MX2013005045A - Composiciones de cereales en polvo que comprenden microorganismos probioticos no replicantes. - Google Patents
Composiciones de cereales en polvo que comprenden microorganismos probioticos no replicantes.Info
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Abstract
La presente invención se refiere al campo de las composiciones de cereal en polvo para ser reconstituido en leche, una fórmula infantil o en agua. En particular, la presente invención relates se refiere a composiciones de cereal en polvo para ser administradas a lactantes o niños pequeños. Las composiciones de cereal en polvo pueden ser usadas para reforzar el sistema inmune y/o para tratar o prevenir desórdenes inflamatorios. Por ejemplo se pueden proporcionar estos beneficios a través de microorganismos probióticos. Una modalidad de la presente invención se refiere a una composición de cereal en polvo que comprende micro-organismos probióticos no replicantes, por ejemplo micro-organismos bioactivos tratados con calor.
Description
COMPOSICIONES DE CEREALES EN POLVO QUE COMPRENDEN
MICROORGANISMOS PROBIÓTICOS NO REPLICANTES
La presente invención se relaciona con el área de las composiciones de cereales en polvo para ser reconstituidos en leche, en una fórmula infantil o en agua. En particular, la presente invención se refiere a composiciones de cereal en polvo, para ser administradas a lactantes o a niños pequeños. Las composiciones de cereal en polvo se pueden utilizar para reforzar el sistema inmune y/o para tratar o prevenir desordenes inflamatorios. Estos beneficios, por ejemplo, pueden ser proporcionados a través de microorganismos probióticos. Una modalidad de la presente invención se refiere a una composición de cereal en polvo que comprende microorganismos probióticos no replicantes, por ejemplo, microorganismos probióticos bioactivos tratados térmicamente.
La lactancia materna es la nutrición óptima para los lactantes recién nacidos.
En consecuencia, los lactantes recién nacidos, son por lo general alimentados mediante lactancia materna o - en algunos casos cuando esta es imposible o es insuficiente - mediante fórmulas de alimentación liquidas para lactantes, las cuales reflejan el contenido de la leche de la madre lo más cercanamente posible. La lactancia materna y/o la administración de una fórmula infantil por lo general continuará durante el primer año de la vida del lactante.
Sin embargo, por lo general a la edad de 4 a 6 meses, los lactantes desarrollan un interés, y estarán preparados para recibir otros alimentos. Las señales para esto son que un lactante comienza a ser capaz de sentarse y de controlar los movimientos de su cabeza. Será capaz de trasladar el alimento desde la parte delantera de su boca hacia la parte posterior, de modo que la coordinación de la lengua permitirá al lactante tragar a partir de una cuchara.
La introducción de alimentos sólidos es importante para que el lactante desarrolle una relación positiva con el alimento. Esta es la primera etapa para el crecimiento de un bebé, feliz, y para que desarrolle hábitos alimenticios saludables para toda la vida.
En esta etapa se recomienda que el lactante comience a consumir cereales infantiles.
Los cereales infantiles ayudaran al lactante a experimentar el sabor, la textura y la nutrición. Sin embargo el tracto digestivo del lactante aún se encuentra en desarrollo y tendrá que enfrentar un nuevo desafío: el alimento sólido.
Por ejemplo los probióticos, como parte de la flora intestinal, ayudan al estómago a tolerar los alimentos de manera más fácil y también pueden estimular el sistema inmune. Un nuevo producto innovador a este respecto es, por ejemplo, el cereal para lactantes de Nestlé que comprende cultivos de Bifidobacterium lactis. Estos cultivos mantienen una flora del tracto digestivo saludable y ayudan a soportar un crecimiento y desarrollo saludables.
Por lo general, se considera que los probióticos son seguros para los lactantes. Sin embargo, bajo algunas circunstancias específicas, podría ser recomendable no utilizar probióticos para lactantes sin el consentimiento de un médico, por ejemplo, si el lactante sufre de un sistema inmune comprometido.
Por lo tanto existe la necesidad en el estado del arte, de una composición de cereal en polvo que ofrezca los beneficios que los probióticos pueden proporcionar, y que se pueda ser consumida sin ninguna preocupación, tanto por lactantes o niños pequeños que tienen un sistema inmune comprometido.
Los inventores de esta solicitud han abordado esta necesidad.
En consecuencia, el objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de cereal en polvo que sea fácil de digerir y que sea bien tolerada por los lactantes y niños pequeños, lo que permite experimentar sabor, textura y nutrición y que ofrezca los beneficios de los probióticos, mientras que sea simple de producir a escala industrial, e idealmente que no pierda actividad frente a un largo tiempo de almacenamiento o frente a temperaturas aumentadas.
Los inventores de esta solicitud se han sorprendido, al observar que ellos pudieron lograr este objetivo a través de la materia de las clausulas independientes. Las clausulas dependientes además desarrollan la idea de la presente invención.
Los inventores de esta solicitud proporcionan una composición de cereal en polvo que comprende microorganismos probióticos no replicantes.
Los inventores de esta solicitud se han sorprendido de observar que, por ejemplo, en términos de un efecto inmuno- estimulante y/o en términos de un efecto antünflamatorio, los microorganismos probióticos no replicantes pueden incluso ser más efectivos que los microorganismos probióticos replicantes.
Esto es sorprendente, porque a menudo los probióticos se definen como "microorganismos vivos" que cuando son administrados en cantidades adecuadas proporcionan beneficios a la salud del huésped (Directrices FAO/WHO). La gran mayoría de la literatura publicada se relaciona con probióticos vivos. Además, varios estudios investigaron los beneficios para la salud, que se entrega a través de las bacterias no replicantes, y la mayoría de ellos indico que la inactivación de los probióticos, por ejemplo, mediante el tratamiento térmico, genera una pérdida de sus supuestos beneficios para la salud (Rachmilewitz, D., et al., 2004, Gastroenterology 126:520-528; Castagliuolo, et al., 2005, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 43:197-204; Gilí, H. S. and K. J. Rutherfurd, 2001 , Br. J. Nutr. 86:285-289; Kaila, M., et al., 1995, Arch. Dis. Child 72:51 -53.). Algunos
estudios mostraron que los probioticos muertos pueden retener algunos efectos sobre la salud ((Rachmilewitz, D., et al., 2004, Gastroenterology 126:520-528; Gilí, H. S. and K. J. Rutherfurd, 2001 , Br. J. Nutr. 86:285-289), pero claramente en el estado del arte, se consideró que los probioticos vivos se consideraron en el arte los de mayor rendimiento.
Por consiguiente, los inventores proporcionan aquí una composición de cereal en polvo que comprende microorganismos probioticos no replicantes. Estos microorganismos probioticos no replicantes son aún bioactivos.
Una modalidad de la presente invención, es una composición basada en cereales en polvo para ser reconstituida en agua, leche, o una fórmula infantil que comprende al menos 25% en peso de cereales y que tiene una densidad de energía de al menos 0,8 kcal/gramo, y que contiene luego de la reconstitución al menos 2 gramos/100 kcal de proteína, menos de 4,5 gramos/100 kcal de grasa, y menos de 7,5 gramos/100 kcal de agentes edulcorantes adicionados con menos de 3,75 gramos/100 kcal de fructosa, donde la composición basada en cereal en polvo además comprende, microorganismos probioticos no replicantes.
Para la reconstitución se puede utilizar cualquier leche. Ejemplos de esta son, la leche de vaca, leche de humano, leche de cabra, y leche de soya. También pueden ser utilizados productos de leche en polvo en forma reconstituida. También se pueden utilizar productos nutricionales especializados, tales como fórmulas de alimentación infantil en forma reconstituida para reconstituir la composición en base a cereal en polvo.
Por ejemplo, la composición puede ser un cereal infantil o una bebida de leche con cereal.
Por ejemplo la composición en polvo puede ser para ser administrada a lactantes o niños pequeños hasta la edad de 6 años.
