KR20120024794A - 화학요법에 대한 반응을 예측하는 2 항-ｓｐａｒｃ 항체의 용도 - Google Patents

화학요법에 대한 반응을 예측하는 2 항-ｓｐａｒｃ 항체의 용도 Download PDF

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Abstract

이 발명은 항-SPARC 항체를 기본으로 하는 화학요법에 대한 반응의 예측방법을 제공한다.

Description

화학요법에 대한 반응을 예측하는 2 항-ＳＰＡＲＣ 항체의 용도{USE OF 2 ANTI-SPARC ANTIBODIES TO PREDICT RESPONSE TO CHEMOTHERAPY}
이 출원은 2009년05월 28일자 제출된 미국 가특허출원번호 61/182081의 이점을 청구한 것이고, 이 특허출원 그 전체가 참고적으로 여기에 혼입되어 있다.
이 발명은 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법, 또는 하나 또는 그 이상의 항-SPARC 항체로 종양의 조직학적 단면을 항체 염색하는 것을 기초로하여 화학치료요법으로 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
시스테인의 풍부한, 산성 분비 단백질(또한 오스테오넥틴, BM40, 또는 SPARC로 알려져 있음) (이후 "SPARC"라 한다)은 세포 형상의 변화를 유도하고, 세포-순환 진행을 억제하고, 세포외 기질의 합성에 영향을 미치는 기질-관련 단백질을 뜻한다(Bradshaw 등, Proc. Nat. Acad. Sci. 미국 100: 6045-6050 (2003)). 마우스 SPARC 유전자는 1986년에 클론화 되었고 (Mason 등, EMBO J. 5: 1465-1472 (1986) 전장 사람 SPARC cDNA는 1987년에 클론화되고 서열화되었다(Swaroop 등, Genomics 2: 37-47 (1988). SPARC 발현은 발전적으로 조절되고 정상 발육하는 동안 또는 상처에 대한 반응에 개조를 받는 조직에서 우세하게 발현하고, 높은 수준의 SPARC 단백질은 뼈와 치아 발육에 발현된다(참조. 예를들어, Lane 등, FASEB J., 8, 163 173 (1994); Yan & Sage, J. Histochem. Cytochem. 47:1495-1505 (1999)).
SPARC는 몇몇 공격성 암에서는 조절되지 않지만, 해당 정상 조직에는 존재하지 않는다(Porter, 등. J. Histochem. Cytochem., 43, 791 (1995), 하기 참조). SPARC는 여러가지 종양(예를들어, 방광, 간, 난소, 신장, 장, 유방)사이에서 유발된다. 방광암에서, 예를들어. SPARC 발현은 진전된 암종과 연관된다. 단계 T2 또는 그 이상의 침입성 방광 종양이 나타나서 단계 T1의 방광 종양보다 더 높은 수준의 SPARC(또는 그 이하의 외면의 종양)가 발현하고, 더 불량한 예후를 갖는다(참조, 예를들어, Yamanaka 등., J. Urology, 166, 2495 2499 (2001)). 수막종에서, SPARC 발현은 침입성 종양만이 관련된다(참조, 예를들어, Rempel 등., Clincal Cancer Res., 5, 237-241 (1999)). 또한 SPARC 발현은 74.5%의 침입성 유방 암종 병변의 원위치(참조, 예를들어, Bellahcene 등., Am. J. Pathol, 146, 95-100 (1995))와, 54.2%의 유방 유관 상피내 암종의 침윤(참조, 예를들어, KIM 등., J Korean Med. ScL, 13, 652-657 (1998))에서 검출된다. 또한. SPARC 발현은 유방암에서 흔한 미세석회화와 관련되고(참조, 예를들어, 상기한 Bellahcene 등.,), SPARC 발현은 뼈에 대한 유방전이 친화성에 있는 것으로 예상된다.
놀랍게도, 또한 SPARAC는 몇몇 시스템에서 항-종양 활성을 갖는 것으로 나타났다. SPARC는 mid-G1의 세포를 억제하는 강한 세포 순환 억제제이고(Yan & Sage, J. Histochem. Cytochem. 47:1495-1505 (1999))이고, SPARC의 유도성 발현은 생체외 모델계에서 유방암 세포증식을 억제하는 것으로 나타나 있다(Dhanesuan 등, Breast Cancer Res. Treat. 75:73-85 (2002)). 비슷한 것으로, 외인성 SPARC는 농축-의존 방법으로 두 HOSE(사람 난소 표면 상피)와 난소 암세포의 증식을 감소시킬 수 있다. 더불어, SPARC는 난소 암세포의 세포 자연사를 유도한다. 더우기, 난소 상피 세포와 같은 세포에 존재하는 SPARC 수용체용 증거물이 보고되어 있다. 이들 수용체에 SPARC의 결합은 종양 억제 기능을 매개하는 시동 조직-특이적 신호 경로일 것이다(Yiu 등, Am. J. Pathol. 159:609-622 (2001)). 또한 정제된 SPARC는 맥관 형성을 억제하고 생체내 이종이식 모델계에서 신경아세포종 성장을 현저하게 억제하는 것으로 보고되어 있다(Chlenski 등, Cancer Res. 62:7357-7363 (2002)).
암은 현재 하나 또는 세가지 형의 치료: 수술, 방사선과 화학요법의 조합으로 주로 치료된다. 일반적으로 수술은 암의 초기 단계를 치료하는데만 효과적이다. 50%이상의 암개개에 있어서, 이들은 진단되는 시간에 따라 이들이 효과적 수술 치료 후보는 아니다. 방사선 치료는 초기에 임상적으로 위치하는 질병으로 존재하는 개인에 대하여서만 효과가 있고 전이를 갖는 후기 단계의 암에는 효과가 없다.
화학요법에는 세포복제 또는 세포 대사의 파괴가 있다. 화학요법은 효과적이나, 몇가지 부작용, 예를들어. 구토, 낮은 백혈구(WBC), 모발손실, 체중감소와 기타 중독작용이 있다. 심한 중독 부작용 때문에, 여러개개의 암은 완전한 화학치료 요법을 성공적으로 끝낼 수가 없다. 화학요법-유도된 부작용은 개개의 생명질에 현저하게 나쁜 영향을 주고 치료하는 개개의 유순도에 극적으로 영향을 미칠 수 있다. 더불어, 화학요법제와 관련되는 유해 부작용은 일반적으로 이들 약제투여에 있어 주 투약량-한정 독성(DLT)이 있다. 예를들면, 점막염은 항대사제 세포독성제 5-U, 메토트레사이트와, 독소루비산과 같은 항종양 항생물질을 포함한 몇몇 항암제의 주투약량 한정 독성 중 하나이다. 많은 이들 화학요법-유도된 부작용에 있어 심하면 입원해야하고, 또는 통증치료용 진통제로 치료해야 한다. 몇몇 암개인은 화학요법에 대한 불량한 내성으로 인하여 화학요법으로 사망한다. 항암제의 극한 부작용은 이러한 약제의 불량한 표적 특이성을 야기시킨다. 또한 부작용을 일으키는 불량한 표적 특이성은 약제의 분획만이 정확하게 표적되기 때문에 화학요법의 효능은 감소한다. 화학요법의 효능은 표적 종양내의 항암제의 불량한 보존으로 더 감소된다.
암의 심도와 폭에 따라, 수술, 화학요법과 방사선 치료의 결점을 극복하기 위하여, 이와 같은 질병 또는 장애의 효과적인 치료가 크게 필요한 것이다. 특히, 화학요법과 연관되는 일련의 부작용을 보아, 종양이 화학치료 요법에 반응하는지 또는 하지 않는지를 확인할 필요가 있다.
한 특징에 있어, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 우선적으로 종양세포에서 SPARC를 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 SPARC를 우선적으로 항체 염색하며; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료 요법에 대한 양성 반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법을 제공한다.
다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양세포에서 SPARC를 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 SPARC를 우선적으로 항체 염색하며; (c)둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법을 제공한다.
다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료 요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법으로 제공한다.
또 다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체가 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 면역우성 SPARC 에피토프를 인식하며; (c)둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법을 제공한다.
더욱 다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 SPARC를 우선적으로 항체 염색하며; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체염색하면 화학치료요법을 투여하여서 하는 화학치료요법으로 동물의 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법을 투여하여서하는 화학치료요법으로 동물의 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 특징으로, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며; (b)항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체염색하면 화학치료요법에 대한 불량한 반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법을 제공한다.
다른 특징으로, 이 발명은 (a) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 면역우성 SPARC 에피토프을 인식하며; (b)항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성 반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법을 제공한다.
특히, 이 발명은 화학치료요법으로 종양반응을 예측하는 방법을 제공하고, 여기서 종양은 흑색종 또는 췌장 암종을 뜻하고, 화학치료요법은 알부민 결합 나노입자 파클리탁셀 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 다른 약제와 조합하여 투여하는 것을 뜻한다. 종양이 췌장 암종일때, 화학치료요법은 알부민 결합 나노입자 파클리탁셀과 겜시타빈을 투여한다. 종양이 흑색종이면, 화학치료요법은 알부민 결합 나노입자 파클리탁셀과 카르보플라틴을 투여한다.
이 발명에 의하여 제공되는 이들 방법 중 어느 하나에는 포유류가 사람환자인 방법을 포함한다.
도1은 흑색종의 전체 생존율 곡선을 나타낸 것이다.
도2는 췌장암의 무진행 생존율 곡선을 나타낸 것이다.
도3은 췌장암의 전체 생존율 곡선을 나타낸 것이다.
종양에서 SPARC 발현은 스트로마, 섬유아세포, 염증성 세포, 정상조직, 신경조직과 혈관을 포함한 SPARC 발현을 나타내는 여러 가지 성분과 복합한다. 이 발명은 예후에서 SPARC 충격에 원인이 된다고 생각하는 전체 SPARC 발현 패턴의 성분에 관한 것이다. 암의 광 스펙트럼의 치료에 대한 반응을 매우 정확하게 예측할 수 있는 SPARC 발현의 분석에 대한 광범위한 해결법을 제공한다.
