MX2012014231A - Metodos de terapia combinada para tratar enfermedades proliferativas. - Google Patents

Metodos de terapia combinada para tratar enfermedades proliferativas.

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Patrick Soon-Shiong
Neil P Desai
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Abstract

La presente invención proporciona métodos de terapia combinada para tratar una enfermedad proliferativa (como el cáncer) que comprenden una primera terapia que comprende la administración a un paciente, de una cantidad efectiva de taxano en una composición de nanopartículas y una segunda terapia que puede incluir la administración de una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifique la epigenética en una célula.

Description

MÉTODOS DE TERAPIA COMBINADA PARA TRATAR ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS REMISIÓN A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica beneficio de prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de E.U. Nos,. 61/352,333 presentada el 7 de junio de 2010, y .61/446, 909, presentada el 25 de febrero de 2011, los contenidos de los cuales, por este medio se incorporan por referencia en su totalidad.
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con métodos y composiciones para el tratamiento contra enfermedades proliferativas que comprenden la administración de una combinación de taxano y al menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento contra enfermedades proliferativas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una principal causa de muerte a nivel mundial. A pesar de los avances significativos en el campo de la quimioterapia, muchas de las formas más frecuentes de cáncer aún se resisten a la intervención quimioterapéutica.
El cáncer de mama es la forma más frecuente de cáncer en mujeres. En el 2009, aproximadamente 192,370 nuevos casos de cáncer de mama invasivo se esperan para diagnosticarse en mujeres en el E.U., junto con 62,280 nuevos casos de cáncer de mama no invasivo (in situ) . Aproximadamente se espera que 40, 170 mujeres en E.U. mueran en el 2009 á causa del cáncer de mama .
El cáncer de mama triple negativo es un subtipo de cáncer de mama que es clínicamente negativo para la expresión del receptor de estrógeno (ER) , receptores de progesterona (PR) y proteina HER2. Como las células del cáncer de mama triple negativo no expresan para ninguno de estos receptores, éstos son generalmente insensibles al patrón de tratamientos regulados por el receptor. La quimioterapia es actualmente el tratamiento más efectivo de pacientes con cáncer de mama negativo triple. Sin embargo, muchos pacientes continúan padeciendo la recidiva y muerte a pesar de la terapia pronunciada, enfatizando la necesidad de nuevas estrategias terapéuticas.
Las alternaciones epigenéticas en el genoma contribuyen a la iniciación del cáncer y su progresión. Por ejemplo, la hipoacetilación de histona y la metilación del DNA anormal en regiones promotoras de genes importantes1 pueden dar como resultado el silenciamiento génico. Múltiples genes son metilados y así silenciados en el cáncer de mama. Pu R . od. Path . , 2003. Las funciones de modificadores epigenéticos en el tratamiento contra diversos cánceres se han investigado. Cooper et al., Gynecol . Oncol .2007 , 104 (3) : 596-601; Ramalingam et al., J. Clin . Ohcology, 2006 ASCO Annual eeting Proceedings, Parte I., Vol.24 (18S); y Kim S, Cáncer Res 2003.
Taxanos (como paclitaxel y el docetaxelo) se han -mostrado- tener efectos antineoplásicos y contra el cáncer significativos en una amplia variedad de cánceres. Por ejemplo, paclitaxel actúa al interferir con> la función normal de la disgregación del microtúbulo. Paclitaxel se une con la subunidad de la beta de tubulina, los componentes básicos de micrptúbulos, causando la hiperestabiíización de las estructuras del microtúbulo. El paclitaxel resultante / estructura del microtúbulo es incapaz de desmontar, asi deteniendo mitósis e inhibir la angiogénesis . La baja solubilidad acuosa para taxanos, sin embargo, presenta desafios significativos para desarrollar la terapéutica de cáncer basada en taxano efectiva. Más aún, ' la interacción de diferentes formulaciones de taxano con otros agentes terapéuticos en el contexto de terapia combinada queda por estudiarse .
Las composiciones de la nanoparticula basadas en albúmina se han desarrollado como ¦ un sistema de administración de fármacos para administrar fármacos insolubles sustancialmente hidricos como ¡taxanos. Ver, por ejemplo, Patentes de EE.UU. Números 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, y 6,537,579 y 7,820,788 y también en Publicación de la Patente de EE.UU. Números 2007/0082838. La tecnología de nanoparticulas basadas en albúmina utiliza las propiedades naturales de albúmina protéica de transportar y administrar fármacos insolubles sustancialmente hídricos al sitio de enfermedad. Estas nanoparticulas fácilmente se incorporan en los propios procesos de transporte del cuerpo y son capaces de explotar la atracción de tumores por albúmina, permitiendo la administración de concentraciones más elevadas del fármaco activo encapsulado en las nanoparticulas al sitio con especificidad de objetivo. Además, la tecnología de la nanopartícula basada en albúmina ofrece \ la capacidad de mejorar la solubilidad de un fármaco al evitar la necesidad de productos guímicos tóxicos, como solventes, en el proceso de administración, así potencialmente al mejorar la seguridad a través de la eliminación de efectos secundarios relacionados con el solvente.
Otras referencias incluyen Números dej Solicitud de PCT WO08/057562, O2009126938A1, WO2009126401A1, WO2009126175A1.
Las descripciones de todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patente y solicitudes de patente publicadas referidas a aquí por este medio se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona métodos de ;terapia combinada para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula (también referido aquí como un "modificador epigenético" o "el otro agente") . En algunas modalidades, la invención proporciona un método a tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane o "agarre-paclitaxel" ) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, el otro agente modifica (como inhibiciones) la metilación de DNA. En algunas modalidades, el otro agente modifica la modificación de la histona, que incluye, entre otras cosas, la acetilación de la histona, la metilación de la histona, histona sumoilation y fosforilación de la histona. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . . ' En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es resistente o refractaria al tratamiento 1 de taxano cuando administrado por si solo o junto con un : agente además del modificador epigenético. En algunas ' modalidades, la enfermedad . proliferativa es resistente o refractaria al tratamiento cuando el modificador epigenético se administra por si solo o junto con un agente además dé la composición de nanoparticulas (como una composición de la no nanoparticula de taxano que incluye paclitaxel) .
En algunas modalidades, la composición que comprende nanoparticulas (también referido como "jcomposición de la nanoparticula") y el otro agente; se administra simultáneamente, en la misma composición o en composiciones separadas. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el otro agente se administran secuencialmente, es decir, la composición de nanoparticulas se administra antes de o después de la , administración del otro agente .
En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y el . otro agente es concomitante, es decir, el periodo de administración de la composición de nanoparticulas y ese del otro traslapo de agente entre si. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra para al menos un ciclo (por ejemplo, al menos cualquier de 2, 3, o 4 ciclos) antes de la administración del otro agente. En algunas modalidades, el otro agente se administra para el al menos cualquier de un, dos, tres, o cuatro semanas después de la : terminación de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el modificador epigenético se administran sobre los mismos ciclos de tratamiento.
En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y el otro agente es no concomitante. Por ejemplo, en algunas1 modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas se despide antes de que se administre el otro agente. En algunas modalidades, la administración del otro agente se despide antes de que se administre la composición de la nanoparticula.
En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa, incluyendo, entre iotros, vorinostat, romidepsina, panobinostat , belinostat, y entinostat. En algunas modalidades, el otro agente es uiji inhibidor de ADN metiltransferasa, incluyendo, entre otros, 5-azacitidina (azacitidina o Vidaza) , 5-aza-2 ' -deoxicitidina (decitabina o Dacogen) , ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azacitosina, dihidro-5-azacitidina, oligonucleótido antisentido MG98 y zebularina.
Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer), que comprende la administración a; a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como ' paclitaxel ) y una proteina portadora (como albúmina) , y . b) una cantidad efectiva de un vorinostat. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar ; una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxél) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método ; para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un ! decitabina .
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama en un paciente, ¡ que . comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina; portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al, menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama en un paciente, donde el! paciente obtiene resultados negativos para ER, PR y HER2, que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de al; menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, el método comprende además la cirugía definitiva que lleva a cabo dentro de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 siguiente la terapia preoperativa.
Los métodos de la invención generalmente comprenden la administración de una composición , que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como , paclitaxel ) y una proteína portadora. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas comprende nanopartículas ; que comprenden paclitaxel y albúmina. En algunas modalidades, las nanopartículas en la composición descrita aquí tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que sobre cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100!, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo al menos sobre cualquiera del 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95% o el 99%) de todas las' nanopartículas en la composición tiene un diámetro de: no mayor que aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que sobre cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo al menos cualquiera del 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95% o el 99%) de todas las nanoparticulas en la composición se incluye dentro el intervalo aproximado 20 hasta aproximadamente 400, incluyendo por ejemplo aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200 nm, aproximadamente 30 hasta aproximadamente 180 nm y cualquiera de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 150, aproximadamente 50 hasta aproximadamente 120, y aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 nm.
En algunas modalidades, la proteina portadora tiene grupos sulfhydral que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 5% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquiera del 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80% o el 90%) de la proteina portadora en la porción de la nanoparticula de la composición se entrecruza (por ejemplo entrecruzado a través de uno o más enlaces disulfuro) .
En algunas modalidades, las nanoparticulas comprenden taxano (como paclitaxel) recubierto de una proteina portadora, como albúmina (p.ej, albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, la composición comprende taxano tanto en la nanoparticula como en forma de la no nanoparticula, donde al menos sobre cualquiera del 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, o el 99% de taxano en la composición está en forma de la nanoparticula . En algunas modalidades, taxano en las nanoparticulas constituye más que sobre cualquiera del 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95% o el 99% de las nanoparticulas en peso. En algunas ¡modalidades , las nanoparticulas comprenden un núcleo de taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (como la matriz polimérica) .
En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas está sustancialmente libre (tal tan libre) de surfactantes (como Cremophor, Tween 80, u otros solventes orgánicos usados para la administración de taxanos) . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas contiene menos que sobre cualquiera del 20%, el 15%, el 10%, el 7.5%, el 5%, el 2.5%, o solvente orgánico del 1%. En algunas modalidades, la proporción en peso de proteina portadora (como albúmina) y taxano en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 18:1 o menos, tal como sobre 15:1 o menos, por ejemplo sobre 9:1 o menos. En algunas modalidades, la proporción, en peso de proteina portadora : (como albúmina) y taxano en la composición se incluye dentr · el intervalo de cualquiera de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 18:1, sobre 2:1 hasta aproximadamente 15:1, ; sobre 3:1 hasta aproximadamente 13:1, sobre. 4:1 hasta aproximadamente 12:1, sobre 5:1 hasta aproximadamente 10:1, sobre 9:1. En algunas modalidades, la proporción en peso de próteina portadora y tax no en la porción de la nanoparticula de la composición es de aproximadamente cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, o menos.
En algunas modalidades, la composición de la partícula comprende uno o más de las características anteriores.
En algunas modalidades, la composición1 de nanopartículas es Abraxane. Las composiciones de la nanoparticula que comprenden otros taxanos (como el docetaxelo y ortataxel) también pueden comprender uno o más de las características anteriores .
Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como el cáncer de mama tres veces negativo), que · comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de Abraxane y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como el cáncer de mama tres veces negativo) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de Abraxane y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como el cáncer de mama tres veces negativo) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de Abraxane y b) una cantidad efectiva de vorinostat. En algunas modalidades, el método comprende además la¦ administración al paciente una cantidad efectiva de un agente basado en platino.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como el cáncer de mama tres veces negativo), que comprende: a) que intravenosamente administra una -cantidad efectiva de Abraxane al paciente y b) que oralmente administra una cantidad efectiva de vorinostat al paciente. En algunas modalidades, el método comprende además intravenosamente la administración al paciente una cantidad efectiva de un agente basado en platino (como el carboplatino ) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como , el cáncer de mama tres veces negativo), que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) de Abraxane al paciente y b) que oralmente administra aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg. (como aproximadamente 400 mg.) de vorinostat al paciente. En algunas modalidades, el método comprende además intravenosamente la administración al paciente una cantidad efectiva de un agente basado en platino (como el carboplatino) en la dosis de AUC2. \ En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (como el cáncer de mama tres veces negativo), que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) de Abraxane al paciente cada semana y b) que oralmente administra aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 mg. (como aproximadamente 400 mg.-) de vorinostat a los tres individuales de cada siete días. En algunas modalidades, el método comprende además intravenosamente la administración al paciente una cantidad efectiva de carboplatino en la dosis de AUC2 cada semana. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas (y el carboplatino) se administra durante el dia una de cada semana, y vorinostat se administra durante días 1-3 de cada semana.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el | Cáncer pulmonar amicrocitico (NSCLC) ) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de Abraxane y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de Abraxane y b) una cantidad efectiva de decitabina.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC), que comprende: a) que intravenosamente administra una cantidad efectiva de Abraxane al paciente y b) que intravenosamente administra una cantidad efectiva de decitabina al paciente. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC) , que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (como aproximadamente 90 o 100mg/m2) de Abraxane al paciente y b) que intravenosamente administra sobre lmg/m2 hasta aproximadamente 15mg/m2 (como 4.5mg/m2) de decitabina al paciente.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC), que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) de Abraxane al paciente y b) que intravenosamente administra sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como 15mg/m2) de decitabina al paciente.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC),, que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (como aproximadamente 90 o 100mg/m2) de Abraxane al paciente durante cinco dias: consecutivos y b) que intraperitonealmente administra sobre lmg/m2/día hasta aproximadamente 15mg/m2/dia (como .5mg/m2/dia) de decitabina al paciente dos veces al dia durante cinco días consecutivos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC), que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) de Abraxane al paciente para semanal y b) que intravenosamente administra sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como 15mg/m2) de decitabina al paciente cada ocho horas durante tres días consecutivos. En algunas modalidades, el tratamiento de decitabina se repite cada seis semanas para cuatro o más ciclos. : En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC) , que comprende: a) que intravenosamente administra aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) de Abraxane al paciente para semanal y b) que intravenosamente administra sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como 20mg/m2) de decitabina al paciente diariamente durante cinco dias consecutivos .. En algunas modalidades, el tratamiento de decitabina se repite cada cuatro semanas ¡para cuatro o más ciclos .
También proporcionado están kits y composiciones útiles para métodos descritos aquí. ! Los métodos de la presente solicitud son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades, ; incluyendo, por ejemplo, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es el tumor sólido. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es tumor liquido.
Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se harán evidentes de la descripción detallada subsecuente y las reivindicaciones anexadas!. Hay que entender que un, unos o todas las propiedades de diversas modalidades descritas aquí pueden combinarse para formar otras modalidades de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el diseño de estudio para, el tratamiento con el carboplatino y agarre-páclitaxel con o sin vorinostat en pacientes con el cáncer de mama operable primario HER2-negativo . : La Figura 2 muestra resultados de FDG-PET antes de terapia del neoadjuvante y terapia del; neoadjuvante del montante de D7 de 2 pacientes. 1 del paciente (parte superior) muestra FDG-PET antes de terapia del neoadjuvante (dejada) documentando una masa de pecho; colindada por el derecho (SUV de 12.4) y terapia del neoadjuvante del montante de D7 (que derecha) revela una reducción de SUV a 6.7. 1 del paciente tiene respuesta parcial a la terapia. Los 2 del paciente (parte inferior) muestran FDG-PET' antes de terapia del neoadjuvante (dejada) documentando una masa de pecho colindada del modo izquierdo (SUV de 31) y terapia del neoadjuvante del montante de D7 (que derecha) revela una reducción de SUV a 9.9. Los 2 del paciente tienen respuesta completa a la terapia.
La Figura 3 muestra ejemplos representativos de un ensayo del PCR especifico para la metiladión para SPARC en lineas celulares NSCLC y xenoinjertos NSCLC. Las células de H460 se someten a tratamiento con decitabina (5 µ?) in vitro durante 3 días (H460 w/DEC) . Los productos del PCR se visualizan en geles de la agarosa del 1.5%. Mi representa metilado y UM representa no metilado.
La Figura 4 muestra un análisis de Western blot que demuestra que la expresión SPARC en xenoinjertos^ y lineas celulares NSCLC se regula aceleradamente en el tratamiento con decitabina. El panel A muestra, ¡un western blot (transferencia western) de lineas celulares NSCLC A549, H460 y H157, sometido a tratamiento con 5 decitabina µ? durante 3 días in vitro y luego recolectados para el RT-PCR. El panel B muestra a PD xenoinjertos de NSCLC y ; enoinj ertos H460 sometidos a tratamiento con o sin decitabina en 1.5mg/kg/d. Los xenoinjertos se recolectan para el análisis de la expresión SPARC. GAPDH se usa como el control endógeno. GAPDH es gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa ., La Figura 5 muestra la eficacia de Abraxane comparado con taxol en PD xenoinjertos de NSCLC. Ratones de SCID que albergan xenoinjertos SPARC-positivos (NSCLC_16372 ) (Panel A), xenoinjertos SPARC-intermedios (NSCLC_15946) (Panel B) o xenoinjertos SPARC-negativos, NSCLC_1646'5 (Panel C) y NSCLC_16591 (Panel D) . Las células se someten a tratamiento con vehículo, dosis equitóxica de taxol (13.4mg/kg) o Abraxane (30mg/kg) (ABX) . La eficacia antitumoral total de fármacos se cuantifica como volúmenes tumorales cada 2 a 3 días. Los bares de error representaron el error de la norma de la media. ; La Figura 6 muestra la eficacia antitumoral potenciada de taxol y Abraxane por el pretratamiento con decitabina en xenoinjertos SPARC-negativos. Las Páneles. A-C, ratones de SCID que albergan xenoinjertos SPARC-negativos, NSCLC_16325 (Panel A), NSCLC_16384 (Panel B) , o H460 (Panel C) , se administran con decitabina (1.5mg/kg) (DEC), taxol (13.4mg/kg) o Abraxane (30mg/kg) (ABX) por sí solo o la combinación de decitabina y taxol o decitabina y Abraxane. La eficacia antitumoral total de fármacos se cuantifica como volúmenes tumorales cada 2 a 3 días. Los bares de error representaron el error de la norma de la me;dia.
La Figura 7 muestra un análisis de lia tasa de muerte celular con líneas celulares NSCLC A5;49 y aditivo de exposición in vitro H460 actividad antitumoral de Abraxane (ABX) o taxol por el pretratamiento con decitabina. Las Páneles A y C muestran los resultados de células H460 sometidas a tratamiento con concentraciones cada vez mayores de Abraxane o taxol después de decitabina 5µ? pretratamiento. Las Páneles B y. D muestran los resultados de células A549 sometidas a tratamiento con concentraciones cada vez mayores de Abraxane de 0 a 50 n o taxol, ¦ 0 a 50 nM, después de decitabina 5 pretratamiento µ?. Las células tratadas se recolectan para el ensayo de tasas de muerte celular ( *p <0.05, comparado con Abraxane o tratamiento taxol por si solo) . Los datos representan la media ± desviación estándar de tres experimentos independientes.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos de terapia combinada que comprenden una primera terapia que comprende la administración de nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) junto con un segundo agente que modifica la epigenética en una célula (también referido como "modificador epigenético") .
Suponemos que la terapia combinada de una composición de nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) con un modificador epigenético mejoraría considerablemente la eficacia de formas de las nanoparticulas en la terapia basada en taxano y/o la eficacia del modificador epigenético.
La presente solicitud proporciona asi métodos de terapia combinada. Debe ser entendido por un experto con conocimientos básicos en la técnica qué los métodos de terapia combinada descritos aquí requieren que un agente o composición se administren junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de •tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, como la administración de una composición de nanoparticulas descrita aquí además de la administración del otro agente al mismo paciente. Como tal, "junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la ptra modalidad de tratamiento al paciente.
Los métodos descritos aquí son generalmente útiles para el tratamiento contra enfermedades proliferativas . Como se utiliza aquí, "el tratamiento" es un enfoque para obtener beneficioso o deseó resultados clínicos. Los resultados clínicos Para propósitos de esta invención, beneficiosos o deseados incluyen, entre otras cosas, a cualquiera o más de: el alivio de uno o más síntomas, la disminución del grado de la enfermedad, impidiendo o retardando la diseminación (p.ej, metástasis, por ejemplo metástasis al. ?µ?p??? o al nodulo linfático) de la enfermedad, impidiendo o retardando la recidiva de la enfermedad, tarda o , reduciendo de la progresión de la enfermedad, la mejora del estado de enfermedad y remisión (o parcial o total) . También abarcado por "el tratamiento" es una reducción de la consecuencia patológica de una enfermedad proliferativa . Los métodos de la invención contemplan, a cualquiera o más de estos aspectos del tratamiento. ; Un "agente que modifica la epigenética en un" o "modificador epigenético celular" se refiere a un agente que modifica un estado epigenético de una célula, a saber, un fenotipo o expresión génica en la célula que es causada por mecanismos además de cambios de la secuencia de DNA. Un estado epigenético de una célula incluye, por ejemplo, la metilación de DNA, la modificación (ones) de la histona y el silenciamiento asociado por ARN.
Los pacientes que tienen "el cáncer de mama tres veces negativo" usado aquí se refieren a pacientes que son clínicamente negativos para la expresión; de receptor del estrógeno (ER) , receptores de la progesteróna (PR) y proteína HER2. ; El término "cantidad efectiva" usada aquí se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente a tratar un trastorno especificado, afección o enfermedad tales que mejoran, palian, disminuyen, y/o retraso uno o más de sus síntomas. En la referencia a cánceres u otra proliferación celular no deseada, una cantidad efectiva comprende una cantidad suficiente para hacer que tumor encoja y/o disminuya la tasa de crecimiento de tumor (por ejemplo, suprimir el crecimiento tumoral) o prevenir o retardar otra proliferación celular no deseada.
El término "paciente" es un mamífero, incluyendo a humanos. Un paciente incluye, entre otras -cosas, de humano, bovino, caballo, felino, canino, roedor o primate. En algunas modalidades, el paciente es de humano.
Los métodos pueden llevarse a la . práctica en un adyuvante ponerse. "El adyuvante ponerse" se refiere a ponerse clínico donde un paciente tiene tienen un historial de una enfermedad proliferativa , par icularmente cáncer, y generalmente (pero no necesariamente) silo sensible a la terapia, que incluye, entre otras cosas, la cirugía (como la resección quirúrgica), radioterapia y quimioterapia. Sin embargo, debido a su historial de la enfermedad proliferativa (como cáncer) , estos pacientes se consideran en riesgo del desarrollo de la enfermedad. El tratamiento o la administración en el "adyuvante ponerse" [ se refieren a un modo subsecuente del tratamiento. El nivel de riesgo (es decir, cuando un paciente en el adyuvante ponerse se considera como "de alto riesgo" o "de bajo riesgo") depende mediante varios factores, el más por lo general el grado de la enfermedad cuando primero sometido a tratamiento.
Los métodos proporcionados aquí también pueden llevarse a la práctica en un "neoadjuvante ponerse," es decir, el método puede llevarse a cabo antes de la terapia primaria/definitiva. En algunas modalidades, el paciente previamente ha sometido a tratamiento. En algunas modalidades, el paciente no se ha sometido a tratamiento previamente. En algunas modalidades, el tratamiento es una terapia de primera linea.
Se entiende que el aspecto y las modalidades de la invención descrita aquí incluyen "que comprende" y/o "que comprende esencialmente en" aspectos y modalidades.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro aquí incluye (y describe) las variaciones que conciernen a lo que valora o parámetro en sí. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X" .
Como se utiliza aquí y en las reivindicaciones anexadas, formas singulares "a", "o", e incluir referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte otra: cosa. Se entiende que los aspectos y las variaciones de la invención descrita aquí incluyen "que comprende" y/o "que comprende esencialmente en" aspectos y variaciones. j Métodos de terapia combinada La presente invención proporciona métpdos a tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en ¡ un paciente, que comprende la administración al paciente: i a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y el b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como: paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y los b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, donde la composición de nanoparticulas y el otro agente se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el otro agente se inician en aproximadamente el mismo periodo de tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, ¡6, o 7 días) · En algunas modalidades, las administraciones : de la composición de nanoparticulas y el otro agente : se despiden en aproximadamente el mismo período de tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días) . En algunas modalidades, la administración del otro agente sigue (por ejemplo para el aproximadamente cualquiera de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la 'composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, la administración del otro agente se inicia después (por ejemplo después del aproximadamente cualquiera de 0.5, 1, 2, 3,, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) la iniciación de la administración de la composición de la nanoparticula. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el otro agente se inician y se despiden en aproximadamente el mismo periodo de tiempo. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y él otro agente se inician en aproximadamente él mismo periodo de tiempo y la administración del otro agente sigue (por ejemplo para el aproximadamente cualquiera de 0.5,; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de la nanoparticula. En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y la otra finalización de agente en aproximadamente el mismo periodo de tiempo y la administración del otro agente se inician después (por ejemplo después del aproximadamente cualquiera de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) la iniciación de la administración de la composición de la: nanoparticula. En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y la otra finalización de agente en aproximadamente el mismo periodo de tiempo y la administración de la composición de nanoparticulas se inician después (por ejemplo después del aproximadamente cualquiera de 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) la iniciación de la administración del otro agente.
En algunas modalidades, taxano es cualquier de (y en algunas modalidades que comprende esencialmente en) paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, taxano es el docetaxelo. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas comprende Abraxane. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas es Abraxane. j Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proli ferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la; administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) recubierto de una proteina portadora (como albúmina) ; y el b) una cantidad efectiva! de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, las nanoparticulas tienen un tamaño promedio de 20-400 nm, como 40-200 1 nm. En algunas modalidades, se proporciona un método : para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva Abraxane; y el b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas (como Abraxane) y el otro agente se administra de forma concomitante. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple.
En algunas modalidades, el otro agente modifica la metilación de DNA o la modificación de la histona. En algunas modalidades, el otro agente modifica (como inhibiciones) la metilación de DNA. En algunas modalidades, el otro agente modifica la modificación de la histona, que incluyen, entre otros, la acetilación de la histona, la metilación de la histona, histona sumoilation y fosforilación de la histona. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) .
Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como ¡ paclitaxel) y una i proteína portadora (como albúmina), y , b ) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que inhibe la metilación de DNA. En algunas modalidades, ; se proporciona un método para tratar. una enfermedad proliferativa (como cáncer), que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende I nanopartículas que comprenden taxano (como i paclitaxel) y una i proteína portadora (como albúmina) , y ¡ b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransfjerasa . Los agentes i adecuados que modifican la metilación de DNA incluyen, entre otras cosas, 5-azacitidina (azacitidina o yidaza) , 5-aza-2'-deoxicitidina, ?-ß-D-arabinofuranosil-5-azajcitosina, dihidro- 5-azacitidina, oligonucleótido antisentido MG98 y zebularina.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora i (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la modificación de la histona. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) que comprende la administración a a) individual, una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al; menos otro agente adicional que modifica la acetilación de la histona. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al, menos otro agente adicional que modifica la metilación de la histona. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer), que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la histona sumoil!ation . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer), ; que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la fosforilación de :1a histona.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa ("HDAC"). HDACs se clasifican en cuatro grupos basados en su homología a deacetilasas de la histona de la levadura. La clase I incluye HDACl,-2,-3 y-8, i que se relacionan con la levadura gen de RPD3. La clase II incluye HDAC ,-5,-6,-7,-9 y-10, que se relacionan con la levadura gen de Hdal. La clase III, también conocida como el sirtuins, se relaciona con el gen Sir2 , e incluye SI T1, SIRT2, SIRT3, SIRT4, SIRT5, SIRT6 y SIRT7: La clase IV, que sólo contiene HDAC11, tiene características de la amba Clase I y II.. Los inhibidores de histona deacetilasa descritos aquí en algunas modalidades son específicos para sólo un HDAC específico. En algunas modalidades, el inhibidor de histona deacetilasa es específico para una clase específica de HDAC. En algunas modalidades, el inhibidor de histona deacetilasa es un inhibidor de dos o más HDACs o dos o más clases de HDACs. En algunas modalidades, el inhibidor de histona deacetilasa inhibe la clase I y II HDACs. En algunas modalidades, el inhibidor de histona deacetilasa inhibe la clase III HDAC. ¦ ' : En algunas modalidades, el otro agente es un ácido hidroxámico, incluyendo, entre otros, vorinostat (suberoilanilide ácido hidroxámico o "SAHA"), trichostatin ("TSA"), LBH589 (panobinostat ) , PXD101 (belinostat) , oxamflatín, tubacin, seriptaid, NVP-LAQ824, ácido cinámico ácido hidroxámico (CBHA) , derivados de CBHA e ITF2357.
Vorinostat (rINN) o el ácido hidroxámico suberoilanilide (SAHA) son un inhibidor de deacetilasas de la histona (HDAC) . Se comercializa bajo el nombre Zolinza para el tratamiento del linfoma del linfocito T cutáneo (CTCL) cuando la enfermedad persiste, empeora o vuelve durante o después del tratamiento con otros medicamentos.
El (TSA, Tricostatin-7- [4- (dimetilamino) fenil] -N-hidroxi-4 , 6-dimetil-7-oxohepta-2 , 4-dienamida) es un compuesto orgánico que selectivamente inhibe la clase I y II histona deacetilasa de mamífero (HDAC) familias dé enzimas, pero no la clase III HDACs (es decir, Sirtuins) . TSA inhibe el ciclo celular eucariótico durante el principio de la etapa de crecimiento .
En algunas modalidades, el otro agente es un péptido cíclico, incluyendo, entre otros, trapoxin B FK228 (romidepsina) , trapoxin A, apicidin, dépsipeptide, y CHAP.
En algunas modalidades, el otro agente es benzamida, incluyendo, entre otros, mocetinostat (MGCD0103) , benzamida M344, BML-210, entinostat (SNDX-275 o S :275) , difenilamida pimélica 4b, difenilamida pimélica 106/ MS 994, CI-994 (acetildinaline, PD 123654, y 4-acetilamino-N- (Uaminofenil) -benzamida. Mocetinostat (2V-4- (2-Aminofenil) [ [ (4-piridin-3-ilpirimidin-2-il) amino] metilo] benzamida) funciona al inhibir principalmente histona deacetilasa 1 (HDAC1) . También inhibe HDAC2, HDAC3 y HDAC11.
En algunas modalidades, el otro agente es una cetona del electrófilo, incluyendo, entre otros, cetonas del trifluorometilo y cetoamidas.
En algunas modalidades, el otro agente es un compuesto ácido alifático, incluyendo, entre .otros, butirato, fenilbutyrate, ácido valproico (vpa) y fenilacetate .
En algunas modalidades, el otro agente se selecciona a partir del grupo que comprende vorinostat (SAHA) , belinostat (PXD101), LAQ824, panobinostat (LBH589) ; entinostat ( S275) , CI994 y mocetinostat (MGCD0103) . En algunas modalidades, el otro agente se selecciona a partir del grupo que comprende vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico y mocetinostat .
Los otros agentes describieron aquí pueden estar los propios agentes, sales farmacéuticamente aceptables ésteres de lo mismo, y farmacéuticamente aceptables de lo mismo, asi como estereoisómero, enantiómeros, mezclas racémicas, y lo similar. El otro agente o los agentes como describieron puede administrarse asi como una composición : farmacéutica que contiene al agente (s), donde la composición farmacéutica comprende un vehículo del portador ! farmacéuticamente aceptable, o lo similar.
La referencia a un agente aquí aplica al otro agente o sus derivados y en consecuencia la invención contempla e incluye cualquiera de estas modalidades ;(agente; agente o derivado (s) ) . "Derivados" o "análogos" de un agente u otra porción química incluyen, entre otras cosas, compuestos que son estructuralmente similares al otro agente o porción o están en la misma clase química general como el otro agente o porción. En algunas modalidades, el derivado o análogo del otro agente o porción mantiene la propiedad química y/o física similar (incluyendo, por ejemplo, la funcionalidad) del otro agente o porción.
En algunas modalidades, el otro agente es vorinostat. Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como ¡ paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) ; y b) una cantidad efectiva de. vorinostat. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar , una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente,; que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de vorinostat. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer .cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En; algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama/ como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y : b) una cantidad efectiva de vorinostat, donde la ; composición de nanoparticulas se administra intravenosamente, donde el vorinostat se administra oralmente. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente;, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulás que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de vorinostat donde la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente y donde el vorinostat se administra oralmente. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el vorinostat se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmqnar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer 1 cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, ; como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como! paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde ; taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) aproximadamente 50-1000 mg/dia (incluyendo por ejemplo aproximadamente 200-500, tal como 400 mg/dia) vorinostat. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2for el ejemplo sobre 100mg/m2), y b) aproximadamente 50-1000 mg/dia (incluyendo por ejemplo aproximadamente 200'-500, tal como 400 mg/dia) vorinostat. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el vorinostat se administra oralmente. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el qáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de :células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, . como el cáncer dej mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal. : En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración ál paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como :paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) ; y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano . (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) ; y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina; y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, ;se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina; b) intravenosamente o subcutáneamente administración de una cantidad efectiva de azacitidina .
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición' que comprende nanoparticulas que comprenden' taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina); y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas ' modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente,' que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de azacitidina. -En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el azacitidina se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo gue comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer ' cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama,: como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades,- cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente,, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y los b) una cantidad efectiva de azacitidina, donde la : composición de nanoparticulas y el azacitidina ' se administran intravenosamente. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra 'intravenosamente o subcutáneamente. En algunas modalidades, !la composición de nanoparticulas y el azacitidina se administran de forma concomitante. En algunas modalidades,; la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (cómo cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocítico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades,- cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas . que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde ;taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo · sobre 10-200mg/m2 por ejemplo sobre 50-100mg/m2 por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. En algunas modalidades', la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer i colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, ;como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una! composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) ; b) intravenosamente o subcutáneamente administración de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) cada semana; b) intravenosamente o subcutáneamente administrando aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200mg/m2 (como aproximadamente 50-100 mg. / m2, por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina¦ diariamente . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante días 1-5 en un ciclo de cuatro semanas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición. que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y :b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína' portadora (como albúmina) ; y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el- cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina; y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina; b) intravenosamente o intraperitonealmente administración de una cantidad efectiva de azacitidina.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende, nanoparticulas que comprenden taxano (como' paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y ' b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas ; modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el decitabina se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas · se administra intravenosamente o intraperitonealmente . En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, como el cáncer de1 mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración ál paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y los b) una cantidad efectiva de decitabina, donde la composición de nanoparticulas y el decitabina se administran intravenosamente. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) ; y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la; composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el decitabina se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocítico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal. ¡ En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un i i paciente, que comprende la administración ai paciente: a) una cantidad efectiva de una composición! que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como ipaclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2), y aproximadamente 5-500 mg. b)- / m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 por. ejemplo sobre 50-100mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa . (como cáncer)| en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende r|ianopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre; 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 por ejemplo sobre 50-100mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como Ipaclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre 100mg/m2), y aproximadamente 5-500 mg. b) / m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 por ejemplo sobre 15-20mg/m2 ) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente . En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer seleccionado del grupo que comprende el cáncer de mama, el cáncer de pulmón (como cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , cáncer renal, cáncer de la vejiga, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer de próstata, cáncer cerebral, cáncer colorrectal, leucemia, linfoma y mieloma múltiple. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama, 'como el cáncer de mama tres veces negativo. En algunas modalidades, cáncer es el cáncer de mama del tipo B luminal. En algunas modalidades, cáncer es cáncer ovárico.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclxtaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2); b) intravenosamente o intraperitonealmente administración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) cada semana; b) intravenosamente o intraperitonealmente administración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 15-20mg/m2) decitabina diariamente. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (cómo el cáncer de mama, incluyendo 'el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que ¡comprende: a) que intravenosamente administra una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) cada semana; b) intravenosamente o intraperitonealmente administración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como : sobre 15-20mg/m2) decitabina cada ocho horas durante tres , días. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante días 1-3 en un ciclo de seis semanas. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartículas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando una composición que comprende nanopartícülas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 . (tal como sobre 100mg/m2) cada semana; b) intravenosamente o intraperitonealmente administración de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 15-20mg/m2) decitabina diariamente durante cinco días; En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartícülas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanopartícülas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante días 1-5 en un ciclo de cuatro semanas. ; En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como cáncer ovárico) en ¡un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intraperitonealmente la administración de una composición que comprende nanopartícülas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 13-30mg/kg; b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando sobre 0/5mg/kg hasta aproximadamente 4mg/kg (como 2mg/kg) decitabina.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de pulmón) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intrapéritonealmente la administración de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 13-30mg/kg; b) intravenosamente o intrapéritonealmente administrando sobre 1.5mg/kg 0.5mg/kg hasta aproximadamente 4.0mg/kg (como 1.5mg/kg) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intrapéritonealmente la administración de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 13-30mg/kg/dia dtrante cinco días consecutivos; b) intravenosamente o intrapéritonealmente administrando sobre 0.5mg/kg/dia hasta: aproximadamente . Omg/kg/día (como 1.5mg/kg/día) decitabina; dos veces al dia durante cinco días consecutivos.
En. algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de pulmón) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intrapéritonealmente la administración de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobré 100mg/m2) b) intravenosamente o intrapéritonealmente administrando- sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (pomo el 15mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón (como el NSCLC) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intraperitonealmente la administración de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 60-300mg/m2/día durante cinco días consecutivos; b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como 15mg/m2) decitabina, tres veces por i día durante tres días consecutivos. En algunas modalidades, la administración de decitabina se repite cada seis semanas. En algunas modalidades, la administración de decitabina se repite cada seis semanas para al menos cuatro ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de pulmón) eri un paciente, que comprende: a) intravenosamente o intraperitonealmente la administración de una composición j que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 por ejemplo sobre; 100mg/m2); b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 , (como 20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la ¡administración de decitabina se repite diariamente durante cinco días. En algunas modalidades, la administración de decitabina es diariamente durante cinco días, repetidos para cuatro ciclos.
Los métodos descritos aquí son adecuados para tratar diversos cánceres, como cánceres descritos aquí, incluyendo cáncer seleccionado del grupo que comprende el neoplasma linfoide, cáncer ovárico, cáncer endometrial, el cáncer de pulmón, el sarcoma, el cáncer pancreático y el cáncer de mama .
Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, leucemia linfocitica crónica / pequeña leucemia linfocitica (CLL/SLL) o linfoma, como el linfoma del linfocito B difuso espacioso (DLBC) refractario) en un paciente que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína! portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de uri inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, ¡se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL orlymphoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y ¡b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas ; modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. En algunas modalidades, el neoplasma linfoide es la leucemia linfocitica crónica o el pequeño linfoma linfocitico. ! En algunas modalidades el neoplasma linfoide es un neoplasma del linfocito B. Los ejemplos de neoplasmas del linfocito B incluyen, entre otras cosas, neoplasmas del linfocito B precursores (p.ej, leucemia/linforna del precursor B-lymphoblastic) -y neoplasmas del linfocito B periféricos (p.ej, leucemia linfocitica crónica del linfocito B / leucemia prolinfocitica /· pequeño linfoma linfocitico (pequeño linfocitico (SL) NHL), linfoma/inmunocitoma linfoplasmacitoide, linfoma de la célula de la repisa de chimenea, linfoma del centro del folículo, linfoma folicular (p.ej, grados citológicos: yo (pequeña célula), II (mezcló la célula pequeña y espaciosa), III (la célula espaciosa) y/o subtipo: difúndase y predominantemente pequeño tipo celular) , linfoma no de Hodgkin (NHL) de bajo grado/folicular, NHL de grado intermedio/folicular, linfoma del linfocito B zonal marginal (p.ej, extranodal (p.ej, TIPO DE MALT +/-linfocitps B monocitoides) y/o Nodular (p.ej, ! +/-linfocitos B monocitoides) ) , linfoma zonal marginal esplénico (p.ej. +/-linfocitos de las vellosidades), leucemia de la célula pelúcida, mieloma de la célula de la pasmacitoma/plasma (p.ej, mieloma y mieloma múltiple), el linfoma' del linfocito B difuso espacioso (p.ej, linfoma del linfocito B (tímico) mediastínico primario) , el linfoma del linfocito B difuso refractario espacioso, NHL difuso de grado intermedio, el linfoma de Burkitt, linfoma del linfoci'to B de Calidad superior, NHL inmunoblástico parecido a Burkitt, de alto grado, NHL linfoblástico de alto grado, célula pequeña no hendida de alto grado NHL, enfermedad abultada NHL, linfoma relacionado con los AUXILIARES y la macroglobulinemia de aldenstrom) .
En algunas modalidades el neoplasma linfoide es un linfocito T y/o neoplasma de la célula asesina natural putativo. Los ejemplos de linfocito T y/o neoplasmas de la célula asesina natural putativos incluyen, entre otras cosas, el- neoplasma del linfocito T precursor (linforna/leucemia del precursor T-lymphoblastic) y linfocito ; T periférico ¦ y neoplasmas de la célula asesina natural . (p.ej, leucemia linfocitica crónica del linfocito T / leucemia prolinfocitica y la leucemia del linfocito granular espaciosa (LGL) (p.ej, tipo del linfocito T y/o tipo de la célula ; asesina natural), linfoma del linfocito T cutáneo , (p.ej, micosis fungoides/Sezary síndrome), linfomas del linfocito T primarios no especificados (p.ej, categprías citológicas (p.ej, célula de tamaño medio, célula mezclada media y espaciosa) , célula espaciosa, célula linfoepiteloide, subtipo hepatosplénico . Gamma., delta. Linfoma del linfocito T y linfoma del linfocito T paniculítico subcutáneo) , linfoma del linfocito T angioinmunoblástico (AILD) , linfoma angiocéntrico, linfoma del linfocito T intestinal (p.ej. + /-enteropatia asociada) , linforna/leucemia del linfocito T adulto (ATL) , linfoma celular anaplástic espacioso (ALCL) (p.ej, CD30 +, T-y tipos celulares nulos),; linfoma espacioso y celular anaplástico, y Hodgkin similar) . ; En algunas modalidades el neoplasma linfoide (p.ej, linfoma) es la enfermedad de Hodgkin. Por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin puede ser el predominio del linfocito, la esclerosis nodular, la celularidad mezclada, la reducción del linfocito, y/o rico en el linfocito.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: : a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o; por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2), azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como : Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre azacitidina 75mg/m2. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y el azacitidina es concomitante. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante días 1-5 en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de ¦ la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde lá azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende : intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra al paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL oj linfoma, como el linfoma DLBC refractario) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, linfoma o por ejemplo, el linfoma del linfocito B difuso refractario espacioso) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas, que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) y b) una cantidad efectiva de un. inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende rianopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico . en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de . azacitidina . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra , intravenosamente . En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, cáncer ovárico es. cáncer epitelial ovárico. Cáncer epitelial ovárico ejemplificante clasificaciones histológicas incluye: cistomas serosos (p.ej, cistadenomas benignos serosos, cistadenomas serosos con actividad que prolifera de las célula|s epiteliales y anormalidades nucleares pero sin crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas serosos) , cistomas mucinicos (p.ej, cistadenomas benignos mucinicos, I cistadenomas mucinicos con actividad que ¡prolifera de las células epiteliales y anormalidades nucleares pero sin crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas mucinicos), tumores endometrioides (p.ej, : quistes benignos endometrioides, tumores endometrioides con actividad que prolifera de las células epiteliales y anormalidades nucleares pero sin crecimiento destructivo infiltrativo o adenocarcinomas endometrioides) , tumores; (mesonefroides ) celulares depurados (p.ej. Tumores celulares depurados i benignos, tumores celulares depurados con ; la actividad que prolifera de las células epiteliales y anormalidades nucleares pero sin el crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas celulares depurados) , tumores no clasificados que no pueden asignarse a uno de los grupos anteriores u otros tumores de neoplasia maligna. En diversas modalidades, cáncer epitelial ovárico es la etapa I (p.ej, etapa IA, IB o IC) , la etapa II (p.ej, etapa HA, IIB o IIC) , la etapa III (p.ej, etapa IIIA, IIIB o IIIG) , o la etapa IV. En algunas modalidades, el paciente puede 'ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo asociado con cáncer ovárico (p.ej, BRCA1 o BRCA2 ) o tiene uno o más copias suplementarias de un gen asociado con cáncer ovárico (p.ej, uno o más copias suplementarias del gen HER2 ) . - En algunas modalidades, cáncer ovárico es tumor de la célula germinal ovárico. Los subtipos histológicos ejemplificantes incluyen disgerminomas u otros tumores de la célula germinal (p.ej, tumores del seno endodérmicos como tumores hepatoideos o intestinales, carcinomas embrionarios, oliembriomas , coriocarcinomas , teratomas o tumores de forma mezclados) . Teratomas ejemplificantes son teratomas inmaduros, teratomas maduros, teratomas sólidos y teratomas císticos (p.ej, quistes dermatoides como teratomas císticos maduros y quistes dermatoides con la transformación de neoplasia maligna) . Algunos teratomas son monodérmicos y muy i especializados, como estruma ovarii, carcinoides, estruma ovarii y carcinoides, u otros (p.ej, de neoplasia maligna neuroectodérmico y ependimomas ) . En algunas modalidades, tumor de la célula germinal ovárico es la etapa I (p.ej, etapa IA, IB o IC) , la etapa II (p.ej, etapa HA, IIB o IIC) , la etapa III (p!ej, etapa IIIA, IIIB o IIIC) , o la etapa IV.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina), donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre , 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2)' azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, qué comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como ' Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente lQ0mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días1 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, ;la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como . Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante los dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas! que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra al paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante dias 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer ovárico no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas, modalidades, el pacieríte que padece de cáncer ovárico tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer ovárico tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En- algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej ' uterino) en un paciente,, que comprende la administración al paciente: a)' una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en! un paciente, que comprende la administración al paciente: ; a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. ; En algunas modalidades, cáncer endometrial es carcinoma seroso papilar uterino o adenocarcinoma seroso uterino. En algunas modalidades, cáncer endometrial es el sarcoma del estroma endometrial. En algunas modalidades cáncer endometrial incluye, entre otras cosas, la neoplasia intraepitelial endometrial, el neoplasma intraepitelial endometrial o el adenocarcinoma endometrial..
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej ' uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición; que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobr;e 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-30Ómg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azaci idina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición1 que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial ' (cáncer p.ej .uterino) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente : administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-l'50mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra al. paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunás modalidades, el paciente que padece de cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) tiene no , tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer endometrial (p.ej. cáncer uterino) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, .que comprende la administración al paciente: a) una cantidad^ efectiva de una composición que comprende nanoparticulas ' que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina ! portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en paciente, que comprende la administración al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, se. proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que · comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , . y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas; que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra 1 intravenosamente .
En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente. ; En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es un cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) . Los ejemplos de NCSLC incluyen, entre otras cosas, carcinoma espacioso y celular (p.ej, carcinoma neuroendócrino espacioso y celular, carcinoma neuroendócrino espacioso y celular combinado, basaloid carcinoma, carcinoma parecido a lymphoepithelioma , carcinoma celular depurado, y carcinoma espacioso y celular con el fenotipo rhabdoid) , adenocarcinoma (p.ej, acinar, papilar (p.ej, carcinoma broncoalveolar, tipo ' celular mucínico y no mucinico e indeterminado no mucínico, mucinico, mezclado) , adenocarcinoma sólido con mucina, adenocarcinoma con subtipos mixtos, adenocarcinoma fetal diferenciado del pocilio, adenocarcinoma (coloide) mucinico, quistoadenocarcinoma mucinico, adenocarcinoma del anillo de sello y adenocarcinoma celular depurado) , tumores pulmonares neuroendócrinos y carcinoma escamocelular (p.ej, célula papilar, depurada, pequeña célula y basaloid) . En algunas modalidades, el NSCLC puede ser, según . clasificaciones TNM, tumor de la etapa T (tumor primario) , tumor de la etapa N (nodulos linfáticos localizados) , o una etapa M de tumor (metástasis distante) . ; En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es un carcinoide (común o atipico) , carcinoma adenoescamoso, cilindroma, o carcinoma de la glándula salival (p.ej, carcinoma cístico adenoideo o carcinoma mucoepidermoide) . En algunas modalidades, el cáncer de pulmón ¡es carcinoma con elementos pleomórficos , sarcomatoides, o sarcomatosos (p.ej, carcinomas con huso y/o células gigantescas, carcinoma de la célula del huso, carcinoma celular gigantesco, carcinosarcoma, o blastoma pulmonar) . En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es el cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC; también llamado carcinoma de la célula de la avena) .
El cáncer pulmonar de células pequeñas puede ser la etapa limitada, la etapa extensa o el cáncer pulmonar de células pequeñas recurrente. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo sospechado o mostrado asociarse¦ con el cáncer de pulmón (p.ej. SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pasl, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, al-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MP12, RAS y/o AKT) o tiene uño o más copias suplementarias de un gen asociado con el cáncer de pulmón.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad .efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o pór ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método' para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que ' comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde ; el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo, aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer . de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas < que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como >Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas' modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y- el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la azacitadina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante diás 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método ¦ para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, : que comprende la administración al '¦ paciente : a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante . días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para .tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas ' que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que ' subcutáneamente administra al paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ¦ ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del ¦ cáncer de pulmón no tiene tienen posolpgias citotóxicas previas... En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de pulmón tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades,, el paciente que padece del cáncer de pulmón tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporcion'a un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) .y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un; inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína : portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de. azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, el sarcoma incluye, entre otras cosas, sarcomas como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma , endoteliosarcoma, linfangiosarcoma , linfangioendoteliosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma del tejido blando, sacronomasinovioma uterino, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma o rabdomiosarcoma . ; En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de- una composición que comprende nanopartículas ' que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína ¦ portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o ejemplo sobre 100mg/m2), obre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, 'la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la ' administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulasi que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como > Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días Ó, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 cielos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas ; que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado dé la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra¦ al paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del sarcoma no tiene tienen posologías citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del sarcoma tiene no tienen más que 2 posologías citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece ;del sarcoma tiene tienen más de 2 posologías citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente,: que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas , que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína · portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un: inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en¦ un paciente, que comprende la administración al paciente: 'a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, qüe comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un . paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, el cáncer pancreático incluye, entre otras cosas, la adenoma microcistica serosa, el neoplasma mucínico papilar intraductal, el neoplasma cístico mucínico, el neoplasma pseudopapilar sólido, el adenocarcinoma pancreático, carcinoma ductal pancreático, o pancreatoblastoma . ' En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo, aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sóbre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteína portadora (como · albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de 'albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10- 200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o , por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero ; seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la azacitadina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que ' comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra al paciente sobre 50-100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la -administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático no tiene tienen posologías citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático tiene no tienen más que 2 posologías citotóxicas previas. Én algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático tiene tienen más de 2 posologías citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para 'tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o po,r ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente; que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas' que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente . En algunas modalidades, el azacitidina se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, el cáncer de mama es temprano el cáncer de mama de la etapa, el cáncer de mama no metastásico, cáncer de mama de la etapa IV, localmente avanzó el cáncer de mama, el cáncer de mama metastásico, positivo del receptor hormonal cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en la remisión, cáncer de mama en un adyuvante ponerse, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma ductal : invasivo (IDC) o cáncer de mama en un -neoadjuvante ponerse. En algunas modalidades, el cáncer de mama es el positivo del receptor hormonal cáncer de mama metastásico. En algunas modalidades, el' cáncer de mama (que puede ser el positivo HER2 o negativo HER2) es el cáncer de mama avanzado. En algunas modalidades, el cáncer de mama es carcinoma ductal in situ. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano gue tiene un gen, mutación genética o polimorfismo asociado con el cáncer de mama (p.ej, BRCA1, BRCA2 , ATM, CHEK2 , RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN y/o PI3K) o tiene uno o más copias suplementarias de un gen (p.ej. Uno: o más copias suplementarias del gen HER2) asociado con cáncer de mama.
En algunas modalidades, .se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en¦ un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y albúmina, donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por e-jemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o; por ejemplo sobre 50-100mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) azacitidina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer dé mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces ' negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición; que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2), azacitidina. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra primero seguida de la administración del azacitidina. En algunas modalidades, el azacitidina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanopartícula . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartículas y el azacitidina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra tres de cuatro semanas y el azacitidina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la azacitadina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 50mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina se administra durante días 1-5 seguidos por la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad ' efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que . comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como \ Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) que subcutáneamente administra al paciente sobre 50-100mg/m2 |(como el 75mg/m2) azacitidina, donde la azacitadina subcutáneamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama negativo triple) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo,; cáncer de mama negativo triple) tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama negativo triple) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, leucemia linfocitica crónica / pequeña leucemia linfocitica (CLL/SLL) o linfoma, como el linfoma del linfocito B difuso espacioso (DLBC) refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL orlymphoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a), una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a)- una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente . En algunas modalidades, el neoplasma linfoide es la leucemia linfocitica crónica o el pequeño linfoma linfocitico.
