CN102216284B - 用于制备非水合晶型的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了由3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)-羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物1)的水合性晶型制备非水合晶型的方法。

Description

用于制备非水合晶型的方法
发明领域
本发明涉及由3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的水合性晶型制备非水合晶型的方法。 
发明背景
PCT专利公布WO04/067528和WO06/062978公开了用于3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物1）制备的方法以及该化合物作为杀昆虫剂的应用。WO06/062978还公开了通过从1-丙醇重结晶对化合物1的纯化。 
本领域熟知的是某些结晶化合物能够作为多晶型体存在。术语“多晶型体”涉及可以不同晶型结晶的化合物具体晶型，这些晶型在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。虽然多晶型体可具有相同的化学组成，但是它们也可具有不同的组成，这应归于是否存在微弱或强力键合于晶格内的共结晶的水或其它分子。多晶型体可具有不同的化学、物理和生物特性，如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解率和生物利用度。 
到目前为止，还不可能预测任何单一化合物结晶的多晶型体的出现和数目，也不可能预测任何具体多晶型体的具体物理化学性质。最重要的是不能提前确定在活生物体中给药后的热力学稳定性和可能不同的行为。 
发明概述
本发明涉及制备化合物1的多晶型体A的方法，所述化合物1的多晶型体A的特征在于具有至少为6.78、11.09、19.94、20.99、26.57、26.98和31.52的2θ反射位置的X射线衍射图；所述方法包括在介于约40℃和溶剂的沸点之间的温度下加热包含所述溶剂和化合物1的多晶型体B的混 合物，所述溶剂选自水、正-庚烷、1-氯丁烷、甲苯、1-丁醇和1-戊醇，并且所述化合物1的多晶型体B的特征在于具有至少为7.43、9.89、18.68、19.36、22.16、23.09和25.70的2θ反射位置的X射线衍射图。 
附图简述
图1是化合物1的多晶型体A的粉末X射线衍射图，其示出了对2θ反射位置作图的绝对强度计数。 
图2是化合物1的多晶型体B的粉末X射线衍射图，其示出了对2θ反射位置作图的绝对强度计数。 
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”或它们的任何其它变型均旨在涵盖非排他性的包括。例如，包含一系列元素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些元素，而可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的元素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的（或存在的）且B是虚假的（或不存在的），A是虚假的（或不存在的）且B是真实的（或存在的），以及A和B都是真实的（或存在的）。 
同样，涉及元素或组分实例（即出现的事物）的数目在本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。 
化合物1为3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺，并且具有以下化学结构： 
Figure BPA00001371809600031
