MX2010012345A - Procesos de estabilizacion de radicales cationicos de compuestos fenotiazinicos, formulaciones cosmeceuticas y metodos para prevencion de enfermedades y alteraciones de la piel. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a procesos de estabilización de radicales catiónicos de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos. Otra modalidad de la presente invención se relaciona a formulaciones cosmecéuticas que comprenden uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos, en combinación con excipientes cosmecéuticamente aceptables. La invención también se relaciona a usos de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos, y la preparación de formulaciones cosmecéuticas para prevención de enfermedades y alteraciones de la piel. También se divulgan métodos para prevención de enfermedades y alteraciones de la piel por la presente invención. Particularmente, las modalidades de la presente invención emplean el uno o más compuestos fenotiazínicos citados o compuestos derivados de los mismos en la forma de sus radicales catiónicos estabilizados.

Description

PROCESOS DE ESTABILIZACIÓN DE RADICALES CATIÓNICOS DE COMPUESTOS FENOTIAZÍNICOS, FORMULACIONES COSMECEUTICAS Y MÉTODOS PARA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES Y ALTERACIONES DE LA PIEL CAMPO DE LA TÉCNICA La presente invención se relaciona a formulaciones cosmecéuticas fotoprotectoras que comprenden fenotiazinas como principio activo, asociadas o no asociadas a auxiliares cosmecéuticos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Industria de Cosméticos y Cosmecéuticos De acuerdo con ANVISA y el Ministerio Brasileño de Salud, los cosméticos comprenden los productos de higiene personal, los productos cosméticos, los perfumes y las sustancias o composiciones que contienen sustancias naturales y sintéticas, y mezclas de las mismas, para el uso externo en diversas partes del cuerpo humano, de la piel, del sistema capilar, de las uñas, de los labios, de los órganos genitales externos, de los dientes y de las membranas mucosas de la cavidad oral, con el propósito exclusivo o principal de limpiar, aromatizar, cambiar la apariencia y/o corregir los olores del cuerpo y/o protegerlos y mantenerlos en buenas condiciones (RDC ANVISA no. 211/05). Esta; también es la definición adoptada por el Mercosul y la Unión Europea (ABIHPEC - Brazilian Association of the Personal Hygiene, Fragrance and Cosmetic Industry: http : //www . abihpec .org.br/areatecnica regbrasi!2. php) .

El mercado cosmético Brasileño cerró el año del 2006 con ganancias circulantes de US$ 8.1 billones (aproximadamente R$ 17,5 billones), de acuerdo con ABIHPEC. Comparado con el mercado mundial de Higiene Personal, Fragancias y Cosméticos de acuerdo con los datos para 2006 de Euromonitor, Brasil es el tercero de la clasificación. Este es el segundo mercado en productos para bebé, desodorantes y fragancias; tercero en productos para baño, productos para hombres, productos de higiene oral y para el cabello; cuarto en cosméticos colorantes; quinto en bloqueadores solares; octavo en productos para la piel y noveno en productos parafinicos (ABIHPEC - Brazilian Association of the Personal Hygiene, Fragance and Cosmetic Industry: http : //www . abihpec .org.br/conteudo/material/apresentacaosetpr 2006 2007.pdf) .

La búsqueda para cosméticos con propósitos terapéuticos, a partir del uso de principios activos químicos, hizo común la adopción de una nueva denominación: los cosméticos, entendidos como una fusión entre las industrias farmacéutica y cosmética (Pachione, R. "Cosméticos" Journal Química e Derivados no. 445, jan 2006).

La tendencia incrementada para las productos cosméticos, además de la creación de nuevos segmentos de mercado, intensifica la importancia de factores tecnológicos en los estándares de producción y competición en el área y la necesidad de rigidez de la legislación (Marinho, V. M. C. "Como as empresas brasileiras de cosméticos estáo utilizando o conhecimento tradicional e as plantas medicináis" XXVI RESEM - Annual Reunión about Micromolecular Evolution, Systematics and Ecology, Chemistry Institute of Federal University of the State of Rio de Janeiro (UFF) , P37, dec 2004).

Esta área es muy expresiva en los Estados Unidos de América, en Europa y en Japón y se ha incrementado en el mercado Brasileño. Los cosmecéuticos representan más de US$ 50 billones del negocio global de cosméticos (Pachione, R. "Cosméticos" Journal Química e Derivados no. 445 jan 2006·) .

Acción de la radiación solar El Sol es esencial para la vida en la Tierra y sus efectos sobre la humanidad dependen de las características individuales de la piel expuesta, de la intensidad de la radiación y de la frecuencia y tiempo de exposición de la piel a la radiación. Tales factores dependen de la localización geográfica, la estación del año, el período del día y las condiciones del clima. Los efectos" originan beneficios al ser humano, así como el bienestar físico y la sensación mental, el estímulo de producción de melanina, conduciendo al bronceado de la piel, el tratamiento para la ictericia (color amarillento de la piel y ojos causado por el exceso de bilirrubina en la sangre) y otros. Por otra parte, la radiación solar puede causar, todavía, daño al organismo si no se toma la precaución apropiada que considera la cantidad de exposición de radiación solar (De Paola, M. V. R. V., Ribeiro, M. E. "Interagao entre filtros solares" Cosmetics & Toiletries, sep-oct 1998 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

El espectro solar que alcanza la superficie de la tierra se forma predominantemente por radiaciones ultravioletas (100-400 nm) , visible (400-800 nm) e infrarroja (arriba de 800 nm) . El organismo humano siente la presencia de estas radiaciones del espectro solar en diferentes maneras. La radiación infrarroja (IR) se percibe en la forma de calor, la radiación visible (Vis) se percibe a través de diferentes colores detectados por el sistema óptico y la radiación ultravioleta (UV) se percibe a través de reacciones fotoquímicas. Tales reacciones pueden estimular la producción de melanina, la manifestación que es visible en la forma del bronceado de la piel, o puede conducir a la producción de inflamaciones simples hasta quemaduras severas. Todavía hay la posibilidad de ocurrencia de mutaciones genéticas y comportamiento anormal de las células, la frecuencia que se ha incrementado en los años recientes (Osterwalder , U. y colaboradores, "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-aug 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

La energía de la radiación solar se incrementa con la reducción de la longitud de onda. De esta manera, la radiación UV es la longitud de onda más corta y, consecuentemente, la más energética, que es la más propensa a inducir reacciones fotoquímicas. Otra consideración importante es considerar la capacidad de esta radiación para penetrar la estructura de la piel. La radiación UV.de menor energía penetra lo más profundo en la piel y, cuando alcanza la dermis, es responsable para el fotoenvejecimiento (Thomas, M. "Ultraviolet and Visible Spectroscopy" 2— ed., Wiley, 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

El intervalo do radiación de UV (100 a 400 nm) se puede dividir en tres partes: UVA, UVB y UVC (Ruvolo Júnior, E. C, Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

La radiación UVA (320 a 400 nm) - Frecuentemente, la radiación UVA no causa eritema. Dependiendo de la piel y la intensidad de radiación recibida, el eritema causado es mínimo. Cuando se compara con la radiación UVB su capacidad para inducir eritema en la piel humana es aproximadamente mil veces inferior. Sin embargo, esta penetra más profundamente en la dermis y causa pigmentación de la piel, promoviendo el bronceado por medio del oscurecimiento de melanina, a través de la fotooxidación de leucomelanina localizada en las células de las capas externas de la epidermis (Osterwalder , U. y colaboradores, "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletríes, jul-aug 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). La radiación UVA es más abundante que la radiación UVB en la superficie de la tierra (UVA 95%, UVB 5%) . Histológicamente, esta causa daño al sistema vascular periférico e induce cáncer de la piel, dependiendo del tipo de piel y tiempo, frecuencia e intensidad de la exposición (Ruvolo Júnior, E. C, Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Steiner, D., Cosmetics & Toiletríes, 1995 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). La radiación IVA también puede actuar de una manera indirecta, generando radicales libres (Osterwalder, U. y colaboradores, "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletríes, jul-ago 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) . Con el paso de los años, esto causa alteraciones de colágeno y las fibras elásticas, favoreciendo el envejecimiento precoz (Billhimer, . L. "Avalia á de filtros solares em seres humanos: protegao contra a queimadura solar" Cosmetics & Toiletries, 1989 apud Ribeiro, R. P. y colaboradores, "Avaliagao do Fator de Protegáo Solar (FPS) in vitro de produtos comerciáis e em fase de desenvolvimiento" Journal Infarma, v. 16, 2004) .

