MX2011005010A - Composiciones topicas que contienen agentes activos recubiertos. - Google Patents
Composiciones topicas que contienen agentes activos recubiertos.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con un sistema tópico de múltiples componentes que comprende al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por el óxido metálico; y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo. La invención se relaciona, además, con los métodos de uso de dicho sistema tópico de múltiples componentes y kits que los comprenden.
Description
A
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COMPOSICIONES TÓPICAS QUE CONTIENEN AGENTES ACTIVOS RECUBIERTOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se relaciona con sistemas y kits para usos tópicos y dermatológicos.
5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En los últimos 40 años, el peróxido de benzoílo (BPO) se ha usado de forma exitosa en el tratamiento del acné de la piel. Es considerado el tratamiento tópico más efectivo de los usados con el objetivo de curar el Propionibacterium acnés (p.
10 acnés.). En contraste a los antibióticos, el BPO no causa resistencia bacteriana. Además, es un compuesto queratolitico que elimina la capa superior de la piel de forma tal que las células de la piel tengan menos probabilidades de obstruir los poros y se incremente la descamación del folículo obstruido.
15 Algunos de los efectos secundarios del uso del BPO son la sequedad y la irritación de las partes de la piel en contacto con el producto.
Se conocen y venden en el mercado muchos productos individuales de tratamiento de la piel que comprenden BPO.
20 Adicionalmente, también se conocen los kits que comprenden BPO conjuntamente con otros productos acondicionadores de la piel. Los pacientes que sufren de acné, a menudo padecen de efectos adversos tales como resequedad, irritación, eritema, y piel escamosa como resultado del tratamiento con BPO. Los cristales
25 de BPO convencionales no encapsulados , en productos conocidos que se basan en el BPO, se disuelven rápidamente en el sebo de la piel lo que genera un alto grado de efectos adversos. Además, tales cristales de BPO no encapsulados proveen una actividad anti-bacteriana breve, mientras que el BPO encapsulado no se disuelve rápidamente y mantiene una concentración terapéutica prolongada de BPO en el sitio de acción deseado. Además de la frecuente migración de los consumidores para otros productos competitivos, estos síntomas adversos y la disminución de la eficacia, hace que los pacientes con frecuencia cambien y hasta abandonen tales productos como el BPO y cambien a los antibióticos.
Es altamente ventajoso proveer un sistema de tratamiento de la piel recubierto, especialmente para el tratamiento del acné, en donde se eviten tales efectos adversos y donde la combinación de los componentes del sistema (con y sin un agente activo tal como por ejemplo, el BPO) conjuntamente con un régimen de administración, permiten resultados del tratamiento superiores, comparado con los kits de BPO convencionales que se conocen .
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que un sistema tópico de múltiples componentes, que comprende componentes, los cuales comprenden un agente activo recubierto por óxido metálico y un componente de tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, proporciona un tratamiento de las afecciones de la piel sorprendentemente beneficioso, inesperadamente mayor y más eficaz en comparación con los sistemas conocidos donde el agente activo no está recubierto. Se encontró que el efecto realzado y mejorado del sistema tópico de múltiples componentes de la invención es mayor que el efecto de cada uno de los componentes del sistema tomados por separado .
Al contacto con la piel, el agente activo se extrae de manera eficiente desde el interior del recubrimiento al sebo, en una forma retardada y prolongada, y encuentra su forma preferentemente en el área de tratamiento diana (por ejemplo, en las glándulas sebáceas donde reside el Propionibacterium acnés) . La aplicación del agente activo recubierto con óxido metálico no expone la piel a una explosión de la concentración del agente, lo cual proporciona notablemente, menos efectos adversos locales y permite el uso de un agente activo mucho más concentrado para un efecto más eficiente y prolongado. El uso de tales agentes activos recubiertos con óxido metálico con el componente de tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, proporciona un tratamiento para las afecciones y trastornos de la piel y la membrana de la mucosa mucho más eficiente, de larga duración y potente comparado con los kits o sistemas que contienen un agente activo libre.
Según el primer aspecto de la invención, se proporciona un sistema tópico de múltiples componentes, que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto con óxido metálico y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo.
El término "sistema tópico de múltiples componentes" como se usa en la presente, tiene la intención de abarcar una distribución o colección de al menos dos componentes que tienen el mismo o diferente contenido para el uso tópico y/o dermatológico. En algunas modalidades, el sistema comprende 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 ó 10 componentes que tienen el mismo o diferente contenido comprendido en los mismos o diferentes envases o contenedores, que tienen los mismos o diferentes portadores y agentes activos para uso tópico y/o dermatológico.
Cabe señalar que un sistema de la invención puede comprender, además, un componente que el sujeto no usa directamente, pero su uso es para la preparación de otro componente del sistema, como por ejemplo para propósitos de dilución, la adición opcional de un agente sensible a un componente y asi sucesivamente.
Cabe señalar que el sistema de la invención está dirigido al uso tópico y/o dermatológico sobre cualquier tipo de área de la piel, siendo un área expuesta exterior (tales como por ejemplo áreas de la piel, el cuero cabelludo, el pelo y las uñas), un área de la piel interior tal como una membrana de mucosa (tal como por ejemplo la membrana de la mucosa alrededor y delante de los orificios de la nariz, los labios, las orejas, el área genital, y el ano) o cualquier otra área vecina próxima a la piel tratada o áreas de la mucosa donde dichos componentes pueden alcanzar por medio de cualquier tipo de mecanismo de difusión a un área de la piel o la membrana de la mucosa.
En algunas modalidades, un sistema de la invención comprende al menos un componente adicional, cada uno de dicho al menos un componente adicional comprende al menos un agente activo adicional recubierto con óxido metálico.
En otras modalidades, dicho al menos un primer agente activo y al menos un segundo agente activo son iguales. En aún otras modalidades dicho al menos un primer agente activo y al menos un segundo agente son diferentes.
En modalidades adicionales, dicho al menos un componente adicional es un segundo componente que comprende al menos un segundo agente activo recubierto por óxido metálico.
Aún todavía, en algunas modalidades adicionales, dicho al menos un primer agente activo y al menos un segundo 'agente activo son iguales. En otras modalidades los dos son diferentes .
Cabe señalar que los términos "iguales" o "diferentes" con relación al contenido de un componente de un sistema de la invención se refieren a, al menos, una caracterización típica del componente indicado tal como, pero sin limitarse a, la naturaleza del agente activo, su concentración, al menos un aditivo adicional comprendido en el mismo y su concentración, y asi sucesivamente.
El término "agente activo" como se usa en la presente, se refiere a cualquier clase de agente farmacológicamente o cosméticamente activo. En algunas modalidades de la presente invención, dicho al menos un agente activo recubierto por óxido metálico se selecciona de la siguiente lista no limitante: un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antipruriginoso, un agente anti- psoriásico, un agente anti-seborreico, un agente antiacné, un agente anti-rosácea, un agente anti-cáncer de piel, un agente anti-fotoenvej ecimiento, un agente aclarante/blanqueador de la piel, un agente antienrojecimiento de la piel y cualquier combinación de los anteriores. En algunas modalidades dicho agente activo es un agente antiacné. En modalidades adicionales dicho agente antiacné es peróxido de benzoilo o a una mezcla del mismo con al menos un agente activo adicional como se definió.
Como se usa en la presente, el término "agente activo recubierto por óxido metálico" o cualquiera de sus equivalentes lingüísticos significa que comprende un (unos) agente (s) activo (s) como se describió en la presente anteriormente y para los propósitos descritos en la presente está recubierto por una capa de óxido metálico, en donde un agente activo o partículas de un agente activo se encapsulan dentro de un núcleo de una capa de óxido metálico. Se debe comprender que la cubierta de óxido metálico se puede obtener de cualquiera de los procesos conocidos por una persona con experiencia en la materia, ya sea un proceso con una sola etapa de procesamiento o de múltiples etapas, o un proceso repetido o circular. El proceso para obtener un recubrimiento de óxido metálico de al menos un agente activo debería permitir la formación y crecimiento de una capa o capas de un óxido metálico sobre las partículas del agente activo, con la capacidad del control fino del espesor del recubrimiento obtenido. Esto es particularmente ventajoso para usos tópicos y/o dermatológicos donde el ingrediente activo se debe aislar de sus alrededores con una capacidad para liberarse gradualmente a través del recubrimiento de óxido metálico. Es particularmente ventajoso usar un proceso de recubrimiento del óxido metálico el cual permite el ajuste fino y el control del grosor del recubrimiento de óxido metálico.
Los ejemplos de procesos de recubrimiento con óxido metálico se pueden encontrar en US6,303,149, US6,238,650, US6,468,509, ÜS6,436,375, US2005037087 , US2002064541,
WO00/09652, WO00/72806, WO01/80823, WO03/03497, WO03/039510, WO00/71084, WO05/009604, WO04/81222, EP0934773, US6, 337,089, EP 0 941 761, US6,251,313, US4, 931,362, GB2416524, US6855335, WO03/066209, W098/31333, US6,495,352, US5292801, las que se incorporan en la presente como referencia.
En algunas modalidades, dicho recubrimiento de óxido metálico se escoge de Sílice, Titania, Alúmina, Zirconia, ZnO, y mezclas de éstos.
En la presente invención el término "recubrimiento" y otras variaciones lingüísticas de éstos, se refieren a una capa de óxido metálico formada alrededor de una partícula o material particulado del agente activo. La capa o el recubrimiento puede ser un recubrimiento uniforme o un recubrimiento incompleto. Las partículas producidas por el proceso de recubrimiento del óxido metálico como se describirá más adelante comprenden un núcleo compuesto de un sólido, partículas del agente activo insolubles en agua, dicho núcleo está revestido por un recubrimiento de óxido metálico, en donde dicha cubierta de óxido metálico es sustancialmente no amorfa y/o en una forma no cristalina .
En algunas modalidades, el recubrimiento está compuesto de óxido metálico y al menos de un agente adhesivo. Tal aditivo adhesivo puede ser, por ejemplo, un polímero que interrumpe la formación de regiones continuas del óxido metálico, por lo tanto conduce a la forma del óxido metálico no amorfo y no cristalino .
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un sistema tópico de múltiples componentes que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por un óxido metálico seleccionado para proveer la liberación gradual de dicho al menos un primer agente activo y al menos un componente para el tratamiento de la piel que está libre de dicho agente activo.
En este contexto debe notarse que un óxido metálico capaz de permitir la liberación gradual de al menos un agente activo recubierto dotaría, por tanto, al sistema de la invención con al menos uno de los siguientes beneficios: a) un efecto secundario tópico y/o dermatológico reducido (tales como por ejemplo irritación, sensibilidad de la piel o de la membrana de la mucosa, el desarrollo de los indeseados salpullidos tipo rash o cambios en la pigmentación de la piel tratada o membrana de la mucosa o en cualquier área de su proximidad, etc. ) en cualquier área de la piel tratada o membrana de la mucosa, la cual podría ser causada por cualquier componente de un sistema, b) una incrementada difusión del agente activo recubierto, c) la prevención del contacto directo del agente activo y la piel, d) la prevención o la reducción del proceso de crecimiento de cristales del agente activo, e) el incremento en la estabilidad del agente activo ya sea durante el almacenamiento, durante el uso y después de la aplicación sobre la piel o la membrana de la mucosa, f) el incremento de la compatibilidad del agente activo recubierto con los otros ingredientes en una formulación de un componente de un sistema de la invención, y g) una liberación sostenida y gradual de un agente activo recubierto por un óxido metálico sobre la piel tratada.
