MX2013009904A - Derivados de pirazol, metodo de preparacion de los mismos, y composicion que contiene los mismos para prevenir y tratar la osteoporosis. - Google Patents

Derivados de pirazol, metodo de preparacion de los mismos, y composicion que contiene los mismos para prevenir y tratar la osteoporosis.

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Soo Young Lee
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto derivado de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la invención es notablemente efectivo para prevenir y tratar la osteoporosis.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL, MÉTODO DE PREPARACIÓN DE LOS MISMOS, Y COMPOSICIÓN QUE CONTIENE LOS MISMOS PARA PREVENIR Y TRATAR LA OSTEOPOROSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de pirazol novedoso que tiene excélente actividad inhibidora contra especies de oxigeno reactivas, un método de preparación de los mismos, y una composición que comprende los mismos para prevenir y tratar osteoporosis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El proceso de modelado y remodelación ósea juega un papel importante en el desarrollo, crecimiento y metabolismo del hueso. El modelado óseo inicia desde el nacimiento y luego continúa hasta la adolescencia/edad adulta, momento en el cual el esqueleto madura a uri extremo del crecimiento de un individuo, alcanzando asi el pico de masa ósea desde entre sus veintes y principios de los treinta. Desde entonces, un proceso de remodelación ósea que implica remoción y reemplazo del hueso se repite por alrededor de 3 años, durante lo cual la formación ósea y resorción ósea se acoplan para mantener el equilibrio entre . los mismos. Después de este periodo de tiempo, la formación ósea no puede mantenerse suficientemente con pérdida del hueso que se presenta debido a la resorción ósea, que eventualmente resulta en un alrededor de 0.3 hasta 0.5% de disminución anual en la masa ósea. En particular, las mujeres experimentarán una pérdida del hueso significativa de 2 hasta 3% anual en la etapa temprana de menopausia.
Los huesos contienen cuatro tipos de células tal como osteoblastos , osteoclastos, células de revestimiento, y osteocitos. Aquí, los osteoblastos, que se derivan de células estromales de médula ósea,, son células diferenciadas de sintetizar una matriz ósea y juega una parte principal en la formación ósea, mientras que los osteoclastos, que se derivan de células madre hematopoyéticas, juegan una parte principal en la resorción ósea.
La osteoporosis es una afección en la que el hueso compacto se vuelve más delgado conforme la densidad del tejido ósea calificado disminuye y asi la cavidad de la médula ósea se vuelve más grande. En consecuencia, conforme la afección se desarrolla, los huesos se vuelven frágiles y son asi propensos a la fractura aún con un impacto pequeño. La masa ósea se afecta por diversos factores tales como genéticos, nutrición, cambios en los niveles de hormonas, diferencias en ejercicio y estilo de vida, etc., y se conoce que las principales causas de osteoporosis son envejecimiento, ejercicio insuficiente, bajo peso, fumar, ingesta baja en calcio, menopausia, ovariectomia, . etc. Mientras tanto, aunque hay diferencias individuales, el nivel de resorción ósea de personas de raza negra es menor que la de personas de raza blanca, y por lo tanto su masa ósea es mayor que la de personas de raza blanca. Para la mayoría de las personas, los picos de masa ósea están en las edades de 14 hasta 18 y disminuyen alrededor de 1% por año en edades avanzadas. Particularmente, en el caso de mujeres, la pérdida del hueso se produce continuamente después de la edad de 30 y se desarrolla rápidamente debido a un cambio en el equilibrio hormonal durante la menopausia. Es decir, cuando una mujer alcanza la menopausia, el nivel de estrógenos disminuye rápidamente. En este momento, un gran número de linfocitos B se forman como si sucediera por interleucina=7 (IL-7), y células pre-B se acumulan en médula ósea, lo que por lo tanto lleva a un incremento en el nivel de IL-6, resultando así en una actividad creciente de osteoclastos y finalmente un nivel disminuido de la masa ósea.
Como tal, aunque hay diferencias en el grado de osteoporosis, es una afección inevitable para personas mayores, particularmente para mujeres después de la menopausia. Por lo tanto, en los países desarrollados, el interés en la osteoporosis y sus agentes terapéuticos se incrementa conforme la población se envejece. Por otra parte, se conoce que un mercado de alrededor de 130 mil millones de dólares se forma a nivel mundial en el tratamiento de enfermedades óseas. y se espera que se incremente adicionalmente . Por lo tanto, los institutos de investigación mundial y compañías farmacéuticas han invertido fuertemente en el desarrollo de agentes terapéuticos para enfermedades óseas. También, la velocidad de prevalencia de la osteoporosis recientemente en Corea incrementa rápidamente conforme la esperanza de vida se aproxima a 80 años. Según la investigación llevada. a cabo recientemente para los residentes locales, cuando los resultados de la investigación se normalizan en términos de población nacional total, se ha reportado que 4.5% de hombres tienen osteoporosis y 19.8% de mujeres padecen de la misma enfermedad. Esto sugiere que la osteoporosis es una enfermedad más común que la diabetes o enfermedades cardiovasculares y es un problema de salud muy importante en vista del dolor de los pacientes debido a la fractura o los costos incurridos para el tratamiento.
Hasta ahora, se han desarrollado diversas substancias como agentes terapéuticos para osteoporosis. Entre aquellas substancias terapéuticas, el estrógeno, que se usa más comúnmente como agentes terapéuticos para osteoporosis pero cuya eficacia práctica no se ha demostrado todavía, desventa osamente requiere la administración de por vida, y la administración a largo plazo del mismo puede resultar en efectos secundarios adversos tales como riesgo incrementado de cáncer de mama o cáncer de útero. El alendronato también tiene problemas asociados con entendimiento indefinido de eficacia medicinal, absorción gastrointestinal lenta, y patogénesis de inflamación en mucosa gastrointestinal y del esófago. La preparación de calcio se sabe que tiene pocos efectos secundarios y excelente eficacia, pero es un agente preventivo antes que un agente terapéutico. Por otra parte, las preparaciones de vitamina D tal como calcitonina se conocen, pero su eficacia y efectos secundarios todavía no se han estudiado suficientemente. Por lo tanto, hay una necesidad para el desarrollo de un agente terapéutico novedoso para enfermedades óseas metabólicas, que tenga pocos efectos secundarios y excelente eficacia.
Mientras tanto, ha habido allí recientemente estudios reportando que las especies de oxígeno reactivas (ROS) causadas por tensión oxidativa están implicadas en metabolismo óseo (Darden, A. G., et al., J. Bone Miner, Res., 11:671-675, 1996; Yang, S., et al., J. Biol. Cheirw , 276:5452-5458, 2001; Fraser, J. H. , et al., Bone 19:223-226, 1996; y Yang, S., et al., Calcif. Tissue Int., 63:346-350, 1998). Por otra parte, se conoce que la remodelación ósea se lleva a cabo a través de la acción relativa entre osteoblastos que ß forman el hueso y osteoclastos de resorción ósea (OC) . Los osteoclastos multiñucleares se diferencian del linaje de monocito/macrófago de células progenitoras hematopoyéticas a través de un proceso , multi-etapa de adhesión celular, proliferación, motilidad, contacto célula a célula, y fusión terminal para la formación de células gigantes multinucleadas . Este proceso se inicia por el enlace de un activador de receptor de factor-kB nuclear (en lo sucesivo referido como "RANK") a un activador de receptor de ligando de factor-kB nuclear (en lo sucesivo referido como "RANKL") y se transmite luego a través de la activación de diversas cascadas de señalización. La trayectoria de señalización activada incluye NF-KB, cinasa regulada por señal extracelular (en lo sucesivo referido como "ERK") , cinasa de terminal N c-Jun (en lo sucesivo referido como "JNK") , y cinasa de proteina activada por mitógeno p38 (MAP) a través de factor 6 asociado con receptor de factor de necrosis de tumor (TNF) (en lo sucesivo referido como "TRAF6") . Estos eventos de señalización tienen un efecto directo en la modulación de diferenciación y acción de osteoclastos (Boyle, N. J., et al., Nature, 423:337-342, 2003). Una vez que los osteoclastos se diferencian, la resorción del hueso se acelera por ROS generado debido a nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidása.. Un inhibidor de oxidasa NADPH lleva a una reducción de ROS y resorción ósea (Yang, S., et al., Calcif. Tissue Int., 63: 346-350, 1998). Estos resultados son consistentes con la teoría que sugiere que la generación de ROS en osteoclastos es dependiente de la actividad de oxidasa NADPH y se asocia directamente con la función de osteoclastos.