La radiación UVB (280 a 320 nm) - La radiación UVB alcanza toda la superficie de la Tierra después de pasar a través de la atmósfera. Esta tiene alta energía y, en gran frecuencia, causa quemaduras solares. Esta también induce el bronceado de la piel, que es responsable para la transformación del ergosterol epidérmico en la vitamina D, y causa el envejecimiento precoz de las células (Ruvolo Júnior, E. C, Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Steiner, D., Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) . La exposición frecuente e intensa a la radiación UVB puede causar lesión en el DNA, además de suprimir la respuesta inmunológica de la piel. Esta manera, además de incrementar el riesgo de mutaciones fatales, manifestadas en la forma de cáncer de la piel, su actividad reduce la oportunidad de que una célula maligna sea reconocida y destruida por el organismo (Streilein, J. W. y colaboradores, " I mune surveillance and sunlight-induced skin cáncer" Immunology Today, 15, 1994 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Radiación UVC (100 a 280 nm) - La radiación UVC es el portador de altas energías, una característica que la hace extremadamente peligrosa para seres vivos (Steiner, D., Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Streilein, J. W. y colaboradores, " Immune surveillance and sunlight-induced skín cáncer" Immunology Today, 15, 1994 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) . Debido a la absorción por el oxígeno y ozono en la estratosfera, nada de radiación UVC y una fracción pequeña de ÜVB alcanza la superficie de la Tierra. Debido a los factores ambientales, la reducción de la capa de ozono ha estado conduciendo un incremento de la radiación UVB en la superficie de la tierra, causando incidencia más alta de quemaduras y, consecuentemente, cáncer de la piel (Roy, C. R. y colaboradores, "The solar UV radiation environment: measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol . , 31, 1995 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Australia ha estado teniendo problemas grandes con los niveles de la radiación ultravioleta debido a su localización y a la destrucción a gran escala de la capa de ozono en la Antártida (Roy, C. R. y colaboradores, "The solar UV radiation environment: measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol., 31, 1995 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007), causando una incidencia más alta de cáncer de piel (Giles, G, "Report of the National health and medical research council" Australian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Marks, R. "Report of the National health and medical research council" Australian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Bloqueadores solares Los peligros a la salud, relacionados con la radiación UV, se pueden minimizar mediante el empleo de bloqueadores solares (Tailor, C. R. y colaboradores, "Photoaging/photodamage and photoprotection" J. Am. Acad. Dermatol , 22, 1990 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007), que son disponibles en el. mercado por más de 60 años.

El bloqueador solar emergió cuando se observó que hubo sustancias capaces de prevenir las quemaduras de la piel (eritema) por los rayos solares. En el comienzo del último siglo, se observó que el sulfato de quinina acídico y, después, el Antilux® (disulfonato de 2-naftol-ß, 8-sodio) previno tales efectos (Urbach, F. "The historical aspects of sunscreens" J. Photoch. Photobio. B., v. 64, 2001 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Al final del siglo veinte, muchas sustancias surgieron con eficacia para prevenir la eritema solar y su uso ha llegado a ser más popular, después déla II Guerra Mundial, con el empleo del ácido p-amina benzoico (PABA) (Shaath, N. A. "Evolution of moderns sunscreen chemicals" Sunscreens , Development , Evaluation and Regulatory Aspects, 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Inicialmente, ellos se desarrollaron para proteger a la piel contra las quemaduras solares, que es, preferencialmente contra la radiación UVB, permitiendo el bronceado por medio de UVA. Con el conocimiento incrementado que considera la radiación UVA, llegó a ser evidente que la piel necesitaría ser protegida contra todo el intervalo de UVA/UVB, con el fin de reducir el riesgo de cáncer de la piel causado por la exposición solar (Ziegler, A. y colaboradores, Nature, 372, 1994; Ananthaswsmy, H. N. y colaboradores, Nat . Med., 3, 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Consecuentemente, un nuevo concepto surgió: un bloqueador solar eficiente debe prevenir no solamente una quemadura solar posible, sino también debe reducir la acumulación de lesiones inducidas por la radiación UV, que podrían incrementar el riesgo de alteraciones fatales (Schueller, R. y colaboradores, "Introdugáo aos ;Produtos Fotoprotetores" Cosmética & Toiletries, 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Para proteger a la piel de las manifestaciones producidas por la radiación IV significa convertir =µ energía en otras formas de energía y para garantizar que esa otra forma no es peligrosa a la piel. Los filtros de UV empleados en las formulaciones de bloqueadores solares necesitan ser químicamente y fotoquímicamente inertes (Osterwalder , U. y colaboradores, "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

La necesidad para el uso de bloqueadores solares, también llamados fotoprotectores , es un cierto hecho, y después de esta tendencia, el mercado ofrece su respuesta. Se estima que, en 1992 el mercado Brasileño de bloqueadores solares ha comercializado 650 toneladas de los productos. Diez años después, en el 2002, este mismo mercado alcanzó la producción de aproximadamente 4,200 toneladas. Tales números no solamente revelan la importancia incrementada: de ese segmento, sino también sugieren el enorme potencial de incremento para los siguientes años. El hecho dé que el mercado global se relaciona, en el 1002, con US$3. 5: billones en transacciones y, de este total, Latinoamérica ha contribuido con solamente US$247.6 millones refuerza este potencial ("Dossie especial sobre o sol" Cosméticos e Perfumes, 27, 2003 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Además del aspecto comercializable, el gran enfoque para este sector está basado para asegurarse en la necesidad real de fotoprotección . Un estudio realizado recientemente por la organización americana E G ( Environmental Working Group) , con 785 bloqueadores solares disponibles en el mercado norteamericano demostraron que 84% de los bloqueadores solares probados con factor de protección solar 15 o arriba ofrecen protección inadecuada a la radiación Uv (EWG databank: www . ewg . org/sunscreen/ apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). En este significado y con el propósito de ofrecer preparaciones con eficacia más alta - productos con mejor eficiencia de protección, más alta estabilidad química y más accesibles al público general - el segmento ha sido exigente para los elaboradores de formulación para habilidades altamente técnicas y para los fabricantes de materiales de partida para R&D de nuevos bloqueadores solares (Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Hay dos clases de bloqueadores solares: orgánicos e inorgánicos, clasificados rutinariamente y respectivamente como filtros de efecto químico (filtros químicos) y filtros de efecto físico (filtros físicos) . Tal clasificación presenta solamente un carácter comercial y necesita ser reevaluado. Los procesos de absorción y reflexión de radiación se consideran fenómenos físicos si no hay reacción química. De esta manera, una molécula absorbente de radiación UV no debe ser necesariamente clasificada como filtro químico. La clasificación de filtros orgánicos e inorgánicos llega a ser más razonable una vez que los filtros orgánicos contienen los compuestos orgánicos y los filtros inorgánicos contienen óxidos metálicos. Generalmente, los compuestos orgánicos protegen la piel a través de la absorción de la radiación y los inorgánicos, al reflejar la absorción. Hay, actualmente, en el mercado filtros orgánicos que, además de absorber, reflejan la radiación UV. La Ciba Specialty Chemicals hizo disponible en el mercado el producto Tinosob® M que, aunque es orgánico, presenta la capacidad de reflejar y dispersar la radiación, además de la capacidad de absorber la radiación UV, comportándose de esta manera, como un filtro de también efecto físico. Es importante notar que los fenómenos de reflexión y dispersión dependen del tamaño de las partículas del filtro inorgánico, entre otros factores y no del hecho de que el compuesto sea orgánico e inorgánico (Diffey, B. L., Grice, J. "The influence of sunscreen type on photoprotection" Br. J. Dermatol., 1997 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

