MX2011004950A - Metodo para preparar una forma cristalina no hidratable. - Google Patents

Abstract

Se describe un método para preparar una forma cristalina no hidratable a partir de una forma cristalina hidratable de 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-N-[4-ciano-2-metil-6-[(metilamino )-carbonil]fenil]-1H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1). (ver fórmula (1)).

Description

METODO PARA PREPARAR UNA FORMA CRISTALINA NO HIDRATABLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método para preparar una forma cristalina no hidratable a partir de una forma cristalina hidratable de 3-bromo-l- (3~cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano~2-metil-6- [ (metílamino) carbonil] fenil] -lH-pirazol-5-carboxamida.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las publicaciones de patente del PCT núms . WO 04/067528 y WO 06/062978 describen los métodos para preparar 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) -carbonil] fenil] -lH-pirazol-5-carboxamida (Compuesto 1), así como la utilidad de este compuesto como insecticida. La patente núm. WO 06/062978 describe, además, la purificación del Compuesto 1 mediante la recristalización de 1-propanol.

En la técnica se sabe bien que ciertos compuestos cristalinos pueden existir como polimorfos. El término "polimorfo" se refiere a una forma cristalina particular de un compuesto químico que se puede cristalizar en distintas formas cristalinas; estas formas tienen distintos arreglos y/o configuraciones moleculares en la red cristalina. Aunque los polimorfos pueden tener la misma composición química, también pueden diferir en composición debido a la presencia REF. :218769 o ausencia de agua cocristalizada u otras moléculas que pueden estar débil o fuertemente unidas en la red cristalina. Los polimorfos pueden diferir en tales propiedades químicas, físicas y biológicas, como la forma cristalina, densidad, dureza, color, estabilidad química, temperatura de fusión, higroscopicidad, suspensibilidad, velocidad de disolución y disponibilidad biológica.

Hasta hoy no ha sido posible predecir la incidencia ni la cantidad de polimorfos cristalinos de cada uno de los compuestos y tampoco las propiedades fisicoquímicas de cualquier polimorfo en particular. Lo que es más importante, no se puede determinar con anticipación la estabilidad termodinámica ni el comportamiento potencialmente distinto después de la administración en organismos vivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para preparar el Polimorfo A del Compuesto 1 caracterizado por un patrón de difracción de rayos X que tiene por lo menos las 2T posiciones de reflexión 6.78, 11.09, 19.94, 20.99, 26.57, 26.98 y 31.52; el método comprende calentar a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y el punto de ebullición del solvente una mezcla que comprende un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol y 1-pentanol y Polimorfo B del Compuesto 1 caracterizado por un patrón de difracción de rayos X tiene por lo menos las 2T posiciones de reflexión 7.43, 9.89, 18.68, 19.36, 22.16, 23.09 y 25.70.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo A del Compuesto 1 que muestra el recuento absoluto de intensidad que se representa en una gráfica en 2T posiciones de reflexión.

La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo B del Compuesto 1 que muestra el recuento absoluto de intensidad que se representa en una gráfica en 2T posiciones de reflexión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente descripción, los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "tiene", "que tiene", o cualquier otra variante de éstos, pretenden abarcar una inclusión no excluyente . Por ejemplo, una composición, un proceso, método, artículo o aparato que comprende una lista de elementos no se limita necesariamente sólo a esos elementos, sino que puede incluir otros que no estén expresamente listados o sean inherentes a tal composición, proceso, método, artículo o aparato. Además, a menos que se especifique expresamente lo contrario, la disyunción se relaciona con un "o" incluyente y no con un "o" excluyente. Por ejemplo, una condición A o B se satisface mediante cualquiera de los siguientes criterios: A es verdadero (o actual) y B es falso (o no actual) , A es falso (o no actual) y B es verdadero (o actual) , y tanto A como B son verdaderos (o actuales) .

Además, los artículos indefinidos "un (a)" y "unos (as)" que preceden un elemento o componente de la invención están previstos para ser no limitantes con respecto a la cantidad de instancias (es decir, incidencias) del elemento o componente. Por consiguiente, "un (a)" o "unos (as)" deben interpretarse para incluir uno o por lo menos uno, y la forma singular de la palabra del elemento o componente también incluye el plural, a menos que el número obviamente indique que es singular.

