MX2013004549A

MX2013004549A - Composicion de acidos grasos omega-3, zinc y hierro para el tratamiento del transtorno por deficit de atencion e hiperacticidad (tdah).

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Publication number: MX2013004549A
Application number: MX2013004549A
Authority: MX
Inventors: Esteban Alejandro Fiore
Original assignee: Siegfried Rhein S A De C V
Priority date: 2013-04-23
Filing date: 2013-04-23
Publication date: 2014-10-23
Also published as: BR112015026764A2; WO2014174468A3; MX362730B; WO2014174468A2; AR095832A1

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad de ácidos grasos Omega-3, una cantidad de Hierro y una cantidad de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición de la presente invención es utilizada en la fabricación de un medicamento que es empleado en el tratamiento del trastorno del déficit de atención e hiperactividad. Adicionalmente, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar dicha composición farmacéutica oral que comprende mezclar los ácidos grasos Omega-3, Hierro y Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

COMPOSICIÓN DE ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3, ZINC Y HIERRO PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD (TDAH) CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición constituida por la asociación de ácidos grasos omega 3, zinc y hierro para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad.

Esta composición combina tres componentes de una dieta balanceada esenciales para el neurodesarrollo , asociando ácidos grasos omega 3, zinc y hierro para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, potenciando la acción de los ácidos omega 3 como monoterapia, con el agregado de zinc y hierro, resultando en un efecto sinérgico de los tres principios activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es un síndrome neurológico frecuente, caracterizado por hiperactividad, impulsividad, distracción, inquietud y desatención, inadecuadas para el grado de desarrollo del niño [Prevalence of Attention Déficit Hyperactivity Disorder in Colombian Children and Teenagers. Rev. Ne rol. 2005; 40 (12).-716-722] . El TDAH constituye el problema de conducta más común durante la infancia, constituyendo la enfermedad crónica más frecuente de la edad escolar, representando un problema complejo que repercute en la vida diaria de los niños, y hasta puede prolongarse, en algunos casos, en la vida adulta.

La prevalencia del TDAH oscila, según la bibliografía, entre un 1.7% y 17.8% [Elía et al. Treatment of attention déficit -hiperactivity disorder. N. Engl. J. Med 1999] y entre 3 y 5% según la American Psychiatric Association (APA 2001)] .

El diagnóstico del TDAH se apoya en la evaluación de la conducta, de acuerdo a los criterios del Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM IV) de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) , el cual se basa en la presencia de un cierto número de síntomas en más de un ambiente (escolar, hogar, etc.) que se hayan manifestado desde cierta edad. Para realizar el diagnóstico se incluye la evaluación de las respuestas de los padres y los educadores, exigiendo concordancia entre estos acerca 'de los síntomas y la perturbación generada por los mismos.

[Mitsis EM, et al. Parent-teacher concordance for DSM IV attention déficit hyperactivity disorder in a clinic referred sample. J. Am. Acad. child Adoiesc. psychiatry 2000;39:308-13] . Los problemas asociados con el TDAH pueden afectar el rendimiento escolar, familiar, y las relaciones sociales, como así también ocasionar problemas cognitivos y específicamente en matemática, lectura y/o el lenguaje. Estos niños pueden tener mala conducta y baja autoestima y la mitad de los pacientes pueden presentar problemas psiquiátricos incluyendo ansiedad, cambios de humor y actitudes antisociales como cambios de conducta, trastornos desafiantes y hasta problemas con abuso de sustancias (drogas ilegales) [Biederman J. ADHD aeróse the lifecycle. Biol Psychiatry. 1997/42 : 146S] / Birleson P. et al. The mental health of Young people in Australia: child and adolescent component of the national survey. A commentazy. Australas Psychiatry. 2000/8:358-362] . Se estima que dos terceras partes de los niños con TDAH pueden acarrear problemas asociados al mismo a la edad adulta [Root RWI. Et al. An update oxx the diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivíty disorder in children. Prof Psychol Res Pract. 2003/34 (1).-34-41] .

Las opciones de tratamiento recomendadas para el TDAH incluyen el tratamiento farmacológico, con medicamentos psico-estimulantes y no estimulantes, y el tratamiento no farmacológico, dentro del cual está ubicada la terapia conductual, entre otros. El tratamiento para el TDAH supone una intervención interdisciplinaria, en el que deben intervenir médicos, psicólogos, psicopedagogos y docentes. Las intervenciones psicoeducativas y psicoterapéuticas a nivel individual y familiar, y el abordaje psicopedagogico en niños, son los recursos en primera instancia, dentro del grupo de los tratamientos no farmacológicos .

Existen varios' ejemplos de fármacos estimulantes, como son el metilfenidato y dexanfetamina, siendo estos el tratamiento de primera línea en el TDAH en el adulto. Estos han demostrado su efectividad y seguridad en diversos estudios controlados, ya que han mejorado, no solo los síntomas y el deterioro asociado al comportamiento, sino que también problemas concomitantes tales como la baja autoestima, la irritabilidad, cambios en el humor, problemas cognitivos y el funcionamiento social y familiar [Kooij RC et al. European consensúe statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. EMC Psychiatry 2010 10:67] .

