación a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar ácido 5-bromo- 2-(4-fluorofenil)-6-(2-oxop¡rrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxílico (2.2 g, rendimiento: 91%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.08 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H). MS (M+H)+: 418 /420.
Etapa 3 - Sintesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-inbenzofurano-3-carboxamida Una solución de ácido 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(2-oxopirrolidin-1- il)benzofurano-3-carboxílico (280 mg, 0.67 mmol), HOBT (150 mg, 1.11 mmol) y EDCI (280 mg, 1.47 mmol) en DMF seca (2 mi) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se añadieron a la mezcla Et3N (0.2 mi) y CH3NH2 (sal de HCI, 100 mg, 1.48 mmol), y la reacción se mantuvo en agitación durante aproximadamente 15 horas. Después de concentrarse al vacio, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo : EtOAc = 1 : 1) para proporcionar 5-bromo-2-(4- fluorofenil-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxamida (220 mg, rendimiento: 73%), que también se preparó a partir de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida y cloruro de 4-clorobutanoílo usando el método descrito en la etapa 1 previa. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.75-3.78 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.24-2.26 (m, 2H). MS (M+H)+: 431 /433.
Etapa 4 - Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il 5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-inbenzofurano-3-carboxamida A una solución de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxamída (500 mg, 1.16 mmol) y (Bpin)2 (900 mg, 3.54 mmol) en THF (15 mi), se añadieron KOAc (400 mg, 4.08 mmol), y Pd(dtbpf)CI2 (80 mg, 0.12 mmol) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 70 °C durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla diclorometano y MeOH. La mezcla se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se secó y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (diclorometano : MeOH = 80 : 1) para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzofurano-3-carboxam¡da (230 mg, rendimiento: 41.5%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.03-8.07 (m, 3H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.17 (s a, 1H), 4.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27-2.35 (m, 2H), 1.36 (s, 12H). MS (M+H)+: 479.
Etapa 5 - Síntesis de 5-M 1-fluoro-6H- piridor2,.3':5.61í1.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2- oxopirrolidin-1-inbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 168) El procedimiento del Compuesto 168 (30 mg, rendimiento: 45%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.97 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.85 (s a, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J - 4.8 Hz, 3H), 2.26 (t, J - 8.0 Hz, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H). MS (M+H)+: 591.
Método II para la preparación del Compuesto 168 Etapa 1 - Síntesis de 11-fluoro-2-(trimetilestannin-6H-Piridoí2'.3':5.6iri.31oxazinof3.4-a1indol A una solución desgasificada de 2-cloro-11-fluoro-6H-pirido[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (3.0 g, 10.92 mmol) en tolueno (80 mi), se añadieron (Me3Sn)2 (5.4 g, 16.40 mmol) y Pd(DTBPF)CI2 (250 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía en columna sobre óxido de aluminio (éter de petróleo: EtOAc = 30:1) para proporcionar 11-fluoro-2-(tr¡metilestann¡l)-6H-p¡r¡do[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol (3.7 g, rendimiento 84%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 0.45-0.31 (m, 9H).
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-piridor2\3,:5.6iri.31oxazinof3.4-a1indol-2-¡l)-2-f4-fluorofenin-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 168) A una solución de 11-fluoro-2-(trimetilestannil)-6H-piridop'.S'iS.eill.Sloxazinop^-alindol (60 mg, 0.14 mmol), y 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.11 mmol) en DMF (4 mi), se añadió Pd(PPh3)4. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celita. El filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en agua, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar 5-(11-fluoro-6H-pirido[2,,3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxopirrol¡din-1-il)benzofurano-3-car oxamida (20 mg, rendimiento: 29.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.97 (s, 1H), 7.89~7.93 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.85 (s a, 1H), 3.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H). MS (M+H)+: 591.
Los Compuestos 169-170, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método II descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 61 Preparación del Compuesto 171 171 Etapa 1 - Síntesis de 11-fluoro-2-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-ih-6H-benzoí5.6U1.3loxazinof3.4-alindol El procedimiento de 11-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol fue similar a la etapa 4 del Ejemplo 3, usando 2-cloro-11-fluoro-6H-benzo[5,6][1,3]oxaz¡no[3,4- a]indol descrito en el Ejemplo 4. MS (M+H)+: 366.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-benzor5.61f1.31oxazinor3.4- a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3- carboxamida (Compuesto 171) El procedimiento del Compuesto 171 fue similar a la etapa 5 del Ejemplo 3 usando 11-fluoro-2-(4l4>5,5-tetrametil-1,3>2-dioxaborolan-2-¡l)-6H- benzo[5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol y 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2- oxopirrolidin-1-il)benzofurano-3-carboxam¡da descrita en el Ejemplo 60. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.93-7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.78 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.80-6.85 (m, 1H), 5.93 (s, 3H), 3.32-3.35 (m, 2H), 2.99-3.00 (m, 3H), 2.45-2.49 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H). MS (M+H)+: 590.
EJEMPLO 62 Preparación del Compuesto 172 Etapa 1 - Síntesis de 2-cloroetil (5-bromo-2-(4-fluorofenin-3-(metilcarbamoihbenzofuran-6-incarbamato Se añadió carbonoclorídato de 2-cloroetilo (189 mg, 0.83 mmol) a una solución de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano-3-carbox¡lato de etilo (200 mg, 0.55 mmol) y C5H5N (131 mg) en CH2CI2 (3 mi), y a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se extrajo con EtOAc y se concentró para obtener (5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)carbamato de 2-cloroetilo (158 mg, rendimiento: 61%). RMN 1H (CDCI3l 400 MHz) d 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H),7.38 (s, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.46-4.49 (m, 2H), 3.76-3.79 (m, 2H), 2.99 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 469 / 471.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il benzofurano-3-carboxamida Se añadió (5-bromo-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)carbamato de 2-cloroetilo (1.00 g, 2.10 mmol) a una mezcla de Kl (0.40 g, 2.10 mmol) y K2C03 (0.75 g, 6.30 mmol) en DMF (20 mi) y la mezcla se agitó con protección de atmósfera de N2 a 110 °C durante 2 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo resultante se lavó con agua y EtOAc para proporcionar 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (408 mg, rendimiento: 45%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.58 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.13 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 4.37-7.41 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 433 / 435.
Etapa 3 - Síntesis de 5-ni-fluoro-6H-DÍridof2\3,:5.61f1.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenin-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-i benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 172) Se añadieron Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmol) y X-Fos (11 mg, 0.02 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.23 mmol), y 11-fluoro-2-(trímetilestanni -eH-pirído^'.S'iS.eKI^loxazino^^-alindol (140 mg, 0.35 mmol) en dioxano / H20 (4 mi / 0.2 mi) en atmósfera de N2. A continuación la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora y se filtró. El residuo resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 2) para proporcionar 5-(11-fluoro-6H-pirido[2,,3,:5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-2-¡l)-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(2-oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (32 mg, rendimiento: 24%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 4H), 7.11-7.13 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.37-7.41 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS ( +Hf: 593.
EJEMPLO 63 Preparación del Compuesto 173 173 Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-e-(2-oxooxazolidin-3-in-5-M.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de N2 de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (500 mg, 1.2 mmol), KOAc (352 mg, 3.6 mmol) y bis(pinacolato)diboro (913 mg, 3.6 mmol) en THF (10 mi), se añadió Pd(dppf)CI2 (67 mg, 0.12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora, y a continuación se filtró a través de una capa de celita. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc = 15 : 1) para proporcionar 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (397 mg, rendimiento: 69%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.58 (s, 1H), 7.50-7.53 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H). MS (M+H)+: 481.
Etapa 2 - Síntesis de 5-ni-fluoro-6H-pirimidof4\5^5.6iri.31oxazinor3.4-a1¡ndol-2-il 2-M-fluorofenil^N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 173) Se añadieron Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) y X-Fos (14 mg, 0.03 mmol) a una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(2-oxooxazolidin-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxam¡da (73 mg, 0.15 mmol), 2-cloro-11-fluoro-6H-pirimido[4,,5,:5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (50 mg, 0.18 mmol) y K3PO4 3H2O (121 mg, 0.45 mmol) en dioxano / H20 (3 mi / 0.5 mi) en atmósfera de N2. A continuación la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora y se filtró. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía (éter de petróleo : EtOAc = 1 : 2) para proporcionar 5-(11-fluoro-6H-pirimido[4\5':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-flLK)rofenil)-N-meti oxooxazolidin-3-il)benzofurano-3-carboxamida (43 mg, rendimiento: 42%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 3H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.97-6.00 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.06 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 594.
El Compuesto 174, representado en el cuadro siguiente, se preparó usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados.
EJEMPLO 64 Preparación del Compuesto 175 175 Etapa 1 - Síntesis de 6-(3-cloroDropilsulfonamido)-5-(11-fluoro-6H-D¡ridor2'.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-metil enzofurano-3-carboxamida A una solución de 6-am¡no-5-(11-fluoro-6H-??p??[2·,3·:5,6][1,3]??3????[3,4-3]??€???-2-??)-2-(4-???G??T???)-?-metilbenzofurano-3-carboxamida (70 mg, 0.13 mmol) y Et3N (0.1 mi) en CH2CI2 (2 mi) se añadió gota a gota cloruro de 3-cloropropano-1-sulfon¡lo (140 mg, 0.92 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 12 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar 6-(3-c ropropilsulfonamido)-5-(11 -fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-metilbenzofurano-3-carboxam¡da (90 mg, rendimiento: 100%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 - Síntesis de 6-(1.1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5-(11-fluoro-6H-Piridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenii)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 175) Una solución de 6-(3-cloroprop¡lsulfonam¡do)-5-(11-fluoro-6H-pirido[2,,3,:5,6][1l3]oxazino[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (90 mg, 0.15 mmol) y K2C03 (63 mg, 0.45 mmol) en CH3CN (3 mi) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 175 (20 mg, rendimiento: 20%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.98 (s, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 4H), 7.04-7.06 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.88-5.90 (s a, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.25-2.29 (m, 2H). MS (M+H)+: 627.
EJEMPLO 65 Preparación del Compuesto 176 A una solución de 5-(11-fluoro-6H-pirído^'.d'iS.eKI.dloxazinop^-alindol-a-i ^^-fluorofeni -e-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.08 mmol), azetidin-2-ona (17 mg, 0.23 mmol) y K2C03 (22 mg, 0.16 mmol) en 1 mi de 1,4-dioxano se añadieron Cul (10 mg) y N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (10 mg) en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 10 horas, se concentró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto 176 (10 mg, rendimiento: 22%) mediante TLC preparativa. RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.89 ((t, J = 4.4 Hz, 2H). MS (M+H)+: 577.