El Compuesto 1 es 3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil) -N- [4-cíano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -liT-pirazol-5-carboxamida y tiene la siguiente estructura química: El Compuesto 1 puede existir en más de una forma cristalina (es decir, polimorfo) . Una persona con experiencia en la técnica sabrá que un polimorfo del Compuesto 1 puede mostrar efectos positivos (por ejemplo, idoneidad para la preparación de formulaciones útiles, rendimiento biológico mejorado) con relación a otro polimorfo o una mezcla de polimorfos del mismo Compuesto 1. Las diferencias con respecto a la estabilidad química, filtrabilidad, solubilidad, higroscopicidad, punto de fusión, densidad sólida y fluidez pueden tener un efecto significativo en el desarrollo de los métodos y formulaciones de producción, así como en la calidad y eficacia de los agentes para el tratamiento de las plantas .

Se ha descubierto un método para la preparación de un polimorfo no hidratable del Compuesto 1 (Polimorfo A) a partir de un polimorfo hidratable del Compuesto 1 (Polimorfo B) que en un principio se forma, típicamente, mediante procedimientos para preparar el Compuesto 1. El contenido de agua del Polimorfo B cambia significativamente con la exposición a las variaciones de la humedad atmosférica. A diferencia del Polimorfo B, el Polimorfo A no gana ni pierde cantidades considerables de agua cuando se somete a las variaciones de la humedad atmosférica. Además, el Polimorfo A no se convierte, típicamente, en Polimorfo B durante el almacenamiento a largo plazo. Esta estabilidad inesperada posibilita un ensayo más consistente del Compuesto 1. Estas características también hacen que el Polimorfo A del Compuesto 1 se ajuste bien a la producción de formulaciones sólidas estables de larga duración, lo cual permite especificar un contenido estable de ingredientes activos.

Además, el Polimorfo A tiene una forma física que permite una filtración más eficiente en comparación con el -Polimorfo B. Durante la síntesis y aislamiento a gran escala, la facilidad superior de separar el Polimorfo A puede disminuir los costos del proceso de fabricación.

La difracción de rayos X en polvo se usa para identificar las fases cristalizadas de los Polimorfos A y B del Compuesto 1. Para caracterizar las Polimorfos A y B, los datos se obtuvieron con un difractómetro automatizado de polvo Philips X'PERT, modelo 3040. Las muestras a temperatura ambiente se realizaron en grupos con un cambiador de muestras de múltiples posiciones modelo PW 1775 o modelo PW 3065. El difractómetro estaba equipado con una ranura automática variable, un contador proporcional de xenón y un cromocromador de grafito. La radiación fue de Cu (Ka) , 45 kV, 40 mA. Las muestras se prepararon como un extendido seco sobre un portamuestras de vidrio de fondo opaco. Los datos se recopilaron en 2T ángulos desde 2 hasta 60 grados con el uso de exploración continua con un tamaño equivalente de la etapa de 0.03 grados y un tiempo de recuento de 2.0 segundos por etapa. El programa DI/Jade se usó con la base de datos del International Committee for Diffraction Data para la identificación y comparación de las fases de los patrones de difracción de las muestras con las de los materiales de referencia.

El patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo A del Compuesto 1 se muestra en Figura 1. Los valores de 2T correspondientes se tabulan en la Tabla 1.

Tabla 1 Máximos de 2T de los rayos X para el Polimorfo A del Compuesto 1 El patrón de difracción de rayos X en polvo del Polimorfo B del Compuesto 1 se muestra en la Figura 2. Los valores de 2T correspondientes se tabulan en la Tabla Tabla 2 Máximos de 2T de los rayos X para el Polimorfo B del Compuesto 1 Los polimorfos cristalinos del Compuesto 1 también se pueden caracterizar por espectroscopia IR. Los espectros IR se determinaron en un espectrómetro FTS 3000 FTIR (Varían, Estados Unidos) con el uso de un accesorio Golden Gate ATR para sólidos. Los espectros IR contienen las siguientes bandas máximas que se muestran en la Tabla 3 (Polimorfo A) y Tabla 4 (Polimorfo B) .