Como tratamiento con otros psicofármacos , tenemos el ejemplo de drogas, como atomoxetina, bupropión, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, agonistas alfa 2 adrenérgicos y fármacos nicotínicos. De todos estos, la atomoxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina) es el fármaco que dispone de resultados que demuestran su eficacia de forma más fehaciente y es el único fármaco no psicoestimulante con la indicación de la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense para el tratamiento del TDAH en niños y adultos.

Otros ejemplos de tratamientos no farmacológicos para el TDAH son: fitoterápicos (Pycnogenol ®) , tratamientos homeopáticos y suplementos nutricionales . El aporte de un suplemento nutricional con nutrientes indispensables para la estructura y funcionamiento del sistema nervioso, que no sean cubiertos por la dieta habitual de los niños, sería una alternativa terapéutica que reportaría beneficios en la mejoría de los síntomas del TDAH y evitaría la administración de psicofármacos en algunos casos, mientras que en otros podría mejorar la respuesta al tratamiento con psicofármacos , significando esto tal vez la posibilidad de indicación de dosis menores de drogas psicoactivas en niños.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición de la presente invención es útil en el trastorno del déficit de atención e hiperactividad .

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica oral que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

Aún en otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3 , combinados con una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc en la fabricación de un medicamento que es empleado en el tratamiento del déficit de atención e hiperactividad BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica que muestra el tiempo promedio de permanencia para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados .

La Figura 2 es una gráfica que muestra la latencia promedio de escape para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Considerando todos estos antecedentes y la necesidad de un tratamiento más natural, que pueda, además, administrarse en forma continua, evitando los efectos adversos de una medicación prolongada, se decidió desarrollar una composición oral conteniendo ácidos grasos omega 3, zinc y hierro, obteniéndose excelentes resultados con la composición descrita en la presente invención.

Los ácidos grasos omega 3, especialmente ácidos Docosahexanoico (DHA) y Eicosapentanoico (EPA) , el Zinc y el Hierro son nutrientes críticos en el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) . Paradójicamente, la limitada disponibilidad de los mismos en la dieta actual, produce niveles de ingesta por debajo de los requerimientos nutricionales . Algunas investigaciones muestran que el desbalance en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico subyace a la fisiopatología del TDAH.

El Hierro modula la producción de dopamina y noradrenalina, a través de su acción como cofactor en la enzima limitante de la síntesis de monoaminas, la tirosina-hidroxilas . Por otro lado, el Hierro es indispensable para la mielinización, dendritogénesis y sinaptogénesis . El déficit de Hierro en la niñez, se asocia con menor desempeño en el aprendizaje, el lenguaje y la lectura. El Zinc es cofactor del metabolismo de neurotransmisores y ácidos grasos y regula el metabolismo de la dopamina, convirtiéndose así en un mineral clave para la neurotransmisión . [Bourre a. Effecte of nutriente (in food) on the etructure and f netion of the nervous system: update on dietary rehuiremente for brain. Part 2: macronutients. J Nutr Health Aging 2006, 10:377-85] .

La utilización de suplementos nutricionales como por ejemplo los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA - Polyunsaturated fatty acids) omega 3 (DHA Y EPA) son esenciales para , el desarrollo de las funciones neuronales cerebrales cuando las ingestas recomendadas no pueden ser cubiertas por la dieta de los niños . [Bourre JM. Effectzs of nutriente (In food) on the etructure I and function of the nervous system: update on dietary requiremente for brain. Part 2: macronutients. J NXitr Health Aging 2006, 10:386-99] . Una razón de esta particularidad es que los fosfolípidos contenidos en los PUFA son parte integral de las membranas celulares de las neuronas del Sistema Nervioso Central (SNC) , donde juegan un papel importante en facilitar la neurotransmisión [Sinn N. Dietary supplementation with highly unsaturated fatty acide: Implications for interventions with persone with mental retardation from reeearch on infant cognitive development, ????, and other developmental disabilities. International Review of reeearch in mental retardation. 2006, 32:161-197] . Existen evidencias que indican que los PUFA pueden jugar un rol importante en la prevención y tratamiento de ciertos desórdenes mentales, como por ejemplo el TDAH. Estudios clínicos donde se administró un suplemento nutricional con PUFA en niños con desórdenes a nivel de la lecto/escritura, dispraxia y síntomas relacionados con el TDAH, han reportado una significativa reducción de los síntomas [Stevens LJ. et al. EFA supplementation in children with inattention, hyperactivity, and other disruptive behavio rs. Lipids 2003, 38:1007-1021] , [Richardeon AJ. et al. A randomized do blé-blind, placebo-controlled study of the effects of Bupple entation whith highly unsaturated fatty acide on ADHD-relates Bymptoms in children with specific learning diffic lties. Progrese in Neuro-Psychopharmacology and Biologxcal Psychiatry. 2002,26:233-239] .

