JP2013541588A - ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの固体形態 - Google Patents

Abstract

３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート及びその塩の固体形態を開示する。眼の疾患及び障害を治療するためのその使用方法も開示する。
【選択図】図１

Description

１． 発明の分野
本発明は、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート及びその塩の固体形態、それらを含む組成物、並びにそれらの使用方法に関する。

本願は、２０１１年１１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／４１０，６０２号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に対する優先権を主張する。

２． 発明の背景
同じ化合物の異なる固体形態は、実質的に異なる性質を有し得る。例えば、或る薬物の非晶形態は、その結晶形態（複数の場合もあり）とは異なる溶解特性及び異なるバイオアベイラビリティパターンを示す場合があり、それらの性質が最適な効果を達成するための薬物の投与方法に影響を及ぼす可能性がある。薬物の非晶形態及び結晶形態はまた、異なる取扱性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これら全てが剤形の製造に影響を及ぼす可能性がある。結果的に、様々な理由から、薬物の複合形態を利用することができることが望ましい。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新規の薬物物質を含有する製品を認可する前に、新規の薬物物質の全ての固体形態の同定を要求する場合がある（非特許文献１）。

化合物は１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特性を確実に予測することはできない。また、一多形が同定された後であっても、他の形態の存在及び特性は更なる実験作業によって求めることしかできない（同上）。

A. Goho, Science News 166(8):122-123 (2004)

３． 発明の概要
本発明は、一部には、ＬＩＭキナーゼ２の阻害剤である３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート及び薬学的に許容されるその塩の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。

本発明の一つの実施の形態は、本明細書中に記載の固体形態を含む医薬組成物を包含する。別の実施の形態は、患者において視力に影響を与える疾患又は障害（例えば緑内障）を治療、管理及び／又は予防する方法であって、患者に本発明の固体形態を投与することを含む、方法を包含する。

４． 図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、添付の図面を参照して理解することができる。

結晶性１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート安息香酸塩のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。スペクトルは、Rigaku製のＭｉｎｉＦｌｅｘ装置：Ｋ_βフィルターを用いたＣｕ放射（１．０５４０５６Å）：開始角度３度；停止角度４５度、サンプリング０．０２度；スキャン速度２度／分を用いて得た。サンプル物質はゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で分散させた。 結晶性１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。スペクトルは、Rigaku製のＭｉｎｉＦｌｅｘ装置：Ｋ_βフィルターを用いたＣｕ放射（１．０５４０５６Å）：開始角度３度；停止角度４５度、サンプリング０．０２度；スキャン速度２度／分を用いて得た。サンプル物質はゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で分散させた。 結晶性１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートリン酸塩のＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。スペクトルは、Rigaku製のＭｉｎｉＦｌｅｘ装置：Ｋ_βフィルターを用いたＣｕ放射（１．０５４０５６Å）：開始角度３度；停止角度４５度、サンプリング０．０２度；スキャン速度２度／分を用いて得た。サンプル物質はゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で分散させた。

５． 発明の詳細な説明
本発明は、一部には、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート及び薬学的に許容されるその塩の固体（例えば結晶）形態に関する。この化合物はＬＩＭキナーゼ２の阻害剤であり、眼疾患のモデルにおいて眼圧を低下させることが分かっており、緑内障の治療、管理又は予防において有用であり得る。米国特許出願公開第２００９−０２６４４５０号を参照されたい。

本発明は、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの固体形態を含む医薬組成物及びその使用方法にも関する。

５．１． 定義
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患している患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。これらの用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変化させることを包含する。

特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、これによって疾患又は障害の重症度が抑制又は低減される。換言すると、これらの用語は予防法を包含する。

特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法全体を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を高める量を包含し得る。

特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、治療法全体を改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的効力を高める量を包含し得る。

特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図するものであり、これによって疾患若しくは障害の重症度若しくはその症状の１つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅滞若しくは減速する。

特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（include, but are not limited to）」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない（includes, but is not limited to）」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等であるが、これらに限定されない（such as, but not limited to）」という用語と同じ意味を有する。

５．２． 固体形態
本発明は、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート：

及びその塩の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。具体的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、ニコチン酸塩及びリン酸塩が挙げられる。