Tabla 3 Bandas IR máximas para el Polimorfo A del Compuesto 1 Tabla 4 Bandas IR máximas para el Polimorfo B del Compuesto 1 Números de onda Números de onda Números de onda (cm-1) (cm"1) (cm-1) 3611 1533 801 3320 1467 799 3144 1358 752 3060 1303 668 2966 1274 2942 1145 2227 1077 1672 1046 1635 1028 1594 962 Los polimorfos cristalinos del Compuesto 1 se pueden caracterizar y diferenciar, además > mediante espectroscopia Raman y espectroscopia infrarroja de campo cercano.

Las modalidades de la presente invención incluyen: Modalidad 1. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es n-heptano.

Modalidad la. El método de conformidad con la modalidad 1, en donde la temperatura se encuentra entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 °C.

Modalidad 2. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es tolueno.

Modalidad 2a. El método de conformidad con la modalidad 2, en donde la temperatura se encuentra entre aproximadamente 40 y aproximadamente 111 °C.

Modalidad 3. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-clorobutano o 1-cloropentano .

Modalidad 3a. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-clorobutano.

Modalidad 3b. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-cloropentano .

Modalidad 3c. El método de la modalidad 3a, en donde la temperatura es de aproximadamente 40 a aproximadamente 77 °C.

Modalidad 4. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-butanol o 1-pentanol .

Modalidad 4a. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-butanol.

Modalidad 4b. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es 1-pentanol.

Modalidad 4c. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 4 a la 4b, en donde la temperatura se encuentra entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 °C.

Modalidad 5. El método descrito en la Breve descripción de la invención, en donde el solvente es agua.

Modalidad 5a. El método de conformidad con la modalidad 5, en donde la temperatura se encuentra entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 °C.

Modalidad 5b. El método de la modalidad 5a, en donde la temperatura es de aproximadamente 70 a aproximadamente 100 °C.

Modalidad 5c. El método de la modalidad 5a, en donde la temperatura es de aproximadamente 70 a aproximadamente 90 °C.

Modalidad 5d. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 5 a la 5c, en donde la mezcla se calienta durante por lo menos aproximadamente 2 horas .

Modalidad 5e. El método de conformidad con la modalidad 5d, en donde la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 48 horas.

Modalidad 5f. El método de conformidad con la modalidad 5e, en donde la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 24 horas.

Modalidad 5g. El método de conformidad con la modalidad 5f, en donde la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 12 horas .

Modalidad 6. El método de conformidad con cualquiera de las modalidades 5 a la 5g, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 30 % de agua en peso.

Modalidad 6a. El método de conformidad con la modalidad 6, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 40 % de agua en peso.

Modalidad 6b. El método de conformidad con la modalidad 6a, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 80 % de agua en peso.

Modalidad 6c. El método de conformidad con la modalidad 6b, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 90 % de agua en peso.

Modalidad 6d. El método de conformidad con la modalidad 6c, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 95 % de agua en peso.

Modalidad 6e. El método de conformidad con la modalidad 6d, en donde la mezcla consiste de por lo menos aproximadamente 98 % de agua en peso.

Modalidad 7. El método descrito en la Breve descripción de la invención o en cualquiera de las modalidades 1 a la 6e, en donde aproximadamente' 0.1-10 % en peso del Polimorfo A (del Compuesto 1) , con relación al peso del Polimorfo B, se agrega a la mezcla antes de calentar.

Modalidad 7a. El método de conformidad con la modalidad 7, en donde aproximadamente 0.2-5 % en peso del Polimorfo A (del Compuesto 1) , con relación al peso del Polimorfo B, se agrega a la mezcla antes de calentarla.