Con el fin de alcanzar el objetivo de la invención, al menos un componente de un sistema de la invención comprende un componente de tratamiento de la piel que está libre del mismo agente activo el cual está recubierto por el óxido del metal y contenido en al menos otro componente del sistema de la invención. No obstante, el componente del tratamiento de la piel puede comprender cualquier tipo de agente tonificante de la piel, limpiador, acondicionador, mejorador, de tratamiento o exfoliante, agentes capaces de eliminar cualquier tipo de mancha, suciedad o cualquier otro(s) material (es) excesivo (s) (que puede (n) obtenerse de cualquier fuente (s) externa (s) o cualquier otra fuente (s) local (es) tales como por ejemplo las emisiones extraída de lesiones en la piel) en la superficie de la piel tratada o área de la membrana de la mucosa. Algunos ejemplos no limitativos de los componentes para el tratamiento de la piel son los estimulantes de la piel o ambientadores (que pueden comprender de 0 - 10% de alcohol, agua y un humectante como por ejemplo la glicerina) , los tónicos para la piel (pueden contener hasta 20% de alcohol, agua y un humectante) o los astringentes (pueden contener 20 - 60% de alcohol, los ingredientes antisépticos, agua, y un ingrediente humectante) o cualquier combinación de éstos.
El componente de tratamiento de la piel también puede comprender al menos un agente activo, que es diferente del agente activo descrito, y que sin embargo se puede seleccionar de la siguiente lista no limitante: un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antipruriginoso, un agente anti-psoriásico, un anti-seborrea, un agente antiacné, un agente anti-rosácea, un agente anti-cáncer de piel, un agente anti-fotoenvej ecimiento, un agente de aclaramiento/blanqueo de la piel, un agente anti enrojecimiento y cualquier combinación de los anteriores. Al menos un ingrediente activo no está recubierto con una capa de óxido metálico. En algunas modalidades de la presente solicitud, al menos uno de dicho agente activo comprendido en al menos un componente de tratamiento de la piel, es opcionalmente recubierto por un óxido metálico.
Cabe señalar que cada componente de un sistema de la invención se puede formular para aplicación tópica en cualquier formulación conocida por una persona con experiencia en la materia. Tal formulación se puede seleccionar de una pomada, una crema, una loción, un aceite, una emulsión, un gel, una pasta, una leche, un aerosol, un polvo, una espuma, un lavado (como por ejemplo, una formulación de lavado, y una de enjuague) y cualquier combinación de éstos.
Como se usa en la presente, una formulación de "lavado " abarca una formulación que comprende cualquiera de los vehículos de limpieza aplicados a una superficie o una combinación de éstos, el cual se aplica generalmente a una superficie de la piel o membrana de la mucosa con el fin de realizar una función de limpieza, y además, al menos una parte de la formulación de lavado queda en la superficie de la piel o la membrana de la mucosa para proporcionar una función aún mayor. Como se usa en la presente, una formulación de "enjuague" abarca una formulación que comprende cualquiera de los vehículos de limpieza aplicados a una superficie o una . combinación de éstos, que se aplica generalmente a una superficie de la piel o membrana de la mucosa la cual en una etapa posterior se elimina de la superficie aplicada.
Las formas ilustrativas de los vehículos de limpieza incluyen, pero no se limitan a, líquido, barra, gel, espuma, aerosol o bomba de aerosol, crema, loción, barra, polvo, o se incorpora en un parche o una toallita. Además, también se pueden usar productos de limpieza sin jabón.
Cabe señalar que cualquier componente de un sistema de la invención se puede incorporar en cualquier tipo de forma del producto, tales como, pero sin limitarse a: un jabón que incluye jabón líquido y de barra, un champú, un acondicionador de pelo, un gel de ducha, incluyendo un gel de ducha exfoliante, un producto para baño de espuma (por ejemplo, gel, jabón o loción), un baño de leche, un limpiador sin jabón, incluyendo un gel limpiador, un limpiador líquido y una barra de limpieza, toallitas húmedas, una loción corporal, un aerosol del cuerpo, vapor o gel, tabletas efervescentes de baño (por ejemplo, baño de burbujas) , una crema de manos y uñas, gel de baño/ducha, una crema de ducha, una crema depilatoria, un producto de afeitado por ejemplo, una crema de afeitar, gel, espuma o jabón, para después del afeitado, hidratante para después del afeitado, una loción de protección solar, gel o aceite, cualquier tipo de producto de maquillaje en crema, loción o en forma de torta, y cualquier combinación de éstas, y cualquier otro producto usado para la limpieza, para después de la limpieza, para la aplicación de maquillaje al cuerpo, incluyendo la piel y el cabello.
Una formulación tópica de acuerdo con la invención también puede comprender un portador, diluyente o excipiente dermatológicamente, cosmético o farmacéuticamente aceptable, en la que las partículas el agente activo recubiertas con el óxido metálico pueden estar, por ejemplo, dispersas o suspendidas. El agente activo recubierto se puede fácilmente dispersar o suspender en tal portador, diluyente o excipiente, por ejemplo mediante la mezcla para lograr una efectiva dispersión o suspensión. Si es necesario, se pueden aplicar fuerzas de alto cizallamiento para facilitar la mezcla rápida y eficaz de las partículas recubiertas en el portador.
En otras modalidades, el portador de un componente de un sistema de la invención está en la forma de un gel, una crema, una loción, un limpiador, una almohadilla saturada, una pomada, un aceite, una emulsión, una pasta, una leche, un aerosol, un polvo, una espuma, un lavado (como por ejemplo, un enjuague o un lavado) , etc. En otras modalidades, el portador de un componente de un sistema de la invención es una crema de aceite en agua. En las modalidades adicionales, la fase de dispersión (es decir, el portador de un componente de un sistema de la invención) es de base acuosa y comprende el agua como medio de dispersión.
Cabe señalar que cada uno de los componentes de un sistema de la invención puede comprender adicionalmente al menos un aditivo, tal como, pero sin limitarse a: un humectante (como por ejemplo propilenglicol , glicerina, butileno glicol o polietileno glicol), un tampón (como por ejemplo solución acuosa de ácido cítrico, hidróxido de amonio solución tampón fosfato, tampón borato o tampón carbonato) , un lubricante (como por ejemplo ciclometicona, dimeticona, aceite de ricino, miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/cáprico u octanoato de octilo) , un emulsionante (como por ejemplo, alcohol cetílico, estearato de glicerilo, estearato de PEG-75, Ceteth-20, Steareth-20, dimeticona Bis-PEG/PPG-16/16 PEG/PPG-16/16, sorbitán mono-oleato o glucósido poli alquilo) , un hidratante (como, por ejemplo, sodio PCA, hialuronato de sodio, pantenol o lactato de sodio) , un agente ' calmante (como por ejemplo, extractos de hierbas naturales, tales como el extracto de la flor Anthemis Nobilis, Chamomilla Recutita, Hamamelis Virginiana, raíz de bardana, Argireline, extracto de Árnica Montana, Shea Butter o aloe vera) , un perfume, un agente exfoliante (como por ejemplo polietileno, ácido glicólico al 70%) , un relleno, un agente anti-irritante (como, por ejemplo, alantoina) , un agente quelante (como por ejemplo EDTA) , un conservante (como por ejemplo la urea imidazolidinil, sorbato potásico, fenoxietanol, metilparabeno, alcohol de propilo o bencilo) , un detergente (como, por ejemplo, polisorbato 20, dodecil sulfato de sodio o cloruro de ceterimonium) , un agente colorante, un agente antimicrobiano (como por ejemplo el alcohol SD 40 o gluconato de clorhexidina) , un agente espesante (como por ejemplo la goma xantana, goma guar, carboximetilcelulosa, carbómero o etil celulosa) y cualquier combinación de éstos.
En otras modalidades de la invención, un sistema de la invención es adecuado para la administración tópica en al menos una parte de la superficie de la piel de un sujeto, en donde cada componente de dicho sistema se adapta para su uso concomitante, secuencial, por separado o en paralelo.
Cabe señalar que cada componente de un sistema o un kit de la invención se puede formar de manera adecuada para cualquier afección particular de un área de la piel o membrana de la mucosa a ser tratada por medio de la selección de sus ingredientes, su concentración, el tipo de formulación y su consistencia, el modo y el tiempo de uso en función del estado del sujeto, el área de la piel a tratar, la existencia de un régimen de tratamiento diferente, y otros factores como conoce un médico.
El término "sujeto" en el contexto de la presente invención incluye mamíferos humanos y no humanos.
El término "superficie de la piel" tiene la intención de abarcar cualquier parte de la zona expuesta o área cubierta por ejemplo, por el pelo, la ropa, etc., de la piel o. membrana de la mucosa, como se describió anteriormente.
El término "administración tópica" como se usa en la presente tiene la intención de abarcar la administración local de un componente de un sistema o un kit de la invención sobre la superficie de la piel o el tejido de las mucosas de un sujeto sin producir ningún efecto sistémico.
En este contexto cabe señalar que los componentes de un sistema de la invención se pueden administrar de acuerdo a cualquier perfil de tratamiento. Por ejemplo, cada componente se puede administrar de forma concomitante, secuencial, por separado o paralelo a la administración de cualquier otro componente de un sistema de un kit de la invención. Cada componente se puede administrar junto a cualquier otro procedimiento de tratamiento de la piel. Cada componente de un sistema de un kit de la .invención se puede administrar de forma independiente una vez o varias veces al día (por ejemplo, dos, tres hasta diez veces al día) .
En algunas modalidades, un sistema de la invención es un sistema de tres componentes que comprende: dos componentes que comprenden BPO recubierto de óxido metálico, en concentraciones iguales o diferentes y/o formulaciones, (los componentes A y C) y otro componente que esté libre de BPO recubierto de óxido metálico (el componente B) .
En otras modalidades, cada uno de los tres componentes de dicho sistema se administra en los siguientes regímenes:
El Componente A, seguido por el Componente B, seguido por el Componente C, (dos veces en un día) .
El Componente B, seguido por el Componente A, seguido por el Componente C, (dos veces en un día) .
El Componente C, seguido por el Componente B, seguido por el Componente A (dos veces en un día) .
El Componente A, seguido por el Componente C seguido, por el Componente B (dos veces en un día) .
El Componente C, seguido por el Componente A, seguido por el Componente B, (dos veces en un día) .
El Componente C, seguido por el Componente B, seguido por el Componente A (dos veces en un día) .
En otras modalidades, un sistema de la invención es adecuado para su uso en el tratamiento tópico de una afección de la piel.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar, mejorar el aspecto de la piel de un sujeto o para prevenir una enfermedad o afección de la piel o una membrana de la mucosa, que comprende administrar por vía tópica sobre dicha piel o mucosa un sistema de la invención.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar lesiones de la piel que comprende administrar por via tópica, sobre dicha piel o membrana de la mucosa un sistema de la invención.
En aspecto, la invención proporciona un método para tratar los comedones de la piel que comprende administrar por via tópica sobre dicha piel o la mucosa un sistema de la invención.
En otro aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar el acné que comprende administrar por via tópica, sobre dicha piel o membrana de la mucosa un sistema de la invención.
El término "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente incluye cualquier tratamiento de una afección o enfermedad o trastorno asociado con la piel de un paciente o la membrana de la mucosa, e incluye el cambio o la mejora de su afección, inhibir la enfermedad o el trastorno (es decir, detener su desarrollo) , aliviar al menos un síntoma asociado a la enfermedad o el trastorno (es decir, que causa la regresión de la enfermedad o trastorno) , y/o aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno (es decir, los síntomas de la enfermedad) .