En algunas modalidades el neoplasma' linfoide es un neoplasma del linfocito B. Los ejemplos de neoplasmas del linfocito B incluyen, entre otras cosas; neoplasmas del linfocito B precursores (p.ej, leucemia/linforna del precursor B-lymphoblastic ) y neoplasmas del linfocito B periféricos (p.ej, leucemia linfocitica crónica del' linfocito B / leucemia prolinfocítica / pequeño linfoma linfocitico (pequeño linfocitico (SL) NHL) , lirtfoma/inmunocitoma linfoplasmacitoide, linfoma de la célula de la repisa de chimenea, linfoma del centro del folículo, linfoma folicular (p.ej, grados citológicos: yo (pequeña célula), II (mezcló la célula pequeña y espaciosa) , III (la célula espaciosa) y/o subtipo: difúndase y predominantemente pequeño tipo celular), linfoma no de Hodgkin (NHL) de bajo grado/folicular, NHL de grado intermedio/folicular, linfoma del linfocito B zonal marginal (p.ej, extranodal (p.ej, TIPO DE MALT +/-linfocitos B monocitoides) y/o Nodular (p.ej, +/-linfocitos B monocitoides) ) , linfoma zonal marginal esplénico (p.ej. +/-linfocitos de las vellosidades) , leucemia de la célula pelúcida, mieloma de la célula de la pasmaci'toma/plasma (p.ej, mieloma y mieloma múltiple), el linfoma del linfocito B difuso espacioso (p.ej, linfoma del linfocito B (timico) mediastinico primario) , el linfoma del linfocito B difuso refractario espacioso, NHL difuso de grado intermedio, el linfoma de Burkitt, linfoma del linfocito B de Calidad superior, NHL inmunoblástico parecido a ¡Burkitt, de alto grado, NHL linfoblástico de alto grado, célula pequeña no hendida de alto grado NHL, enfermedad abultada NHL, linfoma relacionado con los AUXILIARES y la macroglobulinemia de Waldenstrom).' En algunas modalidades el neoplasma; linfoide es un linfocito T y/o neoplasma de la célula, asesina natural putativo. Los ejemplos de linfocito T y/o neoplasmas de la célula asesina natural putativos incluyen, entre otras cosas, el neoplasma del linfocito T precursor (linforna/leucemia del precursor T-lymphoblastic) y linfocito ! T periférico y neoplasmas de la célula asesina natural, (p.ej, leucemia linfocitica crónica del linfocito T / leucemia prolinfocitica y la leucemia del linfocito granular espaciosa (LGL) (p.ej, tipo del linfocito T y/o tipo de la célula asesina natural), linfoma del linfocito T cutáneo- (p.ej, micosis fungoides/Sezary síndrome) , linfomas del linfocito T primarios no especificados (p.ej, categorías citológicas (p.ej, célula de tamaño medio, célula mezclada media y espaciosa) , célula espaciosa, célula linfoepiteloide, subtipo hepatosplénico . Gamma., delta. Linfoma del linfocito T y linfoma del linfocito T paniculítico subcutáneo) , linfoma del linfocito T angioinmunoblástico (AILD) , linfoma angiocéntrico, linfoma del linfocito T intestinal (p.ej. +/-enteropatía asociada) , linforna/leucemia del linfocito T adulto (ATL) , linfoma celular anaplástico espacioso (ALCL) (p.ej, CD30 +, T-y tipos celulares nulos), linfoma espacioso y celular anaplástico, y Hodgkin similar) .
En algunas modalidades el neoplasma linfoide (p.ej, linfoma) es la enfermedad de Hodgkin. Por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin puede ser el predominio del linfocito, la esclerosis nodular, la celularidad mezclada, la reducción del linfocito, y/o rico en el linfocito.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis ,60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma; DLBC refractario) i . . en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteína portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto dé. albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-30Qmg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como 1 Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (tal como 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero, seguida de la administración del decitabina. En algunas modalidades, el decitabina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, la administración de la > composición de nanoparticulas y el decitabina es concomitante. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitiabine se administra durante tres veces por dia durante días 1-3 en un ciclo de seis semanas. En algunas modalidades, la ¡ composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante días 1-5 en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, el decitabina se administra tres veces por dia durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas- durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.; En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra cada ocho horas durante días 1÷3, seguido de la administración de la composición de nanop'artículas durante días 8, 15, y 22 de un . ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método ¡para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente,' que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina donde el decitabina intravenosamente se administra cada ocho horas durante días 1-3, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante -días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente : 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina donde el decitabina intravenosamente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del neoplasma linfoide (por ejemplo, linfoma o por ejemplo, el linfoma del linfocito B difuso refractario espacioso) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN meitiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente .
En algunas modalidades, cáncer ovárico es cáncer epitelial ovárico. Cáncer epitelial ovárico ejemplificante clasificaciones histológicas incluye: cistomas serosos (p.ej, cistadenomas benignos serosos, cistadenomas serosos con actividad que prolifera . de las células epiteliales y anormalidades nucleares pero sin crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas serosos) , cistomas mucinicos (p.ej, cistadenomas benignos mucinicos, cistadenomas mucinicos con actividad que: prolifera de las células epiteliales y anormalidades nucleares pero sin crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas mucinicos), tumores endometrioides (p.ej,: quistes benignos endometrioides , tumores endometrioides . con actividad que prolifera de las células epiteliales , y anormalidades nucleares pero sin . crecimiento destructivo infiltrativo o adenocarcinomas endometrioides ) , tumores (mesonefroides ) celulares depurados (p.ej. Tumores celulares depurados benignos, tumores celulares depurados con la actividad que prolifera de las células epiteliales . y anormalidades nucleares . pero sin el crecimiento destructivo infiltrativo o quistoadenocarcinomas celulares depurados) , tumores no clasificados que no pueden asignarse a .uno de los grupos anteriores u otros tumores de neoplasia maligna. En diversas modalidades, cáncer epitelial ovárico es la etapa I (p.ej, etapa IA, IB o IC) , la etapa II (p.ej, etapa IIA, IIB o IIC) , la etapa III (p.ej, etapa IIIA, IIIB o IIIC) , o la etapa IV. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo asociado con cáncer ovárico (p.ej, BRCA1 o BRCA2) o tiene uno o más copias suplementarias de un gen asociado con cáncer ovárico (p.ej, uno o más copias suplementarias del gen HER2 ) .
En algunas modalidades, cáncer ovárico es tumor de la célula germinal ovárico. Los subtipos histológicos ejemplificantes incluyen disgerminomas u otros tumores de la célula germinal (p.ej, tumores del seno ¡endodérmicos como tumores hepatoideos o intestinales, carcinomas embrionarios, oliembriomas , coriocarcinomas , teratomas o: tumores de forma mezclados) . Teratomas ejemplificantes son teratomas inmaduros, teratomas maduros, teratomas sólidos y teratomas císticos (p.ej, quistes dermatoides como teratomas císticos maduros y quistes dermatoides con la transformación de neoplasia . maligna) .. Algunos teratomas son monodérmicos y muy especializados, como estruma ovarii, carcinoides, estruma ovarii y carcinoides, u otros (p.ej, de neoplasia maligna neuroectodérmico y ependimomas ) . En algunas modalidades, tumor de la célula germinal ovárico es la etapa I (p.ej, etapa IA, IB o IC) , la etapa II (p.ej, etapa IIA, IIB o IIC) , la etapa III (p.ej, etapa IIIA, IIIB o IIIC) , o la etapa IV.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas1 que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína; portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o ; por ejemplo sobre 15-20mg/m2), decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteínaj portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto dé albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que · comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas. que comprenden paclitaxel . recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del decitabina. En algunas' modalidades, el decitabina se administra primero seguido de [la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la; composición de nanoparticulas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra tres veces por día durante el primer, segundo, y tercer dia en un ciclo de seis semanas. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto y quinto día en un ciclo de seis semanas. En algunas modalidades, el decitabina se administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis1 100mg/m2 !y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante ;dias 1-5, seguido de la administración de la composición ;de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de · 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer ovárico en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden - paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravascularmente o intraperitpnealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 15mg/m2), decitabina, donde el decitabina intravenosamente < o intraperitonealmente se administra tres veces por dia durante días 1-3, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.; En algunas modalidades, se proporciona un método para tr tar cáncer ovárico en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comp!renden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), : donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/ra2) y b) ¦ intravascularmente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde. el decitabina intravenosamente o ¦ intraperitonealmente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer ovárico ¡ no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer ovárico tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer ovárico tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas. ; En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar, cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad - efectiva de una composición' que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y ib) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición . que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: ; a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) i en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En ' algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente .
En algunas modalidades, cáncer endometrial es carcinoma seroso papilar uterino o adenocarcinoma seroso uterino. En algunas modalidades, cáncer endometrial es el sarcoma del estroma endometrial. En algunas modalidades cáncer endometrial incluye, entre otras cosas, la neoplasia intraepitelial endometrial, el neoplasma intraepitelial endometrial ? el adenocarcinoma endometrial.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de uria composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 15-100mg/m2 decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del decitabina. En algunas modalidades, el decitabina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, ¦ las administraciones de la composición de nanoparticulas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra cada ocho horas durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-3) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra cada ocho horas durante los primeros, segundos, terceros cuartos y quintos días (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, el decitabina se administra cada ocho horas durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej . uterino) en un paciente, que comprende la. administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) ' decitabina, donde el decitabina se administra cada ocho horas durante diás 1-3, seguido de la administración de la , composición de nanoparticulas durante dias 8, 15,· y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende, la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 .y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20iiag/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante dias 1-5, seguido i de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) en un paciente, que comprende: a) 1 intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como , Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece de cjáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece de cáncer endometrial (p.ej. cáncer uterino) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas. ', En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas; que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina1 portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en' un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas, que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en. un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas' que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra : intravenosamente . En algunas modalidades, el decitabina, se administra intravenosamente o intraperitonealmente . i En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es un cáncer pulmonar amicrocítico (NSCLC) . Los ejemplos de NCSLC incluyen,- entre otras cosas, carcinoma espacioso y celular (p.ej, carcinoma neuroendócrino espacioso y celular, carcinoma neuroendócrino espacioso y celular combinado, basaloid carcinoma, carcinoma parecido a lymphoepi.thelioma, carcinoma celular depurado, y carcinoma espacioso y celular con el fenotipo rhabdoid) , adenocarcinoma (p.ej, acinar, papilar (p.ej, carcinoma broncoalveolar;, tipo celular mucínico y no mucinico e indeterminado no mucinico, mucinico, mezclado) , adenocarcinoma sólido con mucina, adenocarcinoma con subtipos mixtos, adenocarcinoma fetal 1 diferenciado del pocilio, adenocarcinoma (coloide) mucinico, quistoadenocarcinoma mucinico, adenocarcinoma del anillo de sello y adenocarcinoma celular depurado) , tumores pulmonares neuroendócrinos y carcinoma escamocelular (p.ej, célula papilar, depurada, pequeña célula y basaloid) . En algunas modalidades, el NSCLC puede ser, según clasificaciones TNM, tumor de la etapa T (tumor primario) , tumor de la etapa N (nodulos linfáticos localizados) , o una etapa M de tumor (metástasis distante) .
En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es un carcinoide (común o atipico) , carcinoma adenoescamoso, cilindroma, o carcinoma de la glándula^ salival (p.ej, carcinoma cístico adenoideo o carcinoma mucpepidermoide) . En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es carcinoma 'con elementos pleomórficos, sarcomatoides , o sarcoraatosos (.p.ej, carcinomas con huso y/o células gigantescas, carcinoma de la célula del huso, carcinoma celular gigantesco, carcinosarcoma, o blastoma pulmonar) . En algunas modalidades, el cáncer de pulmón es el cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC; también llamado carcinoma de la célula de la avena) . El cáncer pulmonar de células pequeñas puede ser la etapa limitada, la etapa extensa o el cáncer pulmonar de células pequeñas recurrente. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo sospechado o mostrado asociarse con el cáncer de pulmón (p.ej. SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pasl, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, al-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, RAS y/o AKT) o tiene uno o más copias suplementarias de un gen asociado con el cáncer de pulmón.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina), donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (tal como 15 a 20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra primero seguida de la administración del decitabina. En algunas modalidades, el decitabina se administra primero seguido de; la administración de la composición de la nanopartícula . En- algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartículas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra cada ocho horas durante el primer, segundo,; tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-3) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, ¡la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra cada ocho horas durante los primeros, segundos, terceros cuartos y quintos dias (tal como durante dias 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, el decitabina se administra : cada ocho horas durante dias 1-3, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8 , 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la ¦ composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas; que comprenden paclitaxel recubierto de . albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra tres veces por día durante dias 1-3, seguido de ¡la administración de la . composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para¡ tratar el cáncer de pulmón en un paciente,, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde tax'ano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la- administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de ,28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, ise proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición '< que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como él 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente, sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón en un paciente, que comprende: a) ¡ intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas' que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como j Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 20mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el deeitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra durante días 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un i ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de pulmón no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece . del cáncer de pulmón tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de pulmón tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas: que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente .
En algunas modalidades, el sarcoma incluye, entre otras cosas, sarcomas como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma del tejido blando, sacronomasinovioma uterino, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma o rabdomiosarcoma .
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2 ) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para, tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteína portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (tal como 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero seguida de la administración del decitabina. En algunas modalidades, el decitabina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas · modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante el primer, segundo, · tercer, cuarto, quinto, o sexto dia (tal como durante días' 1-3) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante el primer,, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto dia (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas 'modalidades, el decitabina se administra tres veces por dia durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos 1 En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de lá dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente ¦ 100mg/m2 (como el 15mg/m2) .decitabina, donde el decitabina sé administra tres veces por dia durante dias 1-3, seguido dé la administración de la composición de nanoparticulas durante: días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporcion un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende, la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , . donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante dias 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, qué comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra tres veces por dia durante diás 1-3, seguido de la administración intravenosa de la ¦ composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el sarcoma en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel1 recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano esta en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra durante dias 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del sarcoma no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del sarcoma tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del sarcoma tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Ab,raxane) , y' b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas' modalidades, la composición de nanoparticulas se administra, intravenosamente. En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente . ' En algunas modalidades, el cáncer pancreático incluye, entre otras cosas, la adenoma microcística : serosa , neoplasma mucinico papilar intraductal, neoplasma cístico mucínico, neoplasma pseudopapilar sólido, adenocarcinoma pancreático, carcinoma ductal pancreático, o pancreatoblástoma .
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente,! que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer .pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición , que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) y una proteína portadora (como albúmina) ,. donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo, sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2), y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 5-100mg/m2 o ¡por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas 'modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición, que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2;) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un . paciente, qúe comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende, nanoparticulas; que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como 'Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero : seguida de la administración del decitabina. En algunas modalidades, el decitabina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticuía . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina s administra tres veces por día en el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto (tal como durante días 1-3) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante el primer; segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas ¡ modalidades, el decitabina se administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración de la ' composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. ¡ En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas' que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como ¡Abraxane), donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente l,00mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina s,e administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para1 tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de . una composición [ que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra tres veces por día durante días 1-3, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante días ¡8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer pancreático en un paciente, que : comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende, nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximadlo de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente adminis rando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, dónde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra durante dias 1-5, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer pancreático tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HÉR2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como , paclitaxel ) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativq) en un paciente, que comprende la administración al paciente': a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano' (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces ': negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición : que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , ' y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de ADN metiltransferasa . En algunajs modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente,, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Ab!raxane) , y b) una cantidad efectiva de decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra, intravenosamente . En algunas modalidades, el decitabina se administra intravenosamente o intraperitonealmente .
En algunas modalidades, el cáncer de mama es temprano el cáncer de mama de la etapa, el cáncer de mama no metastásico, cáncer de mama de la etapa IV, localmente avanzó el cáncer de mama, el cáncer de mama, metastásico, positivo del receptor hormonal cáncer de mama metastásico, cáncer de mama en la remisión, cáncer de mama en un adyuvante ponerse, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma ductal invasivo (IDC) o cáncer de mama en un neoadjuvante ponerse. En algunas modalidades, el cáncer de mama es el positivo del receptor hormonal cáncer de mama metastásico. En algunas modalidades, el cáncer de mama (que puede, ser el positivo HER2 o negativo HER2) es el cáncer de mama avanzado. En algunas modalidades, el cáncer de mama es carcinoma ductal in . situ. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo asociado con el cáncer de mama (p.ej, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN y/o PI3K) o tiene 1 uno o más copias suplementarias de un gen (p.ej. Uno; o más copias suplementarias del gen-HER2) asociado con cáncer de mama.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de. mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de. una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) · y albúmina, donde taxano está en el intervalo1 aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) 'sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas ,modalidades , se proporciona un método para . tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente,1 que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas; . que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como 'Abraxane) y una proteina portadora (como albúmina) , donde el paclitaxel recubierto de albúmina está en el intervalo; aproximado de la dosis 60-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 80-200mg/m2 o por ejemplo sobre 100mg/m2) , y b) sobre 5-500mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 10-200mg/m2 o 'por ejemplo sobre 15-20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que . comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como : Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición- que comprende nanoparticulas1 que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra primero, seguida de la administración del decitabina. En algunas; modalidades, el decitabina se administra primero seguido de la administración de la composición de la nanoparticula . En algunas modalidades, las administraciones de la: composición de nanoparticulas y el decitabina son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra tres veces por día durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, o sexto día (tal como durante días 1-3) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra tres de cuatro semanas y el decitabina se administra durante el primer, segundo, tercer, cuarto, quinto o sexto día (tal como durante días 1-5) en un ciclo de cuatro semanas. En algunas modalidades, el decitabina se administra tres veces por día' durante días 1-3, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el decitabina se administra durante días 1-5, seguido de la administración de la composición de nanopartículas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un total de 6 ciclos.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina se administra tres veces por día durante días 1-3 seguidos por la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 días, para un- total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantida'd efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100mg/m2 y b) sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 20mg/m2) decitabina, donde el decitabiria se administra durante días 1-5 seguidos por la administración de la composición de nanoparticulas durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades,, se proporciona un método para, tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativoi) en un paciente, que comprende: a), intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como él 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5mg/m2 hasta aproximadamente 100mg/m2 (como el 15mg/m2) decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra tres veces por día durante dias 1-3, seguido de la administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) intravenosamente administrando al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de i albúmina (como Abraxane) , donde taxano está en el intervalo aproximado de la dosis 100-150mg/m2 (como el 100mg/m2) y b) intravenosamente o intraperitonealmente administrando al paciente sobre 5-100mg/m2 (como el 20mg/m2) 'decitabina, donde el decitabina intravenosamente o intraperitonealmente se administra durante dias 1-5, seguido de la- administración intravenosa de la composición de nanoparticulas durante dias 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. En algunas modalidades, el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer dé mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama negativo triple) no tiene tienen posologias citotóxicas previas. En algunas; modalidades, el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer · de mama negativo o por ejemplo, '; cáncer de mama i negativo triple) tiene no tienen más que 2 posologias citotóxicas previas. En algunas modalidades., el paciente que padece del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, cáncer de mama negativo triple) tiene tienen más de 2 posologias citotóxicas previas.
En algunas modalidades, los métodos comprenden además la administración de uno o más agente adicional. En algunas modalidades, el agente adicional es otro agente que modifica la epigenética en una célula, como los agentes descritos aquí. En algunas modalidades, el agente adicional está un agente quimioterapéutico, como agentes quimioterapéuticos descritos en la ¦ Solicitud de Patente Estadounidense No .2006/026343 , incorporado aquí en su totalidad. En algunas modalidades, el agente adicional es , cualquiera de dexametasona, bortezomib, imatinib, sorafenib, gemcitabina, capecitabina, lenalidomide, sunitinib, , paclitaxel y docetaxelo. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar ; una enfermedad proliferativa, que comprende: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas¦ que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina ', portadora (como albúmina) , b) una cantidad efectiva de vorinostat y c) una cantidad efectiva de un agente adicional seleccionado del grupo que comprende la dexametasona, bortezomib, imatinib, sorafenib, la gemcitabina, capecitabina, lenalidomide, sunitinib, paclitaxel y el docetaxelo. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad . proliferativa, que comprende: ; a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , b) una cantidad efectiva de vorinostat y c) una cantidad efectiva de capecitabina . en algunas modalidades, se proporciona un método ¡para tratar una enfermedad proliferativa, que comprende: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , b) una cantidad efectiva de vorinostat y c) i una cantidad efectiva de azacitidina. . ¡ .
En algunas modalidades, el método comprende además la administración de un agente basado en platino, incluyendo por ejemplo el carboplatino y el cisplatino. \ Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: ¡ a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) ; y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa y c) una cantidad efectiva de un agente basado en platino. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como ' paclitaxel ) y una proteína portadora (como albúmina); y 1 b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa y c) una cantidad efectiva de un agente basado en platino. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina; y b) una cantidad efectiva de vorinostat y c) una cantidad efectiva de, carboplatino . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una cantidad , efectiva de una composición que comprende nanoparticulas; que comprenden paclitaxel y albúmina; b) que oralmenté administra una cantidad efectiva de vorinostat y c) que' intravenosamente administra una cantidad efectiva de carboplatino.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una composición qüe comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mg/m2 (tal como sobre 100mg/m2) ; b) que oralmente administra aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 (como aproximadamente 400 mg.) vorino,stat y c) que intravenosamente administra carboplatino en la dosis de ABC (área bajo la curva) 2-6 (como AUC2) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cáncer (como el cáncer de mama, incluyendo el cáncer de mama tres veces negativo) en un paciente, que comprende: a) que intravenosamente administra una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel y albúmina en la dosis de aproximadamente 80 hasta aproximadamente 200mq/m2 (tal como sobre 100mg/m2) cada semana; b) oralmente administrando aproximadamente 200 hasta aproximadamente 500 (como aproximadamente 400 mg.) vorinostat tres de siete días y c) que intravenosamente administra carboplatino en la dosis de ABC (área bajo la curva) 2-6 (como AUC2)| cada semana. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de la nanoparticula, el vorinostat y el carboplatino son concomitantes. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el carboplatino se administran durante el dia una de cada semana, y el vorinostat se administra durante días 1-3 de cada semana.
La presente invención en algunas modalidades proporciona un método a tratar una enfermedad proliferativa en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro ¦ agente adicional que modifica la epigenética en una célula. El otro agente puede ser un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) o un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina o decitabina) . En algunas modalidades, el método comprende además la 1 administración al paciente de un agente basado en platino. En algunas modalidades de cualquier de los métodos descritos aquí, la enfermedad proliferativa es cáncer, como el cáncer de mama. En algunas modalidades, el paciente obtiene resultados negativos para ER, PR o HER2. En algunas modalidades, el paciente obtiene resultados negativos para ;ER, PR y HER2. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer ovárico. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es el cáncer de pulmón (como el ¦ cáncer pulmonar amicrocitico) . En algunas modalidades de i cualquier de los métodos descritos anteriormente, la composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y albúmina y el otro agente se administran simultáneamente. En algunas modalidades de cualquier de los métodos descritos anteriormente, la composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y albúmina y el otro agente; se administran secuencialmente . En algunas modalidades de' cualquier de los métodos descritos anteriormente, la composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y albúmina y el otro agente se administran de forma concomitante.
En algunas modalidades de cualquier; de los métodos descritos anteriormente, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades de cualquier de los métodos descritos anteriormente, el diámetro promedio de las ¡nanoparticulas en la composición' no es mayor que aproximadamente' 200 nm. En algunas modalidades de cualquier de los métodos descritos anteriormente, la proteina portadora es albúmina. En algunas modalidades, la proporción en peso de albúmina con respecto a taxano en la composición de nanoparticulas: es menor que de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 18:1. En algunas modalidades de cualquier de los métodos descritos anteriormente, el paciente es un humano. ! La presente solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) para usarla en el tratamiento de una enfermedad proliferativa (como cáncer) , donde el uso comprende la administración simultánea, secuencial, y/o concomitante de un agente que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, la invención proporciona una- composición farmacéutica que comprende a un agente que modifica la epigenética en una célula para usarla en el tratamiento de una enfermedad proliferativa (como cáncer) , donde el uso comprende la administración simultánea, secuencial, y/o concomitante de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) . En algunas modalidades, la invención proporciona composiciones de la nanoparticula que contienen taxano y composiciones que comprenden a un agente que inhibe la prosupervivencia y/o la señal inflamatoria para el uso simultáneo, secuencial, y/o concomitante para el tratamiento de una enfermedad proliferativa (como cáncer) .
En algunas modalidades, se proporciona un kit que comprende: a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética ß?· una célula. En algunas modalidades, se proporciona un . medicamento que comprende: a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una .célula, métodos para tratar enfermedades proliferativas Los métodos de terapia combinada descritos aquí son útiles para tratar enfermedades proliferativas . Los métodos requieren la administración de la composición de nanoparticulas y el otro agente en cantidades efectivas. En algunas modalidades, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para retardar el desarrollo. En algunas modalidades, una cantidad efectiva es una cantidad suficiente para prevenir o retardar la recidiva. Una cantidad efectiva puede administrarse en uno o más administraciones. En caso de cáncer, la cantidad efectiva del fármaco o composición puede: (los i) reducen la cantidad de células cáncerigenas ; (ii) reducen el tamaño tumoral; (iii) inhibición, el retraso, lento hasta cierto punto y preferentemente finaliza la infiltración de células cáncerigenas en órganos periféricos; (iv) inhibición (es decir, lento hasta cierto punto y preferentemente finalizan) la metástasis tumoral; (v) crecimiento de tumor de inhibición; (vi) previenen o retardan la ocurrencia y/o la recidiva de tumor; y/o (vii) alivian hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con cáncer.
