MX2011012657A - Uso de 2 anticuerpos anti-sparc para predecir respuesta a la quimioterapia. - Google Patents

Uso de 2 anticuerpos anti-sparc para predecir respuesta a la quimioterapia.

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Abstract

La invención proporciona técnicas basadas en anticuerpos anti-SPARC para predecir una respuesta a quimioterapia.

Description

USO DE 2 ANTICUERPOS ANTI-SPARC PARA PREDECIR RESPUESTA A LA QUIMIOTERAPIA CAMPO DE LA INVENCION La invención describe técnicas basadas en anticuerpos anti-SPARC para predecir una respuesta a quimioterapia ANTECEDENTES DE LA INVENCION La proteina secretada ácida y rica en cisteina (también conocida como osteonectina, BM40, o SPARC) (en adelante "SPARC"), es una proteina asociada a la matriz que provoca cambios en la forma celular, inhibe la progresión del ciclo celular, e influye en la síntesis de la matriz extracelular (Bradshaw et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 100: 6045-6050 (2003) ) . El gen SPARC de murino se clonó en 1986 (Masón et al., EMBO J. 5: 1465-1472 (1986)) y un cADN SPARC humano de longitud completa se clonó y procesó por secuencia en 1987 (Swaroop et al., Genomics 2: 37-47 (1988)). La expresión SPARC se regula en el desarrollo, y se expresa predominantemente en tejidos que experimentan una remodelación durante el desarrollo normal o en respuesta a lesión. Por ejemplo, altos niveles de proteína SPARC se expresan en el desarrollo de huesos y dientes (ver, por ejemplo, Lañe et al., FASEB J. , 8, 163 173 (1994); Yan & Sage, J. Histochem. Cytochem. 47:1495-1505 (1999)).
La SPARC se sobre-regula en diversos cánceres agresivos, pero está ausente en los correspondientes tejidos normales (Porter et al., J. Histochem. Cytochem., 43, 791 (1995)). La expresión SPARC se induce entre una variedad de tumores (por ejemplo, de vejiga, hígado, ovario, riñon, intestino, y de mama) . En el cáncer . de vejiga, por ejemplo, la expresión SPARC se ha asociado con carcinoma avanzado. Los tumores de vejiga invasivos de estadio T2 o mayor se han mostrado para expresar nivelés más altos de SPARC relativo a tumores de vejiga de estadio TI (o tumores menos superficiales), y un pronóstico más pobre (ver, por ejemplo, Yamanaka et al., J. Urology, 166, 2495 2499 (2001)). En meningiomas, la expresión SPARC se ha asociado únicamente con tumores invasivos (ver, por ejemplo, Rempel et al., Clincal Cáncer Res., 5, 237 241 (1999)). La expresión SPARC también se ha detectado en 74.5% de lesiones de carcinoma de mama invasivo in situ (ver, por ejemplo, Bellahcene, et al., Am. J. Pathol., 146, 95 100 (1995)), y 54.2% de carcinoma ductal de infiltración de la mama (ver, por ejemplo, Kim et al., J. Korean Med. Sci., 13, 652 657 (1998)). La expresión SPARC también se ha asociado con microcalcificación frecuente en cáncer de mama (ver, por ejemplo, Bellahcene et al., supra) , lo que sugiere que la expresión SPARC puede ser responsable de la afinidad de metástasis de mama al hueso.
Asombrosamente, SPARC también ha demostrado que tiene actividad anti-tumor en algunos sistemas. El SPARC es un potente inhibidor del ciclo celular que detiene células en mid-Gi (Yan & Sage, J. Histochem. Cytochem. 47: 1495-1505 (1999)) y la expresión inducible de SPARC se ha mostrado que inhibe la proliferación celular de cáncer de mama en un sistema de modelo in vitro (Dhanesuan et al., Breast Cáncer Res. Treat. 75: 73-85 (2002)). Del mismo modo, la SPARC exógena puede reducir la proliferación de tanto HOSE (superficie de ovario humano epitelial por sus siglas en inglés) como células de cáncer de ovario en una manera dependiente de la concentración. Además, la SPARC induce apoptosis en células de cáncer de ovario. Otras pruebas de receptores SPARC presentes en células tal como células epiteliales de ovario se ha reportado. Se ha propuesto que el enlace de SPARC a su receptor es probable para activar trayectorias de señalización especificas de tejido que median sus funciones que suprimen el tumor (Yiu et al., Am. J. Pathol. 159: 609-622 (2001)). El SPARC purificado también se ha reportado para inhibir potencialmente la angiogénesis y significativamente afectar el crecimiento de tumor de neuroblastoma en un sistema de modelo de xenoinjerto in vivo (Chlenski et al., Cáncer Res. 62: 7357-7363 (2002)).
El cáncer ahora se trata principalmente con uno o una combinación de tres tipos de terapias: cirugía, radiación, y quimioterapia. La cirugía generalmente es únicamente efectiva para tratar las etapas tempranas de cáncer. Para más del 50% de individuos con cáncer, para el momento del diagnóstico ya no son candidatos para el tratamiento quirúrgico efectivo. La terapia de radiación únicamente es efectiva para individuos que se presentan con enfermedad clínicamente localizada en etapas tempranas y medias de cáncer, y no es efectiva para las etapas finales de cáncer con metástasis.
La quimioterapia implica la interrupción de la replicación celular o metabolismo celular. La quimioterapia puede ser efectiva, pero hay efectos secundarios graves, por ejemplo, vómitos, glóbulos blancos bajos ( BC) , pérdida de cabello, pérdida de peso y otros efectos tóxicos. Debido a los efectos secundarios extremadamente tóxicos, muchos individuos con cáncer no pueden terminar con éxito un régimen de quimioterapia completo. Los efectos secundarios inducidos por quimioterapia significativamente impactan la calidad de vida del individuo y pueden influir dramáticamente el cumplimiento individual con el tratamiento. Adicionalmente , los efectos secundarios adversos asociados con agentes quimioterapéuticos son generalmente la principal toxicidad limitante de dosis (DLT) en la administración de estos fármacos. Por ejemplo, .la mucositis es una de las principales limitantes de toxicidad de dosis para diversos agentes anticáncer, incluyendo los agentes citotóxicos antimetabolito 5-FU, metotrexato, y antibióticos antitumor, tal como doxorubicina . Muchos de estos efectos secundarios inducidos por quimioterapia si son graves, pueden llevar a la hospitalización, o requieren tratamiento con analgésicos para el tratamiento de dolor. Algunos individuos con cáncer mueren de la quimioterapia debido a pobre tolerancia a la quimioterapia. Los efectos secundarios extremos de fármacos anticáncer se causan por la pobre especificidad objetivo de tales fármacos. Los fármacos circulan a través de la mayoría de los órganos normales de los individuos así como tumores objetivo pretendidos. La pobre especificidad objetivo que causa efectos secundarios también disminuye la eficacia de quimioterapia debido a que únicamente una fracción de los fármacos se dirige correctamente. La eficacia de la quimioterapia se disminuye además por pobre retención de los fármacos anti-cáncer dentro de los tumores objetivo.
Debido a la severidad y amplitud de cáncer, hay una gran necesidad para los tratamientos efectivos de tales enfermedades o trastornos que superan las deficiencias del tratamiento de cirugía, quimioterapia, y radiación. En particular, en vista de los serios efectos secundarios asociados con quimioterapia, hay una necesidad para identificar que tumores podrá o no responder a los regímenes de quimioterapia.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico, o tratar al animal con un régimen quimioterapéutico basado en inmunotinción de una sección histológica del tumor con uno o más anticuerpos anti-SPARC.
En un aspecto, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente SPARC de inmunotinciones en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente SPARC de inmunotinciones en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunitiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por anticuerpo monoclonal AB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por anticuerpo monoclonal MAB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC inmunodominante reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un tumor en un animal con un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente SPARC se inmunotiñe en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente SPARC se inmunotiñe en fibroblastos; y (c) administrar el régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un tumor en un animal con un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por anticuerpo monoclonal MAB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) administrar el régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por anticuerpo monoclonal MAB941; (b) predecir una respuesta pobre al régimen quimioterapéutico si el anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico que comprende: (a) aplicar un anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC inmunodominante reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (b) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En particular, la invención proporciona métodos para predecir la respuesta del tumor a un régimen quimioterapéutico, en donde el tumor es un melanoma o un carcinoma pancreático, y el régimen quimioterapéutico comprende administrar un paclitaxel de nanoparticulas enlazado a albúmina solo o en combinación con uno o más de otros agentes. Cuando el tumor es un carcinoma pancreático, el régimen quimioterapéutico comprende administrar un paclitaxel de nanoparticulas enlazado a albúmina y gemcitabina. Cuando el tumor es un melanoma, el régimen quimioterapéutico comprende administrar un paclitaxel de nanoparticulas enlazado a albúmina y carboplatina.
Cualquiera de estos métodos proporcionados por la invención incluyen métodos en donde el mamífero es un paciente humano.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La FIG. 1 muestra la curva de supervivencia total del melanoma .
La FIG. 2 muestra la progresión de cáncer pancreático libre de curvas de supervivencia.
La FIG. 3 muestra las curvas de supervivencia total de cáncer pancreático.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La expresión SPARC en el tumor es compleja con muchos componentes que exhiben la expresión SPARC que incluye el estroma, fibroblasto, tumor, células inflamatorias, tejido normal, tejido nervioso, y vasos sanguíneos. La presente invención se refiere a los componentes del patrón de expresión SPARC total que son probablemente responsables del impacto de los SPARC en la prognosis. La invención proporciona un enfoque exhaustivo para analizar la expresión SPARC que es capaz de predecir con más precisión la respuesta a la terapia en un amplio espectro de cánceres.