También el rol de los micronutrientes ha sido evaluado, donde en un estudio de 48 niños sugiere que niveles bajos de zinc se correlacionan con signos de falta de atención en niños con TDAH [Arnold LE. et al. Serum zinc correlatas with párente and teacher-rated inattention in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 2005, 15:628-36] . Actualmente el rol específico de los micronutrientes o suplementos dietarios en la prevención y manejo del TDAH está en constante revisión. Si bien hay guías que recomiendan un tratamiento multifocal del TDAH basado en psicoeducación, intervención psicosocial, psicoterapia y farmacología, las recomendaciones dietarias aun no han sido implementadas .

El aporte de nutrientes esenciales para el desarrollo de la estructura cerebral y el desarrollo de una sinaptogénesis adecuada pueden ser útiles en el desempeño de las funciones mentales superiores, entre ellas el lenguaje, aprendizaje, la atención y la lectura en niños .

El aporte de ácidos grasos omega 3 , ácido Eicosapentanoico (EPA) y ácido Docosahexanoico (DHA) es clave desde el periodo perinatal para el desarrollo del sistema nervioso central. El DHA tiene un rol predominantemente estructural, mientras que el EPA influye positivamente sobre el funcionamiento cerebral [Traneler C. y col.} The impact of polyunsaturated fatty acide in reducing child attention déficit and hyperactivity disorders. ; J Atten Disord. 2010 Nov;i4 (3) :232-46. ] . En un estudio realizado en un grupo de niños que fue tratado con suplementos de aceite de lino, que contenía 200 mg de ácido alfa Linoleico, junto a 25 mg de vitamina C dos veces por día, durante 3 meses, todos los síntomas como la impulsividad, inquietud, falta de atención, auto-control, problemas psicosomáticos y problemas de aprendizaje mostraron una mejoría significativa [Joshi ? y col./ Supplementation with flax oil and vitamin C improves the outcome of Attention Déficit Hyperactivity Disorder (ADHD) . ; Prostaglandine, Leukotrienes and essential fatty acide.74 (2006) 17-21], El hierro es un mineral esencial para el desarrollo cerebral. Los estados carenciales de hierro se asocian a dificultades en el aprendizaje y disminución de la atención [Fretham SJ y col.; The role of iron in learning and memory.; Adv Nutr. 2011 Mar;2 (2) :112-21] .

El déficit de zinc se asocia con déficit de atención e hiperactividad en niños en edad escolar [Amold LE y coi.; zinc in attention-deficit/hyperactivity disorder; J Child Adoleec Psychopharmacol. 2005 Aug;15 (4) : 619-27] . Los niños con concentraciones bajas de zinc en sangre muestran niveles bajos de ácidos grasos libres, lo que sugiere la existencia de alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos como consecuencia de la deficiencia de zinc. El zinc en forma de sulfato de zinc, 15 mg/día, puede reducir la hiperactividad [Arnold LE y col.; Does zinc modérate essential fatty acid and amphetamine treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder? Journal of child and adoleecent peychopharmacology, 10,2, (2000)Pp. 111-117]; [Bilicia, M y col.; Double-blind, placebo-controlled etudy of zinc sulfate in the treatment of attention déficit hyperactivity disorder. Progrese in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry 28 (2004) 181-190] .

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral utilizada para el trastorno del déficit de atención e hiperactividad que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3 , una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables Como se describe más arriba los ácidos grasos Omega-3 se seleccionan preferentemente entre EPA y DHA y se encuentran en una concentración mayor a 20 mg/dia. La concentración de ácidos grasos Omega-3 , en la composición de la presente invención, se encuentra preferentemente de 500 mg a 1000 mg/día .

Además, el Hierro se encuentra en una concentración mayor o igual a 1 mg/día y el Zinc en una concentración mayor o igual a 1 mg/día. La concentración de Hierro preferida en la composición de la presente invención, se encuentra en el rango de 1 a 20 mg/día. La concentración de zinc preferida en la composición de la presente invención, se encuentra en el rango de 1 a 20 mg/día.

Entre las fuentes de Hierro que pueden ser empleadas para los propósitos de la presente invención se encuentran: Hierro polimaltosato , Fumarato Ferroso, Sulfato ferroso, Gluconato ferroso y Succinato ferroso. Preferentemente, la fuente de Hierro de la composición de la presente invención es Hierro polimaltosato .

Entre las fuentes de Zinc que pueden ser empleadas para los propósitos de la presente invención se encuentran: Sulfato de Zinc heptahidratado, Oxido de Zinc, Sulfato de Zinc, Citrato de Zinc, y Gluconato de Zinc. Preferentemente, la fuente de Zinc de la composición de la presente invención es Sulfato de Zinc heptahidratado.

