MX2012006170A

MX2012006170A - Kit que contiene colorantes de fotosensibilizacion.

Info

Publication number: MX2012006170A
Application number: MX2012006170A
Authority: MX
Inventors: Mahmoud Hassan; Thomas Boyd; Madhusudan Patel; Rosa Paredes
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2009-12-21
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-06-19
Also published as: RU2012131147A; TW201136627A; CA2784358A1; US20160051833A1; CO6481016A2; AR079564A1; WO2011084746A1; MY159073A; JP2013514867A; BR112012015171A2; TWI449553B; US20120264078A1; EP2516003A1; AU2010339766B2; US9211420B2; RU2518473C2; AU2010339766A1; CN102652028A

Abstract

Los colorantes (GRAS) que se consideran en general seguros se pueden utilizar como colorantes de fotosensibilización en composiciones orales para proporcionar eficacia antibacteriana y antiinflamatoria. Las modalidades incluyen composiciones para el cuidado oral que incluyen colorantes de fotosensibilización, métodos para producir las composiciones, métodos para utilizar las composiciones, y kits que contienen las composiciones y dispositivos de emisión de luz.

Description

KIT QUE CONTIENE COLORANTES DE FOTOSENSIBILIZACION Antecedentes de la Invención Las composiciones dentífricas se utilizan ampliamente para proporcionar salud oral. Los dentífricos en la forma de pasta dental, enjuagues bucales, gomas de mascar, tiras comestibles, polvos, espumas, y similares se han formulado con una amplia variedad de materiales activos que proporcionan una cantidad de beneficios al usuario. Entre estos beneficios se encuentran las propiedades antimicrobianas, antiinflamatorias y antioxidantes. Estas propiedades de los dentífricos los hacen agentes terapéuticos útiles para evitar o tratar una cantidad de afecciones de la salud oral tales como caries, gingivitis, placas, sarro, enfermedad periodontal, y similares.

Los agentes antibacterianos que se utilizan en las composiciones dentífricas han incluido típicamente productos químicos o extractos naturales. Cuando se desarrollan agentes antibacterianos adecuados el principal problema que debe solucionarse es la absorción del fármaco en la célula bacteriana. Las bacterias Gram positivas y Gram negativas difieren en la composición de su superficie externa y responden en forma diferente a los agentes antimicrobianos, especialmente en términos de absorción. Debido a la superficie con alta carga negativa de las bacterias Gram Ref. 230815 negativas, éstas son relativamente impermeables a los fármacos neutros o aniónicos, que incluyen los fotosensibilizadores normalmente utilizados.

Se sabe que ciertos compuestos orgánicos ( "fotosensibilizadores" ) pueden inducir la muerte celular por absorción de la luz en presencia del oxígeno. El efecto citotóxico involucra la fotooxidación de tipo I y/o tipo II. Estos fotosensibilizadores encuentran su uso en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades o infecciones con luz (terapia foto dinámica o "PDT" , por sus siglas en inglés) y en la esterilización (que incluye la desinfección) de superficies y fluidos mediante la destrucción de microbios inducida por la luz . Además se sabe que ciertos compuestos de fenotiazinio coloreados (por ejemplo, el azul de metileno) pueden tomar parte en los procesos de fotooxidación tipo I y tipo II, pero los compuestos de este tipo de este modo con creces han demostrado ser sintetizadores inadecuados o de baja eficacia para la terapia foto dinámica, o han demostrado baja actividad antimicrobiana fotoquímica. Para la aplicación en PDT, un buen sensibilizador debe tener al menos alguna, y con preferencia las siguientes propiedades. Con mayor importancia, debe causar la destrucción de células objetivo (por ejemplo células tumorales o células bacterianas) con eficiencia a la exposición a la luz. El tratamiento con PDT utilizando el fotosensibilizador debe mostrar un alto grado de selectividad entre los tejidos objetivo y normal. El sensibilizador debe tener relativamente poca toxicidad oscura y debe causar poca o ninguna fotosensibilidad a la piel en el paciente. El sensibilizador debe tener poco fármaco a intervalos de luz para conveniencia del paciente y el hospital y minimizar los costos del tratamiento.

Una cantidad de diferentes tipos de fotosensibilizador ha sido investigada en las bacterias. Estos incluyen compuestos de fenotiazinio, ftalocianinas , clorinas y fotosensibilizadores que se producen en forma natural. Para la absorción en las bacterias Gram negativas, se acepta que los derivados catiónicos son los más efectivos. Los compuestos de fenotiazinio son colorantes azules con máxima absorción a longitudes de onda entre 600-700 nm. Éstos han sido estudiados por sus propiedades antibacterianas no foto dinámicas pero pocos además del azul de metilo y el azul de toluidina, han sido investigados fotodinámicamente . El azul de metileno y el azul de toluidina, sin embargo, son extremadamente tóxicos. En consecuencia, serían deseables fotosensibilizadores alternativos seguros para su uso en aplicaciones de cuidado oral.

Se cree que una variedad de trastornos orales (que incluyen la placa) son originados por las bacterias. La gingivitis es la inflamación o infección de las encías y los huesos alveolares que soportan los dientes. En general se cree que la gingivitis es originada por las bacterias en la boca (en particular las bacterias instigadas en la formación de la placa) y las toxinas formadas como subproductos a partir de las bacterias. Se cree que las toxinas instigan la inflamación del tejido oral dentro de la boca. La periodontitis es un estado de enfermedad que empeora progresivamente en comparación con la gingivitis, donde las encías se inflaman y comienzan a retirarse de los dientes y la forma de bolsillos, lo que finalmente puede dar por resultado la destrucción del hueso y el ligamento periodontal . Las infecciones bacterianas de las estructuras que soportan la dentición pueden incluir la gingivitis y la periodontitis, pero además pueden incluir las infecciones del hueso, por ejemplo las mandíbulas como resultado de la intervención quirúrgica. Además, la inflamación del tejido oral puede ser originada por cirugía, lesión localizada, trauma, necrosis, higiene oral inadecuada o varios orígenes sistémicos .

En general se cree que los componentes celulares implicados por estas enfermedades y afecciones incluyen el tejido epitelial, los fibroblastos gingivales, y los leucocitos circulantes, todos los cuales contribuyen a la respuesta del hospedero a factores patogénicos generados por las bacterias. Los patógenos bacterianos más comunes implicados en estas infecciones oral son el Streptococci spp. (por ejemplo, S. utans) , Porphyromonas spp., Actinobacillus spp., Eacteroides spp., y Staphylococci spp., Fusobacterium nucleatum, Veillonella párvula, Actinomyces naeslundii , y Porphyromonas gingivalis . Si bien la infección bacteriana a menudo es el evento etio.lógico en muchas de estas enfermedades orales, la patogénesis de la enfermedad está mediada por la respuesta del hospedero. Los neutrófilos polimorfo nucleares circulantes (PMN, por sus siglas en inglés) son enormemente responsables de la hiperactividad hallada en los sitios de infección. Típicamente los PMN y otros mediadores celulares de la inflamación se tornan hiperfuncionales y liberan los productos químicos tóxicos que son en parte responsables de la destrucción del tejido que rodea los focos de infección.

Existe una variedad de composiciones que se describen en la técnica para prevenir y tratar los trastornos orales que surgen de la infección bacteriana. En particular, para evitar la acumulación de mediadores inflamatorios que derivan de la trayectoria del ácido araquidónico, los fármacos anti- inflamatorios no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) han sido utilizados con éxito para tratar pacientes que sufren de enfermedad periodontal y enfermedades inflamatorias que son originadas por los metabolitos del ácido araquidónico. Los datos experimentales y clínicos han demostrado que la indometacina, el flurbiprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, naproxeno, y el ácido meclofenámico tienen efectos significativos de alivio contra la pérdida ósea alveolar, y la reducción de prostaglandinas y leucotrienos en los modelos de enfermedad dental. Sin embargo, una desventaja principal del uso regular de los NSAID es el desarrollo potencial de acidez gástrica, úlceras gástricas, sangrado gastrointestinal, y toxicidad.

Otros métodos de tratamiento incluyen el uso de productos terapéuticos antimicrobianos y antibióticos para eliminar la infección subyacente. Ciertos antibióticos y otros productos terapéuticos antimicrobianos causan potencialmente ulceración de las membranas de la mucosa oral, la inducción de gingivitis descamante, decoloración, el potencial para la resistencia antibiótica después de un uso prolongado, como también la exacerbación de la inflamación del tejido debido a la irritación.

Se ha propuesto el uso de la luz de longitudes de onda e intensidades variables para blanquear los dientes, tratar la placa, y/o unirse a las bacterias y revelar las bacterias al cabo de la irradiación de modo que las áreas concentrada de la placa puedan ser vistas por el usuario. Se ha propuesto utilizar la luz sola para tratar las bacterias, o utilizando un fotosensibilizador, tal como el azul de metileno o el azul de toluidina, junto con una fuente de luz en la forma de un antibacteriano. Véase por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5,611,793, 6,616,451, 7,090,047, 7,354,448, y la Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense Nos. 2004/0091834, 2006/0281042, 2006/0093561, y 2009/0285766, cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Muchos de estos sistemas o bien utilizan luz láser, la cual es inherentemente peligrosa, o la luz que tiene una longitud de onda e intensidad que genera calor indeseable o bien para el usuario o sobre la superficie de la cavidad oral. De este modo, existe la necesidad de desarrollar composiciones fotosensibilizadoras que sean seguras y eficaces, y que utilicen fuentes de luz de relativamente baja intensidad que no originen daño alguno a la mano del usuario o a la cavidad oral con el uso.

Breve Descripción de la Invención Se ha hallado que los colorantes que se consideran en general seguros (GRAS, por sus siglas en inglés), mientras se utilizan en forma convencional en las composiciones de cuidado oral en forma de colorantes, poseen una fuerte actividad antibacteriana cuando son irradiadas con luz visible, absorbible, y que la actividad antibacteriana se administra muy rápidamente, con preferencia en menos de 2 minutos. Los inventores además han hallado que en ausencia de irradiación, los colorantes GRAS que se describen en la presente, son silenciosos y exhiben poca o ninguna actividad antibacteriana. Sin embargo, sus propiedades antibacterianas se activan en presencia de luz visible, absorbible .

De acuerdo con un rasgo de una modalidad, se provee una composición oral ópticamente transparente que comprende al menos un colorante de fotosensibilización, un generador de oxígeno o un portador de oxígeno, y un portador aceptable para uso oral y ópticamente transparente. De acuerdo con otra modalidad, el portador aceptable para uso oral tiene un índice refractario sustancialmente similar a la saliva para proporcionar una composición oral que tenga un índice refractario sustancialmente similar a la saliva.

La presente invención además provee el uso de una composición oral ópticamente transparente de acuerdo con cualquier aspecto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en un sujeto, comprendiendo el tratamiento y/o la prevención: a) administrar la composición oral ópticamente transparente; y b) irradiar el área a la cual la composición se administra con luz a una longitud de onda absorbida por al menos un colorante de fotosensibilización.

La composición puede ser útil para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en la cavidad oral de un sujeto. Por ejemplo, las composiciones pueden ser útiles para tratar y/o prevenir las afecciones periodontales , gingivales y/o halitosis. Por ejemplo, las afecciones incluyen, pero sin limitación, gingivitis, formación de placa, formación de caries, periodontitis, caries dental, caries en la raíz, infección del canal de la raíz, periodontitis apical, y similares. La composición además puede ser útil para manejar las bacterias profundas dentro de las lesiones de las caries dentales, o para eliminar la biopelicula bacteriana.