Como se usa en la presente, el término "tumor" se refiere a cualquier crecimiento neoplásico, proliferación o masa celular si es benigno o maligno (canceroso) , si una lesión del sitio primario o metástasis. Como se usa en la presente, el término "cáncer" se refiere a un trastorno proliferativo causado o caracterizado por la proliferación de células que han perdido sensibilidad al control de crecimiento normal. Los cánceres del mismo tipo de tejido por lo general se originan en el mismo tejido, y se pueden dividir en diferentes subtipos basados en sus características biológicas. Cuatro categorías generales de cánceres son carcinoma (derivado de tejido epitelial), sarcoma (derivado de mesodermo o tejido conectivo), leucemia (derivado de tejido que forma la sangre) y linfoma (derivado de tejido linfático) . Más de 200 tipos diferentes de cánceres se conocen, y cada órgano y tejido del cuerpo se pueden afectar. Los ejemplos específicos de cánceres que no limitan la definición de cáncer pueden incluir melanoma, leucemia, astrocitoma, glioblastoma, retinoblastoma, linfoma, glioma, linfoma de Hodgkins y leucemia linfocítica crónica. Los ejemplos de órganos y tejidos que se pueden afectar por diversos cánceres incluyen de páncreas, de mama, de tiroides, de ovario, de útero, de testículos, de próstata, de tiroides, de glándula pituitaria, de glándula adrenal, de riñon, de estomago, de esófago o de recto, de cabeza o cuello, de hueso, de sistema nervioso, de piel, sanguíneo, de tejido nasofaríngeo, de pulmón, de tracto urinario, de cerviz, de vagina, de glándulas exocrinas y glándulas endocrinas. Alternativamente, un cáncer puede ser multicéntrico o de sitio primario desconocido (CUPS) .
Como se usa en la presente, una "célula cancerosa" se refiere a una célula que ha experimentado un evento de transformación y cuyo crecimiento no está más regulado en la misma medida que antes de tal evento de transformación.
Como se usa en la presente, un "medicamento" es una composición capaz de producir un efecto que se puede administrar a un paciente o sujeto de prueba. El efecto puede ser químico, biológico o físico, y el paciente o sujeto de prueba puede ser humano, o un animal no humano, tal como un roedor o ratón transgénico. La composición puede incluir pequeñas moléculas orgánicas o inorgánicas con distinta composición molecular hecha sintéticamente, encontrada en la naturaleza, o de origen sintético parcial. Se incluyen en este grupo los nucleótidos, ácidos nucleicos, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, proteínas, o complejos que comprenden al menos una de estas entidades, El medicamento puede estar compuesto de la composición efectiva sola o en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en la presente, un "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos, antimicrobianos o antifúngicos , isotónicos y que retardan la absorción, y similares que son fisiológicamente compatibles. El excipiente puede ser-adecuado para administración intravenosa, intraperitoneal , intramuscular, intratecal u oral. El excipiente puede incluir soluciones acuosas estériles o dispersiones para preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersión. El uso de tales medios para la preparación de los medicamentos se conoce en la técnica.
Como se usa en la presente, una "cantidad farmacológicamente efectiva" de un medicamento se refiere a usar una cantidad de un medicamento presente en tal concentración para resultar en un nivel terapéutico de fármaco suministrado durante el término que el fármaco se usa. Esto puede depender del modo de suministro, periodo de tiempo de la dosificación, edad, peso, salud general, sexo y dieta del sujeto que recibe el medicamento. La determinación de qué dosis es una "cantidad farmacológicamente efectiva" requiere de optimización de rutina que está dentro de las capacidades de uno de experiencia ordinaria en la técnica.
Un cáncer o célula cancerosa se puede describir como "sensible a" o "resistente a" un régimen terapéutico determinado o agente quimioterapéutico basado en la capacidad del régimen a matar células de cáncer o disminuir el tamaño de tumor, reducir el crecimiento del cáncer en general (esto es, a través de la reducción de angiogénesis), y/o inhibir la metástasis. Las células de cáncer que son resistentes a un régimen terapéutico no pueden responder al régimen y pueden continuar proliferando . Las células de cáncer que son sensibles a un régimen terapéutico pueden responder al régimen que resulta en muerte celular, una reducción en tamaño de tumor, crecimiento general reducido (carga de tumor) o inhibición de metástasis.
Los términos "tratar," "tratamiento," "terapia," y "tratamiento terapéutico" como se usa en la presente se refiere a terapia curativa, terapia profiláctica, o terapia preventiva. Un ejemplo de ' "terapia preventiva" es la prevención o disminución de la posibilidad de una enfermedad especifica (por ejemplo, cáncer u otra enfermedad proliferativa ) o afección relacionada a la misma. Aquellos que necesitan de tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la enfermedad o afección asi como aquellos propensos a tener la enfermedad o afección a evitarse. Los términos "tratar," "tratamiento, " "terapia, " y "tratamiento terapéutico" como se usa en la presente también describen el manejo y cuidado de un mamífero para el propósito de combatir una enfermedad, o afección relacionada, e incluye la administración de una composición para aliviar los síntomas, efectos secundarios, u otras complicaciones de la enfermedad, afección. El tratamiento terapéutico para cáncer incluye, pero no se limita a, cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica, inmunoterapia, regímenes terapéuticos alternativos, y combinaciones de los mismos.
Como se usa en la presente, el término "agente" o "fármaco" o "agente terapéutico" se refiere a un compuesto químico, una mezcla de compuestos químicos, una macromolécula biológica, o un extracto hecho de materiales biológicos tal como células de bacterias, plantas, hongos, o animales (particularmente mamíferos) o tejidos que se sospecha que tienen propiedades terapéuticas. El agente o fármaco se puede purificar, sustancialmente purificar o parcialmente purificar. Un "agente" . de conformidad con la presente invención, también incluye un agente de terapia de radiación o un "agente quimioterapéutico. " Como se usa en la presente, "quimioterapia" se refiere a la administración de al menos un agente de quimioterapia que es perjudicial para destruir células cancerosas. Hay un gran número de tales agentes de quimioterapia disponibles para un médico. Los agentes de quimioterapia se pueden administrar a un sujeto en una dosis de bolo única, o se pueden administrar en dosis más pequeñas con el tiempo. Un agente quimioterapéutico simple se puede usar (terapia de agente simple) o más de un agente se puede usar en combinación (terapia de combinación) . La quimioterapia se puede usar solo para tratar algunos tipos de cáncer. Alternativamente, la quimioterapia se puede usar en combinación con otros tipos de tratamiento, por ejemplo, radioterapia o terapias alternativas (por ejemplo inmunoterapia) como se describe en la presente. Adicionalmente, un quimiosensibilizador se puede administrar como una terapia de combinación con un agente de quimioterapia .
Como se usa en la presente, un "agente quimioterapéutico" o "fármaco anticáncer" se refiere a un medicamento que se puede usar para tratar cáncer, y generalmente tiene la capacidad para matar células cancerosas directamente. Los ejemplos de los agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos , productos naturales, hormonas y antagonistas, y agentes misceláneos. Los ejemplos de nombres alternativos se indican entre paréntesis. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas nitrogenadas tales como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (L-sarcolisina) y clorambucil; etileniminas y metilmelaminas tal como hexametilmelamina y tiotepa; sulfonatos de alquilo tal como busulfán; nitrosoureas tal como carmustina (BCNU) , semustina (metil-CCNU) , lomustina (CCNU) y estreptozocina (estreptozotocina) ; antagonistas de síntesis de ADN tal como fosfato de estramustina; y triazinas tales como dacarbazina (DTIC, dimetil-triazenoimidazolecarboxamida) y temozolomida . Los ejemplos de antimetabolitos incluyen análogos de ácido fólico tal como metotrexato (ametopterina) ; análogos de pirimidina tal como fluorouracin ( 5-fluorouracil, 5-FU, 5FU) , floxuridina ( fluorodeoxiuridina, FUdR) , citarabina (arabinósido de citosina) y gemcitabina; análogos de purina tales como mercaptopurina ( 6-mercaptopurina, 6-MP) , tioguanina ( ß-tioguanina, TG) y pentostatina (2'-deoxicoformicina, deoxicoformicina ) , cladribina y fludarabina; e inhibidores de topoisomerasa tal como amsacrina. Los ejemplos de productos naturales incluyen alcaloides vinca tales como vinblastina (VLB) y vincristina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel (Taxotere) ; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; camptotecinas tales como topotecan e irinotecan; antibióticos tales como dactinomicina (actinomicina D) , daunorubicina (daunomicina, rubidomicina) , doxorubicina, bleomicina, mitomicina (mitomicina C) , idarubicina, epirubicina; enzimas tales como L-asparaginasa; y modificadores de respuesta biológica tales como interferón alfa y interlelukin 2. Los ejemplos de hormones y antagonistas incluyen luteinizante que libera los agonistas de hormona tal como buserelina; adrenocorticosteroides tales como prednisona y preparaciones relacionadas; las progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; estrógenos tales como dietilestilbestrol y etinil estradiol y preparaciones relacionadas; antagonistas de estrógeno tales como tamoxifeno y anastrozol; andrógenos tales como propionato de testosterona y fluoximesterona y preparaciones relacionadas; antagonistas de andrógeno tales como flutamida y bicalutamida; y análogos de hormona que liberan gonadotropina tales como leuprolide. Los ejemplos de agentes misceláneos incluyen talidomida; complejos de coordinación de platino tales como cisplatino (cis-DDP) , oxaliplatino y carboplatina; antracenedionas tales como mitoxantrona; las ureas sustituidas tales como hidroxiurea; los derivados de metilhidrazina tales como procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) ; supresores adrenocorticales tales como mitotano (?,?'-DDD) y aminoglutetimida; agonistas RXR tales como bexaroteno; e inhibidores de tirosina cinasa tal como imatinib. Los nombres alternativos y nombres comerciales de estos y ejemplos adicionales de agentes quimioterapéuticos, y sus métodos de uso que incluyen regímenes de dosificación y administración, se conocerán por una persona versificada en la técnica. En particular, los agentes quimioterapéuticos adecuados para usar de acuerdo con la invención incluyen, sin limitación, paclitaxeles de nanopartículas enlazados a albúmina .