Asi, en algunas modalidades, se proporciona un método de inhibir proliferación celular (como el crecimiento tumoral) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, las cantidades efectivas de la composición de nanoparticulas de taxano y el otro agente sinérgicamente inhiben proliferación celular (como el crecimiento de la célula tumoral) . En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 10% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquier del 20%, el 30%, el 40%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 100%) proliferación celular se inhibe. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina ) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente, se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, se proporciona un método de inhibir la metástasis tumoral (como metástasis del cáncer de mama, metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) en un paciente, que comprende la administráción al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, las cantidades efectivas de ¡la composición de nanoparticulas de taxano y el otro agente sinérgicamente inhiben la metástasis tumoral. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 10% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquier del 20%, el 30%, el 40%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 100%) la metástasis se inhibe. En algunas modalidades, · el método de inhibir la metástasis al nodulo linfático se proporciona. En algunas modalidades, el método de inhibir la metástasis al pulmón se proporciona. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, : taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración1 oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente .
En algunas modalidades, se proporciona un método de reducir (como el eradiating) la preexistencia de la metástasis tumoral (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos- otro agente adicional que modifica' la epigenética en una célula. En algunas modalidades, las cantidades efectivas de la composición de nanoparticulas de taxano y el otro agente sinérgicamente reducen (tales que erradican) la metástasis tumoral. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 10% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquier del 20%, el 30%, el 40%, el 60%, él 70%, el 80%, el 90% o el 100%) la metástasis se reduce. En algunas modalidades, el método de reducir la metástasis al nodulo linfático se proporciona. En algunas modalidades, el método de reducir la metástasis al pulmón se proporciona. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algünas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un 'inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor' de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, , taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, se proporciona un método de reducir la incidencia o la carga de la metástasis tumoral preexistente (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) en un paciente, que comprende la1 administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al !menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiljtransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como; decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, se proporciona un método de reducir el tamaño tumoral en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, las cantidades efectivas de la composición de nanoparticulas de taxano y el otro agente sinérgicamente reducen el tamaño tumoral. En algunas modalidades, el tamaño tumoral se reduce al menos aproximadamente el 10% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquier del 20%, el 30%, el 40%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 100%) . En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, . taxano en la nanopartícula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, se proporciona un método de prolongar el período de tiempo a la progresión de la enfermedad de una enfermedad proliferativa (como cáncer) en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, el método prolonga el período de tiempo a la progresión de la enfermedad por el al menos cualquier de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona ,deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN me iltransferasa (como - azacitidina ) . En algunas modalidades, el otro agente es um inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanopartícula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, él otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente.
En algunas modalidades, se proporciona un método de prolongar la supervivencia de un paciente que tiene una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica, la epigenética en una célula. En algunas modalidades, el método prolonga la supervivencia del paciente por el al menos cualquier de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, o, de 24 meses. En algunas. modalidades,- taxano es paclitáxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la. nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el otro agente se administra intravenosamente o subcutáneamente. ; Se entiende que cualquiera de las modalidades en esta sección aplica a las modalidades proporcionadas en la sección "métodos de terapia combinada." Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método de ¡reducir (como el eradiating) la preexistencia de la metástasis tumoral (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo ; linfático) en un paciente, que comprende la administración al paciente: los a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de un vorinostat, donde la composición de nanopartículas. y el vorinostat se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, se proporciona un método de reducir (como el eradiating) lá preexistencia de la metástasis tumoral (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) . en un paciente, que comprende la administración al paciente: los a) una cantidad efectiva de nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un vorinostat, donde la composición de nanopartículas y el vorinostat se administran* de forma concomitante. En algunas modalidades, se proporciona un método de 'reducir (como el eradiating) la preexistencia de la metástasis tumoral (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo \ linfático) en un paciente, que comprende la administración al paciente: los a) una cantidad efectiva de . una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa, donde la composición de nanopartículas y el inhibidor de histona deacetilasa se administran de forma concomitante. En algunas modalidades, se' proporciona un método de reducir (como el eradiating) la preexistencia de la metástasis tumoral (como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) en un paciente, qüe comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de nanoparticulas que comprenden paclitaxel · recubierto de albúmina (como Abraxane) , y b) una cantidad efectiva de un inhibidor de histona deacetilasa, donde la composición de nanoparticulas y el bcl-2 se administra de forma concomitante.
La eficacia de los métodos de la presente invención puede, evaluarse por uno o más criterios, qüe incluyen, entre otras cosas, marcadores de proliferación y/o apoptosis, metilación génica, perfil de la expresión génica y acetilación de la histona tisular. En algunas modalidades, la eficacia del método puede evaluarse por formación de imágenes funcional, como el PET/CT explora y/o fludeoxiglucose F tomografia de la emisión de 18 posiciones (FDG-PET) (Sol, X.et al. J. Nucí. Med. (2011) 52 ( 1 ) : 1 0-146') .
Asi, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición ' que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional; que modifica la epigenética en una célula, donde el valor de la absorción de la norma (SUV) determinado en FDG-PET explora en el paciente se disminuye por al menos sobre cualquier del 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95%. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación de un valor de SUV basal en. el paciente antes del tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación del valor de SUV en el paciente después del tratamiento.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, donde el nivel de C1D15 se disminuye por al menos sobre cualquier del 10%, el 20%, el 30%, el 40%, !el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95%. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un- inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, ¡ taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se : administra por la administración oral. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación de un nivel de C1D15 basal en el paciente antes del tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación del nivel C1D15 en el paciente después del tratamiento.
En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende hanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, donde el nivel de la metilación de DNA en uno o más genes en el paciente se disminuye por al menos sobre cualquier del .10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95%. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es uní inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, : taxano en la nanoparticula en la. composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación de un nivel de la metilación de DNA basal en el paciente antes del tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación del nivel de la metilación de DNA en el paciente después del tratamiento. En algunas modalidades, el nivel de la metilación de DNA se determina basado en la metilación de uno o más genes objetivo, como ER-alfa, APC-1, RAR-beta, ciclina D2, Torcedura, RASSF1A e HIN-1. Los niveles de metilación pueden determinarse, por ;ejemplo, por el multiplexor cuantitativo el PCR especifico para la metilación.
En algunas modalidades, la sensibilidad del método se determina mediante el perfil de la expresión génica. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer) , que comprende la administración al ^individual a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente, adicional . que modifica la epigenética en una célula, donde el nivel de expresión en uno o más genes en el paciente se cambia por al menos sobre cualquier del 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95%. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa- (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de 7ADN metiltransferasa (como¡ decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanópartícula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se 'administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación de un perfil de la expresión génica basal en el paciente antes del tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación del perfil de la expresión génica en el paciente después del tratamiento. Los cambios de la expresión génica pueden determinarse, por ejemplo, por RT-PCR o inmunohistoquimica .
En algunas modalidades, la sensibilidad del método se determina mediante el nivel de la deacetilación de la histona. Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad proliferativa (como cáncer), que comprende la administración a a) individual una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, donde el nivel de la deacetilación de la histona en el paciente se disminuye por al menos sobre cualquier del 10%, el 20%, el 30%, el 40%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90% o el 95%. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa (como vorinostat) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como azacitidina) . En algunas modalidades, el otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa (como decitabina) . En algunas modalidades, taxano en la nanoparticula en la composición se administra por la administración intravenosa. En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración intraperitoneal . En algunas modalidades, el otro agente se administra por la administración oral. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación de un nivel de la acetilación de la histona basal en el paciente antes del tratamiento. En algunas modalidades, el método comprende además la determinación del nivel de la acetilación de la histona en el paciente después del tratamiento. El nivel de la acetilación de la histona puede determinarse, por ejemplo, por la determinación del nivel de la acetilación de la histona en la sangre periférica y/o tisular células mononucleares .
Los métodos de tratamiento también pueden evaluarse para seguridad y toxicidad, por ejemplo, basado en NCI CTCAE análisis.
Los métodos descritos aquí son útiles para tratar diversas enfermedades. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es una enfermedad no cánce'rosa, incluyendo, entre otros, fibrosis (sobre todo pulmonar, pero también otros tipos de la fibrosis, como la fibrosis renal), angiogénesis , psoriasis, aterosclerosis y proliferación muscular lisa en los vasos sanguíneos, como estenosis o restenosis siguiente la angioplastia . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cualquiera de las enfermedades que siguen: restenosis, estenosis, fibrosis, angiogénesis, psoriasis, aterosclerosis y. proliferación de células musculares lisas.
En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es cáncer. En algunas modalidades, la enfermedad proliferativa es tumor benigno o de neoplasia maligna. Donde anteriormente y posteriormente tumor, una enfermedad tumoral, carcinoma o cáncer se mencionan, también la metástasis en el órgano original o tejido y/o en cualquier otra ubicación se implica, alternativamente o además, todo lo que la ubicación de tumor y/o metástasis es.
En algunas modalidades, el método se usa para el tratamiento contra tumor primario. En algunas modalidades, un método para tratar cáncer metastásico (es decir cáncer que se ha diseminado por metástasis de tumor primario) se proporciona. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de una enfermedad avanzada o menor medida de la enfermedad, como la carga tumoral baja. En algunas modalidades, se proporciona un método para * tratar cáncer en una fase avanzada. En algunas modalidades, el método es para el tratamiento de un temprano cáncer de mama1 de la etapa. Los métodos pueden llevarse a la práctica !en un adyuvante ponerse. Los métodos proporcionados aquí'; también pueden llevarse a la práctica en un neoadjuvante ponerse, es decir, el método puede llevarse a cabo antes de la terapia primaria/definitiva. En algunas modalidades, el método comprende además la cirugía de conducción en el paciente siguiente la finalización del tratamiento. Por ejemplo, en algunas modalidades cuando cáncer es el qáncer de mama, la cirugía de conservación de pecho o la mastectomía pueden llevarse a cabo dentro de aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas después de la finalización de la quimioterapia del neoadjuvante.
En algunas modalidades, el paciente previamente ha sometido a tratamiento. En algunas modalidades, el paciente no se ha sometido a tratamiento previamente. En algunas modalidades, el tratamiento es una terapia 'de primera línea. En algunas modalidades, el cáncer de mam ha ocurrido de nuevo después de una remisión.
En algunas modalidades, cáncer es el; cáncer de mama. Estos métodos pueden usarse, por ejemplo, para tratar, estabilizar, prevenir, y/o retardar cualquier tipo o etapa del cáncer de mama, tal como temprano el cáncer de mama de la etapa, cáncer de mama no metastásico, avanzó el cáncer de mama, el cáncer de mama de la etapa IV, localmente avanzó el cáncer de mama, el cáncer de mama metastásico, el cáncer de mama en la remisión, el cáncer de mama , en un adyuvante ponerse, o el cáncer de mama en un neoadjuvante ponerse. En algunas modalidades, el método es útil para la terapia sistémica preoperativa (PST) . ¡ En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama (que puede ser el positivo HER2 o negativo HER2) , incluyendo, por ejemplo, él cáncer de mama avanzado, cáncer de mama de la etapa IV, localmente avanzó el cáncer de mama y el cáncer de mama metastásico. En algunas modalidades, el cáncer de mama es el cáncer de mama tipo B luminal. En algunas modalidades, el cáncer de mama es el cáncer de mama de célula basal. En algunas modalidades, el paciente se diagnostica con T2, T3, o lesi,ón T4 o una etapa N, M0 o Tic, Nl-3 y M0. En algunas modalidades, el paciente tiene un estado de desempeño ECOG de 0-1. En algunas modalidades, el paciente tiene la metástasis dérmica al pecho ipsilateral. En algunas modalidades, .el paciente ha experimentado a la terapia previa (como la terapia hormonal) . En algunas modalidades, el paciente no há experimentado a la terapia previa (como la terapia hormonal) . En algunas modalidades, el paciente espera la cirugia definitiva. En algunas modalidades, el cáncer de mama es el cáncer de mama reseccionado . En algunas modalidades, el cáncer de mama es el cáncer de mama no reseccionado, como el cáncer de mama de la etapa II o III no reseccionado. : En algunas modalidades, el método es .para tratar a un paciente que tiene uno o más de estos factores de riesgo dando como resultado una probabilidad más elevada del cáncer de mama en vias de desarrollo que un paciente sin éstos factor (es) de riesgo. Estos factores de riesgo incluyen, entre otras cosas, la edad, el sexo, el surco, la dieta, el historial de la enfermedad anterior, la presencia de la enfermedad precursora, genética (es decir, hereditarios) consideraciones exposición ambiental. En algunas modalidades, el paciente puede ser un humano que genéticamente u otra cosa se predispone al cáncer de mama en vias de desarrollo quien tiene o no se ha diagnosticado con el cáncer de mama. Los pacientes en riesgo para el cáncer de mama incluyen, p.ej, aquellos que tienen a parientes que han experimentado esta enfermedad y a aquellos cuyo riesgo se determina mediante el análisis de genético o marcadores bioquímicos. Por ejemplo, el paciente puede ser un humano que tiene un gen, mutación genética o polimorfismo asociado con el cáncer de mama (p.ej. BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2 y/o TP53) o tiene uno o más copias suplementarias de un gen (p.ej, uno o más copias suplementarias del gen HER2) asociado con el cáncer de mama. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo HER2. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo ER. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo PR. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo negativo y HER2 EP. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo negativo y HER2 PR. En algunas modalidades, el cáncer de mama es negativo negativo y PR ER. En alguna modalidad, el cáncer de mama es negativo ER, PR negativo negativo, y HER2.
Los métodos descritos aquí también son útiles para tratar otros tumores sólidos (como tumores sólidos avanzados) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar el cáncer de pulmón, incluyendo, por ejemplo, el cáncer pulmonar amicrocitico (NSCLC, tal NSCLC tan avanzado) , cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC, tal como avanzado SCLC) , y neoplasia maligna avanzada de tumor sólido en el pulmón. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar cualquier de cáncer ovárico, cáncer de la cabeza y cuello, neoplasias malignas gástricas, melanoma (incluyendo el melanoma metastásico y el melanoma de neoplasia maligna) , cáncer ovárico, cáncer colorrectal y cáncer pancreático.
En algunas modalidades, el método es útil para tratar uno o más de lo siguiente: linfoma del linfocito T cutáneo (CTCL) , leucemia, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y leucemia mieloide aguda.
En algunas modalidades, la enfermedad es cáncer de cualquiera de lo siguiente: carcinoma de célula basal, meduloblastoma, glioblastoma, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia mielóge'na aguda, cáncer pancreático, cáncer de pulmón (cáncer pulmonar de células pequeñas y cáncer pulmonar amicrocitico) , . cáncer esofágico, cáncer del estómago, cáncer biliar, cáncer de próstata, cáncer hepático, cáncer hepatocelular , cáncer gastrointestinal, cáncer gástrico, y ovárico y cáncer de la vejiga. En algunas modalidades, cáncer se selecciona a partir del grupo que comprende el páncreas adenocarcinoma ductal, adenocarcinoma del colon y quistoadenocarcinoma del ovario. En algunas modalidades, cáncer es el páncreas adenocarcinoma ductal. En algunas modalidades, cáncer es: tumor que mal se perfunde. y/o mal vascularizado. : En algunas modalidades, cáncer es el cáncer pancreático, incluyendo el adenocarcinoma por ejemplo pancreático, carcinoma adenoescamoso pancreático, j el carcinoma escamocelular pancreático y carcinoma celular gigantesco pancreático. En algunas modalidades, el cáncer pancreático es el cáncer pancreático exócrino. En algunas modalidades, el cáncer pancreático es el cáncer pancreático endocrino (como carcinoma de la célula del islote) . En algunas modalidades, el cáncer pancreático se avanza cáncer pancreático metastásico.
Otros ejemplos de cánceres que pueden someterse a tratamiento por los métodos de la invención incluyen, entre otras cosas, carcinoma adenocortical, me'taplasia mieloide agnogénica, cánceres relacionados con los .AUXILIARES (p.ej, linfoma relacionado con los AUXILIARES) , cáncer anal, cáncer del apéndice, astrocitoma (p.ej, cerebelar y cerebral), carcinoma de célula basal, cáncer del conducto de la bilis (p.ej, extrahepático) , cáncer de la vejiga, cáncer óseo, (osteosarcoma e histiocitoma fibroso de néoplasia maligna) , tumor cerebral (p.ej, glioma, glioma del tronco del encéfalo, astrocitoma cerebelar o cerebral (p.ej, astrocitoma pilocitico, astrocitoma difuso, · astrocitoma (de néoplasia maligna) anaplástico) , glioma de ne plasia maligna, ependimoma, oligodenglioma, meningioma, craneofaringioma, i hemangioblastomas, meduloblastoma, supratentorial tumores neuroectodérmicos primitivos, vía visual y glioma hipotalámica y glioblastoma ) , cáncer de mama, adenomas bronquiales / carcinoids, tumor carcinoide (p.ej. Tumor carcinoide gastrointestinal), carcinoma ! de linfoma del sistema nervioso central, primario desconocido, cáncer cervical, cáncer del colon, cáncer colorrectal, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer endometrial (p.ej, cáncer uterino) , ependimoma, cáncer esofágico, la familia Ewing de tumores, cáncer ocular (p.ej, melanoma infraocular y retinoblastoma) , cáncer de la vesícula biliar, gástrico (estómago) cáncer, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST) , tumor de la célula germinal, (p.ej, extracraneal , extragonadal, ovárico) , tumor trofoblástico gestacional, cáncer de la cabeza y cuello, cáncer (hepático) hepatocelular (p.ej, carcinoma hepático y heptoma) , cáncer hipofaríngeo, carcinoma ;de la célula del islote (páncreas · endocrino), cáncer : laríngeo, cáncer laríngeo, leucemia, labio y cáncer de la cavidad bucal, cáncer oral, cáncer hepático, cáncer de pulmón (p.ej. Cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar amicrocítico, adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón) , neoplasma linfoide (p.ej, linfoma) , meduloblastoma, cáncer ovárico, mesotelioma, cáncer del estrechamiento escamoso metastásico, cáncer de la boca, múltiple síndrome de la neoplasia endocrino, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mieloproliferativas / mielodisplásicas, cavidad nasal y cáncer del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer neuroendócrino, cáncer orofaríngeo, cáncer ovárico (p.ej. Cáncer epitelial ovárico, tumor de la célula germinal ovárico, tumor potencial de, neoplasia maligna bajo ovárico), cáncer pancreático, cáncer de la paratiroides, cáncer del pene, cáncer de cáncer peritoneal, faríngeo, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores 1 neuroectodérmicos primitivos supratentorial, tumor pituitario, blastoma pleuropulmonar , linfoma, linfoma del sistema nervioso central primario (microglioma) , linfangiomiomatosis pulmonar, cáncer rectal, cáncer renal, pelvis renal y cáncer uréter (cáncer celular de transición) , rabdomiosarcoma¿ cáncer de la glándula salival, cáncer dérmico (p.ej, no melanoma (p.ej. Carcinoma escamocelular) , melanoma y carcinoma de la célula de Merkel) , cáncer del intestino delgado, cáncer de la célula escamosa, cáncer testicular, cáncer del estrechamiento, timoma y carcinoma timico, cáncer de la tiroides, esclerosis tuberosa, cáncer uretral, cáncer vaginal, vulvar cáncer, tumor de Wilms y posttrasplante trastorno linfoproliferativo (PTLD) , proliferación vascular anormal asociada con facomatosis, edema (como esto asociado con tumores cerebrales), y el síndrome de eigs. 1 · En algunas modalidades, cáncer es un tumor sólido (como el tumor sólido avanzado) . El tumor sólido incluye, entre otras cosas, sarcomas y carcinomas como fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma , condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, , linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma del tejido blando, sacronomasinovioma uterino, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcomá, carcinoma del colon, cáncer pancreático, cáncer de mama/ cáncer ovárico, cáncer de próstata, carcinoma escamocelular, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma ; de la glándula sudorípara, carcinoma de la glándula sebáceo, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, quis'toadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, ; carcinoma de la célula renal (incluyendo por ejemplo el adenocarcinoma, carcinoma de la célula renal celular depurado, carcinoma de la célula renal papilar, carcinoma de la célula renal de cromófobo, carcinoma de la célula renal del conducto de recolección, carcinoma de la célula renal granular, mezcló carcinoma de la célula renal granular, angiomiolipomas renales o carcinoma de la célula renal del huso.), hepatoma, carcinoma del conducto de la bilis, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cánce cervical, tumor testicular, carcinoma pulmonar, pequeño carcinoma pulmonar celular, carcinoma de la vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma .
En algunas modalidades el neoplasma linfoide (p.ej, linfoma) es un neoplasma del linfocito B. Los ejemplos de neoplasmas del linfocito B incluyen, entre otras cosas, neoplasmas del linfocito B precursores (p.ej, leucemia/linforna del precursor B-lymphoblastic) y neoplasmas del linfocito B periféricos (p.ej, leucemia linfocitica crónica del linfocito B / leucemia prolinfocitica / pequeño linfoma linfocitico (pequeño linfocítico (SL) NHL) , linfoma linfoplasmacitoide / inmunocitoma, linfoma de la célula de la repisa de chimenea, linfoma del centro del folículo, linfoma folicular (p.ej, grados citológicos: yo (pequeña célula), II (mezcló la célula pequeña y espaciosa), III (la célula espaciosa) y/o subtipo: difúndase y predominantemente pequeño tipo celular) , linfoma no de Hodgkin (NHL) de bajo grado/folicular, NHL de grado intermedio/folicular, linfoma del linfocito B zonal marginal {p.ej, extranodal (p.ej, TIPO DE MALT +/-linfocitos B monocitoides ) y/o Ñodular {p.ej, +/-linfocitos B monocitoides)), linfoma zonal marginal esplénico (p.ej. +/-linfocitos de las vellosidades), leucemia de la célula pelúcida, mieloma de la célula de la pasmacitoma/plasma {p.ej, mieloma y mieloma múltiple), el linfoma del linfocito B difuso espacioso (p.ej, linfoma del linfocito B (timico) mediastinico primario) , NHL difuso de grado intermedio, el linfoma de Burkitt, linfoma del linfocito B de Calidad superior, NHL inmunoblástico parecido a Burkitt, de alto grado, NHL linfoblástico de alto grado, célula pequeña no hendida de alto grado NHL, enfermedad abultada NHL, linfoma relacionado con los AUXILIARES y la macroglobulinemia de Waldenstrom) .
En algunas modalidades el neoplasma linfoide {p.ej, linfoma) es un linfocito T y/o neoplasma de ,1a célula asesina natural putativo. Los ejemplos de linfocito ; T y/o neoplasmas de la célula asesina natural putativos incluyen, entre otras cosas, el neoplasma del linfocito: T precursor (linforna/leucemia del precursor T-lymphoblastic) y linfocito T periférico y neoplasmas de la célula asesina natural {p.ej, leucemia linfocitica crónica del linfocito T / leucemia prolinfocitica y la leucemia del linfocito granular espaciosa (LGL) {p.ej, tipo del linfocito T y/o tipo de la célula asesina natural), linfoma del linfocito :T cutáneo (p.ej, micosis fungoides/sindrome de Seizary)(, linfomas del linfocito T primarios no especificados '{p.ej, categorías citológicas {p.ej, célula de tamaño medio; célula mezclada media y espaciosa) , célula espaciosa, célula linfoepiteloide, subtipo. linfoma del linfocito T hepatosplénico y linfoma del linfocito T paniculítico subcutáneo) , linfoma del linfocito T angioinmunoblástico (AILD) , linfoma angiocéntrico, linforna del linfocito T intestinal (p.ej. +/-enteropatía asociada), linforna/leucemia del linfocito T adulto, (ATL) , linfoma celular anaplástico espacioso (ALCL) [p.ej, !CD30 +, T-y tipos celulares nulos), linfoma espacioso y celular anaplástico, y Hodgkin similar) .
En algunas modalidades el neoplasma ! linfoide {p.ej, linfoma) es la enfermedad de Hodgkin. ;Por ejemplo, la enfermedad de Hodgkin puede ser el predominio del linfocito, la esclerosis nodular, la celularidad mezclada, la reducción del linfocito, y/o rico en el linfocito. .
En algunas modalidades, cáncer es ;la leucemia. En algunas modalidades, la leucemia es la leucemia crónica. Los ejemplos de la leucemia crónica incluyen, entre otras cosas, crónico mielocítico yo leucemia (granulocítica) , crónica miélógeno, y leucemia linfocítica crónica (CLL) . En algunas modalidades, la leucemia es la leucemia aguda. Los ejemplos de la leucemia aguda incluyen, entre otras cosas, la leucemia linfoblástica aguda (ALL) , la leucemia mieloide aguda, la leucemia linfocitica aguda y la leucemia mielocitica aguda (p.ej, mieloblástico, promielocitico, mielomonocítico, monocitico, y eritroleucemia ) .
En algunas modalidades, cáncer es tumor liguido o pasmacitoma. La pasmacitoma incluye, entre' otras cosas, la mieloma. La mieloma incluye, entre otras cosas, una pasmacitoma extramedular, una mieloma solitaria y mieloma múltiple. En algunas modalidades, la pasmacitoma es mieloma múltiple .
En algunas modalidades, cáncer es mieloma múltiple. Los ejemplos de mieloma múltiple incluyen, entre otras cosas, mieloma múltiple de IgG, mieloma múltiple 1 de IgA, mieloma múltiple de IgD, mieloma múltiple de IgE y' mieloma múltiple no secretora. En algunas modalidades, mieloma múltiple es mieloma múltiple de IgG. En algunas modalidades, mieloma múltiple es mieloma múltiple de IgA. En algünas modalidades, mieloma múltiple es arder sin llama o mieloma múltiple indolente. En algunas modalidades, mieloma múltiple es mieloma múltiple progresiva. En algunas modalidades, mieloma múltiple puede ser resistente a un fármaco, tal como, entre otros, bortezomib, dexametasona doxorubicina (Doxiciclina-) , y melfalano (LR) .
Modos de administración La composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (también referido como "composición de la nanoparticula") y el otro agente puede administrarse simultáneamente (es decir, administración simultánea) y/o secuencialmente (es decir, administración secuencial) .
