WO2014174468A2 - Composición de ácidos grasos omega-3, zinc y hierro para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (tdah) - Google Patents

Composición de ácidos grasos omega-3, zinc y hierro para el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (tdah) Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a composition constituted by the association of omega 3, zinc and iron fatty acids for the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder.
  • This composition combines three components of a balanced diet essential for neurodevelopment, associating omega 3 fatty acids, zinc and iron for the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder, enhancing the action of omega 3 acids as monotherapy, with the addition of zinc and iron, resulting in a synergistic effect of the three active ingredients.
  • ADHD Attention Deficit Hyperactivity Disorder
  • Colombian Children and Teenagers. Rev. Neurol. 2005; 40 (12): 716-722 ADHD is the most common behavioral problem during childhood, constituting the most frequent chronic disease of school age, representing a complex problem that affects the daily lives of children, and can even be prolonged, in some cases, in life adult
  • the prevalence of ADHD ranges, according to the literature, between 1.7% and 17.8% [Ella et al. Treatment of attentlon deficit - hlperactlvlty dlsorder. N. Engl. J. Med 1999] and between 3 and 5% according to the American Psychiatric Association (APA 2001)].
  • the diagnosis of ADHD is based on the evaluation of behavior, according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV) of the American Psychiatric Association (APA), which is based on the presence of a certain number of symptoms in more than one environment (school, home, etc.) that have manifested from a certain age.
  • DSM IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
  • APA American Psychiatric Association
  • the evaluation of the responses of the parents and the educators is included, demanding agreement between them about the symptoms and the disturbance generated by them.
  • Mltsls EM et al. Parent-teacher concordance for DSM IV attentlon deficit hyperactlvlty dlsorder In a cllnlc referred sample. J. Am. Acad. Chlld Adolesc.
  • Psychiatry 2000 39: 308-13].
  • the problems associated with ADHD can affect school performance, family, and social relationships, as well as cause cognitive problems and specifically in math, reading and / or language. These children may have misconduct and low self-esteem and half of the patients may have psychiatric problems including anxiety, mood swings and antisocial attitudes such as behavior changes, challenging disorders and even substance abuse problems (illegal drugs) [Blederman J. ADHD across the llfecycle. Blol Psychiatry 1997; 42: 146S]; Blrleson P. et al. The mental health of Young people In Australia: chlld and adolescent component of the natlonal survey. To commentary. Australas Psychiatry.
  • the recommended treatment options for ADHD include drug treatment, with psycho-stimulant and non-stimulant medications, and non-drug treatment, within which behavioral therapy is located, among others.
  • the treatment for ADHD involves an interdisciplinary intervention, in which doctors, psychologists, psychopedagogues and teachers must intervene.
  • Psychoeducational and psychotherapeutic interventions at the individual and family level, and the psychopedagogical approach in children, are the resources in the first instance, within the group of non-pharmacological treatments.
  • stimulant drugs such as methylphenidate and dexamphetamine, these being the first-line treatment in ADHD in adults.
  • These have demonstrated their effectiveness and safety in various controlled studies, since they have improved, not only the symptoms and deterioration associated with behavior, but also concomitant problems such as low self-esteem, irritability, mood swings, cognitive problems and social and family functioning [Kooij RC et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry 2010; 10: 67].
  • atomoxetine sequestive norepinephrine reuptake inhibitor
  • atomoxetine selective norepinephrine reuptake inhibitor
  • US FDA Food and Drug Administration
  • Non-pharmacological treatments for ADHD are: phytotherapics (Pycnogenol ®), homeopathic treatments and nutritional supplements.
  • the contribution of a nutritional supplement with essential nutrients for the structure and functioning of the nervous system, which are not covered by the usual diet of children, would be a therapeutic alternative that would report benefits in the improvement of ADHD symptoms and prevent the administration of Psychopharmaceuticals in some cases, while in others it could improve the response to treatment with psychotropic drugs, perhaps meaning the possibility of indicating lower doses of psychoactive drugs in children.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition
  • an oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of Omega-3 fatty acids, a therapeutically effective amount of Iron and a therapeutically effective amount of Zinc together with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the composition of this Invention is useful in attention deficit hyperactivity disorder.
  • the present invention relates to a process for preparing an oral pharmaceutical composition
  • a process for preparing an oral pharmaceutical composition comprising mixing a therapeutically effective amount of Omega-3 fatty acids, a therapeutically effective amount of Iron and a therapeutically effective amount of Zinc, together with excipients. pharmaceutically acceptable.
  • the present invention relates to the use of a therapeutically effective amount of Omega-3 fatty acids, combined with a therapeutically effective amount of Iron and a therapeutically effective amount of Zinc in the manufacture of a medicament that is employed in treatment of attention deficit hyperactivity disorder
  • Figure 1 is a graph that shows the average residence time for each of the treatment groups studied.
  • Figure 2 is a graph showing the average escape latency for each of the treatment groups studied.
  • El Hierro modulates the production of dopamine and norepinephrine, through its action as a cofactor in the enzyme limiting the synthesis of monoamines, tyrosine hydroxylase.
  • Iron is indispensable for myelination, dendritogenesis and synaptogenesis. Iron deficit in childhood is associated with lower performance in learning, language and reading.
  • Zinc is a cofactor of the metabolism of neurotransmitters and fatty acids and regulates the metabolism of dopamine, thus becoming a key mineral for neurotransmission.
  • the supply of essential nutrients for the development of brain structure and the development of adequate synaptogenesis can be useful in the performance of higher mental functions, including language, learning, attention and reading in children.
  • omega 3 fatty acids Eicosapentanoic acid (EPA) and Docosahexanoic acid (DHA) is key since the perinatal period for the development of the central nervous system. DHA has a predominantly structural role, while EPA positively influences brain functioning [Transler C. et al .; The Impact of polyunsaturated fatty aclds in reducing chlld attention deficit and hyperactlvlty dlsorders. ; J Atten Dlsord. 2010 Nov; 14 (3): 232-46. ].
  • Iron is an essential mineral for brain development. Iron deficiency states are associated with learning difficulties and decreased attention [Fretham SJ et al .; The role of Iron In learnlng and memory .; Adv Nutr. 2011 Mar; 2 (2): 112-21].
  • Zinc deficiency is associated with attention deficit hyperactivity disorder in school-age children [Arnold LE et al .; Zinc In attentlon-def clt / hyperactlvlty dlsorder; J Chlld Adolesc Psychopharmacol. 2005 Aug; 15 (4): 619-21]. Children with low concentrations of zinc in the blood show low levels of free fatty acids, suggesting the existence of alterations in the metabolism of fatty acids as a result of zinc deficiency.