Aunque las necesidades individuales pueden variar, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de las composiciones está dentro de la experiencia en la materia. En general, la dosis necesaria para proporcionar una cantidad efectiva del agente activo en el sistema, el cual se puede ajustar por alguien con experiencia en la materia, puede variar en dependencia de la edad, salud, condición física, peso, tipo, y la extensión de la enfermedad o trastorno del receptor, la frecuencia del tratamiento, la naturaleza de la terapia concomitante (si la hay) y la naturaleza y el alcance del(de los) efecto(s) deseado(s).
El término "mejorar la apariencia" tiene la intención de abarcar una mejora visible de la afección de un área de la piel o membrana de la mucosa tratada por un sistema o un kit de la invención. La mejora puede aparecer como cualquier cambio en la piel o color de las membranas de las mucosas, suavidad, uniformidad, grado, intensidad, y número de lesiones o heridas en la piel del sujeto o área de la membrana lo cual puede deberse a cualquier tipo de afección de la piel o trastorno, tal como en algunas modalidades, infección bacteriana, viral o por hongos, etc.
En algunas modalidades, la afección de la piel es una enfermedad o trastorno seleccionado de acné, infección, inflamación, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis de contacto, cáncer de piel, fotoenve ecimiento de la piel, pigmentación, enrojecimiento, rosácea, y cualquier combinación de éstos.
En otras modalidades de la invención, los componentes de un sistema de la invención se administran en un esquema de administración pre-determinado .
En otro aspecto de la invención, se proporciona un uso de un sistema de la invención, para la administración tópica en la piel o membrana de la mucosa.
En algunas modalidades, dicha administración tópica es para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de acné, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis de contacto, infección, cáncer, fotoenvej ecimiento de la piel, pigmentación, enrojecimiento, rosácea, inflamación, y cualquier combinación de éstos. En algunas otras modalidades, dicha administración tópica es para el tratamiento de lesiones de la piel. En algunas modalidades adicionales, dicha administración tópica es para el tratamiento de los comedones de la piel. En aún otras modalidades, dicha administración tópica es para el tratamiento del acné.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit que comprende:
al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por el óxido metálico y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, e instrucciones de uso.
En algunas modalidades, un kit de la invención comprende al menos un componente adicional, cada uno de dichos componentes adicionales comprende al menos un agente activo adicional recubierto por óxido metálico.
En otras modalidades, un kit de la invención es para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado de uno o más de acné, rosácea, psoriasis, prurito, fotoenvej ecimiento de la piel, pigmentación, dermatitis, inflamación, áreas de la mucosa infectadas, cáncer de piel, enrojecimiento o cualquier combinación de éstos. En otras modalidades, un kit de la invención es para uso en el tratamiento o la prevención de lesiones en la piel. En otras modalidades, un kit de la invención es para uso en el tratamiento o la prevención de los comedones de la piel. En modalidades adicionales, un kit de la invención es para su uso en el tratamiento o prevención del acné.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Con el fin de entender la invención y observar cómo puede llevarse a cabo en la práctica, se describirán ahora las modalidades, a modo solamente de ejemplo no limitativo, con referencia a las figuras acompañantes, en las que:
La Figura 1 es una representación gráfica de los parámetros de tolerancia (en %) durante el uso de los Kits de A a D en las 4 semanas.
La Figura 2A - 2C es una representación gráfica de la clasificación general de la irritación de la piel de los Kits A - D en las 4 semanas de uso.
La Figura 3 es una representación gráfica del cambio en el número total de lesiones durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 4 es una representación gráfica del % de mejora del número total de lesiones durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 5 es una representación gráfica del cambio en el número total de lesiones no infladas durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 6 es una representación gráfica del % de mejora del número total de lesiones no infladas durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 7 es una representación gráfica del % de mejora en el número total de comedones negros durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 8 es una representación gráfica del % de mejora en el número total de comedones blancos durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 9 es una representación gráfica del cambio en el número total de lesiones inflamadas durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 10 es una representación gráfica del % de mejora del número total de lesiones inflamadas durante el uso de los Kits A - D en las 4 semanas.
La Figura 11 es una representación gráfica de la calificación de la comodidad global de los productos de cada uno de los Kits A a D en 1 y 4 semanas de uso.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES
Según un aspecto de la invención, se proporciona un sistema tópico de múltiples componentes que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por el óxido metálico y al menos un componente para el tratamiento de la piel, libre de dicho agente activo.
En algunas modalidades, dicho recubrimiento de óxido metálico de dicho agente activo se obtiene mediante un procedimiento que comprende:
(a) contactar un agente activo insoluble en agua con un aditivo iónico en un medio acuoso para obtener una dispersión de las partículas del agente activo que tiene la superficie cargada;
(b) precipitar una sal de óxido metálico sobre la superficie de dicho agente activo particulado para formar una capa de óxido metálico sobre dichas partículas;
(c) repetir opcionalmente, la etapa (b) ;
(d) envejecer dicho recubrimiento de óxido metálico sobre dichas partículas.
El objetivo de la etapa (a) es modificar la carga eléctrica del agente activo particulado mediante el uso de aditivos iónicos, de tal manera que las partículas se hacen reactivas para la unión de la capa de óxido metálico. En algunas modalidades, dicho aditivo iónico se selecciona de un aditivo catiónico, un aditivo aniónico, y una combinación de éstos .
Como se usa en la presente el término "agente activo insoluble en agua" se refiere a un agente activo sólido que tiene la solubilidad en agua de menos de 1% p/p, típicamente menos de 0.5% y, a veces menos de 0.1% p/p a temperatura ambiente (20 °C) .
El "agente activo particulado" constituye el "núcleo" de las partículas obtenidas por un proceso de recubrimiento de óxido metálico. Las partículas sólidas, del agente activo insoluble en agua, están en un estado de subdivisión que permite la suspensión en agua, por ejemplo, en forma de un polvo finamente dividido, en algunas modalidades en el intervalo de 0.3 a 100 mieras. Tales partículas se pueden suspender fácilmente en un sistema acuoso por agitación, con o sin la ayuda de un agente surfactante. El agente activo particulado puede comprender el ingrediente activo por sí mismo o puede comprender el ingrediente activo y excipientes (por ejemplo, un portador sólido) . Los términos "agente activo particulado" y "materia particulada" se usan indistintamente en la presente.
El término "dispersión como se usa en la presente en la etapa (a) , del proceso de recubrimiento de un óxido metálico se refiere a una dispersión sólida del agente activo particulado en el medio acuoso.
La etapa (a) del proceso puede comprender, adicionalmente, - -
la reducción del tamaño de partícula de la materia particulada, al tamaño de partícula deseado, por ejemplo, mediante la molienda o la homogenizació .
El núcleo (es decir, materia particulada insoluble en agua) puede ser de cualquier forma, por ejemplo, similar a una barra, similar a una placa, elipsoidal, cúbico o esférico.
Se aprecia que algunos de los agentes activos particulados obtenido por un proceso de recubrimiento de óxido metálico como se describe en la presente pueden estar formados, a veces, por dos o más agentes activos particulados originales sólidos, insolubles en agua y por lo tanto pueden incluir en ocasiones más de un núcleo, tales núcleos están separados entre sí por una región de óxido metálico.
El peso del agente activo particulado sólido, insoluble en agua, (material del núcleo) , que se basa en el peso total de la partícula puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 99% a aproximadamente 50% p/p. En algunas modalidades, el peso total de la partícula puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 97% a aproximadamente 50% p/p.
En algunas modalidades, la etapa (b) del proceso se repite entre 4 y aproximadamente 1.000 veces. En una modalidad adicional, el proceso para el recubrimiento de óxido metálico de al menos un agente activo comprende repetir la etapa (b) de 4 a aproximadamente 300 veces. En aún otra modalidad adicional, la etapa (b) se repite entre aproximadamente 4 a aproximadamente 100 veces. En otra modalidad, la etapa (b) se repite entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80 veces. En aún otra modalidad, la etapa (b) se repite entre aproximadamente 5 a aproximadamente 50 veces.
El término "repetido entre 4 y aproximadamente 1000 veces" significa que el proceso se puede repetir 4, 5, 6, 7, 8 9, etc. veces hasta e incluyendo aproximadamente 1000 veces .
Cabe señalar que durante el proceso de recubrimiento de óxido metálico de al menos un agente activo en un sistema de la invención, al menos el 50% del contenido del agente activo particulado en el medio acuoso se encuentra en estado sólido durante el proceso de recubrimiento.
En algunas modalidades la concentración de los aditivos iónicos en la dispersión puede estar entre aproximadamente 0.001% a aproximadamente 30%. En otra modalidad la concentración de los aditivos iónicos en la dispersión puede estar entre aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% p/p. En una modalidad adicional la concentración de los aditivos iónicos en la dispersión puede estar entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% p/p. En otra modalidad el contenido sólido de la dispersión en agua puede estar entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente 80%p/p. En una modalidad adicional el contenido de la dispersión en agua puede estar entre aproximadamente 1% a aproximadamente 60%p/p. En aún una modalidad adicional el contenido de la dispersión en agua puede estar entre aproximadamente 3% a aproximadamente 50%p/p.
En algunas modalidades el aditivo iónico se selecciona de un aditivo catiónico, un aditivo aniónico, y una combinación de los éstos. El aditivo catiónico puede ser un surfactante catiónico y/o polímero catiónico. El aditivo aniónico puede ser un surfactante aniónico y/o un polímero aniónico.
Sin ánimo de estar limitado por la teoría, como se enumera en la etapa (a) del proceso para el recubrimiento de las partículas del agente activo, el agente activo particulado se pone en contacto con un aditivo iónico, por ejemplo, mezclándolo con una solución de un surfactante iónico, por ejemplo, un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico o un surfactante aniónico y un aditivo catiónico (por ejemplo, un surfactante catiónico y/o un polímero catiónico) para permitir la absorbancia de dichos surfactantes sobre al menos una parte de la superficie del agente activo particulado. El surfactante catiónico y/o el polímero catiónico y, opcionalmente, otros surfactantes aniónicos (o polímeros aniónicos) se deben usar en cantidades suficientes para proporcionar, en promedio una carga positiva sobre la superficie de la materia particulada.
En otra modalidad, dicho recubrimiento de óxido metálico de dicho agente activo se obtiene mediante un procedimiento que comprende :
(a) contactar al menos un agente activo insoluble en agua, con un aditivo catiónicos en un medio acuoso para obtener una dispersión del agente activo particulado que tiene cargas positivas en al menos una parte de su superficie;
(b) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado para formar una capa de óxido metálico en dichas partículas;
(bl) contactar (por ejemplo, a través de la mezcla) , el agente activo particulado recubierto de óxido metálico con al menos un aditivo seleccionado de (i) un aditivo catiónico adicional, y (ii) un aditivo no iónico, obteniendo así el agente activo particulado recubierto del óxido metálico que tiene al menos un aditivo en al menos una parte de la superficie de las partículas;
(b2) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado recubierto del óxido metálico que tiene por lo menos un aditivo en al menos una parte de la superficie de las partículas para formar una capa de óxido metálico sobre dichas partículas;
(c) opcionalmente, repetir las etapas (bl) y (b2), y (d) envejecer la capa de óxido metálico en dichas partículas .
En algunas modalidades, el aditivo catiónico de la etapa (a) es un aditivo catiónico o una mezcla de un aditivo catiónico con un aditivo aniónico. En tales modalidades, dicho aditivo catiónico y dicho aditivo catiónico adicional son iguales o diferentes. En algunas otras modalidades, el aditivo catiónico es un surfactante catiónico, y el aditivo catiónico adicional es un polímero catiónico.
En algunas otras modalidades, el aditivo catiónico de la etapa (a) se puede sustituir por un aditivo aniónico o una mezcla de éstos con un aditivo catiónico.
De acuerdo con otra modalidad, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico, y el aditivo en la etapa (bl) es un aditivo no iónico (por ejemplo, un polímero no iónico) .
