CN109966281B - PAO作为Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用 - Google Patents

PAO作为Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了PAO作为Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用。具体地，本发明提供了Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用，Pi4KIIα抑制剂可为氧化苯砷；本发明还提供了一种创伤后应激障碍治疗药物，其活性成分为Pi4KIIα抑制剂，Pi4KIIα抑制剂可为氧化苯砷。采用Pi4KIIα抑制剂(氧化苯砷)作为制备治疗创伤后应激障碍药物的活性成分，具有见效快、疗效好﹑副作用小的优点。本发明对于创伤后应激障碍的治疗具有重大的应用价值。

Description

PAO作为Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的 应用
技术领域
本发明涉及PAO的新用途，具体涉及PAO作为Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用。
背景技术
创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder，PTSD)是指个体暴露于极端伤害性事件(如战争、性侵或交通事故等)所导致的延迟出现和持续存在的精神障碍。《精神障碍诊断与统计手册》第五版(DSM-5)将创伤后应激障碍归入创伤和应激相关障碍的范畴。PTSD的核心症状有三组，即创伤后再体验症状、回避和麻木症状、警觉性升高症状。流行病学研究表明根据所研究人群的不同，PTSD终生患病率为1.3％～12.2％。PTSD常会共病焦虑、抑郁、物质依赖等多种精神疾病，也可以共病高血压、支气管哮喘等心身疾病。PTSD不仅严重影响患者生活质量和寿命，还给家庭和社会造成沉重负担。因此，研究创伤后应激障碍发病机理和发展新的治疗方法刻不容缓，具有重要的科学意义和临床价值，同时也是健康中国战略的重要实践。
临床上，常用于PTSD的治疗方法包括心理治疗(如认知行为治疗、催眠治疗、眼动脱敏再加工、精神分析疗法等)和药物治疗(如抗抑郁药物、抗焦虑药物、抗惊厥药物、传统抗精神病药物和第二代抗精神病药物等)。但是这些方法在治疗上都不可避免的存在一些局限性，比如暴露疗法仅对特定患者具有治疗作用，且疗效不稳定，容易复发。药物治疗存在首次用药有效率低，仅针对部分症状，症状反复发作等问题，而且这些药物大多伴有胃肠道反应、头痛、嗜睡或者失眠，性功能障碍等不良反应，降低了患者用药的依从性，不利于患者康复。因此，治疗创伤后应激障碍的药物需满足见效快、疗效好﹑副作用小的条件，寻找研制此类药物已成为一项非常迫切的临床需求。
现在的观点认为，创伤性经历导致的病理性情感记忆是引发PTSD患者创伤性体验反复发作的重要原因。创伤记忆与正常的学习记忆有类似的发生过程，如记忆编码、巩固、唤起、再巩固以及消退。对创伤记忆的发生发展过程进行干预，可以破坏创伤记忆，达到防止PTSD反复发作的目的。目前干预创伤记忆的研究集中于破坏记忆再巩固过程。在再巩固时间窗内(约6小时)给予工具药物可以抑制甚至抹除恐惧记忆。然而，药理学工具药物的毒副作用限制了该方法在临床上的应用。因此，寻找新的疗效好的治疗方法极为重要。
磷脂酰肌醇-4-激酶II型α亚型(Pi4KIIα)是哺乳动物体内含量最丰富的磷脂酰肌醇-4-激酶，是磷脂酰肌醇信号通路和磷脂酰肌醇代谢中的关键分子，在PI(4，5)P2生物合成、溶酶体和高尔基体相关膜转运、细胞内信号通路传导、病原体吞噬和神经突触囊泡循环等方面发挥重要作用。Pi4KIIα的功能异常与肿瘤生长(Li等，Oncogene，2010年)、痉挛性截瘫(Simons等，Proc Natl Acad Sci USA，2009年)、高雪氏症(