  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition used for the disorder of attention deficit hyperactivity disorder comprising a therapeutically effective amount of Omega-3 fatty acids, a therapeutically effective amount of Iron and a therapeutically effective amount of Zinc together with pharmaceutically acceptable excipients
  • Omega-3 fatty acids are preferably selected from EPA and DHA and are in a concentration greater than 20 mg / day.
  • concentration of Omega-3 fatty acids, in the composition of the present invention is preferably from 500 mg to 1000 mg / day.
  • Iron is at a concentration greater than or equal to 1 mg / day and Zinc at a concentration greater than or equal to 1 mg / day.
  • the preferred iron concentration in the composition of the present invention is in the range of 1 to 20 mg / day.
  • the preferred Zinc concentration in the composition of the present invention is in the range of 1 to 20 mg / day.
  • the sources of Iron that can be employed for the purposes of the present invention are: Iron polymaltosate, Ferrous Fumarate, Ferrous Sulfate, Ferrous Gluconate and Ferrous Succinate.
  • the source of Iron of the composition of the present invention is Iron polyimaltosate.
  • Zinc Sulfate heptahydrate Zinc Oxide, Zinc Sulfate, Zinc Citrate, and Zinc Gluconate.
  • the Zinc source of the composition of the present invention is Zinc Sulfate heptahydrate.
  • the dosage unit of the composition of the present invention is preferably selected from capsules, powders, or microgranules for oral administration. It could also be administered as food or dietary supplement.
  • a process is also described for preparing said composition comprising, mixing a therapeutically effective amount of Omega-3 fatty acids, a therapeutically effective amount of Iron and a therapeutically effective amount of Zinc, together with excipients. pharmaceutically acceptable.
  • Each envelope contains:
  • Vegetable fish oil is used in Corn Starch, Sugar, Tocopherols and Lecithin, containing at least 12% of polyunsaturated fatty acids (Omega 3). In the mentioned example, (1) contains approximately 698 mg of EPA and 302 mg of DHA.
  • Each capsule contains:
  • (1) Fish oil containing at least 30% of polyunsaturated fatty acids (Omega 3) is used. In the mentioned example, (1) contains approximately 120 mg of EPA and 80 mg of DHA.
  • Polymaltosate iron is used 1- Sift through 1 rom mesh, Tricalcium phosphate, Colloidal silicon dioxide and Microcrystalline cellulose PH101. Pour them into a mixer and mix at 12 rpm for 3 minutes.
  • animals in this case, for the study of ADHD, has some advantages over studies that can be carried out in humans. For example, the socioeconomic level, the behavior of parents and the school environment, are often biases that occur in studies with children. Another advantage of animal studies is that the development of subjects in longitudinal studies in children cannot be carried out quickly, so they progress slowly. In animal studies, external intervening variables (interpersonal, social relationships, etc.) can be controlled much more and better, so interpretation of the data is usually easier than in clinical cases. Animal groups can be genetically more homogeneous, more invasive manipulations are allowed to investigate neurochemical or neuropathological alterations and pharmacological treatments and behavioral interventions can be evaluated.
  • animal models to be used can be made: genetic models; animals exposed to neurotoxins; other models (Davids et al 2003).
  • REHs show several characteristic features of ADHD, which include: A) motor hyperactivity in a novel environment for them; B) high responses in fixed interval extinction programs and C) difficulty in performing operant tasks. These behavioral abnormalities correspond to the clinical features of hyperactivity, impulsivity and learning difficulty, respectively. Similar to what happens with ADHD patients, REHs are more sensitive to immediate behavioral reinforcement and less than a delayed one than control rats (not hypertensive), which supports apparent validity, since children with ADHD generally choose a small but immediate reward, instead of a larger but late one [Reyna C. Animal models of ADHD. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol and Psicopedagog Univ Salvador. 2011, 24 (1), 1-12].
  • Zinc micronutrient
  • Iron micronutrient
  • Atomoxetine at a dose of 1.5 mg / kg.
  • mice Male rats of the Wistar-Kyoto strain (spontaneously hypertensive rats) were used, where only female rats of the same species were used in the sexual impulsivity test. In all cases the animals were divided into 3 groups: control group (free of treatments); group treated with the association of nutrients (Q3 + Zn + Fe) and group treated with atomoxetine. Each group consisted of 8 animals and they were not used to repeat the other tests, so the total number of animals was 72 male rats and 12 female rats (the latter free of any treatment for the sexual impulsivity test exclusively ).
  • the animals were conditioned for 6 weeks prior to the different tests, kept in watertight compartments individually, with a solid and liquid "ad libitum" diet, a circadian light / dark rhythm of 12 hours. each one, so that all experimental animals were in the same environmental conditions before carrying out the different tests.
  • the animals of the control group never received treatment.
  • the animals of the group treated with the association of nutrients and the group treated with atomoxetine received two treatments from on the first day of conditioning and for 6 consecutive weeks, twice a day (before lunch and before dinner) for the group treated with the association of nutrients and once a day (before lunch) for the group treated with atomoxetine.
  • all the animals were between 12 and 15 weeks old and had a weight range between 245 and 275 g.
  • the first two behaviors were considered that the impulsiveness test was negative; in the case of vigorous movements, they were considered positive impulsiveness test.
  • the impulsivity test was carried out for one hour per day for three consecutive days.
  • Table 1 shows the results observed in the two instances of the Impulsivity Test.
  • Table 2 shows the results observed in the two instances of the Sexual Impulsivity Test.
  • Table 2 shows that the 8 control rats showed some kind of sexual progress over female rats (both with or without heat). There is a significant reduction, in half, of the number of animals treated with the association of nutrients (Q3 + Zn + Fe) that showed some type of sexual intercourse / attempt on female rats without heat, very close to the group treated with atomoxetine, where only 3 animals had some attempt of sexual approach on females without zeal. In the two active treatment groups, there were no significant changes in intercourse attempts on females in heat.
  • a pool of 1.80 m in diameter by 37 cm high, filled with water to a level of 25 cm is used.
  • an escape platform composed of a cylinder of 10 cm in diameter of white color was placed, and was located 1 cm below the water so that it was not visible to the animals; different visual space orientators were placed outside the pool at each cardinal point indicating the correct position of the escape route (Morris, 1984).
  • Latency of escape time that elapses since the rat is deposited in the water until it manages to locate the escape platform.
  • Table 3 shows the average values of each group, in the 2 test instances, obtained for the time of permanence in the correct quadrant.