本発明の一実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートを包含する。この結晶性遊離塩基の特定の形態は、約１７７．９℃に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピークを有する。ＤＳＣデータ（開始及びピーク）との関連で、本明細書で使用される「約」という用語は±３．５℃を意味する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート酢酸塩を包含する。特定の形態は、約５．９度、９．１度、１２．０度、１６．１度、１７．２度、１８．４度及び／又は２０．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、５．９度、９．１度及び１２．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。別の実施形態は、１２．０度、１６．１度及び１７．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。別の実施形態は、１２．０度、１６．１度及び１７．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性酢酸塩を包含する。１７．２度、１８．４度及び２０．２度の２θ。ＸＲＰＤデータとの関連で、本明細書で使用される「約」という用語は±０．３度の２θを意味する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートアジピン酸塩を包含する。特定の形態は、約５．６度、２１．５度及び／又は２２．５度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート安息香酸塩を包含する。特定の形態は、ＤＳＣ（開始温度）によって決定される約１９２．３℃の融点を有する。特定の形態は約１９４．５℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約６．５度、１５．６度、１６．５度、１８．４度、１９．２度、２１．３度及び／又は２４．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、６．５度、１５．６度及び１６．５度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性安息香酸塩を包含する。別の実施形態は、１６．５度、１８．４度及び１９．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性安息香酸塩を包含する。当業者が十分に認識しているように、結晶性物質のＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対的強度は、サンプルの調製方法、データの収集方法に応じて異なる可能性がある。このことを考慮して、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの例を図１に示す。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートベシル酸塩を包含する。特定の形態は、約５．６度、９．８度、１５．０度、１７．０度、１９．６度、２０．４度、２２．７度及び／又は２４．８度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、５．６度、９．８度及び１５．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。別の実施形態は、１５．０度、１７．０度及び１９．６度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。別の実施形態は、２０．４度、２２．７度及び２４．８度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性ベシル酸塩を包含する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートフマル酸塩を包含する。特定の形態は、約６．４度、１０．５度、１５．６度、２０．５度及び／又は２５．４度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、６．４度、１０．５度及び１５．６度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性フマル酸塩を包含する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩を包含する。特定の形態は無水形態である。特定の形態は、ＤＳＣ（開始温度）によって決定される約２４５．８℃の融点を有する。特定の形態は約２４８．９℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約６．４度、１１．７度、１７．０度、１９．２度、２３．０度及び／又は２５．７度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、６．４度、１１．７度及び１７．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。別の実施形態は、１７．０度、１９．２度及び２３．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。別の実施形態は、２３．０度及び２５．７度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性塩酸塩を包含する。結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩のＸＲＰＤパターンの例を図２に示す。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートマレイン酸塩を包含する。特定の形態は、約７．９度、１５．９度、２０．２度、２４．０度、２６．１度及び／又は３２．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、７．９度、１５．９度及び２０．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性マレイン酸塩を包含する。別の実施形態は、２４．０度、２６．１度及び３２．２度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性マレイン酸塩を包含する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートニコチン酸塩を包含する。特定の形態は、約８．３度、１８．４度、２５．１度、２６．４度及び／又は２９．６度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。このため、本発明の一実施形態は、８．３度、１８．４度及び２５．１度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性ニコチン酸塩を包含する。

本発明の別の実施形態は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートリン酸塩を包含する。特定の形態は一水和物である。特定の形態は、ＤＳＣ（開始温度）によって決定される約１６４．６℃の融点を有する。特定の形態は約１７０．９℃にＤＳＣピークを有する。特定の形態は、約４．５度、１２．９度、１６．０度、１８．５度、２０．３度、２１．４度及び／又は２３．０度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。この結晶形態のＸＲＰＤパターンの例を図３に示す。このため、本発明の一実施形態は、４．５度、１２．９度及び１６．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。別の実施形態は、１６．０度、１８．５度及び２０．３度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。別の実施形態は、２０．３度、２１．４度及び２３．０度の２θにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する結晶性リン酸塩を包含する。

本発明は、非晶形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定のかかる固体は、結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート又は薬学的に許容されるその塩を、少なくとも約５０重量パーセント、７５重量パーセント、８０重量パーセント、８５重量パーセント、９０重量パーセント、９５重量パーセント又は９９重量パーセントの量で含む。