En el estado del arte se conocen los cereales infantiles. Cereales infantiles son composiciones que contienen cereales para ser administrados a los lactantes. Por lo general son para ser administrados utilizando una cuchara, y por ejemplo se pueden ofrecer como un cereal seco para infantes. El Codex Alimentarius ofrece una directriz respecto de que ingredientes debiese contener un cereal infantil.
Un "lactante" significa una persona no tiene más de 12 meses de edad.
Las bebidas lácteas de cereales son alimentos basados en cereales procesados y, opcionalmente, en legumbres, los que deben ser diluidos con agua, leche, o con cualquier otro líquido que cumpla los requerimientos del cuerpo regulador local y que tenga la textura adecuada para beberse por el grupo etario para el cual el producto está destinado.
Por lo general, la densidad calórica, y también las cantidades y tipos de proteínas, hidratos de carbono y lípidos presentes en la composición de cereal en polvo deben ser cuidadosamente ajustadas a las necesidades del lactante o niño pequeño y son dependientes de la etapa de desarrollo y de la edad.
Es bien conocido el requisito para los cambios de nutrición junto con el desarrollo y la edad, y la composición de la composición de cereal en polvo refleja de manera ideal este cambio.
En una modalidad de la presente invención, la composición basada en cereal en polvo de acuerdo con una de las clausulas anteriores, contiene, luego de la reconstitución alrededor de 2 gramos - 5,5 gramos/100 kcal de proteína, y menos de 5 gramos/100 kcal de agentes edulcorantes adicionados con menos de 2,5 gramos/100 kcal de fructosa.
Los agentes edulcorantes pueden ser hidratos de carbono y, por ejemplo son seleccionados del grupo que consiste de sacarosa, glucosa, fructosa, jarabe de glucosa, miel y combinaciones de los mismos.
Debido al contenido de azúcar de los cereales, por ejemplo, luego de la hidrólisis, la cantidad de azúcar total considerada como mono- y disacáridos en la composición final puede exceder 5 gramos/100 kcal.
La composición a base de cereal en polvo puede contener menos de 40 gramos de mono- y disacáridos, preferentemente menos de 35 gramos de mono- y disacáridos por cada 100 gramos de composición en polvo.
La composición a base de cereales en polvo puede por ejemplo ser fortificada con vitaminas y minerales.
Por ejemplo, la composición puede ser fortificada con vitamina B1 , vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina C, vitamina Bl, vitamina B2, niacina, piridoxina, ácido fólico, vitamina B12, biotina, hierro, zinc, calcio, y combinaciones de los mismos .
Por ejemplo, la composición a base de cereal en polvo puede comprender al menos 50 pg de vitamina B1 por cada 100 kcal, de 60 a 180 pg de vitamina A por cada 100 kcal, y/o 1 a 3 pg de vitamina D por cada 100 kcal.
Se puede utilizar como cereales harinas de cereales integrales, harinas de cereales refinadas o combinaciones de las mismas. Por ejemplo, se pueden utilizar, harina de trigo, harina de arroz, sémola de trigo, maíz y maltodextrina, y combinaciones de los mismos.
Las composiciones de cereal en polvo se pueden preparar a partir de un grano único - tal como a partir de cereal de arroz o de cereal de trigo - debido a que las composiciones de granos únicos son menos propensas a provocar reacciones alérgicas.
Las composiciones también pueden contener vainillina. La vainillina tiene la ventaja adicional de que su sabor bien aceptado y que tiene propiedades antioxidantes adicionales. Por lo general, las composiciones de la presente invención contienen 0,01 a 7 mg vainillina por cada 100 gramos de producto reconstituido.
Se puede agregar miel, frutas o vegetales para variar el gusto y/o la textura. Se pueden agregar frutas y/o vegetales en la forma de hojuelas, polvos y/o en trozos.
La composición en cereal en polvo de la presente invención además puede contener prebióticos. Los prebióticos pueden apoyar el crecimiento de los probióticos luego de que han sido transformados a no replicantes. El término "Prebiótico" significa sustancias alimenticias no digeribles que promueven el crecimiento de microorganismos beneficiosos para la salud y/o probióticos en el intestino. Estas no son degradadas en el estómago y/o el intestino superior o absorbidas en el tracto gastro intestinal de la persona que las ingiere, pero que son fermentados por la microbiota gastrointestinal y/o por los probióticos. Por ejemplo los prebióticos se definen por el autor Glenn R. Gibson and Marcel B. Roberfroid, Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics, J. Nutr. 1995 125: 1401 -1412.
Los prebióticos que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención, no están particularmente limitados e incluyen todas las sustancias alimenticias que promueven el crecimiento de probióticos o de microorganismos beneficiosos para la salud en los intestinos. Preferentemente, estos se pueden seleccionar del grupo que consiste en oligosacáridos, opcionalmente los que contienen fructosa, galactosa, mañosa; fibras dietéticas, en particular fibras solubles, fibras de soya, inulina, o mezclas de los mismos. Los prebióticos preferidos son los fructo-oligosacáridos (FOS), galacto-oligosacáridos (GOS), isomalto-oligosacáridos (IMO), xilo-oligosacáridos (XOS), arabimo-xilooligosacáridos (AXOS), manano-oligosacáridos (MOS), oligosacáridos de soya, glicosilsacarosa (GS), lactosacarosa (LS), lactulosa (LA), palatinosa-oligosacáridos (PAO), malto-oligosacáridos, gomas y/o hidrolizados de las mismas, pectinas y/o
hidrolizados de las mismas. Por ejemplo, las composiciones de cereal en polvo pueden contener oligofructosa, inulina o una combinación de los mismos.
Por lo general, las composiciones de cereal en polvo son para ser mezcladas con agua, con leche, o con una fórmula infantil antes del consumo. Por ejemplo, 15 gramos de una composición de cereal en polvo de la presente invención se puede mezclar con 90 mi de agua.
La composición de cereal en polvo de acuerdo a la presente invención puede comprender microorganismos probióticos no replicantes en cualquier cantidad efectiva, por ejemplo en una cantidad que corresponde a alrededor de 106 a 012 ufe/gramo de peso seco.
Los microorganismos probióticos "no replicantes" incluyen bacterias probióticas que han sido tratadas térmicamente. Esto incluye microorganismos que se encuentran inactivados, muertos, que no son viables y/o que están presentes como fragmentos, tales como ADN, metabolitos, compuestos citoplasmáticos y/o materiales de paredes celulares.
La expresión "no replicantes" significa que no se detectan células viables y/o unidades formadoras de colonias a través de los métodos clásicos de siembra o de plaqueo. Tales métodos clásicos de siembra se resumen en el texto de microbiología: James Monroe Jay, Martin J. Loessner, David A. Golden. 2005. Modern food microbiology.7ma edición, Springer Science, New York, N.Y.790 p. Por lo general, la ausencia de células viables se puede demostrar como sigue: no hay colonias visibles en las placas de agar o no hay una turbidez que aumente en el medio de crecimiento líquido después de la inoculación con diferentes concentraciones de preparaciones bacterianas (muestras "no replicantes") y la incubación bajo condiciones apropiadas (atmósfera aeróbica y/o anaeróbica por al menos 24 horas).
Para el propósito de la presente invención, los probióticos se definen como "preparaciones de células microbianas o componentes de células microbianas, que tienen un efecto beneficioso sobre la salud o el bienestar del huésped". (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107-10).
La posibilidad de utilizar microorganismos probióticos no replicantes ofrece varias ventajas. En los lactantes o niños pequeños severamente inmunocomprometidos, el uso de probióticos vivos puede ser limitado, en casos excepcionales, debido al riesgo potencial de desarrollar bacteriemia. Los probióticos no replicantes se pueden utilizar sin ningún problema.
Además, el hecho de proporcionar microorganismos probióticos no replicantes permite la reconstitución en caliente, mientras que a la vez conserva el beneficio para la salud.
