MX2013004923A - Formas solidas del dimetil carbamato de 3-(4-(aminometil)-1-(5-met il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido)fenilo . - Google Patents

Abstract

Se revelan formas solidas del dimetil carbamato de 3-(4-(aminometil)-1-(5-metil-7H-pirrolo[2,3-dipirimidin-4-il)pipe ridin-4-carboxamido)fenilo y sales del mismo. También se revelan métodos de su uso para tratar enfermedades y alteraciones del ojo.

Description

FORMAS SOLIDAS DEL DIMETIL CARBAMATO DE 3- (4- (AMINOMETIL) -1- (5-METIL-7H-PIRROLO [2 , 3-D] PIRIMIDIN-4-IL) PIPERIDIN-4- CARBOXAMIDO) FENILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente con formas sólidas del dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y sales del mismo, composiciones que lo comprende y métodos de su uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Diferentes formas sólidas del mismo compuesto pueden tener propiedades sustancialmente diferentes. Por ejemplo, la forma amorfa de un fármaco puede exhibir diferentes características de disolución y diferentes patrones de biodisponibilidad su (s) forma (s) cristalina (s) , propiedades que pueden afectar como el fármaco debe ser administrado el efecto óptimo. Las formas amorfas y cristalinas de un fármaco pueden también tener diferentes propiedades de manejo (por ejemplo, capacidad de flujo, compresibilidad) , velocidades de disolución, solubilidades y estabilidades, todas las cuales pueden afectar la manufactura de las formas de dosificación. Consecuentemente, el acceso a múltiples formas de un fármaco es deseable por una variedad de razones. Además, las autoridades regulatorias (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicinas de los Estados Unidos de América) pueden requerir ía identificación de todas las formas sólidas de una nueva sustancia de fármaco antes de aprobar productos que lo contienen. A. Goho, Science News 166 (8) : 122-123 (2004).

Los compuestos pueden existir en una o más formas cristalinas, pero la existencia y características de aquellas formas no puede ser predicha con alguna certidumbre. Además, aun después que un polimorfo ha sido identificado, la existencia y características de otras formas pueden solamente ser determinadas mediante experimentación adicional. Id.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención es concerniente, en parte con formas sólidas del inhibidor de cinasa de 2 de LIM 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. Las formas sólidas particulares son cristalinas.

Una modalidad de la invención abarca composiciones f rmacéuticas que comprenden las formas sólidas descritas en la presente. Otra abarca métodos de tratamiento, manejo y/o prevención de enfermedades o alteraciones que afectan la visión en un paciente (por ejemplo, glaucoma) que comprende administrar a un paciente una forma sólida de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Ciertos aspectos de la invención pueden ser comprendidos con referencia a las figuras adjuntas.

La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos x (XRPD) del benzoato de dimetil carbaraato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino. El espectro fue obtenido utilizando un instrumento Rigaku MiniFlex: radiación de Cu (1.054056Á) con filtro Kp: ángulo de partida de 3 grados; ángulo de parada de 45 grados; ángulo de toma de muestra de 0.02 grados; velocidad de barrido de 2 grados/minuto . El material de muestra fue dispersado sobre un portador de muestra de fondo cero.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X (XRPD) del clorhidrato de dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino. EL espectro fue obtenido utilizando un instrumento Rigaku MiniFlex: radiación de Cu (1.054056Á) con filtro Kp : ángulo de partida de 3 grados; ángulo de parada de 45 grados; ángulo de toma de muestra de 0.02 grados; velocidad de barrido de 2 grados/minuto . El material de muestra fue dispersado sobre un portador de muestra de fondo cero.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X (XRPD) del fosfato de dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino. EL espectro fue obtenido utilizando un instrumento Rigaku MiniFlex: radiación de Cu (1.054056Á) con filtro Kp: ángulo de partida de 3 grados; ángulo de parada de 45 grados; ángulo de toma de muestra de 0.02 grados; velocidad de barrido de 2 grados/minuto . El material de muestra fue dispersado sobre un portador de muestra de fondo cero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención es concerniente, en parte, con formas sólidas (por ejemplo, cristalina) del dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4 - il ) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y sales aceptables farmacéuticamente del mismo. El compuesto, que es un inhibidor de la cinasa 2 de LIM y ha mostrado disminuir la presión intráocular en modelos de enfermedad oftálmica y puede ser útil en el tratamiento, manejo o prevención de glaucoma. Véase Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense 2009-0264450-A1.