El abraxane™, también conocido como ABI-007, es agente quimioterapéutico preferido. El Abraxane™ es una formulación de nanoparticulas enlazada a albúmina de paclitaxel. El uso de una nanoparticula de albúmina como un vehículo resulta en la formación de un coloide cuando se reconstituye con solución salina. Con base en estudios clínicos, se ha mostrado que el uso de Abraxane™ se caracteriza por reacciones de hipersensibilidad reducida como se compara con Taxol.™ En consecuencia, la premedicación no se requiere para pacientes que reciben Abraxane™.
Otra ventaja de la formulación de nanoparticulas de albúmina es que al excluir los emulsificantes tóxicos es posible administrar dosis más altas de paclitaxel en intervalos más frecuentes que es posible con Taxol™. Existe la posibilidad de que la eficacia aumentada se podía ver en tumores sólidos como una consecuencia de (i) mayores dosis tolerables (300 mg/m2) , (ii) vida media más larga, (iii) prolongada disponibilidad del tumor local y/o (iv) sostenida liberación in vivo de Abraxane™.
Como se usa en la presente, el término "régimen radioterapéutico" o "radioterapia" se refiere a la administración de radiación para matar células cancerosas. La radiación interactúa con diversas moléculas dentro de la célula, pero el objetivo principal, que resulta en muerte celular es el ácido desoxiribonucleico (ADN) . Sin embargo, la radioterapia también frecuentemente resulta en daño a las membranas celulares y nucleares y otros organelos. El daño al ADN usualmente implica rompimientos de la hebra sencilla y doble en la estructura de azúcar-fosfato. Además, puede haber reticulado de ADN y proteínas, que pueden alterar la función celular. Dependiendo del tipo de radiación, el mecanismo del daño de ADN puede variar al igual que la efectividad biológica relativa. Por ejemplo, partículas pesadas (esto es, protones, neutrones) dañan el ADN directamente y tienen una efectividad biológica relativa mayor. La radiación electromagnética resulta en ionización indirecta que actúa a través de radicales libres de hidroxilo, de corta duración producidos principalmente por la ionización de agua celular. Las aplicaciones clínicas de radiación consisten de radiación de haz externo (de una fuente exterior) y braquiterapia (usando una fuente de radiación implantada o insertada en el paciente) . La radiación de haz externo consiste de rayos X y/o rayos gama, mientras que la braquiterapia emplea núcleos radioactivos que se desintegran y emiten partículas alfa, o partículas beta junto con un rayo gama.
La radioterapia se puede además usar en combinación con quimioterapia, con el agente quimioterapéutico que actúa como un radiosensibilizador . La elección específica de la radioterapia adecuada para un paciente individual se puede determinar por una persona experta en el punto de atención, teniendo en consideración el tejido y estadio del cáncer.
Como se usa en la presente, el término "régimen terapéutico alternativo" o "terapia alternativa" puede incluir por ejemplo, modificadores de respuesta biológica (incluyendo modificadores de respuesta biológica de polipéptido-, carbohidrato-, y lipido) , toxinas, lectinas, agentes antiangiogénicos , inhibidores de tirosina cinasa del receptor (por ejemplo Iressa™ (gefitinib) , Tarceva™ (erlotinib) , Erbitux™ (cetuximab) , mesilato de imatinib (Gleevec™) , inhibidores de proteosoma (por ejemplo bortezomib, Velcade™) ; inhibidores de VEGFR2 tal como PTK787 (ZK222584), inhibidores de aurora cinasa (por ejemplo ZM447439) ; inhibidores de mamíferos objetivos de rapamicina (mTOR) , inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), inhibidores de rapamicina (por ejemplo sirolimus, Rapamune™) ; inhibidores de farnesiltransferasa (por .ejemplo tipifarnib, Zarnestra) ; inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BAY 12-9566; tecogalan de polisacárido sulfatado) ; inhibidores de angiogénesis (por ejemplo Avastin™ (bevacizumab) ; análogos de fumagilina tal como TNP-4; carboxiaminotriazol; BB-94 y BB- 2516; talidomida; interleucina-12 ; linomide; fragmentos de péptido; y anticuerpos para factores de crecimiento vascular y receptores de factor de crecimiento vascular) ; plaqueta derivada de inhibidores del receptor de factor de crecimiento, inhibidores de proteina cinasa C, inhibidores de cinasa activada con mitógeno, inhibidores de proteina cinasa cinasa activada con mitógeno, inhibidores de oncogenes (SRC) que transforman el virus de sarcoma Rous, inhibidores de histonadesacetilasa, inhibidores de factor inducible de hipoxia pequeña, inhibidores de erizo, e inhibidores de señalización de TGF-ß. Además, un agente inmunoterapéutico también se considera un régimen terapéutico alternativo. Los ejemplos incluyen quimiocinas, quimiotaxinas, citocinas, interleucinas, o factor de tejido. Los agentes inmunoterapéuticos adecuados también incluyen suero o globulina gama que contiene anticuerpos preforinados; adyuvantes inmunoestimulantes no específicos; inmunoterapia específica activa; y inmunoterapia adoptiva. Además, las terapias alternativas pueden incluir otras entidades químicas basadas en biológicas tal como polinucleótidos, que incluyen moléculas antisentido, polipéptidos, anticuerpos, vectores de terapia génica y similares. Tales terapéuticos alternativos se pueden administrar solos o en combinación, o en combinación con otros regímenes terapéuticos descritos en la presente. Los nombres alternativos y nombres comerciales de estos agentes usados en regímenes terapéuticos alternativos y ejemplos adicionales de agentes usados en regímenes terapéuticos alternativos, y sus métodos de uso incluyen regímenes de dosificación y administración, se conocerán por un médico versado en la técnica. Además, los métodos de uso de agentes quimioterapéuticos y otros agentes usados en regímenes terapéuticos alternativos en terapias de combinación, incluyen regímenes de dosificación y administración, también se conocerá por una persona versificada en la técnica.
En particular, los regímenes terapéuticos alternativos adecuados incluyen, sin limitación, los anticuerpos a moléculas en la superficie de células de cáncer tal como anticuerpos a Her2 (por ejemplo, Trastuzumab) , Receptores EGF o EGF, VEGF (por ejemplo, Bevacizumab) o Receptores VEGF, CD20, y similares. El agente terapéutico puede además comprender cualquier anticuerpo o fragmento de anticuerpo que media uno o más de activación de complemento, citotoxicidad mediada por células, que induce apoptosis, que induce muerte celular, y ' opsinización . Por ejemplo, tal fragmento de anticuerpo puede ser un dominio Fe completo o parcial.
Como se usa en la presente, el término "sección histológica" se refiere a una sección delgada de una muestra de tejido adecuada para el montaje en una diapositiva de microscopio y tinción con cualquier protocolo adecuado. Como se usa en la presente, "inraunoteñir una sección histológica" se refiere a la tinción de las células y matriz intracelular de la sección histológica que resulta del enlace de anticuerpos a componentes de las células son matriz intracelular. Como se usa en la presente, a "predominantemente" o "preferentemente" tinción de una estructura, por ejemplo, una célula de cáncer sobre un fibroblasto, la inmunotinción de la estructura preferentemente teñida en la sección histológica debe ser de una intensidad de 3/3 cuando se observa microscópicamente por aquellos de experiencia ordinaria, asi todas las otras estructuras tiñen con únicamente una intensidad de 1/3 o muestran 0/3 (no) tinción.
Como se usa en la presente, el término "epitopo" se refiere a la estructura tri-dimensional enlazada por un anticuerpo, y en particular la secuencia de aminoácido dirigida por el anticuerpo. Como se usa en la presente, el término "epitopo reconocido por el anticuerpo monoclonal AB941" se refiere a la secuencia de aminoácido en SPARC enlazado por el anticuerpo monoclonal MAB941. (anticuerpo monoclonal SPARC (R&D Systems, Minneapolis, MN) , catálogo # AB941) Como se usa en la presente, "epitopos inmunodominantes" se refiere a las estructuras tri-dimensionales enlazadas con la mayor avidez colectiva al adquirir los antisueros policlonales de anticuerpos. En particular, los epitopos responsables del patrón de tinción en protocolo de inmunotinción que emplean esos antisueros policlonales. Como se usa en la presente, el término "epitopos SPARC inmunodominantes reconocidos por el anticuerpo policlonal AF941 se refiere" a los péptidos SPARC y secuencias de aminoácido encontradas con la mayor avidez por el antisuero policlonal AF941. En consecuencia, enlace a y tinción de estos péptidos SPARC y secuencias de aminoácido resultan y la mayoría de inmunotinción se observa, (anticuerpo policlonal SPARC (R&D Systems, Minneapolis, MN) , catálogo # AF941) Por "anticuerpos" se entiende sin limitación, anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecífieos (por ejemplo, anticuerpos biespecífieos ) . Los anticuerpos pueden ser de murino, humano, humanizado, quimérico, o derivado de otras especies. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunológico que es capaz de reconocer y enlazar a un antígeno específico. Un antígeno objetivo generalmente tiene numerosos sitios de enlace, también llamados epitopos, reconocidos por los CDR en anticuerpos múltiples. Cada anticuerpo que específicamente se enlaza a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente.