La unidad de dosificación de la composición de la presente invención se selecciona preferentemente entre cápsulas, polvos, o microgránulos para administración oral. Podría también administrarse como alimento o suplemento dietario.

Como un objeto adicional de la presente invención, se describe también un proceso para preparar dicha composición que comprende, mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

Como se describen en los ejemplos in vivo, se realizaron en animales tres tipos de pruebas: A) Pruebas de impulsividad, B) Pruebas de impulsividad Sexual y C) Pruebas de Aprendizaje. En el primer caso se observó que los grupos tratados, ya sea con atomoxetina como con el de la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe), mostraron una disminución significativa de la impulsividad, 7 animales (90%) y 5 animales (65.5%) respectivamente. En el segundo caso se concluye que la conducta de impulsividad sexual se observa significativamente disminuida en el grupo tratado con la asociación de nutrientes, muy similar a lo observado con las ratas tratadas con atomoxetina. En el tercer caso los resultados demostraron que la asociación de nutrientes mejoró el proceso de aprendizaje y memoria de las REH. Por consiguiente, se demuestra fehacientemente en los ejemplos in vivo la notable mejora obtenida con la composición de la invención.

EJEMPLOS DE REALIZACIÓN Ejemplo N° 1: Se describe el proceso para preparar una formulación de reconstitución extemporánea (Polvo para reconstituir) , envasada en sobres .

Cada sobre contiene: (1) Se utiliza Aceite de pescado vehiculizado en Almidón de maíz, Azúcar, Tocoferóles y Lecitina, conteniendo como mínimo 12 % de Ácidos grasos poliinsaturados (Omega 3). En el ejemplo mencionado, (1) contiene aproximadamente 698 mg de EPA y 302 mg de DHA. (2) Se utiliza Sulfato de Zinc heptahidratado (3) Se utiliza Hierro polimaltosato 1- Moler el azúcar por una malla de 1 mm, y verterla en un mezclador de tamaño adecuado. 2- Tamizar por una malla de 1 mm y premezclar, Sulfato de Zinc heptahidratado, Hierro polimaltosato, almidón de maíz y adicionar al mezclador del punto 1 3- Adicionar a la mezcla del punto 2, Citrato de sodio dihidrato, Sucralosa y Esencia de naranja previamente tamizados por malla de 1 mm. Mezclar durante 10 minutos. 4- Adicionar los Ácidos grasos poliinsaturados Omega 3 a la mezcla del punto 3. Mezclar 10 minutos. 5- Envasar la mezcla obtenida en sobres de papel bióxido, aluminio y polietileno, siendo el contenido neto teórico de 10 g ± 5% por sobre.

Ejemplo N° 2 : Se describe el proceso para preparar una formulación en cápsulas .

Cada cápsula contiene: (1) Se utiliza Aceite de pescado conteniendo como mínimo 30 % de Ácidos grasos poliinsaturados (Omega 3) . En el ejemplo mencionado, (1) contiene aproximadamente 120 mg de EPA y 80 mg de DHA. (2) Se utiliza Sulfato de Zinc heptahidratado (3) Se utiliza Hierro polimaltosato 1- Tamizar por malla de 1 mm, Fosfato tricálcico, Dióxido de silicio coloidal y Celulosa microcristalina PH101. Verterlos en un mezclador y mezclar a 12 rpm durante 3 minutos . 2- Disolver Tocoferol en los Ácidos grasos poliinsaturados aceite. 3 - Manteniendo la agitación a 12 rpm, adicionar lentamente la solución de Ácidos grasos poliinsaturados aceite obtenida en el punto 2. Continuar agitando durante 5 minutos o hasta que el aceite está completamente incorporado a la fase sólida. 4 - Tamizar por malla de 1 mm y premezclar 3 minutos el Sulfato de Zinc y Hierro polimaltosato con el Almidón de maíz . 5- Adicionar la premezcla obtenida en el punto 3 , a la mezcla del punto 2 . Mezclar 10 minutos. 6 - Encapsular en cápsula 00 elongada, a un contenido teórico dé 822 mg ±5% .

Ejemplo N° 3; Pruebas "in vivo" En los últimos años, las distintas disciplinas médicas y no médicas han intentado responder a las numerosas inquietudes que se plantean los investigadores sobre el conocimiento de este trastorno. Aún, las interrogantes acerca de su origen, evolución y tratamiento siguen siendo constantemente debatidas .

Por décadas, la investigación básica, soportada por la experimentación en modelos animales que representan los componentes específicos de la condición clínica, sigue siendo utilizada para el avance en el conocimiento de los aspectos fisiopatológicos y terapéuticos de determinados trastornos.