El Polimorfo B del Compuesto 1 se puede convertir en Polimorfo A del Compuesto 1 al calentar en presencia de una fase líquida que comprende un solvente seleccionado de ciertos solventes orgánicos (es decir, solventes cuyas moléculas contienen por lo menos un átomo de carbono) . Únicamente ciertos solventes orgánicos son satisfactorios para esta conversión y la predicción más allá de los homólogos cercanos es imposible; por lo tanto, se requiere la experimentación para identificar las clases adecuadas de solventes orgánicos. Sin embargo, se ha descubierto que las clases de solventes orgánicos que generalmente funcionan bien para convertir el Polimorfo B en Polimorfo A incluyen alcoholes de n-alquilo de C3-C8 (por ejemplo, ¿a-propanol, n-butanol, n-pentanol) , cloruros de n-alquilo de C4-C6 (por ejemplo, cloruro de n-butilo o cloruro de n-pentilo) , alcanos de C6-C10 (por ejemplo, n-hexano, hexanos, n-heptano, heptanos) , cicloalcanos de C6-Ci0 opcionalmente sustituidos con hasta 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo de Cx-C2 (por ejemplo, ciciclohexano, metilciclohexano, cicloheptano) y benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 grupos independientemente seleccionados de alquilo de Ca-C2 (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno) . Dado que el Polimorfo B comprende, típicamente, agua (como agua de hidratación y agua residual presentes en, por ejemplo, un aglomerado húmedo) y el Polimorfo A es anhidro, se libera agua durante la conversión. Frecuentemente, la destilación azeotropica se puede usar para eliminar el agua de la mezcla de conversión del polimorfo.

Sorprendentemente, se ha descubierto que el agua funciona muy bien como solvente en la fase líquida calentada para convertir el Polimorfo B en Polimorfo A. Ésto es particularmente imprevisto debido a que se puede esperar que el Polimorfo B, que puede alojar cantidades significativas de agua en su red cristalina, se prefiera por encima del Polimorfo A anhidro en un medio acuoso. No obstante, el agua ha demostrado ser particularmente adecuada en la formación de la fase líquida para convertir el Polimorfo B en Polimorfo A. La conversión continúa hasta completarse casi en un 100 % y en grandes cantidades, en el transcurso de períodos de tiempo comercialmente convenientes a temperaturas no mayores que aproximadamente 100 °C (es decir, el punto de ebullición normal del agua) . El agua no solamente es mucho más económica que los solventes orgánicos, sino que se puede aislar fácilmente mediante filtración debido a que el Polimorfo A tiene poca solubilidad en agua. Alternativamente, si el Polimorfo A se encuentra en gran concentración en agua, éste se puede aislar mediante la evaporación del agua. A diferencia de los solventes orgánicos, no es necesario retener el agua evaporada de la mezcla.

En una modalidad del presente método, la mezcla que comprende el Polimorfo B y agua (junto con cantidades en aumento del Polimorfo A) consiste de una fase sólida que comprende cantidades decrecientes del Polimorfo B y cantidades en aumento del Polimorfo A, junto con una fase líquida que comprende agua y, opcionalmente, otros solventes. Típicamente, los otros solventes opcionales se seleccionan de solventes orgánicos solubles en agua, aunque también se puede usar solventes orgánicos que tienen poca solubilidad en agua. Por lo tanto, típicamente, la fase líquida de la mezcla en esta modalidad del presente método consiste de por lo menos aproximadamente 50 %, con mayor frecuencia, por lo menos aproximadamente 80 %, 90 % o 95 % y, con la máxima frecuencia, por lo menos aproximadamente 98 % de agua en peso.

El método de conformidad con la modalidad descrita anteriormente proporcionar un medio para convertir el Polimorfo B del Compuesto 1 en Polimorfo A del Compuesto 1 al calentar una mezcla que comprende el Polimorfo B del Compuesto 1 y agua. Típicamente, una mezcla de Polimorfo B sólido del Compuesto 1 y agua, en forma de una suspensión o lechada se coloca en un recipiente de tamaño adecuado con un medio de mezclado y se calienta la mezcla. Después la mezcla se calienta con mezclado durante un período de tiempo suficiente para completar la conversión del Polimorfo B en Polimorfo A. Los métodos de mezclado pueden ser internos (por ejemplo, una varilla agitadora o un agitador vertical) o externos (por ejemplo, rotar o agitar el recipiente de reacción) . Usualmente, es favorable agregar núcleos cristalinos del Polimorfo A a la mezcla que contiene el Polimorfo B antes de calentarla. La adición de núcleos cristalinos reduce el tiempo total de conversión y, en algunos casos, reduce la temperatura que se necesita para que ocurra la conversión. Después de la conversión del Polimorfo B en Polimorfo A, la mezcla se enfría y el producto se aisla. Según las cantidades relativas de las fases sólida y líquida, el aislamiento del producto puede requerir secado adicional de la lechada o, si la mezcla es una suspensión, filtración seguida por lavado opcional y después secado.