Por lo tanto, los inventores de la presente . invención han llevado a cabo estudios extensos basados en el hecho de que un agente terapéutico para osteoporosis se puede desarrollar usando un mecanismo molecular que inhiba la generación de especies de oxígeno reactivas (ROS) y encuentra que los derivados de pirazol de la presente invención exhiben excelente actividad inhibidora en la generación de ROS y estos compuestos se pueden usar para la prevención o tratamiento de osteoporosis, completando de este modo la presente invención.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Problema Técnico Un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de pirazol novedoso que tenga excelente actividad inhibidora en la generación de especies de oxígeno reactivas, un método de preparación del mismo, y una composición que comprende el mismo para el tratamiento de osteoporosis.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para prevenir o tratar osteoporosis, el método comprende administrar un derivado de pirazol novedoso de la presente invención a un sujeto que necesita del mismo, y un uso del derivado de pirazol novedoso de la presente invención para preparar una preparación farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteoporo.sis.
Solución Técnica La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo.
En el compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, R2 puede representar preferiblemente un átomo de hidrógeno, un propilo,- o un bencilo, y R3 puede representar preferiblemente un fenilo, un nitrofenilo, o un 1,2-difeniletenilo .
En el compuesto representado por la fórmula 1, cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y i y 2 cada uno representa un átomo de. hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido. En la' sal del compuesto representado . por la fórmula 1, cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido.
El compuesto de la presente invención puede ser preferiblemente un compuesto seleccionado de: 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2H-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il-3-fenil-4-bencil-22í-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4- ( 4-nitrobencil ) -lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfí"-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-22í-5-(isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-ÍJí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-2H-pirazol-5-ol , Ester de etilo del ácido 3- ( 4-nitrofenil ) -3- [ (pirimidin-2-il) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il) -3- (4-nitrofenil) -lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- ( 1 , 2-difenil-E-etenil ) -lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol ; 3- ( -metoxifenilamino) -lH-pirazol-5-ol , o 4-hexilideno-3-fenil^-1- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-ol ; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El compuesto de la presente invención puede ser preferiblemente un compuesto .seleccionado de: clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-lfí-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4 -propil- 2H-5- (isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil ] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol ; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal comúnmente usada en la industria farmacéutica, y ejemplos de los mismos pueden ser una sal de ácido inorgánico preparado usando ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yódico, ácido perclórico, ácido tartárico, ácido sulfúrico, etc. ; una sal de ácido orgánico preparado usando ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, ácido yodhídrico, etc.; y una sal de ácido sulfónico preparado- usando ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalen sulfónico, etc. Sin embargo, la sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención no se limita a estos. La sal farmacéuticamente aceptable puede ser preferiblemente una sal de ácido clorhídrico.
El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede prevenir o tratar osteoporosis al inhibir la generación de especies de oxígeno reactivas. Por ejemplo, El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede inhibir la generación de especies de oxígeno reactivas al inhibir NADPH oxidasa. La producción de osteoclastos se pude inhibir por la inhibición de NADPH oxidasa que es una substancia importante para la diferenciación de macrófagos en osteoclastos.
El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede prevenir o tratar la osteoporosis al inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas. Por- ejemplo, el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas al suprimir oxidasa NADPH.
El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .de la presente invención puede inhibir la producción de osteoclastos al inhibir oxidasa NADPH que es una substancia importante para la diferenciación de macrófagos en osteoclastos'.
El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede tratar o prevenir la osteoporosis al inhibir la destrucción ósea.
El compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tienen baja toxicidad y no se descomponen en la sangre durante mucho tiempo debido a la excelente estabilidad, manteniendo de esta manera niveles altos en la sangre durante mucho tiempo. Es decir, el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención exhiben toxicidad significativamente baja y estabilidad significativamente alta comparadas con aquellas del compuesto descrito en la Patente Coreana No. KR 0942382, de tal modo siendo capaces de exhibir excelentes efectos en el tratamiento o prevención de osteoporosis.
La presente invención proporciona un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, el método comprende: agregar gota a gota un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 y un compuesto representado por la siguiente fórmula 3 a un solvente orgánico polar; y calentar el solvente orgánico polar que comprende el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3: Fórmula 2 Fórmula 3 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ra representa un alquilo lineal o ramificado C1-C4; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
De acuerdo con el método de preparación de la presente invención, se puede preparar el siguiente compuesto: 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-22í-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-bencil-2H-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4- (4-nitrobencil) -2¿¿-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2J2-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfí-5-( isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lü'-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -.E-etenil] -4-bencil-2fí-pirazol-5-ol , . éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [ (pirimidin-2-il) hidrazono] -propióriico, 1- (pirimidin-2-il) -3- (4-nitrofenil) -2H-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- ( 1 , 2-difenil-E-etenil ) -2H-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-2fí-pirazol-5-ol; 3- ( 4-metoxifenilamino) -2 -pirazol-5-ol, o 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -lfí-pirazol-5-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el método de preparación de la presente invención, se puede preparar preferiblemente el siguiente compuesto: clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lH-pirazol-5-ol; 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2fí-5- ( isopropiloxicarboniloximetiloxi ) pirazol ; clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -£-etenil] -4-bencil-li7-pirazol-5-ol ; 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -fí-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol; o clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lfí-pirazol-5-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la' presente invención, el éster oí-susfituido ß-ceto, que es el compuesto representado por la fórmula 2 usado como un material de partida, está comercialmente disponible o se puede preparar de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem. , Vol. 43, No. 10, 1978, 2087-2088, específicamente al hacer reaccionar un derivado de cloruro de acilo comercialmente disponible con ácido de Meldrum y calentar el producto resultante bajo reflujo en la presencia de un solvente orgánico tal como metanol o etanol para formar éster ß-ceto. El éster a-sustituido ß-ceto se puede preparar de acuerdo con el método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1986, 1139-1143. Más específicamente, se puede fácilmente preparar por la reacción de éster ß-ceto con haluro de alquilo en la presencia de carbonato de potasio o carbonato de cesio.
En el método de preparación de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 3 como un reactivo puede estar comercialmente disponible y se puede usar en una cantidad de alrededor de 1. hasta 3 equivalentes molares, preferiblemente alrededor de 1 hasta 1.3 equivalentes molares, basados en 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula 2 como ün material de partida.
En el método de preparación de la presente invención, el solvente orgánico polar se puede seleccionar de alcohol C1-C4 tal como metanol, etanol, n-propanol, i-isopropanol, n-butanol o t-butanol, ácido acético, o una mezcla de los mismos y puede ser preferiblemente etanol o ácido acético.
En el método de preparación de la presente invención, la sal del compuesto representado por la fórmula 1 se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 1 con un material ácido. El material ácido no se limita particularmente siempre que pueda formar una sal por la reacción con el compuesto representado por la fórmula 1. Por ejemplo, el material ácido puede ser ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brómico, ácido yódico, ácido perclórico, ácido tartárico, y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico,, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido' mandélico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido galacturónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glucurónico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbónico, ácido vanílico, y ácido yodhídrico;- y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y ácido naftalen sulfónico, y puede ser preferiblemente ácido clorhídrico-.
En el método de preparación de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 se pueden agregar gota a gota a un solvente orgánico polar a -4°C hasta 10°C.
En el método de preparación de la presente invención, el solvente orgánico que comprende el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 se pueden calentar preferiblemente en una temperatura del reflujo del solvente, preferiblemente en una temperatura de alrededor de 100 hasta alrededor de 130°C.
En el método de preparación de la presente invención, el solvente orgánico que comprende el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 se pueden calentar preferiblemente por alrededor de 10 minutos hasta 72 horas.
En el método de preparación de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula 4 se puede preparar por la reacción del compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 en la presencia de un solvente orgánico.
