KR20140043731A - Hcg를 이용한 만성 통증 관리 및 치료 방법 - Google Patents

Hcg를 이용한 만성 통증 관리 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

생식선 자극 호르몬은 만성 통증 또는 다른 중추 감작 후유증을 치료하기 위한 목적으로 대단히 효과적인 좁은 범위 내에서 투여된다. 일 측면에서, HCG를 120 IU/day 내지 170 IU/day, 보다 바람직하게는, HCG를 140 IU/day 내지 160 IU/day의 인간 피하 투여량으로 제공하거나, 또는 동등량으로 선택된 인간 피하 투여량으로, 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(uHCG 및/또는 rHCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나가 수령자에게 제공된다. 또한, 키트는 HCG 관련 약물의 공급, 전달 장치, 및 약물에 대한 표시로서 만성 통증 또는 중추 감작을 확인하는 라벨을 포함하는 것으로 기술된다.

Description

HCG를 이용한 만성 통증 관리 및 치료 방법{METHODS FOR CHRONIC PAIN MANAGEMENT AND TREATNENT USING HCG}
본 출원은 2011년 8월 16일 출원된 미국 특허 출원 제13/211101호의 계속 출원이고, 또한 2011년 4월 15일 출원된 미국 가출원 제61/475908호의 우선권의 이익을 주장하고, 이들 각각은 참조로서 전체가 본 명세서에 혼합된다.
본 발명의 분야는 만성 통증 관리이고, 보다 구체적으로는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(human chorionic gonadotropin)(HCG)을 특정한 저 투여량으로 투여하는 것에 관한 것이다.
의학계에서 계속되고 있고 널리 퍼져있는 문제는 만성 통증 증후군을 앓고 있는 대상을 치료하는 것이다. 만성 통증은 근본적으로 급성 통증과는 다르고, 침해성 통증(nociceptive pain)이라고도 언급되며, 이 통증은 기계적, 화학적, 신진대사의 또는 염증성 손상(insult)이 원인이라는 것이 오늘날 잘 알려져 있다.
만성 및 급성 통증에 대한 메커니즘 및 경로는 생리학적으로 다르기 때문에, 이들은 치료를 위해 상이한 접근을 요구한다는 것이 일부에 의해 알려져 있다. 불행히도, 의학계에서 다수는 만성 통증 증후군을 앓고 있는 환자를 급성 침해성 통증 경로에 접근하도록 설계된 시약으로 계속 치료하고 있다. 이러한 방법은 종종 독성 및 의존증 문제를 내포하고, 결국은 통증을 종료시키고/종료시키거나 삶의 질을 개선하는 데에 일반적으로 만족스럽지 못하다. 그러므로, 새로운 진단 모범 및 치료 프로토콜이 만성 통증을 해결하는 데에 요구되고 있다.
중추 감작(central sensitization)은 다양한 만성 통증 및 기분 장애(mood disorder)를 포함하는, 광범위한 표현형 증후군의 근저에 있는 새로이 인식된 진단 실체이다. 본 명세서에서 사용된 바, 중추 감작은, 시냅스의 화학적, 기능적 및/또는 구조적 변화에 기인하여, 뉴런의 기능과 중추 통증 강도, 인지 및 조절 시스템의 회로의 비정상적 상태를 의미하고, 급성 침해성 통증이 그렇듯이, 통증이 특정 말초 자극에 더 이상 연결되어 있지 않다. 대신에, 중추 신경계(CNS)는 말초 자극에 없는 통증 과민성의 발생 및 지각(perception)을 개시하고, 유지하며 기여한다. 따라서 본 명세서에서 사용된 바, 만성 통증 및 중추 감작은 진단 질환 및 증후군의 중복된 집단(overlapping constellation)을 나타낸다.
본 발명자는 하기를 중추 감작에 관련된(원인된 또는 유래된) 질환의 완전하지 않은 목록으로 간주하고, 이들 각각은 인간 또는 다른 척추동물에 적용될 수 있을 것으로 생각된다.
1. 자율신경병증
2. 만성 허리 통증
3. 대사 신경병증(metabolic neuropathy)과 관련된 만성 관절 통증
4. 염증과 관련된 만성 관절 통증
5. 섬유근육통
6. 과민성 대장 증후군
7. 편두통
8. 신경병증 통증
9. 골관절염
10. 대상포진 후 신경통
11. 수술 후 통증 증후군
12. 외상 후 스트레스 장애 통증 증후군
13. 류마티스, 관절염, 건선 및 다른 만성 관절질환
14. 종양 및/또는 추간판 탈출증(disc herniation)과 관련된 척수 신경 압박 증후군
15. 삼차 신경통(trigeminal neuralgia)
16. 외음부통(Vulvodynia syndrome)
중추 감작은 신경가소성(neuroplasticity)라고 명명되는 세포 변화의 잘 특정된 집단(constellation)을 통해 확립되는 것으로 현재 생각된다. 신경가소성은 뉴런 및 미세아교세포 구조의 물리적 리모델링, 예를 들어 시냅스 간극 연접(synaptic gap junctions)의 변화, 이온 채널 조절에 의한 막 흥분성 이동, 및 유전자 전사로 이루어진다. 신경가소성 변화는 양방향성일 수 있다. 다시 말해, 적절하게 기능하는 세포는 만성 통증 및 기분 장애의 '질병 상태'를 생성하는 역기능 작동 상태(dysfunctional operating state)를 가져오는 리모델링을 수행할 수 있다. 반대로, 역기능 변화를 매개하는 이들 신경가소성은 '질병' 상태의 해결에 임상적으로 대응할 수 있는 '정상' 기능으로의 복귀로 전환할 수 있다.
중추 감작은 침해 수용(nociception) 및 통증 조절에 관련된 유전자 전사의 이동을 부분적으로 포함한다. 후버(Huber) 등은 자궁내막증 조직(endometriotic tissue)의 특정 HCG 농도 수준에서 발생하는 이 현상을 명확하게 보여준다(1). 이 연구에서 동정된 특정 유전자 중 일부는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)를 인코딩하는 유전자이다. 참조:
1. Huber A, Hudelist G, Knofler N, Saleh L, Huber JC, Singer CF. Effect of highly purified human chorionic gonadotropin preparations on the gene expression signature of stromal cells derived from endometriotic lesions : potential mechanisms for the therapeutic effect of human chorionic gonadotropin in vivo . October 2007 Fertility and Sterility Vol. 88, No. Suppl 2.
2. Foukes T, Wood JN. Pain Genes. PLoS Genetics. July 2008 (4)7:el000086.
이들과 본 명세서에서 논의되는 모든 다른 외부 자료는 전체가 참조로서 포함된다. 포함된 참조의 용어의 정의 또는 사용이 본 명세서에서 제공되는 용어의 정의에 부합되지 않거나 반대되는 경우, 본 명세서에서 제공되는 용어의 정의가 적용되고, 참조에서의 해당 용어의 정의는 적용되지 않는다.
일반적으로, 통증은 활동 전위 발생(action potential firing)의 증가와 관련된 뉴런 조직의 과-흥분 상태를 나타낸다. 활동 전위 발생은 전기 신호의 증가된 진폭 및/또는 주파수의 결과이다. 이것은 분자 신호에서의 변화의 세포 집적, 이온 구배(ion gradient) 및 급성 또는 만성 통증(discomfort)의 인식을 초래하는 유전자 발현에 의해 생성된다.
뉴런 및 지지 신경교세포(support glial cell)(미세아교세포 및 성상교세포)의 중추 신경계 네트워크를 통한 통증 전송 및 조절은 주로 G 단백질-결합 수용체(GPCRs)로 알려진 세포 수용체의 큰 집단의 통제하에 있다. 이들 복잡한 막관통 수용체(complex transmembrane receptor)의 기능은 세포외 자극을 유전자 전사를 포함한 세포내 신호로 전환하는 것이다. GPCR는 급성 또는 만성 통증을 포함하는 진핵 유기체에서 거의 모든 생리학적 과정을 조절하고/조절하거나 매개한다. 알려진 모든 GPCR의 추정된 90%는 중추 신경계에서 발현된다. 현재 제시된 GPCR 집단의 80%는 통증을 조절에서 알려져 있는 역할을 한다. 유사하게, 통증 조절과 관련하여 확인된 유전자 대부분은 GPCR 관련 유전자이다(Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia : Emerging role of GPCRs in pain . Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251. The LH/HCG receptor is a GPCR. Id).