Un anticuerpo incluye una molécula de inmunoglobulina de longitud completa o una porción inmunológicamente activa de una molécula de inmunoglobulina de longitud completa, esto es, una molécula que contiene un sitio de enlace de antígeno que inmunoespecí ficamente enlaza un antígeno de un objetivo de interés o parte del mismo. Los objetivos incluyen, células de cáncer u otras células que producen anticuerpos autoinmunes asociados con una enfermedad autoinmunitaria .
Las inmunoglobulinas descritas en la presente pueden ser de cualquier clase (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, e IgA) o subclases (por ejemplo, IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl y IgA2) de molécula de inmunoglobulina. Las inmunoglobulinas se pueden derivar de cualquier especie.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo de longitud completa, que mantiene la actividad biológica deseada. Los "fragmentos de anticuerpo" son generalmente el enlace de antígeno o región variable del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen Fab, Fab', F(ab')2, y fragmentos Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; fragmentos producidos por una colección de expresión Fab, anticuerpos antiidiotípicos (anti-Id) , CDR (región de determinación complementaria) , y fragmentos que enlazan epítopo de cualquiera de los anteriores que inmunoespecificamente enlazan a antígenos de célula de cáncer, antigenos virales o antigenos microbianos, moléculas de anticuerpo de cadena sencilla; y anticuerpos multiespecificos formados de fragmentos de anticuerpo.
Los anticuerpos monoclonales referidos en la presente específicamente incluyen anticuerpos "quiméricos" en los cuales una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica con, u homologa a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o que pertenece a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de las cadenas son idénticas con o homologas a secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de tales anticuerpos, siempre y cuando exhiben la actividad biológica deseada (Pat. E.U.A. No. 4,816,567). Los anticuerpos quiméricos de interés en la presente incluyen anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de enlace de antígeno de dominio variable derivados de un primate no humano (por ejemplo, Monos o Simios del Viejo Mundo) y secuencias de región constante humanas .
La "citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo" y "ADCC" se refiere a una reacción mediada por la célula en la cual las células citotóxicas no específicas que expresan receptores Fe (FcRs) (por ejemplo, células Asesinas Naturales (NK) , neutrófilos, y macrófagos) reconocen anticuerpo de enlace en una célula objetivo y posteriormente causa lisis de la célula objetivo. Las células primarias para mediar ADCC, células NK, expresan Fe. ?. RUI únicamente, mientras que los monocitos expresan FcyRI, FCYRII y FCYRIII. Para evaluar actividad ADCC de una molécula de interés, un ensayo ADCC in vitro se puede realizar (Pat. E.U.A. No. 5,003,621; Pat. E.U.A. No. 5,821,337). Las células efectoras útiles para tales ensayos incluyen células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y células Asesinas Naturales (NK) .
Un anticuerpo que "induce muerte celular" es uno que causa una célula viable para convertirse en inviables. La muerte celular in vitro se puede determinar en la ausencia de complemento y células efectoras inmunes para distinguir la muerte celular inducida por citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC) o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) . Por lo tanto, el ensayo para muerte celular se puede realizar usando suero inactivado por calor (esto es, en la ausencia de complemento) y en la ausencia de células efectoras inmunes. Para determinar si el anticuerpo es capaz de inducir la muerte celular, pérdida de integridad de membrana como se evalúa por la absorción de yoduro de propidio (PI), azul de tripano o 7AAD se puede evaluar en relación a células no tratadas. Los anticuerpos que inducen la muerte celular son aquellos que inducen la absorción PI en el ensayo de absorción PI en las células BT474.
Un anticuerpo que "induce apoptosis" es. uno que induce la muerte celular programada como se determina por el enlace de anexina V, la fragmentación de ADN, contracción celular, dilatación de retículo endoplásmico, fragmentación celular, y/o formación de vesículas de membrana (llamados cuerpos apoptóticos) .
Como se usa en la presente, un "quimiosensibilizador" o "sensibilizador" es un medicamento que puede aumentar el efecto terapéutico de un agente quimioterapéutico, tratamiento de radioterapia o régimen terapéutico alternativo, y por lo tanto mejora la eficacia de tal tratamiento o agente. La sensibilidad o resistencia de un tumor o célula cancerosa para tratamiento también se puede medir en un animal, tal como un humano o roedor, al, por ejemplo, medir el tamaño de tumor, carga tumoral o incidencia de metástasis durante un periodo de tiempo. Por ejemplo, alrededor de 2, alrededor de 3, alrededor de 4 o alrededor de 6 meses para un humano y alrededor de 2-4, alrededor de 3-5, o alrededor de 4-6 semanas para un ratón. Una composición o un método de tratamiento puede sensibilizar un tumor o respuesta de células cancerosas a un tratamiento terapéutico si el incremento en sensibilidad de tratamiento o la reducción en resistencia es alrededor de 10% o más, por ejemplo, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o más, hasta alrededor de 2 veces, alrededor de 3 veces, alrededor de 4 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 10 veces, alrededor de 15 veces, alrededor de 20 veces o más, comparado con la sensibilidad de tratamiento o resistencia en la ausencia de tal composición o método. La determinación de sensibilidad o resistencia a un tratamiento terapéutico es una rutina en la técnica y dentro de las habilidades de una persona versada en la técnica.
Los términos "péptido, " "polipéptido , " y "proteina" se pueden usar intercambiablemente, y se refieren a un compuesto comprendido de al menos dos residuos de aminoácido covalentemente ligados por enlaces de péptido o enlaces de péptido modificados, por ejemplo isósteros de péptido (enlaces de péptido modificados) que pueden proporcionar propiedades deseadas adicionales al péptido, tal como vida media incrementada. Un péptido puede comprender al menos dos aminoácidos. Los aminoácidos que comprenden un péptido o proteina descritos en la presente también se pueden modificar ya sea por procesos naturales, tal como procesamiento post-traduccional, o por técnicas de modificación química que son bien conocidos en la técnica. Las modificaciones pueden ocurrir en cualquier parte en un péptido, que incluye la columna de péptido, las cadenas laterales de aminoácido y el término amino o carboxilo. Se entiende que el mismo tipo de modificación se puede presentar en los mismos o diferentes grados en diversos sitios en un péptido determinado.
Métodos Diagnósticos y Terapéuticos La presente invención proporciona métodos diagnósticos para predecir la respuesta de un tumor en un animal para un régimen quimioterapéutico, en donde uno o más anticuerpos anti-SPARC capaces de preferentemente inmunoteñir SPARC en células de tumor y/o SPARC en fibroblastos, se aplican a una o más sección histológica del tumor. Una respuesta al régimen quimioterapéutico se puede luego predecir con base en la inmunotinción observada en las secciones histológicas.
En algunas modalidades, la invención proporciona un método que comprende (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En otras modalidades, la invención proporciona un método que comprende (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección histológica a la cual esto se aplicó.
En una modalidad adicional, la invención proporciona un método que comprende (a) aplicar un anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; y (b) predecir una respuesta negativa al régimen quimioterapéutico si el anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas. Más particularmente, la inmunotinción de células de tumor por un anticuerpo anti-SPARC que preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor (tal como MAB941 u otro anticuerpo que reconoce un epítopo SPARC reconocido por MAB 941) puede precedir un resultado conocido. En modalidades preferidas para predecir una respuesta negativa, el tumor es un carcinoma pancreático y el régimen quimioterapéutico es paclitaxel enlazado a albúmina de nanoparticula solo o en combinación con gemcitabina. Sin embargo, se entenderá que cualquier tumor canceroso sólido se puede evaluar de conformidad con este método .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un tumor en un animal con un régimen quimioterapéutico. En algunas modalidades, el método comprende (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) administrar un régimen quimioterapéutico al animal si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas.
En algunas modalidades, el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo MAB941. Por ejemplo, el primer anticuerpo anti-SPARC puede ser el anticuerpo MAB941. Sin embargo, se entenderá que otros anticuerpos anti-SPARC capaces de enlazar este epitopo con especificidad se pueden también usar en la presente invención. En algunas modalidades, el segundo anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo AF941, preferiblemente el epitopo SPARC inmunodominante reconocido por el anticuerpo AF941. Por ejemplo, el segundo anticuerpo anti-SPARC puede ser el anticuerpo AF941.
Sin embargo, se entenderá que otros anticuerpos anti- SPARC capaces de enlazar su epitopo con especificidad se pueden también usar en la presente invención. El mapeo de epitopo se puede hacer usando técnicas estándares conocidas en la técnica. Por ejemplo, los protocolos de "Mapeo de Epitopo, " Capitulo 11, en Using Antibodies por Ed Harlow and David Lañe. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, USA, 1999, que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Al mapear los epitopos, los anticuerpos específicos de epitopo se pueden generar fácilmente por técnicas estándares.
Los anticuerpos anti-SPARC adecuados se pueden identificar usando microarreglos de tejido para ensayo por la distribución correcta de tumor y tinción SPARC de fibroblasto. Los microarreglos de tejido se pueden preparar usando cualquier método conocido por uno de experiencia ordinaria en la técnica. Los anticuerpos monoclonales y policlonales hechos por técnicas estándares conocidas en la técnica se pueden usar. Los anticuerpos también se pueden preparar los cuales tienen especificidad por tanto SPARC de tumor como SPÁRC de fibroblasto. Un anticuerpo biespecifico u otro anticuerpo que tiene especificidad doble para epitopos identificados en la presente se prefiere particularmente en los métodos de la presente invención.