La utilización de animales, en este caso, para el estudio del TDAH, tiene algunas ventajas respecto a los estudios que se pueden llevar a cabo en humanos. Por ejemplo, el nivel socioeconómico, la conducta de los padres y del ambiente escolar, son muchas veces sesgos que ocurren en los estudios con niños. Otra de las ventajas de los estudios en animales, es que el desarrollo de los sujetos en estudios longitudinales en niños no puede ser realizado rápidamente, por lo cual los mismos avanzan lentamente. En los estudios animales, se pueden controlar mucho más y mejor las variables intervinientes externas (relaciones interpersonales, sociales, etc.), por lo que las interpretación de los datos suele ser más fácil que en los casos clínicos. Los grupos animales pueden ser genéticamente más homogéneos, se permiten más manipulaciones invasivas para investigar alteraciones neuroquímicas o neuropatológicas y se pueden realizar evaluaciones de tratamientos farmacológicos e intervenciones conductuales .

En referencia al TDAH, Sagvolden ( 2000 ) y Davis et al. ( 2003 ) , señalan que un modelo adecuado de TDAH debería [Reyna C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011, 24 (1) , 1-12] ¡ 1- Imitar los déficits conductuales fundamentales, encontrados en sujetos humanos con TDAH. 2 - Ajustarse a una racionalidad teórica, tal como la fisiopatología propuesta o terapéutica conocida del TDAH. 3 - Predecir aspectos desconocidos (o parcialmente conocidos) del TDAH, como génesis, neurobiología o terapias nuevas .

En función de los diferentes criterios, se pueden hacer varias clasificaciones de los modelos animales a utilizar: modelos genéticos; animales expuestos a neurotoxinas ; otros modelos (Davids et al 2003 ) .

Considerando la importancia del uso de modelos animales en investigación de diversos desórdenes mentales y conductuales, se propuso utilizar un modelo animal con TDAH de origen genético. Para este caso la mejor cepa es la Wistar-Kioto (Rata espontáneamente hipertensa - REH) , que fue desarrollada en Japón alrededor de los años 60 , y muestran altos niveles de presión arterial. La gran mayoría de los trabajos, experimentando el uso de la REH como modelo de TDAH, ha sido llevado a cabo por el grupo de Sagvolden, en la Universidad de Oslo, estableciendo que es uno de los modelos más extensamente Utilizados [Re na C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011, 2? (1),1-12] .

Las REH muestran varios rasgos característicos del TDAH, los cuales incluyen: A) hiperactividad motora en un ambiente novedoso para ellas; B) respuestas elevadas en programas de extinción de intervalo fijo y C) dificultad en la realización de tareas operantes . Estas anormalidades conductuales corresponden a los rasgos clínicos de hiperactividad, impulsividad y dificultad del aprendizaje, respectivamente. Similar a lo que ocurre con los pacientes con TDAH, las REH son más sensibles a un refuerzo conductual inmediato y menor a uno retardado que ratas controles (no hipertensas) , lo cual apoya la validez aparente, ya que los niños con TDAH en general eligen una recompensa pequeña pero inmediata, en lugar de una mayor pero con demora [Reyna c. Modelos animales del TDA . Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Vniv Salvador. 2011,24(1) ,1-12] .

También se observa en estas REH que, las anormalidades conductuales y cognitivas, responden al tratamiento farmacológico psicoestimulantes con las d-anfetaminas o el dl-metilfenidato, teoría que reforzaría el empleo de esta cepa para la experiencia en un modelo animal [Reyna c. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011, 24 (1) , 1-12] .

Para poder evaluar la respuesta al tratamiento, con la asociación de macro y micronutrientes (ácidos omega 3 + Zinc + Fe) , de las diferentes conductas del TDAH, se decide realizar diferentes pruebas en ratas espontáneamente hipertensas : A) Prueba de Impulsividad B) Prueba de Impulsividad Sexual C) Prueba de Prueba de Aprendiza e Drogas del estudio: 1) Asociación fija de nutrientes (Q3+Zn+Fe) : a) Ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (macronutrientes ) , en una dosis de 50 mg/kg/día b) Zinc (micronutriente) , en una dosis de 0.33 mg/kg/día c) Hierro (micronutriente), en una dosis de 0.4 mg/kg/día 2) Atomoxetina, en una dosis de 1.5 mg/kg.

Animales : En cada una de las pruebas realizadas se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar-Kioto (ratas espontáneamente hipertensas) , donde únicamente, en la prueba de impulsividad sexual se utilizaron ratas hembras de la misma especie. En todos los casos los animales fueron divididos en 3 grupos: grupo control (libre de tratamientos); grupo tratado con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) y grupo tratado con atomoxetina. Cada grupo estuvo conformado por 8 animales y los mismos no fueron utilizados para repetir las otras pruebas, por lo que la cantidad total de animales fue de 72 ratas machos y 12 ratas hembras (estas últimas libres de todo tratamiento para la prueba de impulsividad sexual exclusivamente) .