化合物1能够以不止一种晶型(即多晶型体)存在。本领域的技术人员将会知道，相对于相同的化合物1的另一种多晶型体或者多晶型体的混合物，化合物1的一种多晶型体能够表现出有益效果(例如适用于有用制剂的制备、改善的生物性能)。关于化学稳定性、过滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度和流动性的差异能够对生产方法和制剂的开发，以及植物处理剂的质量和功效有显著影响。 
现已发现了由水合性的化合物1的多晶型体(多晶型体B)制备非水合性的化合物1的多晶型体(多晶型体A)的一种方法，所述水合性的化合物1的多晶型体通常最初由制备化合物1的步骤形成。多晶型体B的水含量在暴露于变化的空气湿度中时显著改变。不同于多晶型体B，当经历空气湿度变化时，多晶型体A不明显增加水量或失去水量。此外，在长期贮藏期间，多晶型体A通常不转化成多晶型体B。这种令人吃惊的稳定性有利于更加一致的化合物1的测定。这些特征也使得化合物1的多晶型体A良好地适用于长效稳定的固体制剂的制备，能够限定稳定的活性成分的含量。 
此外，与多晶型体B相比，多晶型体A具有能够更有效过滤的物理形式。在大尺度合成和分离期间，非常容易地分离多晶型体A能够降低工艺制造成本。 
使用粉末X-射线衍射鉴定化合物1的多晶型体A和B两者的结晶相。为了表征多晶型体A和B，用Philips X’PERT自动粉末衍射仪(型号3040)获取数据。在室温下，用PW 1775型或PW 3065型多位样品更换器 以批量模式运行样品。所述衍射仪装有自动可变狭缝、氙正比计数管、以及石墨单色器。辐射为Cu(Kα)，45kV，40mA。将样品以干涂片制备在低背景的玻璃样品架上。使用具有0.03度的等步长和每步2.0秒的计数时间的连续扫描，在2至60度的2θ角处收集数据。使用MDI/Jade软件，其具有用于相鉴定的国际衍射数据委员会数据库，并且将样品的衍射图与基准材料的那些比较。 
化合物1的多晶型体A的粉末X射线衍射图示于图1中。相应的2θ值列于表1中。 
表1
化合物1的多晶型体A的2θX-射线最大值
  2θ   2θ   2θ   2θ   2θ   2θ
  6.78   19.94   27.59   34.64   41.54   50.87
  11.09   20.99   28.39   35.21   42.38   51.77
  11.82   22.01   28.70   36.02   42.97   52.91
  13.90   22.53   29.27   36.32   43.62   53.60
  14.76   23.60   29.96   36.98   44.69   54.81
  15.42   24.14   31.04   38.03   45.32   55.73
  15.73   24.44   31.52   38.42   45.62   56.21
  16.61   24.89   32.13   39.44   46.46   57.09
  18.55   26.03   32.59   39.77   47.16   58.64
  18.89   26.57   33.30   40.19   48.29   59.00
  19.31   26.98   33.86   40.70   50.24  
化合物1的多晶型体B的粉末X射线衍射图示于图2中。相应的2θ值列于表2中。 
表2
化合物1的多晶型体B的2θX-射线最大值
  2θ   2θ   2θ   2θ   2θ   2θ
  4.63   16.38   23.09   30.77   39.96   50.18
  7.43   16.81   24.11   31.37   40.43   51.68
  9.08   17.47   24.63   33.14   41.72   51.89
  9.89   17.84   25.70   34.40   42.68   52.73
  10.42   18.11   26.51   34.97   43.19   56.80
  12.30   18.68   27.05   35.81   44.21   57.35
  12.59   19.36   27.35   36.83   44.99  