Fórmula 4 en donde X representa. -CH- o nitrógeno; R2 representa ' un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un. nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
En el método para preparar el compuesto representado por la siguiente fórmula 1, el compuesto representado por la fórmula 4 puede hacerse reaccionar con un compuesto de haluro tal como isopropiloxicarboniloximetilyoduro, isopropiloxicarboniloximetilcloruro, o isopropiloxicarboniloximetilbromuro en la presencia de una base para preparar el compuesto representado por la siguiente fórmula 1 que comprende un grupo isopropiloxicarboniloximetiloxi enlazado al carbono en la posición 5 de pirazol.
En la reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto de haluro, la base puede ser preferiblemente 4-dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, trietilamina, imidazol, una sal de metal de carbonato tal como potasio de carbonato, sodio de carbonato, o calcio de carbonato, o una mezcla de los mismos. La base se puede usar preferiblemente en una cantidad de alrededor de 0.05 hasta 3 equivalentes molares, preferiblemente alrededor de. 2 hasta 3 equivalentes molares, ' basado en 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula 2.
En la reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto de haluro, el solvente de reacción puede ser preferiblemente una mezcla de agua y un solvente orgánico, preferiblemente una mezcla de agua y al menos un solvente orgánico seleccionado de cloruro de metileno, éter de etilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF) , y ?,?'-dimetilformamida (DMF), más preferiblemente, una mezcla de agua y cloruro de metileno.
La reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto de haluro se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizador de transferencia de fase. En este caso, el compuesto representado por la fórmula 1 se puede obtener en pureza mayor al prevenir la generación de impurezas que comprende un grupo amina alquilado en la posición 2 del grupo pirazol. El catalizador de transferencia de fase no se limita particularmente, pero puede ser preferiblemente BU4NHSO4. · En la reacción del compuesto representado por la fórmula 4 con el compuesto dé haluro, la temperatura de reacción puede ser preferiblemente alrededor de 0 hasta 40°C, más preferiblemente 15 hasta 30°C, y el tiempo de reacción puede ser preferiblemente 10 hasta 12 horas. Sin embargo, dependiendo de la velocidad de reacción, la temperatura de reacción se puede incrementar adicionalmente, y el tiempo de reacción se puede incrementar adicionalmente.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar osteoporosis , que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo'; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y I¾ cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo.
En el compuesto representado por la fórmula 1, cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y Ri y ? cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido. En la sal del compuesto representar por la fórmula 1, cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 puede representar preferiblemente un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido.
La presente invención proporciona una composición para prevenir o tratar osteoporosis , que comprende un compuesto, seleccionado de: 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-2/í-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-bencil-lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- (4-nitrobencil) -IH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-lfí- pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-Ifí-5- (isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -£-etenil] -4-bencil-lfi-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol, éster de etilo del ácido 3- ( -nitrofenil ) -3- [ (pirimidin-2-il) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il ) -3- (4-nitrofenil) -2fí-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- ( 1 , 2-difenil-£-etenil ) -2H-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-iH-pirazol-5-ol ; 3- ( -metoxifenilamino) -lfí-pirazol-5-ol, o 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -llí-pirazol-5-ol ; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente, la presente invención proporciona una composición para prevenir o tratar osteoporosis , que comprende al menos un compuesto seleccionado de: clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-líí-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfí-5-( isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil] - 4-bencil-2tf-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-eteriil] -4-bencil-2íí-pirazol-5-ol, o clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-2H-pirazol-5-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en la presente, el término "osteoporosis" se refiere a una afección en la cual una cantidad absoluta del hueso con exclusión de una porción vacante (tal como cavidad de la médula) del hueso entero se ha disminuido, e incluye osteoporosis senil,. osteoporosis post-menopáusica , osteoporosis endocrina, osteoporosis congénita, osteoporosis inmovilizada y osteoporosis post-traumática.
La composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede prevenir o tratar osteoporosis al inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas. Por ejemplo, la composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención puede inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas al inhibir oxidasa NADPH. La composición de la presente invención puede inhibir la producción de osteoclastos por la inhibición de oxidasa NADPH que es una substancia importante para la diferenciación de macrófagos en osteoclastos .
La composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente' aceptable del mismo de la presente invención puede tratar o prevenir la osteoporosis al inhibir la destrucción ósea.
La composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tiene baja toxicidad y no se descompone en la sangre durante mucho tiempo debido a excelente estabilidad, manteniendo de esta manera niveles altos en la sangre durante mucho tiempo. Es decir, la composición que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o. una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención exhibe significativamente baja toxicidad y significativamente estabilidad alta comparada con aquellas del compuesto descrito en la Patente Coreana No. KR 0942382, de tal modo siendo capaces de exhibir efectos excelentes en el tratamiento o prevención de osteoporosis.
La composición de la presente invención puede incluir aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como un diluyente, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un agente de ajuste de pH, un antioxidante y un solubilizante, dentro del intervalo donde los efectos de la presente invención no se afectan.
Los ejemplos del' diluyente incluyen azúcar, almidón, celulosa microcristalina, lactosa (hidrato de lactosa), glucosa, D-manitol, alginato, una sal de metal alcalino terreo, arcilla, polietilen glicol, fosfato de calcio dibásico anhidro, y una mezcla de los mismos; Los ejemplos del aglutinante incluyen almidón, celulosa microcristalina, sílice altamente dispersivo, manitol, D-manitol, sacarosa, hidrato de lactosa, polietilen glicol, polivinilpirrolidona (povidona) , un copolímero de polivinilpirrolidona (copovidona) , hipromelosa, hidroxipropilcelulosa , goma natural, goma sintética, copovidona, gelatina, y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos del desintegrante incluyen almidones o almidones modificados tal como glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz, almidón de papa, y almidón pregelatinizado; arcillas tales como bentonita, montmorillonita , y veegum; celulosas tales como celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, y carboximetilcelulosa; alginatos tales como alginato de sodio, y ácido algínico; celulosas reticuladas tal como sodio de croscarmelosa; gomas tal como goma aguar, y goma de xantano; polímeros reticulados tal como polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) ; agentes efervecentes tales como bicarbonato de sodio y ácido cítrico, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos del lubricante incluyen talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, sulfato de lauril sodio, aceite vegetal hidrogenado, benzoato de sodio, sodio estearil fumarato, behenato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, dióxido de silicio coloidal, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos del agente de ajuste de pH incluyen agentes acidificantes tales como ácido acético, ácido adípico, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, eterato de sodio, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, y ácido cítrico, y agentes basificantes tales como carbonato de calcio precipitado, amoniaco acuoso, meglumina, carbonato de sodio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, citrato de sodio, y fosfato de calcio tribásico.
Los ejemplos del antioxidante incluyen dibutil hidroxi tolueno, hidroxianisol butilado, acetato de tocoferol, tocoferol, galato de propilo, sulfito ácido de sodio, y pirosulfito de sodio. Los ejemplos del solubilizante que se pueden usar en el compartimiento de liberación inmediata de la presente invención incluyen sulfato de lauril sodio, éster de ácido graso de polioxietileno sorbitan (tal como polisorbato) , sodio de docusato y poloxámero.
Por otra parte, con objeto de preparar una formulación de liberación retardada, la composición de la presente invención puede incluir un polímero entérico, un polímero insoluble en agua, un compuesto hidrofóbico, y un polímero hidrofílico.
