MX2012006453A - Metodos para purificar mezclas de monosacaridos que contienen impurezas ionicas. - Google Patents

Abstract

Se divulgan en la presente métodos para separar impurezas iónicas de corrientes de proceso de monosacáridos utilizando cromatografía en lecho móvil simulado.

Description

METODOS PARA PURIFICAR MEZCLAS DE MONOSACARIDOS QUE CONTIENEN IMPUREZAS IÓNICAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/267.127, presentada el 7 de diciembre de 2009, que se incorpora a la presente a modo de referencia.

ANTECEDENTES Existen distintos métodos para separar sustancias orgánicas polares de sustancias iónicas. Muchos de estos métodos requieren múltiples etapas de purificación y no alcanzan una separación completa. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.968.362 y 6.391.204 describen métodos que implican el uso de una resina de intercambio aniónico para eliminar materiales pesados y ácido de sustancias orgánicas. Sin embargo, estos métodos no ofrecen una eliminación completa del ácido ni permiten la eliminación de aniones y cationes orgánicos e inorgánicos simultáneamente. De forma similar, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5.538.637 y 5.547.817 describen métodos para separar ácidos de moléculas de azúcar. Sin embargo, estos métodos se limitan a separar ácidos y no se aplican a la eliminación simultánea de todas las formas de aniones y cationes orgánicos e inorgánicos. Asimismo, las Publicaciones de Patente de los Estados Unidos Nos. 2009/00556707 y 2008/0041366 divulgan la utilización de una resina de intercambio iónico para separar primero sulfato de calcio y luego ácidos de las mezclas de azúcar. Sin embargo, estos procesos requieren la regeneración de la resina y, por lo tanto, no son aptos para un proceso continuo.

Por lo tanto, existe la necesidad de métodos mejorados para separar sustancias iónicas, incluyendo iones orgánicos e inorgánicos, de sustancias orgánicas, que sean preferiblemente eficientes y más preferiblemente compatibles con un proceso industrial continuo. Estas necesidades y otras necesidades son atendidas mediante el uso de los procesos divulgados .

COMPENDIO Los inventores de la presente han descubierto que las impurezas iónicas pueden eliminarse de un material de partida monosacárido en un proceso continuo utilizando cromatografía en lecho móvil simulado. A diferencia de otras técnicas de purificación, no es necesario detener el proceso para regenerar una resina ni es necesario llevar a cabo diferentes y múltiples etapas de purificación. Este proceso proporciona velocidad mejorada con un costo reducido.

La presente invención se refiere a métodos para separar continuamente y simultáneamente impurezas iónicas orgánicas e inorgánicas de una corriente del proceso que contiene monosacáridos . La invención también se refiere a métodos para separar una impureza iónica de una corriente del proceso que contiene un sacárido.

La invención también se refiere a L-glucosa básicamente exenta (por ejemplo, con menos de 5, 4, 3, 2, 1, 0,5, 0,3, 0,2, 0,1% en peso, en base al 100% del peso total de la L-glucosa, incluyendo sus impurezas) o completamente exenta de impurezas iónicas (por ejemplo, orgánicas y/o inorgánicas catiónicas y/o aniónicas) . Preferiblemente, la L-glucosa también es básicamente pura, es decir, es 95, 96, 97, 98, 99, 99,5, 99,7, 99,8, o 99,9% pura (en peso), en base al peso total de la L-glucosa, incluyendo sus impurezas) . Por ejemplo, la L-glucosa puede prepararse mediante el proceso de cromatografía en lecho móvil simulado de la presente invención. En una realización, la L-glucosa está exenta o básicamente exenta de todas, o una, dos, tres, o cuatro o más de las siguientes impurezas iónicas: a . b. (3S, S, 5S) -2,3,4,5, 6 -pentahidroxihexan-l-aminio c . CH3NH3+ (metanaminio) d. Na+ (sodio) , e . NH4+ (amonio) ; y f . S042" (sulfato) .

En otra realización, la L-glucosa está exenta básicamente exenta de todas, o una, dos, tres, o cuatro o de las siguientes impurezas iónicas: a. La sal monosódica de b. (35,4s1, 55) -2, 3, 4, 5, 6 -pentahidroxihexan-l-aminio c. CH3NH3+ (metanaminio) d. Na2S04 e. (NH4)2S04; y f . H2Mo7024~4.