Las terapias de combinación contempladas en la presente invención incluyen, pero no se limitan a administración de anticuerpos, administración de vacunas, administración de agentes citotóxicos, polipéptidos de aminoácido natural, ácidos nucleicos, análogos de nucleótido, y modificadores de respuesta biológica. Dos o más compuestos combinados se pueden usar juntos o de forma secuencial. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos , productos naturales, hormones y antagonistas, y agentes misceláneos. Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas nitrogenadas tal como mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (L-sarcolisina) y clorambucil ; etileniminas y metilmelaminas tales como hexametilmelamina y tiotepa; sulfonatos de alquilo tal como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina (BCNU) , semustina (metil-CCNU) , lomustina (CCNU) y estreptozocina (estreptozotocina) ; antagonistas de síntesis de ADN tal como fosfato de estramustina ; y triazinas tales como dacarbazina (DTIC, dimetil-triazenoimidazolcarboxamida) y temozolomida . Los ejemplos de antimetabolitos incluyen análogos de ácido fólico tal como metotrexato (ametopterina) ; análogos de pirimidina tal como fluorouracin ( 5-fluorouracil , 5-FU, 5FU) , floxuridina ( fluorodeoxiuridina, FUdR) , citarabina (arabinósido de citosina) y gemcitabina; análogos de purina tal como mercaptopurina ( 6-niercaptopurina , 6-MP) , tioguanina ( ß-tioguanina, TG) y pentostatina (21 -deoxicoformicina, deoxicoformicina) , cladribina y fludarabina; y inhibidores de topoisomerasa tal como amsacrina. Los ejemplos de productos naturales incluyen alcaloides vinca tal como vinblastina (VLB) y vincristina; taxanos tal como paclitaxel (Abraxane™) y docetaxel (Taxotere™) ; epipodofilotoxinas tal como etopósido y tenipósido; camptotecinas tal como topotecan e irinotecan; antibióticos tal como dactinomicina (actinomicina D) , daunorubicina (daunomicina, rubidomicina) , doxorubicina, bleomicina, mitomicina (mitomicina C) , idarubicina, epirubicina ; enzimas tal como L-asparaginasa ; y modificadores de respuesta biológica tal como interferón alfa e interlelucina 2. Los ejemplos de hormonas y antagonistas incluyen agonistas de hormona liberadora luteinizante tal como buserelina; adrenocorticosteroides tal como prednisona y preparaciones relacionadas; progestinas tal como caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; estrógenos tal como dietilestilbestrol y etinil estradiol y preparaciones relacionadas; antagonistas de estrógeno tal como tamoxifeno y anastrozol; andrógenos tal como propionato de testosterona y fluoximesterona y preparaciones relacionadas; antagonistas de andrógeno tal como flutamida y bicalutamida; y análogos de hormona que libera gonadotropina tal como leuprolide. Los ejemplos de agentes misceláneos incluyen talidomida; complejos de coordinación de platino tal como cisplatino (czs-DDP) , oxaliplatino y carboplatina; antracenedionas tal como mitoxantrona ; ureas sustituidas tal como hidroxiurea; derivados de metilhidrazina tal como procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) ; supresores adrenocorticales tal como mitotano (?,?'-DDD) y aminoglutetimida; agonistas RXR tal como bexaroteno; e inhibidores de tirosina cinasa tal como imatinib .
Se entenderá que al determinar si un anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe o no una sección histológica, esto es, si una sección histológica es o no SPARC positiva, está dentro de las habilidades de uno de experiencia ordinaria en la técnica. En algunas modalidades, el nivel de inmunotinción se puede cuantificar usando cualquier método estándar en la patología, de tal manera que cualquier nivel de inmunotinción sobre un nivel predeterminado se entenderá para constituir una muestra de SPARC positivo. Por ejemplo, la inmunotinción se puede evaluar en una escala de 0-3, en donde 0 = negativo (<5% de tinción de células) , 1 = muy débil, 2 = tinción moderada (esto es, 5-50% de células que muestran débil a tinción de intensidad intermedia en una distribución subcelular apropiada) , 3 = tinción fuerte (esto es, 5% de células que muestran tinción muy intensa o >50% de células que muestran tinción débil a moderadamente intensa, en una distribución subcelular apropiada) . Preferiblemente, cuando tal escala se usa, una muestra se determina para ser SPARC positivo cuando el núcleo es 3. En otras modalidades, una muestra se puede determinar para ser SPARC positivo cuando el núcleo es 2 o incluso 1. En otras modalidades, el nivel de inmunotinción se puede determinar cualitativamente, por ejemplo, a través de la comparación a muestras de control positivo o negativo. Por ejemplo, si una sección histológica exhibe la inmunotinción igual a o mayor que una muestra previamente o por separado determinada para ser SPARC positivo, entonces la sección histológica se entenderá que es SPARC positivo. Del mismo modo, si una sección histológica exhibe inmunotinción igual a o menor que una muestra previamente o por separado determinada para ser SPARC negativo, entonces la sección histológica se entenderá que es SPARC negativo. Igualmente, uno de experiencia ordinaria en la técnica sera capaz de determinar si una sección histológica exhibe inmunotinción entre el de una muestra de SPARC positivo conocida y un muestra de SPARC negativo conocida debe ser caracterizado como SPARC positivo o SPARC negativo .
La puntuación o evaluación cualitativa de inmunotinción de SPARC se puede usar para predecir una respuesta positiva o negativa al régimen quimioterapéutico . Una respuesta positiva según lo predicho en los métodos de la presente invención incluyen pero no se limita a respuesta patológica (reducción en tamaño o carga de tumor) , supervivencia global, o progresión libre de supervivencia como se muestra por una mejora de la métrica por al menos 5%, preferiblemente por al menos 10%, más preferiblemente por al menos 15%, incluso más preferiblemente por al menos 20%, más preferiblemente por al menos 25% o más. Alternativamente, la métrica muestra una mejora de una cantidad estadísticamente significativa en comparación sin o terapia previa o alternativa. La respuesta negativa incluye, pero no se limita a progresión patológica, supervivencia global disminuida o progresión libre de supervivencia disminuida.
El tumor puede ser cualquier tipo de tumor conocido por uno de experiencia ordinaria en la técnica. En modalidades preferidas, el tumor es un tumor canceroso sólido. Los tumores ejemplares que se pueden evaluar o tratar en los presentes métodos pueden incluir tumores de cavidad oral, tumores faríngeos, tumores del sistema digestivo, los tumores del sistema respiratorio, tumores óseos, tumores cartilaginosos, metástasis ósea, sarcomas, tumores de piel, melanoma, tumores de mama, tumores del sistema genital, tumores del tracto urinario, tumores orbitales, tumores del cerebro y sistema nervioso central, gliomas, tumores del sistema endocrino, tumores de tiroides, tumores de esófago, tumores gástricos, tumores del intestino delgado, tumores colónicos, tumores de recto, tumores anales, tumores de hígado, tumores de vesícula biliar, tumores pancreáticos, tumores de laringe, tumores del pulmón, tumores bronquiales, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores de cuello uterino, tumores de cuerpo uterino, tumores de ovario, tumores vulvares, tumores vaginales, tumores de próstata, carcinoma prostático, tumores testiculares, tumores del pene, tumores de vejiga urinaria, tumores del riñon, tumores de la pelvis renal, tumores del uréter, tumores de cabeza o cuello, cáncer paratiroides, enfermedad de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfocitico agudo, leucemia linfocitico crónico, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica y tumores anales. Tumores positivos de receptor de estrógeno (ER+) también son preferidos en los presentes métodos. En modalidades más preferidas, el tumor es un melanoma, un tumor de mama, un tumor de cabeza y/o cuello, o un carcinoma pancreático .
Los regímenes de quimioterapia contemplados pueden incluir cualquier tratamiento quimioterapéutico o fármaco anti-cáncer como se enlista arriba. En algunas modalidades, el régimen quimioterapéutico comprende un taxano. En modalidades preferidas, el régimen quimioterapéutico comprende paclitaxel. En modalidades preferidas, el régimen quimioterapéutico se selección de conformidad con el tipo de cáncer y/o tumor. Por ejemplo, cuando el tumor es un carcinoma pancreático, el régimen quimioterapéutico comprende paclitaxel, preferiblemente paclitaxel enlazado a albúmina de nanopartículas (Abraxane™) , gemcitabina o combinaciones de los mismos. Cuando el tumor es melanoma, el régimen quimioterapéutico comprende paclitaxel, preferiblemente paclitaxel enlazado a albúmina de nanopartículas (Abraxane™) , carboplatina, o combinaciones de los mismos. Cuando el tumor es receptor de estrógeno positivo, el régimen quimioterapéutico puede comprender paclitaxel, preferiblemente paclitaxel enlazado a albúmina de nanoparticulas (Abraxane™) , un antagonista de estrógeno o ER+ terapia de ablación, o combinaciones de los mismos.
Los métodos de acuerdo con la invención incluyen, por ejemplo, terapias de combinación en donde el animal también está experimentando una o más terapias de cáncer seleccionadas del grupo que consiste de cirugía, quimioterapia, radioterapia, termoterapia, inmunoterapia, terapia de hormona y terapia de láser. Los términos "coadministración" y "terapia de combinación" se refieren a administrar a un sujeto dos o más agentes terapéuticamente activos. Los agentes pueden estar contenidos en una composición farmacéutica simple y se administra al mismo tiempo, o los agentes pueden estar contenidos en formulación separada y administrarse en serie a un sujeto. Siempre y cuando los dos agentes se puedan detectar en el sujeto al mismo tiempo, los dos agentes son los que se co-administran .
La administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden realizar por medio de cualquier ruta adecuada que incluye, pero no se limita a, administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intratumoral, oral, rectal, vaginal, intravesical, y por inhalación, con la administración intravenosa y intratumoral siendo más preferida. La composición puede además comprender cualquiera de otros componentes adecuados, especialmente para mejorar la estabilidad de la composición y/o su uso final. En consecuencia, hay una amplia variedad de formulaciones adecuadas de la composición de la invención. Las siguientes formulaciones y métodos son meramente ejemplares y de ninguna manera limitan.
Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir, si se desea, agentes terapéuticos adicionales o biológicamente activos. Por ejemplo, factores terapéuticos útiles en el tratamiento de una indicación particular se pueden presentar. Los factores que controlan la inflamación, tal como ibuprofeno o esteroides, pueden ser parte de la composición para reducir hinchazón e inflamación asociada con la administración in vivo de la composición farmacéutica y angustia fisiológica.
El portador típicamente será liquido, pero también puede ser sólido, o una combinación de componentes líquidos y sólidos. El portador deseable es portador fisiológicamente aceptable (por ejemplo, uno farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable) (por ejemplo, excipiente o diluyente) . Los portadores fisiológicamente aceptables son bien conocidos y son fácilmente disponibles. La elección del portador se determinará, al menos en parte, por la ubicación de las células y/o tejido objetivo, y el método particular usado para administrar la composición.
Típicamente, tales composiciones se pueden preparar como inyectables, ya sea como suspensiones o soluciones líquidas; las formas sólidas adecuadas para el uso para preparar soluciones o suspensiones sobre la adición de un líquido antes de la inyección también se puede preparar; y las preparaciones también se pueden emulsionar. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones; las formulaciones que contienen estabilizadores de proteína conocidos y lioprotectores, las formulaciones incluyen aceite de ajonjolí, aceite de cacahuate o propilen glicol acuoso, y polvos estériles para la preparación extemporáneo de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos la formulación debe ser estéril y debe ser fluido en la medida en que se administre fácilmente con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y mantenimiento y se debe conservar contra la acción contaminante de microorganismos, tal como bacterias y hongos. Las soluciones de los compuestos activos como base libre o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo, tal como hidroxicelulosa . Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. Bajo condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición ácida (formadas con los grupos amino libres de la proteína) y que se forman con ácidos orgánicos tal como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o tal como ácidos orgánicos como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. Las sales formadas con los grupos carboxilo libres también se pueden derivar de bases inorgánicas tal como, por ejemplo, sodio, potasio, amonio, calcio, o hidróxidos férricos, y tales bases orgánicas como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaina y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril isotónica, acuosas y no acuosas, que pueden contener anti oxidantes, soluciones amortiguadoras, bacterioestáticos, y solutos que da la formulación isotónica con la sangre del destinatario, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores, y conservadores. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores sellados de dosis unitaria o dosis múltiples, tal como ampolletas y viales, y se pueden almacenar en una condición secada por congelado (liofilizada) que requiere únicamente la adición de un excipiente liquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
Las soluciones de inyección extemporáneas y suspensiones se pueden preparar de polvos estériles, gránulos, y comprimidos de la clase previamente descrita. En una modalidad preferida de la invención, el conjugado que contiene dominio de ligando de péptido se formula para inyección (por ejemplo, administración parenteral) . En este sentido, la formulación deseablemente es adecuada para administración intratumoral , pero también se puede formular por inyección intravenosa, inyección intraperitoneal , inyección subcutánea, y similares.
Las formulaciones adecuadas para administración por medio de inhalación incluyen formulaciones en aerosol. Las formulaciones en aerosol se pueden colocar en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares. Ellos también se pueden formular como preparaciones no presurizadas , para suministro de un nebulizador o un atomizador.
Las formulaciones adecuadas para administración anal se pueden preparar como supositorios al mezclar el ingrediente activo con una variedad de bases tal como bases de emulsión o bases solubles en agua. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o fórmulas en rocío que contienen, además del ingrediente activo, tales portadores como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Además, la composición de la invención puede comprender agentes terapéuticos o biológicamente activos adicionales. Por ejemplo, los factores terapéuticos útiles en el tratamiento de una indicación particular se pueden presentar. Los factores que controlan la inflamación, tal como ibuprofeno o esteroides, pueden ser parte de la composición para reducir la hinchazón e inflamación asociada con administración de la composición farmacéutica in vivo y angustia fisiológica.
En el caso de terapia de inhalación, la composición farmacéutica de la presente invención está deseablemente en la forma de un aerosol. Los generadores de aerosol y rocío para administrar el agente si en forma sólida están disponibles. Estos generadores proporcionan partículas que son respirables o inhalables, y generan un volumen de aerosol que contiene una dosis medida predeterminada de un medicamento en una velocidad adecuada para administración humana. Los ejemplos de tales generadores en aerosol y rocío incluyen inhaladores de dosis medida e insufl'adores conocidos en la técnica. Si está en forma liquida, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser en aerosol por cualquier dispositivo adecuado.
Cuando se usa en conexión con administración intravenosa, intraperitoneal o intratumoral, la composición farmacéutica de la invención puede comprender soluciones de inyección no acuosas y acuosas estériles, suspensiones o emulsiones del compuesto activo, cuyas preparaciones son preferiblemente isotónicas con la sangre del destinatario. Estas preparaciones pueden contener uno o más de antioxidantes, soluciones amortiguadoras, tensoactivos, cosolventes, bacterioestáticos , solutos que prestan las composiciones isotónicas con la sangre del destinatario, y otros componentes de la formulación conocidos en la técnica. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiple, por ejemplo ampolletas y viales sellados.
La invención también proporciona, si se desea, modalidades en las cuales los péptidos se administran como "terapias alternativas" y tales péptidos se pueden conjugar a polietilenglicol (PEG) . La conjugación PEG puede incrementar la vida media en circulación de estos polipéptidos, reducir la antigenicidad e inmunogenicidad del polipéptido, y mejora su bioactividad . Si se usa, cualquier método adecuado de conjugación PEG se puede usar, que incluye pero no se limita a, reaccionar metoxi-PEG con grupos amino disponibles de péptido u otros sitios reactivos tal como, por ejemplo, histidinas o cisteinas. Además, enfoques de ADN recombinante se pueden usar para agregar aminoácidos con grupos reactivos PEG al conjugado que contiene dominio de ligando de péptido. Además, estrategias de PEG-ilación híbridas y liberables se pueden usar de acuerdo con los aspectos de la presente invención, tal como la PEG-ilación de polipéptido, en donde las moléculas PEG se agregan a ciertos sitios en la molécula de conjugado que contiene dominio de ligando de péptido son liberados ih vivo. Los ejemplos de métodos de conjugación PEG se conocen en . la técnica. Ver, por ejemplo, Greenwald et al., Adv. Drug Delivery Rev. 55: 217-250 (2003).
El animal puede ser cualquier paciente o sujeto que necesita del tratamiento o diagnosis. En modalidades preferidas, el animal es un mamífero. En modalidades particularmente preferidas, el animal es un humano. En otras modalidades, el animal puede ser un ratón, rata, conejo, gato, perro, cerdo, oveja, caballo, vaca, o un primate no humano .
Los siguientes ejemplos además ilustran la invención pero, por supuesto, no se deben interpretar como en cualquier modo que limite su alcance.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Este ejemplo describe el análisis de sensibilidad del paciente a paclitaxel de nanoparticula enlazado a albúmina Abraxane™ en vista de estado de SPARC de tumor retrospectivo.
Cincuenta y cuatro pacientes con cáncer de cabeza o cuello se trataron con paclitaxel de nanoparticula enlazado a albúmina Abraxane™ intra-arterial, y sus tumores se midieron radiográficamente para determinar sensibilidad al tratamiento. Retroactivamente, el estado SPARC de tumor se determinó por 16 pacientes para quien tales datos estaba disponible .
Para todos los pacientes (n=54), ¦ respuesta positiva total a paclitaxel de nanoparticula enlazado a albúmina Abraxane™ fue 45/54 (78%) . Para pacientes con estado SPARC de tumor conocido, 10 de 12 pacientes (83%) que tienen tumores positivos SPARC responden a Abraxane™. En contraste, para pacientes que tienen tumores negativos SPARC, únicamente 1 fuera de 4 pacientes (25%) responden con tal tratamiento. Los resultados son significativos para P=0.06 usando la prueba exacta de Fisher.
Estos resultados muestran una correlación probable entre estado positivo SPARC de tumor y sensibilidad a quimioterapia de paclitaxel de nanoparticula enlazado a albúmina Abraxane™.
Ejemplo 2 Este ejemplo describe la identificación de los diferentes componentes de expresión SPARC en el microambiente del tumor y su uso en proporcionar información de prognosis.
Una serie de anticuerpos contra SPARC se evaluaron por sus características de enlace en un intervalo de tejidos normales y de tumor. El patrón de expresión SPARC, como se determina por la inmunotinción, en diversos componentes de tumores se determinó incluyendo los niveles de expresión SPARC en células de tumor, vasos sanguíneos, fibroblasto, estroma, células inflamatorias, y los tejidos normales adyacentes. Dos anticuerpos se identificaron con afinidad diferencial para SPARC y se emplearon en estudios de seguimiento. Específicamente, el patrón de tinción se determinó usando un anticuerpo monoclonal ("anticuerpo M") (anticuerpo monoclonal SPARC (R&D Systems, Minneapolis, MN) , catalogo # MAB941 Lote # ECH045011 diluido 1:100 en un diluyente de base tris) y un anticuerpo policlonal ("anticuerpo P") (anticuerpo policlonal SPARC (R&D Systems, Minneapolis, N, catalogo # AF941 Lote # EWN04 diluido 1:50 en diluyentes de base tris) .