Ciertas modalidades de la invención además incluyen un método para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en un sujeto, donde el método comprende irradiar un área de la cavidad oral que se sospecha contiene microorganismos con luz visible a una longitud de onda desde 380 nm hasta 780 nm, a una dosificación desde 1 J/cm2 hasta 450 J/cm2, con una densidad de potencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mW/cm2, y durante un período de tiempo desde 1 segundo hasta 120 minutos. Otra modalidad incluye administrar un colorante de fotosensibilización a la cavidad oral, y a continuación irradiar el área a la cual el colorante se administró con luz. Esta modalidad por lo tanto incluye a) administrar una composición oral ópticamente transparente de cualquier aspecto de la presente invención; e b) irradiar el área a la cual la composición se administra con luz a una longitud de onda absorbida por al menos un colorante de fotosensibilización. En algunas modalidades, el método abarca simplemente irradiar el tejido inflamado o el tejido que contiene bacterias con luz a una longitud de onda suficiente para reducir la inflamación y/o reducir o eliminar las bacterias.

El método puede ser para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en la cavidad oral de un sujeto. Por ejemplo, el método puede ser para tratar y/o prevenir las afecciones periodontales , gingivales y/o halitosis. Por ejemplo, las afecciones incluyen, pero sin limitación, gingivitis, formación de placa, formación de caries, periodontitis , caries dental, caries en la raíz, infección del canal de la raíz, periodontitis apical, y similares. El método además puede ser para manejar las bacterias profundas dentro de las lesiones de las caries dentales, o para eliminar la biopelícula bacteriana.

El al menos un colorante de fotosensibilización puede ser incluido en la composición para el cuidado oral ópticamente transparente en proporciones. El procedimiento de irradiación se puede llevar a cabo durante un período de tiempo de 120 minutos o menos. Por ejemplo, la irradiación se puede llevar a cabo durante 1 segundo hasta 120 minutos, y en algunos casos, entre 2 segundos y 15 minutos. El período de tiempo para llevar a cabo la irradiación depende del tipo de colorante de fotosensibilización utilizado, y el tipo de luz utilizada.

En algunas modalidades, la luz que se utiliza en el proceso de irradiación tiene típicamente una longitud de onda dentro del intervalo desde 380 nm hasta 1450 nm, y con mayor preferencia desde 400 nm hasta 780 nm. La dosis de luz que se utiliza en el paso (b) puede oscilar desde 1 J/cm2 hasta 450 J/cm2, con una densidad de potencia desde 1 hasta 500 mW/cm2.

De acuerdo con otra modalidad, la presente invención además provee un kit para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en un sujeto, comprendiendo el kit una composición para el cuidado oral ópticamente transparente de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, dispuesta en al menos un recipiente adecuado. El kit además puede comprender un dispositivo de emisión de luz capaz de emitir luz a la longitud de onda apropiada, en la dosificación apropiada y con la potencia apropiada. El dispositivo de emisión de luz puede estar incluido dentro de un aplicador que es capaz de aplicar la composición para el cuidado oral ópticamente transparente a la cavidad oral, y a continuación además capaz de irradiar el área en la cual se administra la composición. El kit puede ser útil para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en la cavidad oral de un sujeto. Por ejemplo, el kit puede ser útil para tratar y/o prevenir las afecciones periodontales, gingivales y/o halitosis. Las afecciones incluyen y de las afecciones antes mencionadas, y el kit se puede utilizar para manejar las bacterias profundas dentro de las lesiones por caries dental, o para eliminar la biopelícula bacteriana.

De acuerdo con otro rasgo de una modalidad de la invención, se provee un método para preparar la composición para el cuidado oral ópticamente transparente de acuerdo con cualquier aspecto de la invención. El método además comprende: a) preparar un portador aceptable para uso oral y ópticamente transparente mezclando los componentes del portador de manera tal que se dispersen en forma adecuada los componentes para dar por resultado un portador que sea ópticamente transparente; y b) agregar al menos un colorante de fotosensibilización a la mezcla de a) .

Las modalidades proporcionan una cantidad de ventajas sobre los tratamientos antibacterianos conocidos. Las modalidades no hacen uso de fotosensibilizadores tóxicos o inseguros. Las modalidades proveen además un tratamiento antibacteriano efectivo utilizando luz de potencia más baja en el espectro visible que es más seguro que los láseres u otros dispositivos de emisión de luz de alta potencia. Además, una concentración inferior de ingrediente activo (colorante GRAS/fotosensibilizador) se puede utilizar en la cavidad periodontal a diferencia de las elevadas concentraciones requeridas durante muchas horas con antimicrobianos convencionales. Esta es una distinción importante sobre la técnica anterior la de utilizar antimicrobianos en el cuidado oral donde éstos se reducen predominantemente en el tiempo. El fotosensibilizador se puede utilizar en forma repetida como un catalizador para producir suficiente oxígeno singlete u otra especie radical para beneficio antimicrobiano. Estas y otras ventajas se pueden obtener a través del uso de las modalidades que se describen en la presente.

Otras áreas de aplicabilidad de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que se provee en adelante. Debe entenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, mientras indican la modalidad preferida de la invención, son sólo a los fines de ilustración, y no intentan limitar el alcance de la invención.

Descripción Detallada de la Invención Las siguientes definiciones y guías no limitantes deben ser consideradas al revisar la descripción de esta invención que se establece en la presente. Los encabezados (tales como "antecedentes" y "breve descripción") y sub-encabezados (tales como "composiciones" y "métodos") que se utilizan en la presente son a los fines de la organización general de los tópicos dentro de la descripción de la invención, y no limitan la descripción de la invención o algún aspecto de la misma. En particular, el asunto que se describe en los "antecedentes" puede incluir los aspectos de la tecnología dentro del alcance de la invención, y no puede constituir un recitado de la técnica anterior. El asunto que se describe en la "Breve Descripción" no es una descripción exhaustiva ni completa del alcance total de la invención o cualquier modalidad de la misma. La clasificación o discusión de un material dentro de una sección de esta descripción que tiene una utilidad particular (por ejemplo, que es un ingrediente "activo" o un "portador" ) se realiza por conveniencia, y no se debe inferir que el material debe funcionar necesaria y únicamente de acuerdo con su clasificación en la presente cuando se utiliza en cualquier composición dada.

La mención de las referencias en la presente no constituye una admisión de que esas referencias son técnica anterior o tienen relevancia alguna con la patentabilidad de la invención que se describe en la presente. Toda discusión del contenido de las referencias mencionadas en la introducción intenta meramente proporcionar una síntesis general de las aseveraciones realizadas por los autores de las referencias, y no constituye una admisión respecto de la precisión del contenido de estas referencias.

La descripción y los ejemplos específicos, mientras indican las modalidades de la invención, son sólo a los fines de ilustración, y no intentan limitar el alcance de la invención. Además, la mención de múltiples modalidades que tienen rasgos establecidos no intenta excluir otras modalidades que tienen rasgos adicionales, u otras modalidades que incorporan diferentes combinaciones de los rasgos establecidos. Los ejemplos específicos se proveen con fines ilustrativos de cómo producir y utilizar las composiciones y los métodos de esta invención y, a menos que se establezca explícitamente de otro modo, no intentan ser una representación de que las modalidades dadas de esta invención han o no han sido producidas o ensayadas.

Tal como se utiliza en la presente, las palabras "preferido" y "con preferencia" se refieren a las modalidades de la invención que dan ciertos beneficios, en ciertas circunstancias. Sin embargo, otras modalidades también pueden ser preferidas, en las mismas u otras circunstancias. Además, la mención de una o más modalidades preferidas no implica que otras modalidades no sean útiles, y no intenta excluir otras modalidades del alcance de la invención. Además, las composiciones y los métodos pueden comprender, consistir esencialmente de, o consistir de los elementos que se describen en la presente.

Tal como se utiliza en la presente, los intervalos se utilizan en forma de atajo para describir todos y cada uno de los valores que están dentro del intervalo. Todo valor dentro del intervalo se puede seleccionar como el terminal del intervalo. Además, todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad. En el caso de un conflicto en una definición en la presente divulgación y en la de una referencia citada, la presente divulgación prevalecerá.

A menos que se especifique lo contrario, todos los porcentajes y proporciones expresadas en la presente y en todas partes en la descripción deben entenderse que se refieren a porcentajes en peso. Las proporciones presentadas se basan en el peso activo del material . La mención de un valor específico en la presente, ya sea que se refiere a proporciones respectiva de componentes, y otros rasgos de las modalidades, intenta denotar ese valor, más o menos un grado de variabilidad para dar cuenta de los errores en las mediciones. Por ejemplo, una proporción del 10% puede incluir 9.5% o 10.5%, dado el grado de error en la medición que será apreciado y entendido por los expertos en al técnica.

Tal como se utiliza en la presente, "actividad antibacteriana" en la presente significa según lo determinado por cualquier ensayo o prueba antibacteriana in vitro o in vivo generalmente aceptado. "Actividad antiinflamatoria" en la presente significa la actividad según lo determinado por cualquier ensayo o prueba antibacteriana in vitro o in vivo generalmente aceptado, por ejemplo un ensayo o una prueba para la inhibición de la producción de prostaglandina o la actividad de ciclooxigenasa . "Actividad antioxidante" en la presente significa la actividad según se determinó mediante cualquier ensayo o prueba antioxidante in vitro o in vivo generalmente aceptado .

Una "superficie oral" abarca en la presente toda superficie blanda o dura dentro de la boca que incluye las superficies de la lengua, el paladar blando y duro, la mucosa bucal, las encías y las superficies dentales. Una "superficie dental" en la presente es una superficie de un diente natural o una superficie dura de dentición artificial que incluye una corona, funda, relleno, puente, dentadura postiza, implante dental y similares. El término "que inhibe" en la presente con respecto a una afección tal como inflamación en un tejido oral abarca la prevención, supresión, reducción en extensión o severidad, o alivio de la afección.

Una composición para el cuidado oral de la presente invención puede tomar cualquier forma adecuada para la aplicación a una superficie oral. En varias modalidades ilustrativas la composición puede ser una solución líquida adecuada para irrigar, enjuagar o atomizar; un dentífrico tal como un polvo, pasta dental o gel dental; un gel periodontal; un líquido adecuado para pintar una superficie dental (por ejemplo, un blanqueador líquido) ; una goma de mascar; una película o tira que puede disolverse, que puede disolverse parcialmente o que no puede disolverse (por ejemplo, una tira blanqueadora) ; una perla (por ejemplo, una composición encapsulada en gelatina) , una oblea, una pastilla, una toallita; un implante, un enjuague bucal, un hilo dental; etc. La composición puede contener ingredientes activos y/o portadores adicionales a los mencionados anteriormente.

Las composiciones para el cuidado oral preferidas incluyen aquellas seleccionadas de dentífricos, enjuagues orales, tiras orales, pastillas, perlas, liposomas, micelas, micelas inversas, recipientes micro- o nano-encapsulados, enzimas, proteínas, péptidos que focalizan bacterias/pequeñas moléculas, geles, sol-geles, hidrogeles, sílices, zeolitas orgánicas, sílices inorgánicos tales como los presentes en dentífricos, aplicaciones tópicas, parches orales, polímeros, pulverizaciones, dispositivos de inhalación de humo, espumas, gomas de mascar, desde la parte posterior o a través del cabezal del cepillo de dientes, aceites u otros productos utilizados para higiene o beneficio oral. Estos productos además pueden incluir rellenos alimenticios, líquidos y probióticos que contienen endógenamente o se pueden poner con especies fotoabsorbentes para tratamiento oral.

A lo largo de la presente descripción, la expresión "ópticamente transparente" denota un material que tiene una claridad próxima a o igual a un material claro o transparente, aunque la composición pueda ser coloreada. La claridad con preferencia se determina midiendo la transmisión de luminosidad total y/o la bruma (% de luz visible transmitida dispersa) a través del espesor total de la composición. La transmisión de luminosidad total en el intervalo de 80 a 100, y en particular de 88 a 95, y la bruma en el intervalo de <3.5%, y en particular <2.5%, es la preferida.