En algunas modalidades, el surfactante catiónico se selecciona a partir de sales de monoalquil amonio cuaternario, sales de dialquil amonio cuaternario, y mezclas de éstos. En otra modalidad, las sales de monoalquil amonio cuaternario se seleccionan de cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, cloruro de cetiltrimetilamonio (CTAC) , bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) , cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de esteariltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, y mezclas de éstos. En una modalidad adicional, la sal de amonio monoalquilcuaternario es el cloruro de cetiltrimetilamonio. En otra modalidad, la sal de amonio dialquil cuaternario es el cloruro de distearildimetilamonio .
El aditivo iónico puede ser un surfactante aniónico. En algunas modalidades, el surfactante aniónico se selecciona de sal y ácido alquil benceno sulfónico, sal y alquil éster del ácido carboxílico, sulfosuccinamato de alquilo, sulfosuccinato de alquilo, sulfonato de alfa-olefina, sal y ácido sulfónico de hidrocarburos aromáticos, etoxi sulfato de alcohol graso, sulfato de alcohol graso, éster de fosfato, y mezclas de éstos. En otra modalidad, la sal del ácido alquil benceno sulfónico es sulfonato de sodio dodecil benceno, el sulfato de alcohol graso es laurilsulfato de sodio, el alquil sulfossucinato es sulfosuccinato de dioctil sodio, y mezclas de éstos. Los surfactantes aniónicos pueden ser mezclas de cualquiera de los anteriores .
Los surfactantes aniónicos y catiónicos adicionales que se pueden usar por el recubrimiento de óxido metálico descrita en la presente se describen en: John A. Wenninger y otros, (Editors) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook (Eighth Edition 2000), Vol. 2 pp.1140-1147 , publicado por The cosmetic, Toiletry, and Fragnance Association, incorporado en la presente como la referencia en su totalidad.
En otra modalidad, dicho proceso para el recubrimiento de dicho al menos un agente activo insoluble en agua, independientemente del número de veces que las etapas (b) o (bl) o (b2) se repiten comprende, además, después de la etapa (d) :
(e) separar las partículas recubiertas del óxido metálico del medio acuoso y, opcionalmente, enjuagar y volver a dispersar al menos un agente activo recubierto en un medio acuoso.
En algunas modalidades, dicha separación de al menos un agente activo recubierto se lleva a cabo mediante un método tal como filtración, centrifugación, decantación, diálisis, o por evaporación del medio acuoso.
Además, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, la etapa (b) comprende la adición de una sal de óxido metálico al medio acuoso y, opcionalmente acidificar el medio acuoso.
En otra modalidad, la etapa (b) de dicho proceso de recubrimiento comprende, además, acidificar el medio acuoso. En otra modalidad, la etapa (b2) de dicho proceso de recubrimiento comprende acidificar el medio acuoso.
En otra modalidad, la etapa (bl) del proceso comprende, además, ajusfar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor superior al punto isoeléctrico del óxido metálico antes de añadir un aditivo catiónico adicional.
En otra modalidad, la etapa (bl) comprende, además, ajusfar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor superior al punto isoeléctrico del óxido metálico antes de añadir un aditivo catiónico adicional. En una modalidad adicional, el valor de pH es de al menos aproximadamente una unidad mayor que el punto isoeléctrico del óxido metálico, antes de añadir un aditivo catiónicos adicional.
En otra modalidad la etapa (bl) comprende, además, ajusfar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor superior al punto isoeléctrico del óxido metálico antes de añadir uno o ambos de (i) un aditivo catiónico adicional, y (ii) un aditivo no iónico. En otra modalidad, el valor de pH es de al menos aproximadamente una unidad mayor que el punto isoeléctrico del óxido metálico, antes de añadir uno o ambos de (i) un aditivo catiónico adicional, y (ii) un aditivo no iónicos.
Por ejemplo, en el caso de que el óxido metálico sea la sílice (por ejemplo, con un punto isoeléctrico en el intervalo de 1.7 a.2.5), el pH puede estar al menos en el intervalo de aproximadamente 2.5 a 6.5.
Sin estar limitado por la teoría cabe que señalar que el ajuste del pH de la solución a un valor superior al punto isoeléctrico del óxido metálico se lleva a cabo para formar el óxido cargado negativamente en la superficie de las partículas que se unen a las cargas positivas del aditivo catiónico adicional lo que permite la unión del aditivo catiónico adicional a la superficie de las partículas.
En algunas modalidades, el aditivo no iónico se selecciona por lo que se adhiere a la superficie ("superficie adherente"). Un ejemplo es un polímero no iónico. El aditivo no iónico se puede usar solo o junto con un surfactante catiónico adicional. Sin ánimo de estar limitados por la teoría, la propiedad de la superficie adherente puede ser a través de grupos tales como los grupos hidroxilo o amina que permiten enlaces de hidrógeno. Esto permite la adhesión de una capa adicional de óxido metálico sobre la capa de óxido metálico previamente precipitada .
En una modalidad adicional, la relación de peso entre el agente activo particulado/ sal de óxido metálico, en cada una de las etapas (b) o (b2) está entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 20/1. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 30/1. En una modalidad adicional, la relación está entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 40/1. En aún una modalidad adicional, la relación está entre aproximadamente 1,000/1 a aproximadamente 40/1. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 500/1 a aproximadamente 80/1.
En algunas modalidades, la relación de peso del aditivo iónico a los particulados del agente activo insolubles en agua se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 1:1000 a aproximadamente 1:10. En otra modalidad, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 1:200 a aproximadamente 1:50. En una modalidad adicional, la relación es aproximadamente 1:100'. Las relaciones indicadas anteriormente se refieren a un aditivo iónico tal como el primer aditivo catiónico o a la combinación del primer aditivo catiónico y un aditivo aniónico. Otro aditivo catiónico puede ser un polímero catiónico, un surfactante catiónico, o mezclas de éstos. El surfactante catiónico puede ser como se describió anteriormente.
En otra modalidad, la relación entre el agente activo/aditivo catiónico, en la etapa (bl) está entre aproximadamente 25,000/1 a aproximadamente 50/1. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 100/1. En aún una modalidad adicional, la relación está entre aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.
En otra modalidad, la relación de peso entre los particulados del agente activo/aditivo catiónico en la etapa (bl) está entre aproximadamente 10,000/1 a aproximadamente 100/1. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.
En otra modalidad, la relación de peso de la primera materia particulada recubierta (es decir, en la etapa (bl) ) a un aditivo catiónico adicional se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 25,000/1 a aproximadamente 50/1. En otra modalidad, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 100/1. En una modalidad adicional, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.
En otra modalidad, la relación de peso de los particulados del agente activo recubierto procesado (por ejemplo, en las etapas repetidas descritas en la etapa (c) ) al aditivo catiónico adicional se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 25,000/1 a aproximadamente 50/1. En otra modalidad, la relación está entre aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 100/1. En una modalidad adicional, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.
En otra modalidad, la relación de peso de los particulados del agente activo recubiertos tratados posteriormente (por ejemplo, en las etapas repetidas descritas en la etapa (c) ) al aditivo catiónico adicional se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 10,000/1 a aproximadamente 100/1. En otra modalidad, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.
En caso de que un aditivo no iónico (por ejemplo, los polímeros no iónicos) se usa solo o junto con un aditivo catiónico, las relaciones en peso de la primera materia particulada recubierta al (i) aditivo no iónico o (ii) una combinación de un aditivo no iónico y un aditivo catiónico adicional, y las relaciones en peso de la materia particulada recubierta tratada posteriormente al (i) aditivo no iónico o (ii) la combinación del aditivo no iónico y el aditivo catiónico adicional, puede ser como se indicó anteriormente con respecto al aditivo catiónico adicional.
El polímero catiónico se selecciona de poli (etilenimina) (PEI), poli (cloruro de dimetildialilamonio) (PDAC), poli (cloruro de acrilamida-co-dialil-dimetilamonio) (policuaterno-7), poli (clorhidrato de alilamina) (HAP) , quitosano, polilisina, y mezclas de éstos.
En algunas modalidades un polímero catiónico adicional también puede ser un copolímero de monómeros no iónicos e iónicos tales como pirrolidona/copolímero metacrilato dimetilaminoetilo .
De acuerdo con otra modalidad de la presente invención se selecciona un aditivo catiónico adicional de alúmina coloidal, ceria coloidal (Ce02) sílice coloidal recubierta con alúmina (como Ludox CL, Sigma - Aldrich),, y mezclas de éstos.
El aditivo catiónico adicional puede ser un óxido metálico coloidal que lleva una carga positiva tal como se describió anteriormente (por ejemplo, alúmina coloidal, ceria coloidal (Ce02) , sílice coloidal recubierta con alúmina, o mezclas de éstos) .
El aditivo no iónico que se usa en el proceso es, en algunas modalidades, un polímero no iónico. El polímero no iónico puede ser por ejemplo alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y mezclas de éstos.
Más aún, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, el procedimiento comprende, además, secar el agente activo particulado recubierto obtenido.
Aún más, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, el secado es por un método de secado seleccionado de atomización, liofilización, horno de secado, secado al vacío, y lecho fluidizado.
Después del envejecimiento de la etapa (d) una capa reforzada y densa de óxido metálico se obtiene sobre el agente activo particulado.
En otra modalidad la etapa (d) comprende además elevar el pH a un valor en el intervalo 3-9 y mezclar la suspensión en este pH.
De acuerdo a una modalidad la etapa (d) del proceso de recubrimiento con óxido metálico comprende elevar el pH a un valor en el intervalo de entre aproximadamente 3 a aproximadamente 9. En una modalidad adicional, el pH está en el intervalo entre aproximadamente 5 a aproximadamente 7, y se mezcla, por ejemplo, por agitación de la suspensión (dispersión) en este intervalo de pH por un periodo de al menos 2h (dos horas) . En otra modalidad la agitación se realiza por aproximadamente 2h a aproximadamente 96h. En otra modalidad la agitación se realiza por aproximadamente 2h a aproximadamente 72h. En otra modalidad adicional la agitación se realiza por al menos lOh (por ejemplo entre aproximadamente 10 a aproximadamente 72h) . En otra modalidad la agitación se realiza en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 500rpm.
En una modalidad adicional la etapa (d) del proceso comprende además elevar el pH a un valor en el intervalo de 3-9 y mezclar la suspensión en este pH por un periodo de al menos 2h.
El enve ecimiento de la cubierta de óxido metálico de al menos una partícula del agente activo se puede realizar a una temperatura de entre aproximadamente 4 a aproximadamente 90DC. En otra modalidad la etapa de envejecimiento se realiza entre aproximadamente 15 a aproximadamente 60DC. En otra modalidad, el envejecimiento se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 20DC a aproximadamente 40DC.
Por lo tanto, las etapas repetidas de recubrimiento y envejecimiento al final del proceso también permiten el crecimiento de una capa más gruesa y fuerte del óxido metálico. En algunas modalidades, el envejecimiento no se lleva a cabo entre las etapas de recubrimiento repetidas (es decir, entre la etapa de recubrimiento repetida (b) ) , sino sólo al final del proceso de recubrimiento. Así, en algunas modalidades la etapa de envejecimiento se lleva a cabo solamente al final del proceso descrito en la presente.
En otra modalidad de la invención, dicha sal de óxido metálico se selecciona de silicato de sodio, silicato de potasio, aluminato de sodio, aluminato de potasio, titanato de sodio, titanato de potasio, zirconato de sodio, zirconato de potasio, y mezclas de los mismos.
