BR112013026284A2 - fármaco selecionado de pelo menos um dentre gonadotrofina coriônica humana (hcg) e kit - Google Patents

Abstract

FÁRMACO SELECIONADO DE PELO MENOS UM DENTRE GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA (HCG) E KIT Uma gonadotrofina é administrada dentro de uma variação estreita supreendentemente eficiente para o objetivo de tratar dor crônica ou outras sequelas de sensibilização central. Em um aspecto, um receptor é provido de pelo menos um dentre gonadotrofina coriônica humana (uHCG e / ou rHCG), um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, e um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo em uma dosagem selecionada para prover ou ser equivalente a uma dosagem subcutânea humana de entre 120 UI/dia e 170 UI/dia de HCG e, mais preferencialmente, entre 140 UI/dia e 160 UI/dia de HCG. Também é descrito um kit, que inclui um fornecimento da droga relacionada à HCG, um dispositivo de liberação, e uma marcação que identifica dor crônica ou sensibilização central como uma indicação da droga.

Description

FÁRMACO SELECIONADO DE PELO MENOS UM DENTRE GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA (HCG) E KIT Esse pedido é uma prorrogação parcial do Pedido de Patente Norte-Americana No 13/211101, depositado em 16 de 5 agosto de 2011 e, também, reivindica o benefício de prioridade ao Pedido de Provisão Norte-Americano No 61/475908, depositado em 15 de abril de 2011, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua integridade.

CAMPO DA INVENÇÃO O campo da invenção é o controle da dor crônica e, mais especificamente, à administração de doses baixas, específicas de gonadotrofina coriônica humana (HCG).

HISTÓRICO Um problema contínuo e penetrante na comunidade médica é tratar pacientes com síndromes de dor crônica. Hoje em dia, é bem reconhecido que a dor crônica é fundamentalmente diferente da dor aguda, também mencionada como dor nociceptiva, essa dor resulta de uma lesão mecânica, química, metabólica ou inflamatória. Foi reconhecido por alguns que, uma vez que os mecanismos e vias para dor crônica e aguda são fisiologicamente diferentes, eles precisam de diferentes abordagens para tratamento. Infelizmente, muitos na comunidade médica continuam a tratar pacientes que sofrem de síndromes de dor crônica com agentes designados para se direcionarem as vias de dor nociceptiva aguda. Esses métodos são geralmente cheios de questões de toxicidade e dependência e, no fim, são geralmente insatisfatórios em terminar com a dor e/ou melhorar a qualidade de vida. Um novo protocolo de paradigma de diagnóstico e tratamento é, portanto, necessário para se direcionar a dor crônica. A sensibilização central é uma entidade diagnóstica recentemente reconhecida que está sujeita a uma ampla variação de síndromes fenotípicas, incluindo diversos distúrbios de dor crônica e humor. Conforme aqui utilizada, sensibilização central significa um estado anormal do funcionamento dos neurônios e circuitos da intensidade de dor 5 central, sistemas de percepção e modulação; devido a alterações sinápticas, químicas, funcionais e/ou estruturais, em que a dor não é mais aliada, como a dor nociceptiva aguda é aos estímulos periféricos particulares. Ao contrário, o sistema nervoso central (SNC) inicia, mantém e contribui para a geração de hipersensibilidade e percepção da dor, ausente nos estímulos periféricos. Conforme aqui utilizada, portanto, dor crônica e sensibilização central representam um conjunto de sobreposição de condições e síndromes diagnósticas Os inventores da presente consideram que o que segue é uma listagem não completa de condições associadas à (causa ou o que resulta da) sensibilização central, que se acredita que cada uma das quais seja aplicável a humanos ou outros vertebrados.

1. Neuropatias autonômicas

2. Dor nas costas crônica

3. Neuropatia metabólica, associada à dor nas articulações crônica

4. Dor nas articulações crônica associada à inflamação

5. Fibromialgia

6. Síndrome do intestino irritável

7. Enxaqueca

8. Dor neuropática

9. Osteoartrite

10. Neuralgia pós-herpética

11. Síndromes de dor pós-cirúrgica

12. Síndrome de dor de distúrbio de estresse pós- traumático

13. Artropatias reumatoide, artrítica, psoriática e outras crônicas

14. Síndromes de compressão do nervo espinhal associadas à neoplasia e/ou hérnia de disco 5 15. Neuralgia trigeminal

16. Síndrome de vulvodínia Acredita-se, atualmente que a sensibilização central seja estabelecida por meio de uma coleção bem caracterizada de alterações celulares, denominadas, neuroplasticidade. A neuroplasticidade consiste no remodelamento físico da citoarquitetura neuronal e de microglia; como alterações em junções de hiato sinápticas, trocas de excitabilidade de membrana devido à modulação de canal de íon e transcrição de gene. As alterações de neuroplasticidade podem ser bidirecionais. Em outras palavras, as células que funcionam adequadamente podem ser submetidas a remodelamento, o que resulta em um estado de operação disfuncional, criando os ‘estados de doença’ de distúrbios de dor crônica e de humor. De maneira contrária, essas alterações disfuncionais mediadas por neuroplasticidade podem ser reservadas com um retorno ao funcionamento ‘normal’, o que pode corresponder clinicamente a uma resolução de um estado de ‘doença’. A sensibilização central envolve, em parte, trocas na transcrição do gene envolvidas na modulação de nocicepção e dor. Huber, et al apresentou claramente esse fenômeno que ocorre em níveis de concentração de HCG específicos no tecido endometriótico (1). Alguns dos genes específicos identificados nesse estudo foram genes que codificam a função do receptor acoplado à proteína G (GPCR) (2). Vide:

1. Huber A, Hudelist G, Knofler N, Saleh L, Huber JC, Singer CF. Effect of highly purified human chorionic gonadotropin preparations on the gene expression signature of stromal cells derived from endometriotic lesions: potential mechanisms for the therapeutic effect of human chorionic gonadotropin in vivo.

October 2007 Fertility and Sterility Vol. 88, No.

Suppl 2. 5 2. Foukes T, Wood JN.

Pain Genes.

PLoS Genetics.

July 2008 (4)7:el000086.. Esses e todos os outros materiais extrínsecos, aqui discutidos, são incorporados por referência, em sua integridade.

Quando uma definição ou uso de um termo, em uma referência incorporada, for incompatível ou contrário à definição daquele termo, aqui provida, a definição daquele termo, aqui provida, se aplica e a definição daquele termo na referência não se aplica... Dor, no geral, representa um estado hiper- excitatório do tecido neuronal, associado a um aumento em disparos de potencial de ação.

A geração de potencial de ação é o resultado da amplitude e/ou frequência aumentada da sinalização elétrica.

Isso é criado pela integração celular de alterações na sinalização molecular, gradientes de íon e expressão de gene, resultando na percepção de desconforto agudo ou crônico.

A transmissão e modulação da dor através da rede do sistema nervoso central de neurônios e células gliais de suporte (microglia e astrócitos) é, amplamente, sob o controle de uma grande família de receptores celulares conhecidos como receptores acoplados à proteína G (GPCRs). A função desses receptores de transmembrana complexos é transformar os estímulos extracelulares em sinalização intracelular, incluindo uma transcrição de gene.

Os GPCRs modulam e/ou medeiam virtualmente todos os processos fisiológicos em organismos eucarióticos, incluindo dor aguda e crônica.