Figure BDA0002024426630000022
等，Mol Biol Cell，2012年)和阿尔茨海默症(Wu等，J Neurochem，2004年和Kang等，J Biol Chem，2013年)等人类疾病密切相关，使得Pi4KIIα成为重要的潜在药物靶点。但是Pi4KIIα在创伤和应激相关障碍领域治疗的潜力，尚无人报道。
发明内容
本发明的目的是提供PAO(氧化苯砷)的新用途，具体是作为Pi4KIIα抑制剂，可用于治疗创伤后应激障碍。
本发明所涉及的PAO，即氧化苯砷，分子式为C6H5AsO，结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002024426630000021
具体地，本发明提供了Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用；
所述Pi4KIIα抑制剂可为氧化苯砷。
具体地，本发明提供了一种创伤后应激障碍治疗药物，其活性成分为Pi4KIIα抑制剂；
所述Pi4KIIα抑制剂可为氧化苯砷。
具体地，本发明还提供了氧化苯砷在作为Pi4KIIα抑制剂中的应用。
具体地，本发明还提供了氧化苯砷在制备抑制磷脂酰肌醇信号通路的产品中的应用。
采用Pi4KIIα抑制剂(氧化苯砷)作为制备治疗创伤后应激障碍药物的活性成分，具有见效快、疗效好﹑副作用小的优点。本发明对于创伤后应激障碍的治疗具有重大的应用价值。
附图说明
图1是非条件性刺激唤起对基底外侧杏仁核中Pi4KIIα表达的影响实验流程图。
图2是非条件性刺激唤起上调基底外侧杏仁核中Pi4KIIα的表达的结果示意图。
图3是非条件性刺激唤起联合给与PAO对大鼠恐惧反应的影响实验流程图。
图4是非条件性刺激唤起联合给与PAO显著抑制恐惧记忆测试中大鼠的恐惧反应的结果示意图。
图5是非条件性刺激唤起联合给与PAO对大鼠恐惧记忆表达和维持的影响实验流程图。
图6是非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO可以减少恐惧记忆测试过程中大鼠的僵直行为的结果示意图。
图7是非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO对大鼠僵直行为的抑制作用可持续2周的结果示意图。
图8是非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO抑制大鼠的僵直行为，电击不能唤起大鼠的恐惧反应的结果示意图。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
PAO购自Sigma-Aldrich。
HEPES-Sucrose匀浆缓冲液：成分为0.32M蔗糖，4mM HEPES，1mM EDTA，1mM EGTApH 7.4；购自北京索莱宝科技有限公司。使用时按照每份脑组织加130ul匀浆缓冲液来配置液体，配置时按照1:50的比例加入蛋白酶抑制剂混合物，按照1:100的比例加入蛋白磷酸酶抑制剂混合物，充分混匀。
HEPES-Lysis缓冲液：成分为50mM HEPES，1mM EDTA，1mM EGTA，自北京索莱宝科技有限公司。使用时按照每份脑组织加100ul缓冲液配置液体，配置时按照1:50的比例加入蛋白酶抑制剂混合物，按照1:100的比例加入蛋白磷酸酶抑制剂混合物，充分混匀。
RIPA裂解液：购自北京普利莱基因技术有限公司，使用时加入蛋白酶抑制剂混合物(1:50)和蛋白磷酸酶抑制剂混合物，充分混匀。
蛋白磷酸酶抑制剂：购自北京普利莱基因技术有限公司。
蛋白酶抑制剂：购自北京普利莱基因技术有限公司。
BCA蛋白定量试剂盒：购自北京普利莱基因技术有限公司。使用时按照A液：B液为1:50的比例配置，充分混匀。
上样缓冲液(Loading Buffer)：购自北京普利莱基因技术有限公司。