Todas estas impurezas pueden formarse durante la preparación del material a granel de la L-glucosa. La L-glucosa preferiblemente tiene una conductividad menor de aproximadamente 750, menor de aproximadamente 500, menor de aproximadamente 300, menor de aproximadamente 250, menor de aproximadamente 200, menor de aproximadamente 150, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 50 o menor de aproximadamente 10 µ????????/?p?.

Otra realización es una composición farmacéutica que comprende la L-glucosa de la presente invención (por ejemplo, aquella preparada mediante el proceso de la presente invención) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Otra realización es un método para la limpieza del colon mediante la administración a un individuo (por ejemplo, un humano) de una cantidad efectiva de la L-glucosa de la presente invención (por ejemplo, aquella preparada mediante el proceso de la presente invención) .

Ventajas adicionales se establecerán en parte en la descripción que figura a continuación y en parte serán obvias a partir de la descripción o podrán aprenderse mediante la puesta en práctica de los aspectos descritos más adelante. Las ventajas descritas más adelante se pondrán en práctica y alcanzarán a partir de los elementos y las combinaciones señalados particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Se comprenderá que tanto la descripción general precedente como la descripción detallada que figura a continuación tienen fines ejemplares y explicativos solamente y no son restrictivos .

BREVE DESCRICPIÓN DE LA FIGURA La figura adjunta, que se incorpora en esta memoria descriptiva y constituye parte de la misma, ilustra varios aspectos descritos más adelante.

La Figura 1 es una ilustración de una cromatografía en lecho móvil simulado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Antes de que se divulguen y describan los presentes materiales, compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y métodos se comprenderá que los aspectos descritos a continuación no se encuentran limitados a métodos sintéticos o reactivos específicos ya que estos, obviamente, pueden variar. También se comprenderá que la terminología utilizada en la presente tiene como propósito describir aspectos particulares solamente y no pretende ser limitativa.

Además, a lo largo de esta memoria descriptiva, se hace referencia a varias publicaciones. Las divulgaciones de estas publicaciones se incorporan a la presente en su totalidad a modo de referencia en esta solicitud con el fin de describir más cabalmente el estado de la técnica a la que pertenece la materia divulgada. Las referencias divulgadas también se incorporan individual y específicamente a modo de referencia en la presente por el material contenido en ellas que se describe en la oración que se basa en las mismas .

Definiciones En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que figuran más adelante se hará referencia a diferentes términos, los cuales tendrán los siguiente significados: A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta memoria descriptiva la palabra "comprende" y otras formas de la palabra, tal como "comprendiendo" y "comprenden", significa incluyendo, a modo no taxativo, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o etapas .

Tal como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto establezca claramente lo contrario. De esta forma, por ejemplo, cuando se hace referencia a "una composición" se incluye mezclas de dos o más de los compuestos divulgados, los compuestos divulgados en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, o los compuestos divulgados, solvatos o diluyentes de los compuestos tal como se define en la presente con otros ingredientes farmacéuticamente aceptables .

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no y que la descripción incluye casos en los cuales el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.

En la presente, los rangos pueden expresarse como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho rango, otro aspecto incluye desde un valor particular y/o hasta otro valor particular. De forma similar, cuando se expresan valores en forma de aproximaciones, mediante el uso previo de "aproximadamente", se comprenderá que el valor particular forma otro aspecto. Además se comprenderá que los extremos de cada uno de los rangos son significativos en relación al otro extremo e independientemente del otro extremo. También se comprenderá que existen distintos valores divulgados en la presente y que cada valor también se divulga en la presente como "aproximadamente" ese valor particular además del valor en si mismo. Por ejemplo, si se divulga el valor "10", entonces también se divulga "aproximadamente 10". También se comprenderá que cuando se divulga un valor, entonces también se divulga "menor o igual" al valor, "mayor o igual al valor" y rangos posibles entre valores, como entenderá apropiadamente el experto en la técnica. Por ejemplo, si se divulga el valor "10", entonces también se divulga "menor o igual a 10" así como "mayor o igual a 10". También se comprenderá que a lo largo de la solicitud se proporcionan datos en diferentes formatos y que esos datos representan extremos y puntos de partida y rangos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se divulga un punto de dato particular "10" y un punto de dato particular "15", se entiende que se consideran divulgados mayor de, mayor o igual a, menor de, menor o igual a, e igual a 10 y 15, así como entre 10 y 15. También se comprenderá que se divulga cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se divulgan 10 y 15, entonces también se divulgan 11, 12, 13 y 1 .