Uma estimativa de 90% de todos os GPCRs conhecidos é expressa no sistema nervoso central. 80% das famílias de

GPCR atualmente propostas têm uma função conhecida na modulação da dor. De maneira semelhante, a maioria dos genes identificados, associados à modulação de dor são genes relacionados a GPCR. Stone LS, Molliver DC. In search of 5 analgesia: Emerging role of GPCRs in pain. Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251. The LH/HCG receptor is a GPCR. Id. O complexo de receptor de LH/HCG especificamente foi apresentado, de maneira específica, para complexo com o grupo de Gi/o, resultando na modulação de neurotransmissão. Hu L, Wada k, Mores N, Krsmanovic LZ, Catt KJ. Essential role of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in gonadotropin-induced regulation of GnRH neuronal firing and pulsatile neurosecretion. Jour Biol Chem. 2006:281(35); 25231-25240. As proteínas Gai/o medeiam os efeitos inibitórios difundidos de muitos neurotransmissores e elas medeiam os efeitos de quase todos os agonistas de GCPR analgésicos. Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of GPCRs in pain. Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-

251. Devido à multiplicidade de vias envolvidas no estabelecimento de sensibilização central, a dor crônica é um fenômeno complexo que pode ser difícil de tratar com terapia de única via ativa de agentes. Vide Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009 September; 10(9):895-926. Isso pode explicar o porquê permanece uma escassez crítica de intervenções médicas eficientes para tratar distúrbios de dor crônica. As abordagens farmacêuticas tradicionais lidam geralmente com uma única via envolvida, o que tende a produzir resultados menos que ideais e é geralmente associada à toxicidade significativa. Por exemplo, as opções de tratamento mais comumente investigadas, até hoje, consiste em drogas que agem de maneira central. Estas incluem cetamina, dextrometorfano, gabapentina, pregabalina, 5 duloxetina, milnaciprano, lamotrigina; e nem todos estes atingiram o estudo clínico humano nesse momento. Cada um demonstrou um índice terapêutico ruim nos estudos. Assim, ainda há uma necessidade por aparelho, sistemas e métodos para tratar a dor crônica e, de modo mais geral, a sensibilização central que abordem esse distúrbio de maneira pelotrópica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O assunto inventivo provê aparelho, sistemas e métodos nos quais uma gonadotrofina é administrada dentro de uma variação estreita, surpreendentemente eficiente para o objetivo de tratar a dor crônica ou outras sequelas de sensibilização central de maneira pleiotrópica. Em um aspecto, os métodos contemplados envolvem a comunicação com um indivíduo, pessoa, animal não humano ou outro receptor para determinar se o receptor sofre de dor crônica e, então, a facilitação de o receptor administrar pelo menos um dentre gonadotrofina coriônica humana (HCG), um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, e um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo. Preferencialmente, a dosagem é selecionada para prover, ou ser equivalente a, uma dosagem subcutânea humana de entre 120 UI/dia e 170 UI/dia de HCG. Mais preferencialmente, a dosagem é selecionada para prover, ou ser equivalente a, uma dosagem subcutânea humana de entre 140 UI/dia e 160 UI/dia de HCG. As maneiras contempladas de comunicação incluem procurar um histórico de sintomas escrito e/ou oral, realização de exame físico, referência a testes laboratoriais e outros estudos e, especialmente, focalização em se o receptor tem uma ou mais dentre fibromialgia, síndrome do intestino irritável, dor nas costas crônica, artropatia crônica, dor inflamatória, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, dor neuropática, vulvodínia e enxaqueca.

Essa 5 comunicação pode ser realizada de maneira sincrônica entre um profissional de cuidados à saúde e o receptor, como, por exemplo, em um consultório médico ou por telefone, e/ou de maneira não sincrônica, como, por exemplo, utilizando correspondência física, correspondência eletrônica e assim por diante.

Também é contemplado conduzir um teste físico que auxilie na distinção entre dor nociceptiva e sensibilização central que o receptor pode ter.

As maneiras contempladas de facilitar a administração do receptor da(s) droga(s) incluem administrar a(s) droga(s), emitindo uma prescrição para a(s) droga(s), sugerindo o uso da(s) droga(s), como em um livro ou artigo, e/ou provisão do receptor (direta ou indiretamente) de informações de contato para um fornecimento da(s) droga(s). É contemplado que uma ou mais das drogas poderia ser auto- administrada pelo receptor.

A(s) droga(s) é(são) preferencialmente administrada(s) como uma monoterapia para a sensibilização central, mas poderia(m) ser combinada(s) com outras drogas e/ou tratamentos de droga, incluindo, por exemplo, mudanças do estilo de vida, como dieta de eliminação e dieta anti- inflamatória.

É preferido que a(s) droga(s) seja(m) administrada(s) na ausência de tratamento de dor com opioide concomitante e na ausência de tratamento concomitante com outra substância gonadotrófica.

Em alguns casos, um médico ou outro provedor pode ter administrado ou recomendado HCG devido a algum outro objetivo ou em alguma outra dosagem, sem perceber que HCG pode ser eficaz para melhorar a dor crônica ou sensibilização central, conforme aqui reivindicado.

Nesses casos, é contemplado que o provedor receba informações de que HCG pode ter um efeito máximo na sensibilização central entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive, e pode, portanto, administrar 5 ou recomendar HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, ou um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo, conforme aqui reivindicado.

É contemplado que um kit poderia incluir (a) um fornecimento de uma droga selecionada do grupo que consiste em pelo menos um dentre HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, e um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo, (b) um dispositivo de liberação e (c)uma marcação que identifica pelo menos uma dentre dor crônica e sensibilização central, como uma indicação para a droga.

Em alguns aspectos das realizações preferidas, a marcação identifica um regime de dosagem diária em, ou equivalente a, uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica.

Em outros aspectos de algumas realizações preferidas, a marcação identifica um regime de dosagem diária em, ou equivalente a, uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 140 UI/dia e 160 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica.

Ainda, em outros aspectos das realizações preferidas, um kit pode incluir um frasco ou cartucho com pelo menos a primeira câmara tendo uma preparação liofilizada da droga, que é adequada para injeção quando misturada com um diluente contido em uma segunda câmara do cartucho.

Alternativamente, a droga poderia ser provida em uma forma líquida estabilizada.

A droga poderia ser disposta em uma ou caneta de dosagem de auto-injeção ou de marcação equipada com um cartucho com pelo menos a primeira e segunda câmaras para armazenamento e liberação da formulação de HCG.

De maneira alternativa ou adicional, um kit poderia incluir um recipiente que inclui a droga em uma composição oralmente 5 disponível ou como um spray nasal em aerossol.

O kit também poderia consistir em grânulos sub-dérmicos e dispositivo para colocação dos ditos grânulo para uma liberação cronometrada da formulação de HCG.

Um provedor não precisa se comunicar ativamente com o receptor, mas poderia determinar, de alguma maneira, que o receptor poderia sofrer de um distúrbio de sensibilização central.

Por exemplo, uma etapa de determinação poderia compreender a inicialização de uma pluralidade de procedimentos de teste que inclui: (a) pelo menos um teste selecionado de um primeiro grupo que consiste em alodinia tátil dinâmica, hiperalgesia secundária à punção/pressão, somatório temporal, e sequelas sensoriais, e (b) pelo menos outro teste selecionado de um segundo grupo que consiste em SMAC 25, fMIRI, perfil Neuro-Endócrino (neurotransmissores e hormônios), estudo de CSF (substância P, glutamato, NGF, BDNF), perfil de citocinas, perfil de polimorfismo genético, quadro de alergia alimentar e quadro de análise de metais pesados.

Em outros aspectos, a etapa de determinação compreende (i) determinação de que o indivíduo pode sofrer de sensibilização central devido a um trauma, e (ii) provisão do indivíduo de acesso à droga de maneira peritraumática.

Ainda, em outros aspectos de algumas realizações preferidas, o trauma é uma cirurgia e a droga é administrada de maneira perioperatória.

Diversos objetivos, aspecto e vantagens do assunto inventivo tornar-se-ão mais aparentes a partir da seguinte descrição detalhada das realizações preferidas, junto às figuras de desenho anexas, nas quais os números semelhantes representam componentes semelhantes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma representação esquemática de uma 5 realização preferida de um método de interação com uma pessoa. A Figura 2 é uma vista em perspectiva de uma realização preferida de um kit que inclui um fornecimento de uma droga, um dispositivo de liberação e uma marcação. A Figura 3 é uma vista em perspectiva do dispositivo de liberação como uma caneta de dosagem de auto- injeção. A Figura 4 é uma vista em perspectiva de um dispositivo de liberação como uma caneta de dosagem de marcação. A Figura 5 é uma representação esquemática de uma realização preferida de um método de tratamento de um indivíduo.