３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの結晶形態は、非晶質遊離塩基から調製することができ、その合成は米国特許出願公開第２００９−０２６４４５０号に記載されている。概して、結晶塩は、遊離塩基が可溶な溶媒を選択し、それに所望の塩の適切な酸を添加し、混合物を撹拌及び加熱することによって得ることができる。蒸発、冷却及び／又は混合物への貧溶媒の添加によって所望の塩を得ることができ、これを濾過によって回収することができる。

５．３． 治療方法
本発明は、患者において眼圧を低下させる方法であって、それを必要とする患者に治療的又は予防的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。

別の実施形態は、患者において視力に影響を与える疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、患者の眼と本発明の化合物とを接触させることを含む、方法を包含する。視力に影響を与える疾患及び障害としては、緑内障、神経変性疾患及び感染性疾患が挙げられる。

５．４． 医薬組成物
本発明の化合物は水溶液、水性懸濁液及び軟膏を用いて（例えば局所的に）眼に送達することができる。当業者が認識しているように、眼の微生物汚染を防止するために、眼科用製品はその最終容器内で無菌状態でなくてはならない。容器が開封された後の無菌性を維持するために防腐剤を使用してもよい。また、眼科用配合物は配合物のｐＨ、緩衝能、粘度及び張度が制御されている必要がある。好ましい配合物はｐＨが約６．５〜８．５、緩衝能が約０．０１〜０．１である。特定の配合物は等張性である。特定の配合物は約２５ｃｐｓ〜５０ｃｐｓの粘度を有する。

医薬品有効成分（ＡＰＩ）をその作用部位に効果的に送達する安全なビヒクルを得るために使用することのできる成分が既知であるが、ＡＰＩの物理的特性及び化学的特性に応じて異なる。

適切に緩衝化した水溶液を水溶性化合物の送達に使用することができる。溶液組成物では、通常はポリマー成分が組成物の粘度を高めるために使用される。好適なポリマーの例としては、セルロースポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース）、合成ポリマー（例えばカルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール）、多糖（例えばキサンタンガム、グアーガム及びデキストラン）、及びそれらの混合物が挙げられる。例えば、米国特許第４，１３６，１７３号及び同第７，２４４，４４０号を参照されたい。化合物を送達するために懸濁液を使用してもよい。ポリマー成分は通常、不溶性成分を懸濁した又は容易に再分散可能な状態に維持するのに役立つ、物理的安定性を助けるものとして懸濁液組成物中で使用される（同上）。

配合物の無菌性を確保するために防腐剤を使用してもよい。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、チメロサール、メチルパラベン及びプロピルパラベンが挙げられる。また、酸化を受けやすい配合物の安定性を確保するために酸化防止剤を使用してもよい。好適な酸化防止剤としては、エチレンジアミン四酢酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及びチオ尿素が挙げられる。

本発明の特定の医薬組成物は、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの固体形態を含み、１つ又は複数の液体ビヒクルと組み合わせて、眼への局所投与に好適な最終組成物を得るのに適している。

６． 実施例
６．１． 結晶性安息香酸塩の調製
手順Ａ
フラスコに３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの遊離塩基（９９．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトニトリル（２．３ｍＬ）を添加し、続いて安息香酸（３３．１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１．２３当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、メタノール（０．５ｍＬ）を添加した。スラリーを６５℃に加熱し、３０分間撹拌した後、メタノールを蒸発させた。反応混合物を室温まで冷却し、２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃〜４５℃で一晩乾燥させて、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート安息香酸塩（１０４．１ｍｇ、８２．１％）をオフホワイト色の固体として得た。

手順Ｂ
反応装置に３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの遊離塩基（１０１．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を投入した。この透明な溶液に安息香酸（３３．９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．２４当量）を添加し、得られた混合物を室温で５分間撹拌して、スラリーを得た。アセトニトリル（２ｍＬ）を添加し、スラリーを７０℃〜７３℃に加熱し、５分間撹拌して、溶液を得た。室温まで冷却した後、反応混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ケーキをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下、４０℃〜４５℃で一晩乾燥させて、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート安息香酸塩（９４．８ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。

６．２． 結晶性リン酸塩の調製
フラスコに３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの遊離塩基（１０１．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）及びメタノール（２．３ｍＬ）を投入した。溶液にＩＰＡ中のリン酸（０．２４６ｍＬ １Ｍ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０分間撹拌して、粘着性の沈殿物を得て、６５℃で１時間撹拌しながら加熱した後、室温まで冷却し、２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収した。ケーキをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で一晩乾燥させて、リン酸塩（１０３．７ｍｇ、８５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。