Los animales fueron acondicionados durante 6 semanas previas a las distintas pruebas, mantenidas en compartimentos estancos de forma individual, con una dieta alimentaria sólida y líquida "ad libitum", un ritmo circadiano de luz/oscuridad de 12 hs . cada uno, por lo que todos los animales de experimentación se encontraron en las mismas condiciones ambientales antes de la realización de los distintos ensayos. Los animales del grupo control, nunca recibieron tratamiento. Los animales del grupo tratados con la asociación de nutrientes y el grupo tratado con la atomoxetina, recibieron sendos tratamientos a partir del primer día de acondicionamiento y por 6 semanas consecutivas, dos veces por día (antes de almorzar y antes de cenar) para el grupo tratado con la asociación de nutrientes y una vez por día (antes de almorzar) para el grupo tratado con atomoxetina. Al momento de realizarse las distintas pruebas, todos los animales se encontraban con una edad de entre 12 y 15 semanas y un rango de peso de entre 245 y 275 g.

A) Prueba de Impulsividad: Este experimento se llevó a cabo para evaluar las diferentes conductas de cada uno de los grupos de tratamiento en un ambiente de espacio limitado. Las conductas evaluadas fueron las siguientes: Adopción de actitud pasiva.

- Algunos movimientos en raras ocasiones .

Movimientos vigorosos y hasta signos de lucha.

Las dos primeras conductas se consideraron que la prueba de impulsividad fue negativa; para el caso de los movimientos vigorosos, se consideraron prueba de impulsividad positiva.

Para facilitar el estudio y la realización de la prueba, se decidió realizarla en dos instancias utilizando 12 animales en cada una de ellas. En una primera instancia, se colocaron en tres cajas de cartón de 20X10X8 cm c/u 4 ratones de cada grupo de tratamiento, a saber: 1) Caja 1: 4 ratones control 2 ) Caja 2 : 4 ratones tratados con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) 3 ) Caja 3 : 4 ratones tratados con atomoxetina .

La misma experiencia se realizó en una segunda instancia con los otros 12 animales, en las mismas condiciones que en la primera .

En todos los casos, la prueba de impulsividad se llevó a cabo durante una hora por día por tres días consecutivos .

Resultados de la experiencia: En la Tabla 1 se pueden observar los resultados observados en las dos instancias de la Prueba de Impulsividad.

Tabla 1. Evaluación de las diferentes conductas adoptadas por cada grupo de tratamiento en un espacio confinado .

En la Tabla 1 se puede observar que la mayoría ( 87 . 5% ) de las REH presentaban movimientos vigorosos y de manera persistente, mostrando claros signos de impulsividad cuando se las juntaba en un ambiente confinado, mientras que el porcentaje de ratas del grupo tratadas con la asociación de nutrientes, disminuía significativamente a un 37 . 5% .

En la prueba de impulsividad se observó que los grupos tratados, ya sea con atomoxetina como con el de la asociación de nutrientes ( Q3+Zn+Fe) , mostraron una disminución significativa de la impulsividad, 7 animales ( 90% ) y1 5 animales ( 65 . 5% ) respectivamente. En esta prueba también se pudo detallar la conducta impulsiva que muestra en forma innata esta cepa de REH, ya que 7 de ellas ( 87 . 5% ) presentaron signos de impulsividad al colocarlas juntas en un ambiente pequeño y ninguna tuvo una actitud pasiva ante esta situación.

B) Prueba de Impulsividad Sexual; Esta prueba se llevó a cabo para observar el comportamiento de las REH ante la presencia de ratas hembras en y sin celo. Una característica habitual de las ratas normales (no de' la cepa Wistar-Kioto) es que al ser presentadas ante una hembra en celo, las ratas normales adoptan conductas de exploración sexual; cuando la rata hembra no está en celo, las ratas normales desisten de cualquier acercamiento de tipo sexual. Este es un patrón característico de las ratas normales, donde no hay siquiera una única instancia de avance sexual o acoplamiento de ratas hembras que no estuvieran en celo.

Para poder facilitar la evaluación de los comportamientos sexuales de los grupos, se decidió dividir la prueba en dos instancias iguales de experimentación.

En la primera instancia se utilizaron 6 cajas de cartón de 40X20X8 cm c/u, donde se colocaron 4 REH machos del grupo control y 2 REH hembras sin celo y se observaron las conductas de los machos y hembras en el lapso de 1 hora. Luego de la misma, se retiran todos los animales y se deja reposar por 6 horas a los machos en su estado basal . Se reinicia la experiencia con los mismos 4 machos, pero esta vez se los coloca en las cajas con 2 ratas hembras con celo, y se evalúan las conductas. Los mismos procedimientos se hicieron para con los otros 2 grupos de tratamiento, quedando conformada la prueba de la siguiente forma: Caja 1: 4 ratas REH machos control y 2 ratas REH hembra sin celo.

Caja 2: 4 ratas REH machos tratadas con los nutrientes y 2 ratas REH hembra sin celo.

Caja 3: 4 ratas REH machos tratadas con atomoxetina y 2 ratas REH hembra sin celo.

Caja 4: 4 ratas REH machos tratadas control y 2 ratas REH hembra en celo.