특히, LH/HCG 수용체 복합체는 Gαi/o 기를 갖는 복합체로 특별히 나타나고, 신경 전달의 조절을 초래한다(Hu L, Wada k, Mores N, Krsmanovic LZ, Catt KJ. Essential role of G protein - gated inwardly rectifying potassium channels in gonadotropin-induced regulation of GnRH neuronal firing and pulsatile neurosecretion. Jour Biol Chem. 2006:281(35); 25231-25240).
Gαi/o 단백질은 많은 신경 전달 물질의 광범위한 억제 효과를 매개하고, 거의 모든 진통성 GCPR 작용자(agonist)의 효과를 매개한다(Stone LS, Molliver DC. In search of analgesia: Emerging role of GPCRs in pain . Molecular Interventions. 2009 (9):5; 234-251).
확립된 중추 감작에 관한 경로의 다양성으로 인해, 만성 통증은 단일-경로-활성제 치료법으로 치료하기 어려울 수 있는 복잡한 현상이다(Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization : A generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity . J Pain. 2009 September; 10(9):895-926, 참조).
이는 만성 통증 질환을 치료하기 위한 효과적인 의료 개재의 중요한 부족이 남아있는 이유를 설명할 수 있다. 종래의 약제학적 접근은 일반적으로 단일 관련 경로(single involved pathway)를 다루고, 이것은 이상적인 결과보다 적게 산출하는 경향이 있고 종종 상당한 독성과 관련된다. 예를 들어, 지금까지 조사된 가장 일반적인 치료 옵션은 중추 작용성 약물들로 이루어진다. 이것들은 케타민(ketamine), 덱스트로메타프로판(dextromethorphan), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 둘록세틴(duloxetine), 밀나시프란(milnacipran), 라모트리진(lamotrigene)을 포함하고; 이들 중 일부는 현재 인체 실험까지 도달했다. 각각은 실험에서 나쁜 치료 지수를 보여준다.
따라서, 만성 통증, 및 다면발현성 방식(pleiotropic fashion)으로 이 질환에 접근하는 보다 일반적 중추 감작을 치료하기 위한 장치, 시스템, 및 방법은 여전히 필요하다.
본 발명의 주제는 생식선 자극 호르몬(gonadotropin)이 만성 통증 또는 다면발현성 방식의 다른 중추 감작 후유증을 치료하기 위한 목적으로 대단히 효과적인 좁은 범위 내에서 투여되는 장치, 시스템, 및 방법을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 고려된 방법은 수령자(recipient)가 만성 통증을 앓고 있는지 여부를 결정하기 위해 대상, 개인, 인간이 아닌 동물, 또는 다른 수령자와 의사소통(communicating)하는 단계, 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나를 수령자가 투여받기 용이하게 하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 투여량은 HCG를 120 IU/day 내지 170 IU/day의 인간 피하 투여량으로 제공하거나, 또는 동등량으로 선택된다. 보다 바람직하게는, 투여량은 HCG를 140 IU/day 내지 160 IU/day의 인간 피하 투여량으로 제공하거나, 또는 동등량으로 선택된다.
고려된 의사소통 방식은 서면 및/또는 구술 증상 내력을 얻는 것, 신체 검사를 수행하는 것, 실험실 테스트 및 다른 연구를 참조하는 것, 특히 수령자가 섬유근육통, 과민성 대장 증후군, 만성 허리 통증, 만성 관절질환, 염증성 통증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 신경병증 통증, 외음부통 및 편두통 중 하나 이상을 갖는지 여부에 집중하는 것을 포함한다. 이와 같은 의사소통은 의료 전문가와 수령자 사이에, 예를 들어 의사의 사무실에서 또는 전화를 통해 실시간으로, 및/또는 예를 들어 물리적 우편, 전자 우편 등을 사용하여 시간차를 두고 수행될 수 있다. 또한, 수령자가 가질 수 있는 침해성 통증 및 중추 감작의 구별에 도움이 되도록 물리적 테스트를 수행하는 것을 고려할 수 있다.
수령자의 약물(들) 섭취를 용이하게 하는 고려된 방식은 약물(들)을 투여하는 것, 약물(들)에 대해 처방전을 발행하는 것, 책 또는 기사에서와 같이 약물(들)의 사용을 제안하는 것, 및/또는 약물(들) 공급사의 연락처 정보(contact information)를 수령자에게 (직접적 또는 간접적으로) 제공하는 것을 포함한다. 하나 이상의 약물이 수령자에 의해 자가-투여될 수 있다.
약물(들)은 중추 감작을 위하여 단일요법으로 섭취되는 것이 바람직하지만, 다른 약물 및/또는 예를 들어 제한된 식이요법, 및 항-염증성 식이요법과 같은 생활 방식의 변화를 포함하는 비-약물 치료와 결합할 수 있다. 약물(들)은 공존하는 오피오이드(opipid) 통증 치료없이, 및 다른 생식선 자극 호르몬 물질과 공존하는 치료없이 섭취되는 것이 바람직하다.
어떤 경우에, 임상의(clinician) 또는 다른 제공자는 HCG가 본 명세서에서 주장하는 만성 통증 또는 중추 감작을 완화시키는데 효과적일 수 있는 것을 실현시키지 않는, 일부 다른 목적으로, 또는 일부 다른 투여량으로 HCG를 투여하거나 추천할 수 있다. 이러한 경우에, 제공자는 HCG가 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함해서 중추 감작에 최대 효과를 가질 수 있다는 정보를 받는 것이 고려될 수 있고, 그 후 본 명세서에서 주장하는 HCG, 약제학적 활성 HCG 유사체, 또는 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물을 투여하거나 추천할 수 있다.
키트는 (a) HCG, 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나로 이루어진 군에서 선택된 약물의 공급, (b) 전달 장치(delivery device) 및 (c) 약물에 대한 표시로서 만성 통증 및 중추 감작 중 적어도 하나를 확인하는 라벨을 포함한다.
바람직한 실시 형태의 다른 측면에서, 라벨은 만성 통증 경감에 대하여, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획(daily dosage regimen)을 확인한다. 일부 바람직한 실시 형태의 다른 측면에서, 라벨은 만성 통증 경감에 대하여, 140 IU/day 내지 160 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획을 확인한다.
바람직한 실시 형태의 또 다른 측면에서, 키트는 카트리지의 제2 챔버에 포함된 희석제와 혼합되는 경우, 주입에 적합한 약물의 동결건조 제제(lyophilized preparation)를 갖는 적어도 제1 챔버를 갖는 유리병 또는 카트리지를 포함할 수 있다. 대안으로, 약물은 안정화된 액체 형태로 제공될 수 있다. 약물은 HCG 제형 저장 및 전달을 위한 적어도 제1 및 제2 챔버를 갖는 카트리지를 장착한 자동-주입(auto-inject) 또는 다이얼 업 투약 펜(dial up dosing pen)에 배치될 수 있다. 대안으로 또는 추가로, 키트는 경구로 이용가능한 조성물 또는 에어로졸형 비강 스프레이에 약물을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 또한 키트는 피하 펠렛 및 HCG 제형의 서방출(timed release)을 위한 상기 펠렛의 배치용 장치를 포함할 수 있다.
제공자는 수령자와 적극적으로 의사소통할 필요는 없지만, 수령자가 중추 감작 질환을 앓는 경우 일부 다른 방식으로 판단할 수 있다. 예를 들어, 판단 단계는 다음을 포함하는 복수의 테스트 과정의 개시를 포함할 수 있다: (a) 동적 촉각 이질통(dynamic tactile allodynia), 보조 반점 / 압박 통각과민(secondary punctate / pressure hyperalgesia), 시간적 가중(temporal summation), 및 효과 후 감각(sensory after effects)으로 이루어진 제1 군에서 선택된 적어도 하나의 테스트, 및 (b) SMAC 25, fMRI, 신경 내분비 프로파일(신경 전달 물질 및 호르몬), CSF 연구(P 물질, 글루타메이트, NGF, BDNF), 사이토카인 프로파일, 유전자 다형성 프로파일, 음식물 알레르기 패널, 및 중금속 분석 패널로 이루어진 제2 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 테스트.
다른 측면에서, 판단 단계는 (ⅰ) 대상이 외상(trauma)으로 인해 중추 감작을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계, 및 (ⅱ) 대상에게 약물을 주변 외상적(peritraumatically) 접근으로 제공하는 단계를 포함한다. 일부 바람직한 실시 형태의 또 다른 측면에서, 외상은 수술이고, 약물은 수술 전후에(perioperatively)으로 투여된다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 측면, 및 이점은 동일한 숫자로 동일한 구성요소를 나타내는 첨부된 도면과 함께 다음의 바람직한 실시 형태의 상세한 설명에 의해 더욱 명확해질 것이다.