여기에 사용된 "종양"이란 용어는 양성 또는 악성(암성) 여부, 주부위 병소 또는 전이 여부의 어떠한 종양성 성장, 증식 또는 세포집단을 뜻한다. 동일한 조직형의 암은 통상 동일한 조직에서 나오고, 이들의 생물학적 특성을 기초로한 다른 아형으로 분할된다. 암의 네가지 일반 카테고리에는 암종(상피 조직 유도), 육종(결합조직 또는 중배엽 유도), 백혈병(혈액-형성 조직 유도)와 림프종(림프조직 유도)이 있다. 200가지 이상의 다른 형의 암이 알려져 있고, 몸체의 모든 기관과 조직에 영향을 미친다. 암의 정의가 한정되어 있지 않은 특수한 암의 예를들면. 흑색종, 백혈병, 성상세포종, 교모세포종, 망막모세포종, 림프종, 교세포종, 호지킨 림프종과 만성 림프구 백혈병이 있다. 여러가지 암에 의하여 영향을 받는 기관과 조직의 예를들면, 췌장, 유방, 갑상선, 난소, 자궁, 고환, 전립선, 갑상선, 뇌하수체, 부신, 신장, 위, 식도 또는 직장, 머리와 목, 골, 신경계, 피부, 혈액, 상인두 조직, 폐, 뇨관, 자궁, 질, 외분비선과 내분비선이 있다. 선택적으로, 암은 다중심 또는 알려지지 않은 주부위(CUPS)에 있다.
여기에서 사용된 "암세포"란 암화를 받고 이 암화전과 동일한 범위로 성장이 더이상 조절되지 않는 세포를 뜻한다. 종양은 조직내 또는 조직상 또는 환자나 시험 대상체에서 고체 또는 반-고체 덩어리로서 흔히 발견되는, 암세포의 집합을 뜻한다.
여기서 사용되는 "약물"이란 환자 또는 시험 대상체에 투여하여 효과를 가져올 수 있는 조성물을 뜻한다. 효과는 화학적, 생물학적 또는 물리학적인 것을 뜻하고, 환자 또는 시험 대상체는 사람 또는, 설치류 또는 형질전환 마우스와 같은 비-사람 동물을 뜻한다. 조성물은 유기 또는 무기 소분자를 포함하고 다른 분자 조성물은 합성으로 만들거나, 자연에서 발견하거나 또는 부분합성으로 제조한다. 이러한 그룹에 포함되는 것은 뉴클레오티드, 핵산, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 펩티드 핵산 또는 최소한 하나의 이들 구성요소를 함유하는 복합체가 있다. 약물은 유효적 조성물 단독 또는 약학적으로 허용할 수 있는 부형제와 조합하여 이루어질 수 있다.
여기서 사용된 "약학적으로 허용할 수 있는 부형제"란 생리적으로 화합할 수 있는 용매, 분산매, 피복물, 항박테리아제, 항균제 또는 항진균제, 등장제와 흡수 지연제 등의 어느 하나 또는 모두를 포함한다. 부형제는 정맥내, 복강내, 근육내, 척수강내, 또는 경구 투여에 적합하다. 부형제는 멸균주사액 또는 분산액을 임시 제조하기위하여 멸균수용액 또는 분산액을 포함할 수 있다. 약물을 제조하기 위한 이러한 매체의 사용은 이 분야에 알려져 있다.
여기에 사용된 약물의 "약리학적 유효량"이란 약제를 사용하는 용어에서 유래된 것으로 약제의 치료적 수준을 가져오는 이러한 농도로 존재하는 약물의 양을 사용하는 것을 뜻한다. 이것은 약물 받는 대상체에 대한, 방출 형태, 투약기간, 나이, 체중, 일반건강, 성별과 식이에 따른다. 투약에서 "약리학적 유효량"의 결정에는 통상의 최적 조건이 요구되며, 이는 이 분야의 통상의 지식을 가진자가할 수 있다.
암 또는 암세포는 암세포를 괴사시키거나 종양크기를 감소시키고, 전체 암 성장을 감소시키거나(즉, 혈관형성 감소를 통하여), 전이를 억제시키는 요법의 능력을 기초로하는 주어진 치료요법 또는 화학요법제에 대한 "감수성" 또는 "내성"과 같이 기술될 수 있다. 치료요법에 내성을 갖는 암세포는 요법에 대하여 반응하지 않고 증식을 계속한다. 치료요법에 대하여 감수성을 갖는 암세포 세포괴사, 종양크기감소, 감소된 전체 성장(종양 반복), 또는 전이 억제를 가져오는 요법에 대하여 반응한다.
여기에 사용된 "처리", "치료", "치료법"과 "치료적 처리"란 용어는 치료법, 예방법 또는 예방요법을 뜻한다. "치료요법의 예를들면 표적 질병(예를들어, 암 또는 기타증식성 질병) 또는 이에 관련되는 증상의 가능성을 예방 또는 감소시키는 것이 있다. 치료가 필요한 것으로는 예방되는 질병 또는 증상을 가지기 쉬운 것은 물론 이미 질병 또는 증상을 갖는 것이 있다. 여기에 사용된 "처리", "치료", "치료법"과 "치료적 처리"란 용어는 질병 또는 관련된 증상과 싸우기 위한 포유류의 관리와 보호를 기술한 것이고, 증후, 부작용 또는 기타 질병의 합병증, 증상을 완화시키는 조성물의 투여를 포함한다. 암의 치료적 처리는 한정되어 있는 것은 아니나, 수술, 화학요법, 방사선요법, 유전자요법, 면역요법, 선택적 치료요법과 이들의 조합이 있다.
여기에 사용된 "제제" 또는 "약제" 또는 "치료제"란 용어는 화학적 화합물 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대 분자, 또는 치료성을 갖는 것으로 기대되는 박테리아, 식물, 균 또는 동물(특히 포유류)세포 또는 조직과 같은 생물학적 물질로 만든 추출물을 뜻한다. 제제 또는 약제는 정제, 실질적으로 정제 또는 부분적으로 정제될 수 있다. 또한 이 발명에 따른 "제제"에는 방사선 치료제 또는 "화학요법제"가 있다.
여기에 사용된 "화학요법"이란 암세포를 파괴하는데 유해한 최소한 하나의 화학요법제를 투여하는 것을 뜻한다. 임상의가 이용할 수 있는 이와 같은 화학요법제에는 미리애드가 있다. 화학요법제는 대형환제를 단일 투약량으로 대상체에 투여하거나, 시간에 따라 더 작은 투약량으로 투여할 수 있다. 단일 화학요법제를 사용하거나(단일-제제치료) 또는 하나 이상의 제제를 조합하여 사용할 수 있다(조합치료). 화학요법은 단독으로 사용하여 몇가지 형의 암을 치료할 수 있다. 선택적으로 화학요법은 예를들어, 상기한 바와 같은 방사선요법 또는 선택적요법(예를들어 면역요법)이 있다. 더불어, 화학 감작제는 화학요법제와 조합한 요법으로 투여할 수 있다.
여기에 사용된 "화학요법제" 또는 "항암제"는 암치료에 사용하고 일반적으로 직접 암세포를 괴사시키는 능력을 갖는 약물을 뜻한다. 화학요법제의 예를들면. 알킬화제, 항대사물질, 천연생성물, 호르몬 및 길항물질과 기타 제제가 있다. 교대 명칭의 예는 괄호에 표시했다. 알킬화제의 예를들면, 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 이소스파미드, 멜파란(L-사르콜리신)과 클로람부신과 같은 질소 머스타드; 에틸에니민 및 헥사메틸멜라민과 같은 메틸멜라민과 티오테파; 부술판과 같은 알킬 술포네이트; 카르무스틴(BCNU), 세무스틴(메틸-CCNU); 로무스틴(CCNU)과 스트렙토조신(스트렙토조토신)과 같은 니트로소우레아; 인산에스트라무스틴과 같은 DNA 합성 길항물질; 다카르바진(PTIC, 디메틸-트리아제노이미다졸카르복스아미드)와 테모졸로미드와 같은 트리아진이 있다. 항대사물질의 예를들면, 메토트렉에이트(아메토프테린)와 같은 폴산 유사체; 플루오로우라신(5-플루오로우라실, 5-FU, 5FU), 플록수리딘(플루오로데옥시우리딘, FUdR), 시타라빈(시토신 아라비노시드)와 젬시타빈과 같은 피리미딘; 머캅토푸린(6-머캅토푸린, 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌, TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신, 데옥시포르마이신), 클라드리빈과 플루다라빈과 같은 푸린 유사체; 암사크린과 같은 위상이성질화 효소억제제가 있다. 천연 생성물의 예를들면 빈블라스틴(VLB)과 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀과 도세탁셀(탁소테르)과 같은 탁산; 에토포시드와 테나포시드와 같은 에피포도필로톡신; 토포테칸과 이리노테칸과 같은 캄프토테신; 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신, 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신(미토마이신 C), 이다루비신, 에피루비신과 같은 항생물질; L-아스파라기나아제와 같은 효소; 인터페론 알파와 인터류킨 2와 같은 생물학적 반응 수식인자가 있다. 호르몬과 길항물질의 예를들면, 부세레린과 같은 항체형성 호르몬 방출 작동제; 프레드니손과 같은 아드레노코르티코스테로이드와 관련 제제;히드록시프로게스테론 카프로에이트, 초산 메드록시프로게스테론과, 초산 메게스트롤과 같은 프로게스틴; 디에틸스틸베스트롤과 에틴일 에스트라디올과 같은 에스트로겐과 관련 제제; 타목시펜과 안나스트로졸과 같은 에스트로겐 길항물질; 프로피온산 테스토스테론과 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐과 관련 제제; 플루타미드와 비칼루타미드와 같은 안드로겐 길항물질; 류프롤리드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체가 있다. 기타 제제의 예를들면, 탈리도미드; 시스플라틴(cis-DDP), 옥사리플라틴과 카르보플라틴과 같은 백금 배위 복합체; 미톡산트론과 같은 안트라센에디온; 히드록시우레아와 같은 치환된 우레아; 프로카르바진(N-메틸히드라진, MIH)과 같은 메틸히드라진 유도체; 미토탄(o,p'-DDD)과 아미노글루테티미드와 같은 아드레노코르티칼 억제제; 벡사로텐과 같은 RXR 작용제; 이마티니브와 같은 티로신 키나아제 억제제가 있다. 이들의 교호명과 상품명과 화학요법제의 부가적 예와, 투약과 투여 요법을 포함한 이들의 사용 방법은 이 분야의 전문가에게 알려져 있다. 특히 이 발명에 의하여 사용하는데 적합한 화학요법제에는 제한없이, 나노입자 알부민-결합 파클리탁셀이 있다.