Las composiciones de la presente invención comprenden microorganismos probióticos no replicantes en una cantidad suficiente para al menos generar parcialmente un beneficio para la salud. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "una dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este propósito dependerán de un numero de factores, que son conocidos por aquellos expertos en el arte, tales como el peso y el estado de salud general del lactante o niño pequeño y del efecto de la matriz alimentaria.
En las aplicaciones profilácticas, las composiciones de acuerdo con la invención se administran a un consumidor susceptible o al menos en riesgo de padecer un desorden, en una cantidad que es suficiente para reducir al menos parcialmente el riesgo de desarrollar dicho desorden. Dicha cantidad se define por corresponder a una "dosis profilácticamente eficaz". Nuevamente, las cantidades precisas dependen de un
número de factores, tales como el estado de salud y del peso del lactante o niño pequeño y del efecto de la matriz alimentaria.
Aquellas personas expertas en el arte, serán capaces de ajustar de forma adecuada, la dosis terapéuticamente eficaz y/o la dosis profilácticamente eficaz.
En general, la composición de la presente invención contiene microorganismos probióticos no replicantes en una dosis terapéuticamente eficaz y/o en una dosis profilácticamente eficaz.
Por lo general, la dosis terapéuticamente eficaz y/o la dosis profilácticamente eficaz está en el rango de alrededor de 0,005 a 1.000 mg de microorganismos probióticos no replicantes por dosis diaria.
En términos de cantidades numéricas, los microorganismos no replicantes tratados a "alta temperatura en un período de tiempo breve" pueden estar presentes en la composición, en una cantidad que fluctúa entre 104 y 1012 ufe equivalentes/ gramo de la composición seca. Obviamente, los microorganismos no replicantes no forman colonias; en consecuencia, se debe entender este término como la cantidad de microorganismos no replicantes que se obtiene a partir de 104 y 1012 ufe/ gramo de bacterias replicantes. Esto incluye microorganismos que se encuentran inactivados, que son no viables o que están muertos o que están presentes como fragmentos, tales como ADN, o paredes celulares o compuestos citoplasmáticos. En otras palabras, la cantidad de microorganismos que la composición contiene se expresa en términos de la capacidad de formar colonias (ufe) de dicha cantidad de microorganismos, como si todos los microorganismos estuvieran vivos, independientemente de si son, de hecho, no replicantes, tales como microorganismos inactivados o muertos, fragmentados o una mezcla de cualquiera de todos estos estados.
Preferentemente, los microorganismos no replicantes están presentes en una cantidad equivalente a 104 a 109 ufe/ gramo de composición seca incluso, más
preferentemente, en una cantidad equivalente a la comprendida entre 105 a 109 ufe/ gramo de composición seca.
Los probióticos se pueden llevar a ser no replicantes a través de cualquier método que sea conocido en el del arte.
Las tecnologías disponibles en la actualidad para originar cepas de probióticos no replicantes, generalmente son, el tratamiento con calor, la irradiación ?, la luz UV o el uso de agentes químicos (formalina, paraformaldehído).
Sería preferible utilizar una técnica que transforme los probióticos no replicantes, la cual sea relativamente fácil de aplicar a nivel industrial, en la industria de los alimentos.
En la actualidad, la mayoría de los productos que hay en el mercado que contienen probióticos, son tratados térmicamente durante su producción. Por lo cual, sería conveniente ser capaz de tratar térmicamente a los probióticos, ya sea junto con el producto generado o, al menos, en un modo similar, mientras que los probióticos mantengan o mejoren sus propiedades beneficiosas o incluso adquieran una nueva propiedad que sea de beneficio para el consumidor.
Sin embargo, la inactivación de los microorganismos probióticos por medio de tratamientos térmicos, por lo general está asociada en la literatura, a una perdida al menos parcial de la actividad probiótica.
Sorprendentemente, los inventores de la presente invención han observado que al llevar los microorganismos probióticos a no replicantes, por ejemplo, mediante tratamiento térmico, no resulta en la pérdida de los beneficios para la salud de los probióticos, sino que - por el contrario - puede aumentar los beneficios para la salud existentes e incluso generar nuevos beneficios.
Por ello, una modalidad de la presente invención es una composición de
cereal en polvo, donde los microorganismos probióticos no replicantes fueron generados como no replicantes mediante un tratamiento térmico.
Dicho tratamiento térmico se puede llevar a cabo, al menos, a 71 ,5°C, durante al menos 1 segundo.
Se pueden utilizar tratamientos térmicos de largo o corto plazo.
En la actualidad, por lo general a escala industrial, se prefieren los tratamientos térmicos de corto plazo, tales como los tratamientos térmicos tipo UHT. Este tipo de tratamiento térmico reduce las cargas bacterianas y reduce el tiempo de procesamiento, disminuyendo así el deterioro de los nutrientes.
Los inventores han demostrado por primera vez que los microorganismos probióticos, tratados térmicamente a altas temperaturas durante cortos periodos de tiempo, exhiben perfiles inmunológicos antiinflamatorios, independientemente de sus propiedades iniciales. En particular, mediante el tratamiento térmico se desarrolla un nuevo perfil anti-inflamatorio, o a través de este tratamiento se mejora el perfil antiinflamatorio existente.
Por lo cual, actualmente es posible generar microorganismos probióticos no replicantes con perfiles inmunes antiinflamatorios, a través del uso de parámetros de tratamiento térmico específico, que corresponden a tratamientos térmicos generalmente aplicables de manera industrial, incluso si las contrapartes vivas no son cepas antiinflamatorias.
De modo que, el tratamiento térmico puede corresponder a un tratamiento a alta temperatura, desde alrededor de 71 ,5 a 150°C, por alrededor de 1 a 120 segundos. El tratamiento a alta temperatura puede ser un tratamiento a alta temperatura/ breve periodo de tiempo (HTST, por su sigla en inglés), o un tratamiento a temperatura ultra elevada (UHT, por su sigla en inglés).
Los microorganismos probióticos pueden ser sometidos a un tratamiento a alta temperatura de alrededor de 71 ,5 a 150°C, por un breve periodo de tiempo de alrededor de 1 a 120 segundos.
Más preferentemente, los microorganismos pueden ser sometidos a un tratamiento a alta temperatura de alrededor de 90 a 140°C, por ejemplo de 90° a 120°C, por un breve periodo de tiempo de alrededor de 1 a 30 segundos.
Este tratamiento a alta temperatura, al menos parcialmente, da como resultado microorganismos no replicantes.
Este tratamiento a alta temperatura se puede llevar a cabo bajo presión atmosférica normal, pero también se puede realizar bajo presión elevada. Los rangos de presión típicos fluctúan entre 1 hasta 50 bar, preferentemente entre 1 a 10 bar e incluso más preferentemente entre 2 y 5 bar. Obviamente, se prefiere que los probióticos sean tratados térmicamente en un medio que sea líquido o sólido, cuando se aplica el calor. Por lo tanto, una presión ideal para ser aplicada, dependerá de la naturaleza de la composición en la cual son proporcionados los microorganismos y de la temperatura utilizada.
El tratamiento a alta temperatura se puede llevar a cabo en un rango de temperatura de entre 71 ,5 a 150°C, preferentemente de alrededor de 90 a 120°C, muy preferentemente de alrededor de 120 a 140°C.
El tratamiento a alta temperatura se puede realizar por un periodo de tiempo breve, desde alrededor de 1 hasta 120 segundos, preferentemente desde alrededor de 1 hasta 30 segundos, incluso más preferentemente desde alrededor de 5 hasta 15 segundos.
Este espacio de tiempo determinado se refiere al tiempo durante el cual los microorganismos probióticos se someten a una temperatura determinada. Cabe señalar
que dependiendo de la naturaleza y de la cantidad de composición donde se proveen los microorganismos y del diseño del aparato de calentamiento utilizado, podría diferir el tiempo de aplicación de calor.
Sin embargo, por lo general la composición de la presente invención y/o los microorganismos son tratados mediante un tratamiento a alta temperatura por un periodo de tiempo breve (HTST), por pasteurización ultra-rápida o por un tratamiento a temperatura ultra elevada (UHT).