Las composiciones ópticamente transparentes de acuerdo con la presente invención además no reducen, con preferencia, significativamente la densidad de la luz, cuando se compara con la transmisión de la luz a través de un aparato transparente (por ejemplo, una película transparente o un vidrio) . Por ejemplo, la proporción de luz transmitida a través de la composición para el cuidado oral se puede reducir en menos del 40%, con preferencia menos del 25%, y con mayor preferencia menos del 10%, cuando se compara con la proporción de luz transmitida a través de un vidrio portaobjeto transparente. La proporción de luz transmitida a través de una suspensión dentífrica cuando se utilizó el colorante de fotosensibilización puede ser reducida en menos del 20%, con mayor preferencia, menos del 10%, con máxima preferencia menos del 8%, cuando se compara con la proporción de luz transmitida a través de un aparato transparente. En algunos casos, la luz transmitida a través de una suspensión dentífrica cuando se utilizan colorantes de fotosensibilización se puede aumentar, no reducir.

La clasificación en la presente de un ingrediente como agente activo o ingrediente portador se realiza por claridad y conveniencia, y no se debe inferir que un ingrediente particular funcione necesariamente en la composición de acuerdo con su clasificación en la presente. Más aún, un ingrediente particular puede rendir una pluralidad de funciones, de este modo la descripción de un ingrediente en la presente como ejemplo de una clase funcional no excluye la posibilidad de que además pueda ser ejemplo de otra clase funcional.

Las modalidades que se describen en la presente incluyen una composición oral ópticamente transparente que comprende al menos un colorante de fotosensibilización, un generador de oxígeno o un portador de oxígeno, y un portador aceptable para uso oral y ópticamente transparente. Otras modalidades contemplan una composición oral como se describió anteriormente, salvo que el portador aceptable para uso oral tiene un índice refractario sustancialmente similar a la saliva para proporcionar una composición oral que tenga un índice refractario sustancialmente similar a la saliva.

Las composiciones para el cuidado oral que se describen en la presente con preferencia están compuestas de ingredientes que limitan la cantidad y el grado de dispersión de luz. Esto minimizará la dosificación óptica necesaria para la eficacia antibacteriana o anti-gingivitis , reduciendo de este modo la densidad óptica y el consumo general de la potencia requerida para potenciar la luz en el dispositivo lumínico oral. En una modalidad, por ejemplo, el dentífrico estará ópticamente transparente, y en otra modalidad, el índice refractario de la suspensión de formulación se corresponderá íntimamente con el de la saliva en la cavidad oral. Por lo tanto, los ingredientes que se pueden utilizar para catalogar el acoplamiento serán en particular beneficiosos en el dentífrico, por ejemplo, sorbitol, glicerina, polietilenglicol (PEG) 600. Los ingredientes abrasivos y opacantes tal como sílice deben ser reducidos con preferencia hasta un mínimo (típicamente inferior a 3% en peso) o ser reemplazados con otros abrasivos menos opacos tales como microesferas y/o perlas de hidrogel abrasivo, transparente. El dentífrico está compuesto con preferencia de ingredientes que mejoran la transmisión de la luz a la o las longitudes de onda deseadas de luz, y/o no reducen significativamente la transmisión de luz.

Las composiciones para el cuidado oral además pueden contener un generador de oxígeno o un portador de oxígeno . El generador de oxígeno es un compuesto que puede producir oxígeno, y un portador de oxígeno es un compuesto que puede transportar oxígeno, ambos son útiles para mejorar la disponibilidad del oxígeno y por lo tanto el rendimiento del estado excitado singlete. Los generadores de oxígeno adecuados o los portadores de oxígeno incluyen por ejemplo, hidrofluorocarbonos, perfluorocarbonos , o mezclas de los mismos. Los compuestos adecuados incluyen, pero sin limitación, perfluorodecahidro naftaleno, perfluorodecalina, perfluorohexano, octafluoropropano, perfluorobutano, perfluorooctano, perfluorodecano, perfluorometildecalina, hipoclorito de sodio diluido, peróxido de hidrógeno y otros peróxidos, DMSO, dióxido de cloro, y mezclas de los mismos. Los ingredientes útiles en las composiciones que se describen en la presente además aumentan con preferencia el tiempo de vida del estado triplete del colorante de fotosensibilización, o el rendimiento cuántico del colorante de fotosensibilización.

La formulación con preferencia se realiza con ingredientes que ayudarán a la unión y/o administración del colorante de fotosensibilización al destino deseado, ya sea el tejido duro y/o blando de la cavidad oral que contiene la biopelicula. Por ejemplo, las proteínas que focalizan las bacterias, los péptidos y otras moléculas se pueden utilizar para transportar el colorante al sitio de la bacteria. Este aspecto de las modalidades es especialmente útil cuando la bacteria está presente en general para alcanzar los sitios en la cavidad oral. En una modalidad el colorante de fotosensibilización puede ser incorporado en un alimento o goma, o se podrían utilizar rellenos alimenticios ricos en estos colorantes. Ejemplos de rellenos alimenticios conocidos que pueden contener fotosensibilizadores (por ejemplo, colorantes de fotosensibilización) incluyen, pero sin limitación, perejil, chirivía, tomates, y zanahorias.

El colorante de fotosensibilización además puede ser hidrosoluble y dispersarse a través del dentífrico o estar contenido en las perlas, las tiras o pequeños recipientes dispersos a través del dentífrico. Los ingredientes con sabor dentífrico se pueden utilizar siempre que sean estables a la longitud de onda y la dosificación óptica de la luz utilizada, y al fotosensibilizador . Los sabores con preferencia no son absorbidos por la longitud de onda de la luz . Además , los dentífricos pueden contener más de un colorante de fotosensibilización o fotosensibilizador para impartir diferentes colores aceptables para el consumidor. La formulación dentífrica podría contener, por ejemplo, óxido de titanio para iluminar la intensidad del color al consumidor mientras que aún retiene la misma concentración del colorante GRAS. Si se utiliza dióxido de titanio, sin embargo, debe ser utilizado en proporciones lo suficientemente bajas como para mantener la claridad óptica de la composición.

Los colorantes de fotosensibilización útiles en la presente invención tienen con preferencia una o más de las siguientes características. Se prefiere que los colorantes tengan un coeficiente de extinción alto (> 10 L mol"1 era"1. Por ejemplo, el coeficiente de extinción molar de riboflavina es aproximadamente 10,000; y beta caroteno, 180.000 L mol cm"1) . Los colorantes tienen con preferencia un rendimiento cuántico alto (0.05 máx. 1.0) para su estado de energía excitado triplete. Además, los colorantes deben tener un tiempo de vida de energía triplete lo suficientemente largo como para permitir la generación de especies citotóxicas reactivas muy altas para la destrucción del microbio. Finalmente, se prefiere que los colorantes tengan rendimientos de producto altos para el oxígeno singlete 102, super óxido 02" y otros radicales libres destructivos o especies no radicales. Los rendimientos cuánticos típicos de los fotosensibilizadores , las velocidades y los rendimientos del cruzamiento del ínter sistema y la formación del oxígeno singlete se describen en "A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules" Photochemistry & Photobiology, 1999, 70(4), 391-475.

Otros rasgos útiles de los colorantes de fotosensibilización incluyen los siguientes. Los colorantes deben ser tóxicos sólo al cabo de la fotoactivación, y deben tener una mínima toxicidad oscura. Los colorantes deben proporcionar baja toxicidad sistémica, deben ser localizados en forma selectiva y rápida y retenida por el microbio blanco para repetidos ciclos de fotoirradiación sin foto blanqueador. Los colorantes además deben proporcionar poca o ninguna tinción del tejido duro o blanco para evitar cualquier efecto colateral adverso o tinciones cosméticas indeseables . Los colorantes además no deben ser absorbidos o templados en grado apreciable alguno por otras especies en la células, la cavidad oral o mientras se encuentran en la formulación del producto. Además se prefiere que los colorantes de fotosensibilización sean químicamente puros y de composición conocida.

Cualquier colorante de fotosensibilización que tenga una o más de las características identificadas anteriormente se puede utilizar en las modalidades de la invención. Los colorantes de fotosensibilización son aquéllos que se consideran en general como seguros, o GRAS , y en consecuencia, se excluyen los colorantes normalmente tóxicos tales como el azul de metileno o el azul de toluidina. Los fotosensibilizadores para su uso en esta invención pueden tener una longitud de onda de absorción máxima entre 380 nm en adelante. Los activos además pueden ser fluorescentes. Los activos que pueden exhibir fosforescencia pueden ser beneficiosos en particular ya que sus tiempos de vida de energías triplete altos se traducirán a una eficiencia aumentada en la transferencia de su energía al oxígeno en estado fundamental y por lo tanto un correspondiente aumento en el rendimiento del oxígeno singlete, que conducirá a un aumento en la eficiencia de la terapia lumínica. Los compuestos GRAS representativos para su uso en la esta invención se muestran en la tabla 1 a continuación.

Tabla 1 Tintes de fotosensibilización (GRAS) Las antocianinas como una clase general de compuestos que además se pueden utilizar para la erradicación disparada por la luz de la bacteria. Muchas antocianinas se utilizan como aditivos alimenticios. En realidad, los colores que se utilizan en bebidas gaseosas tales como Kool Aid™ que contienen muchos diferentes aditivos colorantes alimenticios se pueden utilizar en combinación con la luz para erradicar la bacteria. De este modo, el uso de enjuagues bucales que son ricos en estos compuestos se puede realizar en conjunto con la luz para proporcionar una higiene oral efectiva. Los colores alimenticios naturales, colores alimenticios de laca, colores alimenticios sintéticos también se pueden aprovechar para ayudar a erradicar la bacteria a través del uso específico de las longitudes de onda deseadas de luz, la potencia óptica y el tiempo de irradiación.

Los cromóforos endógenos presentes en la bacteria además se pueden agregar al portador de administración sea dentífrico o enjuague bucal para incentivar la eficiencia y la efectividad de la erradicación mediada por la luz de la bacteria. Los cromóforos endógenos tales como porfirinas incluirían, por ejemplo, uroporfirin octacarboxilo, heptacarboxil porfirina, hexacarboxil porfirina, pentacarboxil porfirina, co-porfirin tetracarboxil porfirina, herderoporfirin tricarboxil porfirina, protoporfirin dicarboxil porfirina, y mezclas de los mismos.

Los compuestos adicionales que además pueden funcionar como nuevos activos antibacterianos, si bien no todos GRAS necesarios, para uso en la erradicación de microbios, se describen en, por ejemplo Photochemistry & Photobiology, 1999, 70(4), 391-475 "A compilation of singlet oxygen yields from biologically relevant molecules" . Algunos fotosensibilizadores conocidos que se podrían utilizar en la presente invención se mencionan en la tabla 2 a continuación.