En algunas modalidades, la composición : de nanoparticulas y el- otro agente (incluyendo a- los agentes específicos describió aquí) se administran simultáneamente. El término "administración simultánea," como se utiliza aquí, significa que la composición de nanoparticulas y el otro agente no se administran con una separación del período ' de tiempo de más que sobre el de 15 minutos (s) , tal como :no más que sobre ninguno de 10, 5, o 1 minutos. Cuando ¡los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco en las nanoparticulas y el otro agente puede contenerse en la misma composición (p.ej, una composición que comprende tanto las nanoparticulas como el otro agente) o en composiciones separadas (p.ej, las nanoparticulas se contienen en una composición y el otro agente se contiene en otra composición) .
En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas y el otro agente se administran secuencialmente. El término "secuencial de administración" como se utiliza aquí significa que el fármaco en la composición de nanoparticulas y el otro agente se administran con una separación ¡ del período de tiempo de más de aproximadamente 15 minutos, tal como más que sobre cualquier de 20, 30, 40, 50, 60 o más minutos. La composición de nanoparticulas o el otro agente pueden administrarse primero. La composición de nanoparticulas y el otro agente se contienen en composiciones separadas, que pueden contenerse en los envases iguales o diferentes.
En algunas modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas y el otro agente es concomitante, es decir, el periodo de administración de la composición de nanoparticulas y ese del otro traslapo de agente entre si. En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas se administra para al menos un ciclo (por ejemplo, al menos cualquier de 2, 3, o 4 ciclos) antes de la administración del otro agente. En algunas modalidades, el otro agente se administra para el al menos cualquier de un, dos, tres, o cuatro semanas. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el otro agente se inician en aproximadamente el mismo periodo de tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días) . En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanoparticulas y el otro agente se despiden en aproximadamente el mismo periodo de tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 días) . En algunas modalidades, la administración del otro agente sigue (por ejemplo para el aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de la nanopárticula. En algunas modalidades, la administración del otro agente . se inicia después (por ejemplo después del aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5 6, 7, 8, 9, 10, 11, o nosotros meses) la iniciación de la 'administración de la composición de la nanopárticula. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nánoparticulas y el otro agente se inician y se despiden en aproximadamente el mismo periodo de tiempo. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nánoparticulas y el otro agente se inician en aproximadamente el mismo periodo de tiempo y la administración del otro agente sigue (por ejemplo para el aproximadamente cualquiera de 1, 2, '3, 4, 5, ß, 7, 8, 9, · 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de la nanopárticula. En algunas modalidades, la administración de la composición de nánoparticulas y la otra finalización ¡ de agente en aproximadamente el mismo periodo de ' tiempo y la administración del otro agente se inician después (por ejemplo después del aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o nosotros meses) la iniciación de la administración de la composición de la nanopárticula.
En algunas modalidades, la administración de la composición de nánoparticulas y el otro agente es no concomitante. Por ejemplo, en algunas ¡modalidades, la administración de la composición de nanoparticulas se despide antes de que se administre el otro agente. En algunas modalidades, la administración del otro agente se despide antes de que se administre la composición de la nanoparticula . El periodo de tiempo entre estas dos administraciones no concomitantes puede abarcar de aproximadamente dos a ocho semanas, comó aproximadamente cuatro semanas. : La frecuencia de dosificación de lá composición de nanoparticulas que contiene el fármaco y el ¡otro agente puede ajustarse sobre el curso del tratamiento, basado en el juicio I del médico de administración. Cuando administrado por separado, la composición de nanoparticulas1 que contiene el fármaco y el otro agente pueden administrarse en diferente frecuencia de dosificación o intervalos. Por ejemplo, la composición de nanoparticulas que contiene el fármaco puede administrarse cada semana, mientras otro agente puede administrarse más o menos con frecuencia. En algunas modalidades, la formulación de liberación continua prolongada de la nanoparticula que contiene el fármaco y/o otro agente se puede usar. Diversas formulaciones y los dispositivos para lograr la liberación prolongada se conocen en la técnica. Las frecuencias de dosificación ejemplificantes; se proporcionan adicionalmente aquí. i La composición de nanoparticulas y el otro agente pueden administrarse al usar la misma ruta de ' administración o diferentes rutas de administración. Rutas ,de administración ejemplificantes se proporcionan adicionalmente aquí. En algunas modalidades (tanto para administraciones simultáneas como para secuenciales) , taxano en la. composición .de nanopartículas y el otro agente se administra en una proporción predeterminada. Por ejemplo, en algunas modalidades, la proporción en peso de| taxano en la composición de nanopartículas y el otró agente es de aproximadamente 1 a 1. En algunas modalidades, la proporción en peso puede estar entre aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 y aproximadamente! 1000 hasta aproximadamente 1, o entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente. 1 y 100 hasta aproximadamente 1. En algunas modalidades, la proporción en peso de, taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente es menor que de aproximadamente cualquier de 100:1, 50:1,' 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, y ' 1:1 En algunas modalidades, la proporción en peso de; taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente es más que sobre cualquier de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1; 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Otras proporciones se contemplan.
Las dosis requeridas para taxano y/o! el otro agente pueden (pero no necesariamente) ser inferi'ores que lo que normalmente se requiere cuando cada agente se administra por sí solo. Asi, en algunas modalidades1, una cantidad subterapéutica del fármaco en la : composición de nanoparticulas y/o el otro agente se administra. "La cantidad subterapéutica" o "el nivel subterapéutico" se refieren a una cantidad que es menor que la cantidad terapéutica, es decir menos que la cantidad normalmente usada cuando el fármaco en la composición de nanoparticulas y/o el 1 otro agente se administra por sí solo. La reducción puede reflejarse en términos de cantidad administrada en una administración determinada y/o la cantidad administrada durante un período determinado del período de tiempo (frecuencia reducida) .
En algunas modalidades, bastante otro agente se administra por tanto como para permiten la¡ reducción de la dosis normal del fármaco en la composición de nanoparticulas requerida efectuar el mismo nivel del tratamiento por al menos sobre cualquier del 5%, el 10%, el 20 % ,' el 30%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, más. En algunas modalidades, bastante fármaco en composición de nanoparticulas se administra por tanto para permiten la reducción de la dosis normal del otro agente requerido efectuar el mismo nivel del tratamiento por al menos sobre cualquier del 5%, el 10%, el 20%, el 30%, el 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, o más.
En algunas modalidades, la dosis tanto de taxano en la composición de nanoparticulas como del otro agente se reduce en comparación con la dosis normal correspondiente de cada uno cuando administrado por si solo. En algunas modalidades, tanto taxano en la composición de nanoparticulas como el otro agente se administran en un subterapéutico,¦ es decir, reducidos, nivel. En algunas modalidades, la dosis de la composición de nanoparticulas y/o el otro agente es sustancialmente menos que la- dosis tóxica máxima (MTD) establecida. Por ejemplo, la dosis de la composición de nanoparticulas y/o el otro agente ' es menor que aproximadamente el 50%, el 40%, el 30%, el 20% o el 10% del MTD.
En algunas modalidades, la dosis de taxano y/o la dosis del otro agente son más elevadas que lo que normalmente se requiere cuando cada agente se administra por si solo. Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosis de la composición de nanoparticulas y/o el otro agente es sustancialmente más elevada que la dosis tóxica máxima (MTD) establecida. Por ejemplo, la dosis de la composición de nanoparticulas y/o el otro agente es más aproximadamente del 50%, el 40%, el 30%, el 20% o el 10% del MTD del agente cuando administrado por si solo.
En algunas modalidades, la cantidad de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición se incluye en cualquier de los intervalos que siguen: aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg., aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg . , aproximadamente 10 hasta aproximadamente 15 mg. , aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 mg. , aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25 mg . , aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mg. , aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 mg. , aproximadamente 50 hasta aproximadamente 75 mg. , aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg . , aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 125 mg. , aproximadamente 125 hasta aproximadamente 150 mg. , aproximadamente 150 hasta aproximadamente 175 mg. , aproximadamente 175 hasta aproximadamente 200 mg. , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 225 mg . , aproximadamente 225 hasta aproximadamente 250 mg . , aproximadamente 250 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 350 mg. , aproximadamente 350 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 450 mg . o aproximadamente 450 hasta aproximadamente 500 mg . En algunas modalidades, la cantidad de taxano (p.ej , paclitaxel ) o derivado dé lo mismo ' en la cantidad efectiva de la composición (p.ej, una forma de dosificación unitaria) está en el intervalo aproximado 5 mg. hasta aproximadamente 500 mg., como aproximadamente 30 mg. hasta aproximadamente 300 mg. o aproximadamente 50 mg. hasta aproximadamente 200 mg. En algunas ¡ modalidades, la concentración de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición es diluyen (aproximadamente 0.1 mg/ml) o concentrado (aproximadamente 100 mg/ml), incluyendo1 por ejemplo a cualquiera de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/ml, · aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente- 4 hasta aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml. En algunas modalidades, la I concentración de taxano (p.ej, paclitaxel) es al menos sobre cualquier de 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, ¡8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml,- 30 ¡mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.
Las cantidades efectivas ejemplificantes de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición de nanoparticulas incluyen, entre otras cosas, al menos sobre cualquier de 25mg/m2, 30mg/m2, 50mg/m2, 60mg/m2, 75mg/m2, 80mg/m2, 90mg/m2, 100mg/m2, 120mg/m2, 125mg/m2, 15Ómg/m2, 160mg/m2, 175mg/m2, 180mg/m2, 200mg/m2, 210mg/m2, 220mg/m2, 250mg/m2, 260mg/m2, 300mg/m2, 350mg/m2, 400mg/m2, 500mg/m2, 540mg/m2, 750mg/m2, 1000mg/m2, o 1080mg/m2 de taxano (p.ej, paclitaxel) . En diversas modalidades, la composición incluye menor que cualquier valor de 350mg/m2, 300mg/m2, 250mg/m2, 200mg/m2, 150mg/m2, 120mg/m2, 100mg/m2, 90mg/m2, 50mg/m2, o 30mg/m2 de taxano (p.ej, paclitaxel) . En algunas modalidades, i la cantidad de taxano (p.ej, paclitaxel) por administración es menor que de aproximadamente cualquier de 25mg/m2, 22mg/m2, 20mg/m2, 18mg/m2, 15mg/m2, 14mg/m2, 13mg/m2, 12mg/m2, llmg/m2, 10mg/m2, 9mg/m2, 8mg/m2 7mg/m2, 6mg/m2, 5mg/m2, 4mg/m2, 3mg/m2 , 2mg/m2, o lmg/m2. En ' algunas modalidades, la- cantidad efectiva de' taxano (p.ej,' paclitaxel) en la composición se incluye en1 cualquier de los intervalos que siguen: aproximadamente 1 hasta. aproximadamente 5mg/m2 , aproximadamente 5 hasta aproximadamen e 10mg/m2 , aproximadamente 10 hasta aproximadamente 25mg/m2 , aproximadamente 25 hasta aproximadamente . 50mg/m2, aproximadamente 50 hasta aproximadamente 75mg/m2, aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100mg/m2, aproximadamente 100 hasta aproximadamente 125mg/m2 , aproximadamente 125 hasta aproximadamente 150mg/m2, aproximadamente 150 hasta aproximadamente 175mg/m2 , aproximadamente 175 hasta aproximadamente 200mg/m2, aproximadamente 200 hasta aproximadamente ¦ 225mg/m2 , aproximadamente 225 hasta aproximadamente 250mg/m2, aproximadamente 250 hasta aproximadamente 300mg/m2 , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 350mg/m2 o aproximadamente 350 hasta aproximadamente 400mg/m2. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) en la : composición es de aproximadamente 5 hasta aproximadamente, 300mg/m2, como aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300mg/m2, aproximadamente 50 hasta aproximadamente 250mg/m2, aproximadamente 100 hasta aproximadamente; 150mg/m2, sobre 120mg/m2, sobre 130mg/m2, o sobre 140mg/m2, p sobre 260mg/m2.
En algunas modalidades de aspectos de , cualquiera de lo anterior, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición incluye al menos sobre cualquier de lmg/kg, 2.5mg/kg, 3.5mg/kg, 5mg/kg, 6.5mg/kg, 7.5mg/kg, 10mg/kg, 15mg/kg, o 20mg/kg. En diversas modalidades, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) erí la composición incluye menor que cualquier valor de 350'mg/kg, 300mg/kg, 250mg/kg, 200mg/kg, 150mg/kg, 100mg/kg, 50mg/kg, 25mg/kg, 20mg/kg, 10mg/kg, 7.5mg/kg, 6.5mg/kg, 5mg/kg, 3.5mg/kg, 2.5mg/kg, o lmg/kg de taxano (p.ej, paclitaxel).
Las frecuencias de dosificación ejemplificantes para la composición de nanoparticulas (y como ; se indica a continuación para el otro agente) incluyen, entre otras cosas, cada semana sin el brote; cada semana:, tres de cuatro semanas; una vez cada tres semanas; una vez cada dos semanas; cada semana, dos de tres semanas. En algunas; modalidades, la composición se administra sobre tan cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas, o una vez cada 8 semanas. En algunas modalidades, la composición se administra al menos sobre cualquier de lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, o 7x (es decir, diariamente) una semana, o tres veces diariamente, dos veces diariamente. En algunas modalidades, los intervalos entre cada administración son menor que de aproximadamente cualquier de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 dias, 12 días, 10 dias, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas modalidades, los intervalos entre cada administración son más que sobre cualquier de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas modalidades, no hay ningún brote en la pauta posológica. En algunas modalidades, el intervalo entre cada administración no es más que aproximadamente una semana. .
En algunas modalidades, taxano en la composición de nanopartículas se administra cada semana. En algunas modalidades/ taxano en una composición de nanopartículas se administra cada dos semanas. En algunas modalidades, taxano en la composición de nanopartículas se administra cada tres semanas. En algunas modalidades, el otro agente se administra lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, o 7 veces por semana. En algunas modalidades, el otro agente se administra cada dos semanas o dos de tres semanas. En algunas modalidades, taxano es paclitaxel. En alguna modalidad, el otro agente es vorinostat. En algunas modalidades de las dosis anteriores y/o administraciones, taxano es paclitaxel' y el otro agente es vorinostat.
La administración de la composición de , nanoparticulas (y para el otro agente) puede extenderse durante un largo periodo del periodo de tiempo, tal como de aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas modalidades, la composición se administra por el periodo ! de al menos sobre cualquier de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, -30, 36, 48, 60, 72, o 84 meses. En algunas modalidades, taxano (p.ej, paclitaxel) se administra por el periodo de al menos un mes, donde el intervalo entre cada administración no es más que aproximadamente una semana, y dónde la dosis de taxano (p.ej, paclitaxel) en cada administración es de aproximadamente 0.25mg/m2 hasta aproximadamente 75mg/m2, tal como sobre 0.25mg/m2 hasta aproximadamente 25mg/m2 o sobre 25mg/m2 hasta aproximadamente 50mg/m2.
En algunas modalidades, la dosis de taxano (p.ej, paclitaxel) en una composición de nanoparticulas puede estar en el intervalo de 5-400mg/m2 al ser proporcionado en un programa de 3 semanas, o 5-250mg/m2 al ser proporcionado en un programa semanal. Por ejemplo, la cantidad de taxano (p.ej, paclitaxel) puede ser de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 300mg/m2 (p.ej, sobre 260mg/m2) al ser proporcionado en un programa de tres semanas.
Otras pautas posológicas ejemplificantes para la administración de la composición de nanoparticulas (p.ej, paclitaxel / composición, de nanoparticulas de albúmina) incluyen, entre otras cosas, 100mg/m2, cada semana, sin el brote; 75mg/m2 cada semana, 3 de cuatro semanas; 100mg/m2, cada semana, 3 de 4 semanas; 125mg/m2, cada semana, 3 de 4 semanas; 125mg/m2, cada semana, 2 de 3 semanas; 130mg/m2, cada semana, sin brote; 175mg/m2, una vez, cada 2 semanas; 260mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260mg/m2, una vez cada 3 semanas; 180-300mg/m2 , cada tres semanas; 60-175mg/m2, cada semana, sin brote; 20-150mg/m2, dos veces a la semana; y 150-250mg/m2 dos veces a la semana. La frecuencia de dosificación de la composición puede ajustarse sobre el curso del tratamiento basado en el juicio del médico de administración. i En algunas modalidades, el paciente se somete a tratamiento durante aproximadamente cualquier periodo de un, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, o diez ciclos de tratamiento. Las composiciones descritas aquí permiten la infusión que de la composición a un paciente durante un periodo de tiempo de la infusión que es más corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición se administra durante un periodo de la infusión menor que de aproximadamente cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En algunas modalidades, I la composición se administra durante un periodo de la infusión de aproximadamente 30 minutos.
Otra dosis ejemplificante de taxdno (en algunas modalidades paclitaxel) en la composición de nanoparticulas incluye, entre otras cosas, sobre cualquier de 50mg/m2, 60mg./m2, 75mg/m2, 80mg/m2, 90mg/m2, 100mg/m2, 120mg/m2, 160mg/m2, 175mg/m2, 200mg/m2, 210mg/m2, 220mg/m2, 260mg/m2, y 300mg/m2. Por ejemplo, la dosis de paclitaxel en una composición de nanoparticulas puede estar en el intervalo aproximado 100-400mg/m2 al ser proporcionado en un programa de 3 semanas, o sobre 50-250mg/m2 al ser proporcionado en un programa semanal.
La frecuencia de dosificación del otro ' agente puede ser el igual o diferente de esa de la composición de la nanoparticula . Las frecuencias ejemplificantes se proporcionan anteriormente. Como el ejemplo adicional, el otro agente puede administrarse tres veces por día, dos veces por día, diariamente, 6 veces por semana, 5 yeces por semana, 4 veces por semana, 3 veces por semana, dos yeces por semana, cada semana. En algunas modalidades, el 't otro agente se administra dos veces al dia o tres veces ; diariamente . Las cantidades ejemplificantes del otro agente, incluyen, entre otras cosas, cualquier de los intervalos que siguen: aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 mg., aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 mg., aproximadamente 10 hasta aproximadaménte 15 mg. , aproximadamente 15 hasta aproximadamente 20 mg. , aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25 mg . aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mg . aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50 mg . aproximadamente 50 hasta . aproximadamente 75 mg . aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 mg . r ' aproximadamente 75 hasta aproximadamente 100 mg . t aproximadamente 100 hasta aproximadamente 125 mg . aproximadamente 125 hasta aproximadamente 150 mg . aproximadamente 150 hasta aproximadamente 175 mg . aproximadamente 175 hasta aproximadamente 200 mg . aproximadamente 200 hasta aproximadamente 225 mg. aproximadamente 225 hasta aproximadamente 250 mg . aproximadamente 250 hasta aproximadamente 300 mg . aproximadamente 300 hasta aproximadaménte 350 mg . t aproximadamente 350 hasta aproximadamente 400 mg . r aproximadamente 400 hasta aproximadamente 45 0 mg • o aproximadamente 450 hasta aproximadamente 500 mg . aproximadamente 500 hasta aproximadaménte 550 mg . aproximadamente 550 hasta aproximadaménte 600 mg . aproximadamente 600 hasta aproximadamente 650 mg . t aproximadamente 650 hasta aproximadaménte 700 mg . aproximadamente 700 mg. hasta aproximadamente 800 mg . aproximadamente 800 mg. hasta aproximadamente 850 mg. aproximadamente 850 mg. hasta aproximadamente 900 mg . aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 950 mg . aproximadamente 950 mg. hasta aproximadamente 1000 mg. Por ejemplo, el otro agente puede administrarse en una dosis de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre- 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . Por ejemplo, en algunas modalidades, vorinostat se administra (por ejemplo por la administración oral) en aproximadamente 20-100mg/kg (incluyendo por ejemplo 30mg/kg, 40mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 70mg/kg, 80mg/kg) , tres veces por semana. En algunas modalidades, azacitidina se administra (por ejemplo por la administración intraperitoneal ) en aproximadamente 20-200mg/kg/dia (incluyendo por ejemplo 50mg/kg/dia, 80mg/kg/dia, 100mg/kg/dia, 120mg/kg/dia, 140mg/kg/dia, 180mg/kg/dia) . En algunas modalidades, ¦ decitabina se administra (por ejemplo por la . administración intraperitoneal) en aproximadamente 0.75-4mg/kg/dia (incluyendo por ejemplo 1.0mg/kg/dia, 1.5mg/kg/dia, 2.00mg/kg/dia, 2.5mg/kg/dia, 3.0mg/kg/dia, 3.5mg/kg/dia ) .
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 45mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre . 40mg/kg hasta, aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 80mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre l,00mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la 1 composición de nanoparticulas está entre aproximadamente. 80mg/m2 hasta aproximadamente 300mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por -ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, · sobre 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la ' composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 150mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre l40mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas 'modalidades , la cantidad efectiva de taxano en la : composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 80mg/m2 hasta aproximadamente 150mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hast aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre lOOmg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas ' modalidades, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 100mg/m2. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 170mg/m2 hasta aproximadamente 200mg/m2 y la cantidad • efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre ' 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre 140mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la : composición de nanoparticulas está entre aproximadamente ; 200mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente lmg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg (incluyendo por ejemplo sobre lmg/kg hasta aproximadamente 20mg/kg, sobre. 20mg/kg hasta aproximadamente 40mg/kg, sobre 40mg/kg hasta aproximadamente 60mg/kg, sobre 60mg/kg hasta aproximadamente 80mg/kg, sobre 80mg/kg hasta aproximadamente 100mg/kg, sobre- 100mg/kg hasta aproximadamente 120mg/kg, sobre 120mg/kg hasta aproximadamente 140mg/kg, sobre Í40mg/kg hasta aproximadamente 200mg/kg) . En algunas .modalidades, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 260mg/m2. En algunas modalidades de métodos de cualquiera de lo anterior, la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 20-30mg/kg, sobre 30-40mg/kg, sobre 40-50mg/kg, sobre . 50-60mg/kg, sobre 60-70mg/kg, sobre 70-80mg/kg, sobre 8Ó-100mg/kg, o sobre 100-120mg/kg .
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 45mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg. hasta aproximadamente 1000 mg. (incluyendo por ejemplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg., aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg., aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg., aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg., aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg. , aproximadamente 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg . , aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg. , aproximadamente 800 hasta aproximadamente 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg, . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 80mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg . hasta aproximadamente 1000 mg. (incluyendo por ejemplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg. , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg. , aproximadamente 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg . , aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg . , aproximadamente 800 hasta aproximadamente 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 80mg/m2 hasta aproximadamente 300mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente' 80 mg. hasta aproximadamente 1000 mg. (incluyendo por ejemplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg . , aproximadamente .200 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg. , aproximadamente ¦ 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg. , aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg. , aproximadamente 800 hasta aproximadamente 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva; de taxano en la composición de nanoparticulas está entré aproximadamente 150mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 ' y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg. ha.sta aproximadamente 1000 mg . (incluyendo, por ejemplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg. , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg . , aproximadamente 400 hasta aproximadaménte 500 mg. , aproximadamente 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg. , aproximadamente 700 hasta aproximadaménte 800 mg . , aproximadamente 800 hasta aproximadaménte 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg.). *En algunas modalidades, la cantidad efectiva' de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 80mg/m2 hasta aproximadamente 150mg/m2 y la, cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg. hasta aproximadamente 1000 mg . (incluyendo por ejemplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente . 100 hasta aproximadamente 200 mg. , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg . , aproximadamente 500 hasta aproximadamente 600 mg . , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg. , aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg. , aproximadamente 800 hasta' aproximadamente 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva '· de taxano en la composición de nanoparticulas está entre aproximadamente 170mg/m2 hasta aproximadamente 200mg/m2 > y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg . hasta aproximadamente 1000 mg . (incluyendo; por ej emplo aproximadamente 80 hasta aproximadamente 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg . , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg . , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg. , aproximadamente 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg. , aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg. , aproximadamente 800 ' hasta aproximadamente 900. mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg. . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva . de taxano en la composición de nanoparticulas está entré aproximadamente 200mg/m2 hasta aproximadamente 350mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 80 mg . hasta aproximadamente 1000 mg. (incluyendo^ por ejemplo aproximadamente 80 has a aproximadamen e 100 mg. , aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg. , aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 mg. , aproximadamente 300 hasta aproximadamente 400 mg. , aproximadamente 400 hasta aproximadamente 500 mg. , aproximadamente. 500 hasta aproximadamente 600 mg. , aproximadamente 600 hasta aproximadamente 700 mg. , aproximadamente 700 · hasta aproximadamente 800 mg. , aproximadamente 800 hasta aproximadamente 900 mg. , aproximadamente 900 mg. hasta aproximadamente 1000 mg . ) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva de taxano (p.ej, paclitaxel) en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 100mg/m2. En algunas modalidades de métodos de cualquiera de lo anterior, la cantidad efectiva del otro agente es de aproximadamente 100-200 mg.', aproximadamente 200-300 mg., aproximadamente 300-400 mg.;, aproximadamente 400-500 mg.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de paclitaxel en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 100mg/m2 y la cantidad efectiva del otro agente (como vorinostat) son de aproximadamente 400 mg.
En algunas modalidades, la cantidad efectiva de paclitaxel en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 50-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 100mg/m2) y la cantidad efectiva del otro agente (como azacitidina) es de aproximadamente 10-200 mg/mw (incluyendo por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) . En algunas modalidades, la cantidad efectiva' de paclitaxel en la composición de nanoparticulas es de aproximadamente 50-300mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre ;100mg/m2) y la cantidad efectiva del otro agente (como decitabina) es de aproximadamente 10-200mg/m2 (incluyendo por ejemplo sobre 50-100mg/m2 o por ejemplo sobre 75mg/m2) .
La composición de nanoparticulas (y ;el otro agente) descrito aquí puede administrarse a un paciente (como el humano) vía diversas rutas, incluyendo, por ejemplo, intravenoso, intraarterial, intraperitoneal; intrapulmonar, oral, inhalación, intravesicular, : intramuscular, intratraqueal, subcutánea, intraocular, intratecal, a través de la mucosa, y transdérmica . En algunas modalidades, la formulación de liberación continua prolongada de la composición se puede usar. En una variación de la invención, las nanoparticulas (como nanoparticulas de albúmina) pueden administrarse por cualquier ruta aceptable incluyendo, entre otros, oralmente, intramuscularmente, transdérmicamente, intravenosamente, a través de un inhalador u otro aire sistemas de administración nacidos y lo similar.