La cantidad de agua en la mezcla puede variar para ajustaría a los distintos kits de procesamiento. Por ejemplo, si se usa un gran exceso de agua (es decir, donde el agua es una fase líquida en la cual los cristales del Polimorfo B están suspendidos) se facilita la agitación con kit convencional, tal como un agitador vertical. Sin embargo, esta suspensión requiere una cantidad significativa de energía para calentar hasta la temperatura deseada. Después de finalizar la conversión del Polimorfo A del Compuesto 1, la suspensión se puede filtrar para aislar el producto sólido. Este producto sólido húmedo, o aglomerado húmedo, se puede secar adicionalmente para obtener un producto cristalino adecuado para preparar composiciones de formulación que no incluyen agua o se puede usar directamente para preparar composiciones de formulación acuosa (por ejemplo, concentrados de suspensión acuosa) .

Una modalidad preferida del presente método comprende preparar la mezcla del Polimorfo B del Compuesto 1 y agua como una lechada que contiene únicamente la cantidad necesaria de agua para facilitar el mezclado. Usar menos agua es favorable debido a que se requiere menos energía para calentar la lechada hasta la temperatura deseada. Además, no se requiere una etapa de filtración por separado para aislar los cristales del Polimorfo A, dado que éstos se pueden aislar con simplemente secar la lechada. Según la configuración del recipiente que se use para la conversión del Polimorfo B en Polimorfo A, puede ser favorable realizar este proceso de secado directamente en el recipiente mismo. En los procesos comerciales a gran escala, evitar la transferencia de un sólido desde un contenedor a otro produce un significativo ahorro en los costos. Alternativamente, los cristales del Polimorfo A se pueden transferir a otro recipiente adecuado para secado adicional .

Por lo tanto, en una modalidad preferida de la presente invención, los cristales del Polimorfo B del Compuesto 1 se combinan con agua para formar una lechada que contiene, típicamente, aproximadamente 20-60 % en peso de contenido de agua, con mayor frecuencia, 30-50 % en peso de contenido de agua y, con la máxima frecuencia, aproximadamente 40 % en peso de contenido de agua .

Sin entrar en otros detalles innecesarios se considera que, en base a la descripción precedente, una persona con experiencia en la técnica podrá usar al máximo la presente invención. Por consiguiente, los siguientes ejemplos deben interpretarse como simplemente ilustrativos y de ninguna manera limitantes de la descripción. Es posible que la materia prima para cada ejemplo no se haya preparado necesariamente mediante el mismo proceso preparativo. Los porcentajes son en peso, excepto donde se indique de otra manera.

A continuación se proporciona ejemplos específicos de la conversión del Polimorfo B del Compuesto 1 en Polimorfo A del Compuesto 1.