- Caja 5: 4 ratas REH machos tratadas con los nutrientes y 2 ratas REH hembra en celo .

Caja 6: 4 ratas REH machos tratadas con atomoxetina y 2 ratas REH hembra en celo .

La misma experiencia se la realizó en una segunda instancia, con el mismo número de ratas machos y hembras, en las mismas condiciones que la primera.

En todos los casos, la prueba de impulsividad sexual se llevó a cabo durante una hora por día por tres días consecutivos, tanto sobre las hembras en celo como sobre las sin celo.

Resultados de la experiencia: En la Tabla 2 se pueden observar los resultados observados en las dos instancias de la Prueba de impulsividad Sexual.

Tabla 2. Comportamiento sexual de las ratas macho sobre hembras con y sin celo.

COMPORTAMIENTO SEXUAL Grupo de Avance Sexual s/ Avance Sexual s/ Tratamiento hembra sin celo hembra en celo " " " 8 8 Control ( 100% ) ( 100% ) 3 7 Atomoxetina ( 37 . 5 ) ( 87 . 5 ) En la Tabla 2 se observa que las 8 ratas control mostraron algún tipo de avance sexual sobre las ratas hembras (tanto con celo como sin él) . Se observa una reducción significativa, a la mitad, de . la cantidad de animales tratados con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) que mostraron algún tipo de avance/intento de cópula sexual sobre las ratas hembras sin celo, muy cercano al grupo tratado con atomoxetina, donde solamente 3 animales tuvieron algún intento de acercamiento sexual sobre las hembras sin celo. En los dos grupos de tratamiento activo, no hubo cambios significativos de los intentos de cópula sobre las hembras en celo .

Conclusiones de las Pruebas de Impulsividad e Impulsividad Sexual .

Considerando lo evaluado en la Prueba de Impulsividad, se observa que las REH muestran importantes rasgos de impulsividad (mediante movimientos vigorosos, signos de lucha e inquietud constante) cuando son confinadas en un ambiente pequeño. Estos comportamientos disminuyen significativamente cuando son tratadas por 6 semanas con una asociación de macro y micronutrientes (Q3+Zn+Fe) .

Una conclusión a la que se arriba teniendo en cuenta las conductas observadas en la prueba de Impulsividad Sexual es que, aún, ante la falta de respuesta de las ratas hembra sin celo, las ratas control presentaron una conducta de perseverancia agresiva y tendencia a la cópula, lo que refleja una excesiva impulsividad. Esta conducta de impulsividad sexual se observa significativamente disminuida en el grupo tratado con la asociación de nutrientes, muy similar a lo observado con las ratas tratadas con atomoxetina. También se observa el avance sexual sobre las hembras en celo de los grupos de tratamientos activos (asociación de nutrientes y atomoxetina) , donde las conductas de avance sexual y cópula son muy parecidos al control, concluyendo que ambos tratamientos no impactan sobre el comportamiento natural sexual de estos animales.

C) Prueba de Aprendizaje; Con el objeto de evaluar el efecto que tiene la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) en el proceso de aprendizaje, se decide realizar la prueba de aprendizaje y memoria en las REH con el laberinto acuático de Morris. En esta prueba se evaluaron 2 parámetros, a saber: a) Tiempo de latencia de escape; b) Permanencia en el cuadrante correcto.

Como es de esperar, las REH presentan, en forma innata, dificultad del aprendizaje, según lo explicado previamente. Para esto se decide llevar a cabo la prueba de Morris donde se utilizaron los 3 grupos de REH de 8 animales cada uno, con las mismas características de tratamiento que las otras dos pruebas descritas previamente.

Para poder facilitar la evaluación de aprendizaje de cada uno de los grupos, se decidió dividir la prueba en dos instancias iguales de experimentación.

Para la realización del laberinto acuático de Morris, se utiliza una piscina de 1.80 m de diámetro por 37 cm de altura, lleno de agua hasta un nivel de 25 cm. En uno de los cuadrantes imaginarios se colocó una plataforma de escape compuesta de un cilindro de 10 cm de diámetro de color blanco, y se ubicó 1 cm por debajo del agua de manera que no fuera visible para los animales; fuera de la piscina se colocaron diferentes orientadores visuales espaciales en cada punto cardinal indicando la posición correcta de la vía de escape (Morris, 1984 ) .

Para determinar el proceso de aprendizaje, memoria y atención, los 8 animales de cada grupo fueron sometidos a 8 ensayos el mismo día con una duración de 1 minuto cada uno dejando intervalos de 15 minutos entre cada ensayo, depositando la rata en cada uno de los cuadrantes, siguiendo la dirección de las agujas del reloj . Para determinar, el grado de atención en los animales, en los últimos 2 ensayos i del día, se agregó un segundo orientador visual irrelevante. Se evaluaron las siguientes variables: a) Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto donde se ubica la plataforma: indica el progreso en la capacidad de orientación/aprendizaje del animal para localizar la plataforma; b) Latencia de escape: tiempo que transcurre desde que se deposita la rata al agua hasta que logra localizar la plataforma de escape.

