MX2013012078A - Metodos para manejo de dolor cronico y tratamiento usando hcg. - Google Patents

Abstract

Se administra una gonadotropina dentro de un rango estrecho sorprendentemente efectivo para el propósito de tratar dolor crónico u otras secuelas de sensibilización central. En un aspecto, un receptor es provisto con al menos una de gonadotropina coriónica humana (uHCG y/o rHCG), un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo a una dosificación seleccionada para proporcionar, o ser equivalente a, una dosificación subcutánea de entre 120 IU/día y 170 IU/día de HCG, y más preferiblemente entre 140 IU/día y 160 IU/día de HCG. Un conjunto también es descrito, el cual incluye un suministro del medicamento relacionado con HCG, un dispositivo de entrega, y una etiqueta que identifica dolor crónico o sensibilización central como una indicación del medicamento.

Description

METODO PARA MANEJO DE DOLOR CRONICO Y TRATAMIENTO USANDO HCG Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de patente estadounidense no. 13/211101 presentada el 16 de agosto de 2011 y también reclama el beneficio de la prioridad a la solicitud estadounidense provisional no. 61/475908, presentada el 15 de abril de 201 1 , cada una de las cuales es incorporada en la presente por referencia en su totalidad.

Campo de la invención La campo de la invención es manejo de dolor crónico, y más específicamente a administración de bajas dosis específicas de gonadotropina coriónica humana (HCG).

Antecedentes Un problema continuo y generalizado en la comunidad médica es tratar pacientes con síndromes de dolor crónico. Es bien reconocido hoy en día que el dolor crónico es fundamentalmente diferente del dolor agudo, también referido como dolor nociceptivo, dicho dolor resulta de un ataque mecánico, químico, metabólico o inflamatorio.

Se ha reconocido por algunos que debido a los mecanismos y rutas para dolor crónico y agudo son fisiológicamente diferentes, requieren diferentes aproximaciones para tratamiento. Desafortunadamente, mucha de la comunidad médica continúa tratando pacientes que sufren de síndromes de dolor crónico con agentes diseñados para abordar trayectorias de dolor nociceptivas agudas. Tales métodos están cargados con frecuencia con toxicidad y cuestiones de dependencia, y en el extremo son generalmente no satisfactorios para terminar el dolor y/o mejorar la calidad de vida. Un nuevo paradigma diagnóstico y protocolo de tratamiento es por lo tanto necesario para abordar el dolor crónico.

La sensibilización central es una entidad diagnóstica recién reconocida que subraya un amplio rango de síndromes fenotípicos, incluyendo varios desórdenes de humor y dolor crónico. Como se usa en la presente, la sensibilización central significa un estado anormal de funcionar de las neuronas y circuitería de la intensidad de dolor central, percepción y sistema de modulación; debido a cambios sinápticos, químicos, funcionales y/o estructurales, en los cuales el dolor ya no es acoplado, como dolor nociceptiva aguda es, para estímulos periféricos particulares. En su lugar, el sistema nervioso central (CNS) inicia, mantiene y contribuye a la generación de hipersensiblidad y percepción de dolor, ausente de un estímulo periférico. Como se usa en la presente, por lo tanto, el dolor crónico y sensibilización central representan una constelación traslapante de condiciones y síndromes diagnósticos.

Los presentes inventores consideran lo siguiente como una lista no exhaustiva de condiciones asociadas con (causantes o resultantes de) sensibilización central, cada una de las cuales se piensa que es aplicable a humanos u otros vertebrados. 1. Neuropatías autonómicas 2. Dolor crónico de espalda 3. Dolor crónico de articulación asociado con neuropatía metabólica 4. Dolor crónico de articulación asociado con inflamación 5. Fibromialgia 6. Síndrome de intestino irritable 7. Migraña 8. Dolor neuropático 9. Osteoartritis 10. Neuralgia post-herpética 11. Síndromes de dolor post-quirúrgicos 12. Síndrome de dolor de desorden de tensión post-traumático 13. Artropatías reumatoides, artríticos, psoriáticos y otras artropatías crónicas 14. Síndromes de compresión de nervios espinales asociados con neoplasia y/o hernias de discos 15. Neuralgia de trigémino 16. Síndrome de vulvodinia Sensibilización de central es actualmente pensada como establecida vía una constelación bien caracterizada de cambios celulares llamados, neuroplasticidad. La neuroplasticidad consiste del remodelado físico de citoarquitectura neuronal y microglial; tales como cambios en articulaciones de brechas sinópticas, cambios de excitabilidad de membrana debido a modulación de canales de iones, y transcripción de genes. Los cambios de neuroplasticidad pueden ser bi- direccionales. En otras palabras, celulas que funcionan apropiadamente pueden experimentar remodelar que resulta en un estado de operación disfuncional creando los “estados de enfermedad” de dolor crónico y desórdenes de humor. Por el contrario, estos cambios de disfuncional mediada por neuroplasticidad pueden revertirse con un retorno a funcionamiento “normal”, el cual puede corresponder clínicamente a una resolución de un estado de “enfermedad”.

La sensibilización central involucra, en parte, cambios en transcripción de gene involucrados en nocicepción y modulación de dolor. Huber, et al ha mostrado claramente este fenómeno que ocurre a niveles de concentración de HCG específicos en tejido endometriótico (1 ). Algunos de los genes específicos identificados en este estudio fueron genes que codifican función de receptor acoplado de proteína G (GPCR) (2). Ver: 1. Huber A, Hudelist G, Knofler N, Saleh L, Huber JC; Singer CF. Effect of highly purified human chorionic gonadotropin preparations on the gene expression signature of stromal cells derived from endometriotic lesions: potential echanisms for the therapeutic effect of human chorionic gonadotropin in vivo (Efecto de preparaciones de gonadotropina coriónica humana altamente purificadas sobre la firma de expresión de gene de células estromales derivadas de lesiones endometrióticas: mecanismos potenciales para el efecto terapéutico de gonadotropina coriónica humana in vivo). October 2007 Fertility and Sterility Vol. 88, no. sup. 2. 2. Foukes T, Wood JN. Pain Genes. PLoS Genetics, Julio 2008 (4)7:e1000086.

Estos y otros materiales extrínsecos discutidos en la presente son incorporados por referencia en su totalidad. Donde una definición o uso de un termino en una referencia incorporada es inconsistente o contraria a la definición de ese término provisto en la presente, la definición de este término provisto en la presente aplica y la definición de ese término en la referencia no aplica.

El dolor, en general, representa un estado hiper-excitatorio de tejido neuronal asociado con un aumento en el encendido potencial de acción. La generación de potencial de acción es el resultado de amplitud y/o frecuencia incrementada de señalización eléctrica. Esto es creado por integración celular de cambios en señalización molecular, gradientes de iones y expresión de gene resultando en la percepción de incomodidad aguda o crónica.

La transmisión y modulación de dolor a través de la red de sistema nervioso central de neuronas y células gliales de soporte (microglia y astrocitos) es mayormente bajo el control de una bran familia de receptores celulares conocidos como receptores acoplados a proteína G (GPCRs). La función de estos receptores de transmembrana de complejo es transducir estímulos extracelulares en señalización intracelular incluyendo transcripción de gene. Los GPCRs modulan y/o median virtualmente todos los procesos fisiológicos en organismos eucarióticos, incluyendo dolor agudo y crónico. Un 90% estimado de todos los GPCRs conocidos son expresados en el sistema nervioso central. 80% de las familias de GPCR actualmente propuestas tienen un papel conocido en la modulación del dolor. De manera similar, la mayoría de los genes identificados asociados con modulación de dolor son genes relacionados con GPCR. Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of PGCRs in pain (En búsqueda de analgesia: Papel emergente de GPCR en dolor). Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251. El receptor LH/HCG es un GPCR. Id.

El complejo de receptor LH/HCG específicamente ha mostrado formar complejos con el grupo Gai/o que resulta en la modulación de neurotransmisión. Hu L, Wada k, Mores N, Krsmanovic LZ, Catt KJ. Essential role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in gonadotropin-induced regulation of GnRH neuronal firing and pulsatile neurosecretion (Papel esencial de canales de potasio que rectifican hacia adentro de la compuerta de proteína G en regulación inducida por gonadotropina de encendido neuronal de GnRH y neurosecreción pulsátil). Jour Biol. Chem. 2006:281 (35); 25321 -25240.