  13.64   21.17   28.73   37.16   46.88  
  13.94   21.68   29.24   38.37   47.30  
  15.28   22.16   30.50   38.96   49.76  
还可通过红外光谱表征化合物1结晶的多晶型体。使用用于固体的Golden Gate ATR附件，在FTS 3000 FTIR光度计(Varian，USA)上测定红外光谱。所述红外光谱包含以下表3(多晶型体A)和表4(多晶型体B)中所示的波段最大值。 
表3
化合物1的多晶型体A的红外波段最大值
  波数(cm-1)   波数(cm-1)   波数(cm-1)
  3380   1490   1074
  3125   1456   1044
  3051   1419   1024
  2242   1357   962
  1691   1341   814
  1633   1302   763
  1587   1261  
  1577   1229  
  1544   1160  
  1516   1132  
表4
化合物1的多晶型体B的红外波段最大值
  波数(cm-1)   波数(cm-1)   波数(cm-1)
  3611   1533   801
  3320   1467   799
  3144   1358   752
  3060   1303   668
  2966   1274  
  2942   1145  
  2227   1077  
  1672   1046  
  1635   1028  
  1594   962  
还可通过拉曼和近红外光谱表征和彼此区分化合物1结晶的多晶型体。 
本发明的实施方案包括： 
实施方案1：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为正-庚烷。 
实施方案1a：实施方案1的方法，其中所述温度介于约40℃和约100℃之间。 
实施方案2：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为甲苯。 
实施方案2a：实施方案2的方法，其中所述温度介于约40℃和约111℃之间。 
实施方案3：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-氯丁烷或1-氯戊烷。 
实施方案3a：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-氯丁烷。 
实施方案3b：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-氯戊烷。 
实施方案3c：实施方案3a的方法，其中所述温度介于约40℃和约77℃之间。 
实施方案4：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-丁醇或1-戊醇。 
实施方案4a：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-丁醇。 
实施方案4b：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为1-戊醇。 
实施方案4c：实施方案4至4b中任一项的方法，其中所述温度介于约40℃和约100℃之间。 
实施方案5：发明概述中所述的方法，其中所述溶剂为水。 
实施方案5a：实施方案5的方法，其中所述温度介于约60℃和约100℃之间。 
实施方案5b：实施方案5a的方法，其中所述温度介于约70℃和约100℃之间。 
实施方案5c：实施方案5a的方法，其中所述温度介于约70℃和约90℃之间。 
实施方案5d：实施方案5至5c中任一项的方法，其中将所述混合物加热至少约2小时。 
实施方案5e：实施方案5d的方法，其中将所述混合物加热不超过约48小时。 
实施方案5f：实施方案5e的方法，其中将所述混合物加热不超过约24小时。 
实施方案5g：实施方案5f的方法，其中将所述混合物加热不超过约12小时。 