La presente invención también es concerniente con composiciones farmacéuticas que comprenden formas sólidas del dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y con métodos de su uso.

Definiciones A no ser que se indique de otra manera, los términos "manejar", "que maneja" y "manejo" abarcan impedir la recurrencia de la enfermedad o alteración especificada en un paciente que ya ha sido de la enfermedad o alteración y/o prolongar el tiempo que un paciente que ha sufrido de la enfermedad o alteración permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o alteración o cambiar la manera que un paciente responde a la enfermedad o alteración.

A no ser que se indique de otra manera, los términos "impedir", "que impide" y "prevención" contemplan una acción que ocurre antes de que un paciente comience a sufrir de la enfermedad o alteración especificada, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o alteración. En otras palabras, los términos abarcan profilaxis.

A no ser que se indique de otra manera, una "cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto" es una cantidad suficiente para impedir una enfermedad o condición o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición o impedir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico solo o en combinación con otros agentes que provee un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad o condición. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o la mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

A no ser que se indique de otra manera, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto es una cantidad suficiente para proveer un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de una enfermedad o condición o retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico solo o en combinación con otros terapias que provee un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o condición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de una enfermedad o condición o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico .

A no ser que se indique de otra manera, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" contemplan una acción que ocurre en tanto que un paciente está sufriendo de la enfermedad o alteración especificada, que reduce la severidad de la enfermedad o alteración o uno o más de sus síntomas o retarda o frena el avance de la enfermedad o alteración.

A no ser que se indique de otra manera, el término "incluir" tiene el mismo significado como "incluye pero no está limitado" y el término "incluye" tiene el mismo significado como "incluye pero n o limitado a". Similarmente , el término "tal como" tiene el mismo significado como el término "tal como pero no limitado a" .

Formas sólidas La presente invención es concerniente con formas sólidas del dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y sales del mismo. Las formas sólidas particulares son cristalinas. Sales específicas incluyen acetato, adipato, benzoato, besilato, fumarato, deshidrato, maleato, nicotinato y fosfato.

Una modalidad de la invención abarca el dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular de esta base libre cristalino tiene un pico del calorímetro de barrido diferencial (DSC) a alrededor de 177.9°C. En el contexto de datos de DSC (inicios y picos), el término "alrededor" como se usa en la presente significa + 3.5°C.

Otra modalidad de la invención abarca el acetato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4-il) iperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular provee un patrón de difracción de rayos X (XRPD) que contiene picos en uno o más de alrededor de 5.9, 9.1, 12.0, 16.1, 17.2, 18.4, y/o 20.2 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de acetato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 5.9, 9.1 y 12.0 grados 2T. Otra abarca una sal de acetato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 12.0, 16.1, and 17.2 grados 2T. Otra abarca una sal de acetato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 12.0, 16.1 y 17.2 grados 2T. 17.2, 18.4 y 20.2 grados 2T. En el contexto de datos de XRPD, el término "alrededor" como se usa en la presente significa ± 0.3 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el aditato de dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular, provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 5.6, 21.5 y/o 22.5 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el benzoato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular tiene un punto de fusión de alrededor de 192.3°C tal como es determinado mediante DSC (temperatura de inicio) . Una forma particular tiene un pico de DSC a alrededor de 194.5°C. una forma particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 6.5, 15.6, 16.5, 18.4, 19.2, 21.3 y/o 24.2 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de benzoato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 6.5, 15.6, y 16.5 grados 2T. Otra abarca una sal de benzoato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 16.5, 18.4 y 19.2 grados 2T. Como aquellos experimentados en el arte están conscientes, las intensidades relativas de picos en un patrón de XRPD de un material cristalino pueden variar de como la muestra es preparada y como los datos son recolectados. Con esto en mente, un ejemplo de un patrón de XRPD de esta forma cristalina es provisto en la Figura 1.