Un tratamiento UHT es un procedimiento a temperatura ultra elevada o un tratamiento ultra-térmico (ambos abreviados como UHT, por su sigla en inglés) lo que involucra una esterilización al menos parcial de una composición, por medio de su calentamiento durante un breve periodo de tiempo, alrededor de 1 a 10 segundos, a una temperatura que excede los 135°C (275°F) que es la temperatura requerida para matar las esporas bacterianas en la leche. Por ejemplo, al procesar la leche de esta forma, utilizando temperaturas que exceden los 135°C, permite una reducción de la carga bacteriana en el tiempo de permanencia necesario (de 2 a 5 segundos) permitiendo una operación de flujo continuo.
Existen dos tipos principales de sistemas UHT: Los sistemas directo e indirecto. En el sistema directo, los productos son mediante inyección o infusión de vapor, mientras que en el sistema indirecto los productos se tratan con calor mediante el uso de intercambiador de calor de placas, intercambiador de calor tubular o intercambiador de calor con superficie raspada. Las combinaciones de los sistemas UHT se pueden aplicar en cualquier etapa o en varias etapas, en el procedimiento de preparación del producto.
Un tratamiento HTST se define de la siguiente forma (alta temperatura/breve periodo de tiempo): Método de pasteurización diseñado para lograr una reducción de 5-log, matando 99,9999% del número de microorganismos viables en la
leche. Esto se considera adecuado para destruir casi todas las levaduras, mohos y bacterias comunes causantes del deterioro y también asegura la adecuada destrucción de los organismos patógenos comunes, resistentes al calor. En el proceso HTST, la leche se calienta a 71 ,7°C (161°F) por 15 a 20 segundos.
La pasteurización ultra-rápida es un método de pasteurización térmica de bebidas perecibles como jugos de frutas y verduras, cervezas y productos lácteos. Esto se realiza en forma anterior al vaciado en sus envases para así matar los microorganismos causantes del deterioro, para hacer que los productos sean más seguros y así poder extender su vida en el almacenamiento. El líquido se desplaza en un flujo continuo controlado, mientras se somete a temperaturas de 71 ,5°C (160°F) a 74°C (165°F) por alrededor de 15 a 30 segundos.
Para este propósito de la presente invención, el término "tratamiento a alta temperatura por un periodo de tiempo breve" debe incluir, por ejemplo, los tratamientos a alta temperatura por un periodo de tiempo breve HTST, tratamientos UHT y la pasteurización ultra-rápida.
Debido a que dicho tratamiento térmico provee probióticos no replicantes con un mejor perfil antinflamatorio, la composición de cereal en polvo de la presente invención se puede utilizar en la prevención o en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir mediante la composición preparada a través del uso de la presente invención no se encuentran particularmente restringidas. Por ejemplo, se pueden seleccionar del grupo que consiste de inflamaciones agudas, tales como sepsis, quemaduras e inflamación crónica, como la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pouchitis, enterocolitis necrotizante; inflamación de la piel, tal como la inflamación de la piel inducida por químicos o rayos UV, eczema, piel reactiva; síndrome del intestino irritable, inflamación ocular, alergia, asma, y combinaciones de las mismas.
Si se utilizan tratamientos térmicos de periodos prolongados de tiempo para obtener los microorganismos probióticos no replicantes, dicho tratamiento se puede realizar en el rango de temperatura que fluctúa entre 70 a 150°C por alrededor de 3 minutos a 2 horas, preferentemente en el rango de 80 a 140°C, de 5 a 40 minutos.
Mientras que el arte previo generalmente enseña que las bacterias obtenidas como no replicantes por tratamientos térmicos de periodos prolongados de tiempo son usualmente menos eficaces que las células vivas, en términos de ejercer sus propiedades probióticas, la presente invención ha demostrado que los probióticos tratados con calor son superiores en la estimulación del sistema inmune, en comparación con sus contrapartes vivas.
La presente invención también se relaciona con una composición de cereal en polvo que comprende microorganismos probióticos que se obtuvieron como no replicantes mediante un tratamiento térmico a al menos 70°C, por al menos 3 minutos.
Los efectos de estimulación ¡nmunológica de los probióticos no replicantes fueron confirmados por elaboración de perfiles inmunes in vitro. El modelo in vitro utilizado emplea perfiles de citoquinas de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC por su sigla en inglés) y es bien aceptado en el arte como modelo estándar para los ensayos de compuestos inmunomoduladores (Schultz et al., 2003, Journal of Dairy Research 70, 165-173; Taylor et al., 2006, Clinical and Experimental Allergy, 36, 1227-1235; Kekkonen et al., 2008, World Journal of Gastroenterology, 14, 1 192-1203)
El ensayo PBMC in vitro ha sido utilizado por múltiples autores / grupos de investigación, por ejemplo, para clasificar los probióticos según su perfil inmune, es decir, sus características anti- o pro-inflamatorias (Kekkonen et al., 2008, World Journal of
Gastroenterology, 14, 1 192-1203). Por ejemplo, este ensayo ha demostrado que permite la predicción de un efecto anti-inflamatorio de los candidatos probióticos en modelos de colitis intestinal de ratones (Foligne, B., et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13:236-243). Además, este ensayo se utiliza regularmente como lectura en los ensayos clínicos y se demostró que conduce a resultados coherentes con los resultados clínicos (Schultz et al., 2003, Journal of Dairy Research 70, 165-173; Taylor et al., 2006, Clinical and Experimental Allergy, 36, 1227-1235).
Las enfermedades alérgicas han aumentado constantemente durante las últimas décadas y actualmente la OMS las considera como epidemia. De modo general, la alergia se considera como el resultado de un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 del sistema inmune, que lidera una fuerte tendencia hacia la producción de mediadores Th2. Por lo tanto, la alergia puede ser mitigada, regulada a la baja o prevenirse mediante la restauración de un equilibrio adecuado entre las vertientes Th1 y Th2 del sistema inmune. Esto implica la necesidad de reducir las respuestas Th2 o de mejorar, al menos transitoriamente, las respuestas Th1. Estas últimas serían características de una respuesta inmune de estimulación, a menudo acompañadas de, por ejemplo, niveles más altos de IFNy, TNF-a e IL-12. (Kekkonen et al, 2008, World Journal of Gastroenterology, 14, 1 192-1203; Viljanen M. et al, 2005, Allergy, 60, 494-500.)
Por ello, la composición de cereal en polvo de la presente invención permite tratar o prevenir desórdenes relacionados con una defensa inmuno-comprometida.
En consecuencia, los desórdenes que se asocian a una defensa inmuno-comprometida que se pueden tratar o prevenir mediante la composición preparada a través del uso de la presente invención no se encuentran particularmente restringidos.
Por ejemplo, se pueden seleccionar del grupo que consiste de infecciones,
en particular, infecciones bacterianas, virales, fúngicas y/o parasitarias; deficiencias de fagocitos; niveles de inmunodepresión bajo a severo, tales como los inducidos por fármacos inmunodepresores o estrés, quimioterapia o radioterapia; estados naturales de sistemas inmunes menos inmunocompetentes, tales como los de los recién nacidos; alergias y combinaciones de los mismos.
La composición de cereal en polvo descrita en la presente invención permite también aumentar la respuesta a las vacunas, en particular a las vacunas orales.
Cualquier cantidad de microorganismos no replicantes será eficaz. Sin embargo, generalmente se prefiere que al menos 90%, al menos 95%, más preferentemente al menos 98%, mucho más preferentemente al menos 99%, idealmente al menos 99,9% y muy idealmente todos los probióticos sean no replicantes.
En una modalidad de la presente invención, todos los microorganismos son no replicantes.
En consecuencia, en la composición de cereal en polvo de la presente invención, al menos 90%, preferentemente al menos 95%, más preferentemente al menos
98%, mucho más preferentemente al menos 99%, idealmente al menos 99,9%, muy idealmente todos los probióticos pueden ser no replicantes.