Una combinación de las configuraciones de administración descritas aquí puede usarse. Los métodos de terapia combinada descritos aquí pueden llevarse a cabo por si solo o junto con otra terapia, como cirugía, radiación, quimioterapia, inmunoterapia, terapia génica, y lo similar. Además, una persona que tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad proliferativa puede recibir tratamientos para inhibir o y/o retardar el desarrollo de la enfermedad.
Como se entenderá por los que tienen experiencia común en la técnica, las dosis adecuadas dé otros agentes serán aproximadamente los ya empleados en terapias clínicas donde el otro agente se administra por sí solo o combinado con otros agentes. La variación en la dosis ocurrirá probablemente según la afección que se somete a tratamiento. Como se describe anteriormente, en algunas modalidades, los otros agentes pueden administrarse a un nivel reducido.
Composiciones de la nanopartícula Las composiciones de la nanopartícula descritas aquí comprenden nanopartículas que comprenden (en diversas modalidades que comprende esencialmente en) taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) . Las nanopartículas de fármacos mal hidrosolubles (como taxano) se han descrito en, por ejemplo, Números 5,916,596 de la Patente de EE.UU.; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 y 7,820,788 y también en Piquera de la Patente de EE.UU. Nos.2006/0263434 y 2007/0082838; Solicitud de Patente PCT WO08/137148.
En algunas modalidades, la composición comprende nanopartículas con un diámetro medio o promedio de ningunos mayores que aproximadamente 1000 nanómetros (nm) , tal como no mayor que sobre cualquier de 900, 800, 700 600, 500, 400, 300, 200, y 100 nm. En algunas modalidades, los diámetros medios o promedios de las nanopartículas no, son mayores que aproximadamente 200 nm. En algunas modalidades, los diámetros medios o promedios de las nanopartículas no; son mayores que aproximadamente 150 nm. En algunas modalidades, los diámetros medios o promedios de las nanopartículas no: son mayores que aproximadamente 100 nm. En algunas modalidades, el diámetro medio o promedio de las nanopartículas es de aproximadamente 20 hasta aproximadamente 400 nm. En algunas: modalidades, el diámetro medio o promedio de las nanopartículas es de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 200 nm. En algunas modalidades, las nanopartículas son estériles y filtrables.
En algunas modalidades, las nanoparticulas en la composición descrita aquí tienen un diámetro promedio de no mayor que aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que sobre cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90,- 80, 70, ó 60 ¡ nm. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo al menos sobre cualquiera del 60%, el 70%, el' 80%, el 90%, el 95% o el 99%) de todas las nanoparticulas en la composición tiene un diámetro de no mayor que aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que sobre cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100,' 90, 80, 70, o 60 nm. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 50% (por ejemplo al menos cualquiera del 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95% o el 99%) de todas las nanoparticulas en la composición se incluye dentro el intervalo aproximado 20 hasta aproximadamente 400 nm, incluyendo por ejemplo aproximadamente 20 hasta aproximadamente 200 nm, aproximadamente 40 hasta aproximadamente 200 nm, aproximadamente 30 hasta aproximadamente 180; nm y cualquiera de aproximadamente 40 hasta aproximadamente 150, aproximadamente 50 hasta aproximadamente 120, y aproximadamente 60 hasta aproximadamente 100 nm.
En algunas modalidades, la proteina .portadora tiene grupos sulfhydral que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas modalidades, al menos aproximadamente el 5% (incluyendo por ejemplo al menos sobre cualquiera del 10%, el 15%, el 20%, el 25%, el 30%, el 40%, el 50%;, el 60%, el 70%, el 80% o el 90%) de la proteina portadora en la porción de la nanoparticula de la composición se entrecruza (por ejemplo entrecruzado a través de uno o más enlaces disulfuro) .
En algunas modalidades, . las nanoparticulas comprenden taxano (como paclitaxel) .recubierto de una ¦ proteina portadora, como albúmina (p.ej, albúmina sérica humana). En algunas modalidades, la composición comprende taxano tanto en la nanoparticula como en formas de la no nanoparticula, donde al menos sobre cualquiera del 50%, el 60%, e'l 70%, el 80%, el 90%, el 95%, o el 99% de taxano en la composición está en forma de la nanoparticula. En algunas modalidades, taxano en las nanoparticulas constituye más que sobre cualquiera del 50%, el 60%, el 70%, el 80%, el 90%, el 95%, o el 99% de las nanoparticulas en peso. En algunas modalidades, las nanoparticulas tienen una matriz no polimé'rica. En algunas modalidades, las nanoparticulas comprenden un núcleo de taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (como la matriz polimérica) .
En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas está sustancialmente libre (tal tan libre) ¡ de surfactantes (como Cremophor, Tween 80, u otros solventes orgánicos usados' para la administración de taxanos) . En algunas modalidades, la composición de nanoparticulas contiene menos que sobre cualquiera del 20%, el 15%, el 10%, el 7.5%, el 5%, el 2.5%, o solvente orgánico del 1%. En algunas' modalidades, la proporción en peso de proteina portadora (como albúmina) y taxano en la composición de nanopairticulas es de aproximadamente 18:1 o menos, tal como sobre 15:1 o- menos, por ejemplo sobre 10:1 o menos. En algunas modalidades, la proporción en peso de proteina portadora (como albúmina) y taxano en la composición se incluye dentro; el intervalo de cualquiera de aproximadamente .1:1 hasta aproximadamente 18:1, sobre 2:1 hasta aproximadamente 15:1, sobre 3:1 hasta aproximadamente 13:1, sobre 4:1 hasta aproximadamente 12:1, sobre 5:1 hasta aproximadamente 10:1. En algünas modalidades, la proporción en peso de proteina portadora y taxano en la porción de la nanoparticula. de la composición es de aproximadamente cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, : 1:5, 1:10, 1:15, o menos. En algunas modalidades, la proporción en peso de la proteina portadora (como albúmina) y taxano en la composición es cualquiera de lo siguiente: sobre 1:1 hasta aproximadamente 18:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 15:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 12:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 10:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 9:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 8:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 7:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 6:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 5:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 4:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 3:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 2:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 1:1.
En algunas modalidades, la composición de nanopartículas comprende uno o más de las características anteriores.
Las nanopartículas descritas aquí pueden encontrarse en una formulación deshidratada (como la composición liofilizada) o suspendido en un medio biocompatible . Los medios biocompatibles adecuados incluyen, entre otras cosas, el agua, amortiguó medios acuosos, solución salina, amortiguó solución salina, opcionalmente las soluciones amortiguadas de los aminoácidos, opcionalmente las soluciones amortiguadas de las proteínas, opcionalmente soluciones amortiguadas de los azúcares, opcionalmente las soluciones amortiguadas de las vitaminas, opcionalmente las soluciones amortiguadas de los polímeros sintéticos, emulsiones que contienen el lípido, y lo similar.
Las nanopartículas descritas aquí comprenden taxano y una proteína portadora. El término "proteínas" se refiere a polipéptidos o polímeros de aminoácidos de cualquier longitud (incluyendo de cadena completa o fragmentos) , que puede ser lineal o ramificado, comprender aminoácidos modificados y/o ser interrumpido por no aminoácidos. El término también abarca un polímero aminoacídico que se ha modificado naturalmente o por la intervención; por ejemplo, formación del enlace disulfuro, glucosilación, lipidación, acetilación, fosforilación, o cualquier otra manipulación o modificación. También incluido dentro de este término son, por ejemplo, polipéptidos que contienen . uno o más ' análogos de un aminoácido (incluyendo, por ejemplo, aminoácidos no naturales, etc.) Así como otras modificaciones conocidas en la técnica. Las proteínas descritas aquí puéden ser de origen natural, es decir, obtenidas o derivadas de una fuente natural (como la sangre) , o sintetizado (tal como sintetizado •químicamente o por el sintetizado por ¡ métodos del ADN recombinante) .
Los ejemplos de proteínas portadoras adecuadas incluyen proteínas normalmente descubría en la sangre o plasma, que incluyen, entre otras cosas, albúmina, inmunoglobulina IgA que incluye, lipoproteínas, apolipoproteína! B, glucoproteína alfa y ácida, beta-2-macroglobulin, ; tiroglobulina, transíerrina, fibronectina, factor VII, factor VIII, factor IX, factor X, y lo similar. En algunas: modalidades, la proteína portadora ¦ es la proteína de origen no sanguíneo, como la caseína, oí-lactalbumin, y ß-lactoglobulin . Las proteínas portadoras pueden ser o naturales en el origen o. sintéticamente preparadas. En algunas modalidades , el portador farmacéuticamente aceptable comprende albúmina, como la albúmina sérica humana. La albúmina sérica humana (HSA) es una proteína globular muy soluble del Sr. 65K y comprende 585 aminoácidos.- HSA es la proteína más abundante en plasma y representa el 70-80% de la presión osmótica1 coloide de plasma de humano. La secuencia aminoacídica de HSA¡ contiene un total de 17 puentes disulfuros, un tiol libre, (Cys 34), y un triptófano individual (Trp 214) . El uso intravenoso de solución HSA. se ha indicado para la prevención y tratamiento de choque de hypovolumic (ver, p.ej, Tullís, JAMA, 237, 355- 360, 460-463, (1977)) y Houser et al., Cirugía, Ginecología y Obstetricia, 150, 811-816 (1980) ) y junto con la transfusión de- intercambio en el tratamiento de la hiperbilirrubinemia neonata (ver, p.ej, a Finlayson, Seminarios en Thrombosis y Hemostasis, 6, 85-120, (1.980)). Otras albúminas se •contemplan, como albúmina sérica de bovino .i El uso de tales albúminas no humanas podría ser adecuado, por ejemplo, en el contexto de uso de estas composiciones , en mamíferos no humanos, tal como el veterinario (incluyendo animales domésticos domésticos y contexto agrícola) . ! La albúmina sérica humana (HSA) tiene : múltiples sitios de unión hidrofóbicos (un total de ocho para ácidos grasos, un ligando endógeno de HSA) y une un conpunto diverso de taxanos, sobre todo neutros y negativamente : cargó compuestos hidrofóbicos (Goodman et al., La Base 'Farmacológica de Terapéutica, 9no editor, McGraw-Hill Nueva York (1996))'. Dos sitios de unión de la elevada afinidad se ;han propuesto en subdominios IIA e IIIA de HSA, que muy se alargan bolsas hidrofóbicas con lisina cargada y residuos de arginina cerca I de la superficie que funcionan como puntos de unión para características del ligando polares (ver,; p.ej, Fehske et al., Biochem. Phar col., 30, 687-92 (198a),'. Vorum, Dan. Med. Toro., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Toro., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35- (1998), Sugio et al., Proteína. Eng. , 12, 439-46 (1999), Él et- al., Naturaleza, 358, 209-15; (199b), y Cárter et al., Adv. Proteína. Chem. 45, 153-203 (1994)). Paclitaxel y propofol se han mostrado para unir HSA (ver, p.ej, a Paal et al., Eur. J. Biochem., 268 (7), 2187-91 (,200a), Purcell et al., Biochím. Biophys. Acta, 1418 (a), 61-81 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 ,(1995), y Garrido et al.., el Rev Esp. Anestestíol. Reaním., 41, 308-12 (1994)). Además, el docetaxelo se ha mostrado para unirse con proteínas¦ plasmáticas ' de humano (ver, p.ej,¡ a Urien et al., Invierta. Nuevos Fármacos, 14 (b) , 147-51 (1996)) .
La proteína portadora (como albúmina) en la composición generalmente funciona como a un portador , para taxano, es decir, la proteína portadora en la composición elabora taxano más fácilmente suspendible en un medio acuoso o ayuda a mantener la suspensión en comparación con composiciones que no comprenden, una proteína, portadora. Esto; puede evitar el uso de solventes tóxicos (o surfactantes ) para solubilizar taxano, y así puede reducir uno o más efectos secundarios de la administración de taxano en un paciente (como un humano) .
Así, en algunas modalidades, la composición descrita aquí está sustancialmente libre (tal tan libre)' de surfactantes, como Cremophor (incluyendo Cremophor EL (BASF) ) . En algunas modalidades, la composición de nanqpartículas está sustancialmente libre (tal como libre) de ,surfactantes . Una composición está "sustancialmente libre de Cremophor" o "sustancialmente libre de surfactante" si( lá cantidad de Cremophor o surfactante en la composición no es suficiente para causar el uno o más efecto (s) secundarios en un paciente cuando la composición de nanopartículas se administra al paciente. 1 La cantidad de proteina portadora en la composición descrita aquí variará según otros componentes en la composición. En algunas modalidades, la composición comprende una proteína portadora en una cantidad que es suficiente para estabilizar taxano en una suspensión acuosa, por ejemplo, en forma de una suspensión coloidal estable (como una suspensión estable de nanopartículas). En algunas modalidades, la proteína portadora está en una cantidad que reduce la tasa de la sedimentación de taxano en un medio acuoso. Para composiciones que contienen la partícula, la cantidad de la proteína portadora también depende del tamaño y la densidad de nanopartículas de taxano.
Taxano "se estabiliza" en una suspensión acuosa si permanece suspendido en un medio acuoso (tal como sin la precipitación o sedimentación visible) durante un largo periodo del periodo de tiempo, tal en cuanto a al menos sobre alguno de 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, o 72 horas. La suspensión es generalmente, pero no necesariamente, adecuada para la administración a un paciente (como el humano) . La estabilidad de la suspensión, es generalmente (pero no necesariamente) evaluada a una temperatura de almacenamiento (como temperatura ambiente (como 20-25 °C) o afecciones refrigeradas (como 4 °C) ) . Por ejemplo, una suspensión es estable a una temperatura de almacenamiento si no muestra ninguna floculación o aglomeración de la partícula visible a simple vista o cuando observado bajo el microscopio óptico en 1000 veces, en aproximadamente quince minutos después de la preparación de la suspensión. La estabilidad también puede evaluarse en afecciones de pruebas aceleradas, tal como a una temperatura que es más elevado que aproximadamente 40 °C.
En algunas modalidades, la proteína portadora se encuentra en una cantidad que es suficiente, para estabilizar taxano en una suspensión acuosa en una cierta concentración. Por ejemplo, la concentración de taxano en la composición es de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg/ml, incluyendo por ejemplo a cualquiera de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml hasta aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4. hasta aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg./ml. En algunas modalidades, la concentración de taxano es al menos sobre cualquier de 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml,' 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml y 50 mg/ml. En algunas modalidades, la .proteina portadora se encuentra en una cantidad que evita el uso de súrfactantes (como Cremophor) , de modo que la composición esté libre o sustancialmente libre de surfactante (como Cremophor) .
En algunas modalidades, la composición, en forma liquida, comprende aproximadamente del 0.1% hasta aproximadamente el 50% (p/v) (p.ej aproximadamente el 0.5% (p/v) , aproximadamente el 5% (p/v) , aproximadamente el 10% (p/v) , aproximadamente el 15% (p/v) , aproximadamente el 20% (p/v) , aproximadamente el 30% (p/v) , aproximadamente el 40% (p/v) o aproximadamente el 50% (p/v) ) ' de la proteina portadora. En algunas modalidades, la composición, en forma liquida, comprende aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 5% (p/v) de la proteina portadora.
En algunas modalidades, la proporción en peso de proteina portadora, p.ej, albúmina, a : taxano en la composición de nanoparticulas es tal qúe una cantidad suficiente de taxano se une con o se transporta por, la célula. Mientras la proporción en peso de proteína portadora a taxano tendrá que optimizarse para diferente proteína portadora. y combinaciones de taxano, generalmente la proporción en peso de proteína portadora, p.ej, albúmina, a taxano · (p/p) es de aproximadamente1 0.01:1 hasta aproximadamente 100:1, sobre 0.02:1 hasta aproximadamente 50:1, sobre 0.05:1 hasta aproximadamente 20:1, sobre 0.1:1 hasta aproximadamente 20:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 18:1, sobre 2:1 hasta aproximadamente 15:1,1 sobre 3:1 hasta aproximadamente 12:1, sobre 4:1 hasta aproximadamente 10:1, sobre 5:1 hasta aproximadamente 9:1, o sobre 9:1. En algunas modalidades, la proteina portadora a la proporción en peso de taxano es de aproximadamente cualquier de 18:1 o menos, 15:1 o menos, 14:1 o menos, 13:1 o menos, 12:1: o menos, 11:1 o menos, 10:1 o menos, 9:1 o menos, 8:1 o menos, 7:1 o menos, 6:1 o menos, 5:1 o menos, 4:1 o menos, y ' 3:1 o menos. En algunas modalidades, la proporción en peso de la proteína portadora (como albúmina) y taxano en la composición es cualquiera de lo siguiente: sobre 1:1 hasta aproximadamente 18:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 15:1, ] sobre 1:1 hasta aproximadamente 12:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 10:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 9:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 8:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 7:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 6:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 5:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 4:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 3:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 2:1, sobre 1:1 hasta aproximadamente 1:1.
En algunas modalidades, la proteina portadora permite que la composición se administre a un paciente (como el humano) sin efectos secundarios significativos. En algunas modalidades, la proteina portadora (como albúmina) está en una cantidad que es efectiva para reducir uno o más efectos secundarios de la administración de taxano1 a un humano. El término "reducir uno o más efectos secundarios de la administración de taxano" se refiere a reducción, alivio, eliminación o evitación de uno o más efectos indeseables causados por taxano, asi como efectos secundarios causados por vehículos de administración (como solventes que hacen taxanos adecuados para la inyección) usaba administrar taxano. Tales efectos secundarios incluyen^ por ejemplo, la mielosupresión, la neurotoxicidad, la hipersensibilidad, la inflamación, la irritación venosa, la flebitis, el dolor, la irritación dérmica, la neuropatía periférica, neutropenic fiebre, reacción anafiláctica, trombosis venosa, extravasación y combinaciones de lo mismo. Estos efectos secundarios, sin embargo, son efectos secundarios simplemente ejemplificantes y otros, o la combinación de efectos secundarios, asociados con taxanos puede reducirse.
En algunas modalidades, la composición comprende Abraxane (agarran-paclitaxel) . Abraxane es una formulación de paclitaxel estabilizado por albúmina de humano USP, que puede dispersarse en la solución fisiológica directamente inyectable. Cuando dispersado en un medio' acuoso adecuado como inyección del cloruro de sodio del 0.9% o inyección dextrosa del 5%, Abraxane forma una suspensión coloidal estable de paclitaxel. El tamaño promedio de la partícula de las nanopartículas en la suspensión coloidal es de aproximadamente 130 nanómetros. Ya que HSA es libremente soluble en agua, Abraxane puede ser reconstituido en una amplia gama de concentraciones abarcar desde diluyen (0.1 paclitaxel mg/ml) al concentrado (20 paclitaxel mg/ml) , incluyendo por ejemplo aproximadamente '2 mg/ml hasta i aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml.
Los métodos de elaborar composiciones de la nanopartícula se conocen en la técnica. Por ejemplo, las nanopartículas que contienen taxanos (como paclitaxel). y proteína portadora (como albúmina) pueden ' prepararse bajo condiciones de fuerzas de alto esfuerzo cortante (p.ej, tratamiento por sonido, homogeneizacion de elevada presión, o lo similar) . Estos métodos se describen en, por ejemplo, Números 5, 916, 596 de la Patente de EE.^UU.; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788 y también en Piquera de la Patente de EE.UU. No.2007/0082838, 2006/0263434 y Solicitud de PCT WO08/137148.
Brevemente, taxano (como paclitaxel) se' disuelve en un solvente orgánico, y la solución puede agregarse a una solución de la albúmina sérica humana. La mezcla se somete a la . homogeneización de elevada presión. El solvente orgánico puede eliminarse luego por la evaporación. La dispersión obtenida puede liofilizarse adicionalmente . El solvente orgánico adecuado incluye, por ejemplo, cetonas, ésteres, éteres, trataron con cloro solventes y otros solventes conocidos en la técnica. Por ejemplo, el solvente orgánico puede ser cloruro del metileno o cloroformo/etanol (por ejemplo con una proporción de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, o 9:1.
Otros componentes en las composiciones cié la nanopartícula Las nanoparticulas descritas aquí pueden encontrarse en una composición que incluyen a otros agentes, excipientes o estabilizadores. Por ejemplo, que aumente la estabilidad que aumenta el potencial zeta negativo de nanoparticulas, los componentes ciertos negativamente cargados pueden agregarse. Tales componentes negativamente cargados incluyen, entre otras cosas sales de la bilis de los ácidos de la bilis que comprende el ácido glycocholic, cholic ácido, chenodeoxicholic ácido, taurocholic ácido, glycochenodeoxicholic ácido, taurochenodeoxicholic ácido, litocholic ácido, ursodeoxicholic ácido, dehidrocholic ácido y otros; los fosfolipidos que incluyen la lecitina (yema de huevo) fosfolípidos con base que ? incluyen las fosfatidilcolinas . que , siguen: palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilphosphatidilcholine, stearoillinoleoilphosphatidilcholine stearoiloleoilphosphatidilcholine, stearoilarachidoilphosphatidilcholine, ' y dipalmitoilfosfatidilcolina . Otros fosfolípidos que incluyen L-a-dimyristoilphosphatidilcholine 1 (DMPC), dioleoilphosphatidilcholine (DOPC) , distearyolphosphatidilcholine (DSPC) , fosfatidilcolina de la soya hidrogenada (HSPC) y otros compuestos relacionados. Surfactantes negativamente cargados o los emulsionantes también son adecuados como aditivos, p.ej, sodio cholesteril sulfato y lo similar.
En algunas modalidades, la composición , es adecuada para la administración para un humano. En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración para un mamífero tal como, en el contexto veterinario, animales domésticos domésticos y animales agrícolas.' Hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición de nanopartículas (ver, p.ej, Números 5, 916, 596· de la Patente de EE.UU., 6,096,331 y 7,820,788). Las formulaciones que siguen y los métodos son simplemente ejemplificantes y no limitan de ninguna manera. Las formulaciones adec,uadas para la administración oral pueden comprender soluciones liquidas (a) , como una cantidad efectiva del compuesto disuelto en diluyentes, como agua, solución salina o zumo de naranja, (b) cápsulas, bolsitas o comprimidos, cada uno' que contiene una cantidad predeterminada del . ingrediente activo, como sólidos o gránulos, (c)' suspensiones en un líquido adecuado y emulsiones adecuadas (d) . Formas del comprimido- pueden incluir uno o . más de lactosa, manitol, almidón del callo, almidón de papas, celulosa microcristalina, 1 acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes amortiguadores, humedeciendo a agentes, conservantes, saborizantes j y excipientes farmacológicamente compatibles. Formas de la pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por lo general sacarosa y acacia o tragacanto, así como pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, emulsiones, geles, y lo similar conteniendo, además del ingrediente activo, tales excipientes como se conocen en la técnica.
Los ejemplos de portadores adecuados, excipientes y diluyentes incluyen, entre otras cosas, lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, acacia de la goma, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, i celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metilo y propilhidroxibenzoates, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden! incluir además a agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes endulzantes o saborizantes .
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección 'estériles acuosas y no acuosas, isotónicas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación compatible con la sangre del rebeptor pretendido y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir a agentes de suspensión, solubilizadores, agentes espesantes, estabilizadores y conservantes. Las formulaciones pueden presentarse en dosis unitaria o recipientes sellados I de la multidosis, como ampollas y viales, y pueden almacenarse en una afección (liofilizada) [ liofilizada que requiere sólo la adición del excipiente liquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones de inyección improvisadas y las suspensiones pueden prepararse de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase previamente i descrita. Las formulaciones inyectables se prefieren.
En algunas modalidades, la composición I se formula para tener un intervalo de pH de aproximadamente 4.5 hasta aproximadamente 9.0, incluyendo por ejemplo intervalos de pH de cualquiera de aproximadamente 5.0 hasta aproximadamente 8.0, aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente 7.5 y aproximadamente 6.5 hasta aproximadamente' 7.0. En algunas modalidades, el pH de la composición se fórmula a no menos que aproximadamente 6, incluyendo por ejemplo no menor que cualquier valor de 6.5, 7, o 8 (como aproximadamente 8) . La composición también puede elaborarse para ?er isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de la tonicidad adecuado, como el glicerol.
Kits, medicamentos y composiciones La invención también proporciona composiciones (como composiciones farmacéuticas) , medicamento,¦ kits y dosis unitarias útiles para métodos descritos', aquí. También proporcionado están cualquier uso descrito, aquí si en el contexto de uso como un medicamento y/o uso para la elaboración de un medicamento.
Los kits de la invención incluyen uno o más recipientes que comprenden composiciones de la nanopartícula que contienen taxano (o formas de dosificación unitaria y/o artículos fabricados) y/o al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, · y en algunas modalidades, comprenda además instrucciones de usarlos de acuerdo con cualquier de los métodos descritos aquí. El kit puede comprender además una descripción de selección un paciente adecuado o tratamiento. Las instrucciones suministradas en los kits de la invención son instrucciones por lo común escritas de un marcador o inserto del envase (p.ej, una hoja de papel incluida en el kit) , pero instrucciones de lectura por máquina (p.ej, las instrucciones continuaron un disco de almacenamiento magnético u óptico) también son aceptables.
En algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína' portadora (como albúmina) , y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteína portadora (como albúmina) , b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y los' otros agentes simultáneamente, secuencialmente, o de forma concomitante para el tratamiento de una enfermedad proliferativa (como cáncer) . En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, el kit comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y los otros agentes simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de una enfermedad proliferativa (como cáncer) . .
En algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) recubierto de una proteina portadora (como albúmina), b) una composición, que comprende nanoparticulas que comprenden al menos a un otro agente que modifica la epigenética en una célula , y una proteina portadora (como albúmina) , e instrucciones c) para administrar las composiciones de la nanoparticula simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa (como cáncer) . En algunas modalidades, el ; kit comprende nanoparticulas que comprenden a) una : composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , b) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden al menos a un otro agente que modifica la epigenética en una célula ; y una proteina portadora (como albúmina) , e instrucciones c) para administrar las composiciones de la nanoparticula simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de una enfermedad proliferativa (como cáncer) .
Las nanoparticulas y los otros agentes pueden encontrarse en recipientes separados o en un recipiente individual. Se entiende que el kit puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones donde una composición comprende nanoparticulas y una composición comprende a un otro agente.