Otra modalidad de la invención abarca el besilato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 5.6, 9.8, 15.0, 17.0, 19.6, 20.4, 22.7 y/o 24.8 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de besilato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 5.6, 9.8, y 15.0 grados 2T. Otra abarca una sal de besilato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 15.0, 17.0 y 19.6 grados 2T. Otra abarca una sal de besilato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 20.4, 22.7 y 24.8 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el fumarato de • .5 dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H- pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 6.4, 10.5, 15.6, 20.5 y/o 25.4 grados 2T. Así, una modalidad de la 10 invención abarca una sal de fumarato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 6.4, 10.5 y 15.6 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H- pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) iperidin-4 -carboxamido) fenilo 15 cristalino. Una forma particular es anhidra. Una forma particular tiene un punto de fusión de alrededor de 245.8°C, tal como es determinada mediante DSC (temperatura de inicio) . Una forma particular tiene un pico de DSC alrededor de 248.9°C. una forma particular provee un patrón de XRPD que 20 contiene picos a uno o más de alrededor de 11.7, 17.0, 19.2, 23.0 y/o 25.7 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de clorhidrato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 6.4, 11.7 y 17.0 grados 2T. Otra abarca una sal de clorhidrato cristalina con un patrón de 25 XRPD que tiene picos a 17.0, 19.0 y 23.0 grados 2T. Otra abarca una sal de clorhidrato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 23.0 y 25.7 grados 2T. Un ejemplo de un patrón de XRPD de clorhidrato de dimetil carbamato de 3-(4- (arainoraetil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-4 -il)piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino es provisto en la Figura 2.

Otra modalidad de la invención abarca el maleato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) iperidin-4-carboxamido) fenilo cristalino, una forma particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 7.9, 15.9, 20.2, 24.0, 26.1 y/o 32.2 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de maleato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 7.9, 15.9 y 20.2 grados 2T. Otra abarca una sal de maleato . cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 24.0, 26.1 y 32.2 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el nicotinato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) iperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 8.3, 18.4, 25.1, 26.4 y/o 29.6 grados 2T. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de nicotinato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 8.3, 18.4 y 25.1 grados 2T.

Otra modalidad de la invención abarca el fosfato de dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] irimidin-4 -il) iperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalino. Una forma particular es un mono hidrato. Una forma particular tiene un punto de fusión de alrededor de 164.6°C tal como es determinado mediante DSC (temperatura de inicio) . Una forma particular tiene un pico de DSC alrededor de 160.9°C. Una formar particular provee un patrón de XRPD que contiene picos a uno o más de alrededor de 4.5, 12.9, 16.0, 18.5, 20.3, 21.4 y/o 23.0 grados 2T. Un ejemplo de un patrón de XRPD de esta forma cristalina en provisto en la Figura 3. Así, una modalidad de la invención abarca una sal de fosfato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 4.5, 12.9, y 16.0 grados 2T. Otra abarca una sal de fosfato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 16.0, 18.5 y 20.3 grados 2T. Otra abarca una sal de fosfato cristalina con un patrón de XRPD que tiene picos a 20.3, 21.4 y 23.0 grados 2T.

Esta invención abarca solidos que son mezclas tanto de formas amorfas como cristalinas. Ciertos de tales solidos comprenden dimetil carbamato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en una cantidad de por lo menos alrededor de 50, 75, 80, 85, 90, 95 o 99 por ciento en peso.