Tabla 2 De este modo el colorante de fotosensibilización se puede seleccionar del grupo integrado por sal de cobre de sodio clorofilina, Tartrazina (FD&C Amarillo No. 5) , Curcumina, Riboflavina 5 ' -monofosfato sal de sodio, Rojo Allura AC (FD&C rojo No. 40), New Coccine (CI 16255, rojo alimenticio 7), Cromótropo FB (CI 14720, rojo alimenticio 3), Indigo Carmín, sal disódica de erioglaucina (FD&C azul No.l), Verde Rápido FCF (FD&C verde No. 3) , Verde Lisamina B, verde de naftol o verde ácido, Cochinilla, Carmoisina azorubina, Amaranto, Escarlata Brillante 4R, complejos de clorofilas y cobre, negro brillante BN (PN) , marrón chocolate HT, beta-caroteno, bixina, licopeno, betanina, riboflavina, sal de sodio de eritrosina B, Ti02 Anatasa P25 Degussa, antocianinas , uroporfirin octacarboxilo , heptacarboxil porfirina, hexacarboxil porfirina, pentacarboxil porfirina, co-porfirin tetracarboxil porfirina, herderoporfirin tricarboxil porfirina, protoporfirin dicarboxil porfirina, acridina, fenazina, cianina, fenotiazinio, porfirina, ftalocianina, y mezclas de los mismos. se prefiere que el colorante de fotosensibilización se seleccione del grupo integrado por sal de cobre de sodio clorofilina, Tartrazina (FD&C Amarillo No. 5), Curcumina, Riboflavina 5 ' -monofosfato sal de sodio, Rojo Allura AC (FD&C rojo No. 40) , New Coccine (CI 16255, rojo alimenticio 7) , Cromótropo FB (CI 14720, rojo alimenticio 3), Indigo Carmín, sal disódica de erioglaucina (FD&C azul No.l), Verde Rápido FCF (FD&C verde No. 3), Verde Lisamina B, verde de naftol o verde ácido, Cochinilla, Carmoisina azorubina, Amaranto, Escarlata Brillante 4R, complejos de clorofilas y cobre, negro brillante BN (PN) , marrón chocolate HT, beta-caroteno, bixina, licopeno, betanina, riboflavina, sal de sodio de eritrosina B, y mezclas de los mismos. Con mayor preferencia, el colorante de fotosensibilización se selecciona de Tartrazina, Curcumina, Rojo Allura, Verde Rápido FCF, y mezclas de los mismos.

El colorante de fotosensibilización puede estar presente en las composiciones para el cuidado oral ópticamente transparentes en una concentración eficaz para proporcionar un efecto antibacteriano, cuando se irradia con la longitud de onda apropiada para la proporción de tiempo apropiado y en la dosificación y densidad de potencia apropiadas. Con preferencia, el colorante está presente en una proporción que oscila desde 0.0001 hasta 2.0% en peso, sobre la base del peso total de la composición. Con mayor preferencia, el colorante está presente en una proporción que oscila desde 0.001 hasta 1.0% en peso, e incluso con mayor preferencia desde 0.05 hasta 0.5% en peso.

Cualquier luz adecuada se puede utilizar para el procedimiento de irradiación. Por ejemplo, se puede utilizar una fuente de luz de baja potencia o una fuente de diodo láser. Cualquier luz adecuada tal como láseres visibles o infrarrojos se puede utilizar. La luz no visible de alta energía tal como halógeno tungsteno o fuente de arco de xenón también se puede utilizar. Las fuentes de luz LED también se pueden utilizar. La ventaja de utilizar fuentes de luz LED que reducirá el potencial para la generación de calor no confortable, y por lo tanto ocasionará menos molestias al sujeto. El procedimiento de irradiación se puede llevar a cabo para la totalidad del área afectada. En particular, la irradiación se lleva a cabo con preferencia para el interior completo de la boca. Por ejemplo, la fuente de luz se puede manipular de modo que se irradien las superficies interiores accesibles. En forma alternativa, se irradian sólo algunas áreas. Por ejemplo, las caries individuales de las áreas se pueden irradiar. La fuente de luz se puede adaptar para irradiar todas las regiones de la cavidad oral, incluyendo debajo de la lengua y a través de la piel que cubre las áreas linguales, labiales, anteriores y posteriores de la cavidad oral y a través de la superficie de mordida.

Con preferencia, la fuente de luz emite luz que tiene una longitud de onda dentro del intervalo desde 380 nm hasta 1450 nm, y con mayor preferencia desde 400 nm hasta 780 nm (es decir, el espectro visible) . La dosis de luz que se utiliza en el paso (b) puede oscilar desde 1 J/cm2 hasta 450 J/cm2, con una densidad de potencia desde 1 hasta 500 mW/cm2. Se prefiere que la fuente de luz tenga la forma de un diodo de emisión de luz (LED, por sus siglas en inglés) con densidades de dosis y potencia suficientes como para activar los colorantes de fotosensibilización, pero no tan poderosas como para dañar el área tratada. Los LED se prefieren porque varias longitudes de onda de luz (típicamente que varían en 10 nm) y varias salidas de potencia óptica se pueden obtener variando la corriente al LED con un suministro de energía externo .

La longitud de onda de la luz que se utiliza variará dependiendo de la longitud de onda máxima de absorción del colorante de fotosensibilización . En el caso de que un colorante de fotosensibilización posea más de una banda de absorción prominente, los colorantes se pueden excitar en esas longitudes de onda, ya sea en forma individual o secuencial, una longitud de onda de absorción después de otra, o en forma simultánea con múltiples longitudes de onda de luz. Se puede preferir en algunos casos impulsar la luz, especialmente cuando la emisión de luz a una dosificación alta limita el grado de eficacia antibacteriana que deriva del oxígeno singlete u otro oxígeno dependiente de los restos reactivos generando oxígeno singlete a una velocidad que reduce el oxígeno mucho más rápido de lo que puede ser repuesto. El uso del generador de oxígeno o el transportador de oxígeno mejora preferentemente la acción antibacteriana con luz .

Las composiciones de las modalidades se irradian con preferencia con la longitud de onda apropiada de luz durante 120 minutos o menos. Por ejemplo, la irradiación se puede llevar a cabo durante 1 segundo hasta 120 minutos, y en algunos casos, entre 2 segundos y 15 minutos. Con preferencia las composiciones se irradian con la longitud de onda apropiada de luz a una dosis de energía entre 1 y 450 J/cm2, con mayor preferencia entre 1 y 100 J/cm2, con mayor preferencia desde 10 a 50 J/cm2, y con máxima preferencia desde 15 a 45 J/cm2. Además con mayor preferencia las composiciones se irradian con la longitud de onda apropiada de luz que tiene una densidad de potencia óptica desde 1 hasta 500 mW/cm2, con mayor preferencia desde 1 hasta 400 mW/cm2, incluso con mayor preferencia desde 1 hasta 50 mW/cm2, y con máxima preferencia desde 3 hasta 15 mW/cm2.

Cualquier dispositivo adecuado para emitir luz a las longitudes de onda antes mencionadas, la dosificación de energía, y la potencia óptica se pueden utilizar, incluyendo cepillos de dientes, cepillos de dientes en miniatura, pequeños dispositivos con forma de lápiz o lapicera. Las fuentes de luz alternativas incluyen dispositivos de tratamiento con emisión de luz capaces de irradiar grandes porciones de la cavidad oral en forma inmediata, tales como los que se describen en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,487,662, 4,867,682, 5,316,473, 4,553,936 y en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Estadounidenses Nos. 2006/0093561, 2006/0281042, 2004/0091834, y 2009/0285766, cuyas descripciones se incorporan a la presente como referencia en su totalidad. Otros dispositivos de tratamiento de emisión de luz que se pueden manipular en forma manual para proporcionar luz a varias regiones en la boca que se pueden utilizar incluyen varitas de fibra óptica, pistolas o guías de luz, máquinas de luz remota que utilizan medios de generación de luz en la forma de halógeno de cuarzo, xenón de mercurio, xenón, haluro metálico, tecnología basada en azufre u otro diodo emisor de luz (LED) , tubos de luz flexibles compuestos de una cantidad de elementos de fibra óptica individuales o tubos de luz líquidos, y otras bandejas de impresión dental que contienen diodos emisores de luz. Mientras que se pueden utilizar varios dispositivos de luz, se apreciará que el dispositivo de luz debe ser capaz de suministrar una dosis efectiva de luz a una longitud de onda efectiva. De este modo, se pueden utilizar intensidades más altas en combinación con el suministro de luz impulsada, o intensidades inferiores con suministro de luz continuo. El espectro de luz emitida por el dispositivo de tratamiento con emisión de luz se seleccionaría para aparearse con la curva de absorción particular del colorante de fotosensibilización utilizado. Un filtro de paso de banda se podría utilizar para eliminar las longitudes de onda no absorbidas por el fotosensibilizador .

Los dispositivos de tratamiento con emisión de luz preferidos son los que se basan en LED, y se pueden fabricar en una variedad de formas que serán adecuadas para los pacientes y simples para que los dentistas y/o encargados de la higiene dental puedan solicitarlos. Se espera que un dispositivo de luz adecuado se pueda fabricar a partir de una placa de boca dental que transporta un gel de dispersión encapsulado (como se conoce en la técnica) , tal gel se presiona contra las encías cuando el dispositivo está en uso. Los LED se pueden embeber directamente en el gel y colocar orientado hacia el tejido gingival. El medio de dispersión debe asegurar de que la luz se administre en una sección transversal uniforme a la superficie del tejido gingival. Las conexiones electrónicas a los LED se pueden realizar hacia la placa dental fuera del frente de la boca. En forma alternativa, se contempla que la fuente de luz puede tener la forma de fibras ópticas y otras guías de luz acopladas a los LED con su terminal dentro del gel de dispersión.

Ciertas modalidades de la invención incluyen un método para tratar y/o prevenir afecciones causadas por microorganismos en un sujeto, donde el método comprende: a) administrar una composición oral ópticamente transparente; de cualquier aspecto de la presente invención; y b) irradiar el área a la cual la composición se administra con luz a una longitud de onda absorbida por al menos un colorante de fotosensibilización, y durante un período de tiempo efectivo a una dosificación y densidad de potencia óptica apropiadas.

Las modalidades que se describen en la presente además abarcan un kit para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en un sujeto, comprendiendo el kit una composición para el cuidado oral ópticamente transparente como se describe en la presente, dispuesta en al menos un recipiente adecuado. El kit además puede comprender un dispositivo de emisión de luz capaz de emitir luz a la longitud de onda apropiada, en la dosificación apropiada y con la densidad de potencia óptica apropiada. El dispositivo de emisión de luz puede estar incluido dentro de un aplicador que es capaz de aplicar la composición para el cuidado oral ópticamente transparente a la cavidad oral, y además es capaz de irradiar el área en la cual se administra la composición. El kit puede ser útil para tratar y/o prevenir las afecciones originadas por microorganismos en la cavidad oral de un sujeto. Por ejemplo, el kit puede ser útil para tratar y/o prevenir las afecciones periodontales , gingivales y/o halitosis. Las afecciones incluyen y de las afecciones antes mencionadas, y el kit se puede utilizar para manejar las bacterias profundas dentro de las lesiones por caries dental, o para eliminar la biopelícula bacteriana.

Los rasgos adicionales de la invención incluyen un método para preparar la composición para el cuidado oral ópticamente transparente de la siguiente forma: a) preparar un portador aceptable para uso oral y ópticamente transparente mezclando los componentes del portador de manera tal que se dispersen en forma adecuada los componentes para dar por resultado un portador que sea ópticamente transparente; y b) agregar al menos un colorante de fotosensibilización a la mezcla de a) .

En varias modalidades, las composiciones ópticamente transparentes se pueden formular con componentes dentífricos convencionales, que incluyen, por ejemplo, al menos un humectante, al menos un material abrasivo y similare. En varias modalidades, las composiciones para el cuidado oral ópticamente transparentes no incluyen agentes antibacterianos adicionales, si bien su uso es opcional. En el caso de que se utilicen agentes antibacterianos adicionales, las composiciones además pueden comprender un agente antibacteriano seleccionado del grupo integrado por extractos naturales, cloruro de cetil piridinio, polifenoles, compuestos fenólicos, iones estañosos, iones de zinc, y similares .