Proteínas Gai/o median los efectos inhibitorios esparcidos de muchos neurotransmisores y median los efectos de casi todos los agonistas de GCPR analgésicos. Stones LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of GPCRs in pain (En búsqueda de analgesia: Papel emergente de GPCRs en el dolor). Molecular Interventions. 2009 (9) : 5 ; 234-251.

Debido a la multiplicidad de trayectorias involucradas para establecer la sensibilización central, el dolor crónico es un fenómeno complejo que puede ser difícil de tratar con terapia de agente activo de trayectoria simple. Ver Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitizaron: A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. (Sensibilización central: Un generador de hipersensibilidad de dolor por plasticidad neural central). J Pain. 2009 September; 10(9):895-926.

Esto puede explicar porque persiste una escasez crítica de intervenciones médicas efectivas para tratar desórdenes de dolor crónico. Las aproximaciones farmacéuticas tradicionales generalmente tratan con una trayectoria involucrada simple, la cual tiende a producir resultados menores a los ideales y frecuentemente se asocian con toxicidad significativa. Por ejemplo, las opciones de tratamiento más comúnmente investigadas a la fecha consisten de medicamentos que actúan de manera central. Estos incluyen cetamina, dextrometorfano, gabepentina, pregabalina, duloxetina, milnacipran, lamotrigeno; y no todos éstos han alcanzados ensayos humanos a la fecha. Cada uno ha demostrado un pobre índice terapéutico en los ensayos.

Así, existe todavía la necesidad de aparatos, sistemas y métodos para tratar dolor crónico, y más generalmente sensibilización central que se aproxima a este desorden en una manera pleiotrópica.

Breve descripción de la invención La presente materia inventiva proporciona aparatos, sistemas y métodos en los cuales una gonadotropina es administrada dentro de un rango estrecho sorprendentemente efectivo para el propósito de tratar dolor crónico u otras secuelas de sensibilización central en una manera pleiotrópica.

En un aspecto, métodos contemplados involucran comunicarse con un sujeto, persona, animal no humano u otro receptor para determinar si ese receptor sufre de dolor crónico, y entonces facilitar al receptor que toma al menos una de gonadotropina coriónica humana (HCG), un análogo de HCG farmaceuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo. De preferencia, la dosificación es seleccionada para proporcionar, o ser equivalente a, una dosificación subcutánea humana de entre 120 lU/día y 170 lU/día de HCG. Más preferiblemente, la dosificación es seleccionada para proporcionar, o ser equivalente a, una dosificación subcutánea humana de entre 140 lU/día y 160 lU/día de HCG.

Las maneras contempladas de comunicación incluyen procurar una historia de síntomas escrita y/u oral, realizar examen físico, referencia a pruebas de laboratorio y otros estudios, y especialmente enfocarse sobre si el receptor tiene uno de fibromialgia, síndrome de intestino irritable, dolor crónico de espalda, artropatía crónica, dolor inflamatorio, neuralgia post herpética, neuralgia del trigémino, dolor neuropático, vulvodinia y migraña. Tal comunicación puede ser realizada de manera sincrónica entre un profesional del cuidado de la salud y el receptor, como por ejemplo, en un consultorio o en el teléfono, y/o de manera asincrona, como por ejemplo, usando correo físico, correo electrónico y así sucesivamente. También se contempla conducir una prueba física que ayude a distinguir entre dolor nociceptivo y sensibilización central que e receptor puede tener.

Las maneras contempladas de facilitar que el receptor tome el o los medicamentos incluyen administrar el o los medicamentos, emitir una prescripción para el o los medicamentos, sugerir el uso del o los medicamentos, como en un libro o artículo, y/o proporcionar al receptor (directa o indirectamente) con información de contacto para un suministro del o los medicamentos. Se contempla que uno o más de los medicamentos puede ser auto-administrado por el receptor.

El o los medicamentos son tomados de preferencia como una monoterapia para la sensibilización central, pero podrían combinarse con otros medicamentos y/o tratamientos no de medicamentos, incluyendo por ejemplo, cambios de estilo de vida, tal como dieta de eliminación dieta anti-inflamatoria. Se prefiere que el o los medicamentos se tomen en la ausencia de tratamiento de dolor con opioide concurrente, y en la ausencia de tratamiento concurrente con otra substancia gonadotrópica.

En algunos casos, un clínico u otro proveedor pueden haber estado administrando o recomendando HCG para otros fines, o en alguna otra dosificación, sin darse cuenta que la HCG puede ser efectiva para mejorar el dolor crónico o sensibilización central como se reclama en la presente. En tales casos, se contempla que el proveedor reciba información de que HCG puede tener un efecto pico sobre la sensibilización central entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, y puede administrar o recomendar posteriormente HCG, un análogo de HCG farmacéuticamente activo, o un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo como se reclama en la presente.

Se contempla que un kit podría incluir (a) un suministro de un medicamento seleccionado del grupo que consiste de al menos uno de HCG, un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo, (b) un dispositivo de entrega y (c) una etiqueta que identifica al menos uno de dolor crónico y sensibilización central como una indicación para el medicamento.

En algunos aspectos de modalidades preferidas, la etiqueta identifica un régimen de dosificación diaria a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico. En otros aspectos de algunas modalidades preferidas, la etiqueta identifica un régimen de dosificación diario a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 140 lU/día y 160 IU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico.

Todavía en otros aspectos de modalidades preferidas, un kit puede incluir un vial o cartucho con al menos la primera cámara teniendo una preparación liofilizada del medicamento que es adecuada para inyección cuando se mezcla con un diluyente contenido en una segunda cámara del cartucho. De manera alternativa, el medicamento podría ser provisto en una forma líquida estabilizada. El medicamento podría estar dispuesto en un auto-inyector o una pluma dosificadora marcada equipada con un cartucho con al menos primera y segunda cámara para almacenamiento y entrega de formulación de HCG. De manera alternativa o adicional, un kit podría incluir un recipiente que incluya el medicamento en una composición oralmente disponible o un atomizador nasal aerosolizado. El kit también podría consistir de una pella sub-dérmica y dispositivo para colocación de dicha pella durante una liberación cronometrada de formulación de HCG.

Un proveedor no necesita comunicarse activamente con el receptor, pero podría determinarse en algunas otra forma que el t receptor pudiera sufrir de un desorden de sensibilización central. Por ejemplo, el paso de determinación podría comprender iniciar una pluralidad de procedimientos de prueba que incluye: (a) al menos una prueba seleccionada de un primer grupo consistiendo de alidinia táctil dinámica, hiperalgesia de presión/puntiforme secundaria, suma temporal, y secuelas sensoriales, y (b) al menos otra prueba seleccionada de un segundo grupo que consiste de SMAC 25, fMRI, perfil neuro - endocrino (neurotransmisores y hormonas), estudio CSF (substancia P, glutamato, NGF, BDNF), perfil de citocinas, perfil de polimorfismo genético, panel de alergia a alimentos, y panel de análisis de metales pesados.

En otros aspectos, el paso de determinación comprende (i) determinar que el sujeto puede sufrir de sensibilización central debida a un trauma, y (¡i) proporcionar al sujeto con acceso al medicamento peritraumáticamente. Todavía en otros aspectos de algunas modalidades preferidas, el trauma es una cirugía, y el medicamento es administrado perioperativamente.

Varios objetivos, características, aspectos y ventajas de la presente invención se volverán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de modalidades preferidas, junto con las figuras acompañantes, en las cuales números iguales representan componentes iguales.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es un esquema de una modalidad preferida de un método para interactuar con una persona.

La Figura 2 es una vista en perspectiva de una modalidad preferida de un kit que incluye un suministro de un medicamento, un dispositivo de entrega y una etiqueta.

La Figura 3 es una vista en perspectiva de dispositivo de entrega como una pluma dosificadora de auto-inyección.

La Figura 4 es una vista en perspectiva de un dispositivo de entrega como una pluma dosificadora marcada.