Un porcentaje en peso (%p) de un componente, a menos que específicamente se indique lo contrario, se proporciona en base al peso total de la formulación o composición en la que se incluye el componente.

"Alimentación" significa una corriente del proceso químico que ha de ser separada.

"Sorbente" significa un material, tal como un material semi-estacionario, que interactúa con la alimentación y permite separar el movimiento más lento o más rápido de las sustancias en la alimentación.

"Desorbente" significa un líquido que se agrega para efectuar la separación.

"Extracto" significa una corriente de salida que contiene los componentes a separar que se mueven más lentamente.

"Refinado" significa una corriente de salida que contiene los componentes a separar que se mueven más rápidamente .

"Eluido" o "eluyendo" significa el proceso de pasar (activa o pasivamente) un eluyente a través de una resina de cromatografía .

"Dianión" se utiliza en la presente para referirse generalmente a cualquier especie iónica que tenga una carga formal -2.

El término "monosacárido" , tal como se usa en la presente, puede incluir cualquier monosacárido, tal como, por ejemplo, mañosa, glucosa (dextrosa) , fructosa (levulosa) , galactosa, xilosa, ribosa o cualquier combinación de cualquiera de los anteriores. En una realización preferida, el monosacárido es L-glucosa. En otra realización preferida, el monosacárido es una mezcla de L-glucosa y L-manosa.

De acuerdo con el proceso de la presente invención, los iones pueden separarse de una corriente del proceso que contiene monosacáridos introduciendo la corriente del proceso que contiene monosacáridos en una o más columnas de un aparato de cromatografía en lecho móvil simulado y a continuación eluir dicha columna o columnas para proporcionar una corriente de extracción que comprende el monosacárido y una corriente de refinado que comprende la o las impurezas iónicas. Preferiblemente, el proceso es continuo, con lo cual la corriente que contiene monosacáridos se introduce continuamente en el aparato mientras se retiran de forma continua la o las fracciones corriente abajo. Asimismo, el proceso descrito puede ser parte de un proceso continuo mayor, que opera sin interrupción. De esta forma, en algunos aspectos de la invención, las resinas dentro de las columnas utilizadas en el aparato de cromatografía en lecho móvil simulado no se regeneran durante el proceso. Los procesos industriales mayores pueden, por lo tanto, realizarse sin interrupción que de otra forma sería necesaria para regenerar una o más columnas en el aparato de cromatografía en lecho móvil simulado. Asimismo, los procesos descritos permiten la eliminación simultánea de todos, o básicamente todos, (por ejemplo, 70, 80, 85, 90, 95 o 99% en peso) los cationes y/o aniones orgánicos y/o inorgánicos abordando, de esta forma apuntar a la necesidad planteada anteriormente.

Cromatografía en lecho móvil simulado El proceso descrito en la presente usa cromatografía en lecho móvil simulado (SMB) para retirar iones de mezclas de sacáridos (por ejemplo, corrientes de proceso que contienen sacáridos) . La cromatografía en lecho móvil simulado es una técnica que mantiene las características del proceso de la cromatografía de flujo en contracorriente continua sin tener que mover la fase sólida. Por el contrario, se logra un movimiento simulado de la fase sólida mediante movimiento continuo de los distintos puertos de entrada y salida de la unidad cromatográfica en serie a través del proceso cromatográfico . La técnica de lecho móvil simulado se ha descrito en la bibliografía, por ejemplo en R. A. Meyers, Handbook de Petroleum Refining Proceses, páginas 8-85 a 8-87, McGraw-Hill Book Company (1986) , que se incorpora a la presente a modo de referencia por sus enseñanzas sobre técnicas de SMB. En la Figura 1 se ilustra un proceso de SMB y un aparato.

Por lo general se disponen columnas cargadas sólidas en una formación en anillo compuesta por cuatro secciones con una o más columnas por sección (ver la Figura 1) . Dos corrientes de entrada (alimentación y eluyente) y dos corrientes de salida (extracto y refinado) se dirigen alternadamente hacia y desde el anillo de columnas. Dado que normalmente las columnas no pueden moverse, la posición de entrada y salida se cambia en intervalos de tiempo regulares en la dirección del flujo de líquido, simulando así el movimiento de contracorriente de las columnas.