La eficacia de un bloqueador solar se mide de acuerdo con su factor de protección solar (SPF) , que indica cuántas veces la exposición solar se puede incrementar con el uso del bloqueador solar, sin el riesgo de eritema. Considerando, por ejemplo, las . mismas localizaciones geográficas, estación del año, condiciones de clima y periodo del día, un individuo piel blanca que se puede exponer al sol durante 20 min sin bloqueador solar, se puede exponer al sol durante 300 min con un bloqueador solar SPF = 15, ya que 20 X 15 = 300. Entre más alto es el SPF, más alta es la protección, lo que significa, más alto- el tiempo en el cual la piel se protege de la radiación UVB. Es importante notar que el SPF se define considerando la radiación UV que causa los eritemas. El valor SPF se calcula a través de lo siguiente: EMD (piel con protección) SPF = EMD (piel sin protección) en donde EMD = dosificación mínima eritematosa, que es, la dosificación mínima necesaria para causar el eritema (Mansur, J. S. y colaboradores, "Correla áo entre a determina ao do fator de protegáo solar em seres humanos e por espectrofotometria" Anais Bras, de Dermatología, jul-ago 1986 apud Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Para hacer un filtro solar disponible a los consumidores, es necesario que se incorpore un vehículo. A esta asociación de filtro solar/vehículo se le da el nombre de bloqueador solar o fotoprotector . Algunas características son requeridas con el fin de hacer los bloqueadores solares comercialmente disponibles. Además de ser químicamente, fotoquímicamente y térmicamente inertes, los bloqueadores solares deben presentar otras características, tales como, por ejemplo, ser no tóxicos, no sensibilizantes, no irritantes o no mutagénicos, no volátiles, presentar características solubles apropiadas, no ser absorbidos por la piel, no cambiar su color, no causar manchas sobre la piel o las ropas, ser incoloros, ser compatibles con la formulación y el material de almacenamiento y ser estables en el producto final (Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

Con el fin de preparar un bloqueador solar, es necesaria la presencia de dos componentes básicos: los ingredientes activos (filtros orgánicos y/o inorgánicos) y los vehículos. Muchos son los posibles vehículos que son utilizados en la preparación de bloqueadores solares, que involucran de soluciones simples a soluciones con una estructura más compleja, tales como emulsiones (Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Los vehículos principales empleados en las preparaciones fotoprotectoras pueden ser (Flor, J. y colaboradores, "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) : Lociones hidro-alcohólicas - Compuestas principalmente de agua y alcohol, ellas son fáciles de dispersar en la piel y se evaporan rápidamente. Su empleo se ha cuestionado debido a los bajos niveles obtenidos de protección. Además de eso, el efecto perjudicial del alcohol etílico sobre la piel también se ha cuestionado.

Cremas y lociones emulsionantes - Las emulsiones constituyen mejor vehículo hasta ahora por los bloqueadores solares. Ellas consisten de componentes polares (hidrosolubles ) así como no polares (liposolubles) y pueden llevar en su estructura filtros hidrosolubles así como filtros liposolubles, que es muy saludable desde el punto de vista de la protección. Tales sistemas pueden ser O/W (aceite en agua) o W/O (agua en aceite) características que también pueden conducir a preparaciones más o menos protectoras. Las emulsiones W/O son más adecuadas para la protección de la piel, sin embargo, ellas presentan altas características grasas u oleaginosas, con incomodidad consecuente al usuario. Debido a eso, las emulsiones O/W constituyen los sistemas muchos más empleados y garantizan la protección adecuada con una comodidad sensorial al usuario.

Geles - Ellos son los vehículos obtenidos a través de un espesante hidrofílico. Independientemente del origen del espesante, ya sea natural (gomas, alginatos) o sintéticos (polímeros y copolímeros de acrilamida) , los geles resultantes generalmente no ofrecen los mismos niveles de protección como las emulsiones. Además de eso, con el fin de mantener las características de transparencia de este grupo de preparaciones hay la necesidad de que los filtros solares sean hidrosolubles . A medida que altos niveles de protección solamente pueden ser logrados a través de la mezcla de filtros y como son, en su mayoría, liposolubles , la obtención de genes transparentes es una tarea técnica extremadamente delicada y puede involucrar la inclusión de solventes no siempre deseables, tal como alcohol etílico. En la preparación de geles fotoprotectores , la presencia de filtros inorgánicos también se debe evitar. Aun cuando esta en la forma de micropartículas , los filtros inorgánicos vuelven al gel, en el mejor escenario, un aspecto opaco y, en la mayoría de las veces, da por resultado aglomeraciones visibles a los ojos del consumidor. El problema de estas preparaciones no es solamente la apariencia estética, sino, fundamentalmente, los bajos niveles resultantes de protección. La presencia de aglomeraciones en el bloqueador solar conducirá a la formación de una película no homogénea en la extensión completa de la piel, que afecta grandemente el nivel de protección.

Fenotiazinas Las Fenotiazinas son compuestos que presentan la fórmula molecular Ci2H9NS, el peso molecular de 199.28, número de CAS 92-84-2, sinónimos dibenzotiazina, dibenzo-p-tiazina , dibenzo-1, 4-tiazina y lOH-fenotiazina, y la fórmula estructural siguiente (National Center for Biotechnology Information - NCBI: www . ncbi . nlm. nih . gov/ ) : Las fenotiazinas son compuestos que contienen el núcleo tiazinico compuesto por y la estructura de tres anillos, en donde dos anillos bencénicos están enlazados por un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno.

De acuerdo con la presente invención, con el fin de obtener el efecto fotoprotector , no hay restricciones consideradas con la posición de las sustituciones.

Por otra parte, como ya se divulgó en el estado de la técnica, en el caso del uso como fármacos ant isicóticos , las sustituciones en el núcleo fenotiazinico están en el carbono 2 y el nitrógeno 10.

Considerando el grupo sustituyente lateral en la posición 10, estos fármacos pueden ser subdivididos en tres subclases (Baldessarini, R. J. , Tarazi, F. I. "Drugs and the treatment of psychiatric disorders" Goodman and Gilman' s the pharmacological basis of therapeutics, 10 ed, 1989; Wishart, D. S. y colaboradores, "DrugBank : a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration" Nucleic Acids Res. 2006) : - compuestos alifáticos, por ejemplo, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina , etopropazina y prometazina : Clorpromazina 3- (2-cloro-10H-fenotiazin-10-il) -N, N-dimetil- propan-l-amina C17Hi9ClN2S CAS 50-53-3 Promazina N, -dimetil-3- ( lOH-fenotiazina-10-il) propan-1- amina C17H20N2S CAS 58-40-2 Trimeprazina N, N, 2-trimetil-3-fenotiazina-10-il-propan-l- C18H22N2S CAS 84-96-8 Propiomazina 1- [10- (2-dimetilaminopropil) -10H-fenotiazina il ] propan-l-ona C20H24N2OS CAS 362-29-8 Triflupromazina N, -dimetil-3- [2- (trifluorometil ) -10H-fenotiazina-10-i.l ] -propan-1-amina C18H19 F3N2 S CAS 146-54-3 Etopropazina N, -dietil-1- ( lOH-fenotiazina-10-il ) propan-2 amina C19H24 2S CAS 1094-08-2) Prometazina N, N-dimetil-1- ( lOH-fenotiazina-10-il) propan-amina C17H20N2S CAS 60-87-7 compuestos piperazinicos , por ejemplo, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP) , proclorperazina , perfenazina, tietilperazina , acetofenazina y carfenazina: Trifluoperazina (TFP) 10- [3- (4-metilpiperazin-l-il) propil] -2-( trifluorometil ) -???-fenotiazina C21H24F3N3S CAS 117-89-5 Flufenazina (FP) 2- [4- [3- [2- (trifluorometil) -???-fenotiazina-il] propil] piperazin-1-i1 ] ethanol C22H26F3N3OS CAS 69-23-8 Proclorperazina 2-cloro-10- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propil ] -10H- fenotiazina C20H24CIN3S-10 CAS 58-38-8 Perfenazina 2- [4- [3-{2-cloro-10H-fenotiazin- il ) propil ] piperazin-l-il]etanol C2iH26ClN3OS CAS 58-39-9 Tietilperazina 2-etilsulfanil-10- [3- ( 4-metilpiperazin-l-il ) propil ] -???-fenotiazina C22H29N3S2 CAS 1420-55-9 Acetofenazina 1- [10- [3- [4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il] propil] -10H-fenotiazin-3-il] etanona C23H29N3O2 S CAS 2751-68-0 Carfenazina l-[10-[3-[4- (2-hydroxietil) piperazin-1-il ] propil ] fenotiazina-2-il ] propan-l-ona C24H3iN302S CAS 2622-30-2 compuestos piperidinicos , por ejemplo tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina metdilazina : Tioridazina (TR) 10- [2- (l-metil-2-piperidil) etil] -2-metilsulfanil-fenotiazina CAS 50-52-2 C2iH26N2S2 Mesoridazina 10- [2- (l-metil-2-piperidil) etil] -2-metilsulfinil 1OH-fenotiazina C21H26 2OS2 CAS 5588-33-0 Mequitazina 10-(4-azabiciclo[2.2.2] oct-7-ilmetil ) fenotiazina C20H22N2 S CAS 29216-28-2 Metdilazina 10- [ (l-metilpirrolidin-3-il)metil] -10H- fenotiazina C18H20N2 S CAS 1982-37-2 Los compuestos fenotiazinicos y derivados de los mismos han sido el enfoque de varios estudios biológicos, químicos, físico-químicos y fotoquímicos , debido a sus propiedades y aplicaciones. Particularmente, el comportamiento fotoquimico de las fenotiazinas ha sido de gran interés, debido a que los compuestos y composiciones que consisten de porciones de fenotiazinas pueden promover el efecto fotosensibilizante sobre las personas.