DESCRIÇÃO DETALHADA Na Figura 1, uma representação esquemática de um método de interação com uma pessoa é apresentada. O método inclui as etapas de: (i) comunicação com a pessoa, de maneira a auxiliar na determinação de se a pessoa poderia sofrer de dor crônica; e (ii) facilitação de a pessoa administrar de maneira descontínua a droga em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica, para um objetivo claro de melhorar a dor crônica, em que a droga é selecionada do grupo que consiste em pelo menos um dentre HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo e um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo. Conforme aqui utilizado, o termo gonadotrofina coriônica humana (HCG) significa um composto em uma composição farmacêutica de matéria obtida de pelo menos uma das seguintes fontes: urina purificada de gestante e/ou de mulheres após a menopausa (uHCG); culturas de células bacterianas, de levedura, de planta e/ou de mamíferos 5 purificadas, utilizando técnicas de hibridização de DNA recombinante (rHCG). Conforme aqui utilizado, o termo análogo de HCG farmaceuticamente ativo significa um composto que, em relação à melhoria de dor crônica ou outras sequelas de sensibilização central, (i) tem de ter pelo menos uma atividade biológica parcial de HCG (por exemplo, forma mutante, truncada, quimicamente modificada), ou (ii) pode se ligar a receptores de HCG, seja uma ligação agonista ou neutral.

Conforme aqui utilizado, o termo “análogos” inclui pró-farmacos de HCG... Conforme aqui utilizado, um “pró-farmaco” significa uma modificação de um composto contemplado, em que o composto modificado apresenta menos atividade farmacológica (conforme comparado ao composto contemplado) e em que o composto modificado é convertido dentro de uma célula alvo (por exemplo, célula hepática) ou estrutura orgânica/anatômica alvo (por exemplo, medula espinal) de volta para a forma contemplada.

Por exemplo, a conversão dos compostos contemplados em pró-farmacos pode ser útil quando a droga ativa é muito tóxica para a administração sistêmica segura ou quando o composto contemplado é absorvido de maneira ruim pelo trato digestivo ou outro compartimento ou célula, ou quando o corpo quebra o composto contemplado antes de atingir seu alvo.

Assim, deve ser reconhecido que os compostos, de acordo com o assunto inventivo, podem ser modificados de diversas maneiras e, especialmente, as modificações preferidas incluem as que melhoram um ou mais parâmetros farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos.

Por exemplo, um ou mais substituintes podem ser adicionados ou substituídos para alcançar uma área maior sob a curva (AUC) de HCV no soro.

Conforme aqui utilizado, o termo metabólito farmaceuticamente ativo significa qualquer composto 5 resultante do metabolismo in vivo de HCG ou um análogo de HCG (por exemplo, por meio de digestão proteolítica, glicosilação, hidroxilação, fosforilação, sulfuração etc), em que o metabólito é eficiente em relação à melhora de dor crônica ou de outras sequelas de sensibilização central.

A menos que o contexto mencione o contrário, todas as variações aqui devem ser interpretadas como sendo inclusivas de outros endpoints, e variações de final aberto devem ser interpretadas para incluir valores comercialmente práticos.

De maneira semelhante, todas as listas de valores devem ser consideradas incluindo valores intermediários, a menos que o contexto indique o contrário.

Uma etapa de comunicação pode compreender a obtenção de dados médicos e diagnósticos, incluindo procurar, da pessoa, pelo menos um dentre um histórico de sintoma por escrito ou oral, realização de exame físico; e referência a estudos de testes e formação de imagem.

O histórico de sintoma pode ser utilizado para auxiliar na determinação de se a pessoa tem pelo menos uma dentre fibromialgia, síndrome do intestino irritável, artropatia crônica, dor inflamatória, dor neuropática, dor nas costas crônica, neuralgia pós- herpética, neuralgia trigeminal, vulvodínia e enxaqueca.

A etapa de comunicação pode ser realizada tanto de maneira sincrônica entre um profissional de cuidados à saúde e a pessoa ou, de maneira alternativa e não sincrônica, entre um profissional de cuidados à saúde e a pessoa, utilizando correspondência física ou comunicação eletrônica.

A etapa de facilitação pode compreender a emissão de uma prescrição para uso da droga pela pessoa.

Além disso,

a etapa de facilitação pode compreender a provisão da pessoa de informações de contato, das quais a pessoa pode procurar um fornecimento da droga.

A dosagem é preferencialmente em, ou equivalente a, 5 uma dosagem subcutânea de entre 140 UI/dia e 160 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica.

O método da Figura 1 pode ainda incluir uma etapa de condução e/ou referência para procedimentos de teste físico que auxilie na distinção entre dor nociceptiva e sensibilização central que a pessoa pode ter.

O método também pode incluir uma etapa de auxílio na procura da droga para a pessoa como uma monoterapia para a sensibilização central.

Além disso, o método pode incluir uma etapa de auxílio na procura de uma composição para a pessoa em adjunto com a droga que facilite o acoplamento de G, i/o, subunidades de Receptor Acoplado à Proteína G (GPCR), facilitando e/ou aprimorando um efeito analgésico.

Também é contemplado que se possa realizar uma etapa de “facilitação” após receber informações de que HCG pode ter um efeito máximo na sensibilização central entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive... Equivalentes de uma dosagem subcutânea de HCG podem incluir todos os modos adequados de administração, como por via intramuscular, via subdérmica, via oral dissolvendo o comprimido, via sublingual como um líquido, via transdérmica, via retal e por meio de grânulos de liberação subdérmica lenta.

O documento US 6488649 ensina dispositivos de implante de grânulos subdérmicos, adequados.

O método apresentado na Figura 1 pode ser utilizado para tratar numerosos distúrbios relacionados à dor crônica e sensibilização central.

Por exemplo: fibromialgia, artrite reumatoide, osteoartrite, artropatia crônica, síndromes de compressão do nervo espinhal associadas à neoplasia e/ou hérnia de disco, dor nas costas crônica, dor nas articulações crônica de qualquer etiologia, associada à inflamação e/ou anormalidades de articulações estruturais, neuralgia pós- herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia metabólica 5 crônica associada à dor crônica, enxaqueca, dor inflamatória, síndromes de dor pós-cirúrgica, síndrome de dor de distúrbio de estresse pós-traumático, síndrome do intestino irritável, neuropatias autonômicas, vulvodínia, e síndrome de dor crônica associada à ativação de vias centrais de sensibilização.

Também é contemplado que “pessoa” pode incluir humanos, animais de estimação e mamíferos.

A Figura 2, uma realização preferida de um kit 200. O kit 200 inclui um recipiente 205. O recipiente 205 é um dispositivo de liberação que mantém a droga 210 e tem uma marcação exterior 220. A droga 210 é preferencialmente selecionada do grupo que consiste em pelo menos um dentre uma HCG (uHCG e /ou rHCG), um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, e um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo.

A droga 210 é um comprimido que dissolve via sublingual ou oral.

Também é contemplado que a droga 210 poderia compreender outras formas de dosagem.

Deve ser reconhecido que todas as formulações são consideradas adequadas para uso aqui e, especialmente, incluem formulações parenteral e oral.

Por exemplo, para administração oral, as composições contempladas podem ser na forma de um comprimido, comprimido que dissolve oralmente, cápsula, suspensão, ou líquido.

A composição farmacêutica é preferencialmente feita na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do princípio ativo.

Exemplos dessas unidades de dosagem são comprimidos, gotas ou cápsulas.

Para formulação parenteral, o princípio ativo pode ser administrado por injeção, como uma composição líquida liofilizada ou estabilizada, em que, por exemplo, soro fisiológico, sucrose, maltose ou água pode ser utilizado como um carregador adequado.

Nos aspectos especialmente 5 preferidos, é contemplado que a formulação é adequada para administração intratecal, grânulos subdérmicos, administração por meio de aerossol e para administração tópica.

Consequentemente, quando o composto for formulado para administração intratecal (por exemplo, no tratamento de lesão medula espinal), é preferido que o composto seja preparado como uma solução injetável, suspensão ou emulsão.