Anti-Pi4KIIα抗体，购自Santa Cruz公司；
Anti-β-actin抗体，购自北京中杉金桥生物技术有限公司；
Goat anti-mouse IgG抗体，购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
实验动物为Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物生产许可证号SCXK(京2016-0006)；所述药物PAO溶解于DMSO(购买于Sigma，USA)，在注射前用0.5％DMSO的生理盐水溶液稀释成所需浓度脑区给药。
核团立体定位手术的方法：用R550IP小动物麻醉机(瑞沃德，中国)将大鼠麻醉后，以俯卧位放到脑立体定位仪上，用耳棒在水平方向固定好大鼠。剃除颅部毛发，固定于脑立体定位仪上；以碘伏和75％酒精消毒手术野。将老鼠头顶颅骨结缔组织清理干净，并用动脉夹暴露颅骨，将前卤与后卤调整至同一水平。用颅骨钻在颅骨表面打4个浅孔，固定不锈钢小螺丝。将套管埋入目的脑区(基底外侧杏仁核，BLA)上方1mm处。根据大鼠脑立体定位图谱，基底外侧杏仁核的坐标是：AP，-2.85mm；ML，±5.0mm；DV，-8.0mm，其中AP和ML是以前囟为参照，DV是以颅骨表面为参照。用牙科水泥将套管固定在颅骨上，将不锈钢内芯插入套管以保持套管通畅和预防感染。水泥干燥之后，将大鼠从定位仪上取下，单笼饲养，给予5～7天的恢复时间，待大鼠体重恢复术前水平之后进行行为学训练，在此期间每天给予青霉素(20万IU，腹腔注射)以防止感染。
核团微注射给药的方法(即分组处理中注射溶媒或注射PAO溶液的方法)：将微注射器的针管与PE软管用去离子水和酒精洗净，晾干。在针管与软管内充满生理盐水，排出给药系统内的气泡。吸取药物前在软管内预留一小截气泡，以免药物和生理盐水混合。注射针经PE软管连接于微量注射器，调节注射针长度令其尖端较导管长出1mm以达到目标脑区(大鼠基底外侧杏仁核)。给药时间为1分钟，此后针头在导管内原位停留1分钟，从而使药物充分扩展至整个目标脑区。
微穿孔法取材：将已经包埋好的脑组织通过样品托固定在冰冻切片机的样品头上，以50um的厚度连续切片，根据大鼠脑立体定位图谱，切至目的脑区时用12号取样针穿孔取下脑组织，置于已经冷却好的EP管内，用于提取蛋白。
蛋白提取：取适量的HEPES-Sucrose匀浆缓冲液，按比例加入蛋白酶抑制剂混合物(1:50)和蛋白磷酸酶抑制剂混合物(1:100)。将匀浆缓冲液置于冰上，按130μL/管加入装有脑组织的EP管中，用匀浆机匀浆(15s，2次，间隔30s)。匀浆后4℃下静置30min，然后在4℃下1000×g离心10min，此时的沉淀(P1)包含细胞核及大的细胞碎片，弃去沉淀，将上清(S1)转移至新的1.5mL EP管中，在4℃下10,000x g离心30min。此时，沉淀为粗提的突触体(P2)，上清为胞浆成分(S2)。将胞浆成分(S2)转移至新的1.5mL EP管中，并用BCA法测定蛋白含量。
蛋白质浓度的测定：按照50：1(试剂A：试剂B)的体积比配制适量BCA工作液，充分混匀。在96孔板的每个样品孔中加入200ul BCA工作液，取10μL样品、10μL标准品(5mg/kgBSA)和10μL空白对照(RIPA裂解液)依次加入每个样品孔中，然后将96孔板置于37℃恒温箱孵育30分钟。用酶标仪测定蛋白浓度，并用RIPA裂解液将各组样品浓度调至同一水平。然后在样品中加入5×电泳上样缓冲液(loading buffer)，然后于沸水浴中煮5分钟使蛋白完全变性，最后于-80℃冻存备用。
蛋白免疫印记分析(Western Blotting)步骤：
灌胶前准备：分别用用清洁液、清水及去离子水洗净、晾干所需的玻璃板，安装好玻璃板后，向玻璃板夹层中灌满去离子水，检查玻璃板的密闭性。检测完毕后，将去离子水倒掉，晾干。