Todos los microorganismos probióticos se pueden utilizar para el objetivo de la presente invención.
Por ejemplo, los microorganismos probióticos se pueden seleccionar del grupo compuesto por bifidobacterias, lactobacilos, propionibacterias o mezclas de los mismos, por ejemplo, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii,
Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis, Lactococcus diacetylactis, Lactococcus cremoris, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbrueckii, Escherichia coli y/o mezclas de los mismos.
La composición de cereal infantil de acuerdo con la presente invención puede, por ejemplo, comprender microorganismos probióticos no replicantes seleccionados del grupo compuesto por Bifidobacterium longum NCC 3001 , Bifidobacterium longum NCC 2705, Bifidobacterium breve NCC 2950, Bifidobacterium lactis NCC 2818, Lactobacillus johnsonii La1 , Lactobacillus paracasei NCC 2461 , Lactobacillus rhamnosus NCC 4007, Lactobacillus reuten DSM 17983, Lactobacillus reuteri ATCC 55730, Streptococcus thermophilus NCC 2019, Streptococcus thermophilus NCC 2059, Lactobacillus casei NCC 4006, Lactobacillus acidophilus NCC 3009, Lactobacillus casei ACA-DC 6002 (NCC 1825), Escherichia coli Nissle, Lactobacillus bulgaricus NCC 15, Lactococcus lactis NCC 2287, o combinaciones de los mismos.
Todas estas cepas han sido depositadas bajo el Tratado de Budapest y/o se encuentran disponibles en el comercio.
Las cepas que han sido depositadas bajo el Tratado de Budapest son las siguientes:
Bifidobacterium longum NCC 3001 : ATCC BAA-999
Bifidobacterium longum NCC 2705: CNCM 1-2618
Bifidobacterium breve NCC 2950 CNCM I-3865
Bifidobacterium lactis NCC 2818: CNCM I-3446
Lactobacillus paracase\ NCC 2461 : CNCM 1-21 16
Lactobacillus rhamnosus NCC 4007: CGMCC 1 .3724
Streptococcus thermophilus NCC 2019: CNCM 1-1422
Streptococcus thermophilus NCC 2059: CNCM 1-4153
Lactococcus lactis NCC 2287: CNCM 1-4154
Lactobacillus casei NCC 4006: CNCM 1-1518
Lactobacillus casei HCC 1825: ACA-DC 6002
Lactobacillus acidophilus NCC 3009: ATCC 700396
Lactobacillus bulgaricus NCC 15: CNCM 1-1 198
Lactobacillus johnsonii La1 CNCM 1-1225
Lactobacillus reuteri DSM 17983 DSM17983
Lactobacillus reuteri ATCC 55730 ATCC55730
Escherichia coli Nissle 1917: DSM 6601
Las cepas denominadas ATCC fueron depositadas con la autoridad de depósito para patentes ATCC, 10801 University Blvd., Manassas, VA 201 10, USA.
Las cepas nombradas CNCM fueron depositadas con la institución COLLECTION NATIONALE DE CULTURES DE MICROORGANISMES (CNCM), 25 rue du Docteur Roux, F-75724 PARIS Cedex 15, Francia.
Las cepas denominadas CGMCC fueron depositadas con la institución China General Microbiological Culture Collection Center, Institute of Microbiology, Chínese Academy of Sciences, Zhongguancun, P.O.Box2714, Beijing 100080, China.
Las cepas denominadas ACA-DC fueron depositadas con la institución Greek Coordinated Collections of Microorganisms, Dairy Laboratory, Department of Food Science and Technology, Agricultural University of Athens, 75, lera odos, Botanikos, Athens, 1 18 55, Grecia.
Las cepas denominadas DSM fueron depositadas con la institución DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstr. 7 B, 38124 Braunschweig, Alemania.
Aquellas personas expertas en el arte entenderán que pueden combinar libremente todas las características de la presente invención descritas aquí, sin apartarse del espectro de la invención tal como ha sido descrito.
A partir de los siguientes ejemplos y figuras se vuelven aparentes las ventajas y características adicionales de la presente invención.
Las Figuras 1 A y 1 B muestran la mejora de los perfiles inmunes antiinflamatorios de probióticos tratados con "altas temperaturas de corta duración".
La Figura 2 muestra cepas probióticas no anti-inflamatorias que se transforman en anti-inflamatorias, es decir, que exhiben perfiles inmunes antiinflamatorios pronunciados in vitro después de ser tratadas con "altas temperaturas de corta duración".
Las figuras 3A y 3B muestran cepas probióticas que se usan en productos comercialmente disponibles que exhiben perfiles inmunes antiinflamatorios mejorados o nuevos in vitro después de ser tratados con "altas temperaturas de corta duración".
Las Figuras 4A y 4B muestran cepas lácteas iniciadoras (es decir, cepas iniciadoras Lc1 ) que exhiben perfiles inmunes antiinflamatorios mejorados o nuevos in vitro frente al tratamiento a altas temperaturas.
La figura 5 muestra una cepa probiótica no anti-inflamatoria que exhibe perfiles inmunes antiinflamatorios in vitro luego de ser sometida a tratamientos HTST.
La figura 6 muestra el análisis de componentes principales en datos PBMC (IL-12p40, IFN-?, TNF-a, IL-10) generados con cepas probióticas y lácteas iniciadoras en sus formas viva y tratadas térmicamente (140°C durante 15 segundos). Cada punto representa una cepa ya sea viva o tratada térmicamente identificada por su número NCC o por su nombre.
La figura 7 muestra las relaciones IL-12p40/IL-10 de cepas vivas y tratadas térmicamente (85°C, 20 minutos). En general, el tratamiento térmico a 85°C durante 20 min conduce a un aumento de las proporciones IL-12p407IL-10 al contrario de los tratamientos con "alta temperatura de corta duración" de la presente invención (Figuras 1A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A, 4B y 5).
La figura 8 muestra el aumento de la secreción de citoquina in vitro a partir de células PBMC de humanos estimulados con bacterias tratadas térmicamente.
La figura 9 muestra el porcentaje de la intensidad de diarrea en ratones sensibilizados a OVA desafiados con suero salino (control negativo), ratones sensibilizados a OVA desafiados con OVA (control positivo) y ratones sensibilizados a OVA desafiados con OVA y tratados con Bifidobacterium breve NCC 2950 vivo o tratado térmicamente. Los resultados se entregan como el porcentaje de la intensidad de diarrea (Media ± SEM calculado a partir de 4 experimentos independientes) con un 100% de intensidad de diarrea que corresponde a los síntomas desarrollados por el grupo control positivo (sensibilizados y desafiados por el alérgeno).
Ejemplo 1 :
Metodología
Preparaciones bacterianas:
En general, los beneficios para la salud proporcionados por los probióticos vivos sobre el sistema inmune del huésped, son considerados específicos de cada cepa. Los probióticos que inducen elevados niveles de IL-10 y/o que inducen bajos niveles de citoquinas pro-inflamatorias in vitro (ensayo de PBMC) han demostrado ser potentes cepas antiinflamatorias in vivo (Foligné, B., et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13:236-243).
Diversas cepas de probióticas fueron utilizadas para investigar las propiedades anti-inflamatorias de los probióticos tratados térmicamente. Estos fueron
Bifidobacterium longum NCC 3001 , Bifidobacterium longum NCC 2705, Bifidobacterium breve NCC 2950, Bifidobacterium lactis NCC 2818, Lactobacillus paracasei NCC 2461 , Lactobacillus rhamnosus NCC 4007, Lactobacillus casei NCC 4006, Lactobacillus acidophilus NCC 3009, Lactobacillus casei ACA-DC 6002 (NCC 1825), y Escherichia coli Nissle. Diversas cepas de cultivo iniciadoras, que incluyen algunas cepas comercialmente utilizadas para producir los productos fermentados de Nestlé LC1 , también fueron ensayadas: Streptococcus thermophilus NCC 2019, Streptococcus thermophilus NCC 2059, Lactobacillus bulgaricus NCC 15 y Lactococcus lactis NCC 2287.