E emplo 1 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (co el uso de una lechada en agua) En un reactor cilindrico, recubierto, de fondo plano de 250 mi (aproximadamente 6 cm de diámetro interior, Wilmad-LabGlass) se colocó un aglomerado humedecido con agua del Polimorfo B del Compuesto 1 (67.8 g, que se obtuvo con el procedimiento del Ejemplo 15 en la publicación de patente del PCT núm. WO 06/062978, excepto que el aglomerado del producto aislado se lavó con agua adicional; el aglomerado humedecido con agua no se secó y se usó sin ningún procesamiento adicional) . El aglomerado humedecido con agua tenía un contenido total de humedad de aproximadamente 40 % en peso, que incluye aproximadamente 1 % de acetonitrilo residual. Después al reactor se agregó, como núcleos cristalinos, 2.0 g del Polimorfo A del Compuesto 1 (preparados mediante el calentamiento y secado de manera azeotrópica de una lechada del Polimorfo B en heptano; 97.4 % del Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano) . Se aplicó agitación desde arriba con el uso de un rotor de vidrio, de cuatro cuchillas, con una inclinación de 45 grados, con un diámetro global de 4.5 cm y una altura de la cuchilla sobresaliente de aproximadamente 2.2 cm. La tapa del reactor estaba unida y un termopar se insertó a través de una abertura de la tapa. Todas las demás aberturas de la tapa se sellaron para evitar la evaporación de humedad de la mezcla. La agitación se inició a aproximadamente 21 revoluciones por minuto. Se circuló aceite caliente desde un kit calentador/enfriador recirculante para mantenerlo a 83 °C a través del recubrimiento del reactor y se permitió que el contenido del reactor se calentara y se mezclara durante 6.25 h, después de eso el contenido del reactor se enfrió y se dejó que reposara sin mezclarlo durante la noche. Al día siguiente se reinició el calentamiento y el mezclado bajo las mismas condiciones y se mantuvieron durante 7.25 h. Las muestras se extrajeron del reactor durante los períodos de calentamiento después de detener la agitación y retirar la tapa del reactor. Antes de tomar cada muestra, el contenido del reactor se mezcló totalmente a mano con una espátula para cerciorarse de la uniformidad. Se extrajo una muestra de 1 a 3 g de peso, se colocó en un horno de vacío y se secó durante la noche a aproximadamente 50 °C y 17-40 kPa con un ligero flujo de nitrógeno. Después la muestra se analizó para identificar alguna forma cristalina mediante el análisis IR de campo cercano. Los resultados de la prueba de formas cristalinas en las muestras son los siguientes: Tabla 5 Conversión del Polimorfo B en Polimorfo (a) tal como lo determinó el análisis IR de campo cercano Después de calentarlo durante un total de 13.5 h, el reactor se enfrió hasta 25 °C y su contenido se transfirió a una fuente de secado y se secó durante la noche en un horno de vacío a 50 °C y 17-40 kPa con un ligero flujo de nitrógeno para producir 28.2 g de Polimorfo A seco del Compuesto 1 (92.3 % puro mediante el método de HPLC, 0.1 % de H20 mediante la valoración de Karl Fisher) .

Ejemplo 2 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en agua) En un balón de destilación de 100 mi se colocó Polimorfo B del Compuesto 1 (5.00 g, preparado de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 15 en la publicación de patente del PCT núm. WO 06/062978 sin recristalización del 1-propanol, 4.2 % de Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano) , Polimorfo A del Compuesto 1 (preparado de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 15 en la patente núm. WO 06/062978 que incluye recristalización del 1-propanol, 0.05 g, 97.0 % de Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano) y agua (15 mi) . La mezcla se rotó durante 4 h en un baño de agua caliente a 70 °C. Después de enfriarla hasta 25 °C, la mezcla se filtró, se lavó con algunas pequeñas porciones de agua y se secó en un horno de vacío a 60 °C y 17-40 kPa para producir el Polimorfo A del Compuesto 1 (96.8 % de Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano), 4.74 g (93.9 % de recuperación), con fusión a 218-220 °C.

Ej emplo 3 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en .n-heptano) Un reactor cilindrico, recubierto con vidrio, de 6 1 equipado con agitación desde arriba, un termopar, un tubo de inmersión para muestreo, una entrada de nitrógeno, una cabeza de reflujo de destilación y un condensador de reflujo que se enfrian con un enfriador circulante de circuito cerrado lleno con un líquido de glicol:agua 50:50 se cargó con el Polimorfo B del Compuesto 1 (906.1 g de aglomerado humedecido con agua, aproximadamente 40 % de humedad que se determinó en pérdida de peso después del secado; preparado de conformidad con del procedimiento del Ejemplo 15 en la publicación de patente del PCT núm. WO 06/062978 sin recristalización del 1-propanol y sin secado; el Polimorfo B se determinó mediante difracción de rayos X) . La temperatura del enfriador se ajustó a 5 °C. Después de enjuagar el reactor con nitrógeno, el reactor se cargó con 500 mi de n-heptano fresco y 2000 mi de filtrado de n-heptano reciclado de procedimientos idénticos tal como se describe en este ejemplo. El reactor se enjuagó otra vez con nitrógeno, se inició la agitación y la mezcla de reacción se calentó hasta a un punto preestablecido de cubierta de 97.5 °C. La mezcla de reacción llegó al punto de ebullición cuando la temperatura de la mezcla alcanzó aproximadamente 80 °C a presión atmosférica y el condensado (es decir, los vapores condensados) se dirigieron desde la salida del condensador de reflujo hasta un cilindro graduado de 1000 mi modificado con una salida en el fondo. El condensado formó dos capas líquidas claras por separado. La capa inferior del condensado, comprendida de agua, se retiró periódicamente del cilindro graduado y se pesó. Aproximadamente 350 mi de n-heptano fresco se agregó de vuelta al reactor para compensar la pérdida del n-heptano que se eliminó mediante el cilindro de recolección de condensado. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó gradualmente a medida que el agua se retiró del sistema. Cuando la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 90 °C, el punto preestablecido de cubierta se elevó hasta 110 °C y la mezcla de reacción se calentó hasta el reflujo durante aproximadamente dos horas más. Las muestras de la mezcla de reacción se tomaron periódicamente con el tubo de inmersión de muestras . Estas muestras se filtraron, el aglomerado húmedo resultante se recuperó, se secó en un horno de vacío y se evaluó mediante el análisis IR de campo cercano. Los resultados de la prueba de formas cristalinas en las muestras son los siguientes: Tabla 6 Conversión del Polimorfo B en Polimorfo A (a) tal como se determinó desde el inicio de la aparición del condensado (b) tal como lo determinó el análisis IR de campo cercano El volumen total de la capa acuosa que se eliminó del destilado fue 363 mi. El reactor se enfrió hasta 25 °C y se dejó que reposara durante la noche. La mezcla de reacción se agitó brevemente para ayudar en la descarga de la lechada de cristales en un filtro de embudo de vidrio fritado y la lechada se filtró al vacío. El filtrado se recicló y se usó para enjuagar el producto residual del reactor en el filtro. El aglomerado húmedo se secó en un horno de vacío durante la noche a 80 °C con un ligero flujo de nitrógeno para producir 529.5 g de producto. El producto seco demostró ser Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano y difracción de rayos X (97.1 % de Polimorfo A mediante el análisis IR de campo cercano) .