De maneira alternativa, nas formulações contempladas, compostos contemplados podem ser formulados para liberação por aerossol (por exemplo, micronizados, revestidos em um carregador dispersível, dissolvido em solvente atomizável etc.) e grânulos de liberação lenta para implante subdérmico.

Além disso, formulações especialmente adequadas podem ser soluções aquosas estéreis para administração tópica por spray ou gotas, ou aplicação como uma tintura.

Ainda, adicionalmente, as formulações tópicas adequadas podem incluir cremes, pomadas, espumas, loções, emulsões etc.

Deve ser apreciado que a escolha da formulação e carregador particulares dependerá, pelo menos em parte, do uso específico e tipo de compostos.

Há diversas maneiras de formulação da droga, conhecidas nas técnicas e todas essas são consideradas adequadas para uso aqui (vide, por exemplo, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form by Mark Gibson; Informa HealthCare, ISBN: 1574911201; or Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes by Robert O.

Williams, David R.

Taft, and Jason T.

McConville; Informa HealthCare; ISBN: 1420043870). Embora a idade, sexo e peso de um receptor de tratamento de HCG para dor crônica não pareçam, nos estudos atuais, afetar as variações terapêuticas preferidas, é contemplado que a quantidade do composto terapeuticamente ativo que é administrada e o regime de dosagem para tratar 5 uma condição de doença com os compostos e/ou composições dessa invenção poderiam depender de um ou mais de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo e condição clínica do indivíduo, a gravidade da doença, a via e a frequência de administração e o composto particular empregado, e, portanto, pode variar amplamente. A marcação 220 identifica pelo menos uma dentre dor crônica e sensibilização central como uma indicação para a droga. A marcação 220 também identifica um regime de dosagem diária em, ou equivalente a, uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica. De maneira alternativa, a marcação 220 poderia identificar um regime de dosagem diária em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 140 UI/dia e 160 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica. O kit 200 também poderia incluir um frasco ou cartucho com uma primeira câmara, que contém uma preparação liofilizada da droga que é adequada para injeção quando misturada com um diluente contido em uma segunda câmara do cartucho. De maneira alternativa, o kit poderia conter uma forma líquida estabilizada da droga. A droga poderia ser estabilizada de qualquer maneira adequada, como, por exemplo, utilizando os métodos estabelecidos no documento US006706681B

1. A Figura 3 apresenta um kit 300, que inclui uma caneta de dosagem de auto-injeção 305. A caneta 305 é um dispositivo de liberação que tem uma droga 310 e uma marcação exterior 320. A droga 310 é semelhante à droga 210, exceto que a droga 310 é uma forma líquida estabilizada ou liofilizada.

A marcação 320 é semelhante à marcação 220, exceto que contém informações relevantes para injeção ao 5 invés da administração oral.

A Figura 4 apresenta um kit 400, que inclui uma caneta de dosagem de marcação 405. A caneta 405 é um dispositivo de liberação que tem uma forma líquida estabilizada ou liofilizada da droga 410 e uma marcação exterior 420. A droga 410 é semelhante à droga 310. A marcação 420 é semelhante à marcação 220, exceto que contém informações relevantes para a injeção ao invés da administração oral.

Na Figura 5, uma representação esquemática de um método de tratamento de um indivíduo é apresentada.

O método inclui as etapas de: (i) determinação de que o indivíduo pode sofrer de um distúrbio de sensibilização central; e (ii) provisão do indivíduo de uma droga como uma terapia primária para um objetivo claro de melhorar a sensibilização central.

A droga é gonadotrofina coriônica humana (uHCG ou rHCG), um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, ou um metabólito farmaceuticamente ativo da HCG ou análogo.

A etapa de determinação de que o indivíduo pode sofrer de distúrbio de sensibilização central pode incluir iniciar uma pluralidade de procedimentos de teste.

Esses testes laboratoriais podem incluir: (i) pelo menos um teste selecionado de um primeiro grupo consistindo em alodinia tátil dinâmica, hiperalgesia secundária à punção/pressão, somatório temporal, e sequelas sensoriais, e (b) pelo menos outro teste selecionado de um segundo grupo consistindo em SMAC 25, fMRI, perfil Neuro-endócrino (neurotransmissores e hormônios), estudo de CSF (substância P, glutamato, NGF, BDNF), perfil de citocinas, perfil de polimorfismo genético,

quadro de alergia alimentar e quadro de análise de metais pesados.

Além disso, a etapa de determinação de que o indivíduo pode sofrer de distúrbio de sensibilização central 5 pode incluir: (i) determinação de que o indivíduo pode sofrer de sensibilização central devido a um trauma, e (ii) provisão do indivíduo de acesso à droga de maneira peritraumática.

O trauma pode incluir uma cirurgia, lesões cerebrais traumáticas (TBI), acidente vascular cerebral, ataque isquêmico temporário (TIA), acidente de veículo motor, ferimento à bala, acidentes industriais, agressão, traumatismo contuso, lesões traumáticas devido a atividades esportivas repetitivas, trauma psicoemocional agitado (estupro, guerra, catástrofes naturais, mas não limitados a essa lista). É especialmente contemplado que a administração peritraumática pode incluir administração perioperatória.

Por exemplo, para procedimentos cirúrgicos conhecidos por serem associados a síndromes de dor de longo prazo, significativas (isto é, toracotomia, mastectomia e amputações), de maneira pós-operatória; onde a droga é administrada de maneira pós- operatória em um esforço de prevenir o desenvolvimento de síndromes de dor crônica, pós-operatórias, mediadas pela sensibilização central; ou de maneira alternativa, a droga pode ser administrada aos que apresentam dor pós-operatória mediada pela sensibilização central, estabelecida para analgesia.

A etapa de provisão do indivíduo de uma droga pode incluir a sugestão e/ou instrução do indivíduo a se auto- administrar uma quantidade da droga em, ou equivalente a, uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 120 UI/dia e 170 UI/dia, inclusive, em relação ao alívio da dor crônica.

O método na Figura 5 preferencialmente não inclui o tratamento concomitante do indivíduo com um tratamento de dor com opioide ou outra substância gonadotrófica.

ESTUDO DE CASO 5 MATERIAIS/MÉTODOS Com base na experiência da prática anterior com controle de dor e segurança estabelecida com o uso humano de HCG (vide The role ofhCG in reproductive medicine. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. November 2004, Vol. 111, pp. 1218-1228), os atuais inventores visam a determinação da eficácia do uso clínico, em uma maneira padronizada, em uma série representativa de 24 pacientes (as características dos pacientes são apresentadas na Tabela 1). Tabela 1 - Dados demográficos, Diagnósticos e Grupo de Tratamento, de acordo com cada paciente do estudo No do Idade Sexo Diagnóstico Grupo de Paciente (anos) Tratamento 1 46 Feminino Dor de disco perda de peso e HCG 2 56 Feminino Fibromialgia perda de peso e HCG 3 56 Feminino Dor de disco perda de peso e HCG 4 41 Feminino Dor de cabeça perda de peso e HCG 5 45 Feminino Dor nas costas perda de peso e HCG 6 41 Feminino Dor de disco perda de peso e HCG 7 52 Feminino Fibromialgia perda de peso e HCG 8 53 Feminino Osteoartrite perda de peso e HCG 9 60 Feminino Osteoartrite perda de peso e HCG 10 66 Feminino Fibromialgia perda de peso e HCG 11 61 Feminino Neuralgia perda de peso e HCG 12 78 Feminino Osteoartrite perda de peso e HCG 13 61 Feminino Fibromialgia/Artrite perda de Reumatoide peso e HCG 14 30 Masculino Osteoartrite perda de peso e HCG 15 53 Masculino Dor de disco HCG Dor 16 53 Feminino Osteoartrite HCG Dor 17 59 Masculino Osteoartrite HCG Dor 18 42 Feminino Osteoartrite HCG Dor 19 47 Feminino Artrite Reumatoide HCG Dor 20 47 Feminino Dor de disco HCG Dor 21 44 Feminino Fibromialgia HCG Dor 22 19 Feminino Osteoartrite HCG Dor 23 43 Masculino Osteoartrite HCG Dor 24 76 Feminino Osteoartrite HCG Dor A maioria dos pacientes listada foi admitida em um programa de perda de peso e HCG que precisou de uma dieta de 500 cal/dia junto a injeções diárias de 150 UI/dia de HCG, via subcutânea, por um período de seis semanas.