Estas propiedades fotoquímicas se originan de la semejanza estructural de estos fármacos antisicóticos con colorantes tiazínicos, tal como azul de metileno y la tionina, la fotoquímica que es bien conocida en la técnica .

Los estudios han mostrado algunos efectos de los derivados fenotiazínicos en el estado excitado, tal como el daño a proteínas y lipoperoxidación, utilizando ácido linoleico o membranas de eritrocitos. Los autores describen que, en medios orgánicos, el decaimiento del estado : excitado de singlete inferior de los derivados fenotiazínicos ocurre por el cruzamiento de intersistema al estado excitado de triplete inferior, que es responsable para la generación del oxígeno de singlete. No obstante, en medios acuosos, la irradiación de estos compuestos se considera que conduce principalmente a la formación del radical catiónico de fenotiazina, que también presenta acción pro-oxidante, si no es estabilizada.

Por lo tanto, es urgente el desarrollo de formulaciones fotoprotectoras apropiadamente estabilizadas y que actúen en el espectro de UV completo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención divulga procesos de estabilización de radicales catiónicos de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos que presentan la estructura principal: La presente invención también divulga formulaciones cosmecéuticas que comprenden uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos que presentan la estructura principal: en combinación con excipientes cosmecéuticamente aceptables .

También son modalidades de la presente invención formulaciones cosmecéuticamente que todavía comprenden auxiliares cosmecéuticos, tales como agentes de fragancia, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes repelentes de insectos, agentes vitamínicos, agentes antioxidantes, agentes conservadores, agentes emolientes y otros comúnmente empleados en la técnica.

La presente invención todavía divulga usos de uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos que presentan la estructura principal: en la forma monomérica o polimérica en la preparación de formulaciones cosmecéuticas para la prevención de enfermedades y alteraciones de la piel.

Otras modalidades de la presente invención se relacionan a métodos para la prevención de enfermedades y alteraciones de la piel que comprenden la administración de las formulaciones de la invención a un individuo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: La Figura 1 presenta las gráficas de transmitencia A, B y C que comprenden los compuestos derivados de fenotiazina de la presente invención, TR, TFP y FP, respectivamente, en las cuales la presencia del fármaco es representada por la linea roja y su ausencia, por la linea negra .

Figura 2: La Figura 2 presenta el efecto de la concentración de los compuestos derivados de fenotiazina de la presente invención TR (gráfica A) y TFP (gráfica B) , sobre la fotooxidación de la proteina modelo (metionina 80 del citocromo c) , medida por el grado de desviación al azul de la banda Soret.

Figura 3: La Figura 3 presenta el efecto del pH del medio sobre la velocidad de oxidación inicial de metionina 80 del citocromo c, en la presencia y ausencia de TR 25 µ .

Figura 4. La Figura 4 presenta los cambios de espectro del citocromo c y de TR, promovido por la irradiación de fenotiazina.

Figura 5. La Figura 5 presenta el efecto de la concentración y 'el estado agregado de TR en la velocidad de alteración de la banda Soret. Las curvas muestran los efectos de bajas concentraciones de TR.

Figura 6: La Figura 6 presenta el efecto de la concentración de TR en la tensión superficial del agua a través de experimentos realizados en un tensiómetro De Noy, a temperatura ambiente, en agua desionizada.

Figura 7: La Figura 7 presenta el área de transmitencia de luz UV, en la cual la linea roja indica la presencia del núcleo fenotiazinico (PHT) y la linea negra indica la ausencia de fármacos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La estabilización del radical catiónico ' de las fenotiazinas se ha descrito solamente en medios extremadamente acidicos. Sin embargo, se desarrollaron mecanismos de estabilización de radical catiónico en condiciones moderadas, tal como el medio regulado ligeramente acidico (pH alrededor de 4.0) y agua pura (pH alrededor de 6.0). La elevación del pH (hasta alrededor de 8.0) conduce a la creación del radical neutro también menos reactivo.

En estas condiciones, se verificó que los fármacos no cambian sus propiedades de absorción de luz UV y, al mismo tiempo, no conducen a la creación de especies reactivas que, por lo tanto, podrían ser utilizados como bloqueador solar .

En las condiciones en las cuales se estabilizó el radical catiónico, hay absorción ligera, sin producción significante del oxígeno de singlete, especies reactivas indeseadas que se pueden producir mediante la irradiación de bloqueadores solares físicos y químicos conocidos, tal como óxido de titanio y la benzofenona. Otra dificultad encontrada, considerando los bloqueadores solares estándares, es un mecanismo de visualización de su acción. La estabilización del radical catiónico de diversas fenótiazinas las transforma en sustancias reversiblemente coloreadas. Cuando se detiene la exposición a la luz, el color decae, pero reaparece bajo la nueva exposición. En estas condiciones, la fotodegradación es baja y no debe ser tenida en cuenta, y los datos se obtienen arriba del mantenimiento de estabilidad por hasta 25 días de sesiones diarias de irradiación .

La presente invención, por lo tanto, se relaciona a procesos de estabilización de radicales catiónicos de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos, que presentan la estructura principal: En una modalidad de la presente invención, los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos presentan la Fórmula I: (Fórmula I) en donde R, R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina, amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfanilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfhidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes citados son y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o no saturados y/o cíclicos o de cadena abierta.

En otra modalidad de la presente invención, los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina , acetofenazina , carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina , mequitazina y metdilazina. Preferencialmente , los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos son trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP) y tioridazina (TR) .

Los procesos comprenden mezclar inicialmente los compuestos de partida bencenotioles o anilinas sustituidas o no sustituidas a los reactivos anilinas o bencenotioles, y azufre, yodo y solventes, bajo condiciones de reacción de alta temperatura.

El radical catiónico se forma fotoquimicamente mediante la irradiación UV o químicamente mediante el uso de oxidantes o enzimas de peroxidasas.

En el estado agregado y en pH acídico, la estabilidad puede durar por horas si la muestra se mantiene en bajas temperaturas y/o bajo irradiación.