De acuerdo a ciertas modalidades, el proceso puede comprender, además, añadir una suspensión de óxido metálico coloidal. En una modalidad adicional la suspensión de óxido metálico coloidal es una suspensión de base-acuosa (que comprende óxido metálico nanométrico (nanoparticulas de óxido metálico) ) durante el proceso de recubrimiento (por ejemplo, en el etapa (b) en una o más de sus etapas repetidas) .
En otra modalidad, la suspensión coloidal de óxido metálico se selecciona de la suspensión de sílice coloidal, suspensión de titanio coloidal, la suspensión de alúmina coloidal, la suspensión de zirconia coloidal, la suspensión de ZnO coloidal, y cualquier mezcla de las mismas.
En algunas modalidades, el diámetro del tamaño de partícula promedio del óxido metálico nanométrico se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 5 a aproximadamente lOOnm. La relación de peso del óxido metálico nanométrico a la sal de óxido metálico puede encontrarse en el intervalo de entre aproximadamente 95:5 a aproximadamente 1:99. En otra modalidad, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 80:20 a aproximadamente 5:95. En otra modalidad, la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 70:30 a aproximadamente 10:90. la relación se encuentra en el intervalo de entre aproximadamente 60:40 a aproximadamente 20:80. la relación de peso del óxido metálico nanométrico a la sal de óxido metálico puede ser aproximadamente 50:50.
En otra modalidad de la invención, un proceso de recubrimiento de óxido metálico de dichas partículas de agente activo comprende, además, modificar químicamente al menos una parte de la capa de óxido metálico más externa que cubre dichas partículas del agente activo. En una modalidad adicional dicha modificación comprende unir grupos hidrófobos a al menos una parte de la capa más externa de óxido metálico que recubre las partículas del agente activo. En aún otra modalidad de la invención, la modificación química comprende reaccionar los grupos silanol en al menos una parte de la capa de óxido metálico más externa que cubre las partículas de agente activo con precursores seleccionados de monohalotrialquil silano, dihalodialquil silano, trihaloalquil silano, monoalcoxitrialkil silano, dialcoxidialquil silano, trialcoxialquil silano, y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades el grupo alquil incluye 1-18 átomos de carbono. En otra modalidad el grupo alquil incluye 1-6 átomos de carbono. En otra modalidad el alquil es metil. Los grupos alquil se pueden sustituir por uno o más átomos de flúor. En otra modalidad el grupo alcoxi incluye 1-6 átomos de carbono. En una modalidad adicional el grupo alcoxi incluye 1-2 átomos de carbono.
El grupo halo puede ser por ejemplo cloro, bromo, yodo, flúor. En algunas modalidades, los grupos halo son cloro y bromo. En otra modalidad el aril es fenil o bencil.
Los precursores reaccionan con los grupos silanol en la superficie de la capa de óxido metálico para formar un enlace siloxano.
La unión de los grupos hidrofóbicos de la superficie de la capa de óxido metálico se puede realizar mediante la reacción de las partículas secas recubiertas con los precursores anteriores. El procedimiento para la unión de grupos hidrofóbicos al óxido metálico se puede llevar a cabo de la siguiente manera: un polvo seco de las partículas recubiertas se suspende en un disolvente orgánico tal como el tolueno. Un precursor (reactivo de hidrofobización) de la lista anterior, tal como el dimetildiclorosilano se añade a la fase orgánica (mezcla) , opcionalmente en presencia de un limpiador de halógeno tal como trialquil amina o trietanol amina. La mezcla orgánica se refunde por lo menos cerca de 24 horas para obtener la cobertura de la capa de óxido metálico con los grupos hidrofóbicos mediante la unión de los grupos hidrofóbicos a los grupos silanol en la superficie de la cubierta de óxido metálico .
En otra modalidad de la presente invención dicha capa de óxido metálico del agente activo tiene un ancho (grosor) de 0.1 10 mieras. Además, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, la capa de óxido metálico obtenido tiene un ancho de aproximadamente 0.1, 0.2, 0.3, 0.5, 0.7, 1, 1,5, 2 ó 5 mieras o más. En algunas modalidades la capa de óxido metálico obtenida tiene un ancho de hasta 10 mieras.
El ancho de la capa de óxido metálico se puede determinar por ejemplo, por un microscopio electrónico de transmisión o microscopio confocal de tal manera que en un área circular transversal de las partículas el ancho más pequeño sea al menos por ejemplo, 0.1 mieras (el ancho se determina como la menor distancia desde la superficie de la partícula (es decir, la superficie de óxido metálico) a la interfase núcleo-óxido metálico) .
De acuerdo con una modalidad de la presente invención, las partículas del agente activo recubiertas del óxido metálico tienen un diámetro de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mieras. En otra modalidad, el diámetro de las partículas está en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad, el diámetro de las partículas está en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 mieras .
Debe notarse que, tal como se usa en esta descripción y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "la" incluyen también referentes plurales a menos que el contenido claramente lo indiquen de otra manera.
A lo largo de esta descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprende", y cualquier variación lingüística del mismo, debe entenderse que implica la inscripción de un número entero o etapa indicada o grupos de números enteros o etapas indicados, pero no la exclusión de ningún número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los siguientes ejemplos son representativos de las técnicas que se emplearon por los inventores al llevar a cabo los aspectos de la presente invención. Se debe apreciar que si bien estas técnicas son modalidades ilustrativas para la práctica de la invención, los expertos en la materia, a la luz de la actual descripción, reconocerán que se pueden hacer numerosas modificaciones sin apartarse del espíritu y el alcance previsto de la invención.
EJEMPLOS :
En los ejemplos siguientes, todos los valores de % que se refieren a una solución están en (p/p) .
Todos los valores en %, que se refieren a dispersiones están en (p/p) ·
Todas las soluciones que se usan en los ejemplos debajo a menos que se indique lo contrario se refieren a una solución acuosa del ingrediente indicado.
Ejemplo 1: Recubrimiento de sílice de BPO
Etapa 1: molienda: 110 g. de BPO 75% hidratado (grado USP de Sigma) se suspendieron en 152 g. de una solución de CTAC al 0.4% que contiene 0.001% de silicio antiespumante . El BPO se molió por medio del uso de un mezclador de rotor estator (Polytron Kinematika 6100 operado a 15,000 rpm/25m/s) . La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partícula (PSD) de la suspensión fue de (0.9) <35 ? m o la temperatura alcanzó los 50°C. La suspensión final se enfrió a temperatura ambiente.
Etapa 2a: opción de recubrimiento # 1: Durante el proceso de recubrimiento la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, de 80 mm, a 500 RP en todo momento. El pH de la suspensión de BPO molido se corrigió a 8 por medio del uso de una solución de NaOH 5N. Se añadió una parte de lg de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como Si02) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una parte de lg de 3% de Polyquaternium 7 y la suspensión se agitó durante 5 min. Se ajustó el pH a 6.7 por medio del uso de una solución de HC1 5N.
Este procedimiento se repitió por 5 - 100 veces con el fin de crear una serie de capas de sílice con diferentes espesores alrededor del BPO.
Etapa 2b: opción de recubrimiento # 2: Durante el proceso de recubrimiento, la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, de 80 mm, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión de BPO molido se corrigió a 8 por medio del uso de una solución de NaOH 5N. Se añadió una parte de 2.5 g de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como Si02) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una parte de 2.5 g de 3% de Polyquaternium 7 y la suspensión se agitó durante 5 min. Se ajustó el pH a 6.7 por medio del uso de una solución de HC1 5N.
Este procedimiento se repitió por 5 - 100 veces con el fin de crear una serie de capas de sílice con diferentes espesores alrededor del BPO.
La etapa de envejecimiento: La suspensión BPO recubierta a pH 6.5 se mantuvo en envejecimiento a temperatura ambiente (25C+/-2) con agitación suave por 24 hrs
EJEMPLO 2 : recubrimiento de sílice de BPO usando surfactante aniónico
Etapa 1: molienda: 110 g. de BPO hidrico 75% (grado USP de Sigma) se suspendieron en 152 g. de 0.4% de solución de dodecil sulfonato de sodio (SDS) que contiene 0.005% antiespuma de silicio. El BPO se molió por medio del uso de un mezclador de rotor estator (Kinematika polytron 6100 operado a 15,000 rpm/25m/s) . La molienda se detuvo cuando la distribución del tamaño de partícula (PSD) de la suspensión fue d(0.9)<35Dm o la temperatura alcanzó 50 C. La suspensión final se enfrió temperatura ambiente y una parte de 1-2.5 g de 3% Polyquaternium 7 se añadió y la suspensión se agitó por 5 min.
Step 2a: opción de recubrimiento #1: Durante el procedimiento de recubrimiento la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, 80 MI, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión BPO molida se corrigió a 8 por medio del uso de una solución de NaOH 5N. Se añadió una parte de lg de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como Si02) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una parte de lg de 3% de Polyquaternium 7 y la suspensión se agitó durante 5 min. Se ajustó el pH a 6.7 por medio del uso de una solución de HC1 5N.
Este procedimiento se repitió por 5 - 100 veces con el fin de crear una serie de capas de sílice con diferentes espesores alrededor del BPO.
Etapa 2b: opción de recubrimiento # 2: Durante el proceso de recubrimiento la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, de 80 iran, a 500 RPM en todo momento. El pH de la suspensión de BPO molido se corrigió a 8 por medio del uso de una solución de NaOH 5N . Se añadió una parte de 2.5 g de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como SÍO2) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se añadió una parte de 2.5 g de 3% de Polyquaternium 7 y la suspensión se agitó durante 5 min. Se ajustó el pH a 6.7 por medio del uso de una solución de HC1 5N.
Este procedimiento se repitió por 5 - 100 veces con el fin de crear una serie de capas de sílice con diferentes espesores alrededor del BPO.
La etapa de envejecimiento: La suspensión BPO recubierta a pH 6.5 se mantuvo en el envejecimiento a temperatura ambiente (25C+/-2) con agitación suave por 24 hrs
E emplo 3 : Kits tópicos que comprenden BPO recubierto de óxido metálico
BPO con recubrimiento de óxido metálico (15% en suspensión)
No. .J.ngrediente' .. Función ..%V-¦ ·... - 1 Peróxido de benzoilo Agente activo 3.00
hidrico 50.00
2 Silicato de sodio Precursor de 0.10
sílice 10.00
3 Cetrimonio cloruro Surfactante 0.01
estabilizante 1.00
4 Polyquaternium 7 Polímero 0.01
estabilizante 5.00
5 Ácido láctico Modificador de 0.01
PH 1.00
6 Ácido cítrico Modificador de 0.01
PH 3.00
7 Ácido clorhídrico Modificador de 0.01
PH 1.00
8 Agua purificada Solvente de hasta 100
suspensión
El proceso de recubrimiento de óxido metálico se realizó de acuerdo con las etapas del proceso como se describió en el Ejemplo 1 anteriormente.