La Figura 5 es un esquema de una modalidad preferida de un método para tratar un sujeto.

Descripción detallada En la Figura 1 se muestra un esquema de un método para interactuar con una persona. El método incluye los pasos de: (i) comunicarse con la persona en una manera que ayude a determinar si la persona pudiera sufrir de dolor crónico; y (ii) facilitar la persona que toma discontinuamente un medicamento a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120IU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico, para un propósito expreso de mejorar el dolor crónico, en donde el medicamento es seleccionado del grupo que consiste de al menos una de HCG, un análogo de HCG farmacéuticamente activo y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo.

Como se usa en la presente, el término gonadotropina coriónica humana (HCG) significa un compuesto en una composición farmacéutica de material obtenido de al menos una de las siguientes fuentes: orina purificada de mujeres embarazadas y/o post-menopáusicas (uHCGT); cultivos celulares purificados de bacterias, levaduras, plantas y/o mamíferos utilizando téenicas de hibridación de DNA recombinantes (rHCG).

Como se usa en la presente, el término análogo de HCG farmacéuticamente activo significa un compuesto que, con respecto a la mejora de dolor crónico u otras secuelas de sensibilización central, tiene ya sea (i) al menos una actividad biológica parcial de HCG (por ejemplo, muíante, forma truncada, químicamente modificada), o (ii) puede ligarse a los receptores de HCG, ya sea un ligando agonista o neutral. Como se usa en la presente, el término “análogos” incluye promedicamentos de HCG.

Como se usa en la presente, un “promedicamento” significa una modificación de un compuesto contemplado, en donde el compuesto modificado exhibe menos actividad farmacológica (como se compara con el compuesto contemplado) y en donde el compuesto modificado es convertido dentro de una célula objetivo (por ejemplo, célula hepática) u órgano/estructura anatómica (por ejemplo, médula espinal) objetivo nuevamente a la forma contemplada. Por ejemplo, la conversión de compuestos contemplados en promedicamentos puede ser útil, donde el medicamento activo es demasiado tóxico para administración sistemica segura, o donde el compuesto contemplado es absorbido pobremente por el tracto digestivo u otro compartimiento o célula, o donde el cuerpo descompone el compuesto contemplado antes de alcanzar su objetivo. Así, se debería reconocer que los compuestos de acuerdo con la materia inventiva pueden ser modificados en numerosas formas, y modificaciones especialmente preferidas incluyen aquéllas que mejoran uno o más parámetros farmacocinéticos y/o farmacodinámicos. Por ejemplo, uno o más substituyentes pueden ser adicionados o reemplazados para alcanzar una mayor área bajo la curva (AUC) de HCV en suero.

Como se usa en la presente, el término metabolito farmacéuticamente activo significa cualquier compuesto que resulta de metabolismo in vivo de HCG o un análogo de HCG (por ejemplo, vía digestión proteolítica, glicosilación, hidroxilación, fosforilación, sulfuración, etc), donde el metabolito es efectivo con respecto a la mejora de dolor crónico u otras secuelas de sensibilización central.

A menos que el contexto dicte lo contrario, todos los rangos expuestos en la presente deberían ser interpretados como que incluyen valores comercialmente prácticos. De manera similar, todas las listas de valores deberían ser consideradas como incluyentes de valores intermedios a menos que el contexto indique lo contrario.

El paso de comunicación puede comprender obtener datos médicos y diagnósticos, incluyendo procurar de la persona al menos uno de una historia de síntomas escrita y oral, realizar examen físico; y referirse a pruebas y estudios de imagenología. La historia de síntoma puede usarse para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de fibromialgia, síndrome de intestino irritable, artropatía crónica, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor crónico de espalda, neuralgia post herpética, neuralgia del trigémino, vulvodinia y migraña.

El paso de comunicación puede ser realizado ya sea de manera síncrona entre un profesional del cuidado de la salud y la persona, o de manera alternativa, asincronamente entre un profesional del cuidado de la salud y la persona que usa correo físico o comunicación electrónica.

El paso de facilitación puede comprender emitir una prescripción para uso del medicamento por la persona. Además, el paso de facilitación puede comprender proporcionar a la persona con información de contacto de la cual la persona puede procurar un suministro del medicamento La dosificación es de preferencia a o equivalente a una dosificación subcutánea de entre 140 lU/día y 160 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico.

El método de la Figura 1 puede incluir además el paso de conducir y/o referirse a procedimientos de prueba física que ayuda a distinguir entre dolor nociceptivo y sensibilización central que la persona puede tener.

El método también puede incluir además el paso de ayudar a procurar el medicamento a la persona como una monoterapia para la sensibilización central. Además, el método puede incluir el paso de ayudar a procurar una composición para la persona en complemento del medicamento que facilita acoplar a las subunidades de receptor acoplado de proteína G (GPCR), i/o, Ga, facilitando y/o intensificando un efecto analgésico.

También se contempla que uno puede realizar el paso de “facilitar” después de recibir la información de que HCG puede tener un efecto pico sobre la sensibilización central entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive.

Equivalentes de una dosificación subcutánea de HCG pueden incluir todos los modos adecuados de administración, tal como de manera intramuscular, subdérmica, tableta que se disuelve de manera oral, sublingual como un líquido, transdérmica, rectal y vía pellas de liberación lenta subdérmicas. US 6488649 muestra dispositivos de implante de pellas subdérmicos adecuados.

El método mostrado en la Figura 1 puede ser usado para tratar numerosos desordenes relacionados con dolor crónico y sensibilización central. Por ejemplo: fibromialgia, artritis reumatoide, osteoartritis, artropatía crónica, síndromes de compresión de nervios espinales asociados con neoplasia y/o hernia de disco, dolor crónico de espalda, dolor crónico de articulación de cualquier etiología asociada con inflamación y/o anormalidades de articulación estructural, neuralgia post herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía metabólica crónica asociada con dolor crónico, migraña, dolor inflamatorio, síndromes de dolor post-quirúrgico, síndrome de dolor de desorden de tensión post traumática, síndrome de intestino irritable, neuropatías autonómicas, vulvodinia y síndrome de dolor crónico asociado con activación de trayectorias de sensibilización central.

Tambien se contempla que la “persona” puede incluir humanos, mascotas y mamíferos.

La Figura 2 es una modalidad preferida de un kit 200. El kit 200 incluye un recipiente 205. El recipiente 205 es un dispositivo de entrega que sostiene un medicamento 210 y tiene una etiqueta exterior 220.

El medicamento 210 es seleccionado de preferencia del grupo que consiste de al menos uno de HCG (uHCG y/o rHCG), un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo. El medicamento 210 es una tableta que se disuelve oralmente o sublingual. También se contempla que el medicamento 210 podría comprender otras formas de dosificación.

Se debería reconocer que todas las formulaciones son consideradas adecuadas para uso en la presente y especialmente incluyen formulaciones parenterales y orales. Por ejemplo, para administración oral, composiciones contempladas pueden estar en la forma de una tableta, tableta que se disuelve oralmente, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica está hecha de preferencia en la forma de una unidad de dosificación conteniendo una cantidad particular del ingrediente activo. Ejemplos de tales unidades de dosificación son tabletas, gotas o cápsulas. Para formulación parenteral, el ingrediente activo puede ser administrado mediante inyección como una composición líquida liofilizada o estabilizada en donde, por ejemplo, puede usarse solución salina, sacarosa maltosa o agua como un portador adecuado. En aspectos especialmente preferidos, se contempla que la formulación es adecuada para administración intratecal, pellas subdermicas, administración vía aerosol y para administración tópica. En consecuencia, donde el compuesto es formulado para administración intratecal (por ejemplo, en el tratamiento de lesión de médula espinal), se prefiere que el compuesto sea preparado como una solución inyectable, suspensión o emulsión. De manera alternativa, en formulaciones contempladas, los compuestos contemplados pueden ser formulados para entrega de aerosol (por ejemplo, micropulverizados, recubiertos sobre un portador dispersable, disuelto en solvente atomizable, etc.) y pellas de liberación lenta para implante subdérmico. Adicionalmente, formulaciones especialmente adecuadas pueden ser soluciones acuosas estériles para administración tópica de atomización o gotas, o aplicación como una tintura. Todavía adicionalmente, las formulaciones tópicas adecuadas pueden incluir cremas, ungüentos, espumas, lociones emulsiones, etc. Se debería apreciar que la elección de la formulación particular y portador dependerá al menos en parte del uso y tipo de compuesto específicos. Existen numerosas maneras de formulación de medicamento conocido en la téenica, y todos ellas son consideradas adecuadas para uso en la presente (ver, por ejemplo, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form (Preformulación y formulación farmacéutica: Una guía práctica de la selección de medicamento candidato para formar la dosificación comercial) por Mark Gibson; Informa Healthcare, ISBN: 1574911201 ; o Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes (Diseño de formulación de medicamento avanzado para optimizar resultados terapéuticos) por Robert O. Williams, David R, Taft, y Jason T. McConville, Informa Healthcare; ISBN: 140043870).