El polímero entérico se refiere a un polímero que es insoluble o estable bajo condiciones ácidas de menos de pH 5 y se disuelve o degrada bajo condiciones de pH específicas de pH 5 o mayor. Por ejemplo, el polímero entérico puede ser derivados de celulosa entérica tales como hipromelosa acetato succinato, ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa ) , ftalato de hidroximetiletilcelulosa, celulosa acetato ftalato, celulosa acetato succinato, celulosa acetato maleato, celulosa benzoato ftalato, celulosa propionato ftalato, ftalato de metilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, ftalato de etilhidroxietileelulosa, y metilhidroxietilcelulosa ; copolímeros de ácido' acrílico entérico tales como un copolímero de ácido de estireno/acrílico, un copolímero de acrilato de metilo/ácido acrílico, un copolímero. de acrilato de metilo/ácido metacrílico (por ejemplo, Acril-EZE) , . un copolimero de acrilato de butilo/ácido de estireno/acrílico, y un copolimero de acrilato de metilo/ácido metacrílico/acrilato de octilo; copolimeros de polimetacrilato entéricos tales como un copolimero poli (ácido metacrílico/metacrilato de metilo) (por ejemplo, Eudragit L o Eudragit S, fabricado por Evonik, Alemania) , y un copolimero poli (ácido metacrílico/acrilato · de etilo) (por ejemplo, Eudragit L100-55) ; copolimeros de ácido maleico entéricos tales como un copolimero de acetato de vinilo/anhídrido maleico, un copolimero de estireno/anhídrido maleico, un copolimero de monoéster de estireno/maleico, un copolimero de vinil metil éter/anhídrido maleico, un copolimero de etileno/anhídrido maleico, un copolimero de vinil butil éter/anhídrido maleico, un copolimero de acrilonitrilo/acrilto de metilo/anhídrido maleico, y un copolimero de acrilato de butilo/estireno/anhídrido maleico; y derivados de polivinilo entéricos tales como polivinil alcohol ftalato, ftalato de polivinilacetal, ftalato de polivinilbutirato, y ftalato de polivinilacetacetal .
El polímero insoluble en agua se refiere a un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable que controla la liberación de un fármaco. Por ejemplo, el polímero insoluble en agua puede ser acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat SR30D) , un copolimero polimetacrilato insoluble en agua (por ejemplo copolímero poli(etil acrilato-metil metacrilato) (tales como Eudragit NE30D, un copolímero poli(etil acrilato-metil metacrilato-trimetilaminoetil metacrilato) (por ejemplo, Eudragit RSPO) , etc.), etilcelulosa, éster de celulosa, éter de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacílato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, etc.
El compuesto hidrofóbico se refiere a un material insoluble en agua farmacéuticamente aceptable que controla la liberación de un fármaco. Por ejemplo, el compuesto hidrofóbico puede ser ácidos grasos y esteres de ácido graso tales como palmitoestearato , de glicerilo, estearato de glicerilo, behenato de glicerilo, palmitato de cetilo, monooleato de glicerilo y ácido esteárico; alcoholes de ácido graso tal como alcohol de cetoestearilo, alcohol de cetilo y alcohol de estearilo; ceras tales como cera de carnauba, cera de abejas y cera microcristalina; y materiales inorgánicos tales como talco, carbonato de calcio precipitado, fosfato ácido de calcio, óxido de zinc, óxido de titanio, caolín, bentonita, montmorillonita y veegum.
El polímero hidrofílico se refiere a un polímero soluble en agua farmacéuticamente . aceptable que controla la liberación de un fármaco. Por ejemplo, el polímero hidrofílico puede ser sacáridos tal como dextrina, polidextrina, dextrano, pectina y un derivado de pectina, alginato, ácido poligalacturónico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactano, almidón, almidón de hidroxipropilo, amilosa y amilopectina; derivados de celulosa tal como hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa de sodio; gomas tal como goma aguar, goma de algarrobo, tragacanto, carragenina, goma acacia, goma arábiga, goma gellan y goma de xantano; proteínas tal como gelatina, caseína y zeína; derivados de polivinilo tales como alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona y dietilaminoacetato de polivinilacetal ; copolímeros de polimetacrilato hidrofílico tales como un copolímero poli (butil metacrilato- ( 2-dimetilaminoetil)metacr,ilato-metil metacrilato) (por ejemplo Eudragit E100, fabricado por Evonik, Alemania), y un copolímero poli(etil acrilato-metil metacrilato-trietilaminoetil-metacrílato cloruro) (por ejemplo Eudragit RL y RS, fabricado por Evonik, Alemania) ; derivados de polietileno tales como polietilen glicol, y óxido de polietileno; y carbómero.
Además, la composición de la presente invención se puede formular con el uso de aditivos farmacéuticamente aceptables tales como diversos aditivos seleccionados de colorantes y fragancias.
En la presente invención, el intervalo del aditivo que se puede usar en la presente invención no se limita a los aditivos antes mencionados, el aditivo se puede seleccionar apropiadamente por aquellos expertos en la técnica y la composición se puede formular con el uso de los aditivos antes mencionados en una dosis convencional.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede formular en formas de dosificación oral tales como polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, suspensiones, emulsiones, jarabes, y aerosoles, medicinas para uso externo, supositorios o soluciones de inyección estéril, de acuerdo con un método conocido convencional, y se pueden usar.
Por otra parte, la presente invención proporciona un método para prevenir' o tratar osteoporosis, el método comprende administrar el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención a un sujeto que incluye un mamífero. Como se usa en la presente, el término "administrar" significa la introducción de la composición de la presente invención para prevenir o tratar osteoporosis a un paciente por cualquier método apropiado. La composición para prevenir o tratar osteoporosis de la presente invención se puede administrar por medio de cualquier vía de administración convencional siempre que la composición pueda alcanzar un tejido objetivo. Por ejemplo, la composición se puede administrar oralmente, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intradermalmente, intranasalmente, intrapulmonarmente, · rectalmente, intracavitaria, intraperitonealmente, o intratecalmente, pero no se limita a ello.
La presente invención proporciona un método para prevenir o tratar osteoporosis, el método comprende administrar un compuesto representado por la . siguiente fórmula 1 a un mamífero: Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un¦ átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo.
La presente invención proporciona un método para prevenir o tratar osteoporosis , el método comprende administrar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la siguiente fórmula l a un mamífero : Fórmula 1 en donde X representa -CH- o' nitrógeno; Ri representa un · átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un f.enilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo.
La presente invención proporciona un método para prevenir o tratar osteoporosis , el método comprende administrar al menos un compuesto seleccionado de: 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-Ifí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-bencil-lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- ( -nitrobencil ) -lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-Íi7-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfí-5- ( isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -£-etenil] -4-bencil-l#-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lfí-pirazol-5-ol, éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [2- (pirimidin-2-il ) hidrazono] -propiónico, 1- (pimiridin-2-il ) -3- ( 4 -nitrofenil ) -5-2fí-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- (1, 2-difenil-E-etenil) -2H-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lfí-pirazol-5-ol, 3- (4-metoxifenilamino) -lfí-pirazol-5-ol, y 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -Ííí-pirazol-5-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un mamífero.
La composición para prevenir o tratar osteoporosis de acuerdo con la presente invención se puede administrar una vez al día o se puede administrar en intervalos de tiempo regulares dos veces o más al día.
La dosificación del compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención varia dependiendo de peso corporal, edad, género, y estado de salud del paciente, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, severidad de la enfermedad, etc. Las dosificaciones adecuadas pueden ser 0.1 hasta 100 mg/kg/dia, más preferiblemente 10 hasta 40 mg/kg/dia, pero pueden variar dependiendo de la severidad del paciente, edad, sexo, etc.
.Por otra parte, la presente invención proporciona un método para inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas, el método comprende administrar el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un sujeto que incluye un mamífero.
La presente invención proporciona un método para inhibir la producción de osteoclastos, el método comprende administrar el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un sujeto que incluye un mamífero.
La presente invención también proporciona un uso del compuesto representado por la' fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para preparar una preparación farmacéutica para la prevención o tratamiento de osteoporosis .
Por otra parte, la presente invención proporciona un alimento saludable que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El alimento saludable puede ser preferiblemente un alimento saludable para el fortalecimiento de los huesos.
La presente invención proporciona un inhibidor de especies de oxigeno reactivas para inhibir la generación de especies de oxigeno reactivas, que comprende el compuesto representado por la fórmula 1, el compuesto mencionado anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Efectos Ventajosos Los compuestos de la presente invención tienen excelente actividad inhibidora en la generación de especies de oxigeno reactivas y se pueden usar por el tratamiento o prevención de osteoporosis sin ninguno de cualquiera de los efectos secundarios especiales de agentes terapéuticos convencíonales BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las FIGS. 1 hasta 6 son vistas que muestran el efecto inhibidor de los compuestos de acuerdo con la presente invención en la diferenciación de osteoclastos .