EJEMPLO 66 Preparación del Compuesto 177 Etapa 1 - Síntesis de 6-(3-(2-cloroetihureido)-5-(11-fluoro-6H- piridor2,.3':5.61f1.3loxazinor3.4-a1indol-2-il)-2-^4-fluorofenil)-N- A una solución de 6-amino-5-(11-fluoro-6H- piridop'.S'iS.eiIl^loxazinoIS. -alindol^-i ^-fluorofeni -N- metilbenzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.19 mmol) en THF, se añadió 1- cloro-2-isocianatoetano (60 mg, 0.57 mmol) a 80 °C. A continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 6-(3-(2-cloroetil)ureido)-5-(11-fluoro-6H- pirídoP'.d'^.eitl^loxazinop^-alindol^-i ^-fluorofeni -N- metilbenzofurano-3-carboxamida (80 mg, rendimiento: 66.5%) sin purificación adicional. MS (M+H)+: 628.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-Diridor2,.3':5.6lf1.3toxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(2-oxoimidazolidin-1-inbenzofurano-3-carboxamida Una solución de 6-(3-(2-cloroetil)ureido)-5-(11-fluoro-6H-pirído^'.S'iS.eitl.Sloxazino^^-alindol^-i ^ -fluorofeni -N-metilbenzofurano-3-carboxamida (80 mg, 0.13 mmol) en CH3CN (2 mi), se agitó con K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) a temperatura a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando PTLC (eluyendo con diclorometano : MeOH = 50 : 1) para proporcionar el compuesto 177 (20 mg, rendimiento: 26.6%). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) d 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d. J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.94 (dd, Jf = J2 = 8.0 Hz, 2.83 (s, 3H). MS (M+H)+: 592.
EJEMPLO 67 Preparación del Compuesto 178 Etapa 1 - Síntesis de 1-(2-cloroetil)-3-metilurea A una solución de 1-cloro-2-isocianatoetano (5 g, 47 mmol) en THF (120 mi) se añadió CH3NH2 2 M (38 mi) en THF a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se concentró al vacío para proporcionar 1-(2-cloroetil)-3-metilurea (6 g, rendimiento: 92%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 5.48 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 2.74 (s, 3H). MS (M+Hf: 137.
Etapa 2 - Síntesis de 1-metilimidazolidin-2-ona Una solución de 1-(2-cloroetil)-3-metilurea (3 g, 22 mmol) se disolvió en THF (80 mi) y a la solución resultante se añadió NaH (2.2 g, 55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 18 horas, se inactivó con MeOH, se filtró, el filtrado se secó con Na2S0 , y se concentró al vacío para proporcionar 1-metilimidazolidin-2-ona (1.5 g, rendimiento: 68%). MS (M+H)+: 101.
Etapa 3 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-piridor2\3^5.61í1.31oxazinor3.4-alindol-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-f3-metil-2-oxoimidazolidin-1-inbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 178) A una solución de 5-(11-fluoro-6H-pirído^'.S'^.eiII.Sloxazino^^-alindol^-il^^-fluorofeni -e-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (200 mg, 0.3 mmol), 1-metilimidazolidin-2-ona (63 mg, 0.6 mmol) y Cs2C03 (206 mg, 0.6 mmol) en 1 ,4-dioxano (5 mi) se añadieron (1R,2R)-N1,N -dimetilciclohexano-1,2-diamina (20 mg) y Cul (20 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente, se concentró al vacío para retirar 1,4-dioxano y se purificó para proporcionar el compuesto 178 (20 mg, rendimiento: 10%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.90~7.95 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04*7.14 (m, 4H), 7.76-7.81 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.85 (s a, 1H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 2.94 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H). MS (M+H)+: 606.
EJEMPLO 68 Preparación del Compuesto 179 Etapa 1 - Síntesis de 6-(3-(2-cloroacetihureido)-5-(11-fluoro-6H-Diridor2'.3':5.6iri.31oxazinoi3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenih-N-metilbenzofurano-3-carboxamida pirído[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (200 mg, 0.38 mmol) en THF (15 mi) se añadió gota a gota una solución de isocianato de 2-cloroacetilo (100 mg, 0.78 mmol) en THF (1 mi) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida, y en el residuo resultante se obtuvo 6-(3-(2-cloroacetil)ureido)-5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (203 mg, rendimiento: 81%) sin purificación adicional. S (M+H)+: 642.
Etapa 2 - Síntesis de 6-(2.4-dioxoimidazolidin-1-il)-5-(11-fluoro-6H-DÍridor2,.3,:5.6U1.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-f4-fluorofenih-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 179) A una solución de 6-(3-(2-cloroacetil)ureido)-5-(11-fluoro-6H-pirído^'.S'iS.eitl^loxazinotS^-alindol^-i ^-fluorofeni -N-metilbenzofurano-3-carboxamida (140 mg, 0.22 mmol) en DMF (10 mi) se añadió NaH (26 mg, 0.65 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con NH4CI acuoso saturado, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 / MeOH (10 : 1). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa para obtener el compuesto 179 (65 mg, rendimiento: 50%). RMN 1H (CDCIs, 400 MHz) d 8.08 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 606.
EJEMPLO 69 Preparación del Compuesto 180 A una solución desgasificada de 5-(11-fluoro-6H-?\???[2',3'·.5,6][ ,3] oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (150 mg, 0.24 mmol) y Zn(CN)2 (28 mg, 0.24 mmol) en DMSO (3.0 mi) se añadió Pd(PPh3)4 (20 mg) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. A continuación la suspensión se filtró, y el producto recogido se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 180 (50 mg, rendimiento: 40% ). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J - 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (t, J - 8.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H). 2.82 (s, 3H). MS (M+H)+: 533.
Una solución de 6-ciano-5-(11-fluoro-6H- pirído^'.S'^.eitl.dloxazinotd^-aJindol^-i ^-fluorofeni -N- metilbenzofurano-3-carboxamida (50 mg, 0.09 mmol) y Ni Raney (10 mg) en diclorometano / MeOH (10 mi, V / V = 3 : 1) se hidrogenó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 10 horas. Después de filtrar, el filtrado se concentró para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 181 (10 mg, rendimiento: 20%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H). 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.85 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS (M+H)+: 537.
EJEMPLO 71 Preparación del Compuesto 182 A una solución de 5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no [3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-yodo-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.15 mmol) y Et3N (36 mg, 0.36 mmol) en DMSO (5 mi) y MeOH (2 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (10 mg). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de CO (206.8 KPa) a 80 °C durante 10 horas, se concentró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto 182 (30 mg, rendimiento: 36%) mediante HPLC preparativa. RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J * 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (s. 2H), 5.73 (s. 1H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.5 Hz, 3H). MS (M+H)+: 566.
EJEMPLO 72 Preparación del Compuesto 183 183 Etapa 1 - Síntesis de ácido 5-(11-fluoro-6H-piridof2,.3,:5.61f1.3toxazinor3.4-a1indol-2-ilV2-f4-fluorofenih-3-(metilcarbamo¡l)benzofurano-6-carboxílico 182 El procedimiento del ácido 5-(11-fluoro-6H-p¡rido[2',3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-3- (metilcarbamoil)benzofüran-6-carboxílico (30 mg, rendimiento: 45%) fue similar a la etapa 1 del Ejemplo 38. MS (M+H)*: 552.
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-Diridor2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenin-N3-metilbenzofurano-3.6-dicarboxamida (Compuesto 183) Una solución desgasificada de ácido 5-(11-fluoro-6H-pirido[2,l3,:5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofurano-6-carboxílico (50 mg, 0.09 mmol), EDCI (25 mg, 0.13 mmol), HOBT (20 mg, 0.13 mmol), NH CI (24 mg, 0.45 mmol) y EfeN (45 mg, 0.45 mmol) en THF (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrarse, el producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el compuesto 183 (20 mg, rendimiento: 40%). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) d 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98-7.99 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J - 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.80 (d, J - 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)*: 551.
EJEMPLO 73 Preparación del Compuesto 184 184 Etapa 1 - Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de 2.2-difluoroetilo A una solución del compuesto 2,2-difluoroetanol (1 g, 12.2 mmol) en CH2CI2 (15 mi) se añadió TsCI (3.5 g, 18.3 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió HCI acuoso a la mezcla para ajustar la mezcla a un pH < 7 y se separó la mezcla. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo : EtOAc - 15 : 1) para proporcionar 4- metilbencenosulfonato de 2,2-difluoroetilo. (2.5 g, rendimiento: 86.8%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.78 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J - 8.0 Hz, 2H), 5.75- 6.04 (m, 1H), 4.10-4.18 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). MS (M+H)*: 267.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-6-(N-(2.2-difluoroetil)metilsulfonamidoV2-(4-fiuorofenil)-N-metilbenzofurano-3- Una mezcla del compuesto 4-metilbencenosulfonato de 2,2-difluoroetilo (0.3 g, 1.25 mmol), 5-bromo-6-(N-(2,2-difluoroetil)metilsulfonamido)-2- (4-fluorofenil)-N-met¡lbenzofurano-3-carboxamída (0.55 g, 1.25 mmol), K2C03 (0.35 g, 2.5 mmol) y Kl (0.25 g, 0.15 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a 80 °C a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se lavó con H20 y se filtró para proporcionar 5-bromo-6-(N-(2,2-difluoroetil) metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (440 mg, rendimiento: 70.2%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.18 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 5.92-6.23 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.12-4.32 (m, 1H), 3.71-3.89 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.98 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS ( +H)+: 505 / 507.
Etapa 3 - Síntesis de 6-(N-(2.2-d¡fluoroetil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡nbenzofurano-3-carboxamida A una solución de 5-bromo-6-(N-(2,2-d¡fluoroetil)metilsulfonam¡do)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (2 g, 4 mmol), (Bpin)2 (3 g, 6 mmol) y KOAc (1.2 g, 6 mmol) en dioxano / H20 (100 / 10 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (0.4 g, 0.3 mmol) en atmósfera de isfe. La mezcla se agitó a 80 °C a reflujo durante 4 horas. A continuación se filtró y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel (éter de petróleo: EtOAc = 4 1) para proporcionar 6-(N-(2,2-difluoroetil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida (1.63 g, rendimiento: 74.0%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.32 (s, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92-5.98 (m, 1H), 4.20-4.31 (m, 1H), 3.77 (s a, 1H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 (s, 3H), 1.36 (s, 12H). MS (M+Hf: 553.
Etapa 4 - Síntesis de 6-(N-(2.2-difluoroetihmetilsulfonamidoV5-? 1 -fluoro-6H- ??p^?G2'.3':5.61G1.31oxazinor3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenin-N-metílbenzofurano-3-carboxamida (Compuesto 184) El procedimiento del Compuesto 184 (150 mg, rendimiento: 62.5%) fue similar a la etapa 6 del Ejemplo 1. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.9 .95 (m. 2H), 7.73 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 5.86- 6.23 (m, 4H), 4.05-4.16 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H). MS (M+H)+: 665.