Ciertas formas del dimetil carbomato 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4 - il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo pueden ser preparados a partir de la base libre amorfa, la síntesis de la cual es descrita en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense US-2009-0264450-A1. En general, las sales cristalinas pueden ser obtenidas al seleccionar un solvente en el cual la base libre es soluble, agregándole el ácido apropiado de la sal deseada y agitación y calentamiento de la mezcla. La evaporación, enfriamiento y/o la adición de un anti solvente a la mezcla puede proveer la sal deseada, que puede ser recolectada mediante filtración.

Métodos de tratamiento La presente invención abarca un método para disminuir la presión intraocular en un paciente que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Otra modalidad abarca un método de tratamiento, manejo o prevención de una enfermedad o alteración que afecta la visión en un paciente que comprende poner en contacto el ojo del paciente con un compuesto de la invención. Enfermedades y alteraciones que afectan la visión incluyen glaucoma, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades infecciosas .

Composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser administrados al ojo (por ejemplo, tópicamente) utilizando soluciones acuosas, suspensiones acuosas y pomadas. Como aquellos experimentados en el arte están conscientes, el producto oftálmico debe ser estéril en su recipiente final para impedir la contaminación microbiana del ojo. Se pueden usar conservadores para mantener la estabilidad una vez que el recipiente ha sido abierto. Las formulaciones oftálmicas también requieren que el pH, capacidad reguladora del pH, viscosidad y tonicidad de la formulación sean controlados. Las formulaciones preferidas tiene pH de alrededor de 6.5 a 8.5 y una capacidad reguladora del pH de alrededor de 0.01 a 0.1. Las poblaciones particulares son isotónicas . Las formaciones particulares tienen una viscosidad de alrededor de 25 a 50 cps .

Ingredientes que pueden ser usados para proveer vehículos seguros que administran efectivamente un ingrediente farmacéutico activo (API) a su sitio de acción, son bien conocidos, pero variaran dependiendo de las características físicas y químicas del API.

Soluciones acuosas de pH regulado apropiadamente pueden ser usadas para la administración de compuestos solubles en agua. En composiciones en solución, los ingredientes poliméricos son usados comúnmente para incrementar la viscosidad de la composición. Ejemplos de polímeros apropiados incluyen polímeros celulósicos (por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietilcelulosa, etil hidroxietil celulosa) , polímeros sintéticos (por ejemplo, polímeros de carboxivinil , alcohol poli vinílico) , polisacáridos (por ejemplo, goma xantana, goma guar y dextrana) y mezclas de los mismos. Véanse, por ejemplo Patentes Estadounidenses 4,136,173 y 7,244,440. . Las suspensiones pueden también ser utilizadas para ser administradas con compuestos. Los ingredientes poliméricos son comúnmente usados en composiciones en suspensión como auxiliares de estabilidad física, ayudando a mantener los ingredientes insolubles suspendidos o fácilmente re dispersables . Id.

Se pueden usar conservadores para asegurar la esterilidad de las formulaciones. Conservadores apropiados incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol , acetato fenil mercúrico, nitrato fenil mercúrico, timerosal, metilparaben, metilpropilparabenes . Se pueden usar antioxidantes para asegurar la estabilidad de las formulaciones susceptibles a oxidación. Antioxidantes apropiados incluyen ácido etilendiamintetraacetico, disulfito de sodio y metadisulfito de sodio y tiourea.

Composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una forma sólida del dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo y son apropiados para combinación con uno o más vehículos para proveer una composición final que es apropiada para administración tópica al ojo.