Kit A:
Componente Al (limpiador)
No. Ingredientes Función %
1 Agua purificada Carga hasta
100
2 Propilenglicol Humectante, agente de 0.10 - limpieza 15.00
3 Glicerina Humectante 0.10 - 15.00 Ácido cítrico Tampón 0.01 - 1.00
Ciclometicona Lubricante, agente de 0.10 - limpieza 20.00
Alcohol cetílico, Emulsionante 0.10 - Estearato de 5.00 glicerilo, Estearato
de PEG-75, Ceteth-20,
Steareth-20
Bis-PEG/ PPG-16 /16 Emulsionante 0.10 - PEG/ PPG-16/ 16 10.00 Dimeticona,
Triglicérido
caprílico/ cáprico
PCA sodio Hidratante 0.01 - 1.00
Hialuronato de sodio Hidratante 0.01 - 1.00
Propilenglicol, Agua, Agente Tranquilizante y 0.01 - Extracto de la flor Calmante, Tónico 2.00 Anthemis Nobilis
Fragancia Perfume 0.001 - 0.50
BPO recubierto con Agente activo recubierto 2.00 - óxido metálico, 15% 60.00 suspensión
Polietileno Agente exfoliante 0.10 - 10.00
Componente A3 (loción)
o. Ingredientes Punción
1 Ciclometicona Lubricante 0.10 - 20.00 Alcohol cetílico, Emulsionante 0.10 - Estearato de glicerilo, 10.00
Estearato de PEG-75,
Ceteth-20, Steareth-20
Agua purificada Carga hasta 100
Alantoina Agente de 0.01 - hidratación, 1.00 anti irritante
Pantenol Agente de 0.10 - hidratación 5.00
6 Goma xantana Agente espesante 0.01 - 3.00
7 Glicerina Humectante 0.5 - 30.00
8 Fragancia Perfume 0.01 - 1.00
9 BPO recubierto con óxido Agente activo 2.00 - metálico, 15% suspensión recubierto 60.00
0 Ácido cítrico Tampón 0.01 - 1.00
Componente A2 (Tonificante)
Ingredientes Función
Agua Carga hasta 100
EDTA Agente quelante 0.01 - 0.50
Imidazolidinilurea Conservante 0.01 - 1.00
Sorbato potásico Conservante 0.01 - 1.00
Propilenglicol Humectante/ 0.10 - 20.00
Solvente
Glicerina Humectante 0.10 - 20.00
Polisorbato 20 Detergente 0.10 - 5.00
Ácido glicólico Exfoliante 0.10 - 20.00
Hidróxido de amonio Tampón 0.01 - 1.00
Agua, butileno glicol, Astringente 0.01 - 2.00 Extracto de la hoja de
Hamamelis Virginiana
(Witch Hazel)
Propilenglicol, Agua, Agente calmante 0.01 - 2.00 Extracto de la flor de
Anthemis nobilis ·
Extracto de la hoja e Aloe Agente calmante 0.01 - 5.00 barbadensis
PCA sodio Hidratante/ 0.01 - 5.00
Humectante
Pantenol Hidratante 0.01 - 2.00
Alantoina Anti-irritante 0.01 - 2.00
Amarillo 5 Agente colorante 0.001 - 0.100
Azul 1 Agente colorante 0.001 - 0.1000
Kit B:
Componente Bl (limpiador)
''"-'Ingredientes' -' *' Punción "'" '
Agua purificada Relleno Hasta 100
Propilenglicol Humectante , 0.10 - agente de 20.00 limpieza
Glicerina Humectante 0.10 - 20.00
Ácido cítrico Tampón 0.10 - 1.00
Ciclometicona Lubricante, 0.10 - agente de 20.00 limpieza
Alcohol cetílico, Estearato de Emulsionante 0.10 - glicerilo, Estearato de PEG- 10.00 75, Ceteth-20, Steareth-20
Bis-PEG/ PPG-16/ 16 PEG/ PPG- Emulsionante 0.10 - 16/ 16 Dimeticona. 10.00 Triglicérido caprilico/
cáprico
PCA sodio Hidratante 0.01 - 1.00
Hialuronato de sodio Hidratante 0.01 - 1.00
Extracto de la Flor de Agente 0.01 - 2.00 Chamomilla Recutita Tranquilizante
(Matricaria) Calmante,
Tónico
Fragancia (suave de día) Perfume 0.01 - 1.00
BPO recubierto con óxido Ingrediente 2.00 - metálico, 15% suspensión activo 60.00
Polietileno Agente 0.10 - exfoliante 10.00
Componente B2 (Toni icante)
,,· Ingredientes Función %
Agua Carga hasta 100
EDTA Agente quelante 0.01 - 1.00 Imidazolidinilurea Conservante 0.01 - 1.00
Sorbato potásico Conservante 0.01 - 1.00
Propilenglicol Humectante/ 0.10 - Solvente 20.00
Glicerina Humectante 0.10 - 20.00
Polisorbato 20 Detergente 0.10 - 5.00
Ácido glicólico Exfoliante 0.10 - 20.00
Hidróxido de amonio Tampón 0.01 - 2.00
Ácido salicilico Ingrediente 0.5 - 10.00 activo
Alcohol SD 40 Agente 1.00 - antimicrobiano 50.00
Alantoina Agente anti 0.01 - 1.00 irritante
Componente B3 (loción)
f. -Ingredientes G·" Función'5 ? %
Ciclómeticona Lubricante 0.10 - 20.00
Alcohol cetilico, Estearato de Emulsionante 0.10 - glicerilo, Estearato de PEG- 10.00 75, Ceteth-20, Steareth-20
3 Agua purificada Carga hasta 100
4 Alantoina Hidratación & 0.01 - Agente anti1.00 irritante
5 Pantenol Agente de 0.01 - hidratación 5.00
6 Goma xantana Agente 0.01 - espesante 3.00
7 Glicerina Humectante 0.10 - 20.00
8 Fragrancia (Piel perfecta) Perfume 0.01 - 1.00
9 BPO recubierto con óxido Agente activo 2.00 - metálico, 15% suspensión recubierto 60.00
10 Ácido cítrico Tampón 0.01 - 2.00
Ejemplo : Kits tópicos que comprenden BPO recubierto de óxido metálico
Se planificó un estudio aleatorio a doble ciegas para incluir 80 pacientes (20 en cada grupo de tratamiento) . Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir cualquiera de los kits A, B, C o D, como se enumeran a continuación .
Kits de ensayo
En este estudio se compararon cuatro kits:
Kit A (de la invención) :
? Componente Al (Limpiador) : 4% BPO recubierto de silice como ingrediente activo, productos botánicos con propiedades calmantes/tranquilizantes y perlas exfoliantes
? Componente A2 (Tonificante) : Acido glicólico con botánicos con propiedades calmantes/tranquilizantes.
? Componente A3 (Loción) : 4% BPO recubierto de silice como ingrediente activo, y botánicos con propiedades de eficacia mejoradas.
Kit B (de la invención) :
? Componente Bl (Limpiador) : 7% BPO recubierto de silice como ingrediente activo y productos botánicos con propiedades calmantes/tranquilizantes y perlas exfoliantes.
? Componente B2 (Tonificante) : 2% ácido salicilico, con agente de propiedades calmantes y tranquilizantes.
? Componente B3 (Loción) : 7% BPO recubierto de silice como ingrediente activo y botánicos con propiedades de eficacia mej oradas .
Kit C (control) :
? Componente Cl (Limpiador): 2.5% BPO libre sin recubrimiento como ingrediente activo, extractos botánicos.
? Componente C2 (Tonificante) : Acido glicólico, extractos botánicos.
? Componente C3 (Loción): 2.5% BPO libre sin recubrimiento como ingrediente activo, botánicos.
Kit D (control) :
? Componente DI (Limpiador) : 7% BPO libre sin recubrimiento como ingrediente activo, extractos botánicos
? Componente D2 (Tonificante) : 2% ácido salicilico como ingrediente activo, extractos botánicos
? Componente D3 (Loción) : 7% BPO libre sin recubrimiento como ingrediente activo. Ingredientes inactivos: productos botánicos
Régimen de Tratamiento
Se pidió a los pacientes que se aplicaran los componentes de los kits por un mes dos veces al día, mañana y tarde de forma secuencial de la siguiente manera:
Etapa 1 - Componente limpiador
Aplicar una pequeña cantidad a la piel humedecida y masajear suavemente. Enjuagar bien con agua tibia y secar con almohadilla. Seguir con el Etapa 2 - Componente tonificante.
Etapa 2 - Componente tonificante
Aplicar sobre la piel limpia con un algodón o almohadilla. Dejar secar el tonificante y seguir con el Etapa 3 - Componente de la loción.
Etapa 3 - Componente de la Loción
Sobre la piel limpia aplicar una capa delgada sobre toda la zona afectada. Dejar secar. No enjuagar.
Los pacientes se evaluaron por el Investigador Principal del estudio para los parámetros de eficacia y seguridad en los días 0, 8, 15, 22 y 29 (+3 días). La duración total del estudio fue de 4 semanas. El primer sujeto se incluyó en abril de 2008 y el último sujeto regresó a la clínica en junio de 2008.
Selección de la población del estudio
Criterios de inclusión
Para ser considerados elegibles para participar en este estudio, cada sujeto tenía que cumplir los criterios de inclusión que se enumeran a continuación:
1. El paciente tenía acné vulgaris facial leve a moderado como resultado de:
? Al menos tres comedones abiertos y/o cerrados (lesiones no-inflamatorias)
? Al menos 6 pápulas y/o pústulas (lesiones inflamatorias)
? No acné noduloquístico significativo (D4 lesiones)
? No más de 25 lesiones de cada tipo (lesiones no inflamatorias más inflamatorias)
Hombres y mujeres entre 16 y 35 años de edad.
Los sujetos femeninos usaban un método anticonceptivo eficaz y si usaban pildoras anticonceptivas no debería hacer ningún cambio en los 3 meses anteriores a la inscripción en el estudio .
Los sujetos estaban dispuestos a abstenerse de usar cualquier tópico (facial) productos o champús medicinales por toda la duración del estudio.
Los sujetos proporcionaron una Forma de Consentimiento Informado por escrito (si el sujeto tenia 16-18 años de edad, la Forma de Consentimiento Informado tenia que firmarla el representante legal del sujeto) .
Los sujetos estaban dispuestos a usar el kit completo de tres etapas dos veces al dia durante la duración del estudio.
Criterios de exclusión
Los sujetos se excluirían del estudio si se cumplían uno de los siguientes criterios:
1. Conocida hipersensibilidad al peróxido de benzoilo o ácido salicilico/ácido glicólico.
2. Trastornos médicos o psiquiátricos que afectaban la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado, o completar el estudio.
3. Mujeres embarazadas o lactantes.
4. El uso de medicamentos que pudieran influir en la superficie de la piel, como los retinoides, antibióticos y corticoides en las últimas 4 semanas previas a la inscripción y el uso de Isotretinoinas en los últimos 6 meses (sólo se permitió un ciclo de tratamiento antes del estudio) , medicamentos tópico para el acné (durante las 2 semanas antes del ensayo) , un cambio en las pildoras anticonceptivas tres meses antes de la inscripción y durante el transcurso del estudio .
5. Otras enfermedades conocidas, incluidas alergia severa, enfermedad crónica del hígado o del riñon, cáncer o enfermedades contagiosas, como el VIH o la hepatitis
6. Los sujetos que se sometieron a procedimientos cosméticos o dermatológicos durante un mes antes del estudio para el tratamiento del acné, cicatrices del acné o hiperpigmentación, tratamientos con láser, la microdermoabrasión, tratamiento de luz etc. o el uso del baño de sol artificial o tener unas vacaciones de sol durante dos semanas antes de la inscripción.
7. El uso de cosméticos comedogénicos .
8. El abuso de alcohol o de fármacos, de acuerdo a la evaluación por el investigador
9. Participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al estudio.
Calendarlo de evaluaciones y procedimientos de estudio
Visita de evaluación
Durante la visita de evaluación cada sujeto se evaluó por los criterios de inclusión y exclusión. Los sujetos elegibles firmaron la forma de consentimiento informado y recibieron un número de sujeto (números subsecuentes) idéntico al número en el kit de tratamiento. La historia clínica y los antecedentes de acné se revisaron incluyendo cualquier medicamento tomado durante los últimos 30 días anteriores al estudio. Los detalles demográficos se recogieron. La severidad del acné se evaluó por el Investigador y se contaron todas las lesiones. Todos los sujetos mujeres se sometieron a la prueba de orina del embarazo .