El proceso divulgado no se limita a un tipo particular de aparato de cromatografía en lecho móvil simulado. Sin embargo, típicamente, un aparato de cromatografía en lecho móvil simulado comprende una pluralidad de columnas conectadas juntas de manera de permitir que cada columna se eluya en cualquiera de las direcciones, dependiendo del ciclo de la fase de elución. El aparato también comprende típicamente uno o más conductos para cargar eluyente (desorbente) y uno o más conductos para cargar la mezcla a separar (alimentación) en el aparato de cromatografía. El aparato también comprenderá uno o más conductos para descargar líquido. Cada uno de estos conductos puede controlarse mediante válvulas automáticas o mediante rotación de las columnas hacia los conductos. La cantidad y el tamaño de las columnas puede determinarse en base a factores tales como tipo de columna, composición de la mezcla, tasa de flujo de la mezcla y concentración de la mezcla.

Una ventaja de la cromatografía de lecho simulado es que el proceso puede llevarse a cabo de forma continua, en el que distintas corrientes de entrada y salida se cargan y retirar de manera continua sin interrupción. Del mismo modo, la posición de las corrientes de entrada y salida puede cambiarse con relación a la serie de columnas en cambios iguales .

Existen disponibles en el mercado varios aparatos de lecho móvil simulado. Por ejemplo, a aparato de lecho móvil simulado adecuado para su uso con el proceso divulgado en la presente es comercializado por Advanced Separation Technologies Incorporated, Lakeland, Fia. (Modelos LC1000 e ISEP LC2000) y por Illinois Water Treatament (IWT) , Róckford, 111. (sistema ADSEP; ver Morgart y Graaskamp, Documento No. 230, Continuous Process Scale Chromatography, The Pittsburgh Conference on Analytical Chemistry and Applied Spectroscopy, Nueva Orleans, feb. 22 de 1988) . Otros aparatos adecuados con distintas configuraciones se divulgan específicamente, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4.522.726 y 4.764.276, las cuales se incorporan a la presente a modo de referencia en su totalidad por sus enseñanzas sobre aparatos de cromatografía en lecho móvil simulado.

En una realización, una resina de exclusión iónica se pone en contacto primero con la mezcla de sacáridos (por ejemplo, alimentación o corriente del proceso) y posteriormente la resina se eluye con un eluyente acuoso. Durante la elución hay un intercambio constante de especies entre la fase estacionaria y la fase móvil o el eluyente (por ejemplo, agua pura) . En un aspecto ejemplar, los aniones seleccionados para la separación como parte de un diseño de proceso total son dianiones tales como, por ejemplo, sulfato o fosfato. En la cromatografía de exclusión iónica, cuanto más densamente cargada esté al especie, más eficazmente se repelerá de las superficies internas de una resina de intercambio iónico, ya que estas superficies ya contienen una alta concentración de residuos cargados. Dado que puede generarse alguna forma de sal en las primeras etapas del proceso, se apreciará que una ventaja del proceso divulgado consiste en la elección de sulfato como contraión desde el punto de vista de la facilidad de separación de los monosacáridos por parte del procedimiento de SMB de las mezclas de monosacáridos.

Exclusión iónica Puede utilizarse una resina de exclusión iónica para separar los iones de una mezcla de sacáridos . En general puede usarse cualquier resina de exclusión iónica, por ejemplo, aquellas que están (por ejemplo, resinas sulfonadas fuertemente ácidas (una resina que tiene residuos de ácido sulfónico) ) en su forma de metal alcalino, o resinas de amina cuaternaria en una forma neutra (cloruro o sulfato como contraión) . Típicamente, la resina de exclusión iónica comprenderá un polímero reticulado para proporcionar estabilidad a la resina y, al mismo tiempo, restringir la capacidad de hincharse de la resina. La resina de exclusión iónica está presente en todas las columnas utilizadas en el aparato de la cromatografía de lecho móvil simulado. La resina de exclusión iónica se carga y, de esta forma, el refinado resultante de la cromatografía en lecho móvil simulado tiende a contener los iones que se mueven rápidamente a través de la columna, mientras que las especies no iónicas de la mezcla, entre otros los monosacáridos , se retienen por más tiempo en la columna y se mueven más lentamente a través de la columna. La resina de exclusión iónica puede comprender la forma de ácido o anión de la resina, dependiendo del proceso en particular.