Las FIGS. 7 y 8 son vistas que muestran el efecto inhibidor de compuestos de acuerdo con la presente invención en osteólisis inducida por lipopolisacárido (LPS) .
Las FIGS. 9 hasta 13 son vistas que muestran el efecto inhibidor de compuestos de acuerdo con la presente invención en la pérdida del hueso debido a ovariectomia .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En lo sucesivo, la presente invención se describirá en más detalle con referencia a los siguiente Ejemplos y Ejemplos Experimentales. Sin embargo, se debe entender que los siguientes ejemplos y Ejemplos Experimentales se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como que limitan el alcance y espíritu de la presente invención.
Los reactivos y solventes mencionados enseguida fueron aquellos disponibles de Sigma-Aldrich Corea, Alfa Aesar, o Tokyo Chemical Industry (TCI) . Por otra parte, los espectros 1H-RMN y 13C-RMN se obtuvieron con un Espectrómetro JEOL Eclipse FT 300 MHz y el espectro de masa se obtuvo con un Espectrómetro de masa JEOL MStation JMS 700.
Ejemplo 1: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfl-pirazol-5-ol El éster de etilo del ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiónico (2.52 g, 10.7 mmol) y etanol (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.29 g, 11.8 mmol) diluida con etanol (10 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 3 días. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar el compuesto objetivo en 82% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 12.50 (1H, s), 8.27-8.25 (1H, m) , 8 .01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, m) , 7.69 (2H, m) , 7.48-7.34 (3H, m) , 7.14-7.10 (1H, m) , 2.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.64 (2H, m) , 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 279 (M +, 37), 250 (100).
Ejemplo 2: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-bencil-lH-pirazol-5-ol Fórmula 1-2 El éster de etilo del ácido 2-bencil-3-oxo-3-feni-1-propiónico (530 mg, 1.87 mmol) y etanol (7 rtiL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (204 mg, 1.87 mmol) diluido con etanol (3 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 2 dias. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar el compuesto objetivo en 92% de rendimiento.
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 12.66 (1H, s), 8.27-8.25 (1H, m) , 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.81 (1H, m) , 7.63 (2H, m) , 7.35-7.12 (9H, m) , 3.93 (2H, s); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 327 (M+, 100), 250 (75), 222 (32), 206 (20), 195 (15).
Ejemplo 3: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- (4-nitrobencil) -lH-pirazol-5-ol 1-3 El éster de etilo del ácido 2- (4-nitrobencil) -3-oxo-3-fenil-propiónico (142 mg, 0.43 mmol) y etanol (5 mL) se colocaron en un vial de reactor de microondas, y 2-hidrazinopiridina (47 mg, 0.43 mmol) diluido con etanol (3 mL) se agregó lentamente' gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó en un reactor de microondas a 120 °C por 2 días para dar el compuesto objetivo en 29% de rendimiento. 1ti RMN (300 MHz , CDC13) d 12.82 ( 1H, s), 8.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.12-7.48 (4H, m) , 7.71-7.17 (8H, m) , 3.01 (2H, s); EI S (70 eV) m /z (intensidad relativa) 372 (M+, 0.01), 250 (15), 222 (12), 189 (11), 147 (20), 121 (78), 105 (89).
Ejemplo 4: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lH-pirazol-5-ol ·HCl [Fórmula 1-4] El 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-iff-pirazol-5-ol (280 mg) preparado en el Ejemplo 1 se disolvió en éter de etilo (4 mL) en un matraz de fondo redondo, y éster de etilo (0.55 mL) en el cual HC1 2 M se disolvió se agregó lentamente gota a gota a 0°C. El solvente se removió por filtración al vacio, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar el compuesto objetivo (270 mg) .
XH RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.44 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.08-8.03 (2H, m) , 7.66-7.64 (2H, m) , 7.48-7.42 (3H, m) , 7.34 -7.30 (1H, m) , 2.49 (2H, brs), 2.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (2H, m) , 0.48 (3H, t, J = 7.3 Hz) .
Ejemplo 5: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lH-5- (isopropiloxicarboniloximetiloxi)pirazol (18-306) El 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-lH-pirazol-5-ol (438 mg) preparado en el Ejemplo 1, K2C03 (650 mg) , y Bu4NHS04 (532 mg) se agregaron a un solvente mezclado de agua (8 mL) y diclorometano (8 mL) , y una solución en la que el yoduro de isopropiloxicarboniloximetilo (497 mg) se disolvió en diclorometano (2 mL) se agregó a ello. Luego, la solución resultante se agitó vigorosamente durante la noche de tal manera que los compuestos se hicieron reaccionar. La capa orgánica obtenida al extraer la solución resultante con diclorometano se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) = 10/1) para dar el compuesto objetivo (361 mg, 58% de rendimiento) .
? RMN (300 MHz, CDC13) d 8.48-8.46 (1 H, m) , 7.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, m) , 7.78-7.68 (2H, m) , 7.57-7.34 (3H, m) , 7.23-7.1 6 (1H, m) , 5.84 (2H, s), 4.86 (1H, m) , 2.55 (2H, d, J = 7.7 Hz), 1.58 (2H, m) , 1.25 (6H, d, J - 6.3 Hz) , 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz) 13C RMN(75 MHz, CDC13) d 153.6, 152.0, 150.8, 149.3, 147.9, 138.3, 134.0, 128.4, 128.0, 127.6, 121.3, 115.9, 110.0, 92.6 , 72.7, 24.7, 22.9, 21.6, 14.1.
Ejemplo 6: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol · HCl El éster de etilo del ácido 2-bencil-3-oxo-3- [ (3-metoxi- -hidroxifenil ) -E-etenil ] -propiónico (3.55 g, 10 mol) y ácido acético (10 mL). se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.1 g, 10.1 mmol) se diluyo con ácido acético (3 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 2 días. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) = 15/1) para' dar 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil] -4-bencil-lfí-pirazol-5-ol (1.32g) .
El 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-2ií-pirazol-5-ol obtenido (1.10g) se disolvió en éter de etilo (1.5 mL) en un matraz de fondo redondo, y éter de etilo (1.5 mL) en el cual HCl 2 M se disolvió se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó a 40°C por 24 horas, el solvente se removió por filtración al vacio, y luego el sólido resultante s lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar el compuesto objetivo (1.1 g) .
XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.47-8.45 (1H, m) , 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98-7.93 (2H, m) , 7.32-6.83 (10H, m) , 3.82 (3H, s) , 2.72 (2H, s.) .
Ejemplo 7: Síntesis de éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [ (pirimidin-2-il) hidrazono] -propiónico Fórmula 1-7 El etil-4-nitrobenzoilacetato (356 mg) y 2-hidrazinopirimidina (182 mg) se disolvieron en etanol (15 mL) en un matraz de fondo redondo. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 3 días. La capa orgánica obtenida al extraer la solución resultante con acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) = 1/1) para dar el compuesto objetivo (118 mg, 24% de rendimiento) .
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 9.79 (1H, s), 8.56 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.26 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 4.9 H z) , 4.28 (2H, q, J =1.2 Hz), 3.89 (2H, s) , 1.28 (3H, t, J = 7.'2 Hz) .
Ejemplo 8: Síntesis de 1- (pirimidin-2-il) -3- (4-nitrofenil) -lJEf-pirazol-5-ol 1-8 El éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [2-(pirimidin-2-il ) hidrazono] -propiónico (100 mg) preparado en el Ejemplo 7 se disolvió en ácido acético (15 mL) en un matraz de fondo redondo. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo a 150°C por¦ 2 días. El acetato de etilo se agregó al concentrado obtenido al remover el solvente, y la capa orgánica se lavó con solución acuosa NaHC03 diluida y agua y concentró. El residuo ' resultante se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) = 1/1) para dar el compuesto objetivo (61 mg, 72% de rendimiento) .
XH RMN (300 MHz, CDC13) d 11.9 (1H, s.) , 8.83 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.27 (2H, d, J =.7.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 4.7 Hz), 6.09 (1H, s) .