Los Compuestos 185-204, representados en el cuadro siguiente, se prepararon usando el método descrito previamente y sustituyendo los reactivos apropiados. Para algunos compuestos, tal como el Compuesto 204, se realizaron una mesilación y una alquilación como los últimos dos pasos usando el compuesto 163.
EJEMPLO 74 Preparación del Compuesto 205 Etapa 1 - Síntesis de 5-bromo-6-fN-(4-clorobencil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3- Una solución de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6- (metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (0.55 g, 1.25 mmol), 1-cloro-4-(clorometil)benceno (0.24 g, 1.5 mmol), K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol) y Kl (0.25 g, 0.15 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se lavó con H20 y se filtró para proporcionar el sólido de color blanco 5-bromo-6-(N-(4-clorobencil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida sin purificación adicional. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.14 (s, 1H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.15~7.25 (m, 7H), 5.79 (s a, 1H), 5.15 (d, J - 7.4 Hz, H), 4.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)*: 565 / 567.
Etapa 2 - Síntesis de 6-(N-(4-clorobenci met¡lsulfonamido)-2-(4-fluorofenil N-metil-5-f4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3- A una solución de 5-bromo-6-(N-(4-clorobencil)metilsulfonam¡do)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (0.71 g, 1.25 mmol), (Bpin)2 (0.95 g, 3.75 mmol) y KOAc (0.37 g, 3.75 mmol) en dioxano / H20 (25 mi / 3 mi) se añadió Pd(dppf)CI2 (0.14 g, 0.19 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C a reflujo durante 8 horas. A continuación se filtró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel (éter de petróleo: EtOAc = 4:1) para proporcionar 6-(N-(4-clorobenc¡l)metilsulfonam¡do)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-5-(4,4,5)5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.27 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.19 (s a, 5H), 7.13 (t, J - 8.0 Hz, 2H), 5.95 (s, 1H), 4.81-5.08 (m, 2H), 2.97-2.99 (m, 6H), 1.39 (s, 12H). MS (M+H)+: 613.
Etapa 3 - Síntesis de 6-(N-(4-clorobenc¡nmetilsulfonamido)-5-(11- fluorc-eH-Diridor2,.3':5.61í1.3toxazinof3.4-a1indol-2-il)-2-(4-fluorofenií N- metilbenzofurano-3-carboxamida A una solución de 6-(N-(4-clorobencil)metilsulfonamido)-2-(4- fluorofeni -N-metil-S^^.S.S-tetrametil-I.S^-dioxaborolan^-i benzofurano-S- carboxamida (0.15 g, 0.25 mmol), 2-cloro-11-fluoro-6H- pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol (0.09 g, 0.33 mmol) y K3P04-3H20 (0.15 g, 0.56 mmol) en dioxano / H20 (6 mi / 12 gotas) se añadieron Pd2(dba)3 (12 mg, 0.013 mmol) y X-Fos (12 mg, 0.026 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C a reflujo durante 2 horas. A continuación se filtró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) para proporcionar 6-(N-(4-clorobenc¡l)met¡lsulfonam¡do)-5-(11-fluoro-6H- piridoP'.S'^.eiII.Sloxazinop^-alindol^-i ^^-fluorofeni -N- metilbenzofurano-3-carboxamida. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.90 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.04-7.19 (m, 10H), 6.76-6.80 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.66-4.78 (m, 2H), 2.89 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (M+Hf: 725.
Etapa 4 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H- Diridor2,.3,:5.6iri.31oxazinof3.4-a1indol-2-in-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-fN-(4- (4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-inbencihmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una solución de 6-(N-(4-clorobencil)metilsulfonamido)-5-(11-fluoro-eH-piridoP'.S'^.ejIl ,3]oxazino[3l4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (0.12 g, 0.17 mmol), (Bpin)2 (0.11 g, 0.42 mmol) y KOAc (0.049 g, 0.5 mmol) en dioxano / H20 (6 mi / 12 d) se añadieron Pd2(dba)3 (0.016 g, 0.02 mmol) y X-Fos (0.016 g, 0.03 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 110 °C a reflujo durante 2 horas. A continuación se filtró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida sobre gel (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) para proporcionar 5-(11-fluoro-6H-p¡rido[2,,3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(4-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)met¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.91-7.96 (m, 3H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 6H), 7.09-7.11 (m, 1 H),6.77-6.87 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.67-4.88 (m, 2H), 2.97 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.28 (s, 12H). MS (M+H)+: 817.
Etapa 5 - Síntesis de ácido (4-«N-(5-(11-fluoro-6H-piridor2,.3,:5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-ih-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-ihmetilsulfonarnido)metil) feniD borónico (Compuesto 205) Una solución de S- I I-fluoro-eH-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoIS^-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofen¡l)-N-met¡l-6-(N-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (0.12 g, 0.15 mmol) y Nal04 (0.16 g, 0.74 mmol) en THF / H20 (12 mi / 4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando HPLC preparativa para proporcionar el Compuesto 205. RMN 1H (Metanol-cM, 400 MHz) d 8.00 (s, 2H), 7.77-7.79 (m, 2H), 7.53-7.66 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 6H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.84-4.86 (m, 1H), 4.50-4.58 (m, 1H), 3.17-3.20 (m, 3H), 2.93 (s, 3H). MS (M+H)+: 735.
EJEMPLO 75 Preparación del Compuesto 206 Una mezcla de 5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1,3]oxazino[3,4-a]¡ndol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (500 mg, 0.814 mmol) y glioxalato de etilo (323 µ?, 1.627 mmol) se calentó a 115 °C durante 3 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y a continuación se aplicó sobre una columna 2-EP (30 mm x 250 mm) eluyendo con 30% de IPA/C02. Esto dio como resultado 108 mg (18.5%) de 2-(11 -fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3-(met¡lcarbamo¡l)-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-pirido[2,,3':5,6][1,3]oxaz¡no[3,4-a]indol-12-il)-2-hidroxiacetato de etilo (Compuesto 206) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ES, m/z) C36H30F2N4O8S: 716; Encontrado: 717 [M+Hf.
EJEMPLO 76 Preparación del Compuesto 207 (met¡lcarbamo¡l)-6-(N-met¡lmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-pirído[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-12-il)-2-hidroxiacetato de etilo (233 mg, 0.325 mmol) e hidróxido de litio (54.5 mg, 2.276 mmol) en THF (1 mi), agua (0.5 mi) y MeOH (0.5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y a continuación se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando una columna EP (30 mm x 250 mm), 60% de IPA/C02. Esto dio como resultado 128 mg (57.2%) de ácido 2-(11-fluoro-2-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-5-il)-6H-p¡rido[2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-12-il)-2-hldroxiacético (Compuesto 207) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ES, m/z) C34H26F2N4O8S : 688; Encontrado: 689 [M+Hf .
EJEMPLO 77 Preparación del Compuesto 208 208 A una solución de 5-(11-fluoro-6H-pirido[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.163 mmol) en THF (2 mi) se añadió n-butillitio (0.203 mi, 0.325 mmol) a -78 °C en atmósfera de isfe. Después de 10 min, se añadió cloroformiato de etilo (61.8 mg, 0.569 mmol) a la mezcla de reacción. Y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó con 5 mi de agua y se extrajo con 3 x 10 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con 2 x 5 mi de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (20-100%) dio como resultado 38 mg (34%) de (5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6] [1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofuran-3-carbon¡l)(metil)carbamato de etilo (Compuesto 208) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ES, m/z) C35H28F2N4O7S : 686; Encontrado: 687 [M+Hf.
EJEMPLO 78 Preparación del Compuesto 209 209 Una mezcla de 5-(11-fluoro-6H-pirido[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6-(N-met¡lmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (260 mg, 0.423 mmol) y cloruro de metil oxalilo (311 mg, 2.54 mmol) en CCU (6 mi) se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 20-100%. Esto dio como resultado 58 mg (17.6%) de 2-(5-(11 -fluoro-6H-pirido[2\3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)benzofuran-3-carboxamido)-2-oxoacetato de metilo (Compuesto 209) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS (ES, m/z) C35H26F2N4O8S : 700; Encontrado: 701 [M+Hf.
EJEMPLO 79 Preparación del Compuesto 210 A una solución de 5-(11-fluoro-6H-pirído[2\3^5,6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (500 mg, 0.81 mmol) en diclorometano (2 mi) se añadió cloruro de acetilo (174 µ?, 2.44 mmol) y ((1-metoxi-2-metilprop-1-en-1-il)oxi)trimetilsilano (495 µ?, 2.44 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se concentró al vacío y se añadió EtsN (5 mi). La cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con 0-5% de MeOH / diclorometano) proporcionó N-acetil-5-(11-???G?-6?-??p ?[2·,3·:5,6][1,3]??3????[3,4-3]??(.??-2-?)-2-(4-?1??G??ß??)-?-G?T??-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (500 mg, rendimiento: 94%) MS (M+H)+: 657.
EJEMPLO 80 Preparación del Compuesto 211 211 Etapa 1 - Síntesis de 5-ni-fluoro-6H-piridof2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-alindol-2-in-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida A una mezcla de 6-amino-5-(11-fluoro-6H-pirido[2',3':5,6][1 ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofurano-3-carboxamida (1000 mg, 1.914 mmol) y piridina (1.548 mi, 19.14 mmol) en diclorometano (30 mi), se añadió gota a gota cloruro de metilsulfonilo (0.741 mi, 9.57 mmol) a 0 °C. La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con NaHC03 y se añadieron 20 mi de diclorometano. Se retiraron los sólidos, la mezcla se filtró y se lavó con agua. El sólido en bruto se secó al vacío y proporcionó el producto en bruto 5-(11-fluoro-6H-pirído[2',3':5,6][1,3]oxazino [3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-met¡l-6- (met¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (1100 mg, 96% de rendimiento).
Etapa 2 - Síntesis de 5-(11-fluoro-6H-piridor2\3^5.6iri.31oxazinor3.4-a1indoi-2-il)-2-r4-fluorofenin-N-metil-6-fN-(2-morfolinoetil)metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Se añadieron a un tubo de microondas 5-(11-fluoro-6H-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoIS^-alindol^-i ^-fluorofenilí-N-metil-e-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (100 mg, 0.167 mmol), cloruro de 4-(2-yodoetil)morfolin-4-io (139 mg, 0.500 mmol), K2C03 (57.5 mg, 0.416 mmol) y DMF (4 mi). La mezcla se calentó a 150 °C durante 1 h. La reacción se enfrió y se cargó la solución de DMF en una columna C18 directamente a través de un filtro, y se purificó usando ISCO (0 a 100% de agua/acetonitrilo) y proporcionó 5-(11 -fluoro-eH-piridoP'.S'rS.eiII ,3]oxazino[3,4-a]indol-2-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-morfolinoetil)metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (Compuesto 211, 25 mg, 21% de rendimiento). MS (M+H)+: 714.