또한 ABI-007으로 알려져 있는 Abraxane™이 바람직한 화학요법제이다. Abraxane™은 파클리탁셀의 알부민-결합 나노입자 제제이다. 부형제로서 알부민 나노입자를 사용하면 염수와 재구성 했을때 콜로이드 제제를 가져온다. 임상적 연구를 기초로 하면, Abraxane™의 사용은 Taxol™과 비교했을 때, 감소된 과민성 반응의 특징을 갖는 것으로 나타났다: 따라서, 예비투약은 Abraxane™을 받은 환자에게는 요구되지 않는다.
알부민-나노입자 제제의 다른 이점은 독성 유화제를 배제하므로서 Taxol™에서 보다 더 빈번한 간격으로 더 높은 투약량의 파클리탁셀을 투여할 수 있는 것이다. 증강된 효능을 (ⅰ)더 높은 허용 투약량(300 mg/m2), (ⅱ)더 긴 반감기, (ⅲ)지속되는 국소 종양 가용성 과/또는 (ⅳ)지속되는 생체내 방출 Abraxane™의 결과로서 고체 종양에서 볼 수 있는 잠재력이 있다.
여기에 사용된 "방사선 치료요법" 또는 "방사선 치료"란 용어는 암세포를 괴사시키기 위한 방사선 투여를 뜻한다. 방사선은 세포내의 여러가지 분자와 상호작용하지만, 세포괴사를 가져오는 일차 표적은 데옥시리보핵산(DNA)이다. 그러나, 방사선 치료는 세포 및 핵막과 기타 세포 소기관에 손상을 가져온다. 통상 DNA 손상에는 당분-인산 주쇄에서 단쇄 및 이중쇄 파괴를 포함한다. 더우기, 세포기능을 와해 시킬 수 있는 DNA와 단백질의 가교일 수 있다. 방사선 형에 따라, DNA 손상의 메카니즘은 상대의 생물학적 효과에 따라 변할 수 있다. 예를들면, 중 입자(즉. 양자, 중성자)는 직적 DNA에 손상을 주고 더 큰 상대의 생물학적 효과를 가져온다. 전자기 방사선은 세포 수분의 이온화에 의하여 일차적으로 생성되는 단수명 히드록시 유리기를 통하여 간접 이온화 작용을 가져온다. 방사선의 임상적 적용은 외부 비임 방사선(외부 공급원으로부터)과 근접치료(환자에게 이식되거나 삽입되는 방사선 공급원을 사용하여)로 구성된다. 외부 비임 방사선은 X-선 과/또는 감마선으로 구성되고, 근접 치료에서는 감마선에 따라 알파 입자, 또는 베타입자를 붕괴하고 방출하는 방사성 핵을 사용한다.
방사선 치료는 방사선 증감제로서 작용하는 화학요법제와 함께 조합하여 화학 요법에 사용할 수 있다. 개별 환자에 적합한 특별한 방사선 요법의 선택은 암의 조직과 단계를 고려하여 전문가에 의하여 주의하여 결정할 수 있다.
여기서 사용되는 "선택적 치료요법" 또는 "선택적 치료"란 용어 예를들어. 생물학적 반응 수식인자(폴리펩티드-, 카르보하드레이트-,와 지질-생물학적 반응 수식인자 포함), 톡신, 렉틴, 항혈관형성제, 수용체 트로신 키나아제 억제제(예를들어 Iressa™(게피티니브)), Tarceva™(에르로티니브), Erbitux™(세툭시마브), 이마티니브 메실레이트(Gleevec™), 프로테오솜 억제제(예를들어. 보르테조미브, Velcade™); PTK787 (ZK222584)와 같은 VEGFR2억제제, 아우로라 키나아제 억제제(예를들어 ZM447439); 포유류 표적의 라파마이신(mTOR)억제제, 시클로옥시게나아제-2(COX-2)억제제, 라파마이신 억제제(예를들어 시로리무스, RapamuneTM); 파르네실트란스페라아제 억제제(예를들어, 티피파르니브, 자르네스트라); 기질 금속단백질 분해효소 억제제(예를들어, BAY 12-9566; 황산화 다당류 테코갈란); 혈관형성 억제제(예를들어, Avastin.™(베바시주마브)); TNP-4와 같은 푸마길린의 유도체; 카르복시아미노트리아졸 BB-94와 BB-2516; 탈리도미드; 인터류킨-12; 리노미드; 펩티드 단편; 혈관 성장인자와 혈관 성장인자 수용체에 대한 항체; 혈소판 유도 성장인자 수용체 억제제; 단백질 키나아제 C억제제, 미토겐-활성화 키나아제 억제제, 미토겐-활성화 단백질 키나아제 키나아제 억제제, 라우스 육종 바이러스 형질전환 암유전자(SRC)억제제, 히스톤데아세틸라아제 억제제, 소 저산소증-유도성인자 억제제, 헤지호그 억제제와 TGF-β, 신호 억제제를 포함한다. 더우기, 면역요법제에서는 선택적 치료요법을 고려하여야한다. 예를들면, 케모킨, 케모탁신, 시토킨, 인터류킨, 또는 조직인자가 있다. 또한 적당한 면역요법제에는 전성 항체를 함유하는 혈청 또는 감마 글로불린; 비특이성 면역자극 보조제; 활성 특이적 면역요법과 양자 면역요법이 있다. 더불어, 선택적 치료에는 안티센스분자, 폴리펩티, 항생물질, 유전자 요법 벡터 등을 포함한 폴리뉴클레오티드와 같은 기타 생물학적-기초 화학적 구성물이 있다. 이와 같은 선택적 치료는 단독으로 또는 조합하여, 또는 여기에 기술된 다른 치료요법과 조합하여 투여할 수 있다. 선택적 치료요법에 사용된 이들 제제의 교호명과 상품명 및 선택적 치료요법에 사용된 제제의 부가적 예와 투약과 투여요법을 포함한 이들의 사용 방법은 이 분야의 전문 의사에게 알려져 있다. 더우기 화학요법제의 사용 방법과 투약 및 투여 요법을 포함한 조합 치료에서의 선택적 치료요법에 사용되는 기타 약제는 이 분야의 전문가에게 알려져 있다.
특히, 적당한 선택적 치료요법은 한정되는 것은 아니나 Her2(예를들어, 트라스투루마브), EGF 또는 EGF수용체, VEGF(예를들어, 베바시주마브) 또는 VEGF수용체, CD20 등에 대한 항체와 같은 암세포 표면상의 분자에 대한 항체를 포함한다. 치료제는 하나 또는 그 이상의 보체 활성화, 세포 매개 세포독성, 세포 자연사 유도, 세포 괴사 유도와 옵신화를 매개하는 어떠한 항체 또는 항체 단편을 함유할 수 있다. 예를들어 이와 같은 항체단편은 전체 또는 부분적 Fc영역을 가질 수 있다.
여기에 사용된 "조직학적 단면"이란 용어는 현미경 슬라이드에 설치하는데와 어떠한 적당한 프로토콜로 염색하는데 적합한 조직 시료의 엷은 단면을 뜻한다. 여기에 사용된 "조직학적 단면의 항체 염색"이란 세포내 기질인 세포 성분에 항체의 결합으로 나오는 조직학적 단면의 세포내 기질과 세포의 염색을 뜻한다. 여기에 사용된 "우세하게" 또는 "바람직하게"란 구조체, 예를들어 섬유아세포 상의 암세포를 염색하는 것이고, 조직학적 단면에서 바람직하게 염색된 구조체의 항체 염색은 이 분야의 전문가가 현미경으로 관찰했을때 3/3의 강도를 가져야하고, 모든 다른 구조체는 1/3의 강도만으로 염색되거나 0/3(없음) 염색을 나타낸다.
여기에 사용된 "에피토프"란 용어는 항체에 의하여 결합된 삼차원 구조, 특히 항체에 의하여 표적된 아미노산 서열을 뜻한다. 여기에 사용된 "MAB941 단클론 항체에 의하여 인식되는 에피토프"란 용어는 MAB941 단클론 항체에 의하여 결합된 SPARC의 아미노산 서열을 뜻한다(SPARC 단클론 항체 (R&D Systems, Minneapolis, MN), 카달로그 # MAB941).
여기에 사용된 "면역우세 에피토프"란 항체 다클론 항혈청을 구매하여 최대의 집단 결합 혈성과 결합된 삼차원 구조체를 뜻한다; 특히, 에피토프는 다클론 항혈청을 사용한 항체 염색 프로토콜에서 염색 패턴을 가질 수 있다. 여기에 사용된 "AF941 다클론 항체에 의하여 인식되는 면역우세 SPARC 에피토프"란 용어는 AF941 다클론 항혈청에 의하여 최대의 결합 활성을 갖는 것으로 알려진 SPARC 펩티드와 아미노산 서열을 뜻한다. 따라서, 이들 SPARC 펩티드와 아미노산 서열의 결합과 염색을 가져오고 대부분의 항체 염색이 관찰된다(SPARC 다클론 항체((R&D Systems, Minneapolis, MN), 카달로그 # AF941)
여기서 "항체"란 한정되어 있는 것은 아니나, 단클론 항체, 다클론 항체, 이량체, 다량체, 다특이성 항체(예를들어, 이특이성 항체)를 뜻한다. 항체는 다른 종에서 교화, 키메라 또는 유도된 마우스, 사람일 수 있다. 항체는 특이한 항원으로 인식 및 결합할 수 있는 면역계에 의하여 발생 되는 단백질이다. 일반적으로 표적 항원은 다수 항체상에서 CDRs에 의하여 인식되는 에피토프라 불리우는 여러결합 부위를 갖는다. 다른 에피토프에 특이하게 결합하는 각 항체는 다른 구조를 갖는다. 따라서, 하나의 항원은 하나의 대응하는 항체보다 더 많이 가질 수 있다.