Ej emplo 4 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en 1-clorobutano) Un vial de vidrio con tapa de rosca se cargó con Polimorfo B del Compuesto 1 (0.509 g) , Polimorfo A del Compuesto 1 (0.503 g, preparado a partir del Polimorfo B mediante un proceso similar al del Ejemplo 3) y 1-clorobutano (5.8 g) . Se agregó una varilla agitadora magnética y el vial se tapó. El vial se colocó en una bandeja de aluminio sobre un agitador magnético caliente. La bandeja de aluminio se calentó hasta 45 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 27 horas. Después la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner con vacío. El aglomerado filtrado se secó al aire durante aproximadamente 30 minutos y después se transfirió a un nuevo vial de vidrio. El vial se cubrió con un paño y se colocó en un horno de vacío que se mantuvo a 60-70 °C y 17-40 kPa durante aproximadamente 3 días . Los sólidos secos se evaluaron mediante el análisis IR de campo cercano y demostraron ser 97.4 % Polimorfo A.

Ejemplo 5 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en tolueno) Un reactor cilindrico recubierto de vidrio de 1000 mi equipado con agitación desde arriba, una trampa Dean-Stark y condensador de reflujo, un termopar y un embudo adicional se cargó con Polimorfo B del Compuesto 1 (100 g, obtenido siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15 en la publicación de patente del PCT núm. WO 06/062978, excepto que el aglomerado del producto aislado se hizo otra vez lechada en una mezcla de acetonitrilo/agua, se filtró y se secó; el Polimorfo B se confirmó mediante la difracción de rayos X) . Después de enjuagar el reactor con nitrógeno, el reactor se cargó con 500 mi de tolueno y el contenido del reactor se agitó para formar una lechada. La lechada se calentó al elevar la temperatura del fluido recubierto hasta 120 °C. El condensado se empezó a recolectar cuando la lechada alcanzó 102.6 °C y se recolectó en una trampa de Dean-Stark. Después de aproximadamente una hora a reflujo, de la trampa se extrajo 4.4 g de la capa inferior (acuosa). Después de otros veinte minutos la lechada parecía ser menos espesa y consistía de grandes partículas sólidas que rápidamente se asentaron en el fondo del reactor cuando la agitación se detuvo temporalmente. Después de un período de tiempo total de aproximadamente dos horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 20 °C. La mezcla de reacción se extrajo y se filtró al vacío para producir un aglomerado húmedo con apariencia de arena. El producto aglomerado se lavó con un total de 150 mi de tolueno fresco en dos porciones y después se transfirió a una fuente de secado. El producto aglomerado se secó en un horno de vacío a 100 °C y 17-40 kPa con un ligero flujo de nitrógeno durante tres días. Mediante la difracción de rayos X, se determinó que el producto seco era Polimorfo A del Compuesto 1 (92.2 gramos); el análisis IR de campo cercano demostró que el producto era 95.6 % Polimorfo A.