Los sistemas de exclusión iónica pueden emplear resinas similares en sistemas de intercambio iónico pero diferir en cuanto a que la funcionalidad de la resina es la misma que la del electrolito y, por lo tanto, se produce muy poco o ningún intercambio iónico. En un aspecto, la resina de exclusión iónica no contiene una mezcla de resina fuertemente ácida (por ejemplo, una resina que tiene residuos de ácido sulfónico) y resina débilmente básica (por ejemplo, una resina que tiene grupos de amina terciaria) ; por ejemplo, en un aspecto, la resina de exclusión iónica no incluye un "lecho mixto". En un aspecto adicional, la resina de exclusión iónica puede comprender un polímero sulfonado, por ejemplo, un poliestireno sulfonado con reticulación con divinilbenceno (DVB) que imparte estabilidad física al polímero de la resina. La funcionalidad de ácido sulfónico de las partículas de resina provoca la hinchazón en medios acuosos. Las partículas de resina microporosas resultantes pueden absorber agua y solutos no iónicos . El grado de reticulación molecular con DVB influye en el grado de sorción y previene la total disolución de la resina porosa. Debido a la repulsión iónica y un alto potencial químico ácido fijo dentro de la microestructura de la resina, se evita eficazmente que una especie electrolítica, tal como ácido sulfúrico en una mezcla de ácido/monosacárido , por ejemplo, entre en la resina porosa. Sin embargo, los sacáridos no iónicos se difunden libremente en la estructura de la resina. De esta forma, los electrolitos pasarán más rápidamente a través de un lecho de resina cargada que los no electrolitos que son retenidos o retrasados dentro de la estructura microporosa de la resina. Al aplicar el proceso divulgado para alcanzar una separación de ácidos similar a la separación usada en el sistema de intercambio de ácidos, la resina utilizada puede estar en su forma de hidrógeno en oposición a la forma de sodio y, por lo tanto, no se produciría un intercambio iónico en el sistema.

Ejemplos específicos de resinas de exclusión iónica que pueden usarse con los métodos descritos en la presente incluyen los intercambiadores de aniones de bases fuertes DEAE SEPHADEX, QAE SEPHADEX, DEAE SEPHAROSE, DEAE-TRISACRYL PLUS, DEAE SEPHACEL, DEAE CELLULOSE, EXPRESS-ION EXCHANGER D, ECTEOLA CELLULOSE, PEI CELLULOSE, QAE CELLULOSE, EXPRESS ION EXCHANGER Q, que son comercializados por Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Mo., BIORAD AG-1X2, BIORAD AG-lXl, BIORAD AG-1X4, BIORAD AG-21K, BIORAD AG-1X8, BIORAD AG-1X10, BIORAD AG-2X4, BIORAD AG-2X8, BIORAD AG-2X10, BIOREX 9, AMBERLITE IRA-900, AMBERLITE IRA-938-C, AMBERLITE A-26, AMBERLITE IRA-400, AMBERLITE IRA-401S, AMBERLITE IRA-401, AMBERLITE IRA-400C, AMBERLITE IRP-67, AMBERLITE IRP-67M, AMBERLITE IRA-410, AMBERLITE IRA-910, DOWEX 1X2, DOWEX 1X4, DOWEX 21K, DOWEX MSA-1, DOWEX 1X8, DOWEX SBR, DOWEX 11, DOWEX MSA-2, DOWEX SAR, DOWEX 2X4, DUOLITE ES-11, DUOLITE A 101 D, IONAC A-540, IONAC A-544, IONAC A-548, IONAC A-546, IONAC A-550, IONAC A-5, IONAC A-580, IONAC A-590, IONAC AOOOO, QAE SEPHADEX A-25, QAE SEPHADEX A-50, DIAION TYPE I y DIAION TYPE II. Las resinas de intercambio de aniones de bases fuertes incluyen AMBERLITE IRP-67, BIORAD AG-1X10, BIORAD AG-1X8 y DOWEX 1X8. Otro ejemplo es AMBERLITE IRP-67M. Otro ejemplo adicional es Purolite A600. Ejemplos específicos de materiales cromatográficos en base a sílice de intercambio o exclusión de aniones que pueden utilizarse incluyen Absorbosphere SAX, Baker Quaternary Amine, Bakerbond Quaternary Amine, Nucleosil SB, Partisil SAX, Progel-TS DEAE-3SW, Progel-TSK DEAE-2SW, Sepherisorb S SAX, Supelcosil SAXI, Ultrasil-AX y Zorbax SAX.

Mezclas de sacáridos Como se describió anteriormente, el proceso divulgado se dirige a separar eficazmente productos derivados iónicos inorgánicos y orgánicos en una operación simultánea a partir de mezclas de sacáridos en corrientes del proceso obtenidas en la síntesis de sacáridos. Una mezcla de monosacáridos puede contener D- o L-monosacáridos . En un ejemplo específico, la mezcla de monosacáridos contiene uno o más L-monosacáridos . En un ejemplo más específico, la mezcla de monosacáridos contiene L-manosa y L-glucosa.