实施方案6：实施方案5至5g中任一项的方法，其中所述混合物由按重量计至少约30％的水组成。 
实施方案6a：实施方案6的方法，其中所述混合物由按重量计至少约40％的水组成。 
实施方案6b：实施方案6a的方法，其中所述混合物由按重量计至少约80％的水组成。 
实施方案6c：实施方案6b的方法，其中所述混合物由按重量计至少约90％的水组成。 
实施方案6d：实施方案6c的方法，其中所述混合物由按重量计至少约95％的水组成。 
实施方案6e：实施方案6d的方法，其中所述混合物由按重量计至少约98％的水组成。 
实施方案7：发明概述或实施方案1至6e中任一项所述的方法，其中将按重量计约0.1-10％的(化合物1的)多晶型体A(相对于多晶型体B的重量)在加热之前添加到所述混合物中。 
实施方案7a：实施方案7的方法，其中将按重量计约0.2-5％的(化合物1的)多晶型体A(相对于多晶型体B的重量)在加热之前添加到所述混合物中。 
可通过在液相存在下加热将化合物1的多晶型体B转变成化合物1的多晶型体A，所述液相包含选自某些有机溶剂(即其分子包含至少一个碳原子的溶剂)的溶剂。仅仅某些有机溶剂满足这种转变，并且在接近的同系物之外预测是不可能的，因此确定合适的有机溶剂种类需要实验。然而，已发现一般良好地用于多晶型体B至多晶型体A转变的有机溶剂种类包括C3-C8正-烷基醇(例如正-丙醇、正-丁醇、正-戊醇)、C4-C6正-烷基氯化物(例如正-丁基氯或正-戊基氯)、C6-C10烷烃(例如正-己烷、己烷、正-庚烷、庚烷)、任选用最多2个独立地选自C1-C2烷基的取代基取代的C6-C10环烷烃(例如环己烷、甲基环己烷、环庚烷)、以及任选用最多3个独立地选自C1-C2烷基的基团取代的苯(例如苯、甲苯、二甲苯)。由于多晶型体B通常包含水(因为水合的水和残余的水存在于例如湿粉饼中)而多晶型体A是无水的，水在转变中被释放。通常可使用共沸蒸馏将水从多晶型体转变混合物中除去。 
现在显著地发现，水作为加热的液相中的溶剂非常良好地用于将多晶型体B转变成多晶型体A。这是尤其意料不到的，因为多晶型体B，其能够将大量的水容纳到其晶格中，能够预期在含水介质中多晶形体B应优先于无水的多晶型体A。然而，现在发现水尤其适于形成用于多晶型体B至多晶型体A转变的液相。在不超过约100℃(即水的正常沸点)的温度下，在商业上适宜的时间内，转变进行至接近100％完成并且以高收率进行。不仅水比有机溶剂便宜的多，而且由于多晶型体A在水中具有小的溶解度，能够通过过滤容易地将其分离。作为另外一种选择，如果多晶型体A以高浓度在水中，那么能够通过水的蒸发而分离出多晶型体A。不同于有机溶剂，从混合物蒸发出的水不必捕获。 
在本发明方法的一个实施方案中，包含多晶型体B和水(连同量逐渐增加的多晶型体A)的混合物由固相连同液相一起组成，所述固相包含量逐渐减少的多晶型体B和量逐渐增加的多晶型体A，所述液相包含水和任选的其它溶剂。所述任选的其它溶剂通常选自可溶于水中的有机溶剂，虽然也可使用具有低水溶性的有机溶剂。因此，本发明方法的该实施方案中的混合物的液相通常由按重量计至少约50％，并且更通常至少约80％、90％或95％并且最通常至少约98％的水组成。 
上述实施方案的方法提供了通过加热包含化合物1的多晶型体B和水的混合物将化合物1的多晶型体B转变成化合物1的多晶型体A的方法。通常，将悬浮液或浆液形式的固体的化合物1的多晶型体B和水的混合物置于合适尺寸的装有混合和加热混合物的装置的容器内部。然后将所述混合物在混合的同时加热足够长的时间以完成多晶型体B至多晶型体A的转变。混合方法可以是内部的(例如搅拌棒或塔顶搅拌器)或外部的(例如旋转或摇动反应容器)。通常有利的是在加热之前向含多晶型体B的混合物加入多晶型体A的晶种。晶种的添加减少了总的转变时间，并且在一些情况下降低了转变进行所需的温度。在多晶型体B至多晶型体A的转变之后，冷却所述混合物并且分离出产物。取决于固相和液相的相对量，产物分离可涉及浆液的进一步干燥，或者如果所述混合物为悬浮液，那么涉及过滤，随后是任选的洗涤，然后干燥。 