Aunque la edad, género y peso de un receptor de tratamiento de HCG para dolor crónico no parece con estudios actuales afectar los rangos terapéuticos preferidos, se contempla que la cantidad de compuesto terapéuticamente activo que sea administrada y el régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención, podría depender de uno o más de una variedad de factores incluyendo la edad, peso, sexo y condición médica del sujeto, la severidad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado, y así puede variar ampliamente.

La etiqueta 220 identifica al menos uno de dolor crónico y sensibilización como una indicación para el medicamento. La etiqueta 220 también identifica un régimen de dosificación diario a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico. De manera alternativa, la etiqueta 220 podría identificar un régimen de dosificación diario a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 140 lU/día y 160 lU/día, inclusive con respecto al alivio de dolor crónico.

El kit 200 también podría incluir un vial o cartucho con una primera cámara, la cual contiene una preparación liofilizada del medicamento que es adecuado para inyección cuando se mezcla con un diluyente contenido en una segunda cámara del cartucho. De manera alternativa, el kit podría contener un diluyente contenido en una segunda cámara del cartucho. De manera alternativa, el kit podría contener una forma líquida estabilizada del medicamento. El medicamento podría ser estabilizado en una manera adecuada, como por ejemplo, usando metodos expuestos en US006706681 B1.

La Figura 3 muestra un kit 300, el cual incluye una pluma dosificadora de auto-inyección 305. La pluma 305 es un dispositivo de entrega que tiene un medicamento 310 y una etiqueta exterior 320. El medicamento 310 es similar al medicamento 210 excepto que el medicamento 310 está en una forma liofilizada o líquida estabilizada. La etiqueta 320 es similar a la etiqueta 220, excepto que contiene información relevante a la inyección en lugar de administración oral.

La Figura 4 muestra un kit 400, el cual incluye una pluma dosificadora marcada 405. La pluma 405 es un dispositivo de entrega que tiene una forma liofilizada o líquida estabilizada de medicamento 410 y una etiqueta exterior 420. El medicamento 410 es similar al medicamento 310. La etiqueta 420 es similar a la etiqueta 220, excepto que contiene información relevante a la inyección en lugar de administración oral.

En la Figura 5, un esquema de un método para tratar un sujeto es mostrado. El método incluye los pasos de: (i) determinar que el sujeto puede sufrir de un desorden de sensibilización central; y (ii) proporcionar el sujeto con un medicamento como una terapia primaria para un propósito expreso de mejorar la sensibilización central. El medicamento es ya sea gonadotropina coriónica humana (uHCG o rHCG), un análogo de HCG farmacéuticamente activo, o un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo.

El paso de determinar que el sujeto puede sufrir de desorden de sensibilización central puede incluir iniciar una pluralidad de procedimientos de prueba. Tales pruebas de laboratorio pueden incluir: (i) al menos una prueba seleccionada de un primer grupo que consiste de alodinia táctil dinámica, hiperalgesia de presión/puntiforme secundaria, suma temporal, y secuelas sensoriales, y (b) al menos otra prueba seleccionada de un segundo grupo que consiste de SMAC 25, fMRI, perfil neuro-endócrino (neurotransmisores y hormonas), estudio CSF (substancia P, glutamato, NGF, BDNF), perfil de citocinas, perfil de polimorfismo genético, panel de alergia a alimentos y panel de análisis de metales pesados.

Además, el paso para determinar que el sujeto puede sufrir de desorden de sensibilización central puede incluir: (i) determinar que el sujeto puede sufrir de sensibilización central debida a un trauma, y (ii) proporcionar el sujeto con acceso al medicamento de manera peritraumática. El trauma puede incluir una cirugía, lesiones cerebrales traumáticas (TBI), apoplejía, ataque isquémico transiente (TIA), accidente de vehículo motor, accidente de vehículo de motor, herida de disparo, accidentes industriales, asalto, traumatismo contuso, lesiones traumáticas de deportes repetitivas, trauma psicoemocional lleno de incidentes (violación, guerra, catástrofes naturales, pero no limitados a esta lista).

Se contempla especialmente que la administración peritraumática puede incluir administración perioperativa. Por ejemplo, para procedimientos quirúrgicos conocidos por estar asociados con síndromes de dolor de largo plazo significativos (es decir, toracotomía, mastectomía y amputaciones) post-operativamente; donde el medicamento es administrado peri-operativamente en un esfuerzo para prevenir el desarrollo de síndromes de dolor crónico post-op mediados por sensibilización central; o de manera alternativa, el medicamento puede ser administrado a aquéllos con dolor post-operatorio mediado por sensibilización central para analgesia.

El paso para proporcionar el sujeto con un medicamento puede incluir sugerir y/o instruir al sujeto a auto-administrarse una cantidad del medicamento en o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto a alivio de dolor crónico.

El método en la Figura 5 de preferencia no incluye tratar concomitantemente el sujeto con un tratamiento de dolor con opioide u otra substancia gonadotrópica.

Caso de estudio Materiales/métodos Con base en la experiencia práctica previa con control de dolor y seguridad establecida con uso humano de HCG (ver The role of hCG en reproductive medicine (El papel de hCG en medicina reproductiva).

BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology, noviembre 2004, vol. 11 1 , pp. 1218-1228), los presentes inventores se enfocaron en determinar la eficacia de uso clínico en una manera estandarizada en una serie representativa de 24 pacientes (características de pacientes son presentadas en la Tabla 1 ).

Tabla 1 - Demografía, diagnóstico y grupo de tratamiento de acuerdo con cada paciente de estudio La mayoría de los pacientes listados fueron enrollados en un programa de pérdida de peso de HCG que requirió una dieta de 500 cal/día junto con inyecciones diarias de 150 lU/día de HCG subcutáneamente durante un periodo de seis semanas. La HCG fue provista a los pacientes en una forma de polvo liofilizado en viales de 5,000 IU o 10,000 IUF para reconstitución antes de usarse y requiriendo refrigeración después de mezclar para mantener la potencia (viales de 5000 IU de HCG, KRS Global, Boca Ratón, FL; viales de 10,000 IU de HCG, nombre comercial AbraxisMR; viales de 10,000 IU de HCG, marca comercial PregnylMR). Toda la HCG fue obtenida de los principales proveedores en China que vienen a US de la FDA aprobada e instalaciones de CGM P (Current Good Manufacturing Practices (Buenas prácticas de fabricación actuales) HCG de estas instalaciones es ya sea obtenida de orina de mujeres embarazadas (u-HCG) o de protocolos de producción de DNA recombinante (rHCG).

En nuestro estudio, los pacientes #13 y #20 tuvieron respuestas de dolor iniciales a r-HCG y respuestas sostenidas idénticas continuas con substitución de u-HCG. El paciente #2 inicialmente tuvo una respuesta de dolor a u-HCG y subsecuentemente usó r-HCG y regresó a u-HCG sin una desviación en la respuesta.

Se permitió que los pacientes continuaran todas las medicaciones prescritas durante la dieta y fueron colocados todos en un régimen de soporte nutricional específico, el cual incluyó una mezcla diaria de multi-vitaminas, enzimas digestivas, probióticos, aminoácidos, potasio, magnesio, calcio y l-carnitina.