Visita de linea base
Durante la visita de linea base los sujetos se entrevistaron para establecer si se produjo cualquier cambio en los criterios de elegibilidad desde la visita anterior, incluyendo el uso de medicación concomitante. El Investigador contó todas las lesiones y se tomaron fotografías para la documentación. Cada sujeto recibió el kit de medicamentos apropiado, un diario para completar en casa y las instrucciones para su uso. Los sujetos se instruyeron para regresar a la clínica después de una semana.
Visitas 3, 4 y 5 (días 8, 15 y 22 ± 3 días)
Durante las visitas semanales los sujetos se examinaron y se evaluaron los parámetros de eficacia y seguridad por el Investigador.
La eficacia se evaluó por el conteo de lesiones y el nivel de mejora se determinó por el investigador. Se tomaron fotografías de la cara en cada visita.
La seguridad se evaluó por el investigador mediante la revisión y registro de parámetros de tolerancia, todos los eventos adversos y la medicación concomitante.
Los pacientes completaron un cuestionario durante la visita 3.
Fin de la visita de estudio (-visita 6, día 29 i 3 días)
Durante esta visita, los sujetos se examinaron y se evaluaron los parámetros de eficacia y seguridad.
El investigador contó las lesiones y se tomaron fotografías de la cara. Los sujetos respondieron un segundo cuestionario durante la visita. Los eventos adversos y la medicación concomitante se revisaron y registraron.
Medicación concomitante
Todos los medicamentos concomitantes que tomaron los sujetos durante el estudio, incluyendo tratamientos tópicos faciales, tuvieron que documentarse.
Los sujetos se instruyeron para el uso de cosméticos no-comedogénicos . Durante el estudio, no se les permitió a los sujetos usar Retinoides de ningún tipo, ningún tipo de corticoides, antibióticos de cualquier tipo y cualquier medicamento antiacné.
La tolerabilidad y la evaluación de la seguridad
En cada visita, los sujetos se evaluaron visualmente por el Investigador para cualquier irritación de la piel (eritema, edema, sequedad, descamación/peladura) y la tolerancia subjetiva (escozor/ardor, comezón, tirantez)
Cada punto final se graduó de 0 a 3 como sigue:
0 = No hay reacción anormal visible.
0.5 = Muy ligera
1 = Ligera
2 = Moderada
? 3 = Severa
Adicionalmente, los sujetos se interrogaron por el Investigador con respecto a cualquier otro evento adverso, que pudo ocurrir durante la semana anterior.
Los eventos adversos se registraron en todas las visitas.
La relación con la medicación del estudio se definió como: no relacionado, posible, probable y de mayor probabilidad.
Los eventos adversos previstos (sequedad leve, peladura o escozor/ardor) se reportaron como eventos adversos sólo cuando no se toleraron por los sujetos.
Ensayo de eficacia
Las lesiones de toda el área facial se contaron y se evaluaron durante cada visita. Las lesiones se categorizaron como no-inflamadas e inflamadas.
Las lesiones no inflamadas incluyeron puntos negros y puntos blancos -comedones.
Las lesiones inflamadas incluyeron pápulas, pústulas, nodulos y quistes.
Se le pidió al Investigador que ensayara las mejoras en la condición del acné por medio del uso de la Evaluación Global del Investigador (IGA) , clasificando las mejoras como:
? 0= Piel clara sin lesiones inflamatorias o no-inflamatorias .
? 1= Casi clara, raras lesiones no inflamatorias con no más de una lesión inflamatoria pequeña.
fe
? 2= Severidad leve mayor de grado 1, hasta muchas lesiones no inflamatorias con no más que pocas lesiones inflamatorias (solo pápulas/pústulas, no lesiones nodulares)
? 3= Severidad moderada, mayor de grado 2, hasta muchas 5 lesiones no inflamatorias y puede tener algunas lesiones inflamatorias, pero no más de una lesión nodular pequeña.
? 4= Severa; mayor de grado 3, hasta muchas lesiones inflamatorias y no-inflamatorias, pero no más de unas pocas lesiones nodulares.
10 También se le pidió a los sujetos que llenaran un cuestionario con el fin de evaluar su nivel de satisfacción a partir del tratamiento. El cuestionario se completó durante la visita 3 y la visita 6.
Cumplimiento del tratamiento
15 Durante cada visita se le pidió a los sujetos que reportaran acerca de tratamientos perdidos para cualquiera de los compuestos de los 3 kits. Los sujetos se consideraron como no-cumplidores si no se habían aplicado el tratamiento por más del 10% del tiempo en días subsecuentes.
20 Análisis estadístico
Tamaño de muestra
Un total de 80 sujetos (20 en cada grupo) tenían que inscribirse en estudio para realizar el análisis estadístico en al menos 64 sujetos (tomando en cuenta un índice de abandono
25 del 20%) . Este número de sujetos no se planeó que alcanzara resultados estadísticamente significativos.
Plan estadístico
Las diferencias entre cuatro grupos de variables continuas se analizaron con el modelo de ANOVA con las pruebas posteriores de Scheffe & Gabriel y pruebas robustas de Brown-Forsythe cuando fueran apropiadas.
Las diferencias entre los cuatro grupos de variables ordinarias se analizaron por la prueba de Kruskall-Wallis.
Las comparaciones pareadas se analizaron por medio del uso de la prueba de Mann-Whitney con la corrección Bonferrone para comparaciones múltiples.
Los cambios desde la línea base de las variables continuas se analizó por modelos de mediciones repetidas con pruebas posteriores y contraste.
Las variables categóricas se probaron usando la prueba 02 o la prueba exacta de Fischer.
Todas las pruebas fueron de dos-lados.
El análisis estadístico se basó en conjunto por-protocolo .
El cumplimiento se analizó basado tanto en el intento de tratamiento (ITT) como en los conjunto de datos por protocolo.
No se hizo ninguna imputación de valores perdidos.
El nivel de significación se estableció a ?= 0.05 (intervalo de confianza 0.95), los valores de p se presentaron para todas las pruebas estadísticas.
No se realizó ajuste del valor de p para múltiples mediciones .
Las comparaciones múltiples se probaron por las pruebas de Shceffe, Dunnet o la corrección de Bonferroni.
Criterios para la evaluación de los sujetos.
El grupo de intento de tratamiento (ITT) incluyó a todos los sujetos que recibieron al menos un tratamiento. La población por-protocolo (PP), válida para la evaluación de eficacia se definió como todos los sujetos evaluables que completaron las 4 semanas de tratamiento sin tener ninguna violación mayor del protocolo.
.Resultados del estudio
Disposición de los sujetos
78 sujetos se incluyeron en el estudio, 20 se asignaron al Kit (A) , 19 se asignaron al kit (B) , 20 se asignaron al Kit (C) , y 19 se asignaron al kit (D) . El grupo por-protocolo incluyó 67 sujetos. Once sujetos se excluyeron del análisis por-protocolo: 1 sujeto en el Kit (A) se excluyó por un evento adverso. 3 sujetos del Kit. (B) se excluyeron, 2 debido al uso de medicamentos prohibidos y uno que perdió el seguimiento. 2 sujetos se excluyeron en el Kit (C) , 1 debido a un evento adverso y 1 perdió el seguimiento. 5 pacientes abandonaron del Kit (D) debido a que retiraron el consentimiento o perdieron el seguimiento .
Características de línea base
Los cuatro grupos de tratamiento fueron similares en sus - -
caracteristicas de línea base (demográficas, duración de la condición de acné, y severidad de las condiciones de línea base). 78.9%, 81.3%, 83.3% y 64.3% de los sujetos en los grupos A, B, C y D (respectivamente) fueron femeninos. La edad promedio fue de 18.5 ± 4 años (min 15.8 máx 31 años) en el grupo A, 19.1 ± 2.9 años (min 16 máx 27 años) en el grupo B, 18.7 ± 2.4 años (min 16 máx 24 años) en el grupo C y 17.1 ± 1.3 años (min 16 máx 20 años) en el grupo D.
Tabla 1: Condiciones del acné en la línea base
?valor p basado en ANOVA en un sentido
Eval ación de Tolerabllldad (Figura 1 y 2)
Los parámetros de tolerabilidad y seguridad se evaluaron por el Investigador a lo largo de todas las visitas del estudio .
Se evaluaron los siguientes parámetros: eritema, adema, sequedad, descamación/peladura, escozor/quemadura, comezón y tirantez. Cada punto-final se graduó en una escala de 0 a 3 como se describió.
Los parámetros de tolerabilidad se reportaron como eventos adversos solo cuando fueron no-tolerados por los pacientes.
El análisis estadístico de la tolerabilidad y la seguridad se realizó para la población ITT (todos los pacientes que recibieron al menos 1 tratamiento) .
Después de una semana de tratamiento-No se notaron diferencias significativas en la tolerabilidad entre los kits de tratamiento.
En la semana 2 el Kit A se asoció con una calificación de Resequedad significativamente más baja que el Kit D (p=0.002)
En la semana 2 el Kit A se asoció con una de calificación de Descamación significativamente más baja que el Kit D (p=0.006) .
En la semana 3 los Kit A y B se asociaron con una calificación de Resequedad significativamente más baja que el Kit D (p=0.00, p=0.004 respectivamente).
En la semana 3 el Kit A se asoció con una calificación de Descamación significativamente más baja que el Kit D (p=0.003).
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, a la semana 3 el Kit A se asoció con calificaciones significativamente más bajas de Resequedad y Escozor que el Kit C.
A la semana 4 los Kits A y B se asociaron con calificaciones significativamente más bajas de sequedad que el Kit D (p=0.000, p=0.004 respectivamente).
En la semana 4 el Kit A se asoció con un calificación de Descamación significativamente más baja que el Kit D (p=0.001).
En la semana 2 el Kit A se asoció con una calificación de irritación acumulativa en la piel significativamente más bajas que el Kit D (p=0.002) .
En la semana 3 los Kits A y B se asociaron con calificaciones de irritación acumulativa en la piel significativamente más bajas que el Kit D (p=0.001, p=0.007 respectivamente) .
En la semana 4 los Kits A y B se asociaron con calificaciones de irritación acumulativa en la piel significativamente más bajas que el Kit D (p=0.003, p=0.008 respectivamente) .
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 2 y a lo largo de todo el periodo de tratamiento los Kits A y B se asociaron con calificaciones de irritación acumulativa de la piel más bajas que el Kit C.
En las semana 3&4 los Kits A y B se asociaron con calificaciones de irritación acumulativa en las piel significativamente más bajas que el Kit D (Todos los valores p>0.008) .
Resultados de eficacia
Conteo de Lesiones
La evaluación de la eficacia se basó en el conteo de las lesiones no-inflamadas, las inflamadas y el número total en cada una de las 6 visitas.
Las lesiones no-inflamadas incluyeron los comedones abiertos (puntos negros) y los cerrados (puntos blancos) . Las lesiones inflamadas incluyeron las pápulas, pústulas y lesiones noduloquisticas .
El por ciento de mejoría en cada semana en comparación con la línea de base se calculó para cada paciente y el promedio por grupo.
Número total de lesiones (Figuras 3 y 4)
En la semana 2 un porcentaje de cambio significativamente mayor en el Kit B (65.6%) en comparación con el Kit D (41.7%) & el Kit C (44.6%) (p=0.020, p=0.033 respectivamente)
En la semana 4 y durante todo el período de tratamiento hubo un porcentaje de cambio significativamente mayor en el Kit B (74.9%) en comparación con el Kit D (61.2%) & el Kit C (60.5%) (p=0.047, p=0.030 respectivamente)
Lesiones no inflamadas (Figura 5 y 6)
En la semana 2 hubo un porcentaje de cambio significativamente mayor en el Kit B (69.6%) en comparación con el Kit D (45.1%) & el Kit C (41.0%) (p=0.016, p=0.033 respectivamente) un porcentaje de cambio mayor en comparación con el Kit A (40.4%) .