Las composiciones que se describen en la presente se pueden formular con otros ingredientes opcionales, que incluyen, pero sin limitación, agentes anticaries, agentes anti-cálculo o de control de sarro, polímeros de carboxilato aniónicos, modificadores de la viscosidad, agentes tensioactivos , saborizantes , pigmentos, signos (sabor, color, luz, calor, olor y otros signos que señalan el uso eficaz o ventajoso de la composición) , agentes para tratar la boca seca, y similares. El agregado de los ingredientes opcionales parte de la noción de que las composiciones deben quedar ópticamente transparentes después de su adición. Es decir, los ingredientes no deben afectar en forma adversa la claridad óptica de la composición. Los inventores descubrieron que los abrasivos de sílice en proporciones mayores a 6%, afectan en forma adversa la absorbancia de la luz de las composiciones, y en consecuencia, se prefiere utilizar desde 1 al 6% de abrasivo de sílice, con mayor preferencia, desde 1 hasta 4% de abrasivo de sílice, incluso con mayor preferencia desde 1 hasta 3% de abrasivo de sílice, y con máxima preferencia menos del 2% de abrasivo de sílice.

En varias modalidades, las composiciones comprenden una fuente aceptable para uso oral de iones de flúor, que sirven como agente anticaries. Una o más fuentes de este tipo de fuentes pueden estar presentes. Las fuentes de iones de flúor adecuadas incluyen fluoruro, sales de monofluorofosfato y fluorosilicato como también fluoruros de amina, que incluyen olaflur ( 1 -octadeciltrimetilenodiamina-N, N, 1 -tris (2-etanol) -difluorhidrato) .

Como agente anticaries, uno o más sales de liberación de flúor están opcionalmente presentes en una proporción que provee un total de 100 hasta 20,000 ppm, 200 hasta 5,000 ppm, o 500 hasta 2,500 ppm, de iones de flúor. Cuando el fluoruro de sodio es la única sal de liberación de flúor presente, ilustrativamente una proporción de 0.01% hasta 5%, 0.05% hasta 1% o 0.1% hasta 0.5%, de fluoruro de sodio en peso puede estar presente en la composición. Otros agentes anticaries se pueden utilizar, tales como derivados de arginina y arginina (por ejemplo, etil lauroil arginina (ELAH) ) .

Los compuestos fenólicos útiles en la presente incluyen en forma ilustrativa, sujeto a la determinación de la aceptabilidad oral, aquéllos que se identifican como que tienen actividad antiinflamatoria en Dewhirst (1980) , Prostaglandins 20(2), 209-222, pero no que dan limitados al mismo. Ejemplos de compuestos fenólicos antibacterianos incluyen 4-allilcatechol , ésteres del ácido p-hidroxibenzoico que incluyen bencilparabeno, butilparabeno, etilparabeno , metilparabeno y propilparabeno, 2-bencilfenol , hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, capsaicina, carvacrol, creosol, eugenol, guaiacol, bisfenólicos halogenados que incluyen hexaclorofeno y bromoclorofeno, 4 -hexilresorcinol , 8-hidroxiquinolina y sales de los mismos, ésteres del ácido salicílico que incluyen salicilato de mentilo, salicilato de metilo y salicilato de fenilo, fenol, pirocatecol, salicilanilida, y timol. Estos compuestos fenólicos típicamente están presentes en uno o más de los extractos naturales que se describieron anteriormente.

El al menos un compuesto fenólico está opcionalmente presente en una proporción total del 0.01% al 10% en peso. En forma ilustrativa la concentración total del al menos un compuesto fenólico en una pasta dentífrico o dentífrico en gel o enjuague bucal de la presente invención puede ser 0.01% al 5%, por ejemplo 0.1% al 2%, 0.2% al 1% o 0.25% al 0.5%.

Otros agentes antibacterianos incluyen, pero sin limitación, compuestos de cobre (II) tales como cloruro, fluoruro, sulfato e hidróxido de cobre (II) , fuentes de iones de zinc tales como acetato de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, glicinato de zinc, óxido de zinc, sulfato de zinc y citrato de zinc y sodio, ácido ftálico y sales de los mismos tales como ftalato monopotásico de magnesio, hexetidina, octenidina, sanguinarina, cloruro de benzalconio, domifen bromuro, cloruros de alquilpiridinio tales como cloruro de cetilpiridinio (CPC) (incluyendo las combinaciones de CPC con zinc y/o enzimas) ,. cloruro de tetradecilpiridinio y cloruro N-tetradecil-4 -etilpiridinio, yoduro, sulfonamidas, bisbiguanidas tales como alexidina, clorhexidina y digluconato de clorhexidina, derivados de piperidino tales como delmopinol y octapinol, extracto de magnolia, extracto de semilla de uva, mentol, geraniol, citral, eucaliptol, antibióticos tales como augmentina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol , neomicina, kanamicina y clindamicina, y similares. Otro listado ilustrativo de agentes antibacterianos útiles se provee en la Patente Estadounidense No. 5,776,435 a Gaffar y otros, que se incorpora a la presente como referencia. Si estuvieran presente, estos agentes antimicrobianos están presentes en una proporción total efectiva antimicrobiana, típicamente 0.05% al 10%, por ejemplo 0.1% al 3% en peso, de la composición.

En otra modalidad la composición comprende un agente anti-cálculo aceptable para uso oral. Una o más fuentes de este tipo de agentes pueden estar presentes. Los agentes anti-cálculo incluyen, pero sin limitación, fosfatos y polifosfatos (por ejemplo, pirofosfatos) , ácido poliaminopropansulfónico (AMPS) , citrato de zinc trihidratado, polipéptidos tales como ácidos poliaspártico y poliglutámico, sulfonatos de poliolefina, fosfatos de poliolefina, difosfonatos tales como azacicloalcan-2 , 2-difosfonatos (por ejemplo, ácido azacicloheptan-2 , 2-difosfónico) , ácido N-metil azaciclopentan-2 , 3-difosfónico, ácido etan-l-hidroxi-1, 1-difosfónico (EHDP) y ácidos etan-1-amino-1, 1-difosfonato, fosfonoalcano carboxílieos . Las sales de fosfato y polifosfato inorgánicas útiles incluyen en forma ilustrativa, fosfatos de sodio monobásicos, dibásicos y tribásicos, tripolifosfato de sodio, tetrapolifosfato, pirofosfatos mono-, di-, tri- y tetra-sódicos , pirofosfato dihidrógeno disódico, trimetafosfato sódico, hexametafosfato sódico, y similares, donde el sodio puede ser opcionalmente reemplazado por potasio o amonio. Otros agentes anti-cálculo útiles incluyen polímeros de policarboxilato aniónico. Los polímeros de policarboxilato aniónico contienen grupos carboxilo sobre un esqueleto de carbono e incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico, metacrílico y anhídrido maleico. Ejemplos no limitantes incluyen copolímeros de polivinil metil éter/anhídrido maleico (PVME/MA) , tales como los disponibles en la marca Gantrez™ de ISP, Wayne, NJ. Incluso otros agentes anti-cálculo útiles incluyen agentes secuestrantes que incluyen los ácidos hidroxicarboxílicos tales como ácidos cítrico, fumárico, málico, glutárico y oxálico y sus sales, y los ácidos aminopolicarboxílicos tales como ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA) . Uno o más agentes anti-cálculo están opcionalmente presentes en la composición en una proporción total eficaz anti-cálculo, típicamente del 0.01% al 50%, por ejemplo 0.05% al 25% o del 0.1% al 15% en peso.

En varias modalidades, el sistema anti-cálculo comprende una mezcla de tripolifosfato de sodio (STPP) y un pirofosfato tetrasódico (TSPP) . En varias modalidades, la relación de TSPP a STPP oscila de 1:2 a 1:4. En una modalidad preferida, el primer ingrediente activo anti-cálculo, TSPP está presente del 1 al 2.5% y el segundo ingrediente activo anti-cálculo, el STPP está presente del 1 al 10%.

En una modalidad, el polímero policarboxilato aniónico está presente del 0.1% al 5%. En otra modalidad, el polímero policarboxilato aniónico está presente del 0.5% al 1.5%, con máximo preferencia del 1% de la composición para el cuidado oral. En una modalidad, de acuerdo con la presente invención, el sistema anti-cálculo comprende un copolímero de anhídrido maleico y metil vinil éter, tal como por ejemplo el producto Gantrez S-97 que se mencionó anteriormente.

En varias modalidades, la relación del TSPP al STPP al policarboxilato aniónico sintético oscila desde 5:10:1 al 5:20:10 (ó 1:4:2). En una modalidad, el sistema anti-cálculo de la composición para el cuidado oral comprende TSPP, STPP, y un policarboxilato tal como un copolímero de anhídrido maleico y metil vinil éter en una relación de 1:7:1. En una modalidad no limitante, el sistema anti-cálculo consiste esencial de TSPP presente del 0.5% al 2.5%, STPP presente del 1% al 10%, y un copolímero de anhídrido maleico y metil vinil éter presente del 0.5% al 1.5%, En otra modalidad la composición comprende una fuente de ión estañoso aceptable para uso oral útil, por ejemplo, para ayudar a reducir gingivitis, placas, cálculos, caries o sensibilidad. Una o más fuentes de este tipo de fuentes pueden estar presentes . Las fuentes de ion estañoso adecuadas incluyen, pero sin limitación, fluoruro estañoso, otros haluros estañosos tales como cloruro estañoso dihidratado, pirofosfato estañoso, sales de carboxilato estañoso orgánico tales como formiato estañoso, acetato, gluconato, lactato, tartrato, oxalato, malonato y citrato, etilen glioxida estañoso y similares. Una o más fuentes de iones estañosos están opcional e ilustrativamente presentes en una proporción total del 0.01% al 10%, por ejemplo del 0.1% al 7% o del 1% al 5% en peso de la composición.

En otra modalidad la composición comprende una fuente de ión de zinc aceptable para uso oral útil, por ejemplo, como agente antimicrobiano, anti-cálculo o para refrescar el aliento. Una o más fuentes de este tipo de fuentes pueden estar presentes . Las fuentes de ión de zinc adecuadas incluyen sin limitación acetato de zinc, citrato de zinc, gluconato de zinc, glicinato de zinc, óxido de zinc, sulfato, de zinc, citrato de zinc sodio y similares. Una o más fuentes de iones de zinc están opcional e ilustrativamente presentes en una proporción total del 0.05% al 3%, por ejemplo del 0.1% al 1% en peso de la composición.

En otra modalidad la composición comprende un agente para refrescar el aliento aceptable para uso oral. Uno o más de estos agentes pueden estar presentes en una proporción total eficaz para refrescar el aliento Los agentes para refrescar el aliento adecuados incluyen, pero sin limitación, sales de zinc tales como gluconato de zinc, citrato de zinc y clorito de zinc, oí-ionona y similares.

En otra modalidad la composición comprende un agente anti-plaquetario aceptable para uso oral, que incluye agente destructor de placas. Uno o más de este tipo de agentes pueden estar presentes en una proporción total eficaz anti-plaquetaria . Los agentes anti-plaquetarios adecuados incluyen, pero sin limitación, sales de cobre, magnesio y estroncio estañosas, copolioles de dimeticona tales como copoliol cetil dimeticona, papaína, glucoamilasa, glucosa oxidasa, urea, lactato de calcio, glicerofosfato de calcio, poliacrilatos de estroncio y agentes quelantes tales como ácidos cítricos y tartáricos y sales de metal alcalino de los mismos .

En otra modalidad la composición comprende un agente anti-inflamatorio aceptable para uso oral distinto de los componentes de romero que se describieron anteriormente. Uno o más de estos agentes pueden estar presentes en una proporción total eficaz antiinflamatoria. Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen, pero sin limitación, agentes esteroidales tales como flucinolona e hidrocortisona, y agentes no esteroidales (NSAID, por sus siglas en inglés) tales como cetorolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetins, cetoprofeno, fenoprofeno, piroxicam, nabumetona, aspirina, diflunisal, meclofenamato, ácido mefenámico, oxifenbutazona y fenilbutazona . Uno o más agentes anti-inflamatorios están opcionalmente presentes en la composición en una proporción eficaz antiinflamatoria.