EJEMPLO 81 Preparación del Compuesto 2 Etapa 1 - Síntesis de 3-(4-fluorofenih-3-oxoDropanoato de etilo Se disolvió carbonato de dietilo (130 g, 1.1 mol) en una suspensión de NaH (al 60% en aceite, 50.2 g, 1.3 mol) en tetrahidrofurano anhidro (1.5 1), y a continuación se añadió gota a gota 1-(4-fluorofenil)etanona (150 g, 1.09 mol) a 70 °C. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se vertió en HCI (1 N). La mezcla se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó con Na2S04 anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo / EtOAc = 50 / 1) para proporcionar 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etilo (217 g, rendimiento: 95%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.92-7.97 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 4.14-4.20 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 1.22 (d, J - 7.2 Hz, 3H). MS (M+H)+: 211.
Etapa 2 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano-3- Una solución de 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etilo (130 g, 0.6 mol), 4-bromofenol (311 g, 1.8 mol) y FeCI3-6H20 (19.5 g, 0.09 mol) en DCE (700 mi) se calentó a reflujo, y a continuación se añadió gota a gota 2-(terc-butilperoxi)-2-metilpropano (193 g, 1.32 mol) en atmósfera de nitrógeno. Después de 6 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a TA, se inactivó con NaHSOa saturado y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo / diclorometano = 15 / 1) para proporcionar un producto en bruto, que se cristalizó en MeOH frió para proporcionar 5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano-3-carboxilato de etilo (37 g, rendimiento: 14.3%) en forma de un sólido. RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.12 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J - 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 1.36 (t, J= 8.0 Hz, 3H). MS (M+H)+: 363 / 365.
Etapa 3 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-nitrobenzofurano-3-carboxilato de etilo A una solución de 5-bromo-2-(4-fluorofen¡l)benzofurano-3-carboxilato de etilo (50 g, 137.6 mmol) en CHCI3 (500 mi), se añadió gota a gota HNO3 fumante (50 mi) a -15 °C y la mezcla se agitó durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con NaHC03 ac. sat. y salmuera, y después de eliminar la mayoría del disolvente, el residuo resultante se cristalizó con éter de petróleo / diclorometano = 20 / 1 para proporcionar el producto de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-nitrobenzofurano-3-carboxilato de etilo (35 g, rendimiento: 66%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.36 (s, 1H), 8.02-8.04 (m, 3H), 7.13-7.18 (m, 2H), 4.36-4.41 (m, 2H), 1.37 (t, J = 4.0 Hz, 3H). MS (M+H)+: 408 /410.
Etapa 4 - Síntesis de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano-3-carboxilato de etilo Una mezcla de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-nitrobenzofurano-3- carboxilato de etilo (52 g, 127 mmol), limaduras de hierro (21.3 g, 382.2 mmol) y NH4CI (41 g, 764.4 mmol) en MeOH / THF / H20 (2 / 2 / 1, 500 mi) se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después de filtrar y concentrar, el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc / diclorometano = 20 : 1 : 20) para proporcionar 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil) benzofurano-3-carboxilato de etilo (40 g, rendimiento: 82%). RMN 1H (CDCI3) 400 MHz) d 8.01 (s, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.32-4.36 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H). MS (M+H)+: 378 / 380.
Etapa 5 - Síntesis de éster etílico del ácido 5-Bromo-2-(4-fluoro-fenil)-6-metanosulfonilamino-benzofurano-3-carboxílico Se añadió MsCI (31.7 g, 277.5 mmol) a una solución de 6-amino-5-bromo-2-(4-fluorofenil)benzofurano-3-carbox¡lato de etilo (35 g, 92.5 mmol) y piridina (60 mi) en diclorometano (300 mi) a 0 °C. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, y el residuo resultante se purificó usando cristalización con EtOAc para proporcionar el producto puro de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxilato de etilo (35 g, rendimiento: 82%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.27 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.38-4.43 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.40 (t, J = 40 Hz, 3H). MS (M+H)+: 456 /458.
Etapa 6 - Síntesis de ácido 5-Bromo-2-(4-fluoro-feni -6-metanosulfonilamino-benzofurano-3-carboxílico A una solución de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonamido) benzofurano-3-carboxilato de etilo (53 g, 0.23 mol) en dioxano / H20 (5 / 1, 600 mi) se añadió LiOH H20 (25 g, 1.17 mol), y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas. Después de concentrarse, el residuo resultante se disolvió en H20, se añadió HC1 1 N hasta que se alcanzó pH 3, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre a2S04 y se filtró. El disolvente se retiró para proporcionar el producto de ácido 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxílico (48 g, rendimiento: 96%). RMN 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) d 13.49 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H). MS (M+H)+: 428 / 430.
Etapa 7 - Síntesis de metilamida del ácido 5-Bromo-2-(4-fluoro-fenih-6-metanosulfonilamino-benzofurano-3-carboxílico (metilsulfonamido) benzofurano-3-carboxílico (33 g, 77 mmol), HOBT (15.6 g, 115.5 mmol) y EDCI (22.2 g, 115.5 mmol) en DMF (250 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadieron a la mezcla Et3N (50 mi) y CH3NH2 (sal de HCI, 17.7 g, 231 mmol), y la mezcla se agitó durante una noche. Después de retirar el disolvente, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con H20 y salmuera y se concentró al vacío. El residuo resultante se lavó con EtOAc para proporcionar el producto de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (32 g, rendimiento: 94%). RMN 1H (DMSO-o*e, 400 MHz) d 9.55 (s a, 1H), 8.46~8.48 (m, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (d, J = 8.4 Hz, 3H). MS (M+H)+: 441 / 443.
Etapa 8 - Síntesis de 5-bromo-2-(4-fluorofeniD-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida Se añadió CH3I (31.6 g, 223 mmol) a una mezcla de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(metilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (32 g, 74 mmol), K2C03 (25.6 g. 186 mmol) y Kl (246 mg, 1.5 mmol) en DMF (150 ml) con protección de atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 80-90 °C durante una noche. Después de concentrar al vacío, el residuo resultante se lavó con agua (200 ml) y EtOAc (200 ml) para proporcionar el producto de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)benzofurano-3-carboxamida (31.5 g, 94%). RMN 1H (CDCfe, 400 MHz) d 8.16 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 5.78 (s a, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (M+H)+: 455 / 457.
Etapa 9 - Síntesis de 2-(4-fluorofenilVN-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonamidoV5-(4. 4. 5. 5-tetrametil-1. 3. 2-dioxaborolan-2-inbenzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 5-bromo-2-(4-fluorofenil)-N- met¡l-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)benzofurano-3-carboxam¡da (1.0 g, 2.2 mmol) y pinacol diborano (2.79 g, 11.0 mmol) en 1,4-Dioxano (25 mi) se añadió KOAc (647 mg, 6.6 mmol) en atmósfera de N2 y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadió Pd(dppf)CI2 (60 mg), y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos. A continuación la mezcla se puso en un baño de aceite precalentado a 130 °C y se agitó durante otra hora en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na2S0 . Después de concentrarse, el producto en bruto del éster borónico se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc¦ 5 / 1 a 2 / 1) para obtener 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmet¡lsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzofurano-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (700 mg, rendimiento: 64%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.17 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.31 (s, 12H). MS (M+H)*: 503.
Etapa 10 - Síntesis de 4-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-fluoro-1H-¡ndol (5 g, 0.11 mol) y DMAP (150 mg, 3% en peso) en THF (50 mi) se añadió gota a gota (Boc)20 (8.5 g, 0.04 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se retiró al vacfo, y el residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo puro) para proporcionar 4-fluoro-1H-¡ndol-1-carboxilato de tere-butilo (8.3 g, rendimiento: 96%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.92 (d, J - 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.23 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.66 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H). MS (M+H)+: 236.
Etapa 11 - Síntesis de ácido (1-(terc-butoxicait>onih-4-fluoro-1H-indol-2-¡l)borónico A una solución de diisopropilamina (7.5 mi, 0.11 mol) en THF (35 mi) a 0 °C se añadió gota a gota n-BuLi (21 mi, 0.055 mol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 minutos. A continuación la mezcla se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota lentamente 4-fluoro-1H-indol-1-carboxilato de tere-butilo (5 g, 0.02 mol) en THF (13 mi). Después de la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas. A continuación se añadió borato de triisopropilo (3.29 g, 0.03 mol). La mezcla se agitó a -78 °C durante otros 40 minutos. La reacción se monitorizó usando TLC. Cuando se completó la reacción, la mezcla se ajustó a pH = 6 con HC1 1 N. Después de extraer con EtOAc (25 mi x 3), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El sólido obtenido se recristalizó con EtOAc y éter de petróleo para proporcionar ácido (1-(terc- butoxicarbonil)-4-fluoro-1H-indol-2-il)borónico (4.5 g, rendimiento: 76.7%, que podría ser inestable a una alta temperatura de trabajo; almacenar en nevera). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.77 (d, J = 8.4 Hz. 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 1.66 (s, 9H). MS (M+H)+: 280.
Etapa 12 - Síntesis de 6-cloro-2-vodopiridin-3-ol Se disolvió 6-cloropiridin-3-ol (5.0 g, 38.6 mmol) en agua (50 mi) y se puso en atmósfera de N2. Se añadió Na2CC>3 (8.2 g, 77.4 mmol) seguido de yodo (9.8 g, 38.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vertió en Na2S2Ü3 1 M y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para proporcionar el producto de 6-cloro-2-yodopir¡din-3-ol (7.0 g, rendimiento: 70.9%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (M+H)*: 256 / 258.
Etapa 13 - Síntesis de 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol Una mezcla de ácido (1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoro-1H-indol-2-iQborónico (5 g, 18.0 mmol), 6-cloro-2-yodopiridin-3-ol (3.82 g, 15.0 mol) y NaHC03 (3.78 g, 45.0 mol) en 1,4-dioxano (76 mi) y agua (7 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se añadió Pd(PPh.3)2Cl2 (527 mg, 0.75 mmol) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se calentó a 100 °C en atmósfera de N2 durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mi), se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con H20 (60 mi) y EtOAc (30 mi), se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 * 30 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo / EtOAc = 20 / 1 - 3 / 1) para proporcionar 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (3 g, rendimiento: 76.5%). RMN 1H (MeOD, 400 Hz) d 7.36 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 6.63-6.68 (m, 1H). MS (M+H)+: 263 / 265.