Ejemplo 9: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3- [ (1 , 2-difenil--E-etenil] -lH-pirazol-5-ol Fórmula 1-9 El éster de etilo del ácido 4 , 5-difenil-3-oxo-4-pentenoico (294 mg) y 2-hidrazinopiridina (120 mg) se disolvieron en ácido acético (5 mL) en un matraz de fondo redondo. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo a alrededor de 150 °C por 5 horas. Después de remover el solvente, la capa orgánica obtenida al extraer la solución resultante con acetato de etilo se lavó con agua y salmuera y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) =' 10/1) para dar el compuesto objetivo (130 mg, 38% de rendimiento).
H RMN (300 MHz, CDC13) d 12.7 (1H, s) , 8.26-7.81 (3H, 43-7.03 (12H, m) , 5.46 (1H, s) ; EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 339 (?+, 100), 310 (6), 262 (23), 217 (21), 202 (24), 178 (18), 121 (48).
Ejemplo 10: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3-fenil pirazol-5-ol · HC1 Fórmula 1-10 El benzoilacetato de etilo (1.92 g, 9.99 mmol) y etanol (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.1 g, .10.0 mmol) diluida con etanol (10 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 8 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol en 87% de rendimiento.
El éter de etilo (4 mL) se agregó al 1- (piridin-2-il) -3-fenil-IJí-pirazol-5-ol preparado (237 mg) en un matraz de fondo redondo, y éter de etilo (?.55 mL) en el cual HC1 2 se disolvió, se agregó lentamente gota a gota a 0°C. El solvente se removió por filtración al vacio, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar el compuesto objetivo en 87% de rendimiento . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 8.48-8.46 (m, 1H) , 8.08 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.87 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.46-7.35 (m, 4H) , 6.64 (br, 4H) , 6.14 (s,MH).
Ejemplo 11 : Síntesis de 4-hexilideno-3-fenil-l- (piridin-2-il) -lH-pirazol-5-ol Fórmula 1-11 El benzoilacetato de etilo (1.92 g, 9.99 mmol) y etanol (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.1 g, 10.0 mmol) diluido con etanol (10 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 8 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacío para dar 1- (piridin-2-il) -3-fenil-lfl-pirazol-5-ol .
El 1- (piridin-2-il) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol preparado (2.37 g) se colocó en un matraz de fondo redondo, y hexanal (50 mL) se agregó a ello. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 150°C por 12 horas, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido rojizo resultante se recristalizó en etanol para dar el compuesto objetivo en 76% de rendimiento. 1H RMN (300MHz, CDC13) d 8.26-7.80 (3H, m) , 7.43-7.03 (6H, m) , 6.18 (1H, br s) , 2.01 (2H, m) , 1.34-1.25 (6H, m) , 0.97 (3H, t, J = 7.6Hz) .
Ejemplo 12: Síntesis de 3- (4-metoxifenilamino) -1H-pirazol-5-ol Fórmula 1-12 El 3-amino-5-hidroxipirazol (9.91 g, 100 mmol) , p-anisol (15.40 g, 125 mmol), y ácido acético (200 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo y calentaron bajo reflujo a 140°C por 4 horas. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y agua con hielo (70 mL) se agregó a ello. El sólido resultante se filtró y recristalizó en etanol para dar el compuesto objetivo en 23% de rendimiento.
H RMN (300 MHz, DMS0-d6 ) d 10.23 (1H, s), 8.49 (1H, s), (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9%0 Hz), 3.67 (3H, s), 3.31 (1H, s); EIMS (70 eV) m/z (intensidad relativa) 205 (?+, 100), 190 (53), 174 (42), 148 (50), 121 (50), 104 (6), 92 (9), 77 (15) .
Ejemplo 13: Síntesis de 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol Fórmula 1-13 El éster de etilo del ácido 2-bencil-3-oxo-3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -£-etenil] -propiónico (3.55g, 10 mmol) y ácido acético (10 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.1 g, 10.1 mmol) se diluyó con ácido acético (3 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo a 100°C por 2 días. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna (solvente de desarrollo: hexano/acetato de etilo (EtOAc) = 15/1) para, dar 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi- -hidroxifenil ) -E-etenil] -4-bencil-2tf-pirazol-5-ol (1.32g) .
XH R N (300 MH z, CDC13) d 8.26 (1H, m) , 7.98 (1H, m) , (1H, m) , 7.37-7.13 (8H, m) , 7.11 (1H, d, J = .12.1 Hz), 6.91(1H, m) , 6.81 (1H, d, J = 12.0 Hz) , 3.93 (2H, s), 3.90 (3H, s) .
Ejemplo Comparativo 1 : Síntesis de 3-fenil-1- (piridin -2H-pirazol-5-ol Fórmula 5 El 3-fenil-1- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-ol se sintetizó por el método descrito en la Patente Coreana No. KR 0942382.
El benzoilacetato de etilo (1 equivalente) y etanol (4 mL) se colocaron en un matraz de fondo redondo, y 2-hidrazinopiridina (1.1 equivalentes) diluida con etanol (3 mL) se agregó lentamente gota a gota a 0°C. La solución resultante se calentó bajo reflujo por 20 minutos. El solvente se removió por destilación bajo presión reducida, y el sólido resultante se lavó con hexano y acetato de etilo y se secó bajo vacio para dar el compuesto objetivo en 87% de rendimiento.
Ejemplo Experimental 1 : Determinación de Efecto Inhibidor de Compuestos en Diferenciación dentro de Osteoclastos Las células de médula ósea se cosecharon de ratones machos de 4 hasta 5 semanas de edad (C57BL/6J) . Específicamente, los ratones se sacrificaron por dislocación cervical, y el fémur y tibia se extrajeron mientras se removían los músculos adheridos alrededor del hueso con tijeras y se remojaron en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Una jeringa de 1 mL llenada con medio esencial a mínimo (OÍ-MEM) se puso en un extremo del fémur y tibia de los cuales las células de médula ósea se cosecharon luego.
Las células de médula ósea se cultivaron para obtener macrófagos. Específicamente, las células de médula ósea obtenidas se colocaron en un tubo de 50 mL y centrifugaron en 1500 rpm por 5 minutos. Luego, el sobrenadante se removió, y se agregó una mezcla 3:1 de una solución de Gey y PBS y mantuvo a temperatura ambiente por alrededor de 2 hasta 3 minutos. Después de otra centrifugación (1500 rpm, 5 minutos), el sobrenadante se removió, se agregó a-MEM, seguido por agitación, y luego las células se cultivaron en un placa de cultivo celular de .10 cm a 37 °C por 24 horas. Después de la tercera configuración (1500 rpm, 5 minutos), el sobrenadante se removió, un medio de cultivo y un factor rhM-CSF de diferenciación de macrófago (30 ng/mL) se agregaron, y luego las células se cultivaron en una placa de cultivo celular de 10 cm a 37°C por 3 días. Después de 3 días, los macrófagos adheridos a la placa se rasparon y colectaron en un tubo, seguido por centrifugación (1500 rpm, 5 minutos) .
Los macrófagos se cultivaron para inducir diferenciación celular en osteoclastos. Específicamente, los macrófagos obtenidos se procesaron por alícuotas en una densidad de 2xl04 células/pozo en una placa de cultivo celular de 48 pozos y cultivaron por 24 horas. El rhM-CSF (30 ng/mL) y un factor RANKL de diferenciación de osteoclastos (200 ng/mL) se agregaron al medio de cultivo y cultivaron para induci la diferenciación celular en osteoclastos. En este momento, cada uno de los compuestos sintetizados en los Ejemplos 2, 3, 7, 8, 9 y 11 se agregaron al medio de cultivo en diversas concentraciones, y el compuesto del Ejemplo Comparativo 1 se agregó en las mismas concentraciones como los compuestos de los Ejemplos anteriores en un grupo control para comparación.
Después de 24 horas, el medio de cultivo en la placa de cultivo celular de 48 pozos se removió y reemplazó con un medio fresco y cultivó a 37°C con reemplazo del medio de cultivo cada dos días.