Ej emplo 6 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en 1-butanol) Un vial de vidrio con tapa de rosca se cargó con Polimorfo B del Compuesto 1 (0.572 g) , Polimorfo A del Compuesto 1 (0.578 g, preparado a partir del Polimorfo B mediante un proceso similar al del Ejemplo 3) y 1-butanol (4.0 g). Se agregó una varilla agitadora magnética y el vial se tapó. El vial se colocó en una bandeja de aluminio sobre un agitador magnético caliente. La bandeja de aluminio se calentó hasta 60 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 24 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner con vacío. El aglomerado filtrado se secó al aire durante aproximadamente 30 minutos y después se transfirió a un nuevo vial de vidrio. El vial se cubrió con un paño y se colocó en un horno de vacío a aproximadamente 60 °C y 17-40 kPa durante aproximadamente 3 días. Los sólidos secos se analizaron mediante el análisis IR de campo cercano y se descubrió que eran 96.7 % Polimorfo A.

Ejemplo 7 Preparación del Polimorfo A del Compuesto 1 (con el uso de una suspensión en 1-pentanol) Un vial de vidrio con tapa de rosca se cargó con Polimorfo B del Compuesto 1 (0.611 g) , Polimorfo A del Compuesto 1 (0.605 g, preparado a partir del Polimorfo B mediante un proceso similar al del Ejemplo 3) y 1-pentanol (4.0 g) . Se agregó una varilla agitadora magnética y el vial se tapó. El vial se colocó en una bandeja de aluminio sobre un agitador magnético caliente. La bandeja de aluminio se calentó hasta 60 °C y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 24 horas . Después la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo Büchner con vacío. El aglomerado filtrado se secó al aire durante aproximadamente 30 minutos y después se transfirió a un nuevo vial de vidrio. El vial se cubrió con un paño y se colocó en un horno de vacío que se mantuvo a aproximadamente 60 °C y 17-40 kPa durante aproximadamente 3 días. Los sólidos secos se evaluaron mediante el análisis IR de campo cercano y se descubrió que eran 97.2 % Polimorfo A.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un método para preparar Polimorfo A de 3-bromo- 1- (3-cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano-2-metil-6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -lií-pirazol-5-carboxamida que se particulariza por un patrón de difracción de rayos X con por lo menos las 2T posiciones de reflexión 2T 6.78 11.09 19.94 20.99 26.57 26.98 31.52 caracterizado porque comprende calentar a una temperatura entre aproximadamente 40 °C y el punto de ebullición del solvente una mezcla que comprende un solvente seleccionado del grupo que consiste de agua, n-heptano, 1-clorobutano, tolueno, 1-butanol y 1-pentanol y Polimorfo B de 3-bromo-l- (3~cloro-2-piridinil) -N- [4-ciano-2-metil~6- [ (metilamino) carbonil] fenil] -liT-pirazol-5-carboxamida que se particulariza por un patrón de difracción de rayos X con por lo menos las 2T posiciones de reflexión. 2T 7.43 9.89 18.68 19.36 22.16 23.09 25.70

2. El método de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque el solvente es n-heptano.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es tolueno.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es 1-clorobutano .

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es 1-butanol o 1-pentanol .

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es agua.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura se encuentra entre aproximadamente 60 y aproximadamente 100 °C.

8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la temperatura se encuentra entre aproximadamente 70 y aproximadamente 100 °C.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la temperatura se encuentra entre aproximadamente 70 y aproximadamente 90 °C.

10. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la mezcla se calienta durante por lo menos aproximadamente 2 horas .

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 48 horas.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 24 horas.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la mezcla se calienta durante no más de aproximadamente 12 horas .

14. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque aproximadamente 0.1-10 % en peso del Polimorfo A con relación al peso del Polimorfo B se agrega a la mezcla antes de calentarla.

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque aproximadamente 0.2-5 % en peso del Polimorfo A con relación al peso del Polimorfo B se agrega a la mezcla antes de calentarla.