Etapa 14 Síntesis de 2-cloro-11-fluoro-6H-piridoí2'.3':5.6iri.31oxazinor3.4-a1indol Una solución de 6-cloro-2-(4-fluoro-1H-indol-2-il)piridin-3-ol (2 g, 7.6 mmol) y Cs2C03 (7.46 g, 22.89 mmol) en DMF (100 mi) se agitó a 100 °C (temperatura interna) durante 15 min, y a continuación se añadió gota a gota cloroyodometano (2.85 g, 15.3 mmol) en DMF (2 mi). Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (30 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía en columna (éter de petróleo:EA=10:1) para proporcionar 2-cloro-11-fluoro-6H-piridoP'.S'iS.eiII.SloxazinoIS^-aJindol (1.8 g, rendimiento: 86.1%). RMN 1H (DMSO-o¾, 400 MHz) d 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.18 (s, 2H). MS (M+H)+: 275 / 277.
Etapa 15 - Síntesis de 5-ni-fluoro-6H- piridof2'.3':5.6lf1.3loxazinor3.4-alindol-2-il)-2-(4-fluorofenih-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido^benzofurano-3-carboxamida A una solución desgasificada de 2-(4-fluorofen¡l)-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ¡l)benzofurano-3-carboxam¡da (100 mg, 0.199 mmol), 2-cloro-11-fluoro-6H- pirido[2\3^5,6][1,3]oxazinol3,4-a]indol (56 mg, 0.199 mmol) y K3PO4 3H20 (159 mg, 0.597 mmol) en dioxano / H20 (0.8 mi / 0.2 mi) se añadieron Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol) y X-Fos (9 mg, 0.02 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora. A continuación la mezcla se diluyó con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (15 mi x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó usando TLC preparativa (éter de petróleo / EtOAc = 1:1.5) para proporcionar el producto puro de 5-(11-fluoro-6H- p¡r¡do[2,,3':5l6][1,3]oxazino[3,4-a]indol-2-¡l)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N- metilmetilsulfonam¡do)benzofurano-3-carboxamida (60 mg, 48.8%). RMN 1H (CDCI3, 400 MHz) d: 7.99 (s, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 1H), 5.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (d, J - 4.8 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H). MS (M+H)+: 615.
EJEMPLO 82 Medida de la Potencia Inhibitoria de un Compuesto La medida de la inhibición de los compuestos se realizó utilizando el sistema del replicón del VHC. Se usaron varios replicones diferentes que codifican genotipos o mutaciones diferentes del VHC. Además, las medidas de la potencia se realizaron utilizando diferentes formatos del ensayo de replicón, incluyendo diferentes formas de medida y diferentes formatos de placa. Véase Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VIROLOGICAL METHODS 201 (2003); Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 (2003). Sin embargo, los principios subyacentes son comunes para todas estas determinaciones, y se resumen a continuación.
Se usó neomicina fosfotransferasa estable que codifica líneas celulares que albergan replicones, de manera que todas las líneas celulares se mantuvieron bajo selección de G418 antes del ensayo. Se determinó la potencia usando un ensayo celular ELISA con un anticuerpo frente a los replicones que codifican la NS3/4a proteasa. Véase Caterína Trozzi et al., In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Seríne Protease Variants Resistant to an Active-Site Peptide Inhibitor, 77(6) J. Virol. 3669 (2003). Para iniciar un ensayo, se sembraron en placas células de replicón en presencia de una dilución seriada del compuesto de ensayo en ausencia de G418. Típicamente, los ensayos se realizaron en un formato de placa de 96 pocilios para la operación manual, o en un formato de placa de 384 pocilios para ensayo automatizado. Se incubaron las células de replicón y el compuesto durante 96 horas. Al final del ensayo, se lavaron las células libres de medio y compuesto, y a continuación se Usaron las células. Se cuantificó el ARN indirectamente a través de la detección de los niveles de proteínas NS3/4A que codifican el replicón, mediante un ensayo ELISA con un anticuerpo específico para la NS3/4A. Se calcularon las determinaciones de CI50 como un porcentaje de un control de DMSO mediante el ajuste de los datos con una función de ajuste de cuatro parámetros y los datos obtenidos se proporcionan en el cuadro posterior.
Los datos para los compuestos de la presente invención seleccionados se obtuvieron para los genotipos 1a y 1b usando este método y se proporcionan a continuación en el cuadro: 15 Usos de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos Los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles en medicina humana y veterinaria para el tratamiento o la prevención de una infección viral en un paciente. En una modalidad, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos pueden ser inhibidores de la replicación viral. En otra modalidad, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos pueden ser inhibidores de la replicación del VHC. Por lo tanto, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles para el tratamiento de infecciones virales, tales como la infección por VHC. De acuerdo con la presente invención, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos se pueden administrar a un paciente con necesidad del tratamiento o la prevención de una enfermedad viral.
Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una enfermedad viral en un paciente que comprende la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tratamiento o Prevención de un Virus Flaviviridae Los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad viral causada por la familia de virus Flaviviridae. Ejemplos de Flaviviridae son fiebre del dengue, encefalitis Japonesa, enfermedad de Kyasanur Forest, encefalitis de Munray Valley, encefalitis de St. Louis, encefalitis de Tick-borne, encefalitis del Virus del Nilo Occidental (West Nile), fiebre amarilla e infección por el Virus de la Hepatitis C (VHC).
En una modalidad, la infección por Flaviviridae que se está tratando es la infección por el virus de la hepatitis C.
Tratamiento o Prevención de la Infección por VHC Los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles para la inhibición del VHC (por ejemplo, la NS5B del VHC), el tratamiento de la infección por VHC y/o la reducción de la probabilidad o la gravedad de los síntomas de la infección por VHC y la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral del VHC en un sistema basado en células. Por ejemplo, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles en el tratamiento de la infección por VHC tras la sospecha de una exposición anterior al VHC a través de medios tales como transfusión sanguínea, intercambio de fluidos corporales, mordiscos, pinchazos accidentales con agujas, o la exposición del paciente a la sangre durante una cirugía u otros procedimientos médicos.
En una modalidad, la infección de hepatitis C es hepatitis C aguda. En otra modalidad, la infección de hepatitis C es hepatitis C crónica.
Por lo tanto, en una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, comprendiendo dichos métodos la administración al paciente de una cantidad eficaz de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad específica, la cantidad administrada es eficaz para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en el paciente. En otra modalidad específica, la cantidad administrada es eficaz para la inhibición de la replicación viral del VHC y/o la producción viral en el paciente.
Los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos también son útiles en la preparación y la ejecución de ensayos de cribado para compuestos antivirales. Por ejemplo los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles para la identificación de las líneas celulares de replicón del VHC resistentes que albergan mutaciones en la NS5A, que son excelentes herramientas de cribado para los compuestos antivirales más potentes. Además, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros antivirales a la replicasa del VHC.
Las composiciones y combinaciones de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de un paciente que sufre de una infección relacionada con cualquier genotipo del VHC. Los tipos y subtipos del VHC pueden diferir en su antigenicidad, nivel de viremia, gravedad de la enfermedad producida, y respuesta a la terapia de interferón como se describe en Holiand et al., Pathology, 30(2): 192-195 (1998). La nomenclatura expuesta en Símmonds et al., J Gen Virol, 74(Pt11):2391-2399 (1993) es ampliamente utilizada y clasifica los aislados en seis genotipos principales, del 1 al 6, con dos o más subtipos relacionados, por ejemplo, 1a y 1b. Se han propuesto los genotipos adicionales 7-10 y 11, sin embargo se han cuestionado las bases filogenéticas en las que se basa esta clasificación, y de esta manera se han reasignado como tipo 6 los aislados de los tipos 7, 8, 9 y 11, y como tipo 3 los aislados del tipo 10 (véase Lamballerie et al., J Gen Vi l, 78(Pt1):45-51 (1997)). Se han definido los genotipos principales como los que tienen similaridades de secuencia del 55 al 72% (promedio del 64.5%), y los subtipos dentro de los tipos como los que tienen una similaridad del 75%-86% (promedio del 80%) cuando se secuencian en la región NS-5 (véase Simmonds et al., J Gen Virol, 75(Pt 5): 1053-1061 (1994)).
Terapia de Combinación En otra modalidad, los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC pueden comprender de forma adicional la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son Compuestos Heterocfclicos Tetracíclicos.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente antiviral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente inmunomodulador, tal como un agente inmunosupresor.
Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una infección viral en un paciente, comprendiendo el método la administración al paciente de: (i) al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) al menos un agente terapéutico adicional que sea distinto de un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico, en el que las cantidades administradas son eficaces en su conjunto para el tratamiento o la prevención de una enfermedad viral.
Cuando se administra una terapia de combinación de la presente invención a un paciente, los agentes terapéuticos de la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden los agentes terapéuticos, se pueden administrar en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, simultáneamente, conjuntamente, a la vez y similares. Las cantidades de los diversos componentes activos en tales terapias de combinación pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o cantidades iguales (cantidades de dosificación iguales). De esta manera, con propósitos de ilustración no limitantes, un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y un agente terapéutico adicional pueden estar presentes en cantidades fijas (cantidades de dosificación) en una unidad de dosificación única (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares).
En una modalidad, el al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico se administra durante un período en el que el agente o agentes terapéuticos adicionales ejercen su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa.
En otra modalidad, el al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales se administran en las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En otra modalidad, el al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En todavía otra modalidad, el al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y el agente o agentes adicionales terapéuticos actúan de forma sinérgica y se administran en dosis inferiores a las dosis comúnmente empleadas cuando tales agentes se usan como monoterapia para el tratamiento de una infección viral.
En una modalidad, el al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales están presentes en la misma composición. En una modalidad, esta composición es adecuada para administración oral. En otra modalidad, esta composición es adecuada para la administración intravenosa. En otra modalidad, esta composición es adecuada para la administración subcutánea. En todavía otra modalidad, esta composición es adecuada para la administración parenteral.
Las infecciones virales y los trastornos relacionados con virus se pueden tratar o prevenir usando los métodos de terapia de combinación de la presente invención que incluyen, pero no se limitan a, los listados previamente.
En una modalidad, la infección viral es una infección por VHC.
El al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y el agente o agentes terapéuticos adicionales pueden actuar de forma aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica puede permitir el uso de dosificaciones menores de uno o más agentes y/o la administración menos frecuente de uno o más agentes de una terapia de combinación. La dosificación menor o la administración menos frecuente de uno o más agentes puede disminuir la toxicidad de la terapia sin la reducción de la eficacia de la terapia.
En una modalidad, la administración de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y de un agente o agentes terapéuticos adicionales puede inhibir la resistencia de una infección viral a estos agentes.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen un interferón, un inmunomodulador, un inhibidor de la replicación viral, un agente antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de la polimerasa viral, un inhibidor de nucleósido, un inhibidor de la proteasa viral, un inhibidor de la helicasa viral, un inhibidor de la producción de virión, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la asamblea viral, una terapia de anticuerpo (monoclonal o policlonal), y cualquier agente útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con la polimerasa dependiente de ARN.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de proteasa viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la replicación viral.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS3 proteasa del VHC.
En todavía otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS5B polimerasa del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de nucleósido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un interferón.