  • Figure 1 shows the average residence time expressed in seconds, for each of the treatment groups studied: Control, (Q3 + Zn + Fe) and Atomoxetine.
  • Table 4 describes the values obtained for the escape latency test.
  • Figure 2 shows the average escape latency expressed in seconds, for each of the treatment groups studied: Control, (Q3 + Zn + Fe) and Atomoxetine.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad de ácidos grasos Omega-3, una cantidad de Hierro y una cantidad de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición de la presente invención es utilizada en la fabricación de un medicamento que es empleado en el tratamiento del trastorno del déficit de atención e hiperactividad. Adicionalmente, la presente invención también se refiere a un proceso para preparar dicha composición farmacéutica oral que comprende mezclar los ácidos grasos Omega-3, Hierro y Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

COMPOSICIÓN DE ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3, ZINC Y HIERRO PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD (TDAH)
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición constituida por la asociación de ácidos grasos omega 3, zinc y hierro para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad .
Esta composición combina tres componentes de una dieta balanceada esenciales para el neurodesarrollo, asociando ácidos grasos omega 3, zinc y hierro para el tratamiento del Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad, potenciando la acción de los ácidos omega 3 como monoterapia, con el agregado de zinc y hierro, resultando en un efecto sinérgico de los tres principios activos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) es un síndrome neurológico frecuente, caracterizado por hiperactividad, impulsividad, distracción, inquietud y desatención, inadecuadas para el grado de desarrollo del niño [Prevalence of Attention Déficit Hyperactivity Disorder in Colombian Children and Teenagers. Rev. Neurol. 2005; 40 (12) :716-722] . El TDAH constituye el problema de conducta más común durante la infancia, constituyendo la enfermedad crónica más frecuente de la edad escolar, representando un problema complejo que repercute en la vida diaria de los niños, y hasta puede prolongarse, en algunos casos, en la vida adulta. La prevalencia del TDAH oscila, según la bibliografía, entre un 1.7% y 17.8% [Ella et al. Treatment of attentlon déficit — hlperactlvlty dlsorder. N. Engl. J. Med 1999] y entre 3 y 5% según la American Psychiatric Association (APA 2001) ] .
El diagnóstico del TDAH se apoya en la evaluación de la conducta, de acuerdo a los criterios del Manual de Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM IV) de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) , el cual se basa en la presencia de un cierto número de síntomas en más de un ambiente (escolar, hogar, etc.) que se hayan manifestado desde cierta edad. Para realizar el diagnóstico se incluye la evaluación de las respuestas de los padres y los educadores, exigiendo concordancia entre estos acerca de los síntomas y la perturbación generada por los mismos. [Mltsls EM, et al. Parent-teacher concordance for DSM IV attentlon déficit hyperactlvlty dlsorder In a cllnlc referred sample. J. Am. Acad. Chlld Adolesc. Psychiatry 2000; 39 :308-13] . Los problemas asociados con el TDAH pueden afectar el rendimiento escolar, familiar, y las relaciones sociales, como así también ocasionar problemas cognitivos y específicamente en matemática, lectura y/o el lenguaje. Estos niños pueden tener mala conducta y baja autoestima y la mitad de los pacientes pueden presentar problemas psiquiátricos incluyendo ansiedad, cambios de humor y actitudes antisociales como cambios de conducta, trastornos desafiantes y hasta problemas con abuso de sustancias (drogas ilegales) [Blederman J. ADHD across the llfecycle. Blol Psychiatry. 1997; 42 : 146S] ; Blrleson P. et al. The mental health of Young people In Australia: chlld and adolescent component of the natlonal survey. A commentary. Australas Psychiatry. 2000; 8 :358-362] . Se estima que dos terceras partes de los niños con TDAH pueden acarrear problemas asociados al mismo a la edad adulta [Root RWI. Et al. An update on the diagnosis and treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children. Prof Psychol Res Pract. 2003/34 (1) :34-41] .
Las opciones de tratamiento recomendadas para el TDAH incluyen el tratamiento farmacológico, con medicamentos psico-estimulantes y no estimulantes, y el tratamiento no farmacológico, dentro del cual está ubicada la terapia conductual, entre otros. El tratamiento para el TDAH supone una intervención interdisciplinaria, en el que deben intervenir médicos, psicólogos, psicopedagogos y docentes. Las intervenciones psicoeducativas y psicoterapéuticas a nivel individual y familiar, y el abordaje psicopedagógico en niños, son los recursos en primera instancia, dentro del grupo de los tratamientos no farmacológicos.
Existen varios ejemplos de fármacos estimulantes, como son el metilfenidato y dexanfetamina, siendo estos el tratamiento de primera linea en el TDAH en el adulto. Estos han demostrado su efectividad y seguridad en diversos estudios controlados, ya que han mejorado, no solo los síntomas y el deterioro asociado al comportamiento, sino que también problemas concomitantes tales como la baja autoestima, la irritabilidad, cambios en el humor, problemas cognitivos y el funcionamiento social y familiar [Kooij RC et al. European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. BMC Psychiatry 2010; 10: 67] .
Como tratamiento con otros psicofármacos , tenemos el ejemplo de drogas, como atomoxetina, bupropión, antidepresivos triciclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, agonistas alfa 2 adrenérgicos y fármacos nicotinicos. De todos estos, la atomoxetina (inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina) es el fármaco que dispone de resultados que demuestran su eficacia de forma más fehaciente y es el único fármaco no psicoestimulante con la indicación de la FDA (Food and Drug Administration) estadounidense para el tratamiento del TDAH en niños y adultos.
Otros ejemplos de tratamientos no farmacológicos para el TDAH son: fitoterápicos (Pycnogenol ®) , tratamientos homeopáticos y suplementos nutricionales . El aporte de un suplemento nutricional con nutrientes indispensables para la estructura y funcionamiento del sistema nervioso, que no sean cubiertos por la dieta habitual de los niños, seria una alternativa terapéutica que reportaría beneficios en la mejoría de los síntomas del TDAH y evitaría la administración de psicofármacos en algunos casos, mientras que en otros podría mejorar la respuesta al tratamiento con psicofármacos , significando esto tal vez la posibilidad de indicación de dosis menores de drogas psicoactivas en niños .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición de la presente invención es útil en el trastorno del déficit de atención e hiperaetividad .
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica oral que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.
Aún en otro aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, combinados con una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc en la fabricación de un medicamento que es empleado en el tratamiento del déficit de atención e hiperactividad
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es una gráfica que muestra el tiempo promedio de permanencia para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados .
La Figura 2 es una gráfica muestra la latencia promedio de escape para cada uno los grupos de tratamiento estudiados .