Todos los casos referidos excepto dos requirieron re-institución de de inyecciones subcutáneas diarias de 150 IU HCG para control de dolor después de una recaída del dolor subsecuente a terminación del programa de pérdida de peso y administración de HCG diaria. La mayoría de los pacientes regresaron al consultorio varias semanas después de la terminación del programa de pérdida de peso para reportar un retorno de dolor y un deseo de reiniciar el tratamiento. De manera universal, la re-institución de tratamiento de HCG resultó en una respuesta clínica idéntica que persistió en todos los pacientes siempre y cuando el tratamiento fuera continuado. Ninguno de los pacientes a la fecha ha desarrollado taquifilaxis o necesidad de medidas de control de dolor adicionales.

Los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente para cualquier toxicidad de tratamiento incluyendo pérdida de cabello transiente y signos o síntomas de síndrome de hiper-estimulación ovárica (OHS). Sin embargo, la experiencia clínica acumulada (por ejemplo, The role of hCG en reproductive medicine (El papel de hCG en medicina reproductiva). BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology, noviembre 2004, vol. 1 1 1 , pp. 1218-1228), indican que tales toxicidades esperadas están asociadas usualmente con mayor dosificación de HCG por arriba de 1500 lU/día. Los presentes inventores no han observado evidencia alguna de toxicidad en cualquier paciente sobre tratamiento continuado a la fecha.

Las respuestas de paciente fueron cuantificadas utilizando la DoloTestMR; una herramienta de calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) validada para pacientes de dolor que evalúa no solo dolor sino también otras áreas de calidad de vida que el dolor crónico frecuentemente impacta de manera severa. (Ver Kristiansen K, Lyhgholm-Kjaerby P, Moe C. INtroduction and Validation of DoloTest: A Health Related Quality of Life Tool Used in Pain Patients (Introducción y validación de DoloTest: Una herramienta de calidad de vida relacionada con la salud usada en pacientes de dolor). Pain Practice 2010 Sep-Oct; 10(5): 396-403]] Pacientes que respondieron a pregustas plantadas por los investigadores con respecto al nivel de funcionamiento tanto antes de la exposición de HCG como después de la institución de tratamiento de HCG. Como las respuestas no fueron graduadas en manera alguna en el tiempo, solo hubo dos puntos finales que fueron evaluados: (1 ) dentro y (2) fuera del tratamiento de HCG.

En todos los casos, ha habido una eliminación significativa o completa de la necesidad de cualquier intervención de control de dolor adicional. La necesidad de visitas continuas a los consultorios medicos para manejo de dolor intervencionista, médico o terapia quiropráctica fue eliminada. De manera más importante, los indicadores de DoloTestMR fueron todos mejorados substancialmente para todos los pacientes listados. Todos los pacientes respondieron todas las preguntas.

Resultados SPSS v15.0 se usó para todos los análisis inferenciales y descriptivos. (Ver la Tabla 2) Un total de 10 análisis fue realizado con múltiples análisis siendo realizados en los ismos datos. Para ajustar a la probabilidad incrementada de un error Tipo I, una corrección de Bonferroni se hizo para ajustar el nivel de significancia para rechazo de la hipótesis de Nuil. Usando este método, el rechazo de la hipótesis de Nuil fue determinado para todos los análisis cuando el valor p fue menor que o igual a .005. (Ver Tabla 2) Una serie de ocho análsis ANOVA mixtos de 2x2 fueron realizados en los datos. La variable entre grupos para todos los análisis fue el grupo de pacientes con dos categorías como se menciona antes, y la variable independiente dentro de los grupos fue el tiempo; con dos categorías de (a) calificación de DoloTest pre-tratamiento, y (b) calificación de DoloTest post-tratamiento.

Para cada uno de los ocho dominios DoloTestMR analizados para todos los pacientes en ambos grupos, las calificaciones fueron disminuidas significativamente o mejoradas post-tratamiento de HCG, con valores p <.0005 para cada dominio analizado (Ver Tabla 2) Dolor y humor: Finalmente, dos construcciones fueron derivadas del instrumento DoloTestMR: (a) Aspecto físico y (b) Aspecto espiritual, social y de sueño. El aspecto físico incluyó: Problemas con actividades físicas ligeras, problemas con actividades físicas extenuantes, problemas para hacer su trabajo y Energía y fuerza reducidas. El aspecto social, espiritual y de sueño incluyó: Animo bajo, vida social reducida y problemas para dormir.

Para cada grupo, la calificación resumida para cada categoría se dividió por el número de variables para obtener una calificación promedio tanto para pre como post-tratamiento con HCG. Una correlación de Pearson fue realizada entonces sobre las calificaciones diferentes promedio de las dos construcciones o grupos para valorar un enlace de estos dos aspectos de falla de dolor crónico. Los resultados fueron estadísticamente significativos (p<.0005) sugiriendo una fuerte correlación directa, como esperaríamos, entre las dos construcciones o grupos, es decir, cuando las calificaciones aumentan o disminuyen para el aspecto físico, las calificaciones se mueven en una manera paralela para la construcción espiritual/social/de sueño. Claramente, una correlación directa entre el índice de dolor y otras calificaciones de puntos de DoloTestMR fue vista tanto en los grupos pre-tratamiento como post-tratamiento. Como se nota antes, y de interés particular, es el hecho que para la mayoría de estos pacientes (91.66%), la necesidad de tratamiento auxiliar continuo para dolor, además de la administración de HCG continua, fue eliminada.

Para todos los pacientes listados, el tiempo requerido para ver una respuesta clínica positiva fue inmediato y dentro de una ventana de 1-2 días. Para la mayoría de los pacientes tratados, hubo necesidad de administración de HCG continua para mantenimiento de una respuesta continua. En estos pacientes, descontinuar HCG ha resultado consistentemente en un retorno de su síndrome de dolor, en lo. que se percibió por ser el nivel de pre-tratamiento. Reinstituir la terapia de HCG a 150 lU/día resultó subcutáneamente prontamente en alivio de dolor dentro de 1 -2 días.

A la fecha, ningún paciente requiriendo administración de HCG continua para control de dolor ha reportado alguna disminución en la respuesta o necesidad de tratamiento de dolor adicional. El paciente de término más largo en esta serie con tal respuesta consistente es el Paciente #9, ahora a 24 meses.

Los pacientes #11 y #13 manifestaron ambos una respuesta de alivio de dolor en el contexto de su ciclo de pérdida de peso de HCG inicial, que continuó como completamente sostenido sin la necesidad de administración de HCG continua o intervenciones clínicas de dolor adicionales. El paciente #11 tuvo una severa neuralgia post-herpética requiriendo múltiples dosis diarias de narcóticos que se resolvieron completamente con una exposición de seis semanas simples a HCG y Paciente #13 sufrió de fibromialgia y RA requiriendo inyecciones semanales de EnbrelMR y subsecuentemente ella no ha requerido tratamiento durante un año desde su exposición a HCG inicial.

Para el resto de pacientes, la dosificación diaria de HCG a 140- 170 lU/día ha sido requerido para control de dolor continuo.

Tabla 2 Medidas de tendencia central para calificaciones de puntos DoloTestMR pre-tratamiento y post-tratamiento para las muestras globales (n=24) Nota. M=promed¡o; SD=desviación estándar; Mdn=mediana Rango posible para cada punto DoloTestMR es 0-100.

Discusión Uno de los aspectos más interesantes del trabajo de los presentes inventores es que HCG parece ser muy efectivo para tratar dolor crónico y otras secuelas de sensibilización central a 120-170 lU/día, y más especialmente 140-160 lU/día, pero no otras dosificaciones. De esta manera, unas dosificaciones de 200 lU/día, 300 lU/día y 500 lU/día son todos notablemente menos efectivos y dosificaciones tambien notamente menos efectivas. Esto parece ser cierto sin importar la edad (al menos para adultos), género, peso y otros factores.

Aunque esta especificación y las reivindicaciones anexas no deberían estar limitadas por la validez de cualquier teoría o mecanismo de acción particular, los presentes inventores han contemplado un marco de trabajo teórico que puede tener validez significativa para explicar los resultados sorprendentes discutidos en la presente.