En otra modalidad más, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la replicase del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente antisentido.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una vacuna terapéutica.
En una modalidad más, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la producción de virión.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es una terapia de anticuerpo.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS2 del VHC.
En todavía otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS4A del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS4B del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS5A del VHC.
En otra modalidad más, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la NS3 helicasa del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de IRES del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la p7 del VHC.
En una modalidad más, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la entrada del VHC.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la asamblea del VHC.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa viral y un inhibidor de la polimerasa viral.
En todavía otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa viral y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad más, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la polimerasa y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa viral y un nucleósido.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa del VHC y un inhibidor de la polimerasa del VHC.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un nucleósido y un inhibidor de la NS5A del VHC.
En otra modalidad, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa viral, un agente inmunomodulador y un nucleósido.
En una modalidad más, los agentes terapéuticos adicionales comprenden un inhibidor de la proteasa viral, un inhibidor de la polimerasa viral y un agente inmunomodulador.
En otra modalidad, el agente terapéutico adicional es ribavirina.
Los inhibidores de la polimerasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, VP-19744 (Wyeth/ViroPharma), PSI-7851 (Pharmasset), RG7128 (Roche/Pharmasset), GS-7977 (Gilead), PSI-938 (Pharmasset), PSI-879 (Pharmasset), PSI-661 (Pharmasset), PF-868554 filibuvir (Pfizer), VCH-759/VX-759 (ViroChem Pharma/Vertex), HCV-371 (Wyeth/VirroPharma), HCV-796 (Wyeth/ViroPharma), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix), NM-283 (Idenix Novartis), GL-60667 (Genelabs), JTK-109 (Japan Tobacco), PSI-6130 (Pharmasset), R1479 (Roche), R-1626 (Roche), R-7128 (Roche), MK-0608 (Isis Merck), INX-8014 (Inhibitex), INX-8018 (Inhibitex), INX-189 (Inhibitex), GS 9190 (Gllead), A-848837 (Abbott), ABT-333 (Abbott), ABT-072 (Abbott), A-837093 (Abbott), B 1-207127 (Boehringer-lngelheim), BILB-1941 (Boehringer-Ingelheim), K-3281 (Merck), VCH-222/VX-222 (ViroChemA ertex), VCH-916 (ViroChem), VCH-716(ViroChem), GSK-71185 (Glaxo SmithKIine), ANA598 (Anadys), GSK-625433 (Glaxo SmithKIine), XTL-2125 (XTL Biopharmaceuticals), y los desvelados en Ni et al., Current Opinión en Drug Discovery and Development, 7(4):446 (2004); Tan et al., Nature Reviews, 1:867 (2002); y Beaulieu et al., Current Opinión en Investigational Drugs, 5:838 (2004).
Otros inhibidores de la polimerasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en los documentos de Publicación de Patente Internacional números WO 08/082484, WO 08/082488, WO 08/083351, WO 08/136815, WO 09/032116, WO 09/032123, WO 09/032124 y WO 09/032125.
Los interferones útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 y conjugados de PEG del interferón alfa. Los "conjugados de PEG del interferón alfa" son moléculas de interferón alfa unidas de forma covalente a una molécula de PEG. Los conjugados de PEG del interferón alfa ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, Hoffman La-Roche, Nutley, New Jersey) en la forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial PEG-Intron™ de Schering-Plough Corporation), interferón alfa-2b-XL (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial PEG-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), interferón-PEG lambda (Bristol-Myers Squibb y ZymoGenetics), polipéptidos de condensación alfa de interferón alfa-2b, interferón condensado con la proteína albúmina de la sangre humana (Albuferon™, Human Genome Sciences), Omega Interferón (Intarcia), interferón de liberación controlada Locteron (Biolex/OctoPlus), Biomed-510 (interferón omega), Peg-IL-29 (ZymoGenetics), Locteron CR (Octoplus), R-7025 (Roche), IFN-a-2b-XL (Flamel Technologies), belerofon (Nautilus) e interferón de consenso como se define mediante la determinación de una secuencia de consenso de interferones alfa que aparecen en la naturaleza (Infergen™, Amgen, Thousand Oaks, California).
Los agentes de terapia de anticuerpo útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos específicos frente a IL-10 (tal como los desvelados en el documento de Publicación de Patente de los Estados Unidos de América N° US2005/0101770, 12G8 humanizados, un anticuerpo monoclonal humanizado frente a IL-10 humana, plásmidos que contienen los ácidos nucleicos que codifican las cadenas ligeras y pesadas de 12G8 humanizado que se depositaron en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) con números de depósito PTA-5923 y PTA-5922, respectivamente), y similares).
Ejemplos de inhibidores de la proteasa viral útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, un inhibidor de la proteasa del VHC.
Los inhibidores de la proteasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en los documentos de Patente de los Estados Unidos de América números 7.494.988, 7.485.625, 7.449.447, 7.442.695, 7.425.576, 7.342.041, 7.253.160, 7.244.721, 7.205.330, 7.192.957, 7.186.747, 7.173.057, 7.169.760, 7.012.066, 6.914.122, 6.911.428, 6.894.072, 6.846.802, 6.838.475, 6.800.434, 6.767.991, 5.017.380, 4.933.443, 4.812.561 y 4.634.697; los documentos de Publicación de Patente de los Estados Unidos de América números US20020068702, US20020160962, US20050119168, US20050176648, US20050209164, US20050249702 y US20070042968; y los documentos de Publicación de Patente Internacional números WO 03/006490, WO 03/087092, WO 04/092161 y WO 08/124148.
Inhibidores adicionales de la proteasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, VX-950 (Telaprevir, Vértex), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VBY-376 (Virobay), Bl-201335 (Boehringer Ingelheim), TMC-435 (Medivir/Tibotec), ABT-450 (Abbott Enanta), TMC-435350 (Medivir), RG7227 (Danoprevir, InterMune/Roche), EA-058 (Abbott/Enanta), EA-063 (Abbott/Enanta). GS-9256 (Gilead), IDX-320 (Idenix), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), GS-9132 (Gilead/Achillion), ACH-1095 (Gilead/Achillon), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), ITMN-8356 (InterMune), ITMN-8347 (InterMune), IT N-8096 (InterMune), ITMN-7587 (InterMune), BMS-650032 (Bristol-Myers Squibb), VX-985 (Vértex) y PHX1766 (Phenomix).
Ejemplos adicionales de inhibidores de la proteasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en Landro et al., Biochemistry, 36(31 V9340-9348 (1997); Ingallinella et al., Biochemistry, 37(25^:8906-8914 (1998); Llinás-Brunet et ai, e/oo/y Meó Chem Lett, 8(13):1713-1718 (1998); Martin et al., Biochemistry, 37(321:11459-11468 (1998); Dimasi et al., J Virol, 71M0V7461-7469 (1997); Martin ef al., Protein Eng, 10(51:607-614 (1997); Elzouki et al., J Hepat, 27(1):42-48 (1997); BioWorid Today, 9(217):4 (10 de noviembre de 1998); los documentos de Publicación de Patente de los Estados Unidos de América números US2005/0249702 y US 2007/0274951; y los documentos de Publicación de Patente Internacional números WO 98/14181, WO 98/17679, WO 98/17679, WO 98/22496 y WO 99/07734 y WO 05/08773 .
Ejemplos adicionales de inhibidores de la proteasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos: 333 334 335 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los inhibidores de la replicación viral útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la replicasa del VHC, inhibidores de IRES, inhibidores de la NS4A, inhibidores de la NS3 helicasa, inhibidores de la NS5A, inhibidores de la NS5B, ribavirína, AZD-2836 (Astra Zeneca), viramidina, A-831 (Arrow Therapeutics), EDP-239 (Enanta), ACH-2928 (Achillion), GS-5885 (Gilead); un agente antisentido o una vacuna terapéutica.
Los inhibidores de la entrada viral útiles como segundos agentes terapéuticos adicionales en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, PRO-206 (Progenies), REP-9C (REPICor), SP-30 (Samaritan Pharmaceuticals) e ITX-5061 (¡Therx).
Los inhibidores de la NS4A del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en los documentos de Patente de los Estados Unidos de América números 7.476.686 y 7.273.885; el documento de Publicación de Patente de los Estados Unidos de América N° US20090022688; y los documentos de Publicación de Patente Internacional números WO 2006/019831 y WO 2006/019832. Inhibidores de la NS4A del VHC adicionales útiles como segundos agentes terapéuticos adicionales en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, AZD2836 (Astra Zeneca), ACH-1095 (Achillion) y ACH-806 (Achillion).
Los inhibidores de la NS5A del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, ACH-2928 (Achillon), AZD-7295 (Astra Zeneca), A-832 (Arrow Therpeutics), PPI-461 (Presidio), PPI-1301 (Presidio), GS-5885 (Gilead) y BMS-790052 (Bristol-Myers Squibb).
Los inhibidores de la replicasa del VHC útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en el documento de Publicación de Patente de los Estados Unidos de América N° US20090081636.
Las vacunas terapéuticas útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, IC41 (Intercell Novartis), CSL123 (Chiron/CSL), Gl 5005 (Globeimmune), TG-4040 (Transgene), GNI-103 (GENimmune), Hepavaxx C (ViRex Medical), ChronVac-C (Inovio/Trípep), PeviPROTM (Pevion Biotect), HCV/MF59 (Chiron/Novartis), MBL-HCV1 (MassBiologics), GI-5005 (Globeimmune), CT-011 (CureTechfleva) y Civacir (NABI).
Ejemplos de otros agentes terapéuticos adicionales útiles en las presentes composiciones y métodos incluyen, pero no se limitan a, Ritonavir (Abbott), TT033 (Benitec/Tacere Bio/Pfizer), Sima-034 (Sima Therapeutics), GNI-104 (GENimmune), GI-5005 (Globeimmune), IDX-102 (Idenix), Levovirina™ (ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California); Humax (Genmab), ITX-2155 (Ithrex Novartis), PRO 206 (Progenies), HepaCide-l (NanoVirocides), MX3235 (Migenix), SCY-635 (Scynexis); KPE02003002 (Kemin Pharma), Lenocta (VioQuest Pharmaceuticals), IET - Terapia de Potenciación de Interferón (Transition Therapeutics), Zadaxin (SciClone Pharma), VP 50406 (Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania); Taribavirina (Valeant Pharmaceuticals); Nitazoxanida (Romark); Debio 025 (Debiopharm); GS-9450 (Gilead); PF-4878691 (Pfizer); ANA773 (Anadys); SCV-07 (SciClone Pharmaceuticals); NIM-881 (Novartis); ISIS 14803™ (ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California); Heptazima™ (Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado); Timosina™ (SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California); Maxamina™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California); NKB-122 (JenKen Bioscience Inc., North Carolina); Alinia (Romark Laboratories), INFORM-1 (una combinación de R7128 y ITMN-191); y micofenolato de mofetilo (Hoffrnan-LaRoche, Nutley, New Jersey).