６．３． 結晶性塩酸塩の調製
３−（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート：
窒素で不活性化した３００Ｌ容のステンレス製反応装置に、５３ｋｇのメタノール及び４．５ｋｇ（２６．８ｍｏｌ、１．１当量）の４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを２０℃で投入した。混合物を１３℃で１０分間〜３０分間撹拌した後、１２．０ｋｇのＬＰ−９１１５１０（２４．４ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、１３℃で更に１０分間〜３０分間撹拌した後、９．６ｋｇのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．３ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃〜９０℃に２０時間〜２２時間加熱した。３０℃〜３５℃まで冷却した後、混合物を５００Ｌ容のガラス内張り反応装置に移し、続いてイソプロパノール（４０ｋｇ）でリンスした。更に５７ｋｇのイソプロパノールを混合物に添加した後、０．０１１６ｋｇの３−（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートシードを混合物中に投入した。混合物を４５℃〜５０℃で２時間〜３時間加熱した後、減圧下、５０℃以下のバッチ温度で約９６Ｌ〜１０８Ｌまで濃縮した。イソプロパノール（４０ｋｇ）を投入し、混合物を減圧下、５０℃以下のバッチ温度で８４Ｌ〜９６Ｌまで濃縮した。このイソプロパノール添加／濃縮プロセスを３９ｋｇのイソプロパノールを用いて再度繰り返した。混合物の温度を１５℃〜２０℃に下げ、この温度で約１２時間撹拌した。次いで、イソプロパノール（１１ｋｇ）を添加し、混合物を１５℃〜２０℃で約３時間撹拌した。スラリーを遠心分離機によって濾過した。反応装置及び遠心分離機内のウェットケーキを２８ｋｇのイソプロパノールで洗浄した。生成物を真空下、４５℃〜５０℃で２４時間乾燥させた。生成物を７６ｋｇの水中で１０分間〜３０分間撹拌することによって、残留Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの大部分を除去した。生成物を遠心分離機によって濾過し、２６ｋｇの水で洗浄した。生成物を真空下、４５℃〜５０℃で２４時間乾燥させて、１２．１ｋｇ（収率８３％）の３−（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートを９８．８％の純度で得た。

３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩：
窒素で不活性化した３００Ｌ容のステンレス製反応装置に、９６ｋｇのメタノール、１２ｋｇの３−（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート、２．３ｋｇの含水１０％パラジウム炭素（水５０％）、及び８．０ｋｇのメタノールリンスを室温で投入した。混合物を０℃〜１０℃に冷却した後、１７．２ｋｇのアンモニアガスを０℃〜１０℃で添加した。反応装置システムを−０．０６ＭＰａ以下の真空にした後、大気圧まで窒素で充満させた。このサイクルを窒素を用いて更に２回繰り返した。次いで、反応装置を−０．０６ＭＰａ以下の真空にした後、０．５ＭＰａまで水素で充満させた。このサイクルを更に２回繰り返した。最後のサイクルの後、水素バルブ及び圧力放出バルブを調節することによって圧力を０．５ＭＰａ〜０．６ＭＰａに維持しながら、混合物を２５℃〜３０℃で１５時間撹拌した。水素を放出させ、窒素でパージした。混合物を珪藻土パッド、続いてインラインポリッシュフィルター（polish filter）に通し、濾液をドラム内に回収した。反応装置及びフィルターを２４ｋｇのメタノールで２回洗浄した。濾液を合わせ、ＩＰＣ分析によって残留パラジウムがＮＭＴ １５ｐｐｍの規格に対し１０ｐｐｍであることが示された。濾過した溶液を、インラインフィルターを通して５００Ｌ容のガラス内張り反応装置に移した。ドラム及びインラインフィルターを１８ｋｇのメタノールでリンスし、洗浄液を溶液と合わせた。溶液を減圧下、４５℃以下のバッチ温度で８４Ｌ〜９６Ｌまで濃縮した。メタノール（４４ｋｇ）を投入し、溶液を減圧下、４５℃以下のバッチ温度で８４Ｌ〜９６Ｌまで再度濃縮した。更に４６ｋｇのメタノールを添加し、溶液を減圧下、４５℃以下のバッチ温度で１０８Ｌ〜１２０Ｌまで濃縮し、続いて１５ｋｇのメタノールを添加した。エタノール中の塩化水素（９．０ｋｇ、９．６ｋｇの無水エタノール及び１．９ｋｇの塩化アセチルを用いて調製した）を５５℃〜６０℃で１．５時間かけてゆっくりと添加し、続いて５０ｋｇの無水エタノールを添加した。３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩シード（０．０１８ｋｇ）を添加した。混合物を５５℃〜６０℃で１時間〜２時間撹拌し、２０℃〜４０℃に冷却した。次いで、混合物を減圧下、４５℃以下のバッチ温度で６０Ｌ〜７２Ｌまで濃縮した。無水エタノール（４６ｋｇ）を添加し、混合物を減圧下、４５℃以下のバッチ温度で６０Ｌ〜７２Ｌまで再度濃縮した。このエタノール添加／濃縮サイクルを更に２回繰り返した。混合物を５０℃〜６０℃に加熱し、１時間〜２時間撹拌した後、０℃〜５℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。スラリーを遠心分離機を用いて濾過し、２４ｋｇの濾過した冷（−５℃〜０℃）無水エタノールで洗浄した。ウェットケーキを５００Ｌ容のガラス内張り反応装置容器に投入し、続いて７７ｋｇのアセトニトリルを添加した。混合物を６５℃〜７０℃に加熱し、４時間〜５時間撹拌した後、１５℃〜２０℃に冷却し、２時間〜３時間撹拌した。スラリーを遠心分離機によって濾過し、ウェットケーキを２４ｋｇのアセトニトリルで洗浄した。生成物を４５℃〜５０℃の炉内で約２０時間乾燥させ、篩を用いて脱塊し（de-lumped）、９．０１ｋｇ（収率９１％）の結晶性無水３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩を９９．８％の純度で得た。