Se cultivaron las cepas bacterianas en condiciones optimizadas para cada cepa en biorreactores de 5 a 15 litros. Se pueden utilizar todos los medios de cultivo bacterianos típicos. Estos medios son conocidos por aquellas personas expertas en el arte. Cuando se ajustó el pH a 5,5, se agregó continuamente solución de base al 30% (ya sea NaOH o Ca(OH)2). Cuando fue adecuado, se mantuvieron las condiciones aeróbicas gasificando el espacio de cabeza con C02. Se cultivó E. coli bajo condiciones aeróbicas estándar.
Las células bacterianas se recolectaron por centrifugación (5.000 x g, 4°C) y se resuspendieron en tampón salino de fosfato (PBS) en volúmenes adecuados para poder alcanzar una concentración final de alrededor de 109 - 1010 ufc/ml. Parte de la preparación se congeló a -80°C con 15% de glicerol. Otra parte de las células se trató térmicamente mediante:
- Temperatura Ultra Alta: 140°C durante 15 segundos; mediante inyección de vapor indirecto.
- Temperatura elevada por periodo corto (HTST): 74°C, 90°C y 120°C durante 15 segundos mediante inyección de vapor indirecto
- Baja temperatura por tiempo prolongado (85°C, 20 minutos) en baño de agua
Luego del tratamiento térmico, se mantuvieron las muestras congeladas a -80°C hasta su uso.
Preparación in vitro de los perfiles de las preparaciones bacterianas:
Fueron evaluados los perfiles inmunológicos de las preparaciones bacterianas vivas y tratadas térmicamente (es decir, la capacidad de inducir la secreción de citoquinas especificas a partir de células sanguíneas humanas in vitro). Se aislaron las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) a partir de filtrados sanguíneos. Luego de la separación mediante gradiente de densidad de células, se recolectaron las células mononucleares se lavaron dos veces con solución salina balanceada de Hank. Luego se resuspendieron las células en medio Iscove modificado de Dulbecco (IMDM, Sigma) complementado con 10% de suero fetal de bovino (Bioconcept, París, Francia), 1 % de L-glutam¡na (Sigma), 1 % de penicilina/estreptomicina (Sigma) y 0, 1 % de gentamicina (Sigma). Los PBMC (7 x I05 células/pocilio) fueron entonces incubados con bacterias vivas y bacterias tratadas térmicamente (con un equivalente de 7 x I06 ufc/pocillo) en placas de 48 pocilios durante 36 horas. Los efectos de las bacterias vivas y tratadas térmicamente se ensayaron sobre los PBMC a partir de 8 donantes individuales separados en dos experimentos. Luego de 36 horas de incubación, las placas de cultivo se congelaron y se mantuvieron a -20°C hasta la medición de citoquinas.
La obtención de los perfiles de citoquina se realizó en paralelo (es decir, en el mismo experimento en el mismo lote de los PBMC) para bacterias vivas y para sus contrapartes tratadas térmicamente.
Se determinaron mediante ELISA los niveles de citoquinas (IFN-?, IL-12p40, TNF-a e IL-10) en los sobrenadantes de los cultivos celulares luego de 36 horas de incubación (IL-10 humano de R&D DuoSet, IL12p40 humano de BD OptEIA, TNFa humano de BD OptEIA, IFN-? humano de BD OptEIA) siguiendo las instrucciones del
fabricante. Las citoquinas IFN-?, IL-12p40 y TNF-a son citoquinas pro-inflamatorias, mientras que IL-10 es un potente mediador antiinflamatorio. Los resultados se expresan como las medias (pg/ml) +/- SEM de 4 donantes individuales y son representativas de los dos experimentos individuales, realizados con 4 donantes cada uno. La proporción de IL-12p40/IL-10 se calcula para cada cepa como un valor predictivo del efecto antiinflamatorio in vivo (Foligné, B., et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13:236-243).
Los valores numéricos de citoquinas (pg/ml) determinados mediante ELISA (véase arriba) para cada cepa fueron transferidos al programa BioNumerics v5.10 (Applied Maths, Sint-Martens-Latem, Bélgica). Un análisis del componente principal (PCA, técnica de dimensionamiento) se realizó sobre este conjunto de datos. En este análisis se incluyeron la sustracción de los promedios sobre los caracteres y la división por las varianzas sobre los caracteres.
Resultados
Perfiles antiinflamatorios generados por los tratamientos con temperatura ultra elevada (UHT)/temperatura elevada por periodo corto (HTST).
Las cepas de probióticos bajo investigación, fueron sometidas a una serie de tratamientos térmicos (ultra alta temperatura (UHT), alta temperatura por periodo corto (HTST) y 85°C por 20 minutos) y se compararon sus perfiles inmunológicos in vitro con aquellos de las células vivas. Los microorganismos vivos (probióticos y/o cultivos iniciadores de lácteos) indujeron diferentes niveles de la producción de citoquinas cuando se incubaron con PBMC humanos (figuras 1 A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A, 4B y 5). El tratamiento térmico de estos microorganismos modificó los niveles de citoquinas producidas por los PBMC de una manera dependiente de la temperatura. Los tratamientos con "temperatura elevada por periodos cortos" (120°C o 140°C por 15 segundos) generaron bacterias no replicantes con perfiles inmunológicos antiinflamatorios (Figuras 1 A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A y 4B). Ciertamente, las cepas tratadas con el tipo UHT (ultra alta temperatura) (140°C, 15 segundos) indujeron menos citoquinas pro-inflamatorias (TNF-a, IFN-?, IL-12p40) mientras que se mantuvieron o indujeron la producción adicional de IL-10 (comparado con las contrapartes vivas). Las relaciones resultantes de IL-12p40/IL-10 fueron menores para cualquiera de las cepas tratadas con el tratamiento tipo UHT comparado con las células vivas (Figuras 1 A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A y 4B). Esta observación también fue válida para las bacterias tratadas por los tratamientos tipo HTST, es decir, sometidas a 120°C por 15 segundos (Figuras 1 A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A y 4B), o 74°C y 90°C durante 15 segundos (Figura 5). Los tratamientos térmicos (tratamientos UHT o tratamientos HTST) tuvieron un efecto similar sobre los perfiles inmunológicos in vitro de las cepas probióticas (Figuras 1 A, 1 B, 2, 3A, 3B y 5) y los cultivos iniciadores lácteos (Figuras 4A y 4B). Los análisis de componente principal sobre los datos de PBMC generados con las cepas probióticas vivas y con las iniciadoras lácteas tratadas térmicamente (140°C, 15 segundos) revelaron que las cepas vivas se distribuyen todas a lo largo del eje x, ilustrando que las cepas exhiben perfiles inmunológicos muy diferentes in vitro, desde bajos inductores (lado izquierdo) hasta altos inductores (lado derecho) de citoquinas pro-inflamatorias. El agrupamiento de cepas tratadas térmicamente en el lado izquierdo del gráfico, muestra que las citoquinas pro-inflamatorias son mucho menos inducidas por las cepas tratadas térmicamente (Figura 6). Por el contrario, las bacterias tratadas térmicamente hacia 85°C durante 20 minutos indujeron más citoquinas pro-inflamatorias y menos IL-10 que las células vivas que resultaron en mayores proporciones de IL-12p40/IL-10 (Figura 7).
Los perfiles antiinflamatorios se mejoran o se generan por medio de los tratamientos tipo UHT y tipo HTST.