La HCG es reconocida ahora por tener acciones peliotrópicas a lo largo del cuerpo como es evidenciado por la presencia documentada de receptores para HCG en múltiples compartimientos celulares incluyendo el CNS. Ver Rao CV. An overview of the past, present, and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine (Una revisión del pasado, presente y future de acciones LH/hCG no gonadales en biología reproductive y medicina). Semin Reprod Med, 2001 ; 19:7-17; y Lei ZM, RAo CV. Neural actions of luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin (Acciones neurales de hormona luteinizante y gonadotropia coriónica humana). Semin Reprod Med, 2001 ; 9: 103-109. El funcionamiento exacto de estos receptores no está completamente dilucidado pero las indicaciones con respecto a sus funciones putatitvas han sido delineadas como los presentes inventores citarán a continuación.

En el CNS adulto, los receptores de HCG han sido establecidos para estar presentes en la formación del hipocampo, hipotálamo, corteza cerebral, tallo cerebral, cerebelo, glándula pituitaria, retina neural, medula espinal y la región ependimaria (Lei ZM, RAo CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain (Novedosa expresión de gene de receptor de hormona luteinizante/gonadotropina coriónica humana en el cerebro). Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). Ambas neuronas y células gliales son mostradas para expresar receptores para HCG (Lei ZM, RAo CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. (Lei ZM, RAo CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain (Novedosa expresión de gene de receptor de hormona luteinizante/gonadotropina coriónica humana en el cerebro). Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). Adicionalmente, se postula que HCG puede jugar un papel de señalización importante en la diferenciación y desarrollo de subconjuntos de tejido a partir de una célula de germinal en capas durante la etapa de blastocistos (Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM, The Pregnancy Hormones HCG y Progesterone Induce Human Embryonic Stem Cell Proliferation and Diferentiation into Neuroectodermal Rosettes (Hormonas de embarazo HCG y progesterona inducen proliferación de células madre embriónicas humanas y diferenciación en rosetas neuroetodérmicas). Stem Cell Research and Therapy 2010; 1 :28) a desarrollo de órganos durante la vida fetal (Abdallah MA; Lei ZM,L¡ x, Greenwold N Human Fetal Non-Gonadal Tissues Contain HCG/LH REceptors, J Clin Endo Metabol 2004; 89:952-56) y quizás en alguna forma más sutil, aunque clínicamente significativa, en adultos. La evidencia reciente confirma la presencia de receptores de HCG en el CNS adulto, y evidencia adicional soporta HCG como una hormona de señalización para diferenciación de tejido y crecimiento. Ver tambien Rao CV, Lei ZM The past, present and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine (El pasado, presente y futuro de acciones de hCG/LH no gonadal en biología reproductiva y medicina). Mol Cell Endocrinol. 2007 Abril 15:269(1 -2):2-8.

Varios modelos apuntan a efectos de neuroplasticidad los cuales HCG, en dosificación apropiada, puede proporcionar como el facilitador de los beneficios clínicos que los presentes inventores ven en pacientes de dolor crónico. Relevante al fenómeno de control de dolor que los presentes inventores atestiguan, es el trabajo de Meng, Wenner y Chan (Men X, Rennert O, Chan, W Human chorionic gonadotropin induces neuronal differentiation of PC12 cells through activation of stably expressed lutropin/choriogonadotropin receptor (La gonadotropina coriónica humana induce la diferenciación neuronal de células PC12 a través de la activación de receptor de coriogonadotropina/lutropina establemente expresado. Endocrinology 2007; 148(12)5765-5873) quienes condujeron un estudio sobre diferenciación neuronal en líneas de células PC12 derivadas de feocromocitoma de rata. Esta plataforma investigativa es un modelo teórico bien establecido y aceptado para estudio de diferenciación neuronal y señalización en humanos (Greene LA; Tischler AS Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma celias which respond to nerve growth factor (Establecimiento de una línea clonal noradrenérgica de células de feocromocitoma adrenal de rata, que responden a factor de crecimiento de nervios. Proced Nat Acá Sci 1976, 73:2424-2428).

Ellos mostraron que la estimulación de receptores de HCG presentes en estas celulas resultan en efectos de neuroplasticidad visiblemente apreciados incluyendo neuritogénesis y excrecencia de neurita - expansión de tamaño celular y establecimiento nuevas conexiones de redes más complejas y funcionales. La neuroplasticidad es un término que denota la capacidad de neuronas para alterar la funcionalidad y, en este caso formar nuevas conexiones, o quizás re establecer viejas. En el contexto de los cambios de neuroplasticidad antes mencionados, la HCG también ha mostrado estimular la diferenciación neuronal de células PC12. En el cerebro adulto, aunque la mayoría de neuronas son post-mitóticas, existen células madre/progenitoras neurales multi-potentes que generan neuronas jóvenes a lo largo de la vida como se nota antes (Cocci-D’Amato L, Bonavita V, di Porzio U. The end of the central dogma of neurobiology: stem cells and neurogenesis in adult CNS (El fin del dogma central de neurobiología: células madre y neurogénesis en CNS adulto). 2006 Neurol Sci. 27:266-270). Los modelos animales en soporte de estos conceptos demuestran evidencia de neuroplasticidad y renovación neuronal estimulada por HCG. Específicamente, un grupo reportó que la administración de HCG en animales con lesión de médula espinal puede mejorar significativamente la recuperación de función motora (ver Patíl AA, Nagaraj MP. The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) on functional recovery of spinal cord sectioned rats (El efecto de gonadotropina coriónica humana (HCG) sobre la recuperación funcional de ratas seccionadas de medula espinal) Acta Neurochir (Viena) 1983(69):205-218).

De interés adicional en el estudio de Meng fue que las concentraciones de HCG fueron mantenidas en la ventana de 200-1000 ng/ml para estos efectos a manifestar. Estudios anteriores han mostrado que los efectos de HCG anteriores sobre neuronas primarias y células gliales fueron significativos solo con concentraciones ambientes de 100-250 ng/ml de HCG. Creemos que existe una ventana crítica de concentración de HCG requerida para manifestar estos efectos de neuroplasticidad los cuales pueden explicar las actividades clínicas observadas. Las concentraciones demasiado altas pueden mitigar este efecto. Esto es consistente con otros modelos de acción de HCG, donde las concentraciones en una ventana estrecha fueron necesarias para el efecto (Maymo JL, Perez AP, Sanchez-Margalet V, Dueñas JL. Up-regulation of placental leptin by human chorionic gonadotropin (Sobre regulación de leptina de placenta por gonadotropina coriónica humana). Endocrinology 2009; 150(1 ):304-313). Esto es postulado como una pérdida secundaria a transiente de producción de segundo mensajero (desensibilización) y/o pérdida de receptores de superficie celular (sub regulación) en respuesta a mayores dosis del ligando. Por ejemplo y consistente con este fenómeno, en hombres tratados por hipogonadismo con dosis mucho mayores de HCG (5000 IU hasta 7000 IU/semana), los presentes inventores no ven este fenómeno de control de dolor.

Es completamente concebible que diferentes concentraciones de una hormona tienen diferentes efectos pretendidos y posibles en diferentes umbrales en el cuerpo dependiendo de las características de densidad de tejido de receptor ambiente.

En un concepto unificador, la administración de HCG dentro de una ventana estrecha de 140-170 lll/día iniciará un “efecto de neuroplasticidad” que abarca cambios en la actividad de canal de iones, señalización eléctrica, señalización molecular intracelular y transcripción de genes que resultan en analgesia en aquellos con dolor mediado por sensibilización central, crónico. El efecto analgésico de HCG en sensibilización central específicamente abordada no ha sido previamente identificado por la comunidad médica.

Considerando la rapidez de respuestas observadas en nuestras series retrospectivas, los inventores actuales postulan que las respuestas iniciales y quizás sostenidas en pacientes, resultarían de efectos mediados por neuroplasticidad inmediata.