Los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos utilizados en la presente invención se pueden seleccionar entre la tioridazina (TR) o la flufenazina (FP). Las fenotiazinas TR y FP se encuentran presentes en el medio de reacción bajo concentración que varía de alrededor de 5 µ? (TR) a alrededor 2.5 mM (TR) y alrededor de 100DM (FP) . En una modalidad particular, las concentraciones varían de alrededor de 100 µ? a alrededor de 2.5 mM (TR) y de alrededor de 50DM a alrededor de 100DM (FP).

En una modalidad más particular, las concentraciones varían de alrededor de 400 µ? a alrededor de 2.5 mM (TR) y de alrededor de 75DM a alrededor de 100DM (FP) . En una modalidad todavía más particular, las concentraciones de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos son alrededor de 2.5 mM para TR y 100DM para FP.

Además de los compuestos fenotiazínicos mencionados en lo anterior, los procesos de la presente invención pueden usar otro(s) compuesto (s) fenotiazínico o compuestos derivados de los mismos, en concentraciones que varían de alrededor de 5 µ? a alrededor de 2.5 mM.

El medio de reacción de los procesos presenta un pH que varía de alrededor de 4.0 a alrededor de 8.0. En una modalidad particular, el intervalo de pH puede ser de alrededor de 5.0 a alrededor de 7.0. En una modalidad más particular, el pH es de alrededor de 6.0.

La presente invención se relaciona, todavía, a las formulaciones cosmecéuticas que comprenden uno . o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos, que presentan la estructura principal: en la forma monomérica o polimérica, en combinación con excipientes cosmecéuticamente aceptables.

En una modalidad particular, el uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos, presentes en las formulaciones de la invención, presentan la Fórmula I : (Fórmula I) en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina, amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfanilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes citados son y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o no saturados y/o cíclicos o de cadena abierta.

En una modalidad más particular, los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos mencionados en lo anterior se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina , carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina , mequitazina y metdilazina . Preferencialmente, los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos son trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP) y tioridazina (TR) .

Es una distinción de la presente invención que los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos se encuentran en la forma de radicales catiónicos estabilizados. Es otra distinción que los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos se encuentran en la forma monomérica y polimérica, particularmente en la forma de agregados pre-micélicos y/o micelas .

Los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos utilizados en la presente invención se pueden seleccionar entre la tioridazina (TR) o la flufenazina (FP) . Las fenotiazinas TR y FP se encuentran-presentes en las formulaciones cosmecéuticas en concentración que varia de alrededor de 5 µ? (TR y FP) a alrededor de 2.5 mM (TR) y alrededor de 100DM (FP) . En una modalidad particular, las concentraciones varían de alrededor de 200 µ? a alrededor de 2.5 mM (TR) y de alrededor de 50DM a alrededor de 100DM (FP).. En una modalidad más particular, las concentraciones varían de alrededor de 400 µ? a alrededor de 2.5 mM (TR) y de alrededor de 75DM a alrededor de 100DM (FP). En una modalidad todavía más particular, las concentraciones de uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos son alrededor de 2.5 mM para TR y 100DM para FP.

Además de los compuestos fenotiazínicos mencionados en lo anterior, los procesos de la presente invención pueden usar otro (s) compuesto (s) fenotiazínico o compuestos derivados de los mismos, en las formulaciones cosmecéuticas , en concentraciones que varían de alrededor de 5 µ? a alrededor de 2.5 mM.

Las formulaciones cosmecéuticas de la invención presentan un pH que varía de alrededor de 4.0 a alrededor de 8.0. En una modalidad particular, el intervalo de pH puede ser de alrededor de 5.0 a alrededor de 7.0. En una modalidad más particular, el pH es de alrededor de 6.0.

Los excipientes cosmecéuticamente aceptables presentes en las formulaciones de la invención se seleccionan del grupo que consiste de vehículo, aglutinantes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, surfactantes, solubilizantes, agentes de suspensión, espesantes, diluyentes, solventes, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, colorantes, moderadores, combinaciones de los mismos y otros comúnmente empleados en la técnica.

Ejemplos de vehículos que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: agua, solución acuosa, aceites vegetales, aceites minerales, combinaciones de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de aglutinantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arábiga, gelatina, glucosa, dextrano, povidona, amida, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica .

Ejemplos de desintegrantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: ácido alginico, alginatos, carboximetilcelulosa, amida, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de aglutinantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: gelatina, .carragenano, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de lubricantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no están limitados a: ácido esteárico, estearatos, aceites minerales, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de surfactantes que se pueden emplean en la presente invención son, pero no limitados a: polisorbatos , cloruro benzalcónico, monopalmitato de sorbitán, lauril éter sulfato de sodio, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de solubilizantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: Cremophor®, glicósido caprilico, PPG-5, Ceteth-20, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de solubilizantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: polivinilpirrolidona, silicio coloidal, polisacáridos , combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de espesantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: dietanolamida , ácido miristico, ácido láurico, ácido oleico, sales, alginatos, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, alcanolamidas de ácido graso, sílices, combinaciones de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de diluyentes que pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: caulima, lactosa, manitol, celulosa ' microcristalina , sorbitol, carbonato de calcio, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de solventes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: acetona, polietilenglicol (PEG), alcoholes, aceites vegetales, glicerina, ácido oleico, aceites minerales, agua, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de emulsionantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: cetomacrogol , ácido cetilico, monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitan, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de estabilizadores que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: dietanolamida de ácido graso de coco, formaldehido, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de conservadores que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: parabenos, ácido benzoico, benzoato de sodio, propionato de sodio, cloruro benzalcónico, alcohol bencílico, fenoles, butilhidroxitolueno (BITH) , butilidroxianisol (BHA) , Nipagin® (metilparabeno) , Nipazol® (propilparabeno) , combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de colorantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: caramelo, óxido férrico, D&C Naranja No. 5, FD&C Amarillo No. 6, dióxido de titanio, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de moderadores que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: aceites vegetales o fragancias, mentol, vainilla, aspartame, dextrosa, manitol, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Las formulaciones cosmecéuticas de la presente invención también pueden comprender auxiliares cosmecéuticos seleccionados del grupo que consiste de agentes de protección solar, agentes de , fragancia , agentes antibacterianos, agentes repelentes de insectos, agentes vitamínicos, agentes antioxidantes, agentes emolientes, agentes de corrección de pH, combinación de los mismos y otros.

Ejemplos de agentes de protección solar que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: octocrileno, avobenzona, oxibenzona (benzofenona-3 ) , Tinosorb® S, parametoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, metilbenciliderío alcanfor, octil triazona, cinoxato, homosalato, metoxicinamato de octilo, Padimato® 0, ácido fenilbencimidazol sulfónico, sulisobenzona, TEA-salicilato, oxibenzona, dioxibenzona, sulisobenzona y mezclas de los mismos; metoxicinamato de etilhexilo, ácido aminobenzoico, ácido fenilbenciimidazol sulfónico, sulisobenzona, trioleato digaloilo, dietanolamina metoxicinamato, dioxibenzona , etil-4-bis (hidroxipropil) -aminobenzoato, 2-etilhexil 2-ciano-3, 3-difenilacrilato, homosalato, aminobenzoato de glicerilo, antranilato de mentilo, octicrileno, salicilato de etilhexilo, Padimato® A, metoxicinamato de etilhexilo (Uvinul® C 80) , ácido aminobenzoico, ácido fenilbenciimidazol sulfónico, sulisobenzona, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de agentes de fragancia que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: aceites vegetales o fragancias, mentol, vainilla, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de agentes antimicrobianos que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: parabenos, ácido benzoico, benzoato de sodio, propionato de sodio, cloruro benzalcónico, alcohol bencílico, fenoles, butilhidroxitolueno (BHT) , butilhidroxianisol ( BHA) , Nipagin®, Nipazol®, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de agentes repelentes de insectos que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: citronelal, geranil, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica .

Ejemplos de agentes vitamínicos que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: vitamina A, vitamina E, vitamina C, combinación de las mismas y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica .' Ejemplos de agentes antioxidantes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: ácido ascórbico, monotioglicerol , propilgalato, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de agentes emolientes que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: Luvitol®, triglicéridos , aceites vegetales, glicosamino-glicano, proteína hidrolizada, acetato de tocoferol, pantoténico, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Ejemplos de agentes de corrección del pH que se pueden emplear en la presente invención son, pero no limitados a: ácido cítrico, ácido acético, ácido nítrico, solución de amoniaco, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, metafosfato de potasio, acetato de sodio, combinación de los mismos y otros comúnmente conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos presentes en la formulación de la invención están comprendidos en dispersiones, emulsiones, pastas, polvos, soluciones, cremas, coloides, geles, aceites, macrocápsulas , microcápsulas , nanocápsulas , macroesferas , microesferas , nanoesferas, liposomas, oleosomas quilomicrones , macroparticulas , micro-partículas, nanopartículas , macroesponj as , microesponjas, nanoesponjas y otros, o se encuentran adsorbidos en polvos poliméricos orgánicos, talcos, bentonitas y otros soportes orgánicos o inorgánicos.

Las . formulaciones cosmecéuticas de la presente invención están comprendidas en macrocápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, macroesferas , microesferas , nanoesferas, liposomas, oleosomas, quilomicrones, macroparticulas, micro-partículas, nanopartículas , macroesponj as , microesponjas, nanoesponjas y otros, o se encuentran absorbidas en polvos poliméricos orgánicos, talcos, bentonitas y otros soportes orgánicos o inorgánicos, o son se encuentran en la forma de dispersiones, emulsiones, pastas, polvos, soluciones, cremas, coloides, suero, geles, aceites, crema-gel, aceite-gel, lociones, bases, ungüentos, leches, suspensiones, espuma, rocíos, roll-on, barras de aplicación, barras, parches y otros .

Otras modalidades de la presente invención son los usos de uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos, que presentan la estructura principal : en la preparación de las formulaciones cosmecéuticas para prevenir enfermedades y alteraciones de la piel .

En una modalidad particular, los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos utilizados en lo anterior en la preparación de formulaciones de la invención, presentan la Fórmula I: (Fórmula I) en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina, amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfanilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes citados son y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o no saturados y/o oíoliooeo dé cadena akisirta.

En una modalidad más particular, los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fehotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina , propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina , acetofenazina , carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina y metdilazina. Preferencialmente, los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos son trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP) y tioridazina (TR) .

Es una distinción de la presente invención que los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se encuentran en la forma de radicales catiónicos estabilizados. Es otra distinción que los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se encuentran en la forma monomérica y polimérica, particularmente en la forma de agregados pre-micélicos y/o micelas.

Otras modalidades de la presente invención son los métodos de prevención de enfermedades y alteraciones de la piel que consisten en la administración de las formulaciones cosmecéuticas de la invención a un individuo. En una modalidad particular, la administración es la administración tópica y las alteraciones de la piel se seleccionan del grupo que consiste de envejecimiento, arrugas, salpullido de la piel, secado, oxidación, quemaduras, eritemas, dermatosis, dermatitis, cánceres y otros.

Por medio de la aplicación a la piel de una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficiente en las formulaciones cosmecéuticas de la presente invención, antes y/o durante la exposición de la piel al sol y/o a sistemas de bronceado artificial, se previene y se evita la ocurrencia de las enfermedades/alteraciones de la piel.

Entre los beneficios originados por la presente invención, se pueden resaltar, pero no limitado a: (i) intervalo amplio de absorción de luz UV de A, B y C del espectro de radiación electromagnética; (ii) estabilidad mantenida por periodos largos de irradiación, que es un periodo de tiempo muy superior al esperado a un día de exposición solar, en las horas de más incidencia de rayos UV; (iii) baja velocidad cuántica de generación de oxígeno de singlete por medio de mecanismos de transferencia de energía; : (lv) baja reactividad, permitiendo la asociación a otros componentes de la formulación; (v) bajo costo relativo para el uso y la obtención de diferentes derivados químicos que podrían incrementar su eficacia; (vi) alta eficacia de fotoprotección, en pH dermatológico (alrededor de 5.5).

Algunos ejemplos ilustrativos de las formulaciones cosmecéuticas abarcadas por la presente invención se presentan enseguida, así como los resultados obtenidos respectivos de las nuevas formulaciones descritas en la presente. Los Ejemplos listados enseguida se proporcionan a manera de ilustración y no a manera de limitación.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Con el fin de analizar la transmitencia de luz UV en la longitud de onda de 320 a 360 nm, soluciones de 2.0 mg/cm2 de las fenotiazinas TR, TFP y FP se utilizaron en una placa de cuarzo.

Como se puede observar, en estas condiciones, TR, FP y FP bloquean el pasaje de casi 100% en la incidencia de luz UV (Figura 1] . Esta evaluación se obtuvo basado en el Método Australiano Perassinoto, N.L., Journal In comesto, VII Ed., 2006), que se eligió como el más adecuado, debido a que considera la e de la región ' UVA de absorción. Los otros métodos se basan en la relación de absorción de 320 y 360 nm y pueden generar resultados negativos falsos. De acuerdo con el Método Australiano, este será un buen bloqueador solar del compuesto que bloquea 90% de la incidencia de luz UVA. En el caso de los radicales catiónicos de las fenotiazinas de la presente invención, el bloqueo fue de 99.99%.

EJEMPLO 2: Se analizó el efecto de la concentración de los compuestos derivados de fenotiazina de la presente invención TR (gráfica A, Figura 2) y TFP (gráfica B, Figura 2) sobre la fotooxidación de la proteina modelo (metionina 80 de citocromo c) , medido por el grado de desviación a lo azul de la banda Soret.

El circulo blanco, en A y B, representa el daño causado a la proteina después de dos horas de irradiación bajo luz UV a 254 nm, en temperatura de 25°C, a pH . En muy bajas concentraciones, el fármaco TR (gráfica A) conduce a ligera protección, lo que significa que hubo un desequilibrio entre la generación de radical catiónico y la cantidad de luz absorbida, favoreciendo la absorción de luz, que conduce a la protección .

El incremento de la concentración de fármaco exacerbó el daño hasta la concentración de 25 µ? para TR (gráfica A) y de 10 µ? para FP (gráfica B) , sugiriendo que la protección que seria promovida por la absorción de luz fue suplantada por el incremento de la cantidad a radical catiónico generada. Sin embargo, a partir de estos valores de concentración, el daño causado a la proteina disminuye con el incremento de la concentración de fármaco y comienza a proteger a la proteina del daño causado por la luz UV.

EJEMPLO 3: El efecto del pH del medio sobre la velocidad inicial de oxidación de la metionina 80 del citocromo c se analizó en una irradiación UV de 284 nm, durante 120 min, en la ausencia y en la presencia de los radicales catiónicos estabilizados de TR, TFP y FP (Figura 3). En la presencia de los radicales catiónicos estabilizados de TR, TFP y FP, el intervalo de concentración de 5 a 2500 µ? para pH 4.0 y el intervalo de concentración de 25 a 2500 µ? para el intervalo de pH de 3.0 a 7.0 se utilizaron.

En ausencia de los radicales catiónicos estabilizados de las fenotiazinas , en un pH = 4.0, la irradiación promovió la dislocación de la banda Soret de 409 a 406.nm, con una velocidad inicial de dislocación al azul de 0.42 ms-1.

En la presencia de los radicales catiónicos estabilizados de las fenotiazinas en concentraciones de 5 a 25µ?, en un pH = 4.0, la irradiación incrementó y aceleró el daño al citocromo c (banda Soret de 405 nm y velocidad inicial de dislocación al azul de 0.6 ms"1) .

En la presencia de los radicales catiónicos estabilizados de fenotiázina en concentraciones de 25 a 2500 uM, en pH = 4.0, la irradiación protegió el citocromo c de los efectos de la luz UV (banda Soret de 407 nm y velocidad inicial de dislocación al azul de 0.23 ms"1, con TR 2500 µ?) .