Ejemplos Preparación de sal de benzoato cristalina Procedimiento A. A un matraz se agregó base libre de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo (99.9 mg, 0.221 mmol, 1 eq) y acetonitrilo (2.3 mi), seguido por la adición de ácido benzoico (33.1 mg, 0.271 mmol, 1.23 equivalentes) . Después de la reacción, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por 30 minutos, se agregó metanol (0.5 mi) . La suspensión fue calentada a 65°C y agitada por 30 minutos, luego el metanol fue evaporado. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y agitada por dos horas, el suero fue recolectado mediante filtración, lavado con MTBE (1 mi) y secado a 40-45°C bajo vacío de la noche a la mañana para proveer el benzoato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo (104.1 mg, 82.1%) como un sólido blanco decolorado.

Procedimiento B. un reactor fue cargado con base libre de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2,3- d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo (101.1 mg, 0.224 mmol, 1 eq) y MeOH (1 mi). A la solución clara se agregó acido benzoico (33.9 mg, 0.278 mmol, 1.24 eq) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 5 minutos para dar una suspensión. Se agregó acetonitrilo (2 mi) y la suspensión fue calentada a 70-73°C y agitada por 5 minutos para dar una solución. El precipitado fue recolectado mediante filtración y la retorta fue lavada con MTBE (1 mi) y secada a 40-45°C bajo vacío de la noche a la mañana para proveer el benzoato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, -d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo (104.1 mg, 82.1%) como un sólido blanco decolorado.

Preparación de sal de fosfato cristalina Un matraz fue cargado con base libre de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo 101.1 mg, 0.224 mmol, 1 eq) y metanol (2.3 mi) . A la solución se agregó gota a gota ácido fosfórico en IPA (0.246 mi 1 M, 0.246 mmol, 1.1 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 10 minutos para dar un precipitado pegajoso, calentada con agitación a 65°C por 1 hora y luego enfriada a temperatura ambiente y agitada por 2 horas . Los sólidos precipitados fueron recolectados mediante filtración.

La retorta fue lavada con MTBE (1 mi) y secada a 45 °C bajo vacío de la noche a la mañana para proveer la sal de fosfato (103.7 mg, 85.4%) como un sólido blanco decolorado.

Preparación de sal de clorhidrato cristalina Dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo : a un reactor de acero inoxidable de 300 Litros con atmosfera de nitrógeno inerte, a 20°C se cargaron 53 kg de metanol y 4.5 kg (26.8 mol, 1.1 eq.) de 4 -cloro-5 -metil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] pirimidina. La mezcla fue agitada por 10-30 minutes a 13°C, luego se agregaron 12.0 kg de LP-911510 (24.4mol, 1.0 eq.), fue agitada por otros 10-30 minutes a 13°C y luego se agregaron 9.6 kg de N, N-diisopropiletilamina (74.3 mol, 3.0 eq.) . La mezcla de reacción fue luego calentada a 80-90°C por 20-22 horas. después de ser enfriada a 30-35°C, la mezcla fue transferida a un reactor revestido de vidrio de 500 L seguido por un enjuague de isopropanol (40 kg) . Se agregaron 57 kg de isopropanol a la mezcla antes de que una semilla de 0.0116 kg de dimetil carbamato de 3- (4- ( ( ( (benziloxi) carbonil) amino) metil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo a la mezcla. La mezcla fue calentada a 45-50°C por 2-3 horas y luego concentrada alrededor de 96-108 L a una temperatura de lote de 50°C bajo presión reducida. Se cargó isopropanol (40 kg) y la mezcla fue concentrada a 84-96 litros temperatura de lote de =50°C bajo presión reducida. Este proceso de adición de isopropanol/concentración fue repetido una vez más con 39 kg de isopropanol. La temperatura de la mezcla fue disminuida a 15-20 °C y agitada a esta temperatura por alrededor de 12 horas. Luego se agregó isopropanol (11 kg) y la mezcla fue agitada a 15-20°C por alrededor de 3 horas. La suspensión fue filtrada a través de una centrifuga. El reactor y la retorta húmeda en la centrifuga fue lavado con 28 kg de isopropanol. El producto fue secado a 45-50°C bajo vacío por 24 horas. la N,N-diisopropiletilamina residual fue en su mayoría removida mediante agitación del producto en 76 kg de agua por 10-30 minutos. el producto fue filtrado a través de una centrifuga y lavado con 26 kg de agua. El producto fue secado a 45-50°C bajo vacío por 24 horas para proveer 12.1 kg (rendimiento del 83%) del dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] irimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo con una pureza de 98.8%.

Clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3- d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo: A un reactor de acero inoxidable de 300 litros vuelto inerte con nitrógeno a temperatura ambiente se cargaron 96 kg de metanol y 12 kg de (dimetil carbamato de 3- (4- ( ( ( (benziloxi) carbonil) amino) metil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxaraido) fenilo, 2.3 kg de paladio al 10% húmedo sobre carbono (50% de agua) y 8.0 kg de enjuague de metanol . La mezcla fue enfriada a 0-10°C antes de que 17.2 kg del gas amoniaco fueron agregados a 0-10°C. el sistema de reactor fue sometido a vacío a =-0.06 MPa, luego llenado con nitrógeno a la atmosfera. El ciclo fue repetido dos veces más con nitrógeno. El reactor fue luego vaciado a =-0.06 MPa y llenado con hidrogeno a 0.5 MPa. El ciclo fue repetido dos veces más. Después del ciclo final la mezcla fue agitada a 25-30°C por 15 horas mientras que la presión fue mantenida a 0.5-0.6MPa al regular la válvula de hidrogeno y la válvula de liberación de presione. El hidrogeno fue liberado y purgado con nitrógeno. La mezcla se hizo pasar a través de una almohadilla de kieselgur seguida por un filtro de pulido en línea y el filtrado fue recolectado en un tambor. El reactor y los filtros fueron lavados con 24 kg de metanol dos veces. El filtrado fue confinado y el análisis de IPC demostró que el paladio residual era de 10 ppm vs . La especificación de MT de 15 ppm. La solución filtrada fue transferida a un reactor revestido de vidrio de 500 L a través de un filtro en línea. El tambor y el filtro en línea fueron enjuagados con 18 kg de metanol y el lavado fue combinado con la solución. La solución fue concentrada a 84-96 litros a una temperatura de lote de =45°C bajo presión reducida. Se cargó metanol (44 kg) y la solución fue concentrada a 84-96 litros otra vez a una temperatura de lote de =45°C bajo presión reducida. E agregaron otros 46 kg de metanol y la solución fue concentrada a 108-120 litros a temperatura de lote de =45°C bajo presión reducida, seguida por la adición de 15 kg de metanol. Cloruro de hidrogeno en etanol (9.0 kg, preparado con 9.6 kg de etanol absoluto y 1.9 kg de cloruro de acetilo) fue agregado lentamente a 55-60°C en 1.5 horas, seguido por 50 kg de etanol absoluto. Se agregó la semilla de clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3 -d] irimidin-4 -il) piperidie-4 -carboxamido) fenil (0.018 kg) . la mezcla fue agitada a 55-60°C por 1-2 horas y enfriada a 20-40°C. la mezcla fue luego concentrada a 60-72 litros a temperatura de lote de =45°C bajo presión reducida. Se agregó etanol anhidro (46 kg) y la mezcla fue otra vez concentrada a 60-72 litros a una temperatura de lote =45°C bajo presión reducida. El ciclo de adición de etanol/concentración fue repetido dos veces más. La mezcla fue calentada a 50-60°C y agitada por 1-2 horas, luego enfriada a 0-5°C y agitada 2-3 horas. La suspensión fue filtrada con una centrifuga de 24 kg de etanol anhidro frió filtrado (-5-0°C) . La retorta húmeda fue cargada a un reactor revestido de vidrio de 500 litros, seguido por la adición de 77 kg of acetonitrilo . La mezcla fue calentada a 65-70°C y agitada por 4-5 horas, luego enfriada a 15-20°C y agitada por 2-3 horas. La suspensión fue filtrada vía una centrifuga y la retorta húmeda fue lavada con 24 kg de acetonitrilo . El producto fue secado en un horno a 45-50°C por alrededor de 20 horas y de aglomerado con un tamiz para proveer 9.01 kg (rendimiento del 91%) del clorhidrato dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo con una pureza de 98.8%.