도 1은 개인과 상호작용하는 방법의 바람직한 일 실시 형태의 개략도이다.
도 2는 약물 공급, 전달 장치 및 라벨을 포함하는 키트의 바람직한 일 실시 형태의 사시도이다.
도 3은 자동-주입 투약 펜으로서의 전달 장치의 사시도이다.
도 4는 다이얼 업 투약 펜으로서의 전달 장치의 사시도이다.
도 5는 대상을 치료하는 방법의 바람직한 일 실시 형태의 개략도이다.
도 1은 개인과 상호작용하는 방법의 개략도를 나타낸다. 방법은 다음의 단계: (ⅰ) 개인이 만성 통증을 앓는지 여부를 판단하는 것을 도움이 되는 방식으로 개인과 의사소통하는 단계; 및 (ⅱ) 만성 통증을 완화하기 위한 분명한 목적을 위해, 만성 통증 경감에 대하여, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 불연속적으로 개인이 섭취하는 것을 용이하게 하는 단계를 포함하고, 상기 약물은 HCG, 약제학적 활성 HCG 유사체, 또는 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물로 이루어진 군에서 선택된다.
본 명세서에서 사용된 용어 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)는 다음의 근원 중 적어도 하나에서 얻은 물질의 약제학적 조성물의 화합물을 의미한다: 임신 및/또는 폐경 후 여성의 정제 소변(uHCG); 정제 세균, 효모, 식물 및/또는 재조합 DNA 교잡 기술을 활용하는 포유류 세포 배양물(rHCG).
본 명세서에서 사용된 용어 약제학적 활성 HCG 유사체는 만성 통증 또는 중추 감작의 다른 후유증의 완화과 관련하여, (ⅰ) HCG의 적어도 일부 생물학적 활성(예를 들어, 돌연변이, 절단된 형태(truncated form), 화학적 변형)을 갖거나, 또는 (ⅱ) HCG 수용체, 작용자 또는 중성 리간드에 결합할 수 있는 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "유사체"는 HCG의 전구약물(prodrug)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전구약물"은 고려된 화합물의 변형을 의미하고, 변형된 화합물은 (고려된 화합물과 비교하여) 적은 약제학적 활성을 나타내고, 변형된 화합물은 표적 세포(예를 들어, 간 세포) 또는 표적 기관/해부학적 구조(예를 들면, 척수) 내에서 고려된 형태로 다시 전환된다. 예를 들어, 활성 약물이 안전한 전신 투여에 대해 매우 독성이 있는 경우, 또는 고려된 화합물이 소화 기관 또는 다른 구획 또는 세포에 의해 저조하게 흡수되는 경우, 또는 신체가 표적에 도달하기 전에 고려된 약물을 분해하는 경우에, 고려된 화합물의 전구약물로의 전환은 유용하다. 따라서, 본 발명의 주제에 따른 화합물은 수많은 방식으로 변형될 수 있고, 특히 바람직한 변형은 하나 이상의 약동학 및/또는 약역학적 파라미터를 개선하는 것을 포함하는 것으로 알려져야 한다. 예를 들어, 세럼에서 HCV의 곡선(AUC) 아래에서 더 높은 영역을 달성하기 위해 하나 이상의 치환기가 추가되거나 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 약제학적 활성 대사 산물은 HCG 또는 HCG 유사체의 생체 내(invivo) 신진대사(예를 들어, 단백질 가수분해 소화, 글리코실화, 히드록실화, 인산화, 황화 등)로 생긴 임의의 화합물을 의미하고, 대사 산물은 만성 통증 또는 중추 감작의 다른 후유증의 완화에 대해 효과적이다.
문맥상 상반되게 나타내지 않는 한, 본 명세서에서 명시된 모든 범위는 해당 종점(endpoint)을 포함하는 것으로 해석될 수 있고, 개방된 범위(open-ended range)는 통상 실제 값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 값의 모든 목록은 문맥상 상반되게 나타내지 않는 한 중간값을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
의사소통 단계는 서면 및 구술 증상 내력 중 적어도 하나를 개인에게서 입수하는 것, 신체 검사를 수행하는 것; 및 테스트 및 이미지 연구를 참조하는 것을 포함하는 의학 및 진단 데이터를 얻는 것을 포함할 수 있다. 증상 내력은 개인이 섬유근육통, 과민성 대장 증후군, 만성 관절질환, 염증성 통증, 신경병증 통증, 만성 허리 통증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 외음부통 및 편두통 중 적어도 하나를 갖는지 여부를 판단하는 것을 돕기 위하여 이용될 수 있다.
의사소통 단계는 의료 전문가와 개인 사이에 실시간으로, 또는 대안으로 물리적 우편 또는 전자 통신을 사용하여 의료 전문가와 개인 사이에 시간차를 두고 수행할 수 있다.
용이하게 하는 단계는 개인에 의해 약물의 사용을 위한 처방전을 발행하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 용이하게 하는 단계는 개인이 약물의 공급을 입수할 수 있는 연락처 정보를 개인에게 제공하는 것을 포함할 수 있다.
투여량은 만성 통증 경감에 대하여, 140 IU/day 내지 160 IU/day를 포함하는 피하 투여량으로 또는 동등량이 바람직하다.
도 1의 방법은 개인이 앓을 수 있는 침해성 통증 및 중추 감작 사이의 구별에 도움이 되도록 신체 테스트 과정을 수행 및/또는 참조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 방법은 중추 감작을 위한 단일요법으로서 개인을 위하여 약물의 입수를 돕는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 방법은 진통 효과를 촉진(facilitating) 및/또는 강화하는 Gα, i/o, G-단백질 결합 수용체(GPCR) 서브유닛과의 결합을 촉진하는 약물에 대한 보조제인 조성물을 개인이 입수하는 것을 돕는 단계를 포함할 수 있다.
또한, HCG가 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함해서 중추 감작에 최대 효과를 가질 수 있다는 정보를 받은 후에 "용이하게 하는" 단계를 수행할 수 있다는 것을 고려할 수 있다.
HCG의 피하 투여량의 동등량은 모든 적합한 투여 모드, 예를 들어 근육내, 피하, 경구 용해 탭(orally dissolving tab), 액상으로 설하 투여, 경피, 직장으로 및 피하 서방출 펠렛(subdermal slow release pellet)을 통하는 것을 포함할 수 있다. 미국 특허 제6488649호는 적절한 피하 펠렛 임플란트 장치를 교시한다.
도 1에 나타난 방법은 만성 통증 및 중추 감작에 관한 많은 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어: 섬유근육통, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 관절질환, 종양 및/또는 추간판 탈출증과 관련된 척수 신경 압박 증후군, 만성 허리 통증, 염증 및/또는 구조적 관절 이상과 관련된 임의의 병인의 만성 관절 통증, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 만성 통증과 관련된 만성 대사 신경병증, 편두통, 염증성 통증, 수술 후 통증 증후군, 외상 후 스트레스 장애 통증 증후군, 과민성 대장 증후군, 자율신경병증, 외음부통, 및 중추 감작 경로의 활성과 관련된 중추 통증 증후군.
또한, "개인"은 인간, 애완동물(pet), 및 포유동물을 포함하는 것으로 고려된다.
도 2는 키트(200)의 바람직한 하나의 실시 형태이다. 키트(200)은 용기(205)를 포함한다. 용기(205)는 약물(210)을 담는 전달 장치이고 외부 라벨(220)을 갖는다.
약물(210)은 HCG(uHCG 및/또는 rHCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 약물(210)은 설하 또는 경구 용해 정제이다. 또한, 약물(210)은 다른 투약 형태를 포함할 수 있다.