항체는 전장 면역글로불린 분자 또는 전장 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 즉. 관련 표적의 항원 또는 이들의 부분이 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 표적물에는 자가 면역 질병과 연관되는 자가 면역 항체를 생성시키는 암세포 또는 다른 세포들이 있다.
여기에 기술된 면역글로불린은 면역글로불린 분자 중 어떠한 종류(예를들어, IgG, IgE, IgM, IgD 과 IgA) 또는 아류(IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 과 IgA2)일 수 있다. 면역글로불린은 어떠한 종에서 유도될 수 있다.
"항체 단편"은 원하는 생물학적 활성을 유지하는 전장 항체의 일부분을 함유한다. 통상 "항체 단편"은 항원 결합 또는 이들의 가변성 영역이다. 항체 단편의 예를들면, Fab, Fab', F(ab')2와 Fv단편; 디아보디; 선형항체; Fab 발현 라이브러리, 항- 이디오타입성(항-Id)항체, CDR(상보성 측정 영역)과, 암세포 항원, 바이러스 항원 또는 미생물 항원, 단일-쇄 항체 분자에 면역특이적으로 결합하는 상기 중 어느 하나의 에피토프-결합 단편에 의하여 생성되는 단편; 항체 단편에서 형성된 다특이성 항체가 있다.
단클론 항체는 중쇄 와/또는 경쇄의 일부분이 특별한 종에서 유도된 항체의 대응하는 서열과 동일하거나 동종이거나 또는 특별한 항체류 또는 아류에 속하고, 쇄의 나머지는 다른 종에서 유도된 항체의 대응하는 서열과 동일하거나 동종이거나 또는 다른 항체류 또는 아류에 속하는 "키메라"항체는 물론 이들이 원하는 생물학적 활성을 나타내는한 이와 같은 항체의 단편을 포함한다(미국 특허번호 4,816,567), 여기서 중요 키메라 항체에는 비-사람 영장류에서 유도된 가변성 영역 항원-결합 서열(예를들어, Old World Monkey 또는 Ape)과 사람 불변영역 서열을 함유하는 "프라이머타이즈드(primatized)"항체가 포함된다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성"과 "ADCC"란 Fc수용체(FcRs)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포(예를들어, Natural Killer(NK)세포, 뉴트로필과, 대식세포)가 표적 세포상에 결합되는 항체를 인식한 다음 표적 세포의 용해를 일으키는 세포-매개 반응을 뜻한다. ADCC, NK 세포를 매개하는 1차 세포는 Fc.
Figure pct00001
.RIII 만을 발현하고, 반면에 단세포는 Fc
Figure pct00002
RI, Fc
Figure pct00003
RII과 Fc
Figure pct00004
RIII을 발현한다. 중요 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위하여, 생체외 ADCC 검정을 행한다(미국 특허번호5,003,621; 미국 특허번호 5,821,337). 이와 같은 검정에 유용한 효과 세포에 말초혈 단핵세포(PBMC)와 내츄럴 킬러(NK)세포가 있다.
"세포 사멸 유도" 항체는 생존가능한 세포가 비 생존가능한 세포로 되는 것이다. 생체외 세포사멸은 보체와 면역 효과 세포 없이 측정하여 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 또는 보체 의존성 세포독성(CDC)에 의하여 유도되는 세포 사멸을 구별할 수 있다. 따라서, 세포사멸에 대한 검정은 열 비활성화 혈청(즉 보체없이)을 사용하여 면역 효과 세포없이 행할 수 있다. 항체가 세포 사멸을 유도할 수 있는지 여부를 측정하기 위하여, 요오드 프로피듐(PI), 트리판 블루 또는 7AAD의 섭취량에 따라 평가되는 막 보존성 손실을 미반응 세포와 비교하여 평가할 수 있다. 세포 사멸-유도항체는 BT474 세포의 PI 섭취량 검정에서 PI 섭취량을 유도하는 것이다.
"세포 자연사 유도" 항체는 아넥신 V의 결합, DNA의 단편화, 세포수축, 소포체의 이완, 세포 단편화 와/또는 막 소포의 형성(세포 자연사 몸체)에 의하여 측정되는 계획된 세포 사멸을 유도하는 것이다.
여기서 사용된 "화학감작제" 또는 "감작제"란 화학요법제, 방사선 치료요법 또는 선택적 치료요법의 치료효과를 강화하는 약물을 뜻하며 따라서 이와 같은 치료 또는 제제의 효능을 개량한다. 또한 종양 또는 암세포의 치료에 대한 감수성 또는 내성은 예를들어, 일정기간 이상 종양크기, 종양 덩어리 또는 전이 발생율을 측정하여, 사람 또는 설치류 같은 동물에서 측정한다. 예를들면, 사람에 대하여는 약2, 약3, 약4 또는 약6개월과 마우스에 대하여는 약2-4, 약3-5, 또는 약4-6주 측정한다. 조성물 또는 치료방법은 치료 감수성의 증가 또는 내성의 감소가 이러한 조성물 또는 방법 없이 치료한 감수성 또는 내성에 비하여 약 2-배, 약3-배, 약4-배, 약10-배, 약15-배, 약20-배 또는 그 이상으로 약 10% 또는 그 이상, 예를들어 약 30%, 약40%, 약50%, 약60%, 약70%, 약80% 또는 그 이상이면 치료요법에 대한 종양 또는 암세포의 반응을 감작시킨다. 치료요법에 대한 감수성 또는 내성의 결정은 이 분야에서와 이 분야의 전문가에게는 일반적인 것이다.
"펩티드", "폴리펩티드"와 "단백질"이란 용어는 교체하여 사용할 수 있고, 펩티드 결합 또는 수식된 펩티드결합, 예를들어, 증가된 반감기와 같이, 펩티드에 대하여 부가적으로 원하는 성질을 제공하는 펩티드 등입체(수식된 펩티드 결합)에 의하여 공유 결합되는 최소한 두개의 아미노산 잔기로 구성되는 화합물을 뜻한다. 펩티드는 최소한 두개의 아미노산을 함유한다. 또한 여기에 기술된 펩티드 또는 단백질을 함유하는 아미노산은 번역 후 과정과 같은 자연 과정에 의하여 아니면, 이 분야에 잘 알려져 있는 화학적 수식법에 의하여 수식될 수 있다. 수식은 펩티드 주쇄, 아미노산 측쇄와 아미노 또는 카르복실 말단을 포함하여, 펩티드 어느 곳에서나 일어날 수 있다. 동일한 형의 수식은 주어진 펩티드의 몇몇 부위에서 동일 또는 변화한 정도로 존재할 수 있다.
진단 및 치료법
이 발명은 화학치료요법으로 동물의 종양 반응을 예측하는 진단 방법을 제공하고, 여기서 종양세포의 SPARC 와/또는 섬유아세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색할 수 있는 하나 또는 그 이상 항-SPARC 항체를 종양의 하나 또는 그 이상 조직학적 단면에 사용한다. 이때 화학치료 요법에 대한 반응은 조직학적 단면(들)에서 관찰되는 항체 염색을 기초로하여 예측될 수 있다.
몇몇 구성에서, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양 세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성 반응을 예측하는 것으로 이루어지는 방법을 제공한다.
다른 구성에서, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양 세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (c)둘째 항-SPARC 항체가 이를 사용하는 조직학적 단면을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응을 예측하는 것으로 이루어지는 방법을 제공한다.
또 다른 구성에서, 이 발명은 (a)종양의 조직학적 단면에 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 항-SPARC 항체는 종양세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (b)항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 음성 반응을 예측하는 것으로 이루어지는 방법을 제공한다. 특히 종양세포의 SPARC를 바람직하게 항체염색하는 항-SPARC 항체(MAB941 또는 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하는 다른 항체 같은 것)에 의한 종양세포의 항체 염색은 음성 결과를 예측할 수 있다. 음성반응을 예측하는 바람직한 구성에 있어, 종양은 췌장 암종이고 화학치료요법에 나노입자 알루미늄 결합 파클리탁셀 단독 또는 겜시타빈과 조합하여 사용한다. 그러나 어떤 고체 암성종양은 이러한 방법에 따라 평가될 수 있다.
다른 특징으로, 이 발명은 화학치료요법으로 동물의 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구성에 있어, 이 방법은 (a)종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양세포의 SPARC를 바람직하게 항체 염색하며; (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고; (c)첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색할때 동물에 화학치료요법을 공급하여서 한다.
몇몇 구성에 있어, 첫째 항-SPARC 항체는 MAB941 항체에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식한다. 예를들면, 첫째 항-SPARC 항체는 MAB941 항체일 수 있다. 그러나, 특이성을 가지고 이 에피토프에 결합할 수 있는 다른 항-SPARC 항체도 이 발명에서 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 구성에 있어, 둘째 항-SPARC 항체는 AF941 항체에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프, 바람직하기로는 AF941 항체에 의하여 인식되는 면역우성 SPARC 에피토프를 인식한다. 예를들면, 둘째 항-SPARC 항체는 AF941 항체일 수 있다.
그러나, 특이성을 가지고 이 에피토프에 결합할 수 있는 다른 항-SPARC 항체도 이 발명에서 사용할 수 있음을 이해할 것이다. "Epitope Mapping" 11장의 프로토콜에서는 Ed Harlow와 David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, 뉴욕, 미국에 의한 항체를 사용하고, 이는 참고적으로 이들의 전체를 여기에 혼입했다. 에피토프를 기록하여 에피토프-특이성 항체를 표준 방법에 의하여 쉽게 발생시킬 수 있다.
적당한 항-SPARC 항체는 종양과 섬유아세포 염색의 정확한 분포를 검정하기 위하여 조직 미세 분석물을 사용하여 동정할 수 있다. 조직 미세 분석물은 이 분야의 통상의 전문가에게 알려져 있는 어떠한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 단클론과 다클론 항체는 이 분야에 알려져 있는 표준방법으로 제조한 것을 사용한다. 또한 두 종양 SPARC와 섬유아세포 SPARC에 대하여 특이성을 갖는 항체를 제조할 수 있다. 여기서 동정된 에피토프에 대하여 이중 특이성을 갖는 이 특이성 항체 또는 기타 항체가 이 발명의 방법에 특히 바람직하다.