Las composiciones de las invenciones contienen opcionalmente otros ingredientes tales como enzimas, vitaminas y agentes anti-adhesión . Las enzimas tales como proteasas se pueden agregar para obtener efectos anti-manchas y otros efectos. Ejemplos no limitantes de vitaminas incluyen vitamina C, vitamina E, vitamina B5, y ácido fólico. En varias modalidades, las vitaminas tienen propiedades antioxidantes. Los agentes anti-adhesión incluyen etil lauroil arginina (ELAH) , solbrol, ficina, polímeros y derivados de silicona, e inhibidores de detección del quorum.

Entre los portadores útiles para la inclusión opcional en una composición de la invención se encuentran los diluyentes, abrasivos, sales de bicarbonato, agentes modificadores del pH, tensioactivo, moduladores de espuma, agentes espesantes, modificadores de la viscosidad, humectantes, endulzantes, saborizantes y colorantes. Un material portador, o más de un material portador de la misma o diferente clase, pueden estar opcionalmente presentes. Los portadores deben ser seleccionados para su compatibilidad uno con otro y con otros ingredientes de la composición.

El agua es un diluyente preferido y en algunas composiciones tales como enjuagues bucales y líquidos blanqueadores está normalmente acompañada de un alcohol por ejemplo, etanol . La relación de peso del agua y el alcohol en una composición de enjuague bucal es en general 1:1 a 20:1, por ejemplo 3:1 a 20:1 o 4:1 a 10:1. En un líquido blanqueador la relación de peso del agua y el alcohol puede estar dentro o por debajo de los intervalos anteriores, por ejemplo 1:10 a 2:1.

En una modalidad una composición de la invención comprende al menos un abrasivo, útil por ejemplo como un agente de pulido. Se puede usar cualquier abrasivo aceptable para uso oral, pero el tipo, la finura (tamaño de la partícula) y la proporción de abrasivo deben ser seleccionados de modo que el esmalte del diente no se vea erosionado en exceso en el uso normal de la composición. Los abrasivos adecuados incluyen sin limitación sílice, por ejemplo en la forma de gel de sílice, sílice hidratado o sílice precipitado, alúmina, fosfatos insolubles, carbonato de calcio, abrasivos resinosos tales como productos de condensación de urea- formaldehído y similares. Entre los fosfatos insolubles útiles como abrasivos se encuentran los ortofosfatos , polimetafosfatos y pirofosfatos . Ejemplos ilustrativos son el ortofosfato dicálcico dihidratado, pirofosfato de calcio, pirofosfato de ß-calcio, fosfato tricálcico, polimetafosfato de calcio y polimetafosfato de sodio insoluble. Uno o más abrasivos están opcionalmente presentes en una proporción total eficaz abrasiva, típicamente del 5% al 70%, por ejemplo 10% al 50% o del 15% al 30% en peso de la composición. El tamaño de partícula promedio de un abrasivo, si está presente, es en general del 0.1 al 30 µp?, por ejemplo del 1 al 20 µ?t? o del 5 a 15 ym. Si se utiliza sílice como abrasivo, se prefiere que la proporción del abrasivo de sílice que se utiliza sea menos del 6% en peso, con mayor preferencia, menos del 4% del abrasivo de la sílice, incluso con mayor preferencia menos del 3% de abrasivo de sílice, y con máxima preferencia menos del 2% de abrasivo de sílice.

En otra modalidad una composición de la invención comprende al menos un sal bicarbonato, útil por ejemplo para impartir un "sentimiento de limpieza" a los dientes y las encías debido a la efervescencia y liberación del dióxido de carbono. Se puede utilizar cualquier bicarbonato aceptable para uso oral, que incluye sin limitación bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonatos de sodio y potasio, bicarbonato de amonio y similares. Una o más sales de bicarbonato están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.1% al 50%, por ejemplo del 1% al 20% en peso de la composición.

Incluso en una modalidad posterior una composición de la invención comprende al menos un agente modificador del pH. Estos agentes incluyen agentes acidificantes para disminuir el pH, agentes de basificación para elevar el pH y agentes de buffer para controlar el pH dentro de un intervalo deseado. Por ejemplo, uno o más compuestos seleccionados de agentes de acidificación, basificación y amortiguación se pueden incluir para proporcionar un pH del 2 al 10, o en varias modalidades ilustrativas 2 al 8, 3 al 9, 4 al 8, 5 al 7, 6 al 10, 7 al 9, etc. Se puede usar cualquier agente modificador del pH aceptable para uso oral, que incluye sin limitación ácidos carboxílieos , fosfóricos y sulfónicos, sales de ácido (por ejemplo, citrato monosódico, citrato disódico, malato monosódico, etc.), hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de sodio, carbonatos tales como carbonato de sodio, bicarbonatos, sesquicarbonatos , boratos, silicatos, fosfatos (por ejemplo, fosfato monosódico, fosfato trisódico, sales de pirofosfato, etc.), imidazol y similares. Uno o más agentes modificadores del pH están opcionalmente presentes en una proporción total eficaz para mantener la composición en un intervalo de pH aceptable para uso oral .

Incluso en una modalidad posterior una composición de la invención comprende al menos un tensioactivo, útil por ejemplo para compatibilizar otros componentes de la composición y de este modo proveer estabilidad mejorada, para ayudar a limpiar la superficie dental a través de la detergencia, y proporcionar espuma con la agitación, por ejemplo, durante el cepillado con una composición dentífrica de la invención. Se puede utilizar cualquier tensioactivo aceptable para uso oral, la mayoría de los cuales son aniónicos, no iónicos o anfotéricos . Los agentes tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sin limitación sales hidrosolubles de alquilsulfato de CB-2o> monoglicéridos sulfonados de ácidos grasos de C8-20, sarcosinatos, tauratos y similares. Ejemplos ilustrativos de estas y otras clases incluyen lauril sulfato sódico, sulfonato monoglicérido de coco sodio, lauril sarcosinato de sodio, lauril isoetionato de sodio, lauret carboxilato de sodio, y dodecil bencensulfonato de sodio. Los agentes tensioactivos no iónicos adecuados incluyen sin limitación poloxámeros, ásteres de polioxietilen sorbitán, etoxilatos de alcohol graso, etoxilatos alquilfenoles , óxidos de amina terciara, óxidos de fosfina terciaria, sulfóxidos de dialquilo y similares. Los agentes tensioactivos anfotéricos adecuados incluyen sin limitación derivados de aminas terciarias y secundarios alifáticas C8-2o que tienen un grupo aniónico tales como carboxilato, sulfato, sulfonato, fosfato o fosfonato. Un ejemplo adecuado es cocoamidopropil betaína. Uno o más agentes tensioactivos están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.01% al 10%, por ejemplo del 0.05% al 5% o 0.1% al 2% en peso de la composición.

Incluso en otra modalidad posterior una composición de la invención comprende al menos un modulador de espuma, útil por ejemplo para aumentar la cantidad, el espesor o la estabilidad de la espuma generada por la composición con la agitación. Se puede utilizar cualquier modulador de espuma aceptable para uso oral, que incluye sin limitación polietilenglicoles (PEG) , también conocidos como polioxietilenos . Los PEG de peso molecular alto son adecuados, incluyendo los que tienen un peso molecular promedio de 200,000 a 7,000,000, por ejemplo 500,000 a 5,000,000 o 1,000,000 a 2,500,000. Uno o más PEG están opcionalmente presentes en una proporción del 0.1% al 10%, por ejemplo del 0.2% al 5% o del 0.25% al 2% en peso de la composición .

Incluso en otra modalidad posterior una composición de la invención comprende al menos un agente espesante, útil por ejemplo para impartir una consistencia y/o sensación en la boca deseada en la composición. Se puede utilizar cualquier agente espesante aceptable para uso oral, que incluyen, pero sin limitación, carbómeros, también conocidos como polímeros de carboxivinilo, carragenanos, también conocidos como musgos de Irlanda y en particular i -carragenano (iota-carragenano) , polímeros celulósicos tales como hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa (CMC) y sales de los mismos, por ejemplo, sodio de CMC, gomas naturales tales como karaya, xantana, goma arábiga y tragacanto, silicato de magnesio coloidal aluminio, sílice coloidal y similares. Una clase preferida de agentes espesantes o gelificantes incluye una clase de homopolímeros de ácido acrílico entrecruzado con un éter alquilo de pentaeritritol o un éter alquilo de sacarosa, o carbómeros . Los carbóraeros están disponibles en el comercio de B . F. Goodrich como la serie Carbopol®. Los carbopoles particularmente preferidos incluyen Carbopol 934, 940, 941, 956, 974P, y mezclas de los mismos. Uno o más agentes espesantes están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.01% al 15%, por ejemplo del 0.1% al 10% o 0.2% al 5% en peso de la composición.

Incluso en una modalidad posterior una composición de la invención comprende al menos un modificador de la viscosidad, útil por ejemplo para inhibir el asentamiento o la separación de los ingredientes o para promover la redispersión al cabo de la agitación de una composición líquida. Se puede utilizar cualquier modificador de la viscosidad aceptable para uso oral, que incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, petrolato, arcillas y arcillas oragnomodificadas , sílice y similares. Uno o más modificadores de la viscosidad están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.01% al 10%, por ejemplo del 0.1% al 5% en peso de la composición.

Incluso en otra modalidad una composición de la invención comprende al menos un humectante, útil por ejemplo para evitar el endurecimiento de una pasta dental a la exposición al aire. Se puede utilizar cualquier humectante aceptable para uso oral, que incluye, pero sin limitación, alcoholes polihídricos tales como glicerina, sorbitol, xilitol o PEG de peso molecular bajo. La mayoría de los humectantes también funcionan como endulzantes. Uno o más humectantes están opcionalmente presentes en una proporción total del 1% al 70%, por ejemplo del 1% al 50%, 2% al 25% o 5% al 15% en peso de la composición.

Incluso en otra modalidad una composición de la invención comprende al menos un endulzante, útil por ejemplo para mejorar el sabor de la composición. Se puede utilizar cualquier endulzante natural o artificial aceptable para uso oral, que incluyen, pero sin limitación, dextrosa, sacarosa, maltosa, dextrina, azúcar invertida seca, mañosa, xilosa, ribosa, fructosa, levulosa, galactosa, jarabe de maíz, (que incluye jarabe de maíz de fructosa alta y sólidos de jarabe de maíz) , almidón parcialmente hidrolizado, hidrolisato de almidón hidrogenado, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, isomalta, aspartamo, neotame, sacarina y sales de los mismos, endulzantes intensos a base de dipéptidos, ciclamatos y similares. Uno o más endulzantes están opcionalmente presentes en una proporción total que depende fuertemente del endulzante o los endulzantes particulares seleccionados, pero típicamente del 0.005% al 5% en peso de la composición.

Incluso en otra modalidad una composición de la invención comprende al menos un saborizante, útil por ejemplo para mejorar el sabor de la composición. Se puede utilizar cualquier saborizante natural o sintético aceptable para uso oral, que incluyen, pero sin limitación, vainillina, salvia, orégano, aceite de perejil, aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de gaulteria (metilsalicilato) , aceite de pimienta, aceite de clavo de olor, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceites cítricos, aceites frutales y esencias que incluyen las derivadas del limón, naranja, lima, uva, damasco, banana, vid, manzana, frutilla, cereza, piña, etc. , saborizantes a base de alubias y nueces tales como café, cacao, cola, maní, almendra, etc. , saborizantes adsorbidos y encapsulados y similares. Además están comprendidos en la presente dentro de los saborizantes los ingredientes que proporcionan fragancia y/u otro efecto sensorial en la boca, que incluye los efectos de enfriamiento y calentamiento. Estos ingredientes incluyen a modo de ilustración, mentol, acetato de mentilo, lactato de mentilo, alcanfor, aceite de eucalipto, ecualiptol, anetol, eugenol, casia, oxanona, OÍ-irisona, propenil guaietol, timol, linalool, benzaldehído, cinamaldehído, N-etil-p-mentan-3 -carboxamina, N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida, 3 - (1-mentoxi) -propano-1 , 2-diol, cinamaldehído glicerol acetal (CGA) , mentona glicerol acetal (MGA) y similares. Uno o más saborizantes están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.01% al 5%, por ejemplo del 0.1% al 2.5% en peso de la composición.