모든 제형은 본 명세서에서 사용에 적합한 것으로 여겨지고 특히 비경구 및 경구 제형을 포함하는 것으로 인식될 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 고려된 조성물은 정제, 경구 용해 정제, 캡슐, 현탁액, 또는 액체의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 유효 성분의 특정량을 포함하는 투여 유닛의 형태로 만들어지는 것이 바람직하다. 이러한 투여 유닛의 예는 정제, 액적(drop), 또는 캡슐이다. 비경구 제형을 위해, 유효 성분은 동결건조 또는 안정화된 액체 조성물로서 주입에 의해 투여될 수 있고, 예를 들어 식염수, 수크로오스, 말토오스 또는 물이 적절한 담체로 사용될 수 있다. 특히 바람직한 측면에서, 척추강내 투여, 피하 펠렛, 에어로졸을 통한 투여, 및 국부 투여에 적합한 제형이 고려된다. 따라서, 화합물이 척추강내 투여를 위해 제형화되는 경우(예를 들어, 척수 손상의 치료의 경우), 화합물이 주입액(injectable slution), 현탁액, 또는 에멀젼으로 제조되는 것이 바람직하다. 대안으로, 고려된 제형에서, 고려된 화합물은 에어로졸 전달용(예를 들어, 미세 가루, 분산형 담체 상의 코팅, 무화가능한 용액(atomiable solvent)에 용해 등) 및 피하 임플란트용 서방출 정제로 제형화될 수 있다. 또한, 특히 적절한 제형은 국소 스프레이 또는 액적 투여, 또는 팅크(tincture)로서 적용을 위한 멸균 수용액일 수 있다. 추가로, 적절한 국소 제형은 크림, 연고, 폼, 로션, 에멀젼 등을 포함할 수 있다. 특정 제형 및 담체의 선택은 화합물의 특정 용도 및 종류에 적어도 부분적으로 의존할 것이라 인식되어야 한다. 본 기술 분야에서 알려진 많은 약물 제형이 있고, 약물 제형 전부가 본 명세서에서 사용에 적합한 것으로 여겨진다(예를 들어, Pharmaceutical Preformulation and Formulation: A Practical Guide from Candidate Drug Selection to Commercial Dosage Form by Mark Gibson; Informa HealthCare, ISBN: 1574911201; or Advanced Drug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes by Robert O. Williams, David R. Taft, and Jason T. McConville; Informa HealthCare; ISBN: 1420043870, 참조).
만성 통증에 대한 HCG 치료 수령자의 연령, 성별 및 체중이 바람직한 치료 범위에 영향을 미치는지 현재 연구에서 나타나지 않지만, 투여된 치료적 활성 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 계획은 대상의 연령, 체중, 성별 및 질병 상태(medical condition), 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 적용된 특정 화합물의 다양한 요인 중 하나 이상에 의존할 수 있고, 매우 광범위할 수 있다는 것이 고려된다.
라벨(220)은 약물에 대한 표시로서 만성 통증 및 중추 감작 중 적어도 하나를 확인한다. 또한, 라벨(220)은 만성 통증 경감에 대하여, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획을 확인한다. 대안으로, 라벨(220)은 만성 통증 경감에 대하여, 140 IU/day 내지 160 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획을 확인할 수 있다.
또한, 키트(200)는 카트리지의 제2 챔버에 포함된 희석제와 혼합되는 경우, 주입에 적합한 약물의 동결건조 제제를 갖는 적어도 제1 챔버를 갖는 유리병 또는 카트리지를 포함할 수 있다. 대안으로, 키트는 약물의 안정화된 액체 형태를 포함할 수 있다. 약물은 임의의 적합한 방식으로, 예를 들어 미국 특허 제006706681 B1호에서 청구된 방법을 사용하여 안정화될 수 있다.
도 3은 키트(300)를 나타내고, 키트(300)는 자동-주입 투약 펜(305)을 포함한다. 펜(305)은 약물(310) 및 외부 라벨(320)을 갖는 전달 장치이다. 약물(310)은 약물(310)이 안정화된 액체 또는 동결건조된 형태인 점을 제외하면 약물(210)과 유사하다. 라벨(320)은 경구 투여보다 주입에 관련된 정보를 포함하는 점을 제외하면, 라벨(220)과 유사하다.
도 4는 키트(400)을 나타내고, 키트(400)는 다이얼 업 투약 펜(405)을 포함한다. 펜(405)은 약물(410)의 안정화된 액체 또는 동결건조된 형태 및 외장 라벨(420)을 갖는 전달 장치이다. 약물(410)은 약물(310)과 유사하다. 라벨(420)은 경구 투여보다 주입에 관련된 정보를 포함하는 점을 제외하면, 라벨(220)과 유사하다.
도 5는 대상을 치료하는 방법의 개략도를 나타낸다. 방법은 (ⅰ) 대상이 중추 감작 질환을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계; 및 (ⅱ) 중추 감작을 완화하기 위한 분명한 목적을 위해 제1 치료로서 약물을 대상에게 제공하는 단계를 포함한다. 약물은 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(uHCG 또는 rHCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 또는 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물이다.
대상이 중추 감작 질환을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계는 다수의 테스트 과정의 개시를 포함할 수 있다. 이러한 실험실 테스트는 (ⅰ) 동적 촉각 이질통, 보조 반점 / 압박 통각과민, 시간적 가중, 및 효과 후 감각으로 이루어진 제1 군에서 선택된 적어도 하나의 테스트, 및 (b) SMAC 25, fMRI, 신경 내분비 프로파일(신경 전달 물질 및 호르몬), CSF 연구(P 물질, 글루타메이트, NGF, BDNF), 사이토카인 프로파일, 유전자 다형성 프로파일, 음식물 알레르기 패널, 및 중금속 분석 패널로 이루어진 제2 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 테스트를 포함할 수 있다.
또한, 대상이 중추 감작 질환을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계는 (ⅰ)대상이 외상으로 인해 중추 감작을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계, 및 (ⅱ) 대상에게 약물을 주변 외상적 접근으로 제공하는 단계를 포함한다. 외상은 수술, 외상성 뇌손상(TBI), 뇌졸중, 일과성뇌허혈증(TIA), 교통사고, 총상(gunshot would), 산업 재해, 폭행(assault), 흉부 압박상(blunt trauma), 반복적 외상성 스포츠 부상(repetitive traumatic sport injury), 중대한 정신감정 트라우마(eventful psychoemotional trauma)(강간, 전쟁, 자연 재해, 그러나 이 열거에 제한되지 않음)을 포함할 수 있다.
특히, 주변 외상적 투여는 수술 전후 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 수술 후 유의적 장기간 통증 증후군(long term pain syndrome)과 관련된 것으로 알려진 수술 과정(예를 들어, 개흉술(thoracotomy), 유방절제술(mastectomy) 및 절단술(amputation)); 약물이 수술 후 만성 통증 증후군에서 매개된 중추 감작의 발달을 방지하기 위한 노력의 일환으로 주변 외상적으로 투여될 수 있는 경우; 또는 대안으로, 약물이 무통증을 위한 수술 후 통증에서 매개된 확립된 중추 감작을 갖는 대상에게 투여될 수 있다.
약물을 대상에 제공하는 단계는 만성 통증 경감에 대하여 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 약물의 양을 대상에 자가-투여하는 것을 제안 및/또는 지시하는 단계를 포함할 수 있다.
바람직하게는 도 5의 방법은 오피오이드 통증 치료 또는 또 다른 생식선 자극 기질과 함께 대상을 치료하는 것을 포함하지 않는다.
케이스 연구
물질/방법
통증 조절에 대한 이전 실습 경험과 HCG의 인간 사용에 대한 확립된 안정성에 근거하여(The role ofhCG in reproductive medicine . BJOG : an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. November 2004, Vol. I l l, pp. 1218-1228, 참조), 본 발명자들은 대표적인 일련의 24명의 환자들에서 표준화된 방식으로 임상적 사용의 효과를 판단하는 것을 목적으로 하였다(환자 특징은 표 1에 나타난다).
표 1-연구의 각 환자에 따른 인구통계, 진단명, 및 치료 그룹
[표 1]
Figure pct00001
리스트의 환자 대부분은 6 주 동안 150 IU/day를 피하로 매일 주입하면서 500 cal/day 식이요법을 요구하는 HCG 체중 감량 프로그램(HCG weight loss program)에 등록되었다. HCG는 사용 전에 재구성하기 위한 5,000 IU 또는 10,000 IU 유리병에 동결건조된 분말 형태로 환자에게 제공되었고 혼합 후에는 효능을 유지하기 위하여 냉장보관(refrigeration)이 요구되었다(HCG 5000 IU 유리병, KRS Global, Boca Raton, FL; HCG 10,000 IU 유리병, 상품명 AbraxisTM; HCG 10,000 IU 유리병, 상품명 PregnylTM. 모든 HCG는 미국 FDA 승인을 받은 중국의 주요 공급사 및 CMG(현행 우수 제조 관리 기준, Current Good Manufacturing Practices) 준수 기관에서 구입하였다. 이들 기관의 HCG는 임신 여성의 소변(u-HCG) 또는 재조합 DNA(r-HCG) 생산 프로토콜 중 어느 하나에서 유래한 것이다.
우리 연구에서, 환자 #13과 #20은 r-HCG에 대하여 초기 통증 반응을 가졌고, u-HCG의 대체시 동일하게 지속된 통증이 계속되었다. 환자 #2는 초기에 u-HCG에 통증 반응을 가졌고, 연속하여 r-HCG를 사용하였고 반응에서 편차(deviation) 없이 u-HCG로 복귀하였다.