이 발명에서 예측되는 조합 치료법은 항체 투여에 한정되는 것은 아니지만, 백신투여, 세포독성제, 천연 아미노산 폴리펩티드, 핵산, 뉴클레오티드 유사체와 생물학적 반응 수식인자의 투여가 있다. 둘 또는 그 이상의 조합된 화합물은 함께 또는 연속적으로 사용할 수 있다. 화학요법제의 예를들면. 알킬화제, 항대사물질, 천연생성물, 호르몬 및 길항물질과 기타 제제가 있다. 알킬화제의 예를들면, 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 이소스파미드, 멜파란(L-사르콜리신)과 클로람부신과 같은 질소 머스타드; 에틸에니민 및 헥사메틸멜라민과 같은 메틸멜라민과 티오테파; 부술판과 같은 알킬 술포네이트; 카르무스틴(BCNU), 세무스틴(메틸-CCNU); 로무스틴(CCNU)과 스트렙토조신(스트렙토조토신)과 같은 니트로소우레아; 인산에스트라무스틴과 같은 DNA 합성 길항물질; 다카르바진(DTIC, 디메틸-트리아제노이미다졸카르복스아미드)와 테모졸로미드와 같은 트리아진이 있다. 항대사물질의 예를들면, 메토트렉에이트(아메토프테린)와 같은 폴산 유사체; 플루오로우라신(5-플루오로우라실, 5-FU, 5FU), 플록수리딘(플루오로데옥시우리딘, FUdR), 시타라빈(시토신 아라비노시드)와 젬시타빈과 같은 피리미딘; 머캅토푸린(6-머캅토푸린, 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌, TG), 및 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신, 데옥시코포르마이신), 클라드리빈과 플루다라빈과 같은 푸린 유사체; 암사크린과 같은 위상이성질화 효소억제제가 있다. 천연 생성물의 예를들면 빈블라스틴(VLB)과 빈크리스틴과 같은 빈카 알카로이드; 파클리탁셀(Abraxane™)과 도세탁셀(Taxotere™)과 같은 탁산; 에토포시드와 테나포시드와 같은 에피포도필로톡신; 토포테칸과 이리노테칸과 같은 캄프토테신; 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신, 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신(미토마이신 C), 이다루비신, 에피루비신과 같은 항생물질; L-아스파라기나아제와 같은 효소; 인터페론 알파와 인터류킨 2와 같은 생물학적 반응 수식인자가 있다. 호르몬과 길항물질의 예를들면, 부세레린과 같은 항체형성 호르몬 방출 작동제; 프레드니손과 같은 아드레노코르티코스테로이드와 관련 제제; 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 초산 메드록시프로게스테론과, 초산 메게스트롤과 같은 프로게스틴; 디에틸스틸베스트롤과 에틴일 에스트라디올과 같은 에스트로겐과 관련 제제; 타목시펜과 안나스트로졸과 같은 에스트로겐 길항물질; 프로피온산 테스토스테론과 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐과 관련 제제; 플루타미드와 비칼루타미드와 같은 안드로겐 길항물질; 류프롤리드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체가 있다. 기타 제제의 예를들면, 탈리도미드; 시스플라틴(cis-DDP), 옥사리플라틴과 카르보플라틴과 같은 백금 배위 복합체; 미톡산트론과 같은 안트라센에디온; 히드록시우레아와 같은 치환된 우레아; 프로카르바진(N-메틸히드라진, MIH)과 같은 메틸히드라진 유도체; 미토탄(o,p'-DDD)과 아미노글루테티미드와 같은 아드레노코르티칼 억제제; 벡사로텐과 같은 RXR 작용제; 이마티니브와 같은 티로신 키나아제 억제제가 있다.
항-SPARC 항체가 조직학적 단면을 항체 염색하는가 아닌가 여부 즉, 조직학적 단면이 SPARC-양성인가 아닌가 여부의 측정은 이 분야의 통상의 전문가가 알 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 구성에 있어, 항체 염색의 수준은 어떠한 병리학의 표준방법을 사용하여 정량할 수 있으므로, 예정 수준이상으로 어떠한 수준의 항체 염색이 SPARC-양성 시료를 구성함을 이해할 것이다. 예를들면, 항체 염색은 0~3의 스케일로 평가될 수 있으며, 여기서 0= 음성(<5%의 세포염색), 1=매우 약함, 2=중간 염색(즉, 적당한 세포하의 분포에서 중간 강도 염색으로 약함을 나타내는 5~50%의 세포), 3=강한 염색(즉 매우 강한 염색을 나타내는 5%의 세포 또는 적당한 세포하의 분포에서 적당히 강한 염색으로 약함을 나타내는 >50%의 세포). 바람직하기로는 이러한 스케일을 사용할때, 시료는 스코어가 3일때 SPARC-양성인 것으로 측정된다. 다른 구성에 있어, 시료는 스코어가 2 또는 평균 1일때 SPARC-양성인 것으로 측정될 수 있다. 다른 구성에 있어, 항체 염색의 수준은 예를들어 양성 또는 음성 대조 시료를 비교하여 질적으로 측정될 수 있다. 예를들면, 조직학적 단면이 SPARC-양성으로 미리 또는 분리하여 측정된 시료와 동일하거나 또는 그 이상인 항체 염색을 나타내면, 이때 조직학적 단면은 SPARC-양성으로 이해하게 된다. 비슷하게, 조직학적 단면이 SPARC-음성으로 미리 또는 분리하여 측정된 시료와 동일하거나 또는 그 이하인 항체 염색을 나타내면, 이때 조직학적 단면은 SPARC-음성으로 이해하게 된다. 또한, 이 분야의 통상의 전문가는 공지의 SPARC-양성 시료와 공지의 SPARC-음성 시료 사이의 항체 염색을 나타내는 조직학적 단면이 SPARC-양성 또는 SPARC-음성의 특징을 가져야 하는지 여부를 측정할 수 있을 것이다.
SPARC 항체 염색의 스코어 또는 질적 평가를 사용하여 화확치료요법에 대한 양성 또는 음성 반응을 예측할 수 있다. 이 발명의 방법에서 예측되는 양성 반응에는 병리학적 반응(종양크기 또는 덩어리 감소)에 한정되는 것은 아니나 전체 생존율, 또는 최소한 5%, 바람직하기로는 최소한 10%, 더 바람직하기로는 최소한 15%, 더욱 바람직하기로는 최소한 20%, 가장 바람직하기로 최소한 25% 또는 그 이상으로 미터 개량에 의하여 표시되는 무진행 생존율이 있다. 또한 미터는 치료가 없거나 사전 또는 선택적 치료와 비교하여 통계상 현저한 양으로 개량을 나타낸다. 음성 반응에는 병리학적 진행에 한정되는 것은 아니나, 전체 생존율 감소 또는 무진행 생존율 감소가 있다.
종양은 이 분야의 통상의 전문가에게 알려져 있는 어떠한 형의 종양일 수 있고, 종양은 고체 암성 종양이다. 이 발명에서 평가 또는 치료될 수 있는 종양을 예시하면 구강종양, 인두종양, 소화계종양, 호흡계종양, 골종양, 연골종양, 골전이병, 육종, 피부종양, 흑색종, 유방종양, 생식계종양, 요로종양, 안구공종양, 뇌와 중추신경계종양, 교세포종, 내분비계종양, 갑상선종양, 식도종양, 위종양, 소장종양, 결장종양, 직장종양, 간종양, 담낭종양, 췌장종양, 후드종양, 폐종양, 기관지종양, 비-소세포 폐암종, 소세포 폐암종, 자궁경관종양, 자궁내분비 선종양, 난소종양, 음부종양, 질종양 전립선종양, 전립선암종, 고환종양, 음경종양, 방광종양, 신장종양, 신우종양, 요관종양, 머리와 목종양, 부갑상선 암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병과 항문종양이 있다. 또한, 에스트로겐-수용체 양성(ER+) 종양은 이 방법이 바람직하다. 가장 바람직한 구성에 있어, 종양은 흑색종, 유방종양, 머리 와/또는 목 종양, 또는 췌장 암종이다.
기대되는 화학치료요법에 상기 열거한 어떠한 화학요법치료제 또는 항암제를 포함할 수 있다. 몇몇 구성에 있어, 화학치료요법에 탁산을 포함한다. 바람직한 구성에 있어, 화학치료요법에 파클리탁셀을 포함한다. 바람직한 구성에 있어 화학치료요법은 암 과/또는 종양의 형에 따라 선택한다. 예를들면, 종양이 췌장 암종이면, 화학치료요법에 파클리탁셀, 바람직하기로는 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane™), 겜시타빈, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것이다. 종양이 흑색종이면 화학치료요법에 파클리탁셀, 바람직하기로는 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane™), 카르보플라틴, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 종양이 에스트로겐-수용체 양성이면, 화학치료요법에 파클리탁셀, 바람직하기로는 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀(Abraxane™), 에스트로겐 길항물질 또는 ER+ 절제 치료법, 또는 이들의 조합을 포함한다.
이 발명에 따른 방법에는 예를들어 동물이 수술, 화학요법, 방사선요법, 열요법, 면역요법, 호르몬요법과 레이저요법에서 선택된 하나 또는 그 이상의 암요법을 받고 있는 조합요법이 있다. "공동-투여"와 "조합요법"이란 용어는 둘 또는 그 이상의 치료적 활성제를 대상체에 투여하는 것을 뜻한다. 제제는 단일 약학적 조성물에 함유되어 동시에 투여될 수 있거나 또는 제제는 분리된 제형에 함유되어 대상체에 연속적으로 투여될 수 있다. 두 제제가 동시에 대상체에서 검출될 수 있으며, 두 제제는 공동-투여될 수 있다.
이 발명의 약학적 조성물의 투여는 제한된 것은 아니나 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 종양내, 경구, 직장, 질, 소포내와 흡입투여를 포함한 어떠한 적당한 방법을 통하여 성취될 수 있으며, 정맥내와 종양내 투여가 가장 바람직하다. 또한 조성물은 특히 조성물의 안정성 과/또는 이의 최종 사용을 증강하는 다른 적당한 성분을 함유할 수 있다. 따라서 이 발명의 적당한 조성물제제는 광범위하다. 다음 제제와 방법은 단지 예시한 것이며 제한한 것은 아니다.