Un ejemplo de un aspecto de este tipo de efecto de neuroplasticidad inmediata pudiera incluir lo siguiente: En el modelo sugerido para la teoría de “sensibilización central” de dolor crónico, se ha documentado que las células gliales, en este ajuste, son una fuente de secreción mal adaptada de mediadores inflamatorios (óxido nítrico, especie de oxígeno reactivo, prostaglandinas, citocinas promflamatorias, factor de crecimiento de nervios) que sirven para facilitar la liberación continuada de neurotransmisores excitatorios, tal como Substancia P y glutamato, los cuales sirven para intensificar la hiperexcitabilidad post-sináptica de neuronas de transmisión de dolor (PTN), lo cual aumenta la transmisión de señales de dolor, resultando en respuestas hiperalgésicas y alodínicas vistas con fenómeno de sensibilización central y dolor crónico. Nuestra teoría es que HCG pudiera tener un efecto de neuroplasticidad benéfico sobre estas células gliales y desplazan su función lejos de la liberación de estos mediadores a un estado fisiológicamente funcional más normal asociado con amortiguamiento o eliminación de dolor crónico. Ver además Bradlcy LA. Pathophysiology of fibromyalgia (Patofisiología de fibromialgia), Am J Med. 2009 Diciembre; 122 (12 Supl) S22.

Esto representa un ejemplo, o parte, de lo que los presentes inventores teorizan es un patrón sinérgico de efectos pleiotrópicos que HCG pudiera ejercer sobre varios niveles dentro del CNS y Sistema nervioso periférico (PNS) para restaurar la función celular y orden y por ello reducen el dolor. El daño neural para ya sea el PNS o CNS provoca una respuestas de neuroplasticidad mal adaptada en trayectorias nociceptivas que impulsan dolor espontáneo y amplificación sensorial. Esta plasticidad mal adaptada conduce a cambios persistentes los cuales, como se menciona antes, deberían ser considerados un verdadero estado de enfermedad. En el CNS; trayectorias de desregulación de genes, facilitación sinóptica, pérdida de inhibición de dolor a múltiples niveles en la neuraxis, todos trabajan en conjunto conduciendo a amplificación central de señalización de dolor. Ver Costgan M, Scholz J, Woolf CJ Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous system to damage (Dolor neuropático: Una respuesta mal adaptada del sistema nervioso a daño) Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 1 -32.

Dada la multitud de componentes geneticos, celulares y moleculares entrelazados e interconectados que provocan dolor neuropático crónico, la farmacoterapia enfocada muy frecuentemente conducirá a resultados decepcionantes, ya que es difícil crear un solo agente que pudiera modular esta patofisiología de múltiples facetas para obtener el efecto deseado.

En un nivel más amplio, los presentes inventores ven que, la administración de HCG en rangos de dosificación baja específicos tiene la capacidad de rejuvenecernos en ciertas formas que restablecen la fisiología y función normal, en este caso restaurando trayectorias de transmisión de dolor más funcionales que resultan en dolor crónico disminuido. Los presentes inventores postulan, a partir de lo anterior, que es HCG el que juega un papel principal para reajustar la función fisiológica a diferentes niveles. ¿Qué mejor lugar para observar las respuestas clínicas cuando la patología se desarrolla como adultos si la maqumaria - o la impresión para funcionalidad - todavía está en su lugar y disponible? Solo requeriría la activación apropiada, donde los presentes inventores creen que puede observarse con estos casos reportados. La HC G porta la formación innata, o capacidad de señalización, para permitir que estos efectos de plasticidad celular que facilitan un retorno a homeostasis o funcionamiento neuronal saludable “normal” y disminución o eliminación concomitante de dolor.

Cualquiera que sea el mecanismo puede probar ser cuando es dilucidado exactamente, los presentes inventores postulan que la administración de HCG parenteralmente en dosificación de 10-170 lU/día es una intervención no tóxica para control de dolor relativo a la toxicidad y cargas de QOL asociadas con las intervenciones de control de dolor que nuestros pacientes requirieran antes del tratamiento de HCG. La condescendencia con las inyecciones diarias fue 100%.

Con respecto a fibromialgia, un desorden complejo, pobremente entendido que tiene un conmponente central, dolor neuropático crónico, incluso la medicinas aprobadas por la FDA para tratar el dolor de fibromialgia, dos de los cuales son de hecho antidepresivos - no tienen efecto sobre la depresión y ansiedad también asociadas con este desorden. Los presentes inventores han encontrado que HCG, a través de sus efectos de neuroplasticidad sinérgica, pleiotrópica, resulta en una mejora notable en síntomas depresivos para aquéllos en nuestra serie. Los hallazgos de construcción espiritual/social/de sueño DoloTestMR demuestran claramente este efecto clínico y son soportados por la información a continuación. Esto es un beneficio adicional notable para este grupo de pacientes en particular. Ver Recia J. New and emerging therapoeutic agents for the treatment of fibromyalgia: an update (Nuevos y emergentes agentes terapéuticos para el tratamiento de fibromialgia: una actualización) J Pain Res. 2010; 3:89-103.

Se ha notado que el Desorden depresivo mayor (MDD) y cualquier síndrome de dolor crónico frecuentemente presentes como condiciones co-mórbidas (30-60% de casos en un reporte) (Bair MJ, Wu J, Damush TM, Sutherland JM, Kroenke K. Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients (Asociación de depresión y ansiedad solas y en combinación con dolor musculoesquelético crónico en pacientes de cuidado primario). Psychosom Med, 2008: 70(8); 890-7).

Los presentes resultados sugieren que HCG actúa de manera similar sobre trayectorias neurales involucradas en MDD que son sometidas a un fenómeno de “astillado” o sensibilización muy similar (implica que cada episodio de depresión hace subsecuentes episodios depresivos más probablemente y menos dependientes de un estímulo externo tal como tensión o enfermedad), donde la estructura celular y función son moduladas y modificadas a través de muchas de las trayectorias de señalización y transcripción celular, sinápticas de CNS, para efectuar depresión. Una excelente revisión sobre este mismo tema postula que puede ser en realidad una base neurobiológica compartida de MDD, FM, dolor neuropático, y otros síndromes de dolor crónicos que hace la opción de tratamiento de HCG un concepto incluso más intrigante ya que puede abordar verdaderamente, como un solo agente, estos desórdenes de CN co-mórbidos y relacionados y con toxicidad mínima como se compara con opciones actualmente disponibles (Maletic V., Raison CL Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain (Neurobiología de depresión, fibromialgia y dolor neuropático) Frontiers in Biosciences. Junio 1 , 2009; (14):5291 -3338). Robert Post propuso primero que el “astillado” y sensibilización pueden tener apuntalamientos neurobiológicos similares, tales como cambios neuroplásticos y alteraciones en la expresión de genes (Post RM. Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity and tolerance phenomenon (Astillado y sensibilización como modelos para recurrencia de episodios afectivos, cielicidad y fenómeno de tolerancia), Neurosci Biobehav Rev. 2007 ; 31 (6):858-73. Epub 2007 Abr 24.

Otros han reportado sobre el uso de HC G para control de dolor supuesto pero han recomendado mayor dosificación, muy por arriba de lo que los presentes inventores han sudado y están recomendando. Tennant recomienda en este reporte usar 500 a 1000 IU administrado 1-3 veces a la semana y reporta control de dolor. Sin embargo, el único caso cuantificado referido todavía requirió 1400 mg de morfina para control de dolor a partir de una línea de base de 3500 mg (Tennant F. Human chorionic gonadotropin: Emerging use in pain management (Gonadotropina coriónica humana: uso emergente en manejo de dolor). 2012 publicado en internet y en Practical Pain Management, Junio 1 , 2009). Además, se debería notar que estas mayores dosis recomendadas correrían un riesgo significativo de hiper-estimulación ovárica en mujeres quienes todavía tienen sus ovarios. Uno podría también conjeturar que si mayor dosificación, tal como esta, fuera a tener un efecto analgésico significativo, esto habría sido observado en una escala mayor en los miles de pacientes tratados a largo plazo por hipogonadismo masculino en regímenes de dosificación similares. Para nuestro conocimiento, no hubo tales reportes.