DESCRIPCIÓN DE TALLADA DE LA INVENCIÓN
Considerando todos estos antecedentes y la necesidad de un tratamiento más natural, que pueda, además, administrarse en forma continua, evitando los efectos adversos de una medicación prolongada, se decidió desarrollar una composición oral conteniendo ácidos grasos omega 3, zinc y hierro, obteniéndose excelentes resultados con la composición descrita en la presente invención.
Los ácidos grasos omega 3, especialmente ácidos Docosahexanoico (DHA) y Eicosapentanoico (EPA) , el Zinc y el Hierro son nutrientes críticos en el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) . Paradó icamente, la limitada disponibilidad de los mismos en la dieta actual, produce niveles de ingesta por debajo de los requerimientos nutricionales . Algunas investigaciones muestran que el desbalance en los sistemas dopaminérgico y noradrenérgico subyace a la fisiopatología del TDAH.
El Hierro modula la producción de dopamina y noradrenalina, a través de su acción como cofactor en la enzima limitante de la síntesis de monoaminas, la tirosina-hidroxilasa . Por otro lado, el Hierro es indispensable para la mielinización, dendritogénesis y sinaptogénesis . El déficit de Hierro en la niñez, se asocia con menor desempeño en el aprendizaje, el lenguaje y la lectura. El Zinc es cofactor del metabolismo de neurotransmisores y ácidos grasos y regula el metabolismo de la dopamina, convirtiéndose así en un mineral clave para la neurotransmisión . [Bourre JM. Effects of nutriente (In food) on the structure and function of the nezrvous system: update on dietary requirements for brain. Part 2: macronutients . J Nutr Health Aging 2006, 10:377-85].
La utilización de suplementos nutricionales como por ejemplo los ácidos grasos poliinsaturados ( PUFA Polyunsaturated fatty acids) omega 3 (DHA Y EPA) son esenciales para el desarrollo de las funciones neuronales cerebrales cuando las ingestas recomendadas no pueden ser cubiertas por la dieta de los niños. [Bourre JM. Effects of nutriente (In food) on the structure and function of the nezrvous system: update on dietary requirements for brain. Part 2: macronutients . J Nutr Health Aglng 2006, 10:386- 99] . Una razón de esta particularidad es que los fosfolipidos contenidos en los PUFA son parte integral de las membranas celulares de las neuronas del Sistema Nervioso Central (SNC) , donde juegan un papel importante en facilitar la neurotransmisión [Sinn N. Dietary supplementation with highly unsaturated fatty acids: Implications for interventions with persons with mental retardation from research on infant cognitive development, ADHD, and other developmental disabilities . International Review of research in mental retardation. 2006, 32:161- 197] . Existen evidencias que indican que los PUFA pueden jugar un rol importante en la prevención y tratamiento de ciertos desórdenes mentales, como por ejemplo el TDAH. Estudios clínicos donde se administró un suplemento nutricional con PUFA en niños con desórdenes a nivel de la lecto/escritura, dispraxia y síntomas relacionados con el TDAH, han reportado una significativa reducción de los síntomas [Stevens LJ. et al. EFA supplementation in children with inattention, hyperactivity, and other disruptive behaviours. Lipids 2003, 38 : 1007-1021] , [Richardson AJ. et al. A randomized doublé-blind, placebo- controlled study of the effects of supplementation whith highly unsaturated fatty acids on ADHD-relates symptoms in children with specific learning difficulties. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2002,26:233-239] . También el rol de los micronutrientes ha sido evaluado, donde en un estudio de 48 niños sugiere que niveles bajos de zinc se correlacionan con signos de falta de atención en niños con TDAH [Arnold LE. et al. Serum zinc correlates wlth parents and teacher-rated Inattentlon In chlldren wlth attentlon-deflclt/hyperactlvlty dlsorder. J Chlld Adolesc Psychopharmacol 2005, 15:628-36]. Actualmente el rol especifico de los micronutrientes o suplementos dietarios en la prevención y manejo del TDAH está en constante revisión. Si bien hay guias que recomiendan un tratamiento multifocal del TDAH basado en psicoeducación, intervención psicosocial, psicoterapia y farmacología, las recomendaciones dietarias aun no han sido implementadas .
El aporte de nutrientes esenciales para el desarrollo de la estructura cerebral y el desarrollo de una sinaptogénesis adecuada pueden ser útiles en el desempeño de las funciones mentales superiores, entre ellas el lenguaje, aprendizaje, la atención y la lectura en niños.
El aporte de ácidos grasos omega 3, ácido Eicosapentanoico (EPA) y ácido Docosahexanoico (DHA) es clave desde el periodo perinatal para el desarrollo del sistema nervioso central. El DHA tiene un rol predominantemente estructural, mientras que el EPA influye positivamente sobre el funcionamiento cerebral [Transler C. y col.; The Impact of polyunsaturated fatty aclds in reducing chlld attention déficit and hyperactlvlty dlsorders . ; J Atten Dlsord. 2010 Nov; 14 (3) :232-46. ] . En un estudio realizado en un grupo de niños que fue tratado con suplementos de aceite de lino, que contenía 200 mg de ácido alfa Linoleico, junto a 25 mg de vitamina C dos veces por día, durante 3 meses, todos los síntomas como la impulsividad, inquietud, falta de atención, auto-control, problemas psicosomáticos y problemas de aprendizaje mostraron una mejoría significativa [Joshi K y col.; Supplementation with flax olí and vitamin C improves the outcome of Attentlon Déficit Hyperactlvlty Dlsorder (ADHD) . ; Prostaglandlns,
Leukotrlenes and essentlal fatty aclds.74 (2006) 17-21].
El hierro es un mineral esencial para el desarrollo cerebral. Los estados carenciales de hierro se asocian a dificultades en el aprendizaje y disminución de la atención [Fretham SJ y col.; The role of Iron In learnlng and memory.; Adv Nutr. 2011 Mar;2 (2) : 112-21] .
El déficit de zinc se asocia con déficit de atención e hiperactividad en niños en edad escolar [Arnold LE y col.; Zinc In attentlon-def clt/hyperactlvlty dlsorder; J Chlld Adolesc Psychopharmacol . 2005 Aug; 15 (4) : 619-21] . Los niños con concentraciones bajas de zinc en sangre muestran niveles bajos de ácidos grasos libres, lo que sugiere la existencia de alteraciones en el metabolismo de los ácidos grasos como consecuencia de la deficiencia de zinc. El zinc en forma de sulfato de zinc, 15 mg/dia, puede reducir la hiperactividad [Arnold LE y col.; Does zinc modérate essentlal fatty acld and amphetamlne treatment of attentlon-def clt/hyperactlvlty dlsorder? Journal of chlld and adolescent psychopharmacology, 10,2, (2000)Pp. 111-111] ;
[Bilicia, M y col.; Double-blind, placebo-controlled study of zinc sulfate In the treatment of attentlon déficit hyperactlvlty dlsorder. Progress In neuropsychopharmacology & blologlcal psychlatry 28 (2004) 181-190].
Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral utilizada para el trastorno del déficit de atención e hiperactividad que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega- 3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables
Como se describe más arriba los ácidos grasos Omega-3 se seleccionan preferentemente entre EPA y DHA y se encuentran en una concentración mayor a 20 mg/dia. La concentración de ácidos grasos Omega-3, en la composición de la presente invención, se encuentra preferentemente de 500 mg a 1000 mg/dia .
Además, el Hierro se encuentra en una concentración mayor o igual a 1 mg/dia y el Zinc en una concentración mayor o igual a 1 mg/dia. La concentración de Hierro preferida en la composición de la presente invención, se encuentra en el rango de 1 a 20 mg/dia. La concentración de Zinc preferida en la composición de la presente invención, se encuentra en el rango de 1 a 20 mg/dia.
Entre las fuentes de Hierro que pueden ser empleadas para los propósitos de la presente invención se encuentran: Hierro polimaltosato, Fumarato Ferroso, Sulfato ferroso, Gluconato ferroso y Succinato ferroso. Preferentemente, la fuente de Hierro de la composición de la presente invención es Hierro polimaltosato.
Entre las fuentes de Zinc que pueden ser empleadas para los propósitos de la presente invención se encuentran: Sulfato de Zinc heptahidratado, Oxido de Zinc, Sulfato de Zinc, Citrato de Zinc, y Gluconato de Zinc. Preferentemente, la fuente de Zinc de la composición de la presente invención es Sulfato de Zinc heptahidratado .
La unidad de dosificación de la composición de la presente invención se selecciona preferentemente entre cápsulas, polvos, o microgránulos para administración oral. Podría también administrarse como alimento o suplemento dietario.
Como un objeto adicional de la presente invención, se describe también un proceso para preparar dicha composición que comprende, mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.
Como se describen en los ejemplos in vivo, se realizaron en animales tres tipos de pruebas: A) Pruebas de impulsividad, B) Pruebas de impulsividad Sexual y C) Pruebas de Aprendizaje. En el primer caso se observó que los grupos tratados, ya sea con atomoxetina como con el de la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) , mostraron una disminución significativa de la impulsividad, 7 animales (90%) y 5 animales (65.5%) respectivamente. En el segundo caso se concluye que la conducta de impulsividad sexual se observa significativamente disminuida en el grupo tratado con la asociación de nutrientes, muy similar a lo observado con las ratas tratadas con atomoxetina. En el tercer caso los resultados demostraron que la asociación de nutrientes mejoró el proceso de aprendizaje y memoria de las REH. Por consiguiente, se demuestra fehacientemente en los ejemplos in vivo la notable mejora obtenida con la composición de la invención . EJEMPLOS DE REALIZACIÓN
Ejemplo N° 1:
Se describe el proceso para preparar una formulación de reconstitución extemporánea (Polvo para reconstituir) , envasada en sobres.
Cada sobre contiene:
Figure imgf000013_0001
(1) Se utiliza Aceite de pescado vehiculizado en Almidón de maíz, Azúcar, Tocoferoles y Lecitina, conteniendo como mínimo 12 % de Ácidos grasos poliinsaturados (Omega 3) . En el ejemplo mencionado, (1) contiene aproximadamente 698 mg de EPA y 302 mg de DHA.
(2) Se utiliza Sulfato de Zinc heptahidratado
(3) Se utiliza Hierro polimaltosato
1- Moler el azúcar por una malla de 1 rom, y verterla en un mezclador de tamaño adecuado.
2- Tamizar por una malla de 1 rom y premezclar, Sulfato de Zinc heptahidratado, Hierro polimaltosato, almidón de maíz y adicionar al mezclador del punto 1 3- Adicionar a la mezcla del punto 2, Citrato de sodio dihidrato, Sucralosa y Esencia de naranja previamente tamizados por malla de 1 rom . Mezclar durante 10 minutos.
4- Adicionar los Ácidos grasos poliinsaturados Omega 3 a la mezcla del punto 3. Mezclar 10 minutos.
5- Envasar la mezcla obtenida en sobres de papel bióxido, aluminio y polietileno, siendo el contenido neto teórico de 10 g ± 5% por sobre.
Ejemplo N° 2:
Se describe el proceso para preparar una formulación en cápsulas .
Cada cápsula contiene:
Figure imgf000014_0001
(1) Se utiliza Aceite de pescado conteniendo como mínimo 30 % de Ácidos grasos poliinsaturados (Omega 3) . En el ejemplo mencionado, (1) contiene aproximadamente 120 mg de EPA y 80 mg de DHA.
(2) Se utiliza Sulfato de Zinc heptahidratado
(3) Se utiliza Hierro polimaltosato 1- Tamizar por malla de 1 rom, Fosfato tricálcico, Dióxido de silicio coloidal y Celulosa microcristalina PH101. Verterlos en un mezclador y mezclar a 12 rpm durante 3 minutos .
2- Disolver Tocoferol en los Ácidos grasos poliinsaturados aceite.
3- Manteniendo la agitación a 12 rpm, adicionar lentamente la solución de Ácidos grasos poliinsaturados aceite obtenida en el punto 2. Continuar agitando durante 5 minutos o hasta que el aceite está completamente incorporado a la fase sólida.
4- Tamizar por malla de 1 mm y premezclar 3 minutos el Sulfato de Zinc y Hierro polimaltosato con el Almidón de maíz .
5- Adicionar la premezcla obtenida en el punto 3, a la mezcla del punto 2. Mezclar 10 minutos.
6- Encapsular en cápsula 00 elongada, a un contenido teórico de 822 mg ±5%.
Ejemplo N° 3:
Pruebas "in vivo"
En los últimos años, las distintas disciplinas médicas y no médicas han intentado responder a las numerosas inquietudes que se plantean los investigadores sobre el conocimiento de este trastorno. Aún, las interrogantes acerca de su origen, evolución y tratamiento siguen siendo constantemente debatidas .
Por décadas, la investigación básica, soportada por la experimentación en modelos animales que representan los componentes específicos de la condición clínica, sigue siendo utilizada para el avance en el conocimiento de los aspectos fisiopatológicos y terapéuticos de determinados trastornos .