所述混合物中水的量可以变化以适应不同的加工设备。例如，大过量的水的使用(即其中水是液相，多晶型体B晶体悬浮于其中)提供用常规设备如塔顶搅拌器搅拌的易用性。然而，该悬浮液需要大量的能量来加热至期望的温度。在至化合物1的多晶型体A的转变完成之后，可将所述悬浮液过滤以分离固体产物。可将该湿固体产物或湿粉饼进一步干燥以获得适用于制备不包括水的制剂组合物或者直接用于制备含水的制剂组合物(例如含水的悬浮液浓缩物)的结晶产品。 
本发明方法的一个优选实施方案包括制备作为浆液的化合物1的多晶型体B和水的混合物，所述混合物仅包含有利于混合所需的水量。较少水的使用是有利的，因为需要较少的能量来加热浆液至期望的温度。此外，单独的分离多晶型体A晶体的过滤步骤不是必需的，因为可通过干燥浆液简单地分离出多晶型体A晶体。取决于用于多晶型体B至多晶型体A转变的容器的构型，可能有利的是直接在容器自身中进行该干燥过程。在大规模商业加工中，避免将固体从一个容器转移至另一个的需要导致可观的成本节约。作为另外一种选择，可将多晶型体A晶体转移至另一个适于进一步干燥的容器。 
因此，在本发明一个优选的实施方案中，将化合物1的多晶型体B的晶体与水组合以形成浆液，其通常具有按重量计约20-60％的水含量，更通常按重量计30-50％的水含量，并且最通常按重量计约40％的水含量。 
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，下列实施例应被理解为仅仅是举例说明性的，而不是以任何方式限制本发明。用于每个实施例的原料可能不必通过相同的制备性运行而制备。百分比为重量百分比，除非另外说明。 
以下给出了化合物1的多晶型体B至化合物1的多晶型体A的转变的具体实施例。 
实施例1
化合物1的多晶型体A的制备(使用在水中的浆液)
向250-mL平底带夹套的圆柱形反应器(内径大约6cm，Wilmad-LabGlass)装入水润湿的化合物1的多晶型体B的粉饼(67.8g，按照PCT专利公布WO 06/062978中实施例15的步骤获得，除了将分离出的产物粉饼用额外的水洗涤；不将水润湿的粉饼干燥，并且在没有进一步处理下使用)。所述水润湿的粉饼具有按重量计大约40％的总含水量，包括大约1％残余的乙腈。然后向反应器添加作为晶种的2.0g化合物1的多晶型体A(通过在庚烷中加热并且共沸干燥多晶型体B的浆液而制备；通过近红外分析有97.4％的多晶型体A)。使用玻璃的四叶片45度节距的叶轮安装塔顶搅拌，所述叶轮具有4.5cm的最大直径和大约2.2cm的叶片凸出高度。盖上反应器封盖，并且通过一个封盖开口插入热电偶。塞住所有其它的封盖开口以防止水分从混合物中蒸发。以大约21转每分钟开始搅拌。使来自再循环加热器/冷却器装置以保持83℃的热油循环通过反应器的夹套，并且使反应器内容物加热并且混合6.25h，在该时间之后，将反应器内容物冷却并且使其在无混合下静置过夜。第二天，使用相同的条件再开始加热和混合并且保持7.25h。在加热期间，在停止搅拌并且移除反应器封盖之后，从反应器取出样品。在取每个样品之前，用刮刀手动充分混合反应器内容物以确保均匀。取出重量介于1g和3g之间的样品，然后置于真空炉中并且在微弱的氮气流下在大约50℃和17-40kPa下干燥过夜。然后通过近红外分析来分析样品的晶型。样品的晶型测定结果如下： 
表5
多晶型体B至多晶型体A的转变
  时间(h)   多晶型体A百分比(a)
  2   29.8
  3   60.1
  6.25   85.5
  8.5   96.1
  10.5   96.9
  13.5   97.2
(a)通过近红外分析测定 
在总共加热13.5h之后，将反应器冷却至25℃，并且将反应器的内容物转移至干燥盘并且在微弱的氮气流下在50℃和17-40kPa下在真空炉中干燥过夜以收得28.2g干燥的化合物1的多晶型体A(通过HPLC测定有92.3％的纯度，通过Karl Fisher滴定有0.1％的H2O)。 
实施例2
化合物1的多晶型体A的制备(使用在水中的悬浮液)