환자들은 식이요법 동안 모든 처방된 약을 지속하도록 허용되었고, 복합 비타민, 소화 효소, 프로바이오틱스, 아미노산, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 1-카르니틴의 혼합물이 매일 포함된 특이적 영양 지원 식이요법 하에 모두 놓여 있었다.
체중 감량 프로그램과 HCG의 매일 투여를 완료한 이후의 통증 재발 후에 통증 조절을 위하여 매일 150 IU HCG의 피하 주입의 재시행(re-institution)이 두 명을 제외하고 참조된 모든 경우에 요구되었다. 대부분의 환자들은 체중 감량 프로그램의 완료 수 주 후에 사무실로 복귀하여 통증의 재발을 보고하고 치료를 다시 시작할 것을 희망하였다. 일반적으로, HCG 치료의 재시행은 치료가 계속되는 한 모든 환자들에게서 계속되는 동일한 임상 반응을 초래하였다. 지금까지, 모든 환자들은 내성 또는 추가 통증 조절 판단에 대한 요구를 진전시키지 않았다.
환자들은 일시적인 탈모 및 난소 과자극증후군(ovarian hyper-stimulation syndrome, OHS)의 징후 또는 증상을 포함하는 임의의 치료 독성에 대하여 주의깊이 관찰되었다. 그러나, 축적된 임상 경험(예, The role of hCG in reproductive medicine. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. November 2004, Vol. 11 1, pp. 1218-1228)은 이러한 기대 독성이 1500 IU/day 초과의 높은 HCG 투여량과 대개 관련되어 있다는 것을 보여준다. 본 발명자들은 지금까지 계속된 치료에서 임의의 환자에서 독성의 증거들을 관찰하지 못하였다.
환자 반응은 DoloTestTM; 통증뿐만 아니라 만성 통증이 종종 심각하게 영향을 미치는 삶의 질의 다른 영역도 평가하는 통증 환자들에 대하여 인증된 건강 관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQoL) 툴을 이용하여 정량화되었다(Kristiansen K, Lyhgholm - Kjaerby P, Moe C. Introduction and Validation of DoloTest: A Health Related Quality of Life Tool Used in Pain Patients. Pain Practice 2010 Sep-Oct; 10(5): 396-403, 참조).
환자들은 HCG 노출 전 및 HCG 치료의 시행 후 양자에 기능성 수준(functioning level)과 관련하여 조사자가 제시한 질문에 대답하였다. 대답은 시간에 걸쳐 임의의 방식으로 등급화되지 않았기 때문에, 평가된 두 개의 종점만이 있었다: HCG 치료의 (1) 온 및 (2) 오프.
모든 경우에, 임의의 추가 통증 조절 개입에 대한 요구가 유의적으로 또는 완전히 없어졌다. 의료의, 개입 통증 관리 또는 카이로프랙틱 치료법을 위하여 의사의 사무실을 계속 방문할 필요성이 없어졌다. 매우 중요하게도, DoloTestTM 지표 모두는 리스트의 모든 환자들에 대하여 실질적으로 개선되었다. 모든 환자들은 모든 질문에 대답하였다.
결과
SPSS v15.0은 모든 서술적 및 추론 분석에 사용되었다(표 2 참조).
총 10개의 분석이 동일한 데이터에 대해 수행되는 다중 분석으로 수행되었다. 제Ⅰ형 오차의 증가된 가능성을 조정하기 위하여, 본페로니 교정(Bonferroni correction)이 실시되었고 기무 가설(Null hypothesis)의 거절에 대한 유의적인 수준을 조정하였다. 이 방법을 사용하여, 기무 가설의 거절은 p값이 .005 이하인 경우 모든 분석에 대하여 판단되었다(표 2 참조).
일련의 8개의 2X2 혼합-ANOVA 분석이 데이터에 대하여 수행되었다. 모든 분석에 대한 그룹들 사이의 변수는 상기 언급된 것처럼 2개의 카테고리를 갖는 환자 그룹이고, 그룹내 독립 변수는 시간이었다;(a) 예비-치료 DoloTest 점수, 및 (b) 후-치료 DoloTest 점수의 두 개 카테고리를 가짐.
양 그룹의 모든 환자에 대해 분석된 8개의 DoloTestTM 도메인 각각에 대하여, 점수는 유의적으로 낮아지거나, 분석된 각 도메인에 대하여 p값 <.005로, 후-HCG 치료를 개선시켰다(표 2 참조).
통증 및 기분
마지막으로, 두 개의 구성을 Dolo TestTM 장치에서 얻었다: (a) 신체적 측면(physical aspect) 및 (b) 정신적, 사회적 및 수면 측면. 신체적 측면은 가벼운 신체적 활동에서의 문제, 격렬한 신체적 활동에서의 문제, 자신의 일을 하면서 오는 문제, 및 감소된 에너지 및 힘을 포함한다. 사회적, 정신적 및 수면 측면은 무기력, 감소된 사회 생활 및 수면 문제를 포함한다.
각 그룹에 대하여, 각 카테고리의 점수 합을 변수의 개수로 나누어서 HCG의 예비 치료 및 후 치료 모두에 대한 평균 점수를 얻었다. 피어슨의 상관 분석(Pearson's correlation)이 이후 두 개의 구성 또는 그룹의 평균 차이 점수에 대해 수행되어, 만성 통증 낙진(fall out)의 이들 두 측면의 연관성을 분석하였다. 결과는 통계적으로 유의하였고(p<.005) 우리가 기대한 것처럼 두 개의 구성 또는 그룹 사이의 강한 직접적 상관성을 암시하는데, 즉 점수가 신체적 측면에서 증가하거나 감소하면, 점수는 정신적/사회적/수면 구성에 대하여 평행 방식으로 이동한다. 분명하게, 통증 지수와 다른 Dolo TestTM 아이템 점수 사이의 직접 상관성은 예비 치료 및 후 치료 그룹 모두에서 나타났다. 상기 언급한 것처럼, 이들 환자 대부분(91.66%)의 경우에, 지속적인 HCG 투여에 더하여, 지속적인 보조 치료의 필요성이 없어졌다는 사실에 특히 관심이 있다.
리스트의 모든 환자들에 대하여, 양성 임상 반응을 관찰하기 위하여 요구되는 시간은 즉시 또는 1 내지 2일 윈도우 이내였다. 치료된 대부분의 환자들에 대하여, 지속적인 반응을 유지하기 위하여 지속적인 HCG 투여가 요구되었다. 이들 환자들에서, 비지속적인 HCG는 일관성있게 그들의 통증 증후군을 복귀시켰고, 예비 치료 수준으로 인지되었다. 150 IU/day 피하로 HCG 치료의 재시행은 1 내지 2 일 이내에 즉각적인 통증 경감을 가져왔다.
지금까지, 통증 조절을 위한 지속적인 HCG 투여를 요구하는 환자는 반응에서의 임의의 감소 또는 추가 통증 치료의 요구를 보고하지 않았다. 이러한 일관된 반응을 갖는 이 시리즈의 장기 환자는 현재 24 개월에서 환자 #9이다.
환자 #11 및 #13 모두는 지속적인 HCG 투여나 추가 임상 통증 개입에 대한 요구 없이 충분히 지속되도록 계속되는 초기 HCG 체중 감량 사이클과 관련하여 통증 경감 반응을 나타냈다. 환자 #11은 HCG에 단독으로 6주 노출하여 완전히 해결되는 마취제의 다중 매일 투여를 요구하는 중증 대상포진 후 신경통을 앓았고, 환자 #13은 매주 EnbrelTM 주입을 요구하는 RA 및 섬유근육통을 앓았고, 그 뒤에 그녀는 초기 HCG 노출 이래 1 년에 걸친 기간 동안 치료를 요구하지 않았다.
나머지 환자들에 대하여, 140 내지 170 IU/day으로 HCG의 매일 투여는 지속적인 통증 조절을 위하여 요구되었다.
[표 2]
Figure pct00002
비고. M=평균값; SD=표준 편차; Mdn=중앙값.
각 DoloTestTM 아이템에 대한 가능 범위는 0~100이다.
논의
본 발명자들의 작업에서 가장 관심있는 측면 중 하나는 HCG가 만성 통증 및 중추 감작의 후유증의 치료에 120~170 IU/day, 및 보다 구체적으로는 140~160 IU/day에서 매우 효과적이지만, 다른 투여량에서는 그렇지 않다는 것을 보여준다는 것이다. 그러므로, 200 IU/day, 300 IU/day 및 500 IU/day의 투여량은 모두 현저하게 효과가 낮았고, 더 낮은 투여량 역시 현저하게 효과가 낮았다. 이것은 연령(적어도 성인에서), 성별, 체중 및 기타 인자에도 불구하고 진실일 것이다.