A HCG foi provida aos pacientes em uma forma em pó, liofilizada, em frascos de 5.000 UI ou 10.000 UI para reconstrução, antes do uso e que precisa de refrigeração após a mistura para manter a potência (frascos de 5000 UI de HCG, KRS Global, Boca Raton, FL; frascos de 10.000 UI de HCG, marca Abraxis™;

frascos de 10.000 UI de HCG, marca Pregnyl™). Toda HCG teve origem de fornecedores importantes na China, vinda para os EUA, aprovada pela FDA e instalações de acordo com as CGM P (Atuais Boas Práticas de Fabricação). A HCG dessas 5 instalações é de origem de protocolos de produção de urina de mulheres gestantes (u-HCG) ou de DNA recombinante (r-HCG). Em nosso estudo, os pacientes no 3 e no 20 apresentarem respostas iniciais à dor para r-HCG e continuaram com respostas mantidas idênticas com a substituição de u-HCG.

O paciente no 2, inicialmente, apresentou resposta à dor por u-HCG e, subsequentemente, utilizou r-HCG e retorno a u-HCG, sem um desvio na resposta.

Foi permitido que os pacientes continuassem todas os medicamentos prescritos durante a dieta e todos foram colocados em um regime de suporte nutricional específico que inclui uma mistura diária de multivitaminas, enzimas digestivas, probióticos, aminoácidos, potássio, magnésio, cálcio, e 1-carnitina... Todos os casos mencionados, exceto dois, precisaram de restituição de injeções subcutâneas diárias de 150 UI de HCG para controle da dor, após uma recaída da dor, subsequente à conclusão do programa de perda de peso e administração diária de HCG.

A maioria dos pacientes retornou ao consultório por diversas semanas após a conclusão do programa de perda de peso, para relatar um retorno da dor e um desejo de reiniciar o tratamento.

Universalmente, a restituição do tratamento de HCG resultou em uma resposta clínica idêntica (que persistiu em todos os pacientes, pelo tempo em que o tratamento durou) contínua.

Nenhum dos pacientes, até hoje, desenvolveu taquifilaxia ou precisou de medidas de controle de dor adicionais.

Os pacientes foram atentamente monitorados em relação a qualquer toxicidade de tratamento, incluindo perda de cabelo temporária e sinais ou sintomas de síndrome de hiper-estimulação ovariana (OHS). Entretanto, a experiência clínica acumulada (por exemplo, The role ofhCG in reproductive medicine.

BJOG: an International Journal of 5 Obstetrics and Gynaecology.

November 2004, Vol. 111, pp. 1218— 1228) indica que essas toxicidades esperadas são, comumente, associadas à dosagem de HCG maior, acima de 1500 UI/dia.

Os atuais inventores não observaram evidência de toxicidade em qualquer um dos pacientes em tratamento contínuo, até hoje.

As respostas do paciente foram quantificadas, utilizando DoloTest™; uma ferramenta de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) validada para pacientes com dor, que avalia não somente a dor, mas também outras áreas de qualidade de vida, nas quais a dor crônica, geralmente, tem impacto grave. (Vide Kristiansen K, Lyhgholm-Kjaerby P, Moe C.

Introduction and Validation of DoloTest: A Health Related Quality of Life Tool Used in Pain Patients.

Pain Practice 2010 Sep-Oct; 10(5):396-403)... Os pacientes responderam às questões impostas pelos investigadores em relação ao nível de funcionamento tanto antes da exposição à HCG como após a instituição do tratamento de HCG.

Como as respostas não foram classificadas de qualquer maneira, ao longo do tempo, houve somente dois endpoints que foram avaliados: (1) no e (2)fora do tratamento de HCG.

Em todos os casos, houve uma eliminação significativa ou completa da necessidade de quaisquer intervenções de controle de dor adicionais.

A necessidade por visitas contínuas aos consultórios dos médicos para controle de dor intervencional, clínica ou terapia crioprática foi eliminada.

De maneira mais importante, os indicadores DoloTest™ foram, todos, substancialmente melhorados para todos os pacientes listados. Todos os pacientes responderam a todas as questões.

RESULTADOS SPSS vl5.0 foi utilizado para todas as análises 5 descritivas e inferencial. (Vide Tabela 2) Um total de 10 análises foi realizado com múltiplas análises sendo realizadas nos mesmos dados. Para ajustar para a chance aumentada de um erro do Tipo I, uma correção de Bonferroni foi feita para ajustar o nível de significância para a rejeição da hipótese Nula. Utilizando esse método, a rejeição da hipótese Nula foi determinada para todas as análises, quando o valor-p foi menor ou igual a 0,005. (Vide Tabela 2) Uma série de oito análises ANOVA misturadas 2X2 foi realizada nos dados. A variável entre os grupos para todas as análises foi o grupo de pacientes com duas categorias, conforme mencionado acima, e a variável independente dentro do grupo foi o tempo; com duas categorias de (a) pontuação DoloTest pré-tratamento, e (b) pontuação DoloTest pós- tratamento. Para cada um dos oitos domínios DoloTest™ analisados para todos os pacientes, em ambos os grupos, As pontuações foram significativamente reduzidas ou melhoradas após o tratamento com HCG, com valores p <0,0005 para cada domínio analisado.(Vide Tabela 2)

DOR E HUMOR Por fim, foram derivadas duas construções a partir do instrumento DoloTest™: (a) Aspecto Físico e (b) Aspecto Espiritual, Social e de sono. O aspecto físico incluiu: Problemas com Atividades Físicas Leves, Problemas com Atividades Cansativas, Problemas em fazer seu trabalho, e Energia e Potência Reduzidas. Os Aspectos Social, Espiritual, e do Sono incluíram: Espiritualidade Baixa, Vida Social

Reduzida e Problemas com o Sono.

Para cada grupo, a pontuação somada para cada categoria foi dividida pelo número de variáveis para obter uma pontuação média para o pré e o pós-tratamento com HCG. 5 Uma correlação de Pearson foi, então, realizada nas pontuações de diferença médias das duas contruções ou grupos para avaliar uma ligação entre esses dois aspectos de consequência de dor crônica.

Os resultados foram estatisticamente significativos (p<0,0005), sugerindo uma forte correlação direta, conforme esperávamos, entre as duas construções ou grupos, isto é, quando as pontuações aumentam ou diminuem em relação ao aspecto físico, as pontuações se movem de maneira paralela para a construção Espiritual/Social/do Sono.

Claramente, uma correlação direta entre o índice de dor e outras pontuações de itens de DoloTest™ foi vista tanto no grupo de pré-tratamento como no de pós-tratamento.

Conforme visto acima, e de particular interesse, é fato que, para a maioria desses pacientes (91,66%), a necessidade de tratamento adjuvante continuado para dor, além da administração de HCG continuada, foi eliminada.

Para todos os pacientes listados, o tempo necessário para ver uma resposta clínica positiva foi imediato e dentro de uma janela de 1 a 2 dias.

Para a maioria dos pacientes tratados, houve uma necessidade de administração de HCG continuada para manutenção de uma resposta continuada.

Nesses pacientes, a descontinuação de HCG resultou, de maneira consistente, em um retorno de sua síndrome de dor, o que foi percebido por ser o nível de pré- tratamento.

A restituição da terapia de HCG em 150 UI/dia, via subcutânea, resultou imediatamente em alívio da dor dentro de 1-2 dias.