Los kits de la invención están en el envase adecuado. El envase adecuado incluye, entre otras cosas, viales, frascos, frascos, envase flexible (p.ej, Milar (película de politeref alato de etileno) sellado o bolsas de plástico) , y lo similar. Los kits pueden proporcionar opcionalmente componentes adicionales como amortiguadores e información interpretativa. La presente solicitud asi también proporciona artículos fabricados, que incluyen vialés (como viales sellados), frascos, frascos, envase flexible; y lo similar.
Las instrucciones que se relacionan cón el uso de las composiciones de la nanopartícula generalmente incluyen la información en cuanto a dosis, pauta posoíógica y ruta de administración para el tratamiento pretendido. Los recipientes pueden ser dosis unitarias, envases a granel (p.ej, envases de la multidosis) o subdosis unitarias. Por ejemplo, los kits pueden proporcionarse lo que contiene dosis suficientes de taxano (como taxano) como está descrito, aquí para proporcionar el tratamiento efectivo de un paciente durante un largo periodo, como cualquiera' de una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8' semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, o más. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de taxano y composiciones farmacéuticas e instrucciones de uso y envasado en cantidades suficientes para almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo, farmacias del hospital y farmacias de i formación de compuestos.
También proporcionado son medicamentos para tratar enfermedades proliferativas . En algunas . modalidades, el medicamento comprende a) una composició.n que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, el kit comprende nanoparticulas que comprenden a); una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane), y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y los otros agentes simultáneamente, secuencialmerite, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de una enfermedad proliferativa (como cáncer) . j También proporcionado son medicamentos para tratar un neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o; linfoma, como el linfoma DLBC refractario) . En algunas ' modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como ipaclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquie de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel . En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es azacitidina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a); una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y .azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectiv del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, , como el linfoma DLBC refractario) . En algunas modalidades,; al menos otro agente adicional que modifica la epigenética I en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) ¦ una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y ^decitabina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el decitabina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del neoplasma linfoide (por ejemplo, CLL/SLL o linfoma, como el linfoma DLBC refractario) .¦ También proporcionado son medicamentos para tratar cáncer ovárico.. En algunas modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es azacitidina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de cáncer ovárico. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y decitabina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas , y el decitabina simultáneamente, secuencialmente , y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de cáncer ovárico.
También proporcionado son medicamentos para tratar cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino) . En algunas modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica; la epigenética en una célula es azacitidina. En algunas, modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel, recubierto dé albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y : el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino). En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y decitabina b) e instrucciones c) para, administrar las nanoparticulas y el decitabina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo de cáncer endometrial (cáncer p.ej uterino).
También proporcionado son medicamentos para tratar el cáncer de pulmón. En algunas modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina), y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es azacitidina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) : una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer de pulmón. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanopartículas que comprenden a) una composición, que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina, (como Abraxane) , y, decitabina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el decitabina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer de pulmón. ( · También proporcionado son medicamentos para tratar el sarcoma.. En algunas modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas · que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina : portadora (como albúmina) , y al menos otro . agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la. epigenética en una célula es 1 azacitidina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una ;composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y, el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del sarcoma. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional ', que modifica la epigenética en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit 1 que comprende nanoparticulas que comprenden a) una ' composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y decitabina bl) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas- .y el decitabina simultáneamente, secuencialmente , y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del sarcoma. 1 También proporcionado son medicamentos para tratar el cáncer pancreático. En algunas modalidades-,, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. . En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en, una célula es azacitidina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) : una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer pancreático. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en 1 una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y decitabina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el decitabina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer pancreático.
También proporcionado son medicamentos para tratar el cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, triplique el cáncer de mama negativo) . En algunas modalidades, el medicamento comprende a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano (como paclitaxel) y una proteina portadora (como albúmina) , y al menos otro agente adicional b) que modifica la epigenética en una célula. En algunas modalidades, taxano es cualquier de paclitaxel, docetaxelo y, ortataxel. En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es azacitidina . En algunas modalidades se proporciona un kit. que comprende nanoparticulas que comprenden a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y azacitidina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el azacitidina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer de mama (por ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, triplique el cáncer de mama negativo) . En algunas modalidades, al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula es decitabina. En algunas modalidades se proporciona un kit que comprende nanoparticulas que cpmprenden a) una composición que comprende nanoparticulas \ que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina (como Abraxane) , y decitabina b) e instrucciones c) para administrar las nanoparticulas y el decitabina simultáneamente, secuencialmente, y/o de forma concomitante, para el tratamiento efectivo del cáncer de mama (p&r ejemplo, HER2 cáncer de mama negativo o por ejemplo, triplique el cáncer de mama negativo) . : Las nanoparticulas y los otros . ' agentes pueden encontrarse en recipientes separados o en un recipiente individual. Se entiende que el medicamento ipuede comprender una composición distinta o dos o más composiciones donde una composición comprende nanoparticulas y una composición comprende a otro agente. ; Los kits, los medicamentos y las composiciones de esta invención pueden incluir a cualquiera o más aspectos o parámetros descritos aqµi.
Modalidades ejemplifican-tes En un aspecto, la invención proporciona un método a tratar una enfermedad proliferativa en un paciente, que comprende la administración al paciente: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula.
En una modalidad del aspecto anterior, el otro agente es un inhibidor de histona deacetilasa.
En una modalidad del aspecto anterior, el otro agente es vorinostat. i En otra modalidad, el método comprende además la administración al paciente de un agente basado en platino.
En una modalidad del aspecto anterior, él otro agente es un inhibidor de ADN metiltransferasa .
En otra modalidad, el otro agente es azacitidina. En otra otra modalidad, el otro agente es decitabina.
. En otra modalidad de las modalidades anteriores, la enfermedad proliferativa es cáncer. En otra modalidad, cáncer es el cáncer de mama.. En aún otra modalidad, el paciente obtiene resultados negativos para ER, PR o HER2. En aún otra modalidad, el paciente obtiene resultados negativos para ER, PR y HER2.
En otra modalidad de las modalidades anteriores, cáncer es cáncer ovárico.
En otra modalidad de las modalidades anteriores, cáncer es el cáncer pulmonar amicrocítico .
En una modalidad de modalidades de .cualquiera de lo anterior, la composición que comprende nánoparticulas que comprenden taxano y albúmina y el otro agenjte se administran simultáneamente.
En una modalidad de modalidades de cualquiera de lo anterior, la composición que comprende nánoparticulas de taxano y albúmina y el otro agente1 se administra secuencialmente .
En otra modalidad de modalidades de cualquiera de lo anterior, la composición que comprende nánoparticulas de taxano y albúmina y el otro agente se administra de forma concomitante.
En una modalidad de modalidades de cualquiera de lo anterior, taxano es paclitaxel.
En una modalidad de modalidades de cualquiera de lo anterior, el diámetro promedio de las nánoparticulas en la composición no es mayor que aproximadamente 200 nm.
En una modalidad de modalidades de cualquiera de lo anterior, la proteina portadora es albúmina. En otra modalidad, la proporción en peso de albúmina con respecto a taxano en la composición de nánoparticulas es menor que de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 18:1. En otra modalidad, la proporción en peso de albúmina con respecto a taxano en la composición de nánoparticulas 'es menor que de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 9: .
En una modalidad de modalidades de 'cualquiera de lo anterior, el paciente es un humano.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit que comprende: a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula.- 1 En otro aspecto, la invención proporciona un medicamento que comprende: a) una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteina portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro , agente adicional que modifica la epigenética en una célula. ¡ Los expertos en la técnica reconocerán que varias modalidades son posibles dentro del alcance y espíritu de esta invención. La invención se describirá ahora en mayores detalles por referencia al seguir no limitar ejemplos. Los siguientes ejemplos adicionalmente ilustran la invención, pero, por supuesto, no deberían interpretarse como en ninguna forma limitar su alcance. ; EJEMPLOS : Ejemplo 1. El tratamiento con el carboplatino y Cap-paclitaxel (CP) con o sin vorlnostat en el' cáncer de m*™ operable primario HER2-negativo.
Este estudio incluido ambos una serie - en fase para investigar la seguridad de 12 dosis semanales de carboplatino ("C") (ABC (área bajo la curva) 2) y agarrar-paclitaxel ("P") (100mg/m2) con vorinostat 400 mg . oralmente ("po") diariamente (primero 3 de cada 7 días) en mujeres con la etapa II-III no resecada cáncer de mama HER2-negat ivo y -una porción de la fase II aleatori zada . El objetivo del estudio de la fase II doble ciego aleatorizado es evaluar respuesta y biomarcadores sustitutos al carboplatino y agarrar-paclitaxel (CP) con o sin vorinostat como la terapia sistémica preoperativa (PST) en el cáncer de mama operable primario HER2-negativo.
El objetivo principal del estudio es, evaluar la tasa de respuesta completa patológica primaria (PCR) . Los objetivos secundarios del estudio son evaluar la seguridad de estas posologias en estos pacientes; evaluar las tasas de respuesta clínicas; correlacionar período inicial y cambio (C1D15) en SUV en PET FDG con respuesta clínica y patológica a CP +/-vorinostat ; y correlacionar período inicial y marcadores C1D15 de proliferación y apoptosis con respuesta clínica y patológica a CP +/-vorinostat . Los objetivos exploratorios del estudio son comparar respuesta clínica y patológica a la posología en mujeres con tumores básicos y no tumores básicos; evaluar período inicial y cambio de metilación génica y perfiles de' la expresión; y evaluar periodo inicial y cambio de aqetilación de la histona tisular. '.
La serie no aleatorizada - en la fase ocurrió antes del estudio primario donde 6-12 pacientés son enrolarse para confirmar la dosis de vorinostat para estudiarse. El estudio primario es un estudio de la fase II aleatorizado, · doble ciego con un 1:1 aleatorización a1 quimioterapia y placebo o a quimioterapia y vorinostat;. Los pacientes elegibles son estratificados por el estado ' del receptor hormonal. No hay ninguna comparación formal de tasas de respuesta entre los dos grupos de estudio Idel tratamiento. Un tamaño de la muestra de 31 pacientes por brazo permitirla la detección de una tasa del PCR del 25% de una tasa de respuesta nula del 10% al usar a ¡ Simón diseño de dos etapas con la energía del 80% y un índice de errores Tipo I del 10%. : El diseño de estudio se muestra en la Figura 1. Los pacientes elegibles se aleatorizan ' para recibir a cualquiera (i) 12 dosis semanales del carboplatino ("C") (ABC (área bajo la curva) 2) y agarrar-paclitaxel ("P") (100mg/m2) o (ii) 12 dosis semanales del carboplatino ("C") (ABC (área bajo la curva) 2) y agarrar-paclitaxel ("P") (100mg/m2) con vorinostat 400 mg . oralmente ("po") diariamente (primero 3 de cada 7 días)1. N = 62 (31' participantes para cada brazo) .
. Las mujeres elegibles son 18 años o cirugía definitiva de mayor edad que espera o terapia sistémica preoperat iva . .· Los criterios de elegibilidad para el estudio incluyeron: cáncer de mama invasivo histológicame'nte confirmado; ¦ cualquier EP o estado PR; hER2-negat ivo ; 2, T3, o lesión T4, cualquier N¿ MO o Tic, Nl-3, MO; estado de desempeño de ECOG 0-1; recuentos sanguíneos adecúados · y función orgánica (incluyendo ANC = l,500/mm3; conteo plaquetario = 150,000/mm3; hemoglobina = 9 g/dL; creatihina = 1.5 veces el límite superior de lo normal (límite1 superior de lo normal) con depuración de la creatinina = 50 mL/min; bilirrubina con límites normales; y aminotransferasa de aspartato ("aspartato aminotransferasa',' ) y alanina aminotransferasa ("alanina transaminasa" )' = 2.5 veces (límite superior de lo normal) ) ; ninguna quimioterapia previa, terapia de la radiación o terapia hormonal para cáncer actual. : Seis mujeres completaron la serie en la fase sin pacientes de toxicidades 6 que limitan la dosis tienen sido aleatorizado en la porción de la fase II, 2 mujeres completaron la porción de la fase II. Las ; características del paciente se muestran en la Tabla 1. ! Ejemplo 2. La evaluación de respuesta y biomarcadores sustitutos al tratamiento con carboplatino y Cap-paclitaxel (CP) con o sin vorinostat como la quimioterapia preoperativa en el cáncer de mama operable primario HER2-negativo .
Estos estudios de ensayo de la fase II doble ciego aleatorizados los efectos del tratamiento del carboplatino y paclitaxel que la formulación de la nanoparticula estabilizada por albúmina (Cap-paclitaxel) con o sin vorinostat en mujeres con el cáncer de¦ mama que puede eliminarse por la cirugía. Además, esté estudio evalúa respuesta y biomarcadores sustitutos al tratamiento con el carboplatino y agarre-P (CP) con o sin vorinostat.
Hay dos brazos para este estudio. Brazo soy Comparativo con tratamiento activo: los pacientes reciben el carboplatino intravascular ("IV") y paclitaxel formulación de la nanopartícula estabilizada por albúmina IV durante el día 1 y un placebo oral durante días 1-3. El tratamiento repite cada semana durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El fármaco usó para el Brazo que soy: carboplatino administrado por via IV; paclitaxel formulación de la nanopartícula ¡estabilizada por albúmina administrada por vía IV; y placebo proporcionado oralmente. El brazo II es Experimental: los pacientes reciben el carboplatino y paclitaxel formulación de la nanopartícula estabilizada por albúmina como en el brazo I y. vorinostat oral durante días 1-3. El tratamiento repite cada semana durante 12 semanas en ausencia de progresión , de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El fármaco usado para el Brazo II es: carboplatino administrado por vía 1 IV; paclitaxel formulación de la nanopartícula estabilizada por albúmina administrada por vía IV; proporcionan vorinostat oralmente.
El objetivo principal del estudio es determinar tasas de respuesta completa patológica (pCR) en pacientes con el cáncer de mama operable primario HER2-negativo sometido a tratamiento con la terapia del neoadjuvante que comprende el carboplatino y paclitaxel formulación de la nanoparticula estabilizada por albúmina (CP) con contra sin vorinostat. Los objetivos secundarios del estudio son: evaluar la seguridad de estas posologias en estos pacientes; estimar tasas de respuesta completa clínica (cCR) en pacientes sometidos a tratamiento con estas posologias; correlacionar el período inicial y el cambio (día 15) en valores de la absorción sustituta (SUV) en FDG-PET con respuesta patológica y clínica en pacientes sometidos a tratamiento con estas posologias, y determinar con qué los por ciento de mujeres con el 25% = o = 50% de reducción en SUV durante el día 15 logran un PCR y un cCR a CP contra sin vorinostat; correlacionar período inicial y cambio de marcadores de proliferación con respuesta patológica y clínica en pacientes sometidos a tratamiento con estas posologias; y evaluar resultados a largo plazo (p.ej, recidiva del cáncer de mama, desarrollo de nuevo cáncer o muerte) para pacientes sometidos a tratamiento con estas posologias. Los objetivos terciarios son: ' evaluar período inicial y cambio de metilación del gen candidato y perfiles de la expresión; evaluar período inicial y cambio de sangre periférica y tisular acetilación de la histona celular mononuclear; comparar cCR y PCR en mujeres con básicas características similares contra otros subtipos.
La elegibilidad del paciente del estudio incluye: 18 Años y de mayor edad; femenino; ningunos oluntarios sanos. Los criterios para características de enfermedad incluyen: el cáncer de mama ductal histológicamente confirmado que se infiltra por la bippsia de la aguja principal (mezcló la enfermedad ductal y lobular permitida; la infiltración lobular cáncer permitido en la serie - en porción sólo) ; enfermedad no resecada, clínicamente ' cuantificable, cumpliendo uno de los criterios de estadiaje clínicos que siguen: (i) T2, T3, o lesión T4, cualquier, N, O (ii) Tic, Nl-3, MO; los pacientes con metástasis dérmicas al pecho ipsilateral para quien la quimioterapia se planea antes de la cirugía definitiva son elegibles para la porción de estudio primaria; enfermedad HER2-negativa ; estado del receptor hormonal que cumple uno de los siguientes criterios: (i) receptor del estrógeno (ER) - negativo y: receptor de la progesterona (PR) - negativo (ii) ER-positlivo (grado II o III) y PR-positivo o PR-negative (observe:' cualquier ER o estado PR para la serie - en porción) .
Las características del paciente incluyen: estado de desempeño de ECOG 0-1; estado menopáusico no especificado; ANC > 1,500/mm 3; conteo plaquetario = 150,000/mm 3; hemoglobina = 9 g/dL; creatinina = 1.5 Veces el límite superior de lo normal (límite superior de lo normal) ; depuración de la creatinina = 50 mL/min; bilirrubina total normal; aspartato aminotransferasa (SGOT) y alanina transaminasa (SGPT) = 2.5 veces (limite, superior de lo normal) ; fosfatasa alcalina = limite superidr de lo normal de 2.5 veces; PT tal que INR = 1.5 (o INR en el intervalo, por lo general entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica) y PTT = limite superior de lo normal; la función cardiaca adecuada definida como ningunas pruebas de la prolongación PR o AV !se obstruye en el electrocardiograma basal (electrocardiograma^ ; complaciente a usar anticoncepción efectiva, no hormonal mientras en tratamiento y durante al menos 3 meses a partir de entonces; no embarazado o de enfermería; ninguna neuropatía periférica preexistente = grado 2; ningún historial' de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier fármaco formulado con polisorbato 80 o a productos E . coli-dérivados ; ningún historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a vorinostat; ninguna enfermedad que, en la opinión del investigador, ponga al paciente en riesgo de complicaciones potencialmente serias mientras en esta terapia j Los criterios para la terapia concomitante previa de los pacientes incluyen: al menos 4 semanas ácido ; alproico ya que previo u otro . inhibidor de histona deacétilasa; ninguna quimioterapia previa, radioterapia o terapia endocrina para este cáncer (tamoxifeno previo o raloxifeno u ¡ otro agente para la prevención del cáncer de ,mama permitido mientras el paciente ha descontinuado el tratamiento = 1 mes antes de la biopsia de estudio basal) ; ningún tratamiento contra sistémico de cáncer previo dentro de los 5 años- pasados (porción de estudio primaria) ; ningún tratamiento contra sistémico' previo o en curso de este cáncer (porción de estudio primaria) ; ninguna combinación concomitante terapia antiretrovirica para pacientes positivos para VIH; ningún otro inhibidor de histona deacetilasa concomitante; ninguna otra quimioterapia concomitante, terapia del antiestrógeno, radioterapia u otra terapia , sistémica en fase de investigación clínica; ninguna otra terapia biológica concomitante; ningunos otros fármacos en fase, de investigación clínica concomitantes. ' El estudio comprende un estudio de la fas!e II aleatorizado (porción de estudio primaria) y un 6-12 paciente separado por electrpforésis - en la porción. Para la serie ' - en la porción, los pacientes reciben el carboplatino IV y paclitaxel formulación de la nanopartícula estabilizada ; por albúmina IV durante el día 1 y vorinostat oral durante días 1-3. El tratamiento repite cada semana durante 12 semanas' en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Una vez que la seguridad de la combinación de quimioterapiá y vorinostat es confirmada, los pacientes posteriormente enrolados se entran en la porción de estudio primaria.
Para la porción de estudio primaria, los pacientes son estratificados por el estado del . receptor hormonal (receptor del estrógeno (ER) - negativo y receptor de la progesterona (PR) -negativo contra ER-positivo y/o PR-positivo) .' Los pacientes se aleatorizan a 1 de 2 grupos de estudio del tratamiento. Brazo I: los Pacientes reciben el carboplatino ÍV y paclitaxel formulación, de la nanoparticula estabilizada' por albúmina IV durante el dia 1 y un placebo oral durante días 1-3·. El tratamiento repite cada semana durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Brazo II: los Pacientes reciben el carboplatino y paclitaxel formulación de la nanoparticula estabilizada por albúmina como en el brazo I y vorinostat oral durante días 1-3. El tratamiento repite cada semana durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Dentro de 2-4 semanas después de la finalización, de la quimioterapia del neoadjuvante, los pacientes experimentan a la cirugía de conservación de pecho o la mastectomía en la discreción del médico tratante. : Los pacientes experimentan a la biopsia d'el tejido tumoral en el período inicial, día 15, y en el período de tiempo de la cirugía definitiva. Las muestras se ; analizan por inmunohistoquímica (IHC), extracción de ARN y análisis de la expresión génica al usar el RT-PCR para identificar marcadores candidatos para respuesta y perfiles moleculares que pueden ser relevantes para una comprensión de mecanismos1 del fármaco. La metilación de genes relevantes (p.ej, ERalpha, APC-1, RARbeta, ciclina . D2, Torcedura, RASSF1A e HIN-1) es evaluada por el multiplexor cuantitativo PCR especifico para la metilación. Los cambios de la expresión génica a consecuencia del tratamiento se determinan mediante IHC o las muestras de TEMPERATURA-AMBIENTE-PCR.BLOOD cuantitativas se recolectan en el periodo inicial, día 15, en el periodo de tiempo de la cirugía definitiva, y 4 semanas después de la cirugía para estudios de la metilación de DNA, estudios farmacogenómicos y ensayos de la acetilación de la histona. Los pacientes también experimentan a fludeoxiglucose F 18 tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) o PET/CT en el periodo inicial y día 15 para evaluar respuesta de tratamiento como se cuantifica por valores de la absorción estandarizados.
Ejemplo 3. La utilización de FDG-PET antes de terapia del neoadjuvante y terapia del neoadjuvante postal para pronosticar respuesta a la terapia en pacientes del cáncer de mama.
, Este estudio usó formación de imágenes funcional, FDG-PET, para pronosticar respuesta a la terapia del neoadjuvante en pacientes con temprano el cáncer de mama de la etapa. Para los pacientes con temprano el cáncer de mama de la etapa, FDG-PET se lleva a cabo en el período inicial y 7 días después del comienzo de la terapia del neoadjuvante en mujeres con temprano el cáncer de mama. La Figura 2 muestra que FDG-PET resulta a partir de a 2 pacientes. 1 del paciente (parte superior, Figura 2) tienen una masa de pecho colindada por el derecho (Valor de la Absorción Estandarizado ("SUV") de 12.4) antes de la terapia del neoadjuvante y una reducción de SUV. a 6.7 con base en FDG-PET.Patient 1 tienen respuesta parcial a la terapia. Los 2 del paciente (parte inferior, Figura 2) tienen una masa de pecho colindada del modo izquierdo (SUV de 31) antes de la terapia del neoadjuvante y una reducción de SUV a 9.9 ; con base en FDG-PET.Patient 2 tienen respuesta completa a la terapia.
Ejemplo 4. Ensayo clínico de Fase I/TI de azacitidina (Vidaza) con Abraxane para tumores sólidos avanzados o metastásicos y cáncer de mama Este estudio evalúa el efecto de Abraxane y azacitidina para el tratamiento del tumor sólido. j Los pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos, incluyendo a pacientes del cáncer de mama avanzados y serios, se reclutan por este estudio. Los pacientes del cáncer de mama que son HER2 y negativo neu se reclutan.
Azacitidina se administra subcutáneamente o intravenosamente en concentraciones de dosis de 50, 75, y 100mg/m2.. La administración se lleva a · cabo diariamente durante cinco dias consecutivos. Abraxane se administra intravenosamente en la dosis de 100mg/m2 durante dias 8, 15, y- 22 en un ciclo de cuatro semanas. El tratamiento se lleva a cabo; para seis ciclos.
Los criterios principales de valoración para evaluar a los pacientes incluyen tasa de respuesta total, seguridad y eventos adversos . Los criterios secundarios de valoración para evaluar a los pacientes¦ incluyen la progresión supervivencia libre y respuestas clínicas.
Ejemplo 5. Estudio correlativo de expresión SPARC en pacientes NSCLC sometidos a tratamiento con · la combinación de inhibidores de ADN metiltransferasa y Abraxane Este estudio evalúa los niveles de expresión SPARC en pacientes del cáncer pulmonar amicrocítico que se someten a tratamiento con la combinación de Abraxane¦ y azacitidina o decitabina. , Los pacientes con el cáncer pulmonar amicrocítico se reclutan y se dividen en tres grupos. El grupo I pacientes se administra con Abraxane por si solo. El grupo II pacientes se administra con la combinación de Abraxane y azacitidina. El grupo III pacientes se administra con Abraxane .y decitabina.
Azacitidina se administra subcutáneamente o intravenosamente en concentraciones de dosis de 50, 75, y 100mg/m2. La administración se lleva a cabo diariamente durante cinco días consecutivos cada semana.
Decitabina se administra intravenosamente o subcutáneamente en 20-45mg/m2 diariamente durante cinco días ; consecutivos cada semana.
Abraxane se administra intravenosamente; en la dosis de 100mg/m2 durante días 8, 15, y 22 en un ciclo de cuatro semanas.
El tratamiento se lleva a cabo para seis ciclos. La correlación entre la expresión SPARC y respuesta al tratamiento se analiza.
Ejemplo 6. Evaluación de la Eficacia de Abraxane Intraperitoneal e Intravenoso con y sin Decitabina en un modelo de Carcinoma Ovárico Intraperitoneal en ratones atimic.
El objetivo de este estudio es evaluar y comparar la eficacia de tratamientos intraperitoneales con Abraxane por si solo o con Decitabina ("DAC") contra Abraxane intravenoso por si solo o con Decitabina en un modelo intraperitoneal de carcinoma ovárico de humano (OVCAR-3) en ratones atimic. : Abraxane es reconstituido con solución salina del 0.9% estéril y luego diluido a la concentración 150mg adecuada de Decitabina liofilizado el/Dacogen es reconstituido en 20 mi de solución salina estéril. Almacene 1.5 partes! alícuotas de mi congeladas en-80°C. Antes de la dosificación, las partes alícuotas de la solución madre se diluyen 1:10 :(diluya al volumen total de 15 mi) con solución salina para obtener 0.25 mg/ml para IP o . IV dosificación en 2mg/kg (aproximadamente ¡50 ml/mouse) .
Un total de 99 animales (al menos 9 animlales por grupo de prueba) se usa en este estudio para evaluar el efecto de Abraxane y DAC intraperitonealmente e intravenosamente administrado en un modelo de carcinoma ovárico intraperitoneal. Los ratones desnudos NCr femeninos de Taconic se usan en el estudio. Peso: 20-30 gramos durante el día de implante. Edad: al menos 6 semanas durante el día de aleatorización; btc-x8014 ovcar/2.