灌制10％分离胶层：将新配制好的分离胶(7.5mL)迅速加入玻璃平板夹层中，至短玻璃顶端2.5cm处，并用双蒸水封胶。室温凝固至少45min。
灌制5％浓缩胶层：将封胶用的0.1％SDS倒出，用滤纸吸干残余液体，加入新配制好的浓缩胶溶液到玻璃平板夹层中，至玻璃顶端，并插上梳子(梳子提前用甲醇浸泡)，注意不要有气泡，室温凝固至45min。
电泳(SDS-PAGE)：取出梳子，将凝胶装到电泳槽中，加入电泳缓冲液，将样本蛋白按照20μL/孔加入浓缩胶中，另加10μL蛋白分子量marker，进行SDS-PAGE电泳。开始时采用80V恒压电泳，约1.5h，令样品在浓缩胶内浓缩至一条线。待染料迁移至分离胶界面后，将电泳电压调至120V。直至染料迁移至凝胶底部，关闭电源。取下凝胶，进行电转移。
电转移(湿转法)：将凝胶取下，去除一侧玻璃板，切下适合大小的凝胶，保证目的分子位于所取凝胶的中间位置。剪取合适大小的硝酸纤维素膜(PVDF膜)和合适大小的滤纸。PVDF膜用甲醇浸泡10分钟，再用转移缓冲液平衡10分钟。转移板从阴极至阳极依次放置滤纸-凝胶-PVDF膜-滤纸，充分排除气泡，放入电转槽，倒入4℃预冷的转移缓冲液，并用冰覆盖转移槽周围。恒流250mA下转移1h。取出PVDF膜，进行封闭。
封闭：将电转移后的PVDF膜浸入到20ml含有5％BSA的TBST中，室温轻摇1h，以封闭抗体的非特异性结合位点。
一抗反应：将PVDF膜放入塑料盒内，加入20mL一抗，一抗稀释在含有5％BSA的TBST中，比例为(1:1000)。将塑料盒放在摇床上室温轻摇1h或在4℃中过夜。
洗膜：回收一抗后，将一抗杂交后的PVDF膜在TBST中漂洗2次，每次室温轻摇10分钟。
二抗反应：将PVDF膜放入塑料盒内，加入二抗，二抗稀释在含有5％BSA的TBST中，比例为(1:5000)，室温轻摇45分钟左右。
洗膜：二抗杂交后的PVDF膜在TBST中漂洗2次，每次室温轻摇10分钟。
显色：将增强型化学发光液(ECL)的两种显色底物按照1:1等体积混匀，然后将显色液均匀覆盖在膜表面，用Bio-Rad仪器显色。
环境性恐惧记忆训练(CS-US)：环境恐惧记忆训练前一周每天定时抚摸大鼠，以减小实验过程中的应激反应。环境性恐惧记忆训练时，将大鼠置于恐惧训练箱(购自PanlabHarvard Apparatus，Spain公司)内，首先让大鼠自由探索训练箱2分钟，然后通过训练箱的不锈钢栅栏给予大鼠一次足底电击(电流强度为1.0mA，持续1s)。2分钟后重复上述过程，总共给予大鼠三次足底电击。最后一次电击结束后，让大鼠继续探索训练箱1分钟，然后放回饲养笼。用Packwin v2.0.05软件分析大鼠的僵直行为(freezing behaviour)。僵直行为是指大鼠除呼吸外无其它任何动作，作为一种恐惧指数，代表了动物的恐惧反应。
非条件性刺激唤起(unconditioned stimulus retrieval，USR)：大鼠获得环境恐惧记忆后，接受非条件性刺激唤起，诱导恐惧记忆的再巩固过程。非条件性刺激唤起是指将大鼠置于一个新的恐惧箱内，给予大鼠一次足底电击(电流强度为0.3mA，持续1s)。
恐惧记忆测试(Freezing Test)：恐惧记忆测试是为了观察干预(唤起+PAO)后，大鼠恐惧记忆的维持情况。测试时，将大鼠置于训练箱内测试5分钟，不给予电击，记录并分析大鼠的僵直行为。
数据处理：所有实验结果以平均值±SEM表示，采用单因素方差分析(One-wayANOVA)或者重复测量方差分析(Repeated-measures ANOVA)分析。所有post hoc比较，采用LSD测试，以P<0.05视为有统计学意义。
实施例1、非条件性刺激唤起(USR)上调BLA中Pi4KIIα的表达
实验流程如图1所示。
大鼠经过恐惧记忆训练24小时后随机分为4组，每组6只；4组动物分别为(1)未唤起组(NoR)；(2)非条件性刺激唤起组15分钟组(USR 15min)；(3)非条件性刺激唤起组1小时组(USR 1h)；(4)非条件性刺激唤起组4小时组(USR 1h)。在对应时间点断头取脑，检测BLA中Pi4KIIα的表达情况。