La utilización de animales, en este caso, para el estudio del TDAH, tiene algunas ventajas respecto a los estudios que se pueden llevar a cabo en humanos. Por ejemplo, el nivel socioeconómico, la conducta de los padres y del ambiente escolar, son muchas veces sesgos que ocurren en los estudios con niños. Otra de las ventajas de los estudios en animales, es que el desarrollo de los sujetos en estudios longitudinales en niños no puede ser realizado rápidamente, por lo cual los mismos avanzan lentamente. En los estudios animales, se pueden controlar mucho más y mejor las variables intervinientes externas (relaciones interpersonales, sociales, etc.), por lo que las interpretación de los datos suele ser más fácil que en los casos clínicos. Los grupos animales pueden ser genéticamente más homogéneos, se permiten más manipulaciones invasivas para investigar alteraciones neuroquímicas o neuropatológicas y se pueden realizar evaluaciones de tratamientos farmacológicos e intervenciones conductuales .
En referencia al TDAH, Sagvolden (2000) y Davis et al. (2003), señalan que un modelo adecuado de TDAH debería [Reyna C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011,24 (1) ,1-12] :
1- Imitar los déficits conductuales fundamentales encontrados en sujetos humanos con TDAH. 2- Ajustarse a una racionalidad teórica, tal como la fisiopatologia propuesta o terapéutica conocida del TDAH.
3- Predecir aspectos desconocidos (o parcialmente conocidos) del TDAH, como génesis, neurobiologia o terapias nuevas .
En función de los diferentes criterios, se pueden hacer varias clasificaciones de los modelos animales a utilizar: modelos genéticos; animales expuestos a neurotoxinas ; otros modelos (Davids et al 2003) .
Considerando la importancia del uso de modelos animales en investigación de diversos desórdenes mentales y conductuales , se propuso utilizar un modelo animal con TDAH de origen genético. Para este caso la mejor cepa es la Wistar-Kioto (Rata espontáneamente hipertensa - REH) , que fue desarrollada en Japón alrededor de los años 60, y muestran altos niveles de presión arterial. La gran mayoría de los trabajos, experimentando el uso de la REH como modelo de TDAH, ha sido llevado a cabo por el grupo de Sagvolden, en la Universidad de Oslo, estableciendo que es uno de los modelos más extensamente utilizados [Reyna C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011,24 (1) ,1- 12] .
Las REH muestran varios rasgos característicos del TDAH, los cuales incluyen: A) hiperactividad motora en un ambiente novedoso para ellas; B) respuestas elevadas en programas de extinción de intervalo fijo y C) dificultad en la realización de tareas operantes. Estas anormalidades conductuales corresponden a los rasgos clínicos de hiperactividad, impulsividad y dificultad del aprendizaje, respectivamente. Similar a lo que ocurre con los pacientes con TDAH, las REH son más sensibles a un refuerzo conductual inmediato y menor a uno retardado que ratas controles (no hipertensas ) , lo cual apoya la validez aparente, ya que los niños con TDAH en general eligen una recompensa pequeña pero inmediata, en lugar de una mayor pero con demora [Reyna C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011 ,24 (1) ,1-12] .
También se observa en estas REH que, las anormalidades conductuales y cognitivas, responden al tratamiento farmacológico psicoestimulantes con las d-anfetaminas o el dl-metilfenidato, teoría que reforzaría el empleo de esta cepa para la experiencia en un modelo animal [Reyna C. Modelos animales del TDAH. Psicol Psicoped Rev Virtual Facul Psicol y Psicopedagog Univ Salvador. 2011,24 (1) ,1- 12] .
Para poder evaluar la respuesta al tratamiento, con la asociación de macro y micronutrientes (ácidos omega 3 + Zinc + Fe) , de las diferentes conductas del TDAH, se decide realizar diferentes pruebas en ratas espontáneamente hipertensas :
A) Prueba de Impulsividad
B) Prueba de Impulsividad Sexual
C) Prueba de Prueba de Aprendizaje
Drogas del estudio:
1) Asociación fija de nutrientes (Q3+Zn+Fe) a) Ácidos grasos poliinsaturados omega 3 (macronutrientes ) , en una dosis de 50 mg/kg/dia
b) Zinc (micronutriente) , en una dosis de 0.33 mg/kg/dia c) Hierro (micronutriente), en una dosis de 0.4 mg/kg/dia 2) Atomoxetina, en una dosis de 1.5 mg/kg.
Animales :
En cada una de las pruebas realizadas se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar-Kioto (ratas espontáneamente hipertensas ) , donde únicamente, en la prueba de impulsividad sexual se utilizaron ratas hembras de la misma especie. En todos los casos los animales fueron divididos en 3 grupos: grupo control (libre de tratamientos); grupo tratado con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) y grupo tratado con atomoxetina. Cada grupo estuvo conformado por 8 animales y los mismos no fueron utilizados para repetir las otras pruebas, por lo que la cantidad total de animales fue de 72 ratas machos y 12 ratas hembras (estas últimas libres de todo tratamiento para la prueba de impulsividad sexual exclusivamente) .
Los animales fueron acondicionados durante 6 semanas previas a las distintas pruebas, mantenidas en compartimentos estancos de forma individual, con una dieta alimentaria sólida y liquida "ad libitum", un ritmo circadiano de luz/oscuridad de 12 hs . cada uno, por lo que todos los animales de experimentación se encontraron en las mismas condiciones ambientales antes de la realización de los distintos ensayos. Los animales del grupo control, nunca recibieron tratamiento. Los animales del grupo tratados con la asociación de nutrientes y el grupo tratado con la atomoxetina, recibieron sendos tratamientos a partir del primer día de acondicionamiento y por 6 semanas consecutivas, dos veces por día (antes de almorzar y antes de cenar) para el grupo tratado con la asociación de nutrientes y una vez por día (antes de almorzar) para el grupo tratado con atomoxetina. Al momento de realizarse las distintas pruebas, todos los animales se encontraban con una edad de entre 12 y 15 semanas y un rango de peso de entre 245 y 275 g.
A) Prueba de Impulsividad:
Este experimento se llevó a cabo para evaluar las diferentes conductas de cada uno de los grupos de tratamiento en un ambiente de espacio limitado. Las conductas evaluadas fueron las siguientes:
Adopción de actitud pasiva.
Algunos movimientos en raras ocasiones.
Movimientos vigorosos y hasta signos de lucha.
Las dos primeras conductas se consideraron que la prueba de impulsividad fue negativa; para el caso de los movimientos vigorosos, se consideraron prueba de impulsividad positiva.