Particularmente con los radicales catiónicos estabilizados de TR 25 µ?, se observó que esta concentración progresivamente incrementó el daño al citocromo c en el intervalo de pH de 5.0 a 3.0, mientras que ligeramente protegió el citocromo c en el intervalo de pH de 5.0 a 7.0.

Se observa en la Figura 3 que, aun en la concentración de capacidad de daño máxima, hay una tendencia de protección en el pH arriba de 4.8. Tomando en consideración que 5.5 es el pH de la piel, altos niveles de protección se pueden lograr combinando altas concentraciones (aproximadamente 500 µ a aproximadamente 2500 µ?) del fármaco con pH dermatológico.

EJEMPLO 4 : Muestras que contienen citocromo c 3 µ? y TR 25 µ? se irradiaron a 254 nm, en solución reguladora de fosfato 5 mM, pH = 4.0, a 35°C, en una probeta, a 4 cm de una lámpara UV de 4W. El espectro de citocromo c y de la fenotiázina se obtuvieron antes de la irradiación (linea sólida fina de la Figura 4) y después de 60 y 120 min de irradiación (linea de guiones y linea sólida gruesa, respectivamente en la Figura 4) . El espectro mostrado en las curvas corresponde a los cambios de espectro sobrepuestos de las fenotiazinas detectadas durante los mismos puntos de tiempo indicados.

El espectro de citocromo c, en la presencia de fenotiazina, antes de la irradiación (tiempo cero) , fue típico del estado de bajo giro de Fe (III) del citocromo c nativo (línea sólida gruesa de la Figura 4). Ese resultado indicó gue la fenotiazina no indujo alteración significante en la estructura del citocromo c y en los estados de giro del hierro de heme.

Después de la irradiación, en pH = 4.0, dos fenómenos ocurrieron simultáneamente: dislocación al azul y descoloración de la banda Soret del citocromo c y la conversión de la fenotiazina en los derivados de sulfóxido correspondientes (Figura 4). Resultados similares se obtuvieron con FP y TFP.

Los datos de laboratorio demostraron que las fenotiazinas TR, FP y TFP han formado agregados pre-micélicos y micelas que estabilizan sus derivados radicales catiónicos, como se muestra enseguida. Los radicales catiónicos exhiben bandas de absorción en 615 nm (TR) y 520 nm (FP y TFP) .

Las fenotiazinas TR, FP y TFP (Sigma Chemical Co.) se obtuvieron y las soluciones acuosas se prepararon con agua desionizada. La solución de fenotiazinas agregadas (pre-micelas y/o micelas) se preparó mediante la disolución de surfactante en solución reguladora apropiada, bajo agitación, a 37°C.

Muestras de formas monoméricas y agregadas de las fenotiazinas se sometieron a una lámpara UV (4W) en 254 nm o 365 nm, durante 20 minutos, en medio acidico regulado (pH de alrededor de 4.0 a alrededor de 6.0), por intervalos de 1, 5, 10, 15, 20 y 25 días. La espectrometría de masas de las formas agregadas de los radicales catiónicos de fenotiazinas (>100 µ?) demostraron que las concentraciones significantes de los derivados oxidados estuvieron presentes solamente en las muestras irradiadas durante 20 y 25 días. En contraste, las formas monoméricas de los radicales catiónicos de las fenotiazinas se convirtieron totalmente en formas oxidadas después de 20 min de irradiación. Por lo tanto, se puede concluir que los estados excitados de los tripletes de las formas agregadas de los radicales catiónicos de fenotiazinas son capaces de formar radicales catiónicos estabilizados, posiblemente debido al empaquetamiento de las porciones de fenil tiazina. Este resultado demostró la estabilización de los radicales catiónicos de fenotiazinas en sus estados agregados.

EJEMPLO 5: El experimento descrito en el Ejemplo 4 se repitió para diferentes concentraciones de fenotiazinas. La velocidad inicial de dislocación al azul de la banda Soret se definió considerando la concentración de fenotiazina.

La irradiación del citocromo c se realizó durante 120 min, pH = 4.0 y bajo la lámpara UV de 4 que condujo a la dislocación del azul de la banda Soret de 409 a 406 nm, con velocidad inicial de 0.42ms"1 (circulo blanco, Figura 5).

En la presencia de TR 5 µ?, se observó que una reducción discreta en la velocidad de dislocación al azul. Arriba de la concentración de 5 µ?, hasta 25 µ?, TR incrementó y aceleró el daño al citocromo c (banda Soret de 405 nm y velocidad inicial de dislocación al azul de¦ 0.6 ms"1, obtenida en la presencia de TR 25 µ? - Figura 5) .

Arriba de la concentración de 25 µ?, el incremento de concentración de TR progresivamente protegió el citocromo c de los efectos de la luz UV (banda Soret de 407 nm y una velocidad inicial de dislocación al azul de 0.23ms-1, obtenido en la presencia de TR 2500 µ?) .

Por lo tanto, en altas concentraciones, TR redujo casi alrededor de 50% de la velocidad inicial de dislocación al azul de la banda Soret del citocromo c, promovido por la irradiación UV.

EJEMPLO 6: La irradiación del citocromo c 3 µ? se realizó, para un intervalo de variación de pH de 3.0 a 7.0. En este intervalo de pH, la fenotiazina permaneció predominantemente protonada debido a su pKa de 8.1. En las condiciones experimentales, el citocromo c exhibe la banda Soret de 409 nm, indicando el estado de giro bajo nativo, en un intervalo de pH de 4.0 a 7.0. Abajo del pH = 4.0, en las condiciones experimentales y antes de la irradiación, el citocromo c exhibe la banda Soret de 406 nm, indicando la transición a un estado menos estructurado. El intervalo de pH, la velocidad inicial de dislocación al azul a la banda Soret se determinó, después de 120 min de irradiación UV, en la presencia y en la ausencia de TR (Figura 6) .

En el intervalo de pH de 5.0 a 7.0, TR 25 µ promovió ligera reducción de la velocidad de dislocación al azul de la banda Soret. En pH = 4.0, TR incrementó la velocidad inicial de dislocación al azul en casi 50%. En el pH = 3.0, el incremento alcanzó 250%. Este resultado indicó que, en el intervalo de pH entre 5.0 y 7.0, la presencia de TR previno el daño de luz UV del citocromo c debido a la absorción de luz. Sin embargo, la absorción de luz UV generó el radical catiónico de TR, que también es capaz de . promover el daño oxidante en la metionina 80 del citocromo c.

Por lo tanto, el daño al citocromo c, promovido por la luz UV, fue sustituido por el daño promovido por el radical catiónico de TR, con intensidad similar. Debajo de pH = 5.0, un incremento del rendimiento de radical catiónico de TR que favorece el daño fue esperado, además de las alteraciones promovidas por el pH en la estructura del citocromo c.

Es de particular interés observar que la transición del citocromo c, de la forma nativa a la estructura de "glóbulo fusionado", exacerbó más drásticamente la oxidación de la metionina 80, promovida por la fenotiazina promovida por la luz UV.

La irradiación del citocromo c, en un pH = 8.0, en la presencia de fenotiazinas, dio por resultado una protección completa de la proteina del daño oxidante promovido por la luz UV. Todavía, pequeñas cantidades de la forma reducida de la proteína se detectaron (Figura 7).

Arriba del pH = 8.0, las fenotiazinas exhibieron baja solubilidad, que hace más bien difícil realizar cualquiera de las investigaciones bajo estas condiciones.

EJEMPLO 7 : Obtención de la formulación cosmecéutica : El empleo de las fenotiazinas en los procesos y formulaciones de la invención, para la formación y estabilización de los radicales catiónicos correspondientes, será hecho con compuestos de materia prima previamente sintetizados y adquiridos de proveedores comerciales.

En el caso de nuevas estructuras, estos deben ser sintetizados de acuerdo con la información divulgada en la presente, preferencialmente con el empleo de anilinas sustituidas como compuestos de partida.