Después del cultivo adicional por 5 días desde el día en el cual cada uno de los compuestos sintetizados en los Ejemplos de la presente invención se agregó al medio, el medio al cual cada uno de los compuestos sintetizados en los Ejemplos de la presente invención se agregó y el medio del grupo control se fijaron en una solución de formalina al 3.7%, teñidos con fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP) , y examinaron bajo un microscopio de luz. Específicamente, la tinción TRAP se llevó a cabo como sigue: las células se fijaron en formaldehído al 3.7% a temperatura ambiente por 15 minutos y lavaron dos veces con agua destilada, y luego una solución de tinción preparada al mezclar acetato, base Fast Gargnet GBC, ácido fosfórico naftol AS-B1, nitruro de sodio, y tartrato en la relación descrita en las instrucciones unidas al Leukocyte (TRAP) Kit™, de fosfatasa ácida, (Sigma Co.) se agregó en una dosis de 200 µ]-,/????, seguido por la reacción a 37 °C por 20 minutos .
Los resultados experimentales se muestran en las FIGS. 1 hasta 6. Como se muestra en las FIGS. 1 hasta 6, se puede observar que en el grupo control agregado al compuesto del Ejemplo Comparativo 1, más macrófagos hacen diferencia en osteoclastos , aunque los macrófagos en el medio agregado a los compuestos sintetizados en los Ejemplos de la presente invención no exhiben diferenciación normal en osteoclastos o exhiben menos diferenciación en los osteoclastos. Por lo tanto, se puede observar que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la diferenciación de macrófagos en osteoclastos .
Por otra parte, se puede observar que la diferenciación en osteoclastos se inhibió cuando la concentración de los compuestos sintetizados en los Ejemplos de la presente invención incrementó a 0.1 µ? o 0.11 µ?, 0.33 µ?, 1 µ?, y 3 µ . Por lo tanto, se puede observar que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la diferenciación de macrófagos en osteoclastos en una forma dependiente de dosis.
Ejemplo Experimental 2: Determinación de Efecto Inhibidor de Compuestos en Actividad Osteoclástica debido a Inflamación Inducida por el Factor Con objeto de examinar los efectos inhibidores de los compuestos en la actividad osteoclástica inducida por lipopolisacárido (LPS) en modelos de ratón de pérdida de hueso, los ratones machos C57BL/6J de 6 semanas de edad se dividieron en grupos de control 1 hasta 3 y grupos experimentales 1 hasta 3, cada uno conteniendo 3 ratones.
Cada ratón se anestesió y la piel en la mitad del cráneo se le hizo una incisión de alrededor de 1 cm y llenó con una esponja de colágeno (0.5 mm x 0.5 mm) .
Se inyectaron PBS y DMSO respectivamente en las esponjas de grupos de control 1 y 2, y se inyectó LPS (12.5mg/Kg) en las esponjas de. grupo control 3. Se inyectaron LPS (12.5mg/Kg) y el compuesto (20mg/Kg) del Ejemplo 4 en las esponjas del grupo experimental 1, se inyectaron LPS (12.5mg/Kg) y el compuesto (20mg/Kg) del Ejemplo 5 en las esponjas del grupo experimental 2, y se inyectaron LPS (12.5mg/Kg) y el compuesto (20mg/Kg) del Ejemplo 6 en las esponjas del grupo experimental 3.
Luego, la piel cortada se saturó, y los cráneos se removieron de los ratones después de 5 días. Los cráneos removidos se colocaron en PBS agregando formaldehido al 4% y fijaron por 24 horas. Luego, los cráneos se descalcificaron en PBS agregando EDTA 0.5 M y sometieron a tinción TRAP para observar la superficie de los cráneos bajo un microscopio, y los resultados se muestran en la FIG. 7.
La tinción TRAP se llevó a cabo al colocar los cráneos en una solución de tinción preparada al mezclar acetato, base Fast Gargnet GBC, ácido fosfórico naftol AS-B1, nitruro de sodio, y tartrato en la relación descrita en las instrucciones unidas a un Leukocyte (TRAP) Kit™, de fosfatasa ácida, (Sigma Co.) en una dosis de 200 pL/pozo, seguido por la reacción a 37 °C por 20 minutos.
Por otra parte, los cráneos descalcificados se colocaron en parafina para formar bloques, y los bloques se cortaron en un espesor de 0.4 ym usando un micrótomo e hidratado después de remover la parafina. Los bloques de corte se tiñeron con hematoxilina y TRAP y se observó bajo un microscopio, y los resultados se muestran en la FIG. 8.
Como se puede ver en las FIGS. 7 y 8, el grado de tinción TRAP en los grupos experimentales 1 hasta 3 fue menor que en el grupo control 3 tratado con LPS solamente. Por lo tanto, se puede observar que los compuestos de la presente invención pueden, inhibir la formación de osteoclastos al reducir el grado de inflamación debido a LPS, de este modo inhibiendo efectivamente la destrucción ósea.
Ejemplo Experimental 3: Determinación de Efecto Inhibidor de los Compuestos en la Pérdida de Hueso debido a Ovariectomia Con objeto de examinar los efectos inhibidores de los compuestos en la pérdida de hueso inducida por ovariectomia en modelos de ratones ovariectomizados, los ratones hembras de 8 semanas de edad se dividieron en grupos de control 1 y 2 y grupo experimental 1, cada uno conteniendo 5 ratones.
Los ratones en el grupo de control 1 y grupo experimental 1 se sometieron a ovariectomia por medio de laparotomía, y los ratones en el grupo de control 2 se sometieron a laparotomía de la misma manera como en el grupo control 1 y grupo experimental 1 sin ovariectomia y sirven como un control simulado.
El compuesto del Ejemplo 13 se administró intraperitonealmente a. los ratones de grupo experimental 1 por 3 semanas en intervalos de 2 días después de 7 días de recuperación de la cirugía. Después de la verificación de la extirpación de los .ovarios de los ratones, ambas tibias se cosecharon de los ratones del grupo experimental 1 y grupos de control 1 y 2, cuyas secciones transversales se formaron en imágenes consecutivamente usando µ-CT (Skyscan 1076, SKYS CAN N. V.) y programa V-works (Cybermed) reconstruyeron en imágenes en tercera dimensión. Luego, el volumen del hueso, densidad ósea, y el número de huesos trabeculares se cuantificaron usando un programa de análisis de imagen, y los resultados se muestran en las FIGS. 9 hasta 11.
Los resultados experimentales y análisis estadístico usando ANOVA (análisis de diferencia de una vía) si se verifica la importancia de Newman kulseu (prueba Newman-Keuls) se verifica usando el nivel p < 0.1 (*) o p < 0.15 (**) o menos, se realizó una prueba de importancia.
En la FIG. 9, el volumen del hueso se expresa como un porcentaje (BV/TV %) del volumen del hueso (BV) de la tibia cosechada al volumen del hueso total (TV), y en la FIG. 11, el número de huesos trabeculares se expresa como el número de huesos trabeculares por 1 milímetro (mm) .
Por otra parte, las tibias cosechadas se colocaron en PBS agregando formaldehido y fijaron por 24 horas y luego descalsificaron en PBS agregando EDTA 0.5 M. Luego, las tibias se colocaron en parafina para formar bloques, y los bloques se cortaron en un espesor de 0.4 µp? usando un micrótomo e hidrataron después de remover la parafina. Los bloques de corte se tiñeron con hematoxilina y TRAP y observaron bajo un microscopio, y los resultados se muestran en la FIG. 12. Por otra parte, el número de osteoclastos se analizó bajo un microscopio usando el programa de software Osteomeasure (Osteometrics Inc., EUA) , y los resultados se muestran en la FIG. 13, en la cual la cuantificación de osteoclastos se expresa como el número de osteoclastos por 1 milímetro (mm) de superficie del hueso.
Los resultados experimentales y análisis estadísticos usando ANOVA (análisis de diferencia de una vía) si se verifica la importancia de Newman kulseu (prueba Newman-Keuls) se verifica usando el p < 0.1 (*) o nivel o menos, se realizó una prueba de importancia-.
Como se puede ver en. las FIGS . 9 hasta 11, en el caso del grupo experimental' 1 inyectado el compuesto del Ejemplo 13, la reducción en volumen óseo de la tibia fue menor que en el grupo de control 1 en la misma ováriectomía, y este exhibe una mayor densidad ósea y un mayor número de huesos trabeculares . Por lo tanto, se puede encontrar que los compuestos de la presente invención pueden efectivamente tratar osteoporosis al inhibir la pérdida del hueso.