向100-mL圆底烧瓶装入化合物1的多晶型体B(5.00g，按照PCT专利公布WO 06/062978中实施例15的步骤制备，没有用1-丙醇重结晶，通过近红外分析有4.2％的多晶型体A)、化合物1的多晶型体A(按照WO 06/062978中实施例15的步骤制备，包括用1-丙醇重结晶，0.05g，通过近红外分析有97.0％的多晶型体A)和水(15mL)。将所述混合物在加热至70℃的水浴中旋转4h。在冷却至25℃之后，将所述混合物过滤，用少量的水洗涤几次，并且在60℃和17-40kPa下在真空炉中干燥以得到化合物1的多晶型体A(通过近红外分析有96.8％的多晶型体A)4.74g(93.9％收率)(熔点218-220℃)。 
实施例3
化合物1的多晶型体A的制备(使用在正-庚烷中的悬浮液)
向安装有塔顶搅拌、热电偶、采样汲取管、氮气入口、蒸馏回流头和回流冷凝器(通过充满50∶50的乙二醇/水流体的闭回路循环冷却器冷却) 的6-L玻璃的带夹套的圆柱形反应器装入化合物1的多晶型体B(906.1g水润湿的粉饼，通过干燥后的失重测定有大约40％的水分；按照PCT专利公布WO 06/062978中实施例15的步骤制备，没有用1-丙醇重结晶并且没有干燥；通过X-射线衍射测定为多晶型体B)。将冷却器温度设置为5℃。在用氮气吹扫反应器之后，向反应器装入500mL新鲜的正-庚烷和2000mL由如本实施例所述的相同步骤回收的正-庚烷滤液。再次用氮气吹扫反应器，开始搅拌，并且将反应混合物加热至97.5℃的夹套设定值。当混合物温度在大气压下达到大约80℃时，反应混合物开始沸腾，并且将冷凝液(即冷凝的蒸汽)从回流冷凝器排液口导入改装有底部排液口的1000mL带刻度的量筒中。所述冷凝液形成两个单独的透明液层。将包含水的冷凝液下层定期从带刻度的量筒中移除并且称重。将大约350mL新鲜的正-庚烷加回至反应器以补偿通过冷凝液收集量筒所移除的正-庚烷的损失。随着水被从体系除去，反应混合物的温度逐渐升高。当反应混合物温度达到90℃时，将夹套设定值升至110℃，并且将反应混合物加热至回流，再回流大约两小时。通过样品汲取管定期汲取反应混合物的样品。将这些样品过滤，收取所得的湿粉饼，在真空炉中干燥，并且通过近红外分析检测。样品的晶型测定结果如下： 
表6
多晶型体B至多晶型体A的转变
  时间(min)(a)   浆液温度(℃)   多晶型体A百分比(b)
  289   87.5   82.8
  319   95.2   85.5
  349   97.9   96.1
  409   98.7   97.4
(a)从冷凝液出现开始测定 
(b)通过近红外分析测定 
从馏出液所移除的含水层的总体积为363mL。将反应器冷却至25℃并使其静置过夜。将反应混合物短暂搅拌以帮助晶体浆液排放到粗玻璃烧结的过滤漏斗中，并且将所述浆液真空过滤。将滤液再循环并且用于将残 余的产物从反应器冲洗到过滤器中。将湿粉饼真空炉中在微弱的氮气流下在80℃下干燥过夜以收得529.5g的产物。通过近红外分析和X-射线衍射发现干燥过的产物为多晶型体A(通过近红外分析有97.1％的多晶型体A)。 
实施例4
化合物1的多晶型体A的制备(使用在1-氯丁烷中的悬浮液)
向玻璃的有螺帽的小瓶装入化合物1的多晶型体B(0.509g)、化合物1的多晶型体A(0.503g，通过与实施例3类似的方法由多晶型体B制备)和1-氯丁烷(5.8g)。加入磁力搅拌棒，并且将小瓶盖上盖子。将小瓶置于加热的磁力搅拌板顶上的铝托中。将铝托加热至45℃，并且在该温度下将反应混合物搅拌大约27小时。然后通过Büchner漏斗使用真空将反应混合物过滤。将滤饼空气干燥约30分钟，然后转移至新的玻璃小瓶。将小瓶用布料覆盖并且置于保持在60-70℃和17-40kPa的真空炉中大约3天。通过近红外分析干燥过的固体并且发现有97.4％的多晶型体A。 
实施例5
化合物1的多晶型体A的制备(使用在甲苯中的悬浮液)