La crema Lanette® N (cera aniónica autoemulsionante de polioxietilenglicol con alquil de sulfato de sodio) se preparó farmacotécnicamente, pesando por separado los componentes de fase acuosa (glicerina, Nipagim®, EDTA disódico y agua destilada) y la fase oleaginosa (Lanette® N, aceite de silicio, Cetiol® V, Nipazol y BHT) , en un vaso de laboratorio. Este se calentó a la temperatura de 70°C. La fase acuosa que contiene el radical catiónico estabilizado de fenotiazina se vacio sobre la parte oleaginosa, bajo agitación constante y enfriamiento, hasta que se formó la emulsión.

EJEMPLO 8 : Una solución de 2.0 mg de fármaco/cm2 se sometió a un ensayo analítico en una placa de cuarzo, en el intervalo de longitud de onda de 320 a 360 nm, con el fin de verificar el área de transmitencia de luz UV (Figura 7) .

En estas condiciones, el núcleo fenotiazínico (PHT) bloqueó el pasaje de casi 100% de la incidencia de luz UV.

Esta evaluación se realizó basado en el Método Australiano ( Perassinoto, N. L. ; Journal In Comesto; VII edition; p. 06; 2006) , que se eligió como el más adecuado, debido a que considera la e de la región UVA de absorción. Los otros métodos se basan en la relación de absorción de 360 y 320 nm y pueden generar resultados negativos falsos. De acuerdo con el Método Australiano, será un buen bloqueador solar el compuesto que bloquea 90% de la incidencia de luz UVA.

El ensayo analítico hizo posible concluir que el núcleo fenotiazínico, ya sea sustituido o no sustituido, es suficiente y altamente satisfactorio para conferir la fotoprotección deseada de acuerdo con la presente invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Procesos de estabilización de radicales catiónicos de uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos, en donde los compuestos presentan la estructura principal: caracterizados porque inicialmente los compuestos de partida bencenotioles y anilinas sustituidas o no sustituidas, se mezclan con los reactivos de anilinas o bencenotioles, y azufre, yodo y solventes, bajo condiciones de reacción de altas temperaturas, luego los compuestos fenotiazinicos se transforman en radicales catiónicos fotoquímica-mente o químicamente, seguido por la estabilización de los mismos bajo condiciones moderadas, en el estado agregado o micelas, sin producción significante del oxígeno de singlete y fotodegradación : de los compuestos .

2. Los procesos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados, de los mismos presentan la Fórmula I: (Fórmula I) en donde R, R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina, amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfonilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfhidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes . citados son y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados y/o cíclicos o de cadena abierta.

3. Los procesos de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeparzina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR) , mesorida^zina, mequitazina y metdilazina.

4. Los procesos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el proceso fotoquímico o químico consiste de- irradiación UV o el uso de oxidantes o enzimas de peroxidasas.

5. Los procesos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque las condiciones de estabilización moderadas se relacionan a un medio cuyo pH varía de .0 a 8.0.

6. Los procesos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están presentes en una concentración que varía de alrededor de 5µ? a alrededor de 2.5mM.

7. Formulaciones cosmecéuticas , caracterizadas porque las formulaciones cosmecéuticas comprenden uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos, en donde los compuestos presentan la estructura principal : en combinación con excipientes cosmecéuticamente aceptables .

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos presentan la Fórmula I: (Fórmula 1) en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina,! amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfanilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfhidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes citados y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados y/o cíclicos o de cadena abierta.

9. Los procesos de conformidad con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados [ de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeparzina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, triflupperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina y metdilazina.

10. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizadas porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están en la forma de radicales¦ catiónicos estabilizados.

11. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizadas porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están en la forma monomérica o polimérica.

12. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizadas porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están en la forma de agregados pre-micélicos y/o micelas.

13. Los procesos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están presentes en concentración que varia de alrededor de 5µ? a alrededor de 2.5 mM.

14. Las formulaciones de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, caracterizadas porque el pH de la formulación varía de .0 a 8.0.

15. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14, caracterizadas porque los excipientes cosmecéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de vehículo, aglutinantes, desintegrantes, aglomerantes, lubricantes, surfactantes , solubilizadores , agentes de suspensiones, espesantes, diluyentes, solventes, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, colorantes, moderadores, combinaciones de los mismos y otros.

16. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, caracterizadas porque también comprenden auxiliares cosmecéuticos seleccionados del grupo que consiste de agentes de protección solar, agentes de fragancia, agentes antibacterianos, agentes repelentes de insectos, agentes vitamínicos, agentes antioxidantes, agentes emolientes, agentes de corrección del pH, combinaciones de los mismos y otros.

17. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 16, caracterizadas porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos están comprendidos en dispersiones, emulsiones, pastas, polvos, soluciones, cremas, coloides, geles, aceites, macrocápsulas , microcápsulas , nanocápsulas , macroesferas, microesferas, ' nanoesferas, liposomas, oleosomas, quilomicrones , macropartículas , micropartículas , nanopartículas , macroespon as , microesponjas, nanoesponjas y otros, o se encuentran adsorbidos en polvos poliméricos orgánicos, talcos, bentonitas y otros soportes orgánicos o inorgánicos .

18. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, caracterizadas porque las formulaciones cosmecéuticas están comprendidas en macrocápsulas , microcápsulas , nanocápsulas , macroesferas , microesferas , nanoesferas, liposomas, oleosomas quilo-micrones, macroparticulas , micropartículas , nanoparticulas , macroesponjas, microesponj as , nanoesponjas y otros, o se encuentran adsorbidas en polvos poliméricos orgánicos, talcos, bentonitas y otros soportes orgánicos o inorgánicos, o se encuentran en la forma de dispersiones, emulsiones, pastas, polvos, soluciones, cremas, coloides, suero, geles, aceites, crema-gel, aceite-gel, lociones, bases, ungüentos, bálsamos, cremas, suspensiones, espuma, rocíos, roll-on, barras, barras de frotación, parches y otros.

19. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18, caracterizadas porque las formulaciones cosmecéuticas se utilizan en la prevención de enfermedades y alteraciones de la piel.

20. Las formulaciones cosmecéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, caracterizadas porque las enfermedades y alteraciones de la piel se seleccionan del grupo que consiste de envejecimiento, arrugas, salpullido de la piel, secado, oxidación, quemaduras, eritemas, dermatosis, dermatitis, cánceres y otros .

21. Uso de uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos, caracterizados porque los compuestos presentan la estructura principal: en donde están en la preparación de formulaciones cosmecéuticas para la prevención de enfermedades y alteraciones de la piel.

22. Los usos de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazinicos o compuestos derivados de los mismos presentan la Fórmula I: (Fórmula I) en donde R, R1, R2, R3, R4 , R5, R6, R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo, amina, amino, cetona, piperazina, trifluorometilo, sulfanilo, piperidina, sulfinilo, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenilo, alquinilo, sulfidrilo, amida, nitro, ciano y acilo en donde los sustituyentes citados son y/o presentan sustituyentes sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados y/o cíclicos o de cadena abierta.

23. Los usos de conformidad con las reivindicaciones 21 o 22, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados , de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina , promazina, trimeparzina, propiomazina, triflupromaziná, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina y metdilazina.

24. Los usos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeparzina, propiomazina, triflupromaziná , etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP) , flufenazina (FP) , proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina , carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina y metdilazina.

25. Los usos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, caracterizados porque los uno o más compuestos fenotiazínicos o compuestos derivados : de los mismos están en la forma de radicales cátiónicos estabilizados.

26. Métodos para la prevención de enfermedades y alteraciones de la piel, caracterizados porque los métodos consisten de la administración de formulaciones cosmecéuticas como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20, a un individuo.

27. Los métodos de conformidad 'con la reivindicación 26, caracterizados porque la administración es la administración tópica.

28. Los métodos de conformidad con la reivindicación 26, caracterizados porque las enfermedades y alteraciones de la piel se seleccionan del grupo que consiste de envejecimiento, arrugas, salpullido de la piel, secado, oxidación, quemaduras, eritemas, dermatosis, dermatitis, cánceres y otros.