Las cepas tratadas por UHT y HTST exhiben perfiles antiinflamatorios independientemente de sus respectivos perfiles inmunológicos iniciales (células vivas). Se demostró que en las cepas probióticas que se sabe que son antiinflamatorias in vivo, y que exhiben perfiles anti-inflamatorios in vitro (B. longum NCC 3001 , B. longum NCC 2705, B. breve NCC 2950, B. lactis NCC 2818) exhiben perfiles antiinflamatorios aumentados in vitro después de tratamientos a "temperaturas elevadas por periodos cortos". Tal como se muestra en las Figuras 1A y 1 B, las razones IL-12p40/IL-10 de cepas de Bifidobacterium tratadas con el tipo UHT fueron menores que aquellos provenientes de las contrapartes vivas, mostrando de este modo perfiles antiinflamatorios mejorados de las muestras tratadas con el tipo de tratamiento UHT. Más sorprendentemente, la generación de perfiles anti-inflamatorios por medio de los tratamientos UHT y tipo HTST también se confirmó para las cepas vivas no anti-inflamatorias. Ambas cepas vivas de L. rhamnosus NCC 4007 y L. paracasei NCC 2461 exhiben elevadas proporciones de IL-12p40/IL-10 in vitro (Figuras 2 y 5). Las dos cepas vivas mostraron que no son protectoras contra la colitis inducida por TNBS en ratones. Las razones de IL-12p40/IL-10 inducida por L. rhamnosus NCC 4007 y L. paracasei NCC 2461 se vieron dramáticamente reducidas luego de los tratamientos con "alta temperatura por periodos cortos" (UHT o HTST) alcanzando niveles tan bajos como aquellos obtenidos con las cepas de Bifidobacterium. Estas bajas razones de IL-12p40/IL- 0 se deben a los bajos niveles de la producción de IL-12p40 combinados con la falta de cambio (L. rhamnosus NCC 4007) o una inducción dramática de la secreción de IL-10 (L. paracasei NCC 2461 ) (Figura 2).
Como consecuencia:
- Se pueden mejorar los perfiles anti-inflamatorios de microorganismos vivos mediante los tratamientos tipo UHT y tipo HTST (por ejemplo B. longum NCC 2705, B. longum NCC 3001 , B. breve NCC 2950, B. lactis NCC 2818)
- Se pueden generar perfiles anti-inflamatorios a partir de microorganismos vivos no anti-inflamatorios (por ejemplo L. rhamnosus NCC 4Ó07, L. paracasei NCC 2461 ,
los iniciadores lácteos S. thermophilus NCC 2019) por medio de los tratamientos térmicos tipo UHT y tipo HTST.
- También se demostraron perfiles anti-inflamatorios para las cepas aisladas provenientes de productos comercialmente disponibles (Figuras 3A y 3B), incluyendo una cepa probiótica de E. coli.
El impacto de los tratamientos tipo UHT/HTST fue similar para todos los probióticos probados y para todos los iniciadores lácteos, por ejemplo lactobacilos, bifidobacterias y estreptococos.
Se aplicaron tratamientos tipo UHT/HTST a diversos lactobacilos, bifidobacterias y estreptococos que exhiben diferentes perfiles inmunológicos in vitro. Todas las cepas indujeron menos citoquinas pro-inflamatorias luego de los tratamientos tipo UHT/HTST con relación a sus respectivas contrapartes vivas (Figuras 1A, 1 B, 2, 3A, 3B, 4A, 4B, 5 y 6) demostrando que el efecto de los tratamientos tipo UHT/HTST sobre las propiedades inmunes de las bacterias resultantes no replicantes puede ser generalizado para todos los probióticos, en particular para lactobacilos y bifidobacterias y para cepas de E. coli específicas y para todos los cultivos iniciadores lácteos, en particular, para estreptococos, lactococos y lactobacilos.
Ejemplo 2:
Metodología
Preparaciones bacterianas:
Se utilizaron cinco cepas probióticas para investigar las propiedades de inmunoestimulantes de probióticos no replicantes: 3 bifidobacterias {B. longum NCC3001 , B. lactis NCC 2818, B. breve NCC 2950) y 2 lactobacilos (L paracasei NCC 2461 , L rhamnosus NCC 4007).
Las células bacterianas se hicieron crecer en MRS con fermentación en lote a 37°C durante 16 a 18 horas sin control de pH. Las células bacterianas se centrifugaron (5.000 x g, 4°C) y se resuspendieron en solución de tampón salina de fosfato antes de ser diluidas, en agua salina para poder alcanzar una concentración final de alrededor de 1010 ufc/ml. Se trataron térmicamente las cepas B. longum NCC 3001 , B. lactis NCC 2818, L. paracasei NCC 2461 , L. rhamnosus NCC 4007 a 85°C durante 20 minutos en un baño de agua. Se trató térmicamente B. breve NCC 2950 a 90°C durante 30 minutos en un baño de agua. Las suspensiones bacterianas tratadas térmicamente fueron alicuotadas y se mantuvieron congeladas a -80°C hasta su uso. Se almacenaron las bacterias vivas a -80°C en PBS-glicerol 15% hasta su uso.
Obtención in vitro de los perfiles inmunológicos de las preparaciones bacterianas
Fueron evaluados los perfiles inmunológicos de las preparaciones bacterianas vivas y tratadas térmicamente (es decir, la capacidad para inducir secreción de citoquinas especificas a partir de células sanguíneas humanas in vitro). Se aislaron células sanguíneas periféricas mononucleares de humano (PBMC) a partir de filtros sanguíneos. Luego de la separación medíante gradiente de densidad celular, se recolectaron las células mononucleares y se lavaron dos veces con solución salina balanceada de Hank. Luego se resuspendieron las células en medio Iscove modificado de Dulbecco (IMDM, Sigma) complementado con 10% de suero bovino fetal (Bioconcept, París, Francia), 1 % de L-glutamina (Sigma), 1 % de penicilina/estreptomicina (Sigma) y 0,1 % de gentamicina (Sigma). Luego se incubaron los PBMC (7 x I05 células/pocilio) con bacterias vivas y bacterias tratadas térmicamente (con un equivalente de 7 x I06 ufc/pocillo) en placas de 48 pocilios durante 36 horas. Los efectos de las bacterias vivas y las tratadas térmicamente se evaluaron sobre los PBMC provenientes de 8 donantes individuales divididos en dos experimentos separados. Luego de 36 horas de incubación, se congelaron las placas de cultivo y se mantuvieron a -20°C hasta la medición de las citoquinas. Se realizó el perfilamiento de citoquinas en paralelo (es decir, en el mismo experimento y en el mismo lote de los PBMC) para las bacterias vivas y para sus contrapartes tratadas térmicamente.
Se determinaron los niveles de citoquinas (IFN-?, IL-12p40, TNF-a e IL-10) en los sobrenadantes de cultivos celulares luego de 36 horas de incubación mediante ELISA (R&D DuoSet IL-10 humana, BD OptEIA IL12p40 humana, BD OptEIA TNF-a humano, BD OptEIA IFN-? humano) siguiendo las instrucciones del fabricante. El IFN-?, IL-12p40 y TNF-a son citoquinas pro inflamatorias, mientras que IL-10 es un potente mediador antiinflamatorio. Se expresaron los resultados como medias (pg/ml) +/- SEM de 4 donantes individuales y son representativos de los dos experimentos individuales realizados con 4 donantes cada uno.
Efecto in vivo de Bifidobacterium breve NCC 2950 vivo y tratado térmicamente en la prevención de la diarrea alérgica
Se utilizó un modelo de diarrea alérgica en ratón para probar el efecto de B. breve NCC 2950 como promotor de Th1 (Brandt et al EB JCI 2003; 1 12 (1 1 ): 1666-1667). Luego de la sensibilización (2 inyecciones intraperitoneales de ovoalbúmina (OVA) y sulfato de aluminio potasio a un intervalo de 14 días; días 0 y 14) se desafió por vía oral a los ratones macho Balb/c con OVA por 6 veces (en los días 27, 29, 32, 34, 36, 39) resultando en síntomas clínicos transitorios (diarrea) y cambios en los parámetros inmunes (concentración plasmática de IgE total, IgE específica para OVA, proteasa 1 de mastocitos de rata, es decir MMCP-1 ). Se administró Bifidobacterium breve NCC 2950 vivo o tratado térmicamente a 90°C durante 30 minutos, mediante sonda, 4 días antes de la sensibilización con OVA (día -3, -2, -1 , 0 y día 1 1 , 12, 13 y 14) y durante el período del desafío (días 23 a 39). Se utilizó una dosis bacteriana diaria de alrededor de 109 unidades formadoras de colonias (ufe) o el equivalente de ufe/rata.