Até hoje, nenhum paciente que precise de administração de HCG continuada para controle da dor relatou qualquer diminuição na resposta ou necessidade de tratamento de dor adicional. O paciente de mais longo período nessa série, com essa resposta consistente, é o Paciente no 9, 5 agora, em 24 meses. Os pacientes no 11 e no 13, ambos, manifestaram um alívio da dor no contexto de seu ciclos de perda de peso e HCG inicial, que continuou sendo completamente mantido sem a necessidade de administração de HCG continuada ou intervenções devido à dor clínica adicionais. O Paciente no 11 apresentada uma neuralgia pós-herpética grave, precisando de doses diárias múltiplas de narcóticos, o que se resolveu completamente com uma única exposição de seis semanas à HCG, e o Paciente no 13 sofria de fibromialgia e AR, precisando de injeções Enbrel™ semanais e, subsequentemente, ela não precisou de tratamento ao longo de um ano, desde sua exposição à HCG inicial. Para o restante dos pacientes, a dosagem diária de HCG em 140 - 170 UI/dia foi necessária para controle de dor contínuo. TABELA 2

MEDIDAS DA TENDÊNCIA CENTRAL PARA AS PONTUAÇÕES DE ITEM DE PRÉ-TRATAMENTO E PÓS-TRATAMENTO PARA A AMOSTRA GERAL (N= 24) Item DoloTestTM M DP Mdn Variação Simples Dor Pré-tratamento 65,83 18,91 64,50 27 - 97 Pós-tratamento 15,00 12,32 11,50 0 – 50 Problemas com atividades físicas leves

Pré-tratamento 60,17 24,65 65,00 12 – 98 Pós-tratamento 9,38 14,47 1,00 0 – 58

Problemas com atividades físicas mais cansativas Pré-tratamento 75,29 17,50 74,50 41 – 98 Pós-tratamento 20,21 15,93 15,50 0 – 50

Problemas em fazer seu trabalho Pré-tratamento 36,21 28,70 35,5 0 - 95 Pós-tratamento 4,50 8,30 0,00 0 – 29

Energia e Potência reduzidas Pré-tratamento 69,29 15,08 66,5 37- 98 Pós-tratamento 13,25 15,25 8,00 0 -50

Baixa Espiritualidade Pré-tratamento 67,21 21,09 70,50 6 – 98 Pós-tratamento 12,00 12,41 9,00 0 -51

Vida Social Reduzida Pré-tratamento 58,42 27,02 67,50 10 -98 Pós-tratamento 11,00 12,72 7,50 0 – 50

Problemas com o Sono Pré-tratamento 66,13 23,75 73,00 18 – 97 Pós-tratamento 11,04 11,46 9,50 0 - 50

Observação.

M = Médio, DP = Desvio Padrão; Mdn: Mediano Variação Possível para cada item DoloTestTM é 0 –

100.

DISCUSSÃO Um dos aspectos mais interessantes do trabalho dos atuais inventores é que HCG parece ser bastante eficiente no 5 tratamento de dor crônica e outras sequelas de sensibilização central em 120 - 170 UI/dia, e mais especialmente 140 - 160 UI/dia, mas não em outras dosagens. Assim, dosagens de 200 UI/dia, 300 UI/dia e 500 UI/dia são todas notavelmente menos eficientes, e dosagens menores também são notavelmente menos eficientes. Isso parece ser real, independente da idade (pelo menos para adultos), sexo, peso e outros fatores. Embora essa especificação e as reivindicações anexas não devam ser limitadas pela validade de qualquer teoria em particular ou mecanismo de ação, os atuais inventores contemplaram uma estrutura teórica que pode ter validade significativa na explicação dos resultados surpreendentes aqui discutidos. HCG é, agora, reconhecida por ter ações pleiotrópicas em todo o corpo, conforme evidenciado pela presença documentada de receptores para HCG em múltiplos compartimentos celulares, incluindo o SNC. Vide Semin Reprod Med, 2001 ; 19:7-17; and Lei ZM, Rao CV. Neural actions of luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin. Semin Reprod Med, 2001 ; 9: 103-109. O funcionamento exato desses receptores não é completamente esclarecido, mas indicações em relação a suas funções putativas foram delineadas, conforme os atuais inventores mencionarão abaixo. No SNC de adulto, os receptores de HCG foram estabelecidos por estarem presentes na formação de hipocampo, hipotálamo, córtex cerebral, tronco cerebral, cerebelo, glândula pituitária, retina neural, medula espinal e a região epêndima (Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain.

Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). Tanto os neurônios como as células gliais são apresentados por expressar receptores para HCG (Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES.

Novel expression of human 5 chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain.

Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). Além disso, é postulado que HCG pode empregar uma função de sinalização importante na diferenciação e desenvolvimento de subconjuntos de tecido de revestimento de célula de germe durante o estágio de blastocisto (Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM The Pregnancy Hormones HCG and Progesterone Induce Human Embryonic Stem Cell Proliferation and Diferentiation into Neuroectodermal Rosettes.

Stem Cell Research and Therapy 2010; 1 :28) para o desenvolvimento orgânico durante a vida fetal (Abdallah MA, Lei ZM, Li x, Greenwold N Human Fetal Non-Gonadal Tissues Contain HCG/LH Receptors.

J Clin Endo Metabol 2004; 89:952-56) e, talvez, em alguma maneira mais sutil, ainda, clinicamente significativa, em adultos.

Evidência recente confirma a presença de receptores de HCG em SNC de adulto, e evidência adicional suporta HCG como um hormônio de sinalização para diferenciação e crescimento de tecido.

Vide também Rao CV, Lei ZM The past, present and future of non-gonadal LH/hCG actions in reproductive biology and medicine.

Mol Cell Endocrinol. 2007 Apr 15;269(l-2):2-8. Diversos modelos apontam efeitos de neuroplasticidade que HCG, em dosagem adequada, pode prover como o facilitador dos benefícios clínicos dos atuais inventores vistos em pacientes de dor crônica.

Relevante ao fenômeno de controle de dor, os atuais inventores declaram, no trabalho de Meng, Wennert e Chan (Meng X, Rennert O, Chan, W Human chorionic gonadotropin induces neuronal differentiation of PC12 cells through activation of stably expressed lutropin/ choriogonadotropin receptor.

Endocrinology 2007; 148(12)5765-5873) que conduziram um estudo sobre a diferenciação neuronal na linhas celulares PC 12 derivadas da feocromocitoma de rato.

Esta plataforma investigativa é um modelo teórico bem estabelecido e aceito 5 para estudo de diferenciação e sinalização neuronal em humanos (Greene LA, Tischler AS Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor.

Proced Nat Acad Sci 1976. 73 :2424-2428). Eles apresentaram que o estímulo de receptores de HCG presentes nessas células resulta em efeitos de neuroplasticidade visivelmente apreciados, incluindo neuritogênese e expansão do crescimento de neurite de tamanho de célula e estabelecendo novas conexões de rede mais complexas e funcionais.

A neuroplasticidade é um termo que denota a capacidade de os neurônios alterarem a funcionalidade e, nesse caso, para formar conexões novas ou, talvez, restabelecer antigas.

No contexto das alterações de neuroplasticidade mencionadas acima, a HCG também foi apresentada por estimular diferenciação neuronal de células PC 12. No cérebro adulto, embora a maioria dos neurônios seja pós-mitótica, há células tronco/progenitoras neuronais, multipotentes que geram neurônios jovens ao longo de toda a vida, conforme observado acima (Colcci-D’Amato L, Bonavita V, di Porzio U.

The end of the central dogma of neurobiology: stem cells and neurogenesis in adult CNS. 2006 Neurol Sci. 27:266-270). Os modelos de animal no suporte desses conceitos demonstram evidência de neuroplasticidade e renovação neuronal estimulada por HCG.

Especificamente, um grupo relatou que a administração de HCG em animais com lesão da medula espinal pode melhorar significativamente a recuperação da função motora (vide Patil AA, Nagaraj MP.

The effect of human chorionic gonadotropin (HCG) on functional recovery of spinal cord sectioned rats.

Acta Neurochir (Wien) 1983(69):205-218). De interesse adicional no estudo de Meng, foi que as concentrações de HCG foram mantidas na janela de 200-1000 5 ng/ml para esses efeitos se manifestarem.