Al día siguiente, y para valorar cuanto aprendieron y memorizaron la ubicación de la plataforma de escape, se realizaron dos ensayos, uno en las mismas condiciones y otro sin la plataforma de escape (Morris, 1984 ) .

Resultados de la experiencia: En la Tabla 3 se pueden observar los valores promedios de cada grupo, en las 2 instancias de prueba, obtenidos para el Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto.

Tabla 3. Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto. Valores promedio (en segundos) Tiempo promedio de permanencia : Grupo de Tratamiento (segundos) Control 25 (B3+Zn+Fe) 47 Atomoxetina 55 En la Tabla 3 se puede observar una diferencia significativa, donde las ratas tratadas con la asociación de nutrientes estuvieron 47 segundos (en promedio entre los 8 animales) con respecto a las ratas control, donde estuvieron nada más que 25 segundos, en promedio, de permanencia nadando en el cuadrante correcto donde se encontraba la plataforma de escape. Además de estar menos tiempo en esta zona, los animales del grupo control nadaban en forma errática y ansiosa en búsqueda de la plataforma en cualquiera de los cuadrantes .

En la Figura 1 se muestra el tiempo promedio de permanencia expresado en segundos, para cada . uno de los grupos de tratamiento estudiados: Control, (Q3+Zn+Fe) y Atomoxetina.

En la Tabla 4 se describen los valores obtenidos para la prueba de latencia de escape.

Tabla 4. Tiempo promedio de latencia de escape. Valores promedio (en segundos) Latencia promedio de escape Grupo de Tratamiento (segundos) Control 38 ( 3+Zn+Fe) 16 Atomoxetina 13 En la Tabla 4 se puede observar que las ratas control tardaron en promedio, en todos los casos evaluados, 38 segundos desde el momento que fueron colocadas al agua hasta que encontraron la plataforma de escape. Además de tardar el doble de tiempo que el grupo de ratas tratadas con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) , lo hicieron con movimientos erráticos y en forma desesperada.

Los otros dos grupos de ratas tratadas con los nutrientes y con la atomoxetina, tardaron 16 y 13 segundos, en promedio, respectivamente, valores significativamente inferiores que las ratas del grupo control .

En la Figura 2 se muestra la latencia promedio de escape expresada en segundos, para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados: Control, (Q3+Zn+Fe) y Atomoxetina.

Conclusiones de la prueba de Aprendizaje: La asociación de macro y micronutrientes (Q3+Zn+Fe) actuaron de manera positiva en los distintos procesos de atención, memoria y aprendizaje en las pruebas realizadas a los animales, modulando significativamente las conductas de las REH.

En la prueba del laberinto acuático de Morris, todos los animales fueron capaces de aprender a localizar la plataforma de escape sumergida en el laberinto acuático y gradualmente las ratas utilizaron menor tiempo en llegar a la misma. Sin embargo, por los tiempos observados, los tratamientos, tanto con la asociación de nutrientes como con atomoxetina mejoraron los niveles de aprendizaje y de atención que las ratas del grupo control .

En la prueba de aprendizaje, los resultados demostraron que la asociación de nutrientes mejoró el proceso de aprendizaje y memoria de las REH. Esto se vio reflejado en la disminución de los tiempos de la permanencia en el cuadrante correcto, donde los animales tratados con los nutrientes y con atomoxetina pasaban más tiempo nadando en la zona donde se encontraba la plataforma de escape y conforme avanzaba el número de ensayos aprendían más rápidamente la posición exacta de la misma, y donde las ratas del grupo control tenían más problemas para encontrar el cuadrante, nadaban con más desesperación, de manera errática y mostraban mayor ansiedad. En el caso de evaluación de los problemas atencionales , la introducción de un segundo estímulo irrelevante, no alteró el desempeño de las ratas tratadas con la asociación de nutrientes ni con atomoxetina, pero sí deterioró la performance de las ratas control .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica oral utilizada para el trastorno del déficit de atención e hiperactividad que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables .

2. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde los ácidos grasos Omega-3 se seleccionan entre Ácido Eicosapentanoico (EPA) y Ácido Docosa exanoico (DHA) y se encuentran en una concentración mayor a 20 mg.

3. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el Hierro se encuentra en una concentración mayor a 1 mg.

4. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el Zinc se encuentra en una concentración mayor a 1 mg .

5. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la unidad de dosificación se selecciona preferentemente entre cápsulas, polvos, o microgránulos para administración oral .

6. Un suplemento nutricional que comprende la composición de la reivindicación 1. 33

7. Un alimento que comprende la composición de la reivindicación 1.

8. Proceso para preparar la composición oral de la reivindicación 1, que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente . efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, combinada con una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de zinc para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del déficit de atención e hiperactividad.