Por otra parte, como se puede ver en la FIG. 12, el grado de tinción con TRAP en el grupo experimental 1 fue menor que en el grupo control 1, resultando en menor formación de osteoclastos . Además, como se puede ver en la FIG. 13, en el grupo experimental 1, el número de osteoclastos fue similar a ese en el grupo control 2 sin ovariectomia, y la formación de osteoclastos se inhibió alrededor del 60% comparado con el grupo control 1 con ovariectomia. Por lo tanto, se puede observar que los compuestos de la presente invención pueden prevenir efectivamente y tratar osteoporosis al inhibir la formación de osteoclastos.
Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención tienen excelente actividad inhibidora en la generación de especies de oxigeno reactivas y se pueden usar para el tratamiento o prevención de osteoporosis sin cualquiera de los efectos secundarios especiales de los agentes terapéuticos convencionales.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: Fórmula 1 caracterizado porque X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
2. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: Fórmula 1 caracterizado porque X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
3. La sal farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de ácido clorhídrico.
4. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de : 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-l#-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-bencil-2H-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- ( 4-nitrobencil ) -2H-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2H-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2H-5-(isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil] -4-bencil-2H-pirazol-5-ol , éster de etilo del ácido 3- ( 4-nitrofenil ) -3- [2-(pirimidin-2-il) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il ) -3- (4-nitrofenil) -ltf-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- ( 1 , 2-difenil-£-etenil ) -lH-pirazol-5- ol, 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -E-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol , clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol; 3- ( 4-metoxifenilamino) -2H-pirazol-5-ol, o 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -líí-pirazol-5-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto, caracterizado porque es seleccionado de : clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-2H-5-(isopropiloxicarboniloximetiloxi) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lfí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4 -hidroxifenil ) -.E-etenil] -4-bencil-lH-pirazol-5-ol, o clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-2fí-pirazol-5-ol ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Un método para preparar un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, el método caracterizado porque comprende: agregar gota a gota un compuesto representado por la siguiente fórmula 2 y un compuesto representado por la siguiente fórmula 3 a un solvente orgánico polar; y calentar el solvente orgánico polar que comprende el compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3: Fórmula 2 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ra representa un alquilo lineal o ramificado C1-C4; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque un compuesto representado por la siguiente fórmula 4 se prepara por la reacción del compuesto representado por la fórmula 2 y el compuesto representado por la fórmula 3 en la presencia del solvente orgánico: Fórmula 4 en donde X representa -CH- o nitrógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando R2 representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula 4 con al menos un compuesto de haluro seleccionado del grupo que consiste de isopropiloxicarboniloximetilyoduro, isopropiloxicarboniloximetilcloruro, e isopropiloxicarboniloximetilbromuro en la presencia de una base .
9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula 4 y el compuesto de haluro se hacen reaccionar en la presencia de un catalizador de transferencia de fase.
10. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente orgánico polar es seleccionado de alcohol C1-C4, ácido acético, y una mezcla de los mismos.
11. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agregar se lleva a cabo a -4°C hasta 10°C.
12. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el calentamiento se lleva a cabo a 90°C hasta 130°C.
13. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base es al menos uno seleccionado del grupo que consiste de 4-dimetilaminopiridina (DMAP), piridina, trietilamina, imidazol, y carbonato.
14. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es: 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-2#-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-bencil-2H-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4- ( 4-nitrobencil ) -lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lH-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2H-5-( isopropiloxicarboniloximetiloxi ) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4- hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-lfí-pirazol-5-ol, éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [2- (pirimidin-2-il ) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il ) -3- (4-nitrofenil) -5-lJí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- (1, 2-difenil-£-etenil ) -2H-pirazol-5- ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il) -3-fenil-lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -E-etenil] - 4-bencil-2lí-pirazol-5-ol, 3- ( 4-metoxifenilamino) -l.fí-pírazol-5-ol, o 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -lJí-pirazol-5-ol .
15. Una composición para prevenir o tratar osteoporosis, caracterizada porque comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y Ri y R2 cada uno representan un átomo de hidrógeno, R3 representa un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
16. Una composición para prevenir o tratar osteoporosis , caracterizada porque comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
17. Una composición para prevenir o tratar osteoporosis, caracterizada porque comprende al menos un compuesto seleccionado de: 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lfí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-bencil-2H-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- (4-nitrobencil) -lH-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-2#-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lff-5-( isopropiloxicarboniloximetiloxi ) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -U-etenil] -4-bencil-líf-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- [ (3-metoxi-4-hidroxifenil) -£-etenil] -4 -bencil- 2fl-pirazol-5-ol , éster de etilo del ácido 3- (4-nitrofenil) -3- [2- (pirimidin-2-il ) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il) -3- (4-nitrofenil) -5-2H-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3- (1, 2-difenil-E-etenil) -lfí-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-2H-pirazol-5-ol, 3- ( -metoxifenilamino) -lH-pirazol-5-ol, y 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il ) -lH-pirazol-5-ol ; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Un método para prevenir o tratar osteoporosis , el método caracterizado porque comprende administrar un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 a un mamífero : Fórmula 1 en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando X representa -CH- y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un difeniletenilo sustituido o no sustituido, o cuando X representa un átomo de nitrógeno y Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un nitrofenilo o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
19. Un método para prevenir o tratar osteoporosis , el método caracterizado porque comprende administrar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1 a un mamífero: en donde X representa -CH- o nitrógeno; Ri representa un átomo de hidrógeno o un isopropiloxicarboniloximetilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado C1-C4, o un bencilo sustituido o no sustituido; y R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, un feniletenilo sustituido o no sustituido, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; en donde cuando Ri y R2 cada uno representa un átomo de hidrógeno, R3 representa un fenilo, un nitrofenilo, o un difeniletenilo sustituido o no sustituido; y en donde el sustituyente es un nitro, un hidroxilo, o un metoxilo .
20. Un método para prevenir o tratar osteoporosis, el método caracterizado porque comprende administrar a un mamífero al menos un compuesto seleccionado de: 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-2fí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-bencil-lH-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4- (4-nitrobencil) -lfí-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-4-propil-lfí-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3-fenil-4-propil-lH-5-( isopropiloxicarboniloximetiloxi ) pirazol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3- [ (3-metoxi-4- hidroxifenil) -E-etenil] -4-bencil-2tf-pirazol-5-ol, 1- (piridin-2-il) -3- [ ( 3-metoxi-4-hidroxifenil ) -£-etenil] - 4-bencil-lH-pirazol-5-ol , éster de etilo del ácido 3- ( 4-nitrofenil ) -3- [2- (pirimidin-2-il ) hidrazono] -propiónico, 1- (pirimidin-2-il ) -3- ( 4-nitrofenil ) -5-lfl-pirazol-5-ol , 1- (piridin-2-il) -3- (1, 2-difenil-£-etenil) -2H-pirazol-5-ol, clorhidrato de 1- (piridin-2-il ) -3-fenil-2H-pirazol-5-ol, 3- ( 4-metoxifenilamino) -ifí-pirazol-5-ol, y 4-hexilideno-3-fenil-1- (piridin-2-il) -líí-pirazol-5-ol ; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101856444B1 (ko) * 2017-04-20 2018-05-10 압타바이오 주식회사 3-페닐-4-프로필-1-(피리딘-2-일)-1ｈ-피라졸-5-올 염산염의 신규 결정형 고체 화합물
KR101840702B1 (ko) * 2017-11-01 2018-03-22 압타바이오 주식회사 간질환 치료제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4023488A1 (de) * 1990-07-24 1992-01-30 Bayer Ag 1-(pyri(mi)dyl-(2)) -5-hydroxy-pyrazol-mikrobizide
CA2661741C (en) * 2006-09-01 2014-04-29 Otsuka Chemical Co., Ltd. N-pyridylpiperidine compound, method for producing the same, and pest control agent
KR100942382B1 (ko) * 2008-03-25 2010-02-12 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
KR101280198B1 (ko) * 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
US8604210B2 (en) * 2009-09-02 2013-12-10 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same

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