Todas las referencias (por ejemplo, patentes y solicitudes de patente) citadas anteriormente son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad.

Claims (18)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto cristalino, caracterizado porque es el dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] irimidin-4-il) iperidin-4 -carboxamido) fenilo o una sal del mismo.

2. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque es la base libre de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo.

3. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un pico de DSC de alrededor de 177.9°C.

4. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque es el benzoato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2, 3- d] pirimidin-4 -il ) piperidin-4 -carboxamido) fenilo .

5. El compuesto cristalino de la reivindicación 4, caracterizado porque tiene un punto de fusión de alrededor de 192.3 "C o un pico de DSC alrededor de 194.5 "C.

6. El compuesto cristalino de la reivindicación 4, caracterizado porque tiene un espectro de XRPD que comprende picos de alrededor de uno o más de 6.5, 15.6, 16.5, 18.4, 19.2, 21.3 y/o 24.2 grados 2T.

7. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque es el clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4 - (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3 - d]pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo .

8. El compuesto cristalino de la reivindicación 7, caracterizado porque tiene un punto de fusión de alrededor de 245.8 °C o un pico de DSC a alrededor de 248.9°C.

9. El compuesto cristalino de la reivindicación 7, caracterizado porque tiene un espectro de XRPD que comprende picos en uno o más de 6.4, 11.7, 17.0, 19.2, 23.0 y/o 25.7 grados 2T.

10. El compuesto cristalino de la reivindicación 1, caracterizado porque es el fosfato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4-il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo .

11. El compuesto cristalino de la reivindicación 10, caracterizado porque tiene un punto de fusión de alrededor de 164.4 °C o un punto de DSC a alrededor de 170.9°C.

12. El compuesto cristalino de la reivindicación 10, caracterizado porque tiene un espectro de XRPD que comprende picos en uno o más de alrededor de 4.5, 12.9, 16.0, 18.5, 20.3, 21.4 y/o 23.0 grados 2T.

13. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto cristalino de la reivindicación 1 y un excipiente aceptable farmacéuticamente.

14. Un método para la preparación de una sal cristalina de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2,3- d] pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo cristalina, caracterizada porque comprende: calentar una solución que comprende dimetil carbamato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrólo [2, 3- d] pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo y un ácido aceptable farmacéuticamente para proveer una sal de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] irimidin-4-il) piperidin-4-carboxamido) fenilo; reducir la solubilidad de la sal en la solución bajo condiciones suficientes para proveer una sal cristalina del dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4 -il) iperidin-4 -carboxamido) fenilo y aislar la sal cristalina.

15. Un método para la preparación del clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] pirimidin-4 -il) piperidin-4 -carboxamido) fenilo cristalina, caracterizado porque comprende: calentar una solución que comprende agua, dimetil carbamato de 3- (4- (aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamido) fenilo y acido p-toluensulfonico monohidratado ; agregar un anti-solvente a la solución para proveer una mezcla; enfriar la mezcla y aislar el clorhidrato de dimetil carbamato de 3- (4-(aminometil) -1- (5-metil-7H-pirrolo [2,3- d] irimidin-4-il)piperidin-4 -carboxamido) fenilo de la mezcla.

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el anti-solvente es acetonitrilo .

17. Un método para disminuir la presión intra ocular en un paciente caracterizado porque comprende administrar la solución farmacéutica de la reivindicación 13 al ojo del paciente .

18. Un método para tratamiento, manejo o prevención de una enfermedad y alteración que afecta la visión (por ejemplo, glaucoma) en un paciente, caracterizada porque comprende poner en contacto el ojo del paciente con la formulación farmacéutica de la reivindicación 13.