免疫印迹实验结果如图2所示，可以看出，与无唤起组(1.00±0.068)相比，非条件性刺激唤起组15分钟组(1.34±0.09)、非条件性刺激唤起组1小时组(1.32±0.10)和非条件性刺激唤起组4小时组(1.32±0.14)中大鼠BLA中Pi4KIIα的表达均显著上调(p<0.05)。结果表明，Pi4KIIα参与了非条件性刺激诱导的创伤记忆的再巩固过程。干预该分子可能会破坏创伤记忆的再巩固过程，从而达到防止PTSD复发的目的。
实施例2、非条件性刺激唤起联合给与PAO显著抑制恐惧记忆测试中大鼠的恐惧反应
实验流程如图3所示。
大鼠经过恐惧记忆训练24小时后随机分为4组，每组8～10只；4组动物分别为(1)非条件性刺激唤起后立即脑区给与溶媒组：USR+Vehicle；(2)非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO1组：USR+PAO(50μM)；(3)非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO2组：USR+PAO(100μM)；(4)非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO3组：USR+PAO(200μM)，24小时后进行恐惧记忆测试。
恐惧记忆测试结果如图4所示，可以看出，采用One-way ANOVA对恐惧记忆测试中大鼠的僵直行为进行分析，post hoc结果显示非条件性刺激唤起后立即给予100μM PAO或200μM PAO可以减少恐惧记忆测试中大鼠的僵直行为(p<0.05)。结果表明，利用PAO抑制BLA中Pi4KIIα会破坏恐惧记忆的再巩固过程，从而有效降低恐惧反应。
实施例3、非条件性刺激唤起联合给与PAO抑制恐惧记忆表达和维持且效果持久
实验流程如图5所示。
大鼠经过恐惧记忆训练24小时后随机分为4组，每组7～8只。4组动物分别为：(1)无唤起脑区给与溶媒组：NoR+Vehicle(1μL)；(2)无唤起脑区给与PAO组：NoR+PAO(200μM/1μL)；(3)非条件性刺激唤起后立即脑区给与溶媒组：USR+Vehicle(1μL)；(4)非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO组：USR+PAO(200μM/1μL)。于干预后24小时进行恐惧记忆测试，观察干预措施对于恐惧记忆表达的影响，并于2周后再次测试，观察干预措施影响恐惧记忆再巩固的长期效应。在测试后立即给予1次足底电击(1.0mA，1s)，并于24小时后测试电击能否引起恐惧记忆的恢复。
以唤起条件(NoR、USR)和药物干预(Vehicle、PAO)作为组间因素，以恐惧记忆测试作为组内因素，采用Repeated-measures ANOVA对恐惧记忆测试中大鼠的僵直行为进行分析，药物因素存在主效应(Repeated-measures ANOVA,F(1,27)＝5.766，p＝0.023)。posthoc分析表明非条件性刺激唤起后立即脑区给与PAO可以减少恐惧记忆测试过程中大鼠的僵直行为(Test 1，p<0.05，图6)，且非条件性刺激唤起联合PAO对大鼠僵直行为的抑制作用可以持续至少2周(Test 2，p<0.05，图7)，电击不能唤起大鼠的恐惧反应(Test3，p<0.05，图8)。
本实验结果表明非条件性刺激唤起后在再巩固时间窗内给予Pi4KIIα的抑制剂PAO可以破坏恐惧记忆的再巩固，且作用效果可以持续2周，电击不能引起恐惧记忆的恢复。

Claims (1)

1.Pi4KIIα抑制剂在制备治疗创伤后应激障碍药物中的应用；所述Pi4KIIα抑制剂为氧化苯砷。
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