En general puede separarse cualquier ión de los sacáridos utilizando el proceso divulgado y, por lo tanto, el proceso no se limita a ningún tipo de ión en particular. Sin embargo, en algunos aspectos, los iones pueden ser impurezas iónicas resultantes de síntesis de monosacáridos. Estas impurezas pueden incluir, en distintos aspectos, ácidos y bases inorgánicos y orgánicos y moléculas orgánicas cargadas . La naturaleza exacta de las impurezas iónicas evidentemente dependerá del proceso de producción de sacáridos en particular. De este modo, el proceso divulgado puede aplicarse a distintas corrientes del proceso de monosacáridos que contienen iones, que pueden ser impurezas iónicas resultantes de una síntesis de monosacáridos. En otros aspectos, como se describió anteriormente, la mezcla de sacáridos contiene uno o más dianiones, tal como sulfato o fosfato. En general, se apreciará que el proceso divulgado puede usarse para separar la totalidad o básicamente la totalidad de las impurezas iónicas presentes en una mezcla de sacáridos sin la necesidad de múltiples procedimientos de purificación o, incluso, de múltiples pasadas cromatográficas . En una realización, la mezcla inicial tiene una conductividad mayor de aproximadamente 200 , 400 , 600 , 800 , 1000 , 2000 , o 4000 µe????ß?e/??? y la corriente de extracción obtenida mediante el proceso tiene una conductividad menor de aproximadamente 750 , menor de aproximadamente 500 , menor de aproximadamente 300 , menor de aproximadamente 250 , menor de aproximadamente 200 , menor de aproximadamente 150 , menor de aproximadamente 100 , menor de aproximadamente 50 o menor de aproximadamente 10 µ????????/??.

En un aspecto ejemplar no taxativo, una mezcla que comprende L-manosa y L-glucosa puede someterse a cromatografía en lecho móvil simulado tal como se divulga en la presente. Inicialménte, la mezcla comprende L-manosa y L-glucosa y las siguientes impurezas iónicas : a . b. (3S, 45, 5S) -2,3,4,5, 6 -pentahidroxihexan-l-aminio c. (¾??3+ (metanaminio) d. Na+ (sodio) , e. NH4+ (amonio); y f . S042" (sulfato) .

Todas las impurezas iónicas, a-f, listadas anteriormente, pueden separarse de la mezcla en una operación continua, proporcionando así una fracción acuosa aislada de L-manosa y L-glucosa que tiene baja conductividad (<200 Siemens/cm) .

En ciertos aspectos, la corriente de extracción obtenida mediante los procesos descritos puede tener una conductividad menor de aproximadamente 1000 Siemens/cm. En otros aspectos, la corriente de extracción obtenida mediante el proceso tiene una conductividad menor de aproximadamente 750, menor de aproximadamente 500 , menor de aproximadamente 300 , menor de aproximadamente 250 , menor de aproximadamente 200 , menor de aproximadamente 150 , menor de aproximadamente 100 , menor de aproximadamente 50 , o menor de aproximadamente 10 uSiemens/cm. En otro aspecto adicional, la corriente de extracción obtenida mediante el proceso tiene una conductividad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 , de aproximadamente 25 a aproximadamente 800 , de aproximadamente 75 a aproximadamente 600 , o de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 Siemens/cm.

En una realización preferida se elimina, o se elimina básicamente, L-manosa de la mezcla después de que se realiza la cromatografía por SMB.

Mientras la resina de exclusión iónica dentro de la unidad de SMB está continuamente en contacto con la mezcla y eluyéndose con agua, se produce una corriente continua que contiene monosacáridos desionizados junto con una segunda corriente que contiene los productos derivados iónicos .

EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos se describen para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completa de cómo se preparan y evalúan los compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos reivindicados en la presente y solo se plantean a modo de ejemplo de la invención y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos por asegurar exactitud con respecto a números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deben contemplarse algunos errores y desviaciones . A menos que se indique lo contrario, partes son partes en peso, la temperatura se expresa en grados C o es temperatura ambiente y la presión es atmosférica o cercana a la misma.