Creemos que HCG, usado en la manera descrita aquí, probará ser un tratamiento clínico útil de cualquier condición de dolor crónica, donde las trayectorias de sensibilización central están trabajando. Si esto es debido a un ataque periferico inicial que ha sido perpetuado a través de daño o lesión a estructuras de PNS o CNS, o en esos casos donde el ataque inicial es desconocido o no está claro, pero las trayectorias de sensibilización central no obstante han sido activadas. Estos desórdenes incluirían y no estarían limitados a: fibromialgia; osteoartritis; artritis reumatoide; neuropatía y dolor crónico que resulta de discos vertebrales abultados; síndrome de dolor post-operatorio; vulvodinia; dolor crónico de ataques de CN tales como apoplejía, lesión de médula espinal y esclerosis múltiple; y lesiones o enfermedades de PNS; incluyendo: trauma de nervios directo, neuropatías tóxicas y metabólicas, herpes zoster y AIDS.

Debería ser evidente para aquéllos de habilidad en la téenica que muchas más modificaciones además de aquéllas ya descritas son posibles sin apartarse de los conceptos inventivos en la presente. Por lo tanto, la presente invención no está restringida excepto en el alcance de las reivindicaciones anexas. Más aún, al interpretar tanto la especificación y las reivindicaciones, todos los términos deberían ser interpretados en la manera más amplia posible consistente con el contexto.

Donde las reivindicaciones de especificación se refieren a al menos uno de alguno seleccionado del grupo que consiste de A, B, C... y N, el texto debería ser interpretado como que requiere solo un elemento del grupo, no A más N, o B más N, etc. Adicionalmente, aunque cada modalidad representa una combinación simple de elementos inventivos, la presente invención es considerada por incluir todas las posibles combinaciones de los elementos descritos. Así, si una modalidad comprende los elementos A, B y C, y una segunda modalidad comprende elementos B y D, entonces la presente invención tambien es considerada como que incluye otras combinaciones restantes de A, B, C o D, incluso si no está descrito explícitamente.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Un método para ¡nteractuar con una persona, que comprende: comunicarse con la persona en una manera que ayuda a determinar si la persona pudiera sufrir de dolor crónico; y facilitar la persona que toma discontinuamente un medicamento a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico, para un propósito expreso de mejorar el dolor crónico, en donde el medicamento es seleccionado del grupo que consiste de al menos uno de HCG (uHCG y/O rHCG), un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo del HCG o análogo.

2. El método de la reivindicación 1 , en donde el paso de comunicación comprende obtener datos médicos y diagnósticos de al menos uno de (a) procurar a la persona una historia de síntomas escrita u oral, y un examen físico; y al menos uno de (b) conducir y hacer referencia a procedimientos de prueba.

3. El método de la reivindicación 2, que comprende además usar los datos médicos y diagnósticos para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de fibromialgia y un síndrome de intestino irritable.

4. El método de la reivindicación 2, que comprende además usar los datos médicos y diagnósticos para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de artropatía crónica y un dolor inflamatorio.

5. El metodo de la reivindicación 2, que comprende además usar los datos médicos y diagnósticos para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de una neuralgia post-herpética, una neuralgia del trigémino y una migraña.

6. El método de la reivindicación 2, que comprende además usar los datos diagnósticos médicos para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de dolor crónico de espalda y hernia de disco.

7. El método de la reivindicación 2, que comprende además usar los datos diagnósticos médicos para ayudar a determinar si la persona tiene al menos uno de dolor neuropático, lesión traumática de nervio, síndrome de dolor de desorden de tensión traumática, vulvodinia y síndrome de dolor post-operatorio crónico.

8. El método de la reivindicación 1 , en donde el paso de comunicación es realizado de manera síncrona entre un profesional del cuidado de la salud y la persona.

9. El método de la reivindicación 1 , en donde el paso de comunicación es realizado de manera asincrona entre un profesional del cuidado de la salud y la persona, usando al menos un correo físico y comunicación electrónica.

10. El método de la reivindicación 1 , en donde el paso de facilitación comprende emitir una prescripción para el uso del medicamento por la persona.

11. El método de la reivindicación 1 , en donde el paso de facilitación comprende proporcionar a la persona con información de contacto de la cual la persona puede procurar un suministro del medicamento.

12. El metodo de la reivindicación 1 , en donde la dosificación está a o equivalente a una dosificación subcutánea de entre 140 lU/día y 160 lU/día, inclusive, con respecto a alivio de dolor crónico.

13. El método de la reivindicación 1 , que comprende además conducir un procedimiento de prueba que ayuda a distinguir entre dolor nociceptivo y sensibilización central que la persona puede tener.

14. El método de la reivindicación 1 , que comprende además ayudar a procurar a la persona un complemento al medicamento que facilita el acoplamiento a las subunidades de Ga, i/o, receptor acoplado de proteína G (GPCR), facilitando y/o intensificado un efecto analgésico.

15. El método de la reivindicación 1 , que comprende además realizar el paso de facilitación después de recibir información de que HCG puede tener un efecto pico sobre sensibilización central entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive.

16. Un kit que comprende (a) un suministro de un medicamento seleccionado del grupo que consiste de al menos uno de HCG, un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo de la HCG o análogo, (b) un dispositivo de entrega, y (c) una etiqueta que identifica al menos uno de dolor crónico y sensibilización central como una indicación para el medicamento.

17. El kit de la reivindicación 16, en donde la etiqueta identifica un régimen de dosificación diaria a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 lU/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico.

18. El kit de la reivindicación 16, en donde la etiqueta identifica un regimen de dosificación diario a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 140 I U/día y 10 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico.

19. El kit de la reivindicación 16, en donde el dispositivo comprende un vial o cartucho con la o las cámaras que incluye una preparación liofilizada del medicamento que es adecuado para inyección cuando se mezcla con un diluyente.

20. El kit de la reivindicación 16, en donde el dispositivo comprende un recipiente que incluye el medicamento en una formulación oralmente disponible.

21. El kit de la reivindicación 16, en donde el dispositivo incluye el medicamento en una formulación de pellas de liberación cronometrada sub-dérmica.

22. El kit de la reivindicación 16k, en donde el dispositivo incluye el medicamento en una formulación aerosolizada para administración intranasal.

23. El kit de la reivindicación 16, en donde el dispositivo es seleccionado de uno de una pluma de auto-inyección y una pluma dosificadora marcada.

24. El kit de la reivindicación 23, en donde el dispositivo tiene un cartucho con al menos una primera cámara conteniendo una forma líquida estabilizada del medicamento.

25. Un metodo para tratar un sujeto, que comprende: determinar que el sujeto puede sufrir de un desorden de sensibilización central; y proporcionar al sujeto un medicamento como una terapia primaria para un propósito expreso de mejorar la sensibilización central, consistiendo el medicamento seleccionado del grupo de al menos uno de: gonadotropina coriónica humana (uHCG y/o rHCG), un análogo de HCG farmacéuticamente activo, y un metabolito farmacéuticamente activo de la HCG o análogo.

26. El método de la reivindicación 25, en donde el paso de determinación comprende iniciar una pluralidad de procedimientos de prueba que incluye (a) al menos una prueba seleccionada de un primer grupo que consiste de alodinia táctil dinámica, hiperalgesia de presión/puntiforme secundaria, suma temporal, y secuelas sensoriales, y (b) al menos otra prueba seleccionada de un segundo grupo que consiste de SMAC 25, fMRI, perfil neuro-endócrino (neurotransmisores y hormonas), estudio CSF (substancia P, glutamato, NGF, BDNF), perfil de citocinas, perfil de polimorfismo genético, panel de alergias de alimentos, y panel de análisis de metales pesados.

27. El método de la reivindicación 25, en donde el paso de determinación comprende determinar que el sujeto puede sufrir de sensibilización central debido a un trauma, y que comprende además proporcionar al sujeto un acceso para el medicamento peritraum ática mente.

28. El método de la reivindicación 27, en donde el trauma comprende una cirugía, y administrar el medicamento perioperativamente.

29. El método de la reivindicación 25, en donde el paso de proporcionamiento comprende al menos uno de sugerir e instruir el sujeto a auto-administrar una cantidad del medicamento a o equivalente a una dosificación subcutánea de gonadotropina coriónica humana (HCG) entre 120 I U/día y 170 lU/día, inclusive, con respecto al alivio de dolor crónico.

30. El método de la reivindicación 29, que comprende además, no tratar concomitantemente el sujeto con un tratamiento de dolor con opioide.