Para facilitar el estudio y la realización de la prueba, se decidió realizarla en dos instancias utilizando 12 animales en cada una de ellas. En una primera instancia, se colocaron en tres cajas de cartón de 20X10X8 cm c/u 4 ratones de cada grupo de tratamiento, a saber:
1) Caja 1: 4 ratones control 2) Caja 2: 4 ratones tratados con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe)
3) Caja 3: 4 ratones tratados con atomoxetina.
La misma experiencia se realizó en una segunda instancia con los otros 12 animales, en las mismas condiciones que en la primera.
En todos los casos, la prueba de impulsividad se llevó a cabo durante una hora por día por tres días consecutivos.
Resultados de la experiencia:
En la Tabla 1 se pueden observar los resultados observados en las dos instancias de la Prueba de Impulsividad.
Tabla 1. Evaluación de las diferentes conductas adoptadas por cada grupo de tratamiento en un espacio confinado .
Figure imgf000021_0001
En la Tabla 1 se puede observar que la mayoría (87.5%) de las REH presentaban movimientos vigorosos y de manera persistente, mostrando claros signos de impulsividad cuando se las juntaba en un ambiente confinado, mientras que el porcentaje de ratas del grupo tratadas con la asociación de nutrientes, disminuía significativamente a un 37.5%.
En la prueba de impulsividad se observó que los grupos tratados, ya sea con atomoxetina como con el de la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) , mostraron una disminución significativa de la impulsividad, 7 animales (90%) y 5 animales (65.5%) respectivamente. En esta prueba también se pudo detallar la conducta impulsiva que muestra en forma innata esta cepa de REH, ya que 7 de ellas (87.5%) presentaron signos de impulsividad al colocarlas juntas en un ambiente pequeño y ninguna tuvo una actitud pasiva ante esta situación.
B) Prueba de Impulsividad Sexual:
Esta prueba se llevó a cabo para observar el comportamiento de las REH ante la presencia de ratas hembras en y sin celo. Una característica habitual de las ratas normales (no de la cepa Wistar-Kioto ) es que al ser presentadas ante una hembra en celo, las ratas normales adoptan conductas de exploración sexual; cuando la rata hembra no está en celo, las ratas normales desisten de cualquier acercamiento de tipo sexual. Este es un patrón característico de las ratas normales, donde no hay siquiera una única instancia de avance sexual o acoplamiento de ratas hembras que no estuvieran en celo.
Para poder facilitar la evaluación de los comportamientos sexuales de los grupos, se decidió dividir la prueba en dos instancias iguales de experimentación. En la primera instancia se utilizaron 6 cajas de cartón de 40X20X8 cm c/u, donde se colocaron 4 REH machos del grupo control y 2 REH hembras sin celo y se observaron las conductas de los machos y hembras en el lapso de 1 hora. Luego de la misma, se retiran todos los animales y se deja reposar por 6 horas a los machos en su estado basal . Se reinicia la experiencia con los mismos 4 machos, pero esta vez se los coloca en las cajas con 2 ratas hembras con celo, y se evalúan las conductas. Los mismos procedimientos se hicieron para con los otros 2 grupos de tratamiento, quedando conformada la prueba de la siguiente forma:
Caja 1: 4 ratas REH machos control y 2 ratas REH hembra sin celo.
Caja 2: 4 ratas REH machos tratadas con los nutrientes y 2 ratas REH hembra sin celo.
Caja 3: 4 ratas REH machos tratadas con atomoxetina y 2 ratas REH hembra sin celo.
Caja 4: 4 ratas REH machos tratadas control y 2 ratas REH hembra en celo.
Caja 5: 4 ratas REH machos tratadas con los nutrientes y 2 ratas REH hembra en celo.
Caja 6: 4 ratas REH machos tratadas con atomoxetina y 2 ratas REH hembra en celo.
La misma experiencia se la realizó en una segunda instancia, con el mismo número de ratas machos y hembras, en las mismas condiciones que la primera. En todos los casos, la prueba de impulsividad sexual se llevó a cabo durante una hora por día por tres días consecutivos, tanto sobre las hembras en celo como sobre las sin celo.
Resultados de la experiencia:
En la Tabla 2 se pueden observar los resultados observados en las dos instancias de la Prueba de Impulsividad Sexual.
Tabla 2. Comportamiento sexual de las ratas macho sobre hembras con y sin celo.
Figure imgf000024_0001
En la Tabla 2 se observa que las 8 ratas control mostraron algún tipo de avance sexual sobre las ratas hembras (tanto con celo como sin él) . Se observa una reducción significativa, a la mitad, de la cantidad de animales tratados con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) que mostraron algún tipo de avance/intento de cópula sexual sobre las ratas hembras sin celo, muy cercano al grupo tratado con atomoxetina, donde solamente 3 animales tuvieron algún intento de acercamiento sexual sobre las hembras sin celo. En los dos grupos de tratamiento activo, no hubo cambios significativos de los intentos de cópula sobre las hembras en celo. Conclusiones de las Pruebas de Impulsividad e Impulsividad
Sexual .
Considerando lo evaluado en la Prueba de Impulsividad, se observa que las REH muestran importantes rasgos de impulsividad (mediante movimientos vigorosos, signos de lucha e inquietud constante) cuando son confinadas en un ambiente pequeño. Estos comportamientos disminuyen significativamente cuando son tratadas por 6 semanas con una asociación de macro y micronutrientes (Q3+Zn+Fe) .
Una conclusión a la que se arriba teniendo en cuenta las conductas observadas en la prueba de Impulsividad Sexual es que, aún, ante la falta de respuesta de las ratas hembra sin celo, las ratas control presentaron una conducta de perseverancia agresiva y tendencia a la cópula, lo que refleja una excesiva impulsividad. Esta conducta de impulsividad sexual se observa significativamente disminuida en el grupo tratado con la asociación de nutrientes, muy similar a lo observado con las ratas tratadas con atomoxetina. También se observa el avance sexual sobre las hembras en celo de los grupos de tratamientos activos (asociación de nutrientes y atomoxetina) , donde las conductas de avance sexual y cópula son muy parecidos al control, concluyendo que ambos tratamientos no impactan sobre el comportamiento natural sexual de estos animales.
C) Prueba de Aprendizaje:
Con el objeto de evaluar el efecto que tiene la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) en el proceso de aprendizaje, se decide realizar la prueba de aprendizaje y memoria en las REH con el laberinto acuático de Morris. En esta prueba se evaluaron 2 parámetros, a saber: a) Tiempo de latencia de escape;
b) Permanencia en el cuadrante correcto.