Procedimiento de Inyección tumoral: Cada animal se pesa, y luego inyectado intraperitonealmente con células OVCAR-3 1-4x106. Las células re suspendido en 0.5mi de Solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . : Articulo de prueba que Dosifica (IP) :! los Animales se inyectan intraperitonealmente (IP) con 10 ml¡/kg de Abraxane o de DAC o ambo comienzo 1 semana después del implante. Los animales de control- se les proporcionan 10ml/kg - IP. Abraxane se administra qdx5 que comienza durante el · Día 8 después del implante celular (Dosificando el Dia 1) . DAC se les proporciona durante días-4,-3,-2 y días 8, 9, y 10.
Articulo de prueba que Dosifica (IV) :! los Animales se inyectan intravenosamente (IV) vía vena de, la cola con 10 ml/kg de Abraxane o de DAC o ambo comienzo ¦ 1 semana después del implante. Los animales de control se ¡les proporcionan 10ml/kg IP. braxane se administra qdx5 que ¡comienza durante el Dia 8 después del implante celular (Dosificando el Dia 1) . DAC se les proporciona durante días-4,-3,-2 y días 8, 9, y 10. ! Evaluación de Crecimiento tumoral: ios Animales se examinan enormemente en el período de tiempo éstos se pesan. Las observaciones de distention abdominal evidente y palpación para masas abdominales intra se ;llevan a cabo y conclusiones registradas.
Pesos corporales: los Animales se pesan antes de la inyección de la célula tumoral, luego 2-3 veces por semana hasta el sacrificio.
Observaciones clínicas: los animales se observan una vez al día para apariencia general, caquexia y otras anormalidades .
Mortalidad/Morbilidad: Todos los animales se examinan dos veces al día de la mortalidad/morbilidad. Cualquier animal juzgado moribundo por el director de estudio se somete a eutanasia. Los animales sometidos a eutanasia y cualquier animal descubrieron muerto ante's de la rigidez cadavérica son sometidos a necropsia, en la discreción del Director de Estudio y Patrocinador Representativo.
Necropsia: Después de la eutanasia, el líquido de la ascitis se recolecta si presente. Tumores espaciosos se extirpan y se dividen igualmente en 3 secciones. Un tercero de tumor se coloca en formalina amortiguada neutra del 10% durante la noche, transferido a etanol del 95% y almacenado temperatura ambiente para el análisis IHC. Las otras 2 secciones se suministran en 2 tubos separados y rápidamente congelado en el nitrógeno líquido para matriz génica y análisis de la metilación. Las cintas de Cryo se usan para marcar cada recipiente por marcadores permanentes negros.
El resumen de los diferentes grupos de tratamiento se proporciona en la Tabla 2.
Ejemplo 7. Un Estudio Fase I/II del agente azacitadina hipometilante con albúmina de nanopartícula 'paclitaxel en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos y cáncer de Este estudio evalúa el efecto de paclitaxel y azacitidina para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos refractarios, incluyendo el linfoma, el sarcoma, ovárico, pulmonar, endometrial, pancreático, y cáncer de mama.
Los pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos evaluables, incluyendo el linfoma, la función orgánica adecuada, PS 0-2 y quimioterapias citotóxicas previas ilimitadas, incluyendo taxanos, son elegibles. Las cohortes de 3-6 pacientes se enrolan y se tratan.
Las dosis que se intensifican de azacitidina (75-100mg/m2) se administran a pacientes subcutáneamente durante días 1-5, seguido de una dosis fija de paclitaxel (100 mg/mg/m2) durante días 8, 15, y 22 de un ciclo de 28 dias, para un total de 6 ciclos. Las muestras séricas y/o tisulares, donde adecuado, se recolectan para estudios correlativos .
A los pacientes les permiten inicialmente 'tener una cantidad ilimitada de quimioterapias previas. Sin embargo, el protocolo se enmienda no para permitir más que 2 posologias citotóxicas previas después de que dos de los cinco primeros pacientes' experimentaron las toxicidades limitadas de la dosis y la reducción de la dosis de paclitaxel ocurrió en 3 pacientes. Todos los pacienties afectados tienen 4 o más posologias citotóxicas previas. La cohorte 2 se somete a tratamiento en la misma concentración de dosis (azacitidina 75mg/m2) sin la dosis limitó toxicidades. La cohorte 3 se somete a tratamiento en la siguiente concentración de dosis (azacitidina 100mg/m2) . Dos de 4 tienen la dosis limitó toxicidades del grado prolongado 4 neutropenia.
Por lo tanto, la dosis máxima tolerada (MTD) de .azacitidina en esta posología es 75mg/m2. Tres pacientes adicionales se someten a tratamiento en la dosis MTD sin el grado 4 toxicidad en el ciclo 1. Hasta ahora, 16 pacientes han enrolado en la fase que separo. Dos pacientes se eliminan antes de completar el ciclo 1 debido a la progresión de la enfermedad. Un paciente se elimina: después. del ciclo 4 para el incumplimiento. ; La actividad clínica incluyó 1 respuesta completa duradera en el linfoma del linfocito B difuso refractario espacioso, 6 respuestas parciales en el cáncer ovárico y endometrial, 4 enfermedades estables en pulmón, sarcoma y cáncer pancreático, 1 respuesta parcial no confirmada en el cáncer de mama y 1 enfermedad progresiva en la leucemia linfocítica crónica / . pequeño linfomá linfocítico. Dos pacientes, del cáncer de mama en- la parte de ,1a fase II tienen respuestas parciales no confirmadas y todavía obtienen tratamientos.
Los resultados de este estudio sugieren que una dosis de azacitidina de 75mg/m2 seguido de dosis semanales de paclitaxel 100mg/m2 es bien tolerada y pareció dio como resultado respuestas notables en pacientes pesadamente tratados previamente con cáncer de la histología diversa. i Ejem lo 8. Expresió de SPARC y estado de la ipetilación en lineas celulares NSCLC y PD NSCLC tumores primarlos Este estudio evalúa la expresión de SPARC n líneas celulares NSCLC y derivado por los pacientes (PD) especímenes de NSCLC. La expresión de SPARC es examinada por el RT-PCR en '13 líneas celulares NSCLC y 22 PD xenoinjertos de tumor de NSCLC. Los especímenes se consideran el positivo SPARC cuando la expresión SPARC es el 75% o más con relación a la expresión del control endógeno, GAPDH. Los especímenes se consideran como SPARC negativo si l expresión SPARC es menor que el 25% a la expresión del intermediario GAPDH.Levéis se considera el producto intermedio de SPARC. como se muestra en la Tabla 3, 8 del 13 lineas celulares de NSCLC (del 62%) son negativo SPARC con relación a la expresión de GAPDH de control interno. Cuatro del 13 lineas celulares de NSCLC . (del 31%) son el positivo SPARC. Para el 22 PD xenoinjertos de NSCLC, 15 de ellos (el 68%) son negativo SPARC; dos son el producto intermedio de SPARC. Los demás sort el positivo SPARC. Estos resultados son concordantes con un informe anterior (Suzuki, M.et al. Br J Cáncer 2005 92:942-948).
Materiales y métodos Lineas celulares sometidas a pases de atenuación (Menos de 10) Espécimen Tumoral derivado de Paciente Primario Las lineas celulares de NSCLC (H226, H358, ! H441, H522, H661, H727, H1299, H1650, H1703, H2935, H460, H157 y A549) se adquieren de la Colección Americana de Tipos de Cultivo (Manassas, Virginia) y se mantienen en el medio del Instituto de la Esquela del parque Roswell 1640 con el suero fetal de bovino del 10% (Sigma, San Louis, Misuri) , 100 penicilina unidades/ml y estreptomicina 100µg/ml (Cellgro, Manassas, Virginia) en 37°C en C02 del 5%. 1 Todos los especímenes de tumor de NSCLC dé derivado por los pacientes (PD) se derivan de pacientes cuyas cirugías se llevan a cabo en el Instituto de cáncer del parque Roswell (RPCI; Búfalo, Nueva York) . · Los especímenes se procesan a través de la Instalación de Consecución Tisular para la evaluación patológica. Las muestras quirúrgicas se obtienen con el consentimiento informado de pacientes y según un protocolo de investigación aprobado por el comité examinador institucional y el comité del ética de investigación en RPCI.Samples se examinan de la presencia de áreas de neoplasia maligna/normales antes del trasplante en animales. Los experimentos de animal son aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de los animales Institucional.
Reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real ARN total se extrae de las muestras con el reactivo de Trizol (Invitrogen; Carlsbad, California) , y ADN complementario de la primera hebra se genera al usar SuperScript III Sistema de Síntesis de la Primera Hebra (Invitrogen) . El cebador de amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) avanzado de SPARC es 5 '-AAGATCCATGAGAATGAGAAG-3' (Ex8-S) , y cebador inverso es 5-AAAAGCGGGTGGTGCAATG-3' (Ex9-AS) . El PCR semicuantitativo se lleva a cabo durante 4 minutos en 95°C para la desnaturalización inicial, seguida de 33 ciclos de 94 °C durante 25 segundos, 56°C durante 25 segundos, y 68°C durante 40 segundos. Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) se usa como el control endógeno. El PCR en tiempo real (RT) cuantitativo se lleva a cabo con GreenER SYBR qPCR la supermezcla para PRISM ABI (Invitrogen) al usar ABI 7300 sistema del RT-PCR (Invitrogen), y GAPDH se usa como un gen de gobierno de la casa con el objetivo de la normalización.
Tabla 3. Análisis de estado de expresión SPARC en lineas celulares NSCLC y xenoinj'ertos NSCLC primarios del paciente ENDO, control endógeno; n/a, no aplicable Ejemplo 9. Nueva, expresión de SPARC tumoral con agente demetilante El objetivo de este estudio esj determinar si demetilation de la región promotora del gen SPARC da como resultado la nueva expresión del gen SPARC en células cáncerígenas . La metilación de DNA en regiones promotoras génicas es un mecanismo para silenciar la expresión génica. ¦La pérdida de la expresión SPARC en la proporción espaciosa de especímenes NSCLC puede ser debido a la metilación en la región promotora del gen SPARC se investiga. Las muestras representativas de líneas celulares NSCLC o xenoinjertos de PD se someten a tratamiento con decitabiná (5µ?) in vitro durante tres días y la metilación promotora se analiza.
El ADN genómico se obtiene de líneas celulares y tumores primarios al usar a DNeasy Blood y Tissue Kit (Qiagen; Valencia, California) según el libro de instrucciones del fabricante. El patrón de la metilación de DNA en la isla de CpG de SPARC se determina mediante la utilización del método de PCR específico para la metilación (MSP) y con el EZ Metilación de DNA Kit (investigación de Zymo, Irvine, California) . Los cebadores para la reacción metilada son Sparc-unmsp-F: 5 ' -TTTTTTAGATTGTTTGGAGAGTG-3' (sentido), Sparcunmsp-R: 5 ' -AACTAACAACATAAACAAAAA ATC-3 ' (antisentido), sparc-msp-F: 5 ' -GAGAGCGCGTTTTGTTTGTC-3' (sentido) y sparc-msp-R: 5 ' -AACGACGTAAACGAAAATATCG-3' (¿ntisentido) . La amplificación por PCR se lleva a cabo con DNA tratado por el bisulfito como una plantilla al usar secuencias del cebador especificas para el estado metilado y no metilado del gen. Las soluciones testigo hídricas se incluyen con cada ensayo. La amplificación por PCR se lleva a cabo durante 12 minutos en 94°C para la desnaturalización inicial, seguida de 40 ciclos de 94 °C durante 30 segundos, 58 °C durante 25 segundos, y 68 °C durante 45 segundos. Los resultados se confirman mediante la repetición del tratamiento del bisulfito y MSP para todas las muestras. Los productos del PCR se visualizan en geles de la agarosa del 1.5%.
El análisis de Western blot se lleva a cabo al usar métodos convencionales. El anticuerpo SPARC antihumano policlónico se adquiere de R&D Sistema (Minneapolis, Minnesota) . Las lineas celulares de NSCLC A549, H460 y H157 se someten a tratamiento con 5µ? decitabina durante 3 dias in vitro y luego recolectados para RT-PCR y Análisis de Western blot. PD xenoinjertos de NSCLC y xenoinjertos H460 sometidos a tratamiento con o sin decitabina en 1.5mg/kg/d. Los xenoinjertos se recolectan para el análisis de la expresión SPARC. GAPDH se usan como el control endógeno. Los productos de la lisis del xenoinjerto se preparan y sometido al análisis immunoblot al usar 50pg de la proteína celular como descrita previamente (Yu, C.et al. Sangre 2003 102:3765-3774). Los niveles de ß-actin (Sigma) se cuantifican como el control para la carga igual. Immunoblots sé desarrollan con la quimioluminiscencia. potenciada (Amersham Bioscience, Valle de Oro, Minnesota) .
H226, una linea celular SPARC-positiva, tiene la proporción de la expresión SPARC relativa más elevada a GAPDH de control endógeno (4.469, la Tabla 3). Los resultados de la PCT especifica para la metilación (MSP) mostraron que no hay ninguna metilación detectada dentro de su promotor (Figura 3). H460, una linea celular SPARC-negativa · (la Tabla 3), es metilado en la región promotora SPARC, y hay señal del PCR débil con la región promotora no metilada. En el tratamiento con decitabina, la expresión SPARC se regula aceleradamente. Esto se muestra como el aumento del promotor no metilado de SPARC en H460 (Figura 3), que se manifestó como regulación por incremento de la proteina SPARC (Figura 4A) . Los resultados similares también · son observados in vitro con lineas celulares NSCLC (A549, H460 y H157) e in vivo con xenoinjertos de PD (NSCLC_16325 y NSCLC_16384) y xenoinjerto H460 (Figuras 3 y 4). La pérdida de la expresión SPARC en especímenes NSCLC en gran parte se atribuye: a la metilación en la región promotora del gen SPARC. Estos resultados muestran que la expresión SPARC puede ser regulada aceleradamente por la exposición a decitabina in vitro o in vivo. i Ejemplo 10. Expresión de SPARC tumoral endógena y respuesta al Abraxane in vivo.
¦ Este estudio compara la eficacia antitumoral de Abraxane con la dosis equitóxica de taxol en una serie de PD xenoinjertos de NSCLC con el diferente estado de la expresión SPARC. La expresión de SPARC en tumores se. ha mostrado para facilitar el transporte de fármacos ligados 'a albúmina (Trieu V et al.- Proc. Ann. Resumen de 2007 de AACR 3480). Abraxane es un paclitaxel ligado a albúmina. NSCLC_16372 es tumor SPARC-positivo y como se muestra en lai Figura 5A, el crecimiento de un xenoinjerto NSCLC_16372 es' suprimido por el tratamiento con taxol o con Abraxane comparado con el vehículo control. Abraxane es más efectivo! que taxol en la inhibición del crecimiento del xenoinjerto (p = 0.0239). Los resultados similares se observan en NSCLC_15946, un espécimen SPARC-intermedio . El crecimiento tumoral considerablemente se inhibe con cualquiera taxol (p = 0.0004) o Abraxane (p <0.0001)· comparado con el vehículo controL. Nuevamente, la exposición a Abraxane mostró una supresión dé crecimiento más profunda que taxol (p <0.0001; Figura 5B) . NSCLC_16465 y NSCLC_16591 son tumores SPARC-negativos . Ni la administración de taxol ni la administración de Abraxane ¡mostraron ningún efecto en el crecimiento tumoral comparado con el vehículo control en NSCLC_16, 591 (p = 0.3628 de taxol , al vehículo; p = 0.1826 de ¦ Abraxane a vehículo; Figura '5D). De manera interesante, en xenoinjertos NSCLC_16465, Abraxane demostró el considerablemente mayor efecto antitumoral comparado con taxol (p <0.0001), que no mostró ninguna diferencia comparado con el vehículo control.. Abraxane es, asi, generalmente más efectivo que taxol en dosis equitóxicas en 'la inhibición del crecimiento de PD xenoinjertos de NSCLCj y este efecto consecuentemente no se correlaciona con el estado de la expresión de SPARC tumoral.
Reactivos ¡ Abraxane se proporciona por BioScience Abraxis. Taxol se adquiere- de Laboratorios de Ben Venue (Bedford, Ohio) . Decitabina se adquiere . de¦ Sigma-Aldrich (San Luis, Misuri) .
Todos los fármacos se preparan y repa¡rtido en partes alícuotas y almacenado en-80°C para el uso dentro de 1 semana. Para experimentos de decitabina con1 líneas celulares NSCLC in vitro, las células se cultivan en j el medio con DEC (5 µ?) durante 5 días, con cambios medios durante días 1 y 3. Abraxane o taxol se agregan a los medios cambiados durante el día 3. Las células de control sólo son sometidas a tratamiento con el vehículo de DMSO del 1% en 1 mi de medios.
Las células se recolectan para extracción de ARN, análisis de la expresión de SPARC o evaluación de . la tasa de muerte celular durante el día 5.
Experimentos con xenoinjertos tumorales in vivo Los estudios experimentales se llevan a: cabo al usar 6-a la inmunodeficiencia combinada grave CB.Í7 de 8 semanas (SCID)/SCID con peso corporal promedio -2b'' q. H460 (5 106 células) o PD xenoinjertos de NSCLC (vía de|l ratón a ratón), que se cortan en pequeños fragmentos (2-3 mm en el tamaño) , se implantan subcutáneamente en la región del flanco. El crecimiento tumoral es monitorizado por la .inspección visual periódica . con el sitio¦ de implante, y las dimensiones de los xenoinjertos se cuantifican cada 2 a 3 días. El volumen tumoral se calcula al usar la fórmula que, sigue: V = LD * (desviación estándar) 2/2, donde V es el volumen tumoral, LD es el diámetro tumoral más largo, y desviación estándar es el diámetro tumoral más corto.
Para establecer un máximamente dosis tolerada para usarse en experimentos que implican el pretratamiento con decitabina, los grupos de ratones implantados con lineas celulares H460 se analizan en cuatro concentraciones de dosis de decitabina, es decir, 0.75, 1.5, 2, y 4mg'/kg, administrado intraperitonealmente como una dosis única y monitorizado para la viabilidad (pérdida de peso y muerte) . Dos ratones de cada grupo se eliminan 48 horas después de completar el tratamiento de decitabina por si solo 1 y xenoinjertos tumorales recolectados para afirmar el estado de la SPARC-expresión. Para el tratamiento medicamentoso de la combinación, Abraxane se administra por la ; inyección de la vena de la cola en 30mg/kg/d durante 5 dias consecutivos. Taxol y decitabina se usan en 13.4mg/kg/:d y 1.5mg/kg/d, respectivamente. Las dosis para Abraxane y taxol se han demostrado previamente para ser equitóxicas a estos niveles (Desai N et al. Cáncer de Clin Res 2006 12:1317-1324). al extremo de tratamiento medicamentoso, los ratones · se eliminan. Los xenoinjertos se recolectan y se realizan ensayos de evaluación para determinar el estado SPARC.
Ej mplo 11. Nueva expresión/regulación por incremento de SPARC tumoral y respuesta a Abraxane o Taxol.
El estudio evalúa regulación por incremento de la expresión de SPARC tumoral en el tratamiento con decitabina in vitro e in vivo. Para establecer una dosis tolerable para usarse en experimentos in vivo, los grupos de ratones implantados con lineas celulares H460 se analizan en cuatro concentraciones de dosis de decitabina, es decir, 0.75, 1.5, 2, y 4mg/kg, respectivamente. Esto se basa en la publicación previa mostrando que decitabina administrado dos veces al día intraperitonealmente durante 5 dias es tóxico en 10mg/kg/dosis , y la dosis 2mg/kg se asocia¦ con la toxicidad leve (Guo, ZS et al Cáncer Res 2006 22:1105-1113). Hay nueva expresión dependiente de la dosis de SPARC en xenoinjertos H460 en el tratamiento con decitabina. Sin embargo, decitabina en 2 y 4mg/kg es tóxico con el 6/8 (el 75%) ratones muertos entre 8 y 12 dias después de sólo una dosis de decitabina (sin el tratamiento de Abraxane). la dosis de Decitabina en 1.5mg/kg se usa posteriormente en los experimentos de la combinación.
Para elucidar adicionalmente el efecto; del estado de la expresión SPARC en la eficacia antitumoral diferencial de Abraxane en comparación con la dosis equitóxica del taxol in vivo, experimentos en dos PD SPARC-neg!ativo NSCLC los xenoinjertos primarios (NSCLC_16325 y la linea celular NSCLC establecida de un (H460) se llevan a cabo. En primer lugar, la expresión de SPARC en xenoinjertos se regula aceleradamente en , la exposición a decitabina (1.5mg/kg; Figura 4B) . En segundo; lugar, comparado con el vehículo, en el tratamiento con Abraxane o con taxol por si solo, sólo la administración con Abraxane en NSCLC_16325 mostró la eficacia antitumoral significativa (p = 0.0065) . No hay, sin embargo, ninguna diferencia significativa entre Abraxane comparado con taxol en la supresión del crecimiento de estos xenoinjertos de PD SPARC-negativos (p = 0.4577 en NSCLC_16325 y p = 0.9897 de NSCLC_16384 ; Figuras 6A, B) . En tercer lugar , descubrimos que las actividades antitumorales tanto de taxol como de Abraxane son potenciadas a un grado similar por el p;retratamiento con DEC; sin embargo, esta actividad no alcanzó; la significancia estadística (p = 0.1374 de Abraxane + decitabina contra Abraxane y p = 0.4713 de taxol + decitabina contra taxol en 16,325; p = 0.8844 de Abraxane + decitabina contra Abraxane y p .= 0.7410 de taxol + · decitabina contra taxol en NSCLC_16, 384 ; Figuras 6A, B) . Finalmente,; en xenoinjertos H460, Abraxane mostró' la actividad superior que suprime el ¦ crecimiento comparado con el vehículo o taxol (p = 0.0002). Sin embargo, . el pretratamiento de decitabina dio como resultado el cambio mínimo en la actividad de antitumor de Abraxane, mientras que un efecto sinérgico se observa combinado con taxol (p = 0.0097). Sin embargo, la inhibición de crecimiento tumoral lograda por Abraxane por sí solo pareció · mayor comparado con decitabina con la dosis equitóxica de taxol, aunque no estadísticamente significativo (el 84% de Abraxane contra el 66% de decitabina + taxol, p = 0.5402) (Figura 6C) .
El pretratamiento con decitabina para potenciar la eficacia antitumoral de taxol o Abraxane también es verificado en · líneas celulares NSCLC SPARCLnegativas A549 y H460 in vitro. como se muestra en la Figura 7, decitabina potenció la citotoxicidad tanto de taxol como de Abraxane en una amplia gama de dosis (2.5, 5, 10, 20, .y 50 n ) . No hay ninguna diferencia en la actividad antitumoral entre taxol y Abraxane en dosis equimolares.
Métodos Análisis de la tasa de mortalidad celular: las células NSCLC se siembran en placas de 24 pocilios y someten a tratamiento con DMSO . u otros agentes. ' Las células se recolectan luego y se tiñen con azul tripáno y se observan bajo el microscopio ocular. Las células tratadas se recolectan y se suspenden de nuevo en azul tripano/solución salina amortiguada con fosfato. La cantidad de células muertas/no viables (células azules) y } células viables (leucocitos) se cuenta- en regiones ' representativas aleatoriamente seleccionadas, ¦ y la proporción de células azules con respecto a leucocitos, se. calcula como el índice de mortalidad celular (%) . Cada experimento se lleva a cabo por triplicado al menos tres veces. ¡ Análisis estadístico: los datos de estüdios in vitro se expresan como la media y la representación ' de la desviación estándar resulta a partir de al menos tres experimentos independientes usando células derivadas de lotes separados de cultivos. Para describir la variabilidad observada en los datos in vivo y prueba de diferencias entre ¡grupos, un modelo lineal de multivariante aleatoria es adecuado a cada variable dependiente (volumen tumoral) . Todas las pruebas son dos colindantes y se analizaron con un nivel de significancia nominal del 0.05. La versión 9.2 del software estadístico SAS (Cary, Carolina del Norte) se usó para todos los análisis estadísticos. La diferencia se considera ; estadísticamente significativa cuando el valor p calculado es: menor que 0.05.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1.E1 uso de a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y una proteína portadora, y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa en un paciente. ;
2. El uso según la reivindicación- 1, donde el otro agente es un inhibidor de histona deacetilas¡a .
3. El uso según la reivindicación 2, donde el otro agente es vorinostat. !
4. El uso según la rei indicación 3, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable con un agente basado en platino. ,¦
5. El uso según la reivindicación lj, donde el otro agente es un inhibidor del ADN metiltransferása .
6. El uso según la reivindicación 5 donde el ¦ otro agente es azacitidina.
7. El uso según la reivindicación 5, donde el otro agente es decitabina. '
8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la enfermedad proliferativa es cáncer. ,
9. El uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de mama.
10. El uso según la reivindicación 9, donde el paciente obtiene resultados negativos para ER, PR o HER2.
11. El uso según la reivindicación 10, donde el paciente obtiene resultados negativos para ER, PR y HER2.
12. El uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer ovárico.
13. El uso según la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer pulmonar amicrocitico .
14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde la composición que comprende nanoparticulas que comprenden taxano y albúmina, y el otro agente, son administrables simultáneamente.
15. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde la composición que comprende nanoparticulas de taxano y albúmina, y el otro agente, son administrables secuencialmente .
16. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, donde la composición que comprende nanoparticulas de taxano y albúmina, y el otro agente, son administrables de forma concomitante.
17. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1- 16, donde el taxano es paclitaxel.
18. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1- 17, donde el diámetro promedio de las nanoparticulas en la composición no es mayor que aproximadamente 200 nm.
19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde la proteína portadora es albúmina1.
20. El uso según la reivindicación 19, donde la proporción, en peso- de albúmina con respecto a taxano en la composición de nanopartículas , es , menor que de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 18:1.
21. El uso según la reivindicación 20, donde la proporción en peso de albúmina con respecto a taxano en la composición de . nanopartículas, es 1 menor que de aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 9:1.
22. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1- 21, donde el paciente es un humano.
23. Un kit que comprende: a) una! composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula.
24. Un medicamento que comprende: a) una composición que comprende nanopartículas qúe comprenden taxano y una proteína portadora y b) una cantidad efectiva de al 'menos otro agente adicional que modifica la epigenética en una célula.
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