Ejemplo Se preparó una solución de L-gluco- y L-manocianohidrinas en 325 L de agua haciendo reaccionar 76 kg de L-arabinosa con 50 kg de cianuro de sodio que había sido casi totalmente neutralizado con ácido sulfúrico, como se describe en la Patente de los Estados Unidos 4.581.447, que se incorpora a modo de referencia en la presente en su totalidad por sus enseñanzas acerca de la síntesis de L-glucosa. La mezcla resultante de cianohidrinas se redujo en presencia de más ácido sulfúrico utilizando hidrógeno y 5% paladio sobre carbono, y los gluco y amino glucósidos intermediarios resultantes se hidrolizaron ajustando la solución hasta alcanzar pH 4 - 5 como se describe en la Patente de los Estados Unidos 4.970.302, que se incorpora a modo de referencia en la presente en su totalidad por sus enseñanzas acerca de la síntesis de L-glucosa. Después de eliminar el catalizador de hidrogenación mediante filtración, se estimó que la solución acuosa resultante de 717 kg contenía aproximadamente 30 kg de L-glucosa, aproximadamente 55,7 kg de L-manosa, aproximadamente 95,3 kg de equivalente de sulfato de sodio y aproximadamente 33,4 kg de equivalente de sulfato de amonio. También estaban presentes aproximadamente 0,3 kg de ión de L-manonato, aproximadamente 0,2 kg de ión de L-gluconato (cada uno en formas de sodio y amonio mezclados), aproximadamente 2,9 kg del producto derivado de la amina primaria derivado de la sobre-reducción de manosilamina y aproximadamente 1,6 kg del producto derivado de la amina primaria derivado de la sobre-reducción de glucosilamina .

Para revertir la proporción de L-glucosa y L-manosa presentes, la solución precedente se diluyó con 950 kg adicionales de agua desionizada, se trató con 2,3 kg de he tamolibdato de amonio y luego se calentó a 90 eC durante casi 10 horas hasta que se alcanzó una relación 68:32 de L-glucosa con respecto a L-manosa tal como se determinó mediante HPLC . La solución resultante se trató con carbono activado para reducir el color y se filtró para proporcionar 1.668 kg de solución de alimentación para la etapa de purificación de la desionización posterior.

La solución de alimentación se mantuvo a 75 aC y se pasó a una tasa de 0,4 L por minuto a través de un aparato de cromatografía en lecho móvil simulado que tenía 15 columnas, cada una idénticamente cargada con suspensión con 4 L de resina de intercambio iónico Dowex 99 (forma sódica) y se mantuvo a 65aC. El desorbente (agua desionizada) también se mantuvo a 75SC y se pasó en el sistema de lecho móvil simulado a una tasa de 1,9 L por minuto. Al completarse la separación cromatográfica se obtuvieron 4.452 kg de extracto que comprendía solamente los monosacáridos purificados en agua como se determinó mediante NMR y mediciones de conductividad (<200 ySiemens/cm) . Se confirmó que el refinado (16.288 kg) contenía impurezas iónicas orgánicas e inorgánicas tal como se determinó mediante mediciones de conductividad y NMR.

Otras ventajas que son obvias y que son inherentes a la invención serán evidentes para un experto en la técnica. Se comprenderá que ciertas características y sub-combinaciones son de utilidad y pueden emplearse sin referencia a otras características y sub-combinaciones. Esto está contemplado por las reivindicaciones y está dentro de su alcance. Dado que muchas realizaciones posibles pueden llevarse a cabo a partir de la invención sin apartarse del alcance de la misma, se comprenderá que toda la materia descrita en la presente o que figura en los dibujos adjuntos debe interpretarse con un sentido ilustrativo y no limitativo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Un método para separar una impureza iónica de una corriente del proceso que contiene monosacáridos , que comprende : a. poner en contacto una resina de exclusión iónica dentro de una unidad de cromatografía en lecho móvil simulado con la corriente del proceso que contiene monosacáridos; y b. eluir la resina de exclusión iónica con agua para proporcionar una corriente de extracción que comprende monosacáridos y una corriente de refinado que comprende la impureza iónica, separando, de esta forma, la impureza iónica de la corriente del proceso que contiene monosacáridos .

2. Un método para separar una impureza iónica de una corriente del proceso que contiene sacáridos, que comprende: a. proporcionar la corriente del proceso que contiene sacáridos, en donde la corriente del proceso además comprende un dianión inorgánico; b. poner en contacto una resina de exclusión iónica dentro de una unidad de cromatografía en lecho móvil simulado con la corriente del proceso que contiene sacáridos; y c. eluir la resina de exclusión iónica con un eluyente acuoso para proporcionar una corriente de extracción que comprende sacáridos y una corriente de refinado que comprende la impureza iónica, separando, de esta forma, la impureza iónica de la corriente del proceso que contiene sacáridos.