Como es de esperar, las REH presentan, en forma innata, dificultad del aprendizaje, según lo explicado previamente. Para esto se decide llevar a cabo la prueba de Morris donde se utilizaron los 3 grupos de REH de 8 animales cada uno, con las mismas características de tratamiento que las otras dos pruebas descritas previamente.
Para poder facilitar la evaluación de aprendizaje de cada uno de los grupos, se decidió dividir la prueba en dos instancias iguales de experimentación.
Para la realización del laberinto acuático de Morris, se utiliza una piscina de 1.80 m de diámetro por 37 cm de altura, lleno de agua hasta un nivel de 25 cm. En uno de los cuadrantes imaginarios se colocó una plataforma de escape compuesta de un cilindro de 10 cm de diámetro de color blanco, y se ubicó 1 cm por debajo del agua de manera que no fuera visible para los animales; fuera de la piscina se colocaron diferentes orientadores visuales espaciales en cada punto cardinal indicando la posición correcta de la vía de escape (Morris, 1984) .
Para determinar el proceso de aprendizaje, memoria y atención, los 8 animales de cada grupo fueron sometidos a 8 ensayos el mismo día con una duración de 1 minuto cada uno dejando intervalos de 15 minutos entre cada ensayo, depositando la rata en cada uno de los cuadrantes, siguiendo la dirección de las agujas del reloj. Para determinar el grado de atención en los animales, en los últimos 2 ensayos del día, se agregó un segundo orientador visual irrelevante. Se evaluaron las siguientes variables: a) Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto donde se ubica la plataforma: indica el progreso en la capacidad de orientación/aprendizaje del animal para localizar la plataforma;
b) Latencia de escape: tiempo que transcurre desde que se deposita la rata al agua hasta que logra localizar la plataforma de escape.
Al día siguiente, y para valorar cuanto aprendieron y memorizaron la ubicación de la plataforma de escape, se realizaron dos ensayos, uno en las mismas condiciones y otro sin la plataforma de escape (Morris, 1984) .
Resultados de la experiencia:
En la Tabla 3 se pueden observar los valores promedios de cada grupo, en las 2 instancias de prueba, obtenidos para el Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto.
Tabla 3. Tiempo de permanencia en el cuadrante correcto . Valores promedio (en segundos)
Figure imgf000027_0001
En la Tabla 3 se puede observar una diferencia significativa, donde las ratas tratadas con la asociación de nutrientes estuvieron 47 segundos (en promedio entre los 8 animales) con respecto a las ratas control, donde estuvieron nada más que 25 segundos, en promedio, de permanencia nadando en el cuadrante correcto donde se encontraba la plataforma de escape. Además de estar menos tiempo en esta zona, los animales del grupo control nadaban en forma errática y ansiosa en búsqueda de la plataforma en cualquiera de los cuadrantes.
En la Figura 1 se muestra el tiempo promedio de permanencia expresado en segundos, para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados: Control, (Q3+Zn+Fe) y Atomoxetina.
En la Tabla 4 se describen los valores obtenidos para la prueba de latencia de escape.
Tabla 4. Tiempo promedio de latencia de escape. Valores promedio (en segundos)
Figure imgf000028_0001
En la Tabla 4 se puede observar que las ratas control tardaron en promedio, en todos los casos evaluados, 38 segundos desde el momento que fueron colocadas al agua hasta que encontraron la plataforma de escape. Además de tardar el doble de tiempo que el grupo de ratas tratadas con la asociación de nutrientes (Q3+Zn+Fe) , lo hicieron con movimientos erráticos y en forma desesperada. Los otros dos grupos de ratas tratadas con los nutrientes y con la atomoxetina, tardaron 16 y 13 segundos, en promedio, respectivamente, valores significativamente inferiores que las ratas del grupo control.
En la Figura 2 se muestra la latencia promedio de escape expresada en segundos, para cada uno de los grupos de tratamiento estudiados: Control, (Q3+Zn+Fe) y Atomoxetina.
Conclusiones de la prueba de Aprendizaje:
La asociación de macro y micronutrientes (Q3+Zn+Fe) actuaron de manera positiva en los distintos procesos de atención, memoria y aprendizaje en las pruebas realizadas a los animales, modulando significativamente las conductas de las REH.
En la prueba del laberinto acuático de Morris, todos los animales fueron capaces de aprender a localizar la plataforma de escape sumergida en el laberinto acuático y gradualmente las ratas utilizaron menor tiempo en llegar a la misma. Sin embargo, por los tiempos observados, los tratamientos, tanto con la asociación de nutrientes como con atomoxetina mejoraron los niveles de aprendizaje y de atención que las ratas del grupo control.
En la prueba de aprendizaje, los resultados demostraron que la asociación de nutrientes mejoró el proceso de aprendizaje y memoria de las REH. Esto se vio reflejado en la disminución de los tiempos de la permanencia en el cuadrante correcto, donde los animales tratados con los nutrientes y con atomoxetina pasaban más tiempo nadando en la zona donde se encontraba la plataforma de escape y conforme avanzaba el número de ensayos aprendían más rápidamente la posición exacta de la misma, y donde las ratas del grupo control tenían más problemas para encontrar el cuadrante, nadaban con más desesperación, de manera errática y mostraban mayor ansiedad. En el caso de evaluación de los problemas atencionales , la introducción de un segundo estímulo irrelevante, no alteró el desempeño de las ratas tratadas con la asociación de nutrientes ni con atomoxetina, pero sí deterioró la performance de las ratas control.

Claims

REIVI DICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral utilizada para el trastorno del déficit de atención e hiperactividad que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde los ácidos grasos Omega-3 se seleccionan entre Ácido Eicosapentanoico (EPA) y Ácido Docosahexanoico (DHA) y se encuentran en una concentración mayor a 20 mg.
3. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el Hierro se encuentra en una concentración mayor a 1 mg .
4. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el Zinc se encuentra en una concentración mayor a 1 mg .
5. Una composición oral de acuerdo a la reivindicación 1, en donde la unidad de dosificación se selecciona preferentemente entre cápsulas, polvos, o microgránulos para administración oral.
6. Un suplemento nutricional que comprende la composición de la reivindicación 1.
7. Un alimento que comprende la composición de la reivindicación 1.
8. Proceso para preparar la composición oral de la reivindicación 1, que comprende mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc, junto a excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de ácidos grasos Omega-3, combinada con una cantidad terapéuticamente efectiva de Hierro y una cantidad terapéuticamente efectiva de Zinc para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del déficit de atención e hiperaetividad .
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