Resultados
Inducción de la secreción de citoquinas "pro-inflamatorias" luego del tratamiento térmico
Se evaluó in vitro la capacidad de secretar citoquinas por parte de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humano (PBMC), por medio del estímulo con las cepas bacterianas tratadas térmicamente. Se compararon los perfiles inmunológicos basados en cuatro citoquinas, frente a la estimulación de los PBMC mediante bacterias tratadas térmicamente, con aquellos inducidos por células bacterianas vivas, en el mismo ensayo in vitro.
Los preparaciones tratadas térmicamente fueron plaqueadas o sembradas y evaluadas para verificar la ausencia de cualquier recuento de viables. Las preparaciones bacterianas tratadas térmicamente no produjeron colonias luego de la siembra o plaqueo.
Los probióticos vivos indujeron niveles de producción de citoquinas diferentes y dependientes de células, cuando se incubaron con PBMC de humano (Figura 8). El tratamiento térmico de los probióticos, modificó los niveles de citoquinas producidos por los PBMC al compararlos con sus contrapartes vivas. Las bacterias tratadas térmicamente indujeron más citoquinas pro-inflamatorias (TNF-a, IFN-?, IL-12p40), respecto de lo que hicieron sus contrapartes vivas. Por el contrario, las bacterias tratadas térmicamente indujeron cantidades similares o inferiores de IL-10 comparado con las células vivas (Figura 8). Estos datos muestran que las bacterias tratadas térmicamente son más capaces de estimular el sistema inmune que sus contrapartes vivas y por lo tanto son más capaces de despertar defensas inmunológicas debilitadas. En otras palabras los datos in vitro ilustran un efecto inductor inmunológico mejorado por parte de las cepas bacterianas luego del tratamiento térmico.
Para poder ilustrar el efecto aumentado de B. breve NCC 2950 tratado térmicamente (comparado con las células vivas) sobre el sistema inmune, ambos B. breve NCC 2950 (cepa A) vivo y tratado térmicamente fueron probados en un modelo animal de diarrea alérgica.
Al compararlo con el grupo control positivo, la intensidad de la diarrea se vio significativamente y consistentemente disminuida luego del tratamiento con B. breve NCC 2950 tratado térmicamente (41 ,1 % ± 4,8), mientras que la intensidad de la diarrea disminuyo solamente en un 20 ± 28,3% luego del tratamiento con B. breve NCC 2950 vivo. Estos resultados demuestran B. breve NCC 2950 tratado térmicamente exhibe un efecto protector aumentado frente a la diarrea alérgica respecto de su contraparte viva (Figura 9).
Como consecuencia, la capacidad de los probióticos para aumentar las defensas inmunes demostró que es mejorado luego del tratamiento térmico.
Ejemplo 3:
Un cereal infantil listo para comer se prepara mezclando 15 gramos de la formulación con 90 mi de agua. La composición seca se puede preparar por cualquier método conocido para aquellos expertos en el arte.
Para lactantes en la edad de 6 a 12 meses de edad:
Ingredientes: Harina de trigo, sémola (trigo), mineral (hierro), vitaminas [C, niacina, B6, tiamina], maltodextrina de maíz.
Claims (16)
1. Composición a base de cereales en polvo para ser reconstituida en agua, leche, o fórmula una formula infantil, caracterizada porque comprende al menos 25% en peso de cereales que tienen una densidad de energía de al menos 0,8 kcal/g, y que contiene después de reconstitución al menos 2 gramos de proteína/100 kcal, menos de 4,5 gramos de grasa/100 kcal, y menos de 7,5 gramos de agentes edulcorantes añadidos/100 kcal con menos de 3,75 gramos de fructosa/100 kcal, donde la composición a base de cereales en polvo además comprende microorganismos probióticos no replicantes.
2. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque los agentes edulcorantes se seleccionan del grupo que consiste de sacarosa, glucosa, fructosa, jarabe de glucosa, miel y combinaciones de los mismos.
3. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene después de reconstitución de 2 gramos a 5,5 gramos de proteína/100 kcal, y menos de 5 gramos de agentes edulcorantes añadidos/100 kcal con menos de 2,5 gramos de fructosa/100 kcal.
4. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene menos de 40 gramos de mono- y disacáridos, preferentemente menos de 35 gramos mono- y disacáridos por 100 gramos de composición en polvo.
5. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende al menos 50 microgramos de vitamina B1 por 100 kcal, 60 a 180 microgramos de vitamina A por 100 kcal, y/o 1 a 3 microgramos de vitamina D por 100 kcal.
6. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además prebióticos, por ejemplo oligofructosa e inulina.
7. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende micro-organismos probióticos no replicantes en una cantidad que corresponde de 106 a 1012 ufe.
8. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los microorganismos probióticos no replicantes se convierten en no replicantes mediante tratamiento térmico, preferentemente mediante un tratamiento a alta temperatura al menos a 71 ,5°C durante al menos 1 segundo.
9. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el tratamiento térmico es un tratamiento de alta temperatura desde 71 ,5 hasta 150°C por 1 a 120 segundos, y preferentemente es un tratamiento de alta temperatura/tiempo breve (HTST) o un tratamiento de ultra alta temperatura (UHT).
10. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque sirve para la prevención o el tratamiento de desórdenes inflamatorios.
1 1. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque el tratamiento térmico se lleva a cabo en el rango de temperatura de 70 a 150°C por 3 minutos hasta 2 horas, preferentemente en el rango de 80 a 140°C desde 5 minutos hasta 40 minutos.
12. Cereales en polvo basa composición de acuerdo con la reivindicación 1 1 , caracterizada porque sirve para ser usada en los trastornos de prevención o tratamiento relacionados con una defensa inmuno comprometida.
13. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos 90%, preferentemente, al menos 95%, más preferentemente al menos 98%, más preferentemente al menos 99%, idealmente al menos 99,9%, más idealmente todos los probióticos son no replicantes
14. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque los microorganismos probióticos se seleccionan del grupo que consiste de bifidobacterias, lactobacilos, propionibacterias, o combinaciones de los mismos, por ejemplo, Bifidobacteríum longum, Bifidobacteríum lactis, Bifidobacteríum animalis, Bifidobacteríum breve, Bifidobacteríum infantis, Bifidobacteríum adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus paracasei, Lactobacillus salivaríus, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum, Lactococcus lactis, Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis, Lactococcus diacetylactis, Lactococcus cremoris, Lactobacillus bulgarícus, Lactobacillus helveiicus, Lactobacillus delbrueckii, Escherichia coli y/o mezclas de los mismos.
15. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque los microorganismos probióticos se seleccionan del grupo que consiste de Bifidobacteríum longum NCC 3001 , Bifidobacteríum longum NCC 2705, Bifidobacteríum breve NCC 2950, Bifidobacteríum lactis NCC 2818, Lactobacillus johnsonii La1 , Lactobacillus paracasei NCC 2461 , Lactobacillus rhamnosus NCC 4007, Lactobacillus reuteri DSM 17983, Lactobacillus reuteri ATCC 55730, Streptococcus thermophilus NCC 2019, Streptococcus thermophilus NCC 2059, Lactobacillus casei NCC 4006, Lactobacillus acidophilus NCC 3009, Lactobacillus casei ACA-DC 6002 (NCC 1825), Escherichia coli Nissie, Lactobacillus bulgaricus NCC 15, Lactococcus lactis NCC 2287, o combinaciones de los mismos.
16. Composición a base de cereales en polvo de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene aproximadamente 0,005 mg - 1 .000 mg de microorganismos no replicantes por dosis diaria.
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