3. El método de la reivindicación 1 o 2 , en donde el método es continuo.

4. El método de la reivindicación 1 o 2 que además comprende aislar la corriente de extracción que comprende los monosacáridos o sacáridos .

5. El método de la reivindicación 1 o 2 que además comprende aislar la corriente de refinado que comprende sales de sodio y amonio orgánicas e inorgánicas solubles en agua.

6. El método de la reivindicación 5, en donde las sales de sodio y amonio inorgánicas solubles en agua comprenden sulfato de sodio y sulfato de amonio.

7. El método de la reivindicación 5, en donde las sales de sodio y amonio orgánicas solubles en agua comprenden aldonato de sodio y aldonatos de amonio.

8. El método de la reivindicación 1 o 2 , en donde la corriente del proceso que contiene sacáridos o monosacáridos comprende un L-monosacárido .

9. El método de la reivindicación 8, en donde la corriente del proceso que contiene L-monosacáridos comprende L-manosa y L-glucosa.

10. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de exclusión iónica es una resina de exclusión catiónica.

11. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de exclusión iónica es una resina de exclusión aniónica.

12. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de exclusión iónica comprende un polímero sulfonado reticulado .

13. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la resina de exclusión iónica comprende un polímero sulfonado reticulado en su forma de sal de sodio.

14. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el eluyente acuoso es agua.

15. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde el método no comprende agregar un regenerante a la resina de exclusión iónica.

16. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la impureza iónica comprende una impureza orgánica e inorgánica.

17. El método de la reivindicación 2, en donde el dianión es un ión de sulfato o fosfato.

18. El método de la reivindicación 1 o 2, en donde la corriente de extracción tiene una conductividad menor de aproximadamente 1000 uSiemens/cm.

19. El método de la reivindicación 1 o 2 , en donde la corriente de extracción tiene una conductividad menor de aproximadamente 200 uSiemens/cm.

20. Un método continuo para separar impurezas cationicas y aniónicas de una corriente del proceso que contiene L-monosacáridos , que comprende: a. poner en contacto una resina de exclusión iónica sulfonada en su forma de sal de sodio y dentro de una unidad de cromatografía en lecho móvil simulado con la corriente del proceso que contiene L-monosacáridos; y b. eluir la resina de exclusión iónica con agua para proporcionar una corriente de extracción que comprende los L-monosacáridos y una corriente de refinado que comprende las impurezas cationicas y aniónicas, separando, de esta forma, las impurezas cationicas y aniónicas de la corriente del proceso que contiene L-monosacáridos .

21. L-glucosa que tiene una pureza de al menos 98%, en donde la L-glucosa está al menos básicamente exenta de las siguientes impurezas iónicas: b. (3S, 4S, 55) -2 , 3 , 4, 5, 6 -pentahidroxihexan-l-aminio c. CH3NH3+ (metanaminio) d. Na+ (sodio) , e. NH4+ (amonio) ; y f . S042" (sulfato) .

22. La L-glucosa de la reivindicación 21, en donde la L-glucosa tiene una pureza de al menos 99,5%.

23. La L-glucosa de la reivindicación 21 o 22, en donde la L-glucosa tiene una conductividad menor de aproximadamente 200 pSiemens/cm.

24. L-glucosa que tiene una pureza de al menos 98%, en donde la L-glucosa está al menos básicamente exenta de las siguientes impurezas iónicas: a. La sal monosódica de b . (3S, AS, 5S) -2,3,4,5,6 -pentahidroxihexan-l-aminio c. CH3NH3+ (metanaminio) d. Na2S04 e. (NH4)2S04; y f . H2Mo7024~4.

25. La L-glucosa de la reivindicación 24, en donde la L-glucosa tiene una pureza de al menos 99,5%.

26. La L-glucosa de la reivindicación 24 o 25, en donde la L-glucosa tiene una conductividad menor de aproximadamente 200 µ??ß??ß??/???.

27. Una composición farmacéutica que comprende la L-glucosa de cualquiera de las reivindicaciones 21-26 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

28. Un método de limpieza de colon que comprende • administrar a un individuo una cantidad efectiva de la L- glucosa de cualquiera de las reivindicaciones 21-26.