또한, 필요하면, 약학적 조성물은 부가적으로 치료적 또는 생물학적-활성제를 함유할 수 있다. 예를들면 특별한 지정의 치료에 유용한 치료 인자를 존재시킬 수 있다. 이부프로펜 또는 스테로이드와 같은 염증을 억제하는 인자는 약학적 조성물의 생체내 투여와 생리적 고통과 연관되는 종창과 염증을 감소시키는 조성물의 부분일 수 있다.
일반적으로 담체는 액체이지만, 고체 또는 액체와 고체 성분의 조합물일 수도 있다. 담체는 생리적으로 허용할 수 있는(예를들어, 약학적으로 또는 약리학적으로 허용할 수 있는) 담체(예를들어, 부형제 또는 희석제)가 바람직하다. 생리적으로 허용할 수 있는 담체는 잘 알려져 있고 쉽게 이용할 수 있다. 담체의 선택은 표적 조직 과/또는 세포의 위치와 조성물 투여자에게 사용되는 특별한 방법에 의하여 최소한 부분적으로 결정된다.
일반적으로, 이와 같은 조성물은 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사액으로 제조할 수 있고; 주사전 액체의 첨가시 용액 또는 현탁액으로 제조하기 위하여 사용하는데 적합한 고체 형태로도 제조할 수 있고; 제제를 유화시킬 수 있다. 주사용으로 적합한 약학적 제제에는 멸균 수용액 또는 분산액; 공지된 단백질 안정화제와 리오프로텍탄트를 함유하는 제제, 참기름, 땅콩기름 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제와 멸균 주사 용액 또는 분산액을 일시 제조하기 위한 멸균 분말이 있다. 모든 경우에 제제는 살균되어야하고 쉽게 주사할 수 있는 범위까지 유체이어야 한다. 이는 제조와 저장의 조건하에 안정성을 가져야하고, 박테리아와 균류와 같은 미생물의 오염 활동에 대하여 보호되어야 한다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로서 활성 화합물의 용액은 히드록시 셀루로오스와 같은 계면 활성제와 적당히 혼합된 물에서 제조할 수 있다. 또한 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜과, 이들의 혼합물에서와 오일에서 제조할 수 있다. 통상의 저장과 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유한다.
약학적으로 허용할 수 있는 염에는 산부가염(단백질의 유리 아미노기과 형성)이 있고 이는 예를들어 염산, 또는 인산과 같은 무기산, 또는 초산, 옥살산, 타르타르산, 만델산등과 같은 유기산과 형성된다. 또한 유리 카르복실기와 형성된 염은 예를들어. 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 제2철 수산화물과 같은 무기 염기와 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기에서 유도될 수 있다.
비경구 투여용에 적합한 제제에는 수용성 및 비수용성, 등장성 무균 주사액이 있고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제와 의도된 수용체의 혈액과 제제 등장성을 이루는 용질과, 현탁제, 가용화제, 농후제, 안정화제와 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있다. 제제는 앰풀 또는 작은 병과 같은 밀봉된 용기에 단위 용량 또는 다수 용량으로 넣을 수 있고, 사용직전에 주사용으로 멸균 액체 부형제, 예를들어. 물의 첨가만을 요구하는 얼림 건조(동결건조) 조건하에 저장할 수 있다. 일시 주사액과 현탁액은 이미 기술한 종류의 무균 분제, 입제와 정제로 제조할 수 있다. 이 발명의 바람직한 구성에 있어, 펩티드 리간드 영역-함유 접합체는 주사(예를들어, 비경구 투여)용으로 제조된다. 이에 관하여, 바람직한 제제는 종양내 투여에 적합하지만, 정맥내 주사, 복강내 주사, 피하 주사용 등으로 제조할 수 있다.
흡입을 통하여 투여하는데 적합한 제형은 에어로솔 제형이 있다. 에어로솔 제형에 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용할 수 있는 가압된 분사제를 넣을 수 있다. 또한 이들은 분무기 또는 분사기 방출용으로 비 가압된 제제로 제조할 수 있다.
항문 투여에 적합한 제형은 유화 염기 또는 수용성 염기와 같은 여러가지 염기와 활성 성분을 혼합하여 좌약으로 제조할 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말, 또는 활성 성분을 더 함유하는 분무제로서 나타낼 수 있고, 이러한 담체는 이 분야에 잘 알려져 있다.
더불어, 이 발명의 조성물은 부가적으로 치료적 또는 생물학적 활성제를 함유할 수 있다. 예를들면 특별한 적응증 치료에 유용한 치료 인자가 존재할 수 있다. 이부프로펜 또는 스테로이드와 같은 염증을 억제하는 인자는 약학적 조성물의 생체내 투여와 연관되는 종창 및 염증과 생리적 고통을 감소시키는 조성물의 부분일 수 있다.
흡입 치료법의 경우, 이 발명의 약학적 조성물은 에어로솔 형태로 하는 것이 바람직하다. 투여하는 약제가 고체 형태이면 에어로솔과 분무 발생기를 이용할 수 있다. 이들 발생기는 호흡 또는 흡입할 수 있는 입자를 제공하고, 사람투여에 적합한 비율로 미리측정된 복용량의 의약을 함유하는 체적의 에어로솔을 발생시킨다. 이와 같은 에어로솔과 분무 발생기의 예를들면, 이 분야에 알려져 있는 측정된 복용량의 흡입기 및 취입기가 있다. 액체 형태이면, 이 발명의 약학적 조성물은 어떠한 적당한 기구에 의하여 분무 주입시킬 수 있다.
정맥내, 복강내, 또는 종양내 투여와 관련하여 사용할때, 이 발명의 약학적 조성물은 활성 화합물의 무균 수성 및 비-수성 주사용액, 현탁액 또는 유탁액을 함유할 수 있고, 이들 제제는 의도된 수용체의 혈액과 등장성을 갖는 것이 바람직하다. 이들 제제는 하나 또는 그 이상의 항산화제, 완충제, 계면활성제, 공동용매, 정균제, 의도된 수용체의 혈액과 조성물 등장성을 이루는 용질과, 기타 이 분야에 알려져 있는 제제 성분을 함유할 수 있다. 수성 및 비-수성 무균 현탁액은 현탁제와 농후제를 포함할 수 있다. 조성물은 단위-투약 또는 다수-투약 용기, 예를들어. 밀봉된 앰풀과 작은 유리병에 넣을 수 있다.
또한 이 발명은 필요하면 펩티드가, "선택적 요법"으로서 투여되고 이와 같은 펩티드가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)에 접합되는 구성을 제공한다. PEG 접합은 이들 폴리펩티드의 순환 반감기를 증가시키고, 폴리펩티드의 면역원성과 항원성을 감소시키고, 이들의 생체 활성을 개량시킬 수 있다. PEG 접합의 어느 적당한 방법을 사용할때, 제한적인것은 아니나, 펩티드의 이용가능한 아미노기 또는 예를들어, 히스티딘 또는 시스테인과 같은 다른 반응성 부위와 메톡시-PEG를 반응시켜서 사용할 수 있다. 더불어, 재조합 DNA 접근법을 사용하여 펩티드-반응성 기를 갖는 아미노산을 펩티드 리간드 영역-함유 접합체에 첨가할 수 있다. 또한, 방출성 및 혼성 PEG화 방법은 폴리펩티드의 PEG화와 같은 이 발명의 특징에 따라 사용할 수 있고, 여기서. 펩티드 리간드 영역-함유 접합 분자의 어떠한 부위에 첨가되는 PEG 분자는 생체내에 방출된다. PEG 접합방법의 예는 이 분야에 알려져 있다. 참조. 예를들어, Greenwald 등., Adv. Drug Delivery Rev. 55:217-250 (2003).
동물은 치료 또는 진단이 필요한 어떠한 환자 또는 대상체 일 수 있다. 바람직한 구성에 있어 동물은 포유류이다. 특히 바람직한 구성으로는 동물이 사람일 때이다. 다른 구성에 있어, 동물은 마우스, 쥐, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소 또는 비-사람 영장류일 수 있다.
이 발명을 예시하면 다음 실시예와 같고, 이는 이 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이 실시예는 후향적 종양 SPARC 상태로 보아 Abraxane™ 알부민-결합 나노입자 파클리탁셀에 대한 환자 응답의 분석을 기술한 것이다.
머리와 목 암을 갖는 54명의 환자를 동맥내 Abraxane™ 알부민-결합 나노입자 파클리탁셀로 치료하고 이들의 종양을 방사선 투과로 측정하여 치료에 대한 응답을 측정한다. 역행으로 종양 SPARC 상태를 이와 같은 데이타를 이용할 수 있는 16명의 환자에 대하여 측정한다.
모든 환자(n=54)에 있어서, Abraxane™ 알부민-결합 나노입자 파클리탁셀에 대한 전체 양성반응은 45/54(78%)이었다. 공지의 종양 SPARC 상태를 갖는 환자에 있어서, SPARC-양성 종양을 갖는 12명 환자 중 10명(83%) Abraxane™에 대하여 반응했다. 대조적으로, SPARC-음성 종양을 갖는 4명 환자 중 1명(25%)만 이러한 치료에 반응했다. 결과는 피숴 정밀 시험을 사용했을때 P=0.06으로 의미가 크다.
이들 결과는 Abraxane™ 알부민-결합 나노입자 파클리탁셀 화학요법에 대한 종양 SPARC 양성 상태와 응답사이의 유망한 상관 관계를 나타낸다.
이 실시예는 종양 미세 환경에서 SPARC 발현의 다른 성분의 동정과 예후 정보 제공에서 이들의 용도를 기술한 것이다.
SPARC에 대한 일련의 항체를 정상 및 종양 조직의 범위에서 그들의 결합 특성에 대하여 평가한다. 여러가지 종양 성분에서, 항체 염색에 의하여 측정된, SPARC 발현 패턴은 종양세포, 혈관, 섬유아세포, 스트로마, 염증성 세포와 인접한 정상세포에서 SPARC 발현 수준을 포함하여 측정한다. 두 항체를 SPARC에 대한 다른 찬화성으로 동정하고 다음 연구에서 사용한다. 특히 염색 패턴은 단클론 항체("항체 M") (SPARC 단클론 항체(R&D Systems, Minneapolis, MN), 카달로그 # MAB941 Lot # ECH045011. 트리스 기재 희석제로 1:100 희석)와 다클론 항체("항체 P") (SPARC 다클론 항체(R&D Systems, Minneapolis, MN, 카달로그 # AF941 Lot # EWN04 트리 기재 희석제로 1:50 희석)를 사용하여 측정한다.