Incluso en otra modalidad una composición de la invención puede comprender al menos un colorante además del colorante de fotosensibilización, si bien sólo el colorante de fotosensibilización puede ser utilizado para proporcionar el color. Se pueden emplear colorantes adicionales para ajustar el color, en el caso de que el colorante de fotosensibilización no proporcione el color estéticamente adecuado. Los colorantes en la presente incluyen pigmentos, colorantes, lacas y agentes que imparten un brillo particular o reflexión tal como los agentes de perlado. Un colorante puede cumplir una cantidad de funciones, que incluyen por ejemplo proporcionar un recubrimiento de color blanco o claro sobre una superficie dental, para actuar como un indicador de ubicaciones sobre una superficie dental que ha sido puesta en contacto efectivamente con la composición, y/o modificar la apariencia, en particular el color y/o la opacidad, de la composición para mejorar la atracción al consumidor. Se puede utilizar cualquier colorante aceptable para uso oral, que incluye sin limitación talco, mica, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, silicato de magnesio, silicato de magnesio aluminio, sílice, dióxido de titanio, óxido de zinc, óxidos de hierro rojo, amarillo, marrón y negro, ferrocianuro de amonio férrico, violeta de manganeso, ultramarina, titanio mica, oxicloruro de bismuto, y similares. Uno o más colorantes están opcionalmente presentes en una proporción total del 0.001% al 20%, por ejemplo del 0.01% al 10% o 0.1% al 5% en peso de la composición .

En varias modalidades, la invención provee composiciones de goma de mascar que comprenden una base de goma y una cantidad eficaz de la combinación de extractos mencionados anteriormente. Las formulaciones de goma de mascar contienen típicamente, además, uno o más agentes plastificantes , al menos un agente endulzante y al menos un agente saborizante. Las formulaciones de goma de mascar se preparan con preferencia utilizando portadores ópticamente transparentes para proporcionar una composición de goma de mascar típicamente transparentes.

Los materiales a base de goma son bien conocidos en la técnica e incluyen bases de goma natural o sintética o mezclas de los mismos. Las gomas naturales o elastómeros representativos incluyen chicle, goma natural, jelutong, balata, guttapercha, lechi caspi, sorva, guttakay, goma corona, y perillo. Las gomas sintéticas o elastómeros incluyen copolímeros de butadieno-estireno, poliisoobutileno y copolímeros de isobutileno- isopreno . La base de goma se incorpora en el producto de goma de mascar a una concentración del 10 al 40% y con preferencia del 20 al 35%.

En otras modalidades, las composiciones orales comprenden una tira oral comestible que comprenden uno o más agentes formadores de película polimérica y una cantidad eficaz de la combinación de extractos mencionados anteriormente. El uno o más agentes formadores de película polimérica se seleccionan del grupo integrado por polímeros aceptables para uso oral tales como pululano, derivados de celulosa, y otros polímeros solubles que incluyen los bien conocidos en la técnica. Nuevamente, la tira de polímero es con preferencia ópticamente transparente.

En varias modalidades, las composiciones son eficaces contra una combinación de bacterias orales, como se muestra por ejemplo, en el estudio anti-plaquetario de la boca artificial. En varias modalidades, las significativas reducciones en el desarrollo plaquetario se observan en comparación con un control negativo que contiene nada de la composición antibacteriana.

Las composiciones de la invención muestran actividad antibacteriana como se muestra en un ensayo de concentración inhibidora mínima (MIC, por sus siglas en inglés) sobre varios microbios orales. El ensayo MIC es bien conocido en la técnica y sus procedimientos no deben ser repetidos aquí. Los colorantes de fotosensibilización útiles en las composiciones de la invención tienen con preferencia una MIC dentro del intervalo del 0.00001% al 10% en peso/volumen (p/v) , con preferencia desde 0.00005% al 5%, e incluso con mayor preferencia desde 0.0001% al 1% de p/v.

Los colorantes de fotosensibilizacion útiles en las modalidades además tienen un efecto anti - inflamatorio . Las citocinas pro- inflamación tales como IL-6, IL-8, y TNFa puede ser disminuidas utilizando los colorantes de fotosensibilizacion que se describen en la presente.

En adelante las modalidades preferidas se describirán en mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Modalidades Específicas de la Invención Ejemplo 1 La MIC se define como la concentración más baja de un agente antimicrobiano que inhibirá el crecimiento de un microorganismo y usualmente se expresa como ppm (pg/ml) . La MIC se determina mediante el método de dilución en caldo. Para determinar la MIC, se preparó una serie de tubos de cultivo, cada tuvo contiene el medio de crecimiento (caldo) con una concentración decreciente del agente antimicrobiano. Los tubos se inocularon a continuación con el organismo de ensayo y se incubaron a 37°C. Después de la incubación, los tubos se examinaron visualmente para el desarrollo como se indicó por turbidez. La concentración más bajo que prevenía el crecimiento visible es la MIC. La MIC para los colorantes de fotosensibilizacion que se describe a continuación típicamente oscilaba desde 0.0001% (p/v) al 1% (p/v) .

Las biopelículas bacterianas (24 horas de vida) se trataron con los fotosensibilizadores o activos foto disparados que se describen en las tablas a una concentración inferior a su concentración inhibidora mínima (MIC) . Los activos o bien se pre-incubaron antes de la exposición a la luz durante 2 seg. hasta 15 min. , típicamente menos de 2 min. , o bien se administraron en el mismo momento en que la biopelícula se exponía a la luz. Las bacterias se irradiaron a una longitud de onda fija durante 2 seg. hasta 15 min. (típicamente menos de 2 min.) a una dosis de energía entre 1-450 J/cm2. Las densidades de potencia óptica típicamente oscilaron desde 1-500 mW/cm2. La luz o bien se impulsó o se suministró en una exposición a la luz continua. Los tratamientos de luz impulsada son los preferidos para los tratamientos de energía óptica alta.

En una modalidad, la luz LED sola se utiliza para proporcionar tratamiento de cuidado oral focalizado específicamente en el sitio donde la luz se enfoca hacia una región o regiones particulares en la cavidad oral. En otra modalidad, las múltiples longitudes de onda de luz se utilizan para proporcionar múltiples beneficios de cuidado oral como la matanza simultánea y selectiva de bacterias pigmentadas en negro con la luz azul (450 + 10 nm) mientras que se suministra reducción del dolor en el tejido blando y anti-inflamación con luz roja a nivel bajo.

Formulaciones de cuidado oral típico para su uso luz : Tabla 3 - Formulación dentífrica Tabla 4 - Formulación de enjuague bucal Tabla 5a - Enjuague proporcionado a través de un cepillo dental F. nucleatum F. nuc. ss polimorfo P. gingivalis C. gracilis P. intermedia T. forsythia C. rectus P. melaninogenica A. actinomycetecomi tans F. periodonticum A. naeslundii P. denticola L. casei P. micros S. gordonii P. loeschii S. mutans F. nuc. ss vincentii S. oralis C. ochracea S. sanguinis S. sobrinus Sobre una biopelícula de A. naeslundi , se evaluó el impacto de cuatro "fotosensibilizadores" (0.1% de concentración) en presencia de luz La MIC típicamente osciló desde 0.0001% (p/v) hasta 1% (p/v) . El porcentaje de reducción de la biopelícula se muestra a continuación. Riboflavina, Rojo Allura, tartrazina, Verde Rápido y Verde Lisamina B proporcionan una reducción de biopelícula aumentada en comparación con la luz sola.

Tabla 6 - Porcentaje de reducción en la biopelícula.

Dosificación para cada longitud de onda: 24 J/cm2 (200mW/cm2 @ 2 min.). Cada fotosensibilizador se incubó durante 2 min. antes de la irradiación.

Los datos en la tabla anterior revelan que la luz sola en las longitudes de onda, las dosificaciones y la densidad óptica, fueron eficaces en la reducción de la biopelícula, y en consecuencia, serían efectivas en la reducción de las bacterias y la formación plaquetaria en la cavidad oral. Los datos además muestran que para muchos de los colorantes de fotosensibilización, la presencia de los colorantes dio por resultado un aumento drástico en la reducción de la biopelícula, en comparación con el uso de sólo luz sola.

Ejemplo 2 Las células que se utilizaron en este ejemplo incluyen células mesenquimales del paladar embrionarias humanas (HEPM, por sus siglas en inglés) y células queratinocitos orales 0BA9. Las modalidades además se pueden utilizar con otras células tales como los fibroblastos gingivales humanos (HGF) . Las células se sembraron en placas de 24 pocilios y se cultivaron hasta alcanzar una confluencia por encima del 80%. Las células de etapa confluente se trataron con estimulantes tal como IL-?ß seguido de la irradiación de luz sola, o la irradiación de luz combinada con el colorante de fotosensibilización GRAS . Las células o bien se pre-incubaron en el colorante de fotosensibilización antes de la exposición a la luz, o se administraron en el mismo momento de la exposición a la luz. Las células se incubaron en colorantes de fotosensibilización durante períodos de tiempo variables, la concentración de los colorantes de fotosensibilización varió, y las células se irradiaron con luz durante períodos de tiempo variables por exposición, como también la irradiación ya sea una vez 0 múltiples veces, como se describe a continuación. Después de la irradiación, las células se incubaron a 37 °C. El medio de cultivo celular se recolectó después de un cierto período de tiempo para el análisis de citocinas.

Los resultados que se mencionan a continuación revelan que la luz visible (varias longitudes de onda, 380-700 nm) sola y el colorante de fotosensibilización irradiaron con luz visible (varias longitudes de onda, 380-700 nm) tienen efecto anti-inflamación . Los resultados que se muestran a continuación revelan que la exposición a la luz a 625 nm durante 2 minutos por vez (dosificación: 9 m /cm2, 1.1 J/cm2) , exposición simple o exposición múltiple, pueden disminuir la concen ación de las citocinas de pro- inflamación IL-6 e IL-8 en el cultivo celular in vitro. Los resultados además muestran que el colorante de fotosensibilización Verde Rápido a 1000 ppm se combinó con la exposición a la luz a 625 nm durante 2 minutos (dosificación: 9 mW/cm2, 1.1 J/cm2) puede aumentar 1 concentración de la citoquina pro- inflamación TNF en el cultivo celular in vitro Los resultados se muestran en las tablas a continuación Tabla 7 El control en la tabla 7 no fue estimulación, y por lo tanto, no hubo inflamación y producción de citocinas. La estimulación con Il-?ß consistió en estimular la inflamación en las células, y la producción posterior de 11-6, 11-8 y TNF-a . Como se muestra en la tabla 7 anterior, la luz a 625 nm puede reducir la concentración de células queratinocitos orales OBA9 estimuladas por la IL-?ß. Cada exposición a la luz fue de 2 minutos, dosificación: 9 mW/cm2, 1.1 J/cm2. La tabla 7 además muestra que la luz a 625 nm puede reducir la concentración de IL-8 de las células queratinocitos orales OBA9 estimuladas por la IL-?ß. Cada exposición a la luz fue de 2 minutos, dosificación: 9 mW/cm2, 1.1 J/cm2. Finalmente, la luz a 625 nm sola y la luz combinada con Verde Rápido a 1000 ppm pueden reducir la concentración de TNFa de las células HEPM estimuladas por la IL-?ß. La exposición a la luz fue de 2 minutos, dosificación: 9 mW/cm2, 1.1 J/cm2.