본 명세서 및 첨부된 청구항은 임의의 특정 이론 또는 작용 메커니즘의 유효성에 의해 제한되지 않지만, 본 발명자들은 본 명세서에서 논의된 놀라운 결과를 설명함에 있어 유의적인 유효성을 가질 수 있는 이론적 기반을 고려하였다.
HCG는 현재 CNS를 포함하는 다중 세포 구획(multiple cellular compartment) 중 HCG에에 대한 수용체의 문서화된 존재에 의해 증명된 것처럼 신체 전체에 걸쳐서 다면적 작용성을 갖는 것으로 인식되어 있다(Rao CV. An overview of the past , present, and future of non - gonadal LH / hCG actions in reproductive biology and medicine. Semin Reprod Med , 2001 ; 19:7-17; and Lei ZM , Rao CV . Neural actions of luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin. Semin Reprod Med, 2001; 9: 103-109, 참조). 이들 수용체의 정확한 기능(functioning)은 충분히 설명되지 않지만, 그들의 추정 기능에 관한 암시는 본 발명자들이 아래에서 언급하는 것처럼 설명된다.
성인 CNS에서, HCG 수용체가 해마형성체, 시상하부, 대뇌 피질, 뇌간, 소뇌, 뇌하수체, 신경 망막, 척수 및 상의 영역(ependymal region)에 존재한다는 것은 확립되어 있다(Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin / luteinizing hormone receptor gene in brain. Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). 뉴런 및 신경교세포(glial cell) 양자는 HCG에 대한 수용체를 발현하는 것으로 알려져 있다(Lei ZM, Rao CV, Kornyei JL, Licht P, Hiatt ES. Novel expression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene in brain. Endocrinology, 1993; 132:2262-2270). 더욱이, HCG가 배반포 단계 동안 겹쳐지는 생식세포에서부터(Gallego MJ, Porayette P, Kaltcheva MM The Pregnancy Hormones HCG and Progesterone Induce Human Embryonic Stem Cell Proliferation and Diferentiation into Neuroectodermal Rosettes. Stem Cell Research and Therapy 2010; 1:28) 태아기의 기관 발달(Abdallah MA, Lei ZM, Li x, Greenwold N Human Fetal Non - Gonadal Tissues Contain HCG / LH Receptors. J Clin Endo Metabol 2004; 89:952-56)에 이르는 조직 서브셋(subset)의 분화 및 발달에서, 및 성인에서 일부 더 미묘하지만 임상적으로 유의적인 방식에서, 중요한 신호 역할을 할 것이라는 것이라고 가정된다. 최근 증거들은 성인 CNS에서의 HCG 수용체의 존재를 확증하고, 추가 증거는 HCG가 조직 분화 및 성장을 위한 신호 호르몬이라는 것을 지지한다(또한, Rao CV, Lei ZM The past , present and future of non - gonadal LH / hCG actions in reproductive biology and medicine . Mol Cell Endocrinol. 2007 Apr 15;269(l-2):2-8, 참조).
다양한 모델들은, 본 발명자들이 만성 통증 환자에서 발견한 임상적 이익의 촉진제로서, 적절한 투여량의 HCG가 제공할 수 있는 신경가소성 효과를 가리킨다. 래트 크롬친화성 세포종에서 유도된 PC12 세포주 상의 신경 분화에 대한 연구를 수행한, 맹(Meng), 워너트(Wennert) 및 찬(Chan)의 작업(Meng X, Rennert O, Chan, W Human chorionic gonadotropin induces neuronal differentiation of PCI 2 cells through activation of stably expressed lutropin / choriogonadotropin receptor. Endocrinology 2007; 148(12)5765-5873)은 본 발명자들이 증언하는 통증 조절 현상과 관련된다. 이러한 조사 플랫폼은 인간의 신경 분화 및 신호 연구를 위한 잘 확립되고 승인된 이론적 모델이다(Greene LA, Tischler AS Establishment of a noradrenergic clonal line of rat adrenal pheochromocytoma cells which respond to nerve growth factor. Proced Nat Acad Sci 1976. 73:2424-2428).
그들은 이들 세포 상에 존재하는 HCG 수용체의 자극이, 신경돌기 형성(neuritogenesis) 및 세포 크기의 신경 돌기 성장-증식을 포함하는, 분명히 인식되는 신경가소성 효과를 초래하고, 새로운 추가 복합체와 기능성 네트워크 연결을 창출한다는 것을 보여준다. 신경가소성은 기능성을 변경하기 위한 뉴런의 용량을 가리키는 용어이고, 이 경우에 새로운 연결을 형성하거나, 이전(old)의 연결을 재 확립한다. 상기 언급된 신경가소성 변화와 관련하여, HCG는 또한 PC12 세포의 신경 분화를 자극하는 것으로 알려져 있다. 성인 뇌에서, 뉴런 대부분이 유사분열 후(post-mitotic)이지만, 상기에서 언급된 것처럼 생애 전체를 통해 젊은 뉴런을 발생시키는 다중-능력 신경 줄기/전구(progenitor) 세포가 있다(Colcci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. The end of the central dogma of neurobiology : stem cells and neurogenesis in adult CNS. 2006 Neurol Sci. 27:266-270). 이러한 개념을 지지하는 동물 모델은 HCG에 의해 자극된 신경가소성 및 신경 회복의 증거를 보여준다. 특히, 일 그룹은 척수외상이 있는 동물에서의 HCG 투여가 운동 기능(motor function)의 회복을 유의적으로 개선할 수 있다는 것을 보고하였다(Patil AA, Nagaraj MP. The effect of human chorionic gonadotropin ( HCG ) on functional recovery of spinal cord sectioned rats. Acta Neurochir (Wien) 1983(69):205-218, 참조)
맹(Meng)의 연구에서 HCG 농도가 이들 효과를 나타내기 위하여 200~1000 ng/ml 윈도우로 유지되었다는 것이 추가로 흥미있는 것이다. 초기 연구는 1차 뉴런 및 신경교세포 상의 상기 HCG 효과가 100~250 ng/ml의 HCG 주변 농도에서만 유의적이었다는 것을 보여주었다. 우리는 관찰된 임상적 활성을 설명할 수 있는 이들 신경가소성 효과를 보여주기 위하여 요구되는 HCG 농도의 임상적 윈도우가 있다고 믿는다. 너무 높은 농도는 이 효과를 둔화시킬 수 있다. 이것은 좁은 윈도우에서의 농도가 효과를 위하여 필수적이라는 다른 HCG 모델과 일치한다(Maymo JL, Perez AP, Sanchez-Margalet V, Duenas JL. Up - regulation of placental leptin by human chorionic gonadotropin. Endocrinology 2009; 150(l):304-313). 이는 리간드의 더 높은 투여량에 반응하여 제2 전달자 생산의 일시적인 손실(탈감작) 및/또는 세포 표면 수용체의 손실(하향 조절)에 비해 이차적인 것이라는 것을 가정한다. 예시 및 이러한 현상과 일치하게, 생식선기능저하증(hypogonadism)에 대하여 보다 높은 HCG 투여량(5000 IU/week부터 7000 IU/week 까지)으로 치료받은 남자에서, 본 발명자들은 이러한 통증 조절 현상을 보지 못하였다.
호르몬의 상이한 농도는 주변 수용체 조직 농도 특성에 따라 신체에서 상이한 한계점에서 상이하게 의도되고 가능한 효과를 갖는다는 것을 완전히 가정할 수 있다.
개념들을 통합하면, 140~170 IU/day의 좁은 윈도우 내의 HCG 투여는 이온 채널 활성에서의 이동(shift), 전기적 신호, 세포내 분자 신호 및 유전자 전사를 포함하는 '신경가소성 효과'를 개시시킬 것이고, 만성, 중추 감작 매개 통증을 갖는 이들에서 무통증을 야기할 것이다. 특히 중추 감작으로 안내하는 HCG의 무통 효과는 의학계에서 아직 밝혀지지 않았다.
우리의 회고 시리즈에서 관찰된 반응의 신속성을 고려하여, 본 발명자들은 환자의 초기 및 아마도 지속 반응은 즉각적인 신경가소성 매개 효과가 원인일 것이라고 가정한다.