종양의 조직학적 단면은 슬라이드상에서 제조하고 표준 항체 염색 프로토콜을 사용하여 염색한다. 주로 포르말린-고정, 파라핀-내장 종양 블록에서 나온 조직 코어(블록당 가장 대표적인 부분에서 나온 2코어)를 배열하여(Beecher Instruments, Silver Spring, Md) 각 측정 코어 2.0mm의 조직 미량 배열을 일으키고 양성 충전 슬라이드에 놓는다. 표본을 갖는 슬라이드를 1시간 동안 60℃ 오븐에 넣은 다음, 냉각하고, 탈파라핀화하고, 키실렌으로 재수화하고 에탄올 용액을 물로 등급을 매긴다. 모든 슬라이드를 자동 염색 장치(Dako Cytomation Autostainer, Dako, Carpinteria, CA)를 사용하여 염색한다.
모든 슬라이드를 내인성 과산화 효소용 블록으로 3% 과산화수소 수용액에서 급냉한다. 완충제 세정후, 슬라이드를 30분 동안 항체 M 또는 음성 제어 시약으로 배양한다. 마우스 고추냉이 과산화 효소 중합체 키트(Mouse MACH 3 HRP Polymer Kit, Biocare Medical, Concord, CA)를 시약당 20분 동안 배양한다. 다른 완충제 세정 후 DAB 색소 생산균(Dako, Carpinteria, CA)을 10분 동안 사용한다. 헤마톡실린을 사용하여 슬라이드를 대조염색한다. 시약당 15분 동안 배양된, 아비딘-비오틴 검출 키트(Biocare Medical, Concord, CA)를 HRP 검출 키트 대신에 사용하드라도, 동일한 프로토콜을 항체 P를 갖는 항체 염색 표본에 대하여 사용한다.
일련의 종양에서 SPARC 발현의 상세한 병리학적 평가는 널리 공인된 병리학자에 의하여 행해진다: 면역조직화학에 의하여, 측정된 SPARC 발현 수준은 다른 종양 성분에 대하여 채점된다. 스코어는 0-3의 스케일로 SPARC 발현 수준을 표시하고, 3은 이 분야에서 통상적으로 행하여지고 이 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 최고의
양성 스코어이다. 사용된 단클론과 다클론 항체는 다음 표1에 표시한 바와 같이 SPARC의 다른 패턴을 검출한다.
종 양 섬유아세포
항체P 항 체 M 항체P 항 체 M
유방 30/106 35/106 P=ns 82/107 26/107 P<0,0001
췌장 20/36 7/36 P=0.0031 18/29 5/29 P=0.0011
흑색종 30/41 20/41 P=0.0408 19/33 14/33 P=ns
다클론 항체는 섬유아세포에서 SPARC의 우선적 염색을 입증했고, 반면에 단클론 항체는 종양에서 SPARC를 바람직하게 염색했다. 이들 염색 선호성으로 다음과 같이 SPARC 패턴을 일련의 종양에서 그들의 예측가에 대하여 분석했다:
3+가 어느 성분에서 발견 되었을때, A
3+가 단클론 항-SPARC 항체를 갖는 어느 성분에서 발견되었을때, B
3+가 단클론 항-SPARC 항체를 갖는 어느 성분에서 발견되었을때, C
3+가 두 항-SPARC 항체를 갖는 종양 세포에서 발견되었을때, D
3+가 두 항-SPARC 항체를 갖는 섬유아세포에서 발견되었을때, E
로지스틱 회귀와 비례 위험율을 사용하여 SPARC 패턴에 대한 반응, 무진행 생존율("PFS")과 전체 생존율("OS")사이의 상관관계를 측정한다.
종양 세트 중 하나는 절제 단계 Ⅳ 흑색종을 갖는 환자에게서 카르볼플라틴과 나브-파클리탁셀(ABI-007)의 상Ⅱ 시험을 한다. 특히, 나브-파클리탁셀(100㎎/㎡)과 카르보플라틴(AUC2)을 28일 주기 중 1,8과 15일에 투여한다. 도1에 도시된 바와 같이, D패턴(즉 3+가 두 항-SPARC 항체를 갖는 종양 세포에서 발견 되었을때)과 전체 전체 생존율 사이에서 통계학적으로 현저한 상관관계를 갖는다.
다른 종양 세트는 28일 주기 중 1,8과 15일에 주어진 Abraxane™ 알부민-결합 나노입자 파클리탁셀(100-150㎎/㎡)과 겐시타빈(1000㎎/㎡)으로 치료한 진행된 췌장 선종암을 갖는 환자로부터 얻는다. 이들 환자 중에서, 치료에 대한 반응은 표2에 표시된 바와 같이 관찰된다.
반 응 CR* PR* SD* PD*
32pts 중 N 2
(6%)		 14
(44%)		 14
(44%)		 2
(6%)
(*CR, 완전반응; PR, 부분반응; SD, 안정한 질병; PD, 진행한 질병)
이들 환자 중에 다클론 항-SPARC 항체(하나의 미부 t-시험, P=0.027)로 염색하여 측정된 종양세포에서 반응과 SPARC 표현사이에 현저한 상관관계가 있었다. 한편, 단클론 항체를 갖는 종양 세포의 염색으로 악화된 전체 생존율과 무진행 생존율이 예측되었다.
더불어, B 패턴 염색(즉, 3+가 단클론 항-SPARC 항체를 갖는 어떠한 성분에서 발견되었을때)은 췌장 선종암을 갖는 이들 환자에서 이러한 요법에 관한 최악의 무진행 생존율에 예측했다.
이들 결과는 나노입자 파클리탁셀 주재요법(특히, Abraxane？ 주재요법)에 대한 환자반응과 다른 세포형의 종양의 SPARC 발현의 패턴 사이에 통계학적으로 현저한 관계를 나타낸다.
이 실시예는 SPARC 발현이 유방암에서 에스트로겐 수용체(EP) 양성과 어떠한 상관관계를 갖는지 여부를 평가한다.
두 새로운-보조제 유방 시험에서 나온 54 ER 양성(ER+)과 52ER 음성(ER-) 유방 종양 시료를 두 항-SPARC 항체 조합물로 평가한다. 단클론 항-SPARC 항체로 종양 세포의 염색은 ER 양성(P=0.01)과 현저히 상관관계를 갖는다. 54 ER+ 종양 중 44.44%(n=24)는 mAT SPARC 양성이었고, 반면에 55.58%(n=30)는 SPARC 음성이었다. 또한 52 ER- 종양 중, 78.5%(n=41)는 SPARC 음성이었고, 반면에 21.15%(n=11)는 SPARC 음성이었다.
ER 양성은 유방암에서 양호한 예후 지시제인 것으로 생각되고, 이들 결과는 SPARC 양성과 연관이 있는 것으로 증명된다.
이 실시예는 조직학적 단면의 제조와 면역학적 염색의 프로토콜을 예시한 것이다.
포르말린-고정, 파라핀-내장 종양 블록에서 나온 조직 코어(블록당 가장 대표적인 부분에서 나온 2코어)를 배열하여(Beecher Instruments, Silver Spring, Md) 각 측정코어 2.0mm의 조직 미량 배열을 일으키고 양성 충전 슬라이드에 놓는다. 표본을 갖는 슬라이드를 1시간 동안 60℃ 오븐에서 넣고, 냉각하고, 탈파라핀화하고, 키실렌으로 재수화하고, 에탄올용액을 물로 등급을 매긴다. 모든 슬라이드를 내인성 과산화 효소용 블록으로 3% 과산화수소 수용액에서 5분 동안 급냉한다. 항원 검색은 식물 수증기 가열기를 사용하여 94℃에 20분 동안 시트르산 용액 pH 6.1 (code S 1699, Dako, Carpinteria, CA)에 표본을 넣은 다음, 15분 동안 냉각시키는 가열 방법으로 행한다. 이때 슬라이드는 적당한 항체를 이용하는 면역 조직 화학에 사용하는 다코 시토메이션 자동염색기(Dako, Carpinteria, CA)와 같은 항체 염색 시스템에 넣는다.
이 방법은 (1)국소화되는 항원에 대한 제일 항체, (2)바이오틴화된 연결 항체, (3)효소-접합 스트렙타비딘과, (4)기질 색소생산균(DAB)의 연속적 사용에 기초한다. 슬라이드를 리차드-알란 헤마특실린(Kalamazoo, MI)으로 대조 염색한 다음, 등급 에탄올 용액으로 탈수하고, 유리덮개로 덮는다.
이 실시예는 다수의 항체 염색("2-유색 이중 항체 염색")을 동시에 사용하여 조직학적 단면의 제조와 면역학적 염색의 프로토콜을 예시한 것이다.
상기 실시예 4에서와 같이, 파라핀-내장 조직 블록을 4μm로 절단하고 양성 충전 슬라이드에 놓는다. 표본을 갖는 슬라이드를 1시간 동안 60℃ 오븐에 넣은 다음, 냉각하고, 탈파라핀화하고 키실렌으로 재수화하고 에탄올 용액을 물로 등급을 매긴다. 모든 슬라이드를 내인성 과산화효소용 블록으로 3% 과산화수소 수용액에서 5분 동안 급냉한다. 항체 검색은 식물 수증기 가열기를 사용하여 94℃에서 25분 (상술한 개별 항체에 대한 20분과 비교)동안 시트르산 용액(pH 6.1)에 표본을 넣고 15분 동안 냉각하는 가열 방법으로 행한다. 슬라이드를 면역조직 화학에 사용하는 항체 염색 시스템(Dako, Carpinteria, CA)에 넣는다.