Ejemplo 3 Este ejemplo incluye una serie de experimentos para evaluar la transmisión de luz LED a ciertas longitudes de onda a través de las pastas y los geles para pasta dental. Las siguientes composiciones se ensayaron.

Tabla 8 - Formulación del dentífrico base con 15% de orificio El dentífrico base se preparó de la siguiente forma: Se agregaron PEG, Sorbitol, Na CMC, COP Carbopol, agua y Na Benzoato y se mezclaron en ese orden. El agregado de PEG y sorbitol primero permite que el CMC y el carbopol se dispersen en la solución. Después de permitir la dispersión de los polímeros, se agregó agua antes de Na benzoato para facilitar que el conservante se disperse en la solución más rápido. La claridad óptica de la composición base anterior se correspondió visualmente con la del humectante (sorbitol + agua) y la composición que contiene 3-8% de abrasivo o sílice. Sin embargo, el 3% de sílice aportó la mayor versión ópticamente transparente de la fórmula.

La combinación del CMC y el carbopol proporción lo que pareció ser la consistencia del consumidor superior con respecto a las viscosidades dentífricas típicas. El 0.5% de CMC/carbopol/benzoato además aportó micro-resistencia favorable. El orificio del 15% se puede utilizar para acomodar diferentes ingredientes tales como humectantes, ingredientes enmascaradores del olor, activos anti-inflamatorios, estabilizantes, aglutinantes, humectantes, endulzantes, saborizantes , agentes tensioactivos, fluoruro, bicarbonato de arginina, abrasivos, fluidos ópticos, tiras, perlas, agentes que inducen la espuma, etc .

Tabla 9 - Formulación dentífrica con un colorante GRAS tartrazina El colorante GRAS tartrazina se puede formular entre el 0.001% y el 1% si bien típicamente, 0.01%. Otros colorantes GRAS que se pueden utilizar incluyen Rojo Allura, Verde Rápido, y Curcumina. En la tabla 15 anterior, las formulaciones de Rojo Allura y Verde Rápido fueron idénticas a la formulación anterior, salvo que la tartrazina se reemplazó con Rojo Allura o Verde Rápido.

Tabla 10 - Dentífrico sin Ti02 Esta formulación contenía ingredientes de pasta dental adicionales (lauril sulfato sódico (SLS) y sabor) , y retuvo su transparencia óptica, pero cuando se incluyó óxido de titanio el dentífrico se tornó opaco. Las pastas dentales con poco o ningún óxido de titanio necesitarían menos dosificación óptica para la eficacia antibacteriana. En consecuencia, se prefiere en las modalidades utilizar composiciones para el cuidado oral que son ópticamente transparentes. Un dentífrico con Ti02 se preparó como se muestra en la tabla 11 a continuación.

Tabla 11 - Dentífrico con Ti02 Otras formulaciones de pasta dental se prepararon como se muestra en las tablas a continuación.

Tabla 12 - Protección de la cavidad Una pasta dental similar se preparó pero no se agregó un colorante de fotosensibilización.

Tabla 13 - Control del sarro Una pasta dental similar se preparó pero no agregó un colorante de fotosensibilización.

Tabla 14 - Formulación dentífrica con 0.01% de curcumina El impacto de los diferentes dentífricos y sus suspensiones en la transmisión de luz a 425 nm se proporcionó como ejemplo. Si un dentífrico o su suspensión reducen la densidad óptica del LED que se emana a través de una cubierta plástica transparente, entonces ese dentífrico o suspensión tiene un impacto negativo sobre la transmisión de luz. Los siguientes experimentos se llevaron a cabo para determinar el efecto que tenían diferentes formulaciones dentífricas sobre la claridad óptica, o la transmisión de luz.

Los LED que transmiten luz a 425 nm se cubrieron con una cubierta plástica transparente, y a continuación se colocó una funda sobre la parte superior de la cubierta. La funda sirvió para asegurar que la densidad de la luz se medía a una distancia igual de la muestra para todas las muestras. La densidad de la luz se midió para determinar la densidad de la luz de los LED sin alguna composición oral (pasta o suspensión o gel) . La densidad de la luz fue una lectura inicial con la cual se compararon otras lecturas.

El impacto de varias pastas sobre la transmisión de la luz del LED se determinó primero colocando una muestra de pasta o gel a través de la cubierta transparente, y a continuación utilizando una barra de colado para equilibrar la profundidad de la pasta o el gel con la profundidad de la cubierta transparente. La densidad de la luz se midió a continuación de la pasta o el gel de la misma manera que se describió anteriormente, y la diferencia entre los dos se utilizó para calcular el porcentaje de reducción de la transmisión de luz.

El método que se utilizó para evaluar el porcentaje de reducción de la transmisión de luz para las suspensiones se llevó a cabo primero cubriendo los LED con un cubierta transparente y a continuación colocando un portaobjetos del microscopio sobre la parte superior de la cubierta transparente, directamente por encima de los LED. La densidad de la luz se midió según se describió anteriormente para obtener una lectura inicial con la cual se compararon otras lecturas. A continuación, se agregaron 100 µ? de suspensión que tiene una relación en peso de 1:2 (pasta o gel) con el agua, a cada pocilio sobre la parte superior de la cubierta transparente, y el portaobjeto del microscopio se colocó a continuación sobre la parte superior de la suspensión. La densidad de la luz se midió nuevamente, y la diferencia entre los dos se utilizó para calcular el porcentaje de reducción de la transmisión de luz (o el aumento en la transmisión de luz, según pueda ser el caso) .

Las siguientes muestras se ensayaron: Tabla 15 Las tiras de cada dentífrico se colocaron sobre un papel transparente marcado con cruces para proporcionar una rápida evaluación del grado de transmisión de luz a través de ellas. Las muestras I (transparente-blanco), A (amarillo) y B (amarillo) proporcionaron geles en los cuales las cruces podían ser vistas claramente. Las cruces podían ser vistas en la muestra E (amarillo) , si bien no tan claramente como en las muestras I, A, y B. Las muestras F (amarillo), K (blanco), G (amarillo) , L (blanco) y H (amarillo) , todas proporcionaron geles en los cuales las cruces no podían ser vistas. Las cruces además podían ser vistas claramente a través de las muestras J (amarillo) , C (azul-verde) , y D (rojo) .

Las muestras A-L se ensayaron todas para reducción en la transmisión de luz ya sea como pasta, o como suspensión (relación de peso 1:2 de la pasta y el agua). Los resultados se muestran en la tabla igualemte.

Tabla 16 - Transmisión de luz Los resultados de la tabla 16 revelan que la densidad de la luz del LED sin pasta y la densidad de la luz cuando se ve a través de la pasta dental sin un colorante GRAS son virtualmente idénticas. Es decir, el dentífrico con el colorante GRAS ha sido diseñado y formulado para tener poco o ningún impacto negativo sobre la transmisión de luz en comparación con la formulación sin colorante. La densidad de la luz se redujo cuando el 0.01% de tartrazina se agregó a la formulación de pasta dental base, e incluso además se redujo cuando el nivel de colorante aumentó hasta el 0.1% (comparación de la reducción en la transmisión entre las muestras A y B) . La densidad de luz a 425 nm queda casi igual cuando los colorantes de color verde o rojo se utilizaron en lugar del colorante GRAS de color amarillo.

Además se puede ver en la Tabla 16 que la adición de SLS y sabor a la formulación base aumentó levemente la densidad de la luz (comparar muestras E e I) . La adición de Ti02 a la formulación base de carbopol disminuye drásticamente la densidad de la luz y la transmisión. Los productos Colgate® actuales en el mercado (muestras G (protección de la cavidad) y H (control del sarro) obtuvieron una densidad de luz similar a la formulación de luz con Ti02 (muestra F) .

Para mejorar la transmisión de luz y proporcionar una composición para el cuidado oral ópticamente transparente, las composiciones deben contener con preferencia poco o nada de TÍO2, contener un colorante de fotosensibilización tales como tartrazina, curcumina, Verde Rápido, Rojo Állura, y similares, y contener 3% de sílice o menos como abrasivo.

La invención ha sido descripta anteriormente con referencia a los ejemplos ilustrativos, pero debe entenderse que la invención no se limita a las modalidades divulgadas . Las alteraciones y modificaciones que podría introducir un experto en la técnica que lea la memoria descriptiva también están dentro del alcance de la invención, la cual se define en las reivindicaciones adjuntas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un kit para tratar y/o prevenir afecciones causadas por microorganismos en un sujeto, caracterizado porque el kit comprende una composición para el cuidado oral que comprende un tinte fotosensibilizador, y un dispositivo emisor de luz capaz de emitir luz a una longitud de onda y por un periodo de tiempo suficiente para activar el tinte fotosensibilizador para tratar y/o prevenir la afección causada por microorganismos, en donde el tinte fotosensibilizador se selecciona del grupo que consiste de sal de clorofilina de sodio y cobre, Tartrazina (FD&C Amarillo No. 5), sal Riboflavina 5 ' -monofosfato sódico, Rojo Allura AC (FD&C Rojo No. 40) , New Coccine (CI 16255, Colorante Alimentario Rojo 7) , Cromótropo FB (CI 14720, Colorante Alimentario Rojo 3) , Carmín de índigo, sal disódica de erioglaucina (FD&C Azul No.l), Verde Rápido FCF (FD&C Verde No. 3), Verde de Lisamina B, Verde de Naftol o Verde Ácido, Cochinilla, Carmoisina azorrubina, Amaranto, Escarlata Brillante 4R, complejos de cobre de clorofilas, Negro brillante BN (PN) , Café Chocolate HT, Beta-caroteno, Bixina, Licopeno, Betanina, sal sódica de Eritrosina B, y mezclas de los mismos.

2. El kit de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque adicionalmente comprende un aplicador que es capaz de aplicar la composición para el cuidado oral a la cavidad oral .

3. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque el aplicador también es el dispositivo emisor de luz, y es capaz de irradiar el área a la cual la composición se administra con el aplicador.

4. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el dispositivo emisor de luz es capaz de emitir luz a una longitud de onda de 380 nm a 780 nm, a una dosificación desde 1 J/cm2 a 450 J/cm2, con una densidad de potencia desde aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mW/cm2, y por un período de tiempo desde 1 segundo a 120 minutos.

5. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la luz tiene una longitud de onda desde 400 a 780 nm.

6. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el período de tiempo es desde 2 segundos a 15 minutos.

7. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque la luz se emite a una dosificación desde 15 a 45 J/cm2.

8. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la luz se emite a una densidad de potencia desde 175 a 250 mW/cm2.

9. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el tinte fotosensibilizador se selecciona del grupo que consiste de Tartrazina, Curcumina, Rojo Allura, Verde Rápido FCF, y mezclas de los mismos.

10. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el tinte fotosensibilizador está presente en una cantidad que varía desde aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1% en peso.

11. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la composición para el cuidado oral adicionalmente comprende perfluorodecahidro naftaleno.

12. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste de: una solución líquida adecuada para irrigar, enjuagar o pulverizar; un dentífrico seleccionado de un polvo, pasta dental o gel dental; un gel periodontal; un líquido adecuado para pintar una superficie dental; una goma de mascar; una película o tira disoluble, parcialmente disoluble o no disoluble; una perla; una oblea; una pastilla; una toallita o pañuelo; un implante; un enjuague bucal; una espuma; y un hilo dental.

13. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque la composición es una pasta dental, enjuague bucal, o gel dental.

14. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque adicionalmente comprende instrucciones para aplicar la composición para el cuidado oral e irradiar la cavidad oral con el dispositivo emisor de luz.

15. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el tinte fotosensibilizador es Tartrazina.

16. El kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el tinte fotosensibilizador es Rojo Allura o Verde Rápido FCF.