Las secciones histológicas de tumores se prepararon en diapositivas y mancharon usando un protocolo de inmunotinción estándar. Brevemente, los núcleos de tejido de bloques de tumor incluidos en parafina, fijados en formalina (2 núcleos de las áreas más representativas por bloque) se ordenaron (Beecher Instruments, Silver Spring, Md) para crear un microensayo de tejido de núcleos que miden 2.0 mm cada uno y se colocaron en diapositivas positivamente cargadas. Las diapositivas con especímenes se colocaron luego en un horno a 60°C por 1 hora, se enfriaron, desparafinaron, y rehidrataron a través de xilenos y soluciones de etanol clasificadas a agua. Todas las diapositivas se tiñeron usando equipo de tinción automatizado (Dako Cytomation Autostainer, Dako, Carpintería, CA) .
Todas las diapositivas se apagaron por 5 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 3% en agua para bloquear por peroxidasa endógena. Después de un lavado de solución amortiguadora, las diapositivas se incubaron con anticuerpo M o un reactivo de control negativo por 30 minutos. Un kit de polímero de peroxidasa de raíz de rábano de ratón (Mouse MACH 3 HRP Polymer Kit, Biocare Medical, Concord, CA) se incubó por 20 minutos por reactivo. Después de otro lavado de solución amortiguadora, cromógeno DAB (Dako, Carpintería, CA) se aplicó por 10 minutos. La hematoxilina se usó para la contratinción de las diapositivas. El mismo protocolo se usó para la inmunotinción de especímenes con anticuerpo P, aunque un kit de detección de avidina-bio ina (Biocare Medical, Concord, CA) , incubado por 15 minutos por reactivo, se usó en lugar del kit de detección HRP.
La evaluación patológica detallada de expresión SPARC en una serie de tumores se realizó por un patólogo certificado de tablero. El nivel de expresión de SPARC, como se determina por inmunohistoquímica, se anotó por diferentes componentes de tumor. Las puntuaciones se asignaron al nivel de expresión de SPARC en la escala de 0-3, con 3 que es la puntuación más positiva, como se hace comúnmente en la técnica y es bien conocida por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Los anticuerpos monoclonales y policlonales usados detectan diferentes patrones de expresión SPARC como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 Tumor Fibroblastos Anticuerpo P Anticuerpo M Anticuerpo P Anticuerpo M P < Mama 30/106 35/106 p = ns 82/107 26/107 0.0001 P = Páncreas 20/36 7/36 p = 0.0031 18/29 5/29 0.0011 Melanoma 30/41 20/41 p = 0.0408 19/33 14/33 p = ns El anticuerpo policlonal demuestra tinción preferencial de SPARC en fibroblastos. Mientras que el anticuerpo monoclonal preferiblemente tiñe SPARC en células de tumor. De estas preferencias de tinción los siguientes patrones SPARC se analizaron por su valor predictivo en una serie de tumores : A, cuando 3+ se encontró en cualquiera de los componentes .
B, cuando 3+ se encontró en cualquiera de los componentes con el anticuerpo anti-SPARC monoclonal.
C, cuando 3+ se encontró en cualquiera de los componentes con el anticuerpo anti-SPARC monoclonal.
D, cuando 3+ se encontró en células de tumor con ambos anticuerpos anti-SPARC.
E, cuando 3+ se encontró en fibroblastos con ambos anticuerpos anti-SPARC.
La regresión logística y riesgo proporcional se usaron para determinar la correlación entre respuesta, supervivencia libre de progresión ("PFS") y supervivencia global ("OS") al patrón SPARC.
Uno de los conjuntos de tumor fue un trial de fase II de carboplatina y nab-paclitaxel (ABI-007) en pacientes con estadio IV de melanoma no reseccionable . Específicamente, nab-paclitaxel (100 mg/m2) y Carboplatina (AUC2) se administraron en los días 1, 8, y 15 de un ciclo de 28 días. Como se muestra en la FIG. 1 había una correlación estadísticamente significativa entre el patrón D (esto es, cuando 3+ se encontró en células de tumor con ambos anticuerpos anti-SPARC) y supervivencia global.
Otro conjunto de tumores se obtuvo de pacientes con adenocarcinoma pancreático avanzado que había sido tratado con paclitaxel de nanoparticula enlazado a albúmina Abraxane™ (100-150 mg/m2) y Gencitabina (1000 mg/m2) dado en los días 1, 8, y 15 de un ciclo de 28 días. Entre estos pacientes, las respuestas al tratamiento se observaron cómo se muestra en Tabla 2.
Tabla 2 Respuesta CR* PR* SD* PD* N de 32 pts 2 14 14 2 (6%) (44%) (44%) (6%) (*CR, Respuesta Completa; PR, Respuesta Parcial; SD, Enfermedad Estable; PD, Enfermedad Progresiva) Entre estos pacientes había correlación significativa entre respuesta y expresión SPARC en células de tumor como se determina por tinción con el anticuerpo anti-SPARC polxclonal (una prueba t de cola, p = 0.027). Por otro lado, la tinción de las células de tumor con el anticuerpo monoclonal pronostica una peor supervivencia global y progresión libre de supervivencia.
Además, la tinción de patrón B (esto es, cuando 3+ se encontró en cualquiera de los componentes con el anticuerpo anti-SPARC monoclonal) fue previsto de la peor progresión libre de supervivencia en este régimen en estos pacientes con adenocarcinoma pancreático.
Estos resultados muestran una relación estadísticamente significativa entre respuestas del paciente a regímenes basados en paclitaxel de nanopartículas (específicamente, regímenes basados en Abraxane®) y el patrón de expresión SPARC en los diferentes tipos de célula del tumor.
Ejemplo 3 Este ejemplo evalúa si la expresión SPARC tiene cualquier correlación con positividad de receptor de estrógeno (ER) en cáncer de mama.
Cincuenta y cuatro muestras de tumor de mama de ER positivo (ER+) y 52 de ER negativo (ER-) de dos ensayos de mama neo-adyuvante se evaluaron con las dos combinaciones de anticuerpo anti-SPARC. La tinción de las células de tumor con el anticuerpo anti-SPARC monoclonal significativamente se correlaciona con positividad ER (p= 0.01). De los 54 tumores ER+, 44.44% (n = 24) fueron SPARC positivo mAT, mientras que 55.58% (n=30) fueron SPARC negativo. De los 52 tumores ER, 78.5% (n=41) fueron también SPARC negativo, mientras que 21.15% (n=ll) fueron SPARC positivo.
Mientras que la positividad ER se cree que es un buen indicador pronóstico en cáncer de mama, estos resultados demuestran que también se asocia con positividad SPARC.
Ejemplo 4 Este ejemplo proporciona un protocolo ejemplar para la preparación y tinción inmunológica de secciones histológicas.
Los núcleos de tejido de bloques de tumor incluidos en parafina, fijados en formalina (2 núcleos de las áreas más representativas por bloque) se presentan (Beecher Instruments, Silver Spring, Md) para crear un microensayo de tejido de núcleos que miden 2.0 mm cada uno y se colocan en diapositivas positivamente cargadas. Las diapositivas con especímenes se colocan en un horno a 60°C por 1 hora, se enfrían, desparafinan, y rehidratan a través de xilenos y soluciones de etanol clasificadas a agua. Todas las diapositivas se apagan por 5 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 3% en agua para bloquear por peroxidasa endógena. La recuperación del antígeno se realiza por un método de calor en el cual los especímenes se colocaron en una solución ácida cítrica, pH 6.1 (código S1699, Dako, Carpintería, CA) por 20 minutos a 94 °C usando una vaporera para vegetales, luego enfrían por 15 minutos. Las diapositivas luego se colocan en un sistema de inmunotinción tal como el Dako Cytomation Autostainer (Dako, Carpintería, CA) para usar con inmunohistoquímica que utiliza anticuerpos adecuados.
Este método se basa en la aplicación consecutiva de (1) un anticuerpo primario contra el antígeno que se localiza, (2) anticuerpo biotinilado de ligadura, (3) estreptavidina conjugada a enzimas, y (4) cromógeno de sustrato (DAB) . Las diapositivas luego se contratiñen en hematoxilina Richard-Alian (Kalamazoo, MI), deshidratan a través de soluciones de etanol clasificadas, y rematan con un cubreobjetos.
Ejemplo 5 Este ejemplo proporciona un protocolo ejemplar para la preparación y tinción inmunológica de secciones histológicas usando inmunotinciones múltiples simultáneamente ("inmunotinción 2 colores").
Como en el Ejemplo 4 arriba, bloques de tejido incluidos de parafina se cortan en 4 µp? y colocan en diapositivas positivamente cargadas. Las diapositivas con especímenes luego se colocan en un horno a 60°C por 1 hora, se enfriaron, desparafinaron, y rehidrataron a través de xilenos y soluciones de etanol clasificadas a agua. Todas las diapositivas luego se apagan por 5 minutos en una solución de peróxido de hidrógeno al 3% en agua para bloquear peroxidasa endógena. La recuperación del antígeno se realiza por un método de calor en el cual los .especímenes se colocan en una solución ácida cítrica (pH 6.1) por 25 minutos (como se compara con 20 minutos por los anticuerpos individuales mencionados previamente) a 94 °C y enfrían por 15 minutos usando una vaporera para vegetales. Las diapositivas luego se colocan en un sistema de inmunotinción (Dako, Carpintería, CA) , para usar con inmunohistoquímica .
El primer anticuerpo primario se incuba por 30 minutos a temperatura ambiente. El sistema de detección, enlace doble EnVision+ (Dako, code K4061, Carpintería, CA) , se incuba por 30 minutos. Por último, cromógeno DAB. Antes del segundo anticuerpo primario se aplica, el bloque de proteína libre de suero se agrega (Dako, código X0909, Carpintería, CA) para minimizar el fondo y cruzar entre los anticuerpos primarios. El segundo anticuerpo primario se incuba por 1 hora a temperatura ambiente. El enlace doble EnVision+ (Dako, código K4061, Carpintería, CA) se usa nuevamente como el sistema de detección e incuba por 30 minutos. NovaRED (Vector Laboratories, Burlingame, Calif) se usa con el segundo anticuerpo primario de modo que la tinción por los dos anticuerpos se puede diferenciar fácilmente. Las diapositivas luego se contratiñen en hematoxilina Richard-Alian, deshidratan a través de soluciones de etanol clasificadas, y rematan con un cubreobjetos.