向安装有塔顶搅拌、Dean-Stark分离器和回流冷凝器、热电偶和加料漏斗的1000mL玻璃的圆柱形带夹套反应器装入化合物1的多晶型体B(100g，根据PCT专利公布WO 06/062978中实施例15的步骤获得，除了将分离出的产品粉饼在乙腈/水混合物中重新浆化，过滤并且干燥；通过X-射线衍射确定为多晶型体B)。在用氮气吹扫反应器之后，向反应器装入500mL的甲苯，并且将反应器内容物混合以形成浆液。通过将夹套流体的温度升至120℃而加热浆液。当浆液达到102.6℃时开始收集冷凝液，并且将其收集在Dean-Stark分离器。在回流大约一小时之后，从所述分离器移除4.4g下层(含水的)。再经过二十分钟之后，浆液显得更稀并且由大的固体颗粒组成，当暂时停止搅拌时所述固体颗粒快速沉降到反应器底部。在总共大约回流两小时之后，将反应混合物冷却至20℃。将反应混合物排放出并且使用真空过滤以得到湿粉饼，其具有沙土外观。总共用150mL新鲜的甲苯分两部分洗涤产物粉饼，然后转移至干燥盘中。在真空炉中在微弱的氮气流下在100℃和17-40kPa下将产物粉饼干燥三天。通过 X-射线衍射确定干燥过的产物为化合物1的多晶型体A(92.2克)；近红外分析显示所述产物为95.6％的多晶型体A。 
实施例6
化合物1的多晶型体A的制备(使用在1-丁醇中的悬浮液)
向玻璃的有螺帽的小瓶装入化合物1的多晶型体B(0.572g)、化合物1的多晶型体A(0.578g，通过与实施例3类似的方法由多晶型体B制备)和1-丁醇(4.0g)。加入磁力搅拌棒，并且将小瓶盖上盖子。将小瓶置于加热的磁力搅拌板顶上的铝托中。将铝托加热至60℃，并且在该温度下将反应混合物搅拌大约24小时。然后通过Büchner漏斗使用真空将反应混合物过滤。将滤饼空气干燥约30分钟，然后转移至新的玻璃小瓶。将小瓶用布料覆盖并且置于大约60℃和17-40kPa下的真空炉中大约3天。通过近红外分析干燥过的固体并且发现有96.7％的多晶型体A。 
实施例7
化合物1的多晶型体A的制备(使用在1-戊醇中的悬浮液)
向玻璃的有螺帽的小瓶装入化合物1的多晶型体B(0.611g)、化合物1的多晶型体A(0.605g，通过与实施例3类似的方法由多晶型体B制备)和1-戊醇(4.0g)。加入磁力搅拌棒，并且将小瓶盖上盖子。将小瓶置于加热的磁力搅拌板顶上的铝托中。将铝托加热至60℃，并且在该温度下将反应混合物搅拌大约24小时。然后通过Büchner漏斗使用真空将反应混合物过滤。将滤饼空气干燥约30分钟，然后转移至新的玻璃小瓶。将小瓶用布料覆盖并且置于保持在大约60℃和17-40kPa的真空炉中大约3天。通过近红外分析干燥过的固体并且发现有97.2％的多晶型体A。 

Claims (15)

1.一种用于制备3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的多晶型体A的方法，所述多晶型体A的特征在于具有至少以下这些2θ反射位置的X射线衍射图
2θ 6.78 11.09 19.94 20.99 26.57 26.98 31.52
所述方法包括在介于40℃和溶剂的沸点之间的温度下加热包含所述溶剂和3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的多晶型体B的混合物，所述溶剂选自水、正-庚烷、1-氯丁烷、甲苯、1-丁醇和1-戊醇，并且所述多晶型体B的特征在于具有至少以下这些2θ反射位置的X射线衍射图
2θ 7.43 9.89 18.68 19.36 22.16 23.09 25.70
。
2.权利要求1的方法，其中所述溶剂为正-庚烷。
3.权利要求1的方法，其中所述溶剂为甲苯。
4.权利要求1的方法，其中所述溶剂为1-氯丁烷。
5.权利要求1的方法，其中所述溶剂为1-丁醇或1-戊醇。
6.权利要求1的方法，其中所述溶剂为水。
7.权利要求6的方法，其中所述温度介于60℃和100℃之间。
8.权利要求7的方法，其中所述温度介于70℃和100℃之间。
9.权利要求8的方法，其中所述温度介于70℃和90℃之间。
10.权利要求6的方法，其中将所述混合物加热至少2小时。
11.权利要求10的方法，其中将所述混合物加热不超过48小时。
12.权利要求11的方法，其中将所述混合物加热不超过24小时。
13.权利要求12的方法，其中将所述混合物加热不超过12小时。
14.权利要求6的方法，其中将相对于多晶型体B的重量0.1–10重量%的多晶型体A在加热之前添加到所述混合物中。
15.权利要求14的方法，其中将相对于多晶型体B的重量0.2–5重量%的多晶型体A在加热之前添加到所述混合物中。
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