즉각적인 신경가소성 효과의 이러한 형태의 일 측면의 예는 다음을 포함한다: 만성 통증의 '중추 감작' 이론을 위해 제시된 모델에서, 이러한 구조에서 신경교세포는, 충추 감작 현상 및 만성 통증으로 나타나는 통각과민(hyperalgesic) 및 이질통증(allodynic) 반응을 초래하는 통증 신호의 전달을 증가시키는, 통증 전달 뉴런(PTN)의 시냅스 후부 과잉 민감성을 강화시키는데 작용하는, 글루타메이트 및 P 물질과 같은 흥분성 신경전달물질의 지속적인 방출을 가능하게 하는데 작용하는, 염증성 매개체(산화 질소, 활성 산소종, 프로스타글라딘, 전염증성 사이토카인, 신경 성장 인자)의 부적절한 분비의 근원이라는 것이 기록되어 있다. 우리의 이론은 HCG가 이들 신경교세포에 대하여 이로운 신경가소성 효과를 가지고 그 기능을 이들 매개체의 방출로부터 만성 통증의 약화 또는 제거와 연관된 보다 정상의 생리학적 기능 상태로 이동시킨다는 것이다(또한, Bradley LA. Pathophysiology of fibromyalgia. Am J Med. 2009 December; 122(12 Suppl) S22, 참조).
이는 본 발명자들이 제시한 것의 일 실시예 또는 일부가, HCG가 CNS 및 말초신경계(Peripheral Nervous System, PNS) 내에 몇몇 수준으로 가해져서 세포 기능 및 질서를 회복하고 이에 따라 통증을 감소시키는, 다면발현성 효과의 상승 패턴이라는 것을 나타낸다. PNS 또는 CNS 중 어느 하나에 대한 신경 손상은 자발적 통증 및 감각 증폭(sensory amplification)을 가져오는 침해성 경로에서 부적응성 신경가소성 반응을 유발한다. 이러한 부적응 가소성은, 이미 언급된 것처럼, 진성 질병 상태로 간주되어야 하는 지속적인 변화를 가져온다. CNS에서; 유전자 조절장애, 시냅스 촉진(synaptic facilitation), 뇌척수간의 다중 수준에서의 통증 억제 경로의 손실은 모두 일제히 작용하여 통증 신호의 중추 증폭으로 이어진다(Costgan M, Scholz J, Woolf CJ Neuropathic pain : A maladaptive response of the nervous system to damage. Annu Rev Neurosci. 2009; 32: 1-32, 참조).
만성 신경병증 통증을 야기하는 다수의 서로 엮이고 서로 연결된 유전적, 세포 또는 분자 성분을 고려해 볼 때, 원하는 효과를 얻기 위하여 이러한 다면적인 병리생리학을 조절할 단일 약제를 제조하는 것이 어렵기 때문에, 표적화된 약물요법은 거의 종종 실망스러운 결과를 가져올 것이다.
더 광범위한 수준에서, 본 발명자들은, 특정한 낮은 투여량 범위에서의 HCG 투여는 정상 생리 및 기능을 재확립하는 특정 방식으로 우리의 활기를 회복시키는 능력을 갖고, 이 경우에 기능성 통증 전달 경로를 더 회복시켜 만성 통증을 감소시킨다고 생각한다. 본 발명자들은 상기로부터, 상이한 수준에서 생리학적 기능을 다시 구성하는데 있어 중요한 역할을 하는 것이 HCG라고 가정한다. 기작-또는 기능성을 위한 청사진-이 여전히 준비되어 있고 유용하다면, 병리학이 성숙하게 발달할 때 임상적 대답을 찾기 위한 더 낮은 장소는 어디인가? 이들 보고된 케이스에서 관찰될 수 있는 것으로 본 발명자들이 신뢰하는, 적절한 활성화가 단지 요구될 것이다. HCG는 선천적인 정보, 또는 신호 용량을 전달하여, '정상' 항상성 또는 건강한 뉴런 기능성으로의 회복과 수반되는 통증의 축소 또는 제거를 용이하게 할 수 있는, 이들 세포 가소성 효과가 가능하게 한다.
정확하게 설명할 때 증명될 수 있는 메커니즘이 무엇이든지 간에, 본 발명자들은 HCG를 비경구적으로 140~170 IU/day로 투여하는 것은, 독성과 관련하여 통증 조절을 위한 비독성 개입이고, QOL은 HCG 치료 전에 요구되는 통증 조절 개입와 연관하여 우리 환자들에게 부담이 된다. 100%로 매일 주입을 준수하였다.
중심 요소로서 만성 신경병증 통증을 갖는 복합적이고 거의 이해되지 않는 질환인, 섬유근육통과 관련하여, 섬유근육통의 통증을 치료하기 위한 FDA 승인된 약품-이들 중 2개는 사실 항우울제이다-조차도 이 질환과 또한 관련되는 우울증 및 불안에 효과가 없다. 본 발명자들은 HCG가 다면 발현성인, 상승 신경가소성 효과를 통하여, 우리의 시리즈 사람들에 대하여 우울 증상의 현저한 개선을 가져온다는 것을 발견하였다. 발견되는 DoloTestTM 정신적/사회적/수면 구성은 이러한 임상적 효과를 분명하게 보여주고 아래 정보에 의해 지지된다. 이는 특히 이러한 환자 그룹에서 주목할 만한 추가 이점이다(Recla J. New and emerging therapeutic agents for the treatment of fibromyalgia: an update J Pain Res. 2010; 3: 89-103, 참조).
주요 우울 장애(Major Depressive Disorder, MDD) 및 임의의 만성 통증 증후군은 종종 합병증(co-morbid condition)으로 나타난다는 점에 주목한다(한 보고에서는 케이스 중 30~60%)(Bair MJ, Wu J, Damush TM, Sutherland JM, Kroenke K. Association of depression and anxiety alone and in combination with chronic musculoskeletal pain in primary care patients. Psychosom Med, 2008: 70(8);890-7).
현재 결과는 HCG가 매우 유사한 감작 또는 '점화(kindling)' 현상에 대상이 되는 MDD에 포함되는 신경 경로 상에서 유사하게 작용하고(우울증의 각 에피소드는 이후의 우울성 에피소드가 더 쉽게 이루어지게 하고 스트레스 또는 질병과 같은 외부 자극에 덜 의존하게 한다는 것을 암시한다), 세포 구조 및 기능은 다수의 동일한 CNS 시냅스, 세포 신호 및 전사 경로를 통하여 조절되고 변형되어 우울증에 영향을 미친다. 이러한 바로 그 주제에 대한 훌륭한 검토는, MDD, FM, 신경병증 통증, 및 기타 만성 통증 증후군의 공유된 신경생물학적 근거가 실제로 있을 수 있다는 것을 상정하고, 이는 단독 약제로서 수반되는 이들 관련되고 합병증 CNS 질환을 진지하게 다루고 현재 유용한 옵션과 비교하여 최소 독성을 갖는, HCG 치료의 옵션을 사정에 따라 보다 더 흥미로운 개념이 되게 한다 (Maletic V., Raison CL Neurobiology of depression , fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience. June 1, 2009; (14):5291-5338). 로버트 포스트(Robert Post)는 '점화' 및 감작이 유사한 신경생물학적 근거, 예를 들어 신경가소성 변화 및 유전자 발현의 변이를 가질 수 있다는 것을 처음으로 제시하였다(Post RM. Kindling and sensitization as models for affective episode recurrence , cyclicity , and tolerance phenomenon, Neurosci Biobehav Rev. 2007;31(6):858-73. Epub 2007 Apr 24)
다른 이들이 알려진 통증 조절을 위한 HCG의 사용을 보고하고 있지만, 더 높은 투여량, 즉 본 발명자들이 사용하고 추천하고 있는 것보다 훨씬 높은 투여량을 지지하고 있다. 테난트(Tennant)는 이 보고서에서 주당 1~3회로 500 내지 1000 IU를 사용하는 것을 추천하고 통증 조절을 보고한다. 하지만, 참조된 정량화된 하나의 케이스는 기준선인 3500 mg으로부터 통증 조절을 위하여 여전히 1400 mg의 몰핀을 요구하였다(Tennant F. Human chorionic gonadotropin : Emerging use in pain management. 2010 Published on Internet and in Practical Pain Management, June 1, 2009). 또한, 지지되는 이들 높은 투여량은 여전히 난소를 갖고 있는 여성에서 난소 과자극증후군의 위험을 유의적으로 발생시키고, 이는 주의하여야 한다. 또한 이와 같이 더 많은 투여량이 유의적인 진통 효과를 갖는다면, 이것은 장기간 남성 생식선 자극호르몬의 유사한 투여량 요법으로 치료되는 수 천명의 환자에서 관찰될 것이라는 것을 추측할 수 있다.