Las dosis y el régimen de dosificación de los otros agentes usados en las terapias de combinación de la presente invención para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC se pueden determinar por el médico asistente, teniendo en cuenta las dosis y el régimen de dosificación acreditados en el prospecto; la edad, sexo, y estado general de salud del paciente; y el tipo y la gravedad de la infección viral o la enfermedad o el trastorno relacionados. Cuando se administran en combinación, el Compuesto o Compuestos Heterocíclicos Tetracfclicos y el otro agente o agentes se pueden administrar de forma simultánea (es decir, en la misma composición o en composiciones separadas uno justo después del otro) o de forma secuencial. Esto es particularmente útil cuando los componentes de la combinación se presentan con programas de dosificación diferentes, por ejemplo, un componente se administra una vez al día y el otro componente se administra cada seis horas, o cuando las composiciones farmacéuticas preferentes son diferentes, por ejemplo, una es un comprimido y la otra es una cápsula. Por lo tanto, un kit que comprenda las formas de dosificación separadas es ventajoso.
Generalmente, la dosificación diaria total del al menos un Compuesto o Compuestos de benzofurano sustituido solos, o cuando se administran en forma de una terapia de combinación, puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2500 mg por día, aunque aparecerán variaciones necesariamente dependiendo de la diana de la terapia, del paciente y de la vía de administración. En una modalidad, la dosificación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En todavía otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad más, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En todavía otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg/día, administrada una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad más, la dosificación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes.
En una modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es el interferón alfa 2b INTRON-A (disponible en el mercado de Schering-Plough Corp.), este agente se administra mediante inyección subcutánea a 3 MIU (12 mcg)/0.5 ml/TIW durante 24 semanas o 48 semanas a partir de la primera fecha de tratamiento.
En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es el interferón alfa 2b pegilado PEG-INTRON (disponible en el mercado de Schering-Plough Corp.), este agente se administra mediante inyección subcutánea a 1.5 mcg/kg/semana, dentro de un intervalo de 40 a 150 mcg/semana, durante al menos 24 semanas.
En otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es el interferón alfa 2a ROFERON A (disponible en el mercado de Hoffmann-La Roche), este agente se administra mediante inyección subcutánea o intramuscular a 3 MIU (11.1 mcg/ml)/TIW durante al menos 48 a 52 semanas, o de forma alternativa a 6 IU/TIW durante 12 semanas seguido de 3 MIU/TIW durante 36 semanas.
En todavía otra modalidad, cuando el agente terapéutico adicional es el interferón alfa 2a pegilado PEGASUS (disponible en el mercado de Hoffmann-La Roche), este agente se administra mediante inyección subcutánea a 180 mcg/l mi o 180 mcg/0.5 mi, una vez a la semana durante al menos 24 semanas.
En otra modalidad más, cuando el agente terapéutico adicional es el interferón alfacon-1 INFERGEN (disponible en él mercado de Amgen), este agente se administra mediante inyección subcutánea a 9 mcg/TIW en 24 semanas a partir de la primera fecha de tratamiento y hasta 15 mcg/TIW durante 24 semanas para un tratamiento de recaída o sin respuesta.
En una modalidad más, cuando el agente terapéutico adicional es Ribavirina (disponible en el mercado como ribavirina REBETOL de Schering-Plough o ribavirina COPEGUS de Hoffmann-La Roche), este agente se administra con una dosificación diaria de aproximadamente 600 a aproximadamente 1400 mg/dla durante al menos 24 semanas.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre: un interferón, un inmunomodulador, un inhibidor de la replicación viral, un agente antisentido, una vacuna terapéutica, un inhibidor de la polimerasa viral, un inhibidor de nucleósido, un inhibidor de la proteasa viral, un inhibidor de la helicasa viral, un inhibidor de la polimerasa viral, un inhibidor de la producción de virión, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la asamblea viral, una terapia de anticuerpo (monoclonal o policlonal), y cualquier agente útil para el tratamiento de un trastorno relacionado con la polimerasa dependiente de ARN.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la replicación del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina. Las terapias de combinación pueden incluir cualquier combinación de estos agentes terapéuticos adicionales.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un agente terapéutico adicional seleccionado entre un inhibidor de la proteasa del VHC, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En todavía otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la replicación del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un inhibidor de la proteasa del VHC y ribavirina. En otra modalidad específica, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un interferón pegilado y ribavirina.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con tres agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la proteasa del VHC, un inhibidor de la replicación del VHC, un nucleósido, un interferón, un interferón pegilado y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de la replicador» viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de la replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, un interferón, y ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con un agente terapéutico adicional seleccionado entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de la replicación viral. En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina.
En una modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, un interferón, y un inhibidor de la replicación viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ribavirina, interferón y otro agente terapéutico.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ríbavirina, interferón y otro agente terapéutico, en la que el agente terapéutico adicional se selecciona entre un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de la proteasa viral, y un inhibidor de la replicación viral.
En todavía otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ríbavirina, interferón y un inhibidor de la proteasa viral.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ríbavirina, interferón y un inhibidor de la proteasa del VHC.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ríbavirina, interferón y boceprevir o telaprevir.
En una modalidad más, uno o más compuestos de la presente invención se administran con ríbavirina, interferón y un inhibidor de la polimerasa del VHC.
En otra modalidad, uno o más compuestos de la presente invención se administran con interferón alfa pegilado y ríbavirina.
Composiciones v Administración Debido a su actividad, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles en medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito previamente, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos son útiles para el tratamiento o la prevención de la infección por VHC en un paciente con necesidad de los mismos.
Cuando se administran a un paciente, los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos se pueden administrar como un componente de una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, los ingredientes activos se administrarán típicamente en una mezcla con materiales vehículo adecuados seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, es decir, comprimidos orales, cápsulas (con relleno sólido, relleno semisólido o relleno líquido), polvos para reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones, y similares, y consistentes con la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, para la administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden comprender de aproximadamente un 0.5 a aproximadamente un 95% de la composición de la presente invención. Los comprimidos, polvos, obleas y cápsulas se pueden usar como formas de dosificación sólida adecuadas para la administración oral.
Además, cuando se desee o necesite, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, carboximetil celulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para su uso en estas formas de dosificación ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metil celulosa, goma de guar, y similares. También se pueden incluir agentes edulcorantes y aromatizantes y conservantes cuando sea apropiado.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden incluir agua o soluciones de propilen glicol para la administración parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.
También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Para la preparación de supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, y en esta mezcla se dispersa de forma homogénea el ingrediente activo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de un tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en una forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación a una velocidad controlada de uno o más de cualesquiera de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad antiviral y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos multicapa que contienen capas con velocidades de desintegración variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con la forma de un comprimido o cápsula que contiene tales matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
En una modalidad, el uno o más Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos se administran por vía oral.
En otra modalidad, el uno o más Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos se administran por vía intravenosa.
En una modalidad, una preparación farmacéutica que comprende al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico se presenta en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades eficaces de los componentes activos.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos de mezcla, granulación o recubrimiento convencionales, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente un 0.1% a aproximadamente un 99% en peso o volumen del Compuesto o Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos. En diversas modalidades, las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 70% o de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 60% en peso o volumen del Compuesto o Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos.
La cantidad de Compuesto Heterocíclico Tetracíclico en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg. En diversas modalidades, la cantidad es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de 1 mg a aproximadamente 500 mg, de 1 mg a aproximadamente 100 mg, y de 1 mg a aproximadamente 100 mg.
Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede, si se desea, dividir y administrar en partes durante el día. En una modalidad, la dosificación diaria se administra en una parte. En otra modalidad, la dosificación diana total se administra en dosis divididas en dos partes durante un período de 24 horas. En otra modalidad, la dosificación diaria total se administra en dosis divididas en tres partes durante un período de 24 horas. En todavía otra modalidad, la dosis diaria total se administra en dosis divididas en cuatro partes durante un periodo de 24 horas.
La cantidad y frecuencia de administración de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos se regulará de acuerdo con el juicio del médico asistente considerando factores tales como la edad, condición y talla de los pacientes así como la gravedad de los síntomas que se están tratando. En general, la dosificación diana total de los Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg por día, aunque aparecerán variaciones necesariamente dependiendo de la diana de la terapia, del paciente y de la vía de administración. En una modalidad, la dosificación es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 100 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes. En todavía otra modalidad, la dosificación es de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg/día, administrada en una dosis única o en dosis divididas en 2-4 partes.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender de forma adicional uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados entre los listados previamente en el presente documento. Por lo tanto, en una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden: (i) al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales que no son un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico; y (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que las cantidades de la composición son eficaces en su conjunto para el tratamiento de una infección por VHC.
En una modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula (I), un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un Compuesto de Fórmula (I), un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dos agentes terapéuticos adicionales, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos.
Kits En un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetracíclico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco de dicho compuesto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto la presente invención proporciona un kit que comprende una cantidad de al menos un Compuesto Heterocíclico Tetraciclico, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco de dicho compuesto y una cantidad de al menos un agente terapéutico adicional listado previamente, en el que las cantidades de los dos o más ingredientes activos dan como resultado un efecto terapéutico deseado.
En una modalidad, el uno o más Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en el mismo envase. En una modalidad, el uno o más Compuestos Heterocíclicos Tetracíclicos y el uno o más agentes terapéuticos adicionales se proporcionan en envases separados.
La presente invención no está limitada por las modalidades específicas desveladas en los ejemplos que tienen por objeto la ilustración de unos pocos aspectos de la presente invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del ámbito de la presente invención.
De hecho, diversas modificaciones de la presente invención además de las mostradas y descritas en el presente documento serán evidentes para los expertos en la materia y se pretende que entren dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas.