Estudos anteriores apresentaram que os efeitos de HCG acima nos neurônios primários e células gliais foram significativos somente com concentrações ambientes de 100-250 ng/ml de HCG.

Acreditamos que há uma janela importante de concentração de HCG, necessária para manifestar esses efeitos de neuroplasticidade que podem explicar as atividades clínicas observadas.

As concentrações muito altas podem atenuar esse efeito.

Isso é compatível com outros modelos de ação de HCG, onde as concentrações em uma janela estreita foram necessárias para o efeito (Maymo JL, Perez AP, Sanchez-Margalet V, Duenas JL.

Up-regulation of placental leptin by human chorionic gonadotropin.

Endocrinology 2009; 150(l):304-313). Isso é postulado por ser secundário à perda temporária da segunda produção de mensageiro (desensibilização) e/ou perda de receptores de superfície celular (diminuição dos níveis), em resposta a doses maiores de ligação.

Por exemplo, e compatível com esse fenômeno, em homens tratados devido ao hipogonadismo, com doses muito maiores de HCG (5000 UI até 7000 UI/semana), os presentes inventores não observam esse fenômeno de controle de dor.

É inteiramente concebível que diferentes concentrações de um hormônio têm diferentes efeitos pretendidos e possíveis em diferentes limites no corpo, dependendo das características de densidade de tecido de receptor ambiente.

Em um conceito de unificação, a administração de HCG dentro de uma janela estreita de 140 - 170 UI/dia iniciará um ‘efeito de neuroplasticidade’, que engloba trocas na atividade de canal de íon, sinalização elétrica, sinalização molecular intracelular e transcrição de gene, resultando em analgesia naqueles com dor mediada por sensibilização central, crônica.

O efeito analgésico de HCG 5 em tratar especificamente da sensibilização central não foi anteriormente identificado pela comunidade médica.

Considerando a rapidez das respostas observadas em nossa série retrospectiva, os presentes inventores postulam que as respostas iniciais e, talvez, sustentadas em pacientes resultariam de efeitos mediados de neuroplasticidade imediatos.

Um exemplo de um aspecto desse tipo de efeito de neuroplasticidade imediato poderia incluir o que segue: No modelo sugerido para a teoria de ‘sensibilização central’ de dor crônica, foi documentado que as células gliais, nessa configuração, são uma fonte de secreção inadequada de mediadores inflamatórios (óxido nítrico, espécies reativas de oxigênio, prostaglandinas, citocinas pró-inflamatórias, fator de crescimento neural) que servem para facilitar a liberação continuada de neurotransmissores excitatórios, como Substância P e glutamato, que servem para aprimorar a hiperexcitabilidade pós-sináptica de neurônios de transmissão de dor (PTN) que aumenta a transmissão de sinais de dor, resultando em respostas hiperalgésicas e alodínicas vistas com o fenômeno de sensibilização central e dor crônica.

Nossa teoria é que HCG poderia ter um efeito de neuroplasticidade benéfico nessas células gliais e trocaria sua função diferente da liberação desses mediadores a um estado funcional fisiologicamente mais normal, associado ao amortecimento ou eliminação da dor crônica.

Vide também Bradley LA.

Pathophysiology of fibromyalgia.

Am J Med. 2009 December; 122(12 Suppl) S22. Isso representa um exemplo, ou parte, do que os presentes inventores teorizam, é um padrão sinergístico de efeitos pleiotrópicos que a HCG poderia exercer em diversos níveis dentro do SNC e Sistema Nervoso Periférico (PNS) para restabelecer a função e ordem celular e, com isso, reduzir a 5 dor.

O dano neural ao PNS ou SNC provoca uma resposta de neuroplasticidade inadequada em vias nociceptivas que acionam a dor espontânea e amplificação sensorial.

Essa plasticidade inadequada leva a alterações persistentes que, conforme mencionado antes, devem ser consideradas um estado de doença real.

No SNC; desregulação de gene, facilitação sináptica, perda de vias de inibição da dor em múltiplos níveis nos neuraxis, todo o trabalho,em conjunto, levando à amplificação central de sinalização de dor.

Vide Costgan M, Scholz J, Woolf CJ Neuropathic pain: A maladaptive response of the nervous system to damage.

Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 1-32. Dada a multidão de componentes celulares e moleculares de genética entrelaçada e interconectada, que causam dor neuropática crônica, a farmacoterapia direcionada, geralmente, levará a resultados desapontadores, uma vez que é difícil criar um único agente que modularia essa patofisiologia multifacetada para obter o efeito desejado.

Em um nível mais amplo, os presentes inventores observam que, a administração de HCG em variações de dosagem baixas, específicas tem a capacidade de nos rejuvenescer de determinadas formas que restabelecem a fisiologia e função normais, nesse caso, o restabelecimento de vias de transmissão de dor mais funcionais, o que resulta na dor crônica diminuída.

Os presentes inventores postulam, a partir do mencionado acima, que é a HCG que emprega um papel principal no restabelecimento da função fisiológica em diferentes níveis.

Qual o melhor lugar para procurar por respostas clínicas quando a patologia desenvolver em adultos, se o mecanismo - ou o código de DNA para a funcionalidade –

estiver ainda existente e disponível? Seria necessário somente que a ativação adequada, que os presentes inventores acreditam que eles podem estar observando com esses casos relatados.

A HCG carrega informações inatas ou capacidade de 5 sinalização para permitir esses efeitos de plasticidade celular que podem facilitar um retorno à homeostase ‘normal’ ou funcionamento neuronal saudável e diminuição ou eliminação concomitante da dor... Seja o que for que o mecanismo possa vir exatamente a elucidar, os presentes inventores postulam que a administração de HCG via parenteral na dosagem de 140 - 170 UI/dia é uma intervenção não tóxica de controle de dor, relacionado à toxicidade e responsabilidades de QOL associadas às intervenções e controle de dor que nossos pacientes precisaram antes do tratamento de HCG.

A aderência . às injeções diárias foi 100%... No que diz respeito à fibromialgia, um distúrbio complexo e entendido de maneira ruim que tem uma dor neuropática crônica, de componente central, mesmo os medicamentos aprovados pela FDA para tratar dor de fibromialgia – dois dos quais são, de fato, antidepressivos – não têm efeito na depressão e ansiedade, também associadas a esse distúrbio.

Os presentes inventores descobriram que HCG, por meio de seus efeitos de neuroplasticidade pleiotrópicos, sinergísticos em uma melhoria acentuada em sintomas depressivos para aqueles em nossa série.

Os achados de construção Espiritual/Social/do Sono DoloTest™ demonstram claramente esse efeito clínico e são suportados pelas informações abaixo.

Esse é um benefício adicional digno de nota para esse grupo de pacientes em particular.

Vide Recla J.

New and emerging therapeutic agents for the treatment of fibromyalgia: an update J Pain Res. 2010; 3: 89-103.

Foi observado que Distúrbio Depressivo Importante (MDD) e qualquer síndrome de dor crônica geralmente presentes em condições de co-morbidade (30-60% dos casos em um relato) (Bair MJ, Wu J, Damush TM, Sutherland JM, Kroenke K. 5 Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients.

Psychosom Med, 2008: 70(8);890-7). Os presentes resultados sugerem que a HCG age de maneira semelhante nas vias neurais envolvidas em MDD, que são sujeitas a uma sintetização muito semelhante ou o fenômeno de ‘acendimento’ (implica que cada episódio de depressão torna os episódios depressivos subsequentes mais prováveis e menos dependentes do estímulo externo, como estresse ou enfermidade), onde a estrutura e função celulares são moduladas e modificadas por meio das mesmas vias de sinalização e transcrição celulares, sinápticas de SNC para depressão de efeito.

Uma revisão excelente sobre esse mesmo tópico postula que pode haver, de fato, uma base neurobiológica compartilhada de MDD, FM, dor neuropática, e outras síndromes de dor crônica que tornam a opção de tratamento de HCG um conceito ainda mais intrigante do que pode ser, uma vez que um único agente trata realmente desses distúrbios de SNC relacionados e co-mórbidos concomitantemente e com toxicidade mínima conforme comparada às opções atuais disponíveis (Maletic V., Raison CL Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain.