우리는, 본 명세서에 기술된 방식에서, 사용된 HCG가, 중추 감작 경로가 작용하는 임의의 만성 통증 질환의 유용한 임상 치료라는 것을 증명할 것이라고 믿는다. 이것이 PNS 또는 CNS 구조의 손상 또는 상처를 통해 영구화되는 초기 말초 손상(insult) 때문이든지 아니든지 간에, 또는 초기 손상이 알려지지 않거나 불명확한 이들 경우에서, 중추 감작 경로는 그럼에도 불구하고 활성화된다. 이들 질환은 제한되지 않지만, 섬유근육통, 골관절염; 류마티스 관절염; 돌출 척추 디스크 (bulging vertebral discs)로 인한 신경병증 및 만성 통증; 수술 후 통증 증후군; 외음부통; CNS 손상, 예를 들어 뇌졸증(stroke), 척수외상 및 다발성 경화증으로 인한 만성 통증; 및 직접 신경 외상(direct nerve trauma), 독성 및 대사 신경변증, 대상 포진 및 AIDS를 포함하는 PNS 병변 또는 질병을 포함한다.
본 명세서의 발명 개념에서 벗어나지 않으면서 이미 기술된 것 이외에 많은 추가 변형이 당업자에게 명확할 것이다. 그러므로 발명의 주제는 첨부된 청구항의 범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 더욱이, 명세서 및 청구항을 해석하면서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가장 넓은 가능한 방식으로 해석되어야 한다.
명세서 청구항은 A, B, C.... 및 N으로 이루어진 군에서 선택된 것 중 적어도 하나를 가리키는 곳에서, 텍스트는, A 더하기 N, 또는 B 더하기 N 등이 하아니라, 그룹 유래 하나의 요소만을 요구하는 것으로 해석되어야 한다. 추가로, 각 실시형태는 발명 요소의 단일 조합을 대표할지라도, 발명의 주제는 개시된 요소의 모든 가능한 조합을 포함하는 것으로 간주된다. 따라서, 일 실시형태가 요소 A, B 및 C를 포함하고, 두 번째 실시형태가 요소 B 및 D를 포함한다면, 명확하게 개시되지 않더라도, 이후 발명의 주제는 또한 A, B, C, 또는 D의 다른 잔여 조합을 포함하는 것으로 간주된다.

Claims (30)

  1. 개인이 만성 통증을 앓는지 여부를 결정하는데 도움이 되는 방식으로 개인과 의사소통하는 단계;
    만성 통증 경감과 관련하여, 만성 통증을 완화하기 위한 분명한 목적을 위해, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량 또는 동등량으로 개인이 약물을 불연속적으로 섭취하는 것을 용이하게 하는 단계를 포함하고, 상기 약물은 HCG(uHCG 및/또는 rHCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나로 이루어진 군에서 선택되는, 개인과 상호작용하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 의사소통하는 단계는 (a) 개인으로부터 서면 및 구술 증상 내력을 입수하는 것, 및 신체 검사 중 적어도 하나; 및 (b) 테스트 과정을 수행하는 것 및 테스트 과정을 참조하는 것 중 적어도 하나의 의료 및 진단 데이터를 얻는 것을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 개인이 섬유근육통 및 과민성 대장 증후군 중 적어도 하나를 갖는지 여부를 판단하는데 도움이 되도록 의료 및 진단 데이터를 이용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제2항에 있어서, 개인이 만성 관절질환 및 염증성 통증 중 적어도 하나를 갖는지 여부를 판단하는데 도움이 되도록 의료 및 진단 데이터를 이용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  5. 제2항에 있어서, 개인이 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 및 편두통 중적어도 하나를 갖는지 여부를 판단하는데 도움이 되도록 의료 및 진단 데이터를 이용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  6. 제2항에 있어서, 개인이 만성 허리 통증 및 추간판 탈출증 중 적어도 하나를 갖는지를 판단하는데 도움이 되도록 의료 및 진단 데이터를 이용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 개인이 신경병증 통증, 외상 신경 손상, 외상 후 스트레스 장애 통증 증후군, 외음부통 및 만성 수술 후 통증 증후군 중 적어도 하나를 갖는지 여부를 판단하는데 도움이 되도록 의료 및 진단 데이터를 이용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 의사소통하는 단계는 의료 전문가와 개인 사이에서 실시간으로(synchronously) 수행되는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 의사소통하는 단계는 물리적 우편 또는 전자 통신 중 적어도 하나를 사용하여, 의료 전문가와 개인 사이에서 시간차를 두고(asynchronously) 수행되는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 용이하게 하는 단계는 개인의 약물 사용을 위한 처방전을 발행하는 것을 포함하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 용이하게 하는 단계는 개인이 약물의 공급을 입수할 수 있는 연락처 정보를 개인에게 제공하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 투여량은 만성 통증 경감에 대하여, 140 IU/day 내지 160 IU/day를 포함하는 피하 투여량 또는 동등량인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 개인이 가질 수 있는 침해성 통증 및 중추 신경 감작의 구별에 도움이 되도록 테스트 과정을 수행하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 진통 효과를 촉진 및/또는 강화하는 Gα, i/o, G-단백질 결합 수용체(GPCR) 서브유닛과의 결합을 촉진하는 약물에 대한 보조제를 개인이 입수하는데 도움을 주는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 HCG가 중추 감작에 최대 효과를 가질 수 있다는 정보를 받은 후에 용이하게 하는 단계를 수행하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  16. (a) HCG, 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나로 이루어진 군에서 선택된 약물의 공급, (b) 전달 장치 및 (c) 약물에 대한 표시로서 만성 통증 및 중추 감작 중 적어도 하나를 확인하는 라벨을 포함하는 키트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 라벨은 만성 통증 경감에 대하여, 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획을 확인하는, 키트.
  18. 제16항에 있어서, 상기 라벨은 만성 통증 경감에 대하여, 140 IU/day 내지 160 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량으로 또는 동등량으로 매일 투여 계획을 확인하는, 키트.
  19. 제16항에 있어서, 상기 장치는 희석제와 혼합되는 경우 주입에 적절한 약물의 동결건조 제제를 포함하는 챔버(들)을 갖는 유리병 또는 카트리지를 포함하는, 키트.
  20. 제16항에 있어서, 상기 장치는 경구 이용가능한 제형의 약물을 포함하는 용기를 포함하는, 키트.
  21. 제16항에 있어서, 상기 장치는 피하 서방출 펠렛 제형의 약물을 포함하는, 키트.
  22. 제16항에 있어서, 상기 장치는 비강내 투여를 위한 에어로졸형 제형의 약물을 포함하는, 키트.
  23. 제16항에 있어서, 상기 장치는 자동-주입 펜 및 다이얼 업 투약 펜 중 하나를 선택하는, 키트.
  24. 제23항에 있어서, 상기 장치는 약물의 안정화된 액체 형태를 포함하는 적어도 제1 챔버를 갖는 카트리지를 갖는, 키트.
  25. 대상이 중추 감작 질환을 앓을 수 있는지를 판단하는 단계; 및
    중추 감작을 완화하기 위한 분명한 목적을 위해 제1 치료로서 약물을 대상에게 제공하는 단계를 포함하고,
    상기 약물은 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(uHCG 및/또는 rHCG), 약제학적 활성 HCG 유사체, 및 HCG 또는 유사체의 약제학적 활성 대사 산물 중 적어도 하나로 이루어진 군에서 선택되는, 대상을 치료하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 판단하는 단계는 (a) 동적 촉각 이질통, 보조 반점 / 압박 통각과민, 시간적 가중, 및 효과 후 감각으로 이루어진 제1 군에서 선택된 적어도 하나의 테스트, 및 (b) SMAC 25, fMRI, 신경 내분비 프로파일(신경 전달 물질 및 호르몬), CSF 연구(P 물질, 글루타메이트, NGF, BDNF), 사이토카인 프로파일, 유전자 다형성 프로파일, 음식물 알레르기 패널, 및 중금속 분석 패널로 이루어진 제2 군에서 선택된 적어도 하나의 다른 테스트를 포함하는 복수의 테스트 과정을 개시하는 것을 포함하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 판단하는 단계는 대상이 외상으로 인해 중추 감작을 앓을수 있는지를 판단하는 단계 및 대상에게 약물을 주변 외상적(peritraumatically) 접근으로 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 외상은 수술, 및 수술 전후에 약물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  29. 제25항에 있어서, 상기 제공하는 단계는 만성 통증 경감에 대하여 120 IU/day 내지 170 IU/day를 포함하는 인간 융모성 생식선 자극 호르몬(HCG)의 피하 투여량 또는 동등량으로 약물의 양을 대상에 자가-투여하는 것을 제안 및 지시하는 단계 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 대상을 오피오이드 통증 치료로 치료하는 것을 수반하지 않는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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