En el presente documento se han citado un determinado número de referencias, la divulgación completa de las cuales se incorpora como referencia en el presente documento.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Q es: A es fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, cicioalquilo monocíclico de 5 a 7 miembros o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con hasta cuatro grupos R5; V es N o -C(R4)-; W es N o -CH-; X es -(CHR8)„-0-, -C(0)-0-, Y1 es N o -C(R5)-; Y2 es N o -C(R5)-; Z es N, -C(RS)- o -C(O)-, de modo que cuando Z es -C(O)-, entonces el doble enlace endocíclico representado en la fórmula (Q2) entre Z e Y1 se entiende que es un enlace sencillo; R1 representa hasta 4 sustituyentes anulares opcionales, que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-C6, haloalquilo CrC6, fenilo, cicloalquilo monocfclico de 3 a 7 miembros, -0-(alquilo Ci-C6), -O-(haloalquilo Ci-C6) y -CN; R2 es -C(0)N(Re)(R7) o -C(0)0-(alquilo Ci-C6); R3 es H, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, -N(R11)2. halo, -CN, -N(R11)2, -C(0)0-(alquilo Ci-Ce) o -N(R )-S(0)n-R1°, en el que dicho heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros puede tener opcionalmente uno de sus átomos de carbono del anillo reemplazado con un grupo carbonilo; R4 se selecciona entre H, halo, alquilo C-i-Ce, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, haloalquilo Ci-C6, -O-(alquil0 Ci-C6), -C(OH)-C(0)OR11 y -O-(haloalquilo Ci-Ce); cada aparición de R5 se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C -C6, haloalquilo C C6, -0-(alquilo C C6), -0-(haloalquilo Ci-Ce) y -CN, en el que dicho grupo alquilo C-i-Ce puede estar opcionalmente sustituido con -OH o -N(R11)2; R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno, -C(0)R11, -C(0)OR11, -C(0)C(0)OR11, alquilo C C6, hidroxialquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo monocfclico de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros; cada aparición de R8 se selecciona independientemente entre H, halo, -OH, alquilo Ci-Ce, hidroxialquilo d-Ce, fenilo, heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, -N(R11)2, haloalquilo Ci-Ce, -(alquileno Ci-C3)p-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(alquileno Ci-C3)P-0-(alquilo Ci-Ce), -(alquileno Ci-C3)P-N(R11)2, -(alquileno CrC3)-NHC(OHalquilo Ci-C6), -(alquileno CrC3)-OC(0)(alquilo Ci-C6)NHC(0)0-(alquilo Ci-C6), -(alquileno Ci-C3)-OC(0)-(heterocicloalqu¡lo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(alquileno Ci-C3)-NHC(0)(heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -CH(0-(alquilo Ci-Ce))2. -0-(haloalquilo Cr Ce). -C(0)OR11, -C(0)N(R11)2, -CH2OC(0)CH(NH2)-(alquilo C Ce), -NHS(0)2-(alquilo d-C6), -CH2NHCH(R11)C(0)OR11, -NR11-(alquileno Ci-C3)-N(R11)2, -NR11-(alquileno Ci-C3)-(heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros), -NR11-(hidroxialquilo C Ce) y -CN, o dos grupos R8 y el átomo de carbono común al que están unidos, pueden unirse para formar un anillo espirocíclico seleccionado entre cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; R9 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo C C6, bencilo, -(alquileno Ci-C3)-(cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros) y cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, en el que dicho grupo alquilo CrC6 puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -N(R11)2, -OR11, -COOH, -C(0)N(R11)2, -S(0)2N(R11)2 y heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y en el que el resto fenilo de dicho grupo bencilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo ácido borónico; R10 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, fenilo, cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros y heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo alquilo d-Ce puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -N(R11)2, -OR11, -COOH, -C(0)N(R11)2, y -S(0)2N(R11)2; cada aparición de R11 se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci-C6, y cicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros; cada aparición de n es 1, 2 ó 3; y cada aparición de p es 0 ó 1.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 es -C(0)NH-(alquilo d-C6).
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo CrC6.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque cada aparición de R1 es halo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque Q es Q1, A es feniio, W es N, y cada aparición de Y es CH.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula: (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L es N o -CH-; V es N o -C(R4)-; X es -(CHR8)n-0- o -C(0)-0-; R1 es H, halo o alquilo C C6; R4 es H o halo; R5 representa un sustituyente halo sencillo y opcional; R8 es H, alquilo CrC6 o cicloalquilo de 3 a 7 miembros; R9 y R10 son cada uno alquilo d-Ce; y n es 1 ó 2.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque V es N o -C(R4)-; R1 es F; R4 es H o Cl; R5 representa un sustituyente F sencillo y opcional; R8 es H, metilo o ciclopropilo; y R9 y R10 son cada uno metilo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque L y V son cada uno -CH- y X es -CH2-O-.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque tiene la fórmula: (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: V es N o -CH-; Y1 es N o -C(R5)-; Y2 es N o -CH-; R1a es H o F; R3 es -N(CH3)S(0)2CH3 o: R5 es H o -O-(alquik) CrC6); R5a y R5b son cada uno independientemente H o F; y cada aparición de R8 es H, o ambos grupos R8, junto con el átomo de carbono común al que están unidos, se unen para formar un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 6 miembros.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es uno cualquiera de los compuestos numerados 1-211 en la especificación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque comprende de forma adicional un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en agentes antivirales del VHC, inmunomoduladores, y agentes antiinfectivos.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el segundo agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de la NS3 y NS3/4A proteasa del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC.
14. El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la NS5B del VHC o para la prevención y/o el tratamiento de la infección por VHC en un paciente con necesidad de los mismos.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para la prevención y/o el tratamiento de la infección por VHC en un paciente.
16. El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto además se adapta para ser administrable con al menos un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la NS3 y NS3/4A proteasa del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho compuesto además se adapta para ser administrable con una cantidad efectiva de por lo menos un segundo agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la NS3 y NS3/4A proteasa del VHC, inhibidores de la NS5A del VHC e inhibidores de la NS5B polimerasa del VHC.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121416A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014205593A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2014205594A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2016196932A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds
KR102547771B1 (ko) * 2015-11-09 2023-06-26 고려대학교 산학협력단 4-치환된-2-(5-치환된-1h-인돌-2-일)페놀 유도체, 그 제조방법 및 이를 포함하는 세포 증식 및 전이 억제용 약학 조성물
WO2017181383A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus inhibitors
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN111285844B (zh) * 2020-02-24 2022-08-12 河南师范大学 具有生物活性的苯并噻吩取代酰胺类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU575854B2 (en) 1983-10-04 1988-08-11 Shionogi & Co., Ltd. 7beta-(carboxyalkenamido) cephalosporins
NZ220764A (en) 1986-07-02 1989-09-27 Shionogi & Co Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions
US5017380A (en) 1986-07-02 1991-05-21 Shionogi & Co., Ltd. Gelatin hard capsule containing crystalline hydrate of oral cephalosporin
US6428571B1 (en) 1996-01-22 2002-08-06 Scimed Life Systems, Inc. Self-sealing PTFE vascular graft and manufacturing methods
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
ES2169880T3 (es) 1996-10-18 2002-07-16 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, particularmente de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
ES2234144T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Analogos de peptidos inhibidores de la hepatitis c.
IL152022A0 (en) 2000-04-03 2003-04-10 Vertex Pharma Compounds useful as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing the same
DE60137207D1 (de) 2000-04-05 2009-02-12 Schering Corp Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen
PL358591A1 (en) 2000-04-19 2004-08-09 Schering Corporation Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising alkyl and aryl alanine p2 moieties
US20020068702A1 (en) 2000-07-21 2002-06-06 Marguerita Lim-Wilby Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
AU8063701A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Schering Corp Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
DK1385870T3 (da) 2000-07-21 2010-07-05 Schering Corp Peptider som inhibitorer af NS3-serinprotease fra hepatitis C-virus
IL155842A0 (en) 2000-12-12 2003-12-23 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
DE60329367D1 (de) 2002-01-23 2009-11-05 Schering Corp Verwendung bei der bekämpfung von hepatitis c virusinfektion
NZ561851A (en) 2002-04-11 2009-05-31 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 - NS4 protease
WO2004041201A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
OA12961A (en) 2002-11-19 2006-10-13 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl thioureas and related compounds, inhibitors of viral replication.
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
ES2381548T3 (es) 2003-04-11 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente de la proteasa VHC NS3-NS4A
JP4527722B2 (ja) 2003-08-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスの新規のペプチド模倣性ｎｓ３−セリンプロテアーゼインヒビター
KR20060085248A (ko) 2003-09-26 2006-07-26 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의마크로사이클릭 억제제
PE20090047A1 (es) 2003-11-10 2009-01-26 Schering Corp Anticuerpo recombinante humanizado anti-interleuquina 10
JP2007532479A (ja) 2003-11-20 2007-11-15 シェーリング　コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの脱ペプチド化インヒビター
AR046758A1 (es) 2003-12-11 2005-12-21 Schering Corp Inhibidores de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
CN1946692A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的3,4－(环戊基)－稠合的脯氨酸化合物
KR20060124725A (ko) 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 프로테아제의 억제제
JP4874227B2 (ja) 2004-02-27 2012-02-15 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼインヒビターとしての環状ｐ４’ｓを有する新規ケトアミド
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005087721A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Schering Corporation Compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
PE20051150A1 (es) 2004-02-27 2006-01-16 Schering Corp Compuestos azufrados como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c
TW200529823A (en) 2004-02-27 2005-09-16 Schering Corp Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
WO2005107745A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Schering Corporation An inhibitor of hepatitis c
WO2006019831A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
WO2006019832A1 (en) 2004-07-22 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Thienopyridines for treating hepatitis c
US20080207760A1 (en) 2005-04-11 2008-08-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions For and Methods of Inhibiting Hcv
MX2008010355A (es) 2006-02-09 2008-10-31 Schering Corp Combinaciones que comprenden inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis c e inhibidores de polimerasa del virus de la hepatitis c, y metodos de tratamiento relacionados con los mismos.
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
MX2009006880A (es) 2006-12-22 2009-07-03 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
MX2009006878A (es) 2006-12-22 2009-07-07 Schering Corp Derivados indolicos con anillo unido en las posiciones 4,5 para tratar o prevenir infecciones virales por virus de la hepatitis c e infecciones virales relacionadas.
US9003695B2 (en) 2006-12-29 2015-04-14 Genifuel Corporation Controlled growth environments for algae cultivation
EP2408761B1 (en) 2007-08-29 2014-01-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indole derivatives and methods of use thereof
MX2010002318A (es) 2007-08-29 2010-03-22 Schering Corp Derivados azaindol 2,3-sustituidos para tratar infecciones virales.
JP5179585B2 (ja) 2007-08-29 2013-04-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 四環系インドール誘導体およびその使用法
AR068107A1 (es) 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados indolicos 2,3 sustituidos y una composicion farmaceutica
ATE539070T1 (de) 2008-02-14 2012-01-15 Hoffmann La Roche Heterozyklische antivirale verbindungen
US7994171B2 (en) * 2008-09-11 2011-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
US8048887B2 (en) * 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
AR080185A1 (es) 2010-02-19 2012-03-21 Glaxo Group Ltd Derivados de acido boronico y benzofurano, composiciones farmaceuticas que los contienen,y uso de los mismos en el tratamiento y/o prevencion de infecciones virales, en particular por el virus de hepatitis c(hcv).
US8324212B2 (en) 2010-02-25 2012-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
AR080433A1 (es) * 2010-03-02 2012-04-11 Merck Sharp & Dohme Derivados de benzofurancarboxamidas utiles para tratar o prevenir infecciones por vhc y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2014515023A (ja) 2011-04-13 2014-06-26 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ２’−置換ヌクレオシド誘導体およびウイルス疾患の処置のためのその使用方法
EP2696679B1 (en) 2011-04-13 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

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