첫째 제일 항체를 실온에서 30분 동안 배양한다. 검출 시스템, EnVision + 이중 링크(Dako, code K4061, Carpinteria, CA)를 30분 동안 배양한다. 끝으로 DAB 색소 배양균을 배양한다. 두번째 제일 항체를 사용하기 전에, 혈청-유리 단백질 블록을 가하여(Dako, code X0909, Carpinteria, CA) 일차 항체들 사이의 배경과 교차를 최소화 한다. 두번째 제일 항체를 실온에서 1시간 동안 배양한다. EnVision + 이중 링크(Dako, code K4061, Carpinteria, CA)를 검출 시스템으로서 다시 사용하고 30분 동안 배양한다. NovaRED (Vector Laboratories, Burlingame, Calif)를 두번째 제일 항체로 사용하므로서 두 항체에 의한 염색을 쉽게 분화시킬 수 있다. 슬라이드를 Richard-Allan 헤마톡실린에서 대비 염색한 다음, 등급된 에탄올 용액으로 재수화하고, 덮개 유리로 덮는다.
여기에서 인용된, 공보, 특허출원과 특허를 포함한, 모든 참고 문헌은 각 참고 문헌이 개별적으로 특별하게 표시되어 참고적으로 혼입되고 그들이 전체가 여기에 설명되는 것과 같이 동일한 범위로 여기에 참고적으로 혼입된다.
이 발명을 기술한 문맥에서(특히 다음 특허 청구 범위의 문맥에서)"a" 및 "an"과 "the"와 유사한 지시 대상의 용어 사용은 여기서 다른 표시가 없거나 문맥에 분명한 부인이 없는한 단일과 복수를 둘다 커버하는 것으로 해석된다. "comprising," "having," "including,"과 "containing"이란 용어는 다른 언급이 없는한 제한없는 용어(즉, "including, but not limited to"의 의미)로 해석된다. 여기에서 값 범위의 기술은 다른 언급이 없는한, 범위에 들어가는 각 분리된 값으로 개별적으로 나타내는 속기 방법으로 단지 표시하고자 하는 것이고 각 분리된 값은 여기서 개별적으로 열거된 것과 같이 명세서에 혼입된다. 여기에 기술된 모든 방법은 여기에 다른 언급이 없거나 문맥에서 다른 분명한 부인이 없으면 어떠한 적당한 순서로 행할 수 있다. 여기에서 제공된 어떠한 및 모든 실시예, 또는 예시한 언어(예를들어, "와 같은")의 사용은 다른 청구가 없는한, 이 발명을 단지 더 좋게 예시한 것이고 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 명세서 의 언어는 발명의 실시에 필수적인 어떠한 특허 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 않된다.
이 발명의 바람직한 구성은 발명을 행하는 발명자에게 알려져 있는 가장 좋은 방법을 포함하여, 여기에 기술되어 있다. 이들 바람직한 구성의 변경은 전술한 설명의 판독에 따라 이 분야의 통상의 숙련자는 분명하게 알 수 있을 것이다. 발명자는 이러한 적당한 변경을 사용하는 숙련자를 예상하고 발명자는 여기에 특별히 기술된 것 이상의 다른 방법으로 발명을 실시하고자 할 것이다. 따라서, 이 발명에는 적용법에서 허용되는 첨부된 특허 청구 범위에 열거된 동등한 주제와 모든 수정이 포함된다. 더우기, 이의 모든 가능한 변경에 있어 상술한 요소의 어떠한 조합은 여기 다른 언급이 없거나 문맥에 다른 분명한 부인이 없으면 이 발명에 포함된다.

Claims (23)

  1. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양 세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (c) 첫째 항-SPARC 항체와 둘째항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응을 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  2. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (c) 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응을 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  3. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (c) 첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  4. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 면역우성 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (c) 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  5. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 종양세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항-SPARC 항체는 섬유아세포에서 우선적으로 SPARC를 항체 염색하며;
    (c) 첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체염색하면 화학치료요법을 투여하여서 하는 화학치료요법으로 동물의 종양을 치료하는 방법.
  6. (a) 종양의 조직학적 단면에 첫째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 첫째 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (b) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 둘째 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (c) 첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들에서 항체 염색하면 화학치료요법을 투여하여서 하는 화학치료요법으로 동물의 종양을 치료하는 방법.
  7. (a) 종양의 조직학적 단면에 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 항-SPARC 항체는 단클론 항체 MAB941에 의하여 인식되는 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (b) 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 음성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  8. (a) (a)의 조직학적 단면 또는 종양의 둘째 조직학적 단면에 항-SPARC 항체를 사용하고, 여기서 둘째 항체는 다클론 항체 AF941에 의하여 인식되는 면역우성 SPARC 에피토프를 인식하며;
    (b) 항-SPARC 항체가 조직학적 단면 또는 단면들을 항체 염색하면 화학치료요법에 대한 양성반응으로 예측하는 것으로 이루어지는 화학치료요법으로 동물의 종양반응을 예측하는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 종양을 구강종양, 인두종양, 소화계종양, 호흡계종양, 골종양, 연골종양, 골전이병, 육종, 피부종양, 흑색종, 유방종양, 생식계종양, 요로종양, 안구공종양, 뇌와 중추신경계종양, 교세포종, 내분비계종양, 갑상선종양, 식도종양, 위종양, 소장종양, 결장종양, 직장종양, 간종양, 담낭종양, 췌장종양, 후두종양, 폐종양, 기관지종양, 비-소세포 폐암종, 소세포 폐암종, 자궁경관종양, 자궁내분비선종양, 난소종양, 음부종양, 질종양, 전립선종양, 전립선암종, 고환종양, 음경종양, 방광종양, 신장종양, 신우종양, 요관종양, 머리와 목종양, 부갑상선 암, 호지킨 병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병과 항문종양에서 선택하는 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학치료요법에 하나 또는 그 이상의 메클로르에타민, 시클로포스파미드, 이소스파미드, 멜파란(L-사르콜리신), 클로람부신, 에틸에니민, 헥사메틸멜라민, 메틸멜라민, 티오테파, 부술판, 카르무스틴(BCNU), 세무스틴(메틸-CCNU), 로무스틴(CCNU), 스트렙토조신(스트렙토조토신), 인산 에스트라무스틴, 다카르바진(DTIC, 디메틸-트리아제노이미다졸카르복스아미드), 테모졸로미드, 메토트렉세이트(아메토프테린), 플루오로우라신(5-플루오로우라실, 5-FU, 5FU), 플록수리딘(플루오로데옥시우리딘, FUdR), 시타라빈(시토신 아라비노시드), 젬시타빈, 머캅토푸린(6-머캅토푸린, 6-MP), 티오구아닌(6-티오구아닌, TG), 펜토스타틴(2'-데옥시코포르마이신, 데옥시포르마이신), 클라드리빈, 플루다라빈, 암사크린, 빈블라스틴(VLB), 빈크리스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀(탁소테르), 에토포시드, 테니포시드, 에피포도필로톡신, 토포테칸, 이리노테칸, 캄프토테신, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신(다우노마이신, 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신(미토마이신 C), 이다루비신, 에피루비신, L-아스파라기나아제, 인터페론 알파, 인터류킨2, 부세레린, 프레드니손, 아드레노코르티코스테로이드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 초산 메드록시프로게스테론, 초산 메게스트롤, 프로게스틴, 디에틸스틸베스트롤, 에틴일 에스트라디올, 에스트로겐, 타목시펜, 안나스트로졸, 프로피온산 테스토스테론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 탈리도미드, 시스플라틴(cis-DDP), 옥사리플라틴, 카르보플라틴, 미톡산트론, 안트라센에디온, 히드록시우레아, 프로카르바진(N-메틸히드라진, MIH), 메틸히드라진, 미토탄(o,p'-DDD), 아미노글루테티미드, 벡사로텐, 이마티니브, 티로신 키나아제 억제제, 항혈관형성제와 생물학적 반응 수식제를 투여하여서 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 치료요법에 치료적 유효량의 선택적 치료제를 더 함유하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 치료요법에, 치료적 유효량의 톡신, 렉틴, 항혈관형성제, 수용체 트로신 키나아제 억제제, 게피티니브, 에르로티니브, 세툭시마브, 이마티니브 메실레이트, 프로테오솜 억제제, 보르테조미브, VEGFR2억제제, PTK787, 아우로라 키나아제 억제제(ZM447439); mTOR억제제, 시클로옥시게나아제-2 억제제, 라파마이신 억제제, 시로리무스, Rapamune™, 파르네실트란스페라아제 억제제, 티피파르니브, 자르네스트라, 기질 금속단백질 분해효소 억제제, BAY 12-9566; 황산화 다당류 테코갈란, 혈관형성 억제제, 베바시주마브, TNP-4, 푸마길린의 유도체, 카르복시아미노트리아졸, BB-94, BB-2516, 탈리도미드, 인터류킨-12, 리노미드, 혈관 성장인자에 대한 항체, 혈관 성장인자 수용체에 대한 항체, 혈소판 유도 성장인자 수용체 억제제, 단백질 키나아제 C억제제, 미토켄-활성화 키나아제 억제제, 미토켄-활성화 단백질 키나아제 억제제, 라우스 육종 바이러스 형질전환 암유전자(SRC)억제제, 히스톤데아세틸라아제 억제제, 소 저산소증-유도성인자 억제제, 헤지호그 억제제와 TGF-β, 신호 억제제 또는 이들의 조합물을 더 투여서 하여서 하는 방법.
  13. 제1항 또는 제5항에 있어서, 종양이 흑색종인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 화학치료요법에 나노입자, 알부민 결합 파클리탁셀과 카르보플라틴을 함유하는 방법.
  15. 제1항, 제4항 또는 제7항에 있어서, 종양이 췌장 암종인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 화학치료요법에 나노입자 알부민 결합 파클리탁셀을 함유하는 방법.
  17. 제1항, 제3항, 제5항 또는 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 첫째 항-SPARC 항체가 단클론 항체인 방법.
  18. 제1항, 제3항, 제5항 또는 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 둘째 항-SPARC 항체가 다클론 항체인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체의 염색을 종양의 동일한 조직학적 단면에서 동시에 행하는 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 첫째 항-SPARC 항체와 둘째 항-SPARC 항체로의 염색을 종양의 다른 조직학적 단면에서 분리하여 행하는 방법.
  21. 제1항 제3항, 제5항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 첫째 항-SPARC 항체가 MAB941 단클론 항체인 방법.
  22. 제1항, 제3항, 제5항 또는 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 둘째 항-SPARC 항체가 AF941 다클론 항체인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 동물이 사람 환자인 방법.
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