Frontiers in Bioscience.

June 1, 2009; (14):5291-5338). Robert Post propôs primeiro que ‘acendimento’ e sensibilização podem ter fundamentos neurobiológicos semelhantes, como mudanças neuroplásticas e alterações na expressão genética (Post RM.

Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence, cyclicity, and tolerance phenomenon, Neurosci Biobehav Rev. 2007;31(6):858-

73. Epub 2007 Apr 24). Outros relataram o uso de HCG para controle de dor simulada, mas defenderam dosagem maior, bem acima do que os presentes inventores utilizaram e estão recomendando.

Tennant 5 recomenda, nesse relato, a utilização de 500 a 1000 UI, dados 1 a 3 vezes por semana e relata controle de dor.

Entretanto, um caso quantificado mencionou que ainda precisou de 1400 mg de morfina para controle da dor de um valor basal de 3500 mg (Tennant F.

Human chorionic gonadotropin: Emerging use in pain management. 2010 Published on Internet and in Practical Pain Management, June 1, 2009). Também deve ser observado que essas doses maiores defendidas decorreriam um risco significativo de hiperestimulação ovariana em mulheres que ainda têm seus ovários.

Também, pode-se supor que se uma dosagem maior, como essa, tivesse de apresentar um efeito analgésico significativo, isso seria observado em uma escala maior em muitos milhares de pacientes tratados por longo prazo devido ao hipogonadismo em homens em regimes de dosagem semelhantes.

Para nosso conhecimento, não há esses relatos.

Acreditamos que HCG, utilizada da maneira aqui descrita, provará ser um tratamento clínico útil de qualquer condição de dor crônica, onde as vias de sensibilização central estão ativas.

Se isso for devido a uma lesão periférica inicial que foi perpetuada por meio de dano ou lesão às estruturas de PNS ou SNC, ou nos casos nos quais a lesão inicial é desconhecida ou obscura, mas as vias de sensibilização central, no entanto, foram acionadas.

Esses distúrbios incluiriam, entre outros: fibromialgia; osteoartrite; artrite reumatoide; neuropatia e dor crônica resultando de inchaço de discos vertebrais; síndrome de dor pós-operatória; vulvodínia; dor crônica resultante de lesões de SNC, como acidentes vasculares cerebrais, lesão da medula espinal e esclerose múltipla; e lesões ou doenças de PNS,

incluindo: trauma de nervo direto, neuropatias tóxicas e metabólicas, herpes zoster e AIDS.

Deve ser aparente aos técnicos no assunto que muitas mais modificações além das já descritas são possíveis 5 sem desviar dos conceitos inventivos aqui.

O assunto inventivo, portanto, não deve ser restrito, exceto no escopo das reivindicações anexas.

Ademais, na interpretação tanto da especificação como das reivindicações, todos os termos devem ser interpretados da maneira mais ampla possível, compatível com o contexto.

Quando as reivindicações de especificação se referirem a pelo menos um de algo selecionado do grupo que consiste em A, B, C .... e N, o texto deve ser interpretado como precisando somente de um elemento do grupo, não A mais N, ou B mais N, etc.

Além disso, embora cada realização represente um única combinação de elementos inventivos, o assunto inventivo é considerado para incluir todas as combinações possíveis dos elementos revelados.

Assim, se uma realização compreende os elementos A, B, e C, e uma segunda realização compreende elementos B e D, então, o assunto inventivo também é considerado para incluir outras combinações restantes de A, B, C, ou D, mesmo se não revelado explicitamente.

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES i. FÁRPJACO SELECIONADO DE PELO MENOS UM DENTRE GONADOTROFINA CORIÔNICA HUMANA (HCG), incluindo uHCG e/ou rHCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo e um 5 rnetabólito farmaceuticamente ativo do HCG ou análogo, para uso no tratamento de dor crônica, caracterizado em que a fármaco é administrado de maneira descontínua etrí ou equivaiente a uma dosaçjem subcutânea de gonadotrofina coriônica hurrtana (HCG) entre 120 Ul/dia e 170 'jI/dia.
2. 10 2. FÁRMACO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado em que Cl paciente tem pelo menos urri dentre fibromialgia, uma síndrome de intestino irritável, artropatia crõnica, uma dor inflamatória, neuralgia pós-herpética, uma neuralgia trigentinal, uma enxaqueca, dor nas costas crônica e 15 hérnia de disco, dor neuropática, lesão de nervo traumática, síndrome de dor de distúrbio de estresses pós-traurnático, vulvodínia e síndrome de dor crônica pós-operatória.
3. 3. FÁRMACO, de acordo com a reivindicação i, caracterizado em que a dosagerrí administrada é em ou 20 equivalente a uma dosagem subcutânea de entre 140 Ul/dia e 160 Ul/dia.
4. 4. IÁRMACO, caracterizado por ser selecionada de pelo rnenos um dentre a gonadotrofina coriõnica hurnana (HCG), incluindo uHCG e/ou rHCG, um análogo de HCG íarmaceuticamente ' 25· ativo e um metabólito farmaceuticamente ativo do HCG ou análogo, para uso em um distúrbio de sensibilização central.
5. 5. FÁRMACO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado erri que o fármaco é administrado em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de çjonadotrofina 30 coriônica humana (HCG) entre i20 Uí/dia e 170 rjI/dia.
6. 6. FÁRMACO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado em que o paciente não é tratado concomitantemente corn urn opioide.
7. 7. KIT, caracterizado por compreender (a) fornecimento de um fármaco seiecionado do grupo que consiste em pelo menos um dentre HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo e um metabólito farmaceuticamente 5 ativo da HCG ou análogo, (b) dispositivo de liberação, e (C) rnarcação que identifica pelo ntenos uma dentre dor crônica e sensibilizaçáo central como uma indicação para o fármaco.

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8. 8. KIT, de acordo com a reivindicação 7, · caracterizado em que a marcaçâo identifica um regime de dosagem diária em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre i20 Uí/dia e 170 Ul/dia.

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9. 9. KIT, de acordo corn a reivindicação 7, caracterizado em que a marcação identifica um regime de dosagem diária ern ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 140 Ul/dia e 160 Ul/dia.

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10. 10. KIT, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado em que o dispositivo compreende um frasco ou cartucho com câmara{s) que incluilem) uma preparação , liofilizada do fárrnàco que é adequada para injeção quando misturada com urn diluente. " 25
11. 11. KIT, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado em que o dispositivo compreende um recipiente que inclui o fármaco ein uma formulação disponível oralmente.
12. 12. KIT, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado em que o dispositivo inclui o fármaco em uma 30 formulaçào em grânulos, de liberação cronometrada, subdérmica.
13. 13. KIT, caracterizado por compreender um fornecimento de um fármaco selecionado do grupo que consiste em pelo menos um dentre ECG, um análoçjo de HCG farmaceuticamente ativo e um metabólito farmaceuticamente ativo do HCG ou análc.go, e um dispositivo de liberação confiqurado para liberar uma dosagem erri ou equivalente a uma 5 dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre i20 Uí/dia e 170 Ul/dia.
14. 14. FÁRMACO, selecionado do grupo que consiste em pelo menos um dentre HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, para uso no tratamento de dor crônica, e que o fármaco é parte de um kit caracterizado por çcmpreender um fornecimento do dito fármaco e um dispositivo de liberação configurado para liberar a dosagem em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica humana (HCG) entre 120 Ul/dia e 170 Ul/dia.

    i5. FÁRMACO, selecionado do grupo que consiste errt pelo menos um dentre HCG, um análogo de HCG farmaceuticamente ativo, para uso no tratamento de sensibilização central, em que o fármaco é parte de um kit caracterizado por compreender um fornecimento do dito fármaco e um dispositivo de liberação configurado para liberar a dosagem em ou equivalente a uma dosagem subcutânea de gonadotrofina coriônica hurrtana (HCG) entre 120 Ul/dia e 170 Ul/dia.