上記で引用した全ての参考文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

Claims (18)

1. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート又はその塩である結晶化合物。
2. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの遊離塩基である、請求項１に記載の結晶化合物。
3. 約１７７．９℃にＤＳＣピークを有する、請求項２に記載の結晶化合物。
4. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート安息香酸塩である、請求項１に記載の結晶化合物。
5. 約１９２．３℃の融点又は約１９４．５℃にＤＳＣピークを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
6. 約６．５度、１５．６度、１６．５度、１８．４度、１９．２度、２１．３度及び／又は２４．２度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項４に記載の結晶化合物。
7. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩である、請求項１に記載の結晶化合物。
8. 約２４５．８℃の融点又は約２４８．９℃にＤＳＣピークを有する、請求項７に記載の結晶化合物。
9. 約６．４度、１１．７度、１７．０度、１９．２度、２３．０度及び／又は２５．７度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項７に記載の結晶化合物。
10. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートリン酸塩である、請求項１に記載の結晶化合物。
11. 約１６４．６℃の融点又は約１７０．９℃にＤＳＣピークを有する、請求項１０に記載の結晶化合物。
12. 約４．５度、１２．９度、１６．０度、１８．５度、２０．３度、２１．４度及び／又は２３．０度の２θのうちの１つ又は複数にピークを含むＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１０に記載の結晶化合物。
13. 請求項１に記載の結晶化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬配合物。
14. ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの結晶塩を調製する方法であって、
    ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートと、薬学的に許容される酸とを含む溶液を加熱し、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの塩を得ることと、
    ３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートの結晶塩を得るのに十分な条件下で、前記溶液中の前記塩の溶解度を低下させることと、
    前記結晶塩を単離することと、
    を含む、方法。
15. 結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩を調製する方法であって、
    水と、３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメートと、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物とを含む溶液を加熱することと、
    貧溶媒を前記溶液に添加し、混合物を得ることと、
    前記混合物を冷却することと、
    結晶性３−（４−（アミノメチル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド）フェニルジメチルカルバメート塩酸塩を前記混合物から単離することと、
    を含む、方法。
16. 前記貧溶媒がアセトニトリルである、請求項１５に記載の方法。
17. 患者において眼圧を低下させる方法であって、請求項１３に記載の医薬配合物を患者の眼に投与することを含む、方法。
18. 患者において視力に影響を与える疾患又は障害（例えば緑内障）を治療、管理又は予防する方法であって、該患者の眼と請求項１３に記載の医薬配合物とを接触させることを含む、方法。

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