En la semana 4 y durante todo el periodo de tratamiento hubo un porcentaje de cambio significativamente mayor en el Kit B (76.4%) en comparación con el Kit A (66.5%) y el Kit D (58.8%) & el Kit C (59.3%) (p=0.052, p=0.010, p=0.021 respectivamente) .
Adicionalmente, se realizó un análisis en los comedones negros y blancos de forma separada.
Comedones negros (Figura 7)
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 2 hubo una mayor disminución en los comedones negros por el Kit B (80.9%) en comparación con el Kit D (51.8%) C (54.4%) .
En la semana 4 hubo una mayor disminución en los comedones negros por el Kit B ( 85.5%) y el A (79.4%) en comparación con los Kit D (66.0%) & C (64.2%).
Comedones blancos (Figura 8)
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 2 hubo una mayor disminución en los comedones negros por el Kit B (64.6%) en comparación con los Kit D (44.3%) & C (34.7%).
En una comparación general hubo una disminución significativamente mayor en los comedones negros por el Kit B en comparación con el Kit A y el Kit D & C (p=0.040, p=0.040, p=0.008 respectivamente).
Lesiones inflamadas (Figura 9 y 10)
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 4 hubo un mayor porcentaje de cambio en los Kit B (71.6%) y A (73.8%) en comparación con los Kit D (63.1%) & C (63.0%) .
Evaluación Global del Investigado* (IGA)
También se evaluó la eficacia por la Evaluación Global del Investigador
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 2 hubo un mayor porcentaje (en comparación con la semana 1) en el Kit B (52.9%) y A (41.2%) en comparación con los Kit D (13.3%) & C (15.4%).
La calificación IGA se incrementó después de la tercera y la cuarta semanas de tratamiento.
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 4 hubo un mayor porcentaje (en comparación con la semana 3) en el Kit B (72.2%) y A (82.4%) en comparación con los Kit D (60.0%) y C (35.7%).
En la semana 4 solamente el Kit B mostró una mejoría excelente (11%)
Cuestionario del consumidor (Figura 11)
Cada paciente con tratamiento satisfactorio completó un cuestionario durante las visitas 3 y 6 (después de las semanas 1 y 4 del tratamiento) . Indicó los parámetros relacionados con el nivel de · su satisfacción con el tratamiento.
Después de una semana de tratamiento se alcanzaron los resultados de más alta satisfacción para los Kit B y A:
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 1 el índice de pacientes de "Marcada mejoría en el enrojecimiento de la piel" fue mayor con los Kit B (22%) y A (24%) que con los Kit D (7.1%) y C (7.1%).
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 1 el índice de pacientes de "Marcada satisfacción con la efectividad del Kit" fue el mayor con el Kit A (70.6%).
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 1 el índice de pacientes de "Mejoría apreciada a los 3 días del primer uso" fue el mayor con el Kit A (87.5%) .
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 1 el índice de pacientes de "Puntos negros reducidos" fue el mayor con el Kit A (92.9%).
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 1 el índice de pacientes de "No causa una sensación de escozor" fue el mayor con el Kit A (76.5%) .
Después de 4 semanas de tratamiento, los Kits B y A continuaron mostrando resultados de satisfacción más alta:
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 4 el índice de pacientes de "Marcada mejoría en el número de lesiones" fue el mayor con el Kit B (78.9%)
Aunque no hubo diferencias significativas entre-grupos, en la semana 4 el índice de pacientes de "Marcada mejoría en el aspecto general de la piel" fue el mayor con el Kit B (84.2%).
En la semana 4 el índice de pacientes de "Suave y no irritante al aplicarse" fue el mayor con los Kit B (89.5%) y A (83.3%) en comparación con el Kit D (50.0%) y el Kit C (64.3%) (p=0.038) .
En la semana 4 el índice de pacientes de "NO causa una sensación de escozor" fue el mayor con los Kit B (78.9%) y A (83.3%) en comparación con el Kit D (43.8%) y el Kit C (57.1%) (p=0.001) .
En la semana 4 el índice de pacientes de "Reseca la piel" fue el mayor con los Kit B (68.4%) y el Kit C (94.4%) en comparación con el Kit D (31.3%) y el Kit A (50.0%) (p=0.047). Conclusiones
La eficacia de los tratamientos se midió por tres parámetros diferentes; conteo de lesiones (total, no-inflamada e inflamada),. Evaluación Global del Investigador (IGA) y la • satisfacción del tratamiento que reportan los pacientes, (por Cuestionarios a los Consumidores) .
A pesar del tamaño relativamente pequeño de los 4 grupos de tratamiento, se apreció una diferencia clínicamente sustancial y estadísticamente significativa entre los Kits A y B y los Kits D y C.
El Kit B exhibió una reducción estadísticamente significativa en el número total de lesiones al compararlo con los dos grupos de tratamiento Kit D y C. Las diferencias marcadas se observaron después de dos semanas de tratamiento y duraron hasta el final del estudio.
Las diferencias entre los Kits A y B y los Kits C y D también se apreciaron por la calificación IGA (evaluación global de la mejoría por el investigador) . Ambos Kits A y B exhibieron mayores por cientos de mejoría. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.
La comparación entre los resultados de los cuestionarios de los sujetos del estudio por los 4 grupos de tratamiento indicaron que los Kits A y B se percibieron como significativamente más efectivos en reducir el número de lesiones de acné y logrando una apariencia mejorada de la piel (Kit B) .
Otros parámetros que mostraron mayores porcientos de satisfacción incluyeron las siguientes reivindicaciones.
- Suave y no irritante (89.5% de tratamiento Kit B versus
50% de Kit D) ,
- No causa escozor (83.3% de tratamiento Kit B versus 64.3% de Kit C)
- No reseca la piel (94.4% de tratamiento Kit A versus 50% de Kit C) .
Una comparación entre los diferentes parámetros de tolerabilidad entre los 4 grupos de tratamiento mostró que ambos Kits A y B fueron mejor tolerados que los kits C y D.
Después de dos semanas de tratamiento, el índice y severidad de la piel seca y descamada se percibieron por los sujetos como significativamente más bajos para el Kit A versus el Kit C (0.002 para piel seca y 0.006 para descamada) y después de 4 semanas de tratamiento el índice y severidad de piel seca y descamada entre el Kit B y el Kit D fue 0.007 para piel seca y 0,023 para desecada respectivamente.
Los resultados de eficacia y tolerabilidad de este estudio indican que sujetos con acné leve y moderada se pueden beneficiar del uso de los Kits A y B más efectivamente y seguramente que del uso de los Kits C y D anteriores en la materia, por tener menos reacciones adversas y mayores mejorías en las lesiones de acné.
Claims (15)
1. Un sistema tópico de múltiples componentes que comprende : al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por óxido metálico; y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, en donde cada uno de dichos componentes es abarcado en un contenedor o recipiente diferente.
2. Un sistema tópico de múltiples componentes que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por óxido metálico se selecciona para proporcionar una liberación gradual de dicho al menos un primer agente activo; y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, en donde cada uno de dichos componentes es abarcado en un contenedor o recipiente diferente .
3. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende al menos un componente adicional, cada uno de dichos componentes adicionales comprende al menos un agente activo adicional recubierto por óxido metálico.
4. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho recubrimiento con óxido metálico de dicho agente activo se obtiene por un proceso que comprende: (a) contactar un agente activo insoluble en agua con un aditivo iónico en un medio acuoso para obtener una, dispersión de las partículas del agente activo que tiene la superficie cargada; (b) precipitar una sal de óxido metálico sobre la superficie de dicho agente activo particulado para formar una capa de óxido metálico sobre dichas partículas; (c) repetir opcionalmente, la etapa (b) ; (d) envejecer dicho recubrimiento de óxido metálico sobre dichas partículas.
5. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el proceso comprende: (a) contactar al menos un agente activo insoluble en agua, con un aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión del agente activo particulado que tiene cargas positivas en al menos una parte de su superficie; (b) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado para formar una capa de óxido metálico en dichas partículas; (bl) contactar el agente activo particulado recubierto de óxido metálico con menos un aditivo seleccionado de (i) un aditivo catiónico adicional, y (ii) un aditivo no iónico, obteniendo así un agente activo particulado recubierto de óxido metálico que tiene dicho al menos un aditivo en al menos una parte de la superficie de las partículas; (b2) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado recubierto del óxido metálico que tiene por lo menos un aditivo en al menos una parte de la superficie de las partículas para formar una capa de óxido metálico sobre dichas partículas; (c) opcionalmente, repetir las etapas (bl) y (b2), y (d) envejecer la capa de óxido metálico en dichas partículas .
6. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el proceso comprende: (a) contactar al menos un agente activo insoluble en agua, con un aditivo aniónico, un aditivo catiónico en un medio acuoso para obtener una dispersión del agente activo particulado que tiene cargas positivas en al menos una parte de su superficie; (b) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado para formar una capa de óxido metálico en dichas partículas; (bl) contactar el agente activo particulado recubierto con al menos un aditivo seleccionado de: (i) un aditivo catiónico adicional, y (ii) un aditivo no iónico, obteniendo así un agente activo particulado recubierto que tiene dicho al menos un aditivo en al menos una parte de su superficie; (b2) precipitar una sal de óxido metálico en al menos una parte de la superficie de dicho agente activo particulado recubierto del óxido metálico que tiene por lo menos un aditivo en al menos una parte de la superficie de las partículas para formar una capa de óxido metálico sobre dichas partículas; (c) opcionalmente, repetir las etapas (bl) y (b2), y (d) envejecer la capa de óxido metálico en dichas partículas .
7. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho al menos un agente activo se selecciona de un agente antifúngico, un agente antibacteriano, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antipruriginoso, un agente anti-psoriásico, un agente anti-seborreico, un agente antiacné, agente anti-rosácea, un agente anti-cáncer de piel, un agente anti-fotoenvej ecimiento, un agente aclarante/blanqueador de la piel, un agente anti-enroj ecimiento de la piel y cualquier combinación de los anteriores.
8. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho óxido metálico se selecciona de Sílice, Titania, Alúmina, Zirconia, ZnO, y mezclas de éstos.
9. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 , en donde dicha sal de óxido metálico se selecciona de silicato de sodio, silicato de potasio, aluminato de sodio, aluminato de potasio, titanato de sodio, titanato de potasio, zirconato de sodio, zirconato de potasio, y mezclas de éstos .
10. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para administración tópica sobre una superficie de la piel de un sujeto, en donde cada componente de dicho sistema se adapta para uso concomitante, secuencial, separado o paralelo.
11. Un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento tópico de una afección de la piel.
12. Uso de un sistema de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para administración tópica sobre la piel o la membrana de la mucosa.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde dicha administración tópica es para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado de acné, prurito, psoriasis, seborrea, dermatitis de contacto, infección, cáncer, fotoenvej ecimiento de la piel, pigmentación, enrojecimiento, rosácea, inflamación, y cualquier combinación de éstos.
14. Un kit que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por óxido metálico; y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, en donde cada uno de dichos componentes es abarcado en un contenedor o recipiente diferente; e instrucciones de uso.
15. Un kit que comprende: al menos un componente que comprende al menos un primer agente activo recubierto por óxido metálico se selecciona para proporcionar una liberación gradual de dicho al menos un primer agente activo; y al menos un componente para el tratamiento de la piel libre de dicho agente activo, en donde cada uno de dichos componentes es abarcado en un contenedor o recipiente diferente; e instrucciones de uso.
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