Todas las referencias, que incluyen publicaciones, solicitudes de patentes, y patentes, citadas en la presente se incorporan como referencia en la misma medida como si cada referencia fuera individualmente y específicamente indicada para incorporarse como referencia y se establecieron en su totalidad en la presente.
El uso de los términos "un" y "uno" y "el" y referentes similares en el contexto de describir la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o claramente se contradiga por el contexto. Los términos "que comprende," "que tiene," "que incluye," y "que contiene" son para interpretarse como términos abiertos (esto es, significa "que incluye, pero no se limita a,") a menos que se note de otra manera. La recitación de los intervalos de valores en la presente se piensa que simplemente sirven como un método de taquigrafía de referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique de otra manera en la presente, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si fuera recitado individualmente en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o claramente de otra manera se contradiga por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, se pretende meramente para clarificar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique de otra manera. Ningún lenguaje en la especificación se debe interpretar como que indica algún elemento no reivindicado como esencial a la práctica de la invención .
Las modalidades preferidas de esta invención se describen en la presente, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de estas modalidades preferidas pueden llegar a ser evidentes para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica sobre la lectura de la descripción anterior. Los inventores esperan que los técnicos expertos empleen tales variaciones como apropiadas, y los inventores piensan que la invención se practica de otra manera que como específicamente se describe en la presente. En consecuencia, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia objeto mencionada en las reivindicaciones adjuntas a la presente según lo permitido por la ley aplicable. Por otra parte, cualquier combinación de los elementos descritos arriba en todas las variaciones posibles de los mismos se abarca por la invención a menos que se indique de otra manera en la presente o claramente de otra manera se contradiga por el contexto.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas. 2. Un método para . predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas. 3. Un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : . (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo monoclonal MAB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas. 4. Un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epítopo SPARC reconocido por el anticuerpo monoclonal MAB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epítopo SPARC inmunodominante reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas. 5. Un método para tratar un tumor en un animal con un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en células de tumor; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo anti-SPARC preferentemente inmunotiñe SPARC en fibroblastos; y (c) administrar el régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas. 6. Un método para tratar un tumor en un animal con un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende: (a) aplicar un primer anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el primer anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo monoclonal AB941; (b) aplicar un segundo anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (c) administrar el régimen quimioterapéutico si el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC inmunotiñen la sección o secciones histológicas. 7. Un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : (a) aplicar un anticuerpo anti-SPARC a una sección histológica del tumor, en donde el anticuerpo anti-SPARC reconoce un epitopo SPARC reconocido por el anticuerpo monoclonal MAB941; (b) predecir una respuesta negativa al régimen quimioterapéutico si el anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas. 8. Un método para predecir la respuesta de un tumor en un animal a un régimen quimioterapéutico caracterizado porque comprende : (a) aplicar un anticuerpo anti-SPARC a la sección histológica de (a) o una segunda sección histológica del tumor, en donde el segundo anticuerpo reconoce un epitopo SPARC inmunodominante reconocido por el anticuerpo policlonal AF941; y (b) predecir una respuesta positiva al régimen quimioterapéutico si el anticuerpo anti-SPARC inmunotiñe la sección o secciones histológicas. 9. El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumores de cavidad oral, tumores faríngeos, tumores del sistema digestivo, tumores del sistema respiratorio, tumores óseos, tumores cartilaginosos, metástasis ósea, sarcomas, tumores de piel, melanoma, tumores de mama, los tumores del sistema genital, tumores del tracto urinario, tumores orbitales, tumores del cerebro y sistema nervioso central, gliomas, tumores del sistema endocrino, tumores de tiroides, tumores de esófago, tumores gástricos, tumores del intestino delgado, tumores colónicos, tumores de recto, tumores anales, tumores de hígado, tumores de vesícula biliar, tumores pancreáticos, tumores de laringe, tumores del pulmón, tumores bronquiales, carcinoma de pulmón de célula no pequeña, carcinoma de pulmón de célula pequeña, tumores de cuello uterino, tumores de cuerpo uterino, tumores de ovario, tumores vulvares, tumores vaginales, tumores de próstata, carcinoma prostético, tumores testiculares, tumores del pene, tumores de vejiga urinaria, tumores del riñon, tumores de la pelvis renal, tumores del uréter, tumores de cabeza o cuello, cáncer paratiroides, enfermedad de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica y tumores anales. 10. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el régimen quimioterapéutico comprende administrar uno o más de mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (L-sarcolisina) , clorambucil, etileniminas, metilmelaminas, hexametilmelamina, tiotepa, busulfán, carmustina (BCNU) , semustina (metil-CCNU) , lomustina (CCNU) , estreptozocina (estreptozotocina) , fosfato de estramustina, dacarbazina (DTIC, dimetil-triazenoimidazolecarboxamida) , temozolomida, metotrexato (ametopterina) , fluorouracin (5-fluorouracil, 5-FU, 5FU) , floxuridina ( fluorodeoxiuridina, FUdR) , citarabina (arabinósido de citosina) , gemcitabina, mercaptopurina (6-mercaptopurina, 6-MP) , tioguanina ( 6-tioguanina, TG) , pentostatina ( 2 ' -deoxicoformicina, deoxicoformicina ) , cladribina, fludarabina, amsacrina, vinblastina (VLB) , vincristina, paclitaxel, docetaxel (Taxotere) ; epipodofilotoxina, etopósido, tenipósido, camptotecinas, topotecan, irinotecan, dactinomicina (actinomicina D) , daunorubicina (daunomicina, rubidomicina) , doxorubicina, bleomicina, mitomicina (mitomicina C) , idarubicina, epirubicina, L-asparaginasa, interferón alfa, interleucina 2, buserelina, adrenocorticosteroides, prednisona, progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol; estrógenos, dietilestilbestrol , etinil estradiol, tamoxifen, anastrozol, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, bicalutamida, leuprolide, talidomida, cisplatino (cis-DDP) , oxaliplatin, carboplatina, antracenedionas , mitoxantrona, hidroxiurea; metilhidrazina, procarbazina (N-metilhidrazina, MIH) , mitotano (?,?'-DDD), aminoglutetimida, bexaroteno; inhibidores de tirosina cinasa, imatinib, agentes antiangiogénicos y modificadores de respuesta biológica. 11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el régimen terapéutico además comprende dosis terapéuticamente efectivas de terapias alternativas. 12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el régimen terapéutico además comprende administrar dosis terapéuticamente efectiva de toxinas, lectinas, agentes antiangiogénicos, inhibidores de receptor de tirosina cinasa, gefitinib, erlotinib, cetuximab, imatinib mesilato, inhibidores de proteosoma, bortezomib, inhibidores de VEGFR2, PTK787, inhibidores de aurora cinasa, ZM447439; inhibidores de mTOR, inhibidores de ciclooxigenasa-2, rapamicina, sirolimus, Rapamune™, inhibidores de farnesiltransferasa, tipifarnib, Zarnestra, inhibidores de metaloproteinasa de matriz, BAY 12-9566; tecogalan de polisacárido sulfatado, inhibidores de angiogénesis, bevacizumab, análogos de fumagilina, TNP-4, carboxiaminotriazol , BB-94, BB-2516, talidomida, interleucina-12 ; linomide, anticuerpos para factores de crecimiento vascular, anticuerpos para receptores de factor de crecimiento vascular, plaqueta derivada de inhibidores del receptor de factor de crecimiento, inhibidores de proteina cinasa C, inhibidores de cinasa activada con mitógeno, inhibidores de proteina cinasa y cinasa activada con mitógeno, inhibidores del oncogen que transforma el virus de sarcoma de Rous (SRC) , inhibidores de histonadesacetilasa, inhibidores de factor inducible de hipoxia pequeña, inhibidores de erizo, e inhibidores de señalización de TGF-ß o combinaciones de los mismos. 13. El método de conformidad con ya sea la reivindicación 1 ó 5, caracterizado porque el tumor es un melanoma . 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el régimen quimioterapéutico comprende nanoparticulas , paclitaxel enlazado a albúmina y carboplatina . 15. El método de conformidad con la reivindicación 2, 4, ó 7, caracterizado porque el tumor es un carcinoma pancreático . 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el régimen quimioterapéutico comprende nanoparticulas, paclitaxel enlazado a albúmina. 17. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1, 3, 5 ó 9-16, caracterizado porque el primer anticuerpo anti-SPARC es anticuerpo monoclonal. 18 El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1, 3, 5 ó 9-16, caracterizado porque el segundo anticuerpo anti-SPARC es un anticuerpo policlonal. 19 El método de conformidad con una de cualesquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la tinción con el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC se hace simultáneamente en la misma sección histológica del tumor. 20. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-18, caracterizado porque la tinción con el primer anticuerpo anti-SPARC y el segundo anticuerpo anti-SPARC se hace por separado en diferentes secciones histológicas del tumor. 21. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1, 3, 5 ó 9-21, caracterizado porque el primer anticuerpo anti-SPARC es el anticuerpo monoclonal MAB941. 22. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1, 3, 5 ó 9-21, caracterizado porque el segundo anticuerpo anti-SPARC es el anticuerpo policlonal AF941. 23. El método de conformidad con una de cualesquiera de reivindicaciones 1-22, caracterizado porque el animal es un paciente humano.
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