BRPI0801368A2 - processos de estabilização de radicais cátion de compostos fenotiazìnicos, formulações cosmecêuticas, usos de compostos fenotiazìnicos na preparação de formulações cosmecêuticas e métodos de prevenção de doenças e distúrbios de pele - Google Patents

Abstract

PROCESSOS DE ESTABILIZAçãO DE RADICAIS CáTION DE COMPOSTOS FENOTIAZìNICOS, FORMULAçõES COSMECêUTICAS, USOS DE COMPOSTOS FENOTIAZìNICOS NA PREPARAçãO DE FORMULAçõES COSMECêUTICAS E MéTODOS DE PREVENçãO DE DOENçAS E DISTURBIOS DE PELE. A presente invenção refere-se a processos de estabilização de radicais cátion de um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos. Outra concretização da presente invenção refere-se a formulações cosmecêuticas compreendendo um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, em combinação com excipientes cosmeceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda a usos de um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos, na preparação de formulações cosmecêuticas, para a prevenção de doenças e distúrbios de pele. Métodos de prevenção de doenças e distúrbios de pele também são revelados pela presente invenção. Particularmente, as concretizações da presente invenção empregam o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos sob a forma de seus radicais cátion estabilizados.

Description

PROCESSOS DE ESTABILIZAÇÃO DE RADICAIS CÁTION DE COMPOSTOS FENOTIAZÍNICOS, FORMULAÇÕES COSMECÊUTICAS, USOS DE COMPOSTOS FENOTIAZÍNICOS NA PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÕES COSMECÊUTICAS E MÉTODOS DE PREVENÇÃO DE DOENÇAS E DISTÚRBIOS DE PELE

CAMPO DA TÉCNICA

A presente invenção refere-se a cosmecêuticas fotoprotetoras compreendendo como princípio ativo, associadas ou não cosmecêuticos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Indústria Cosmética e Cosmecêutica

De acordo com a ANVISA e o Ministério da Saúde, a cosmética compreende os produtos para a higiene pessoal, os cosméticos, os perfumes e as substâncias ou os preparados formados por substâncias naturais e sintéticas, e suas misturas, para o uso externo em diversas partes exteriores do corpo humano, da pele, do sistema capilar, das unhas, dos lábios, dos órgãos genitais externos, dos dentes e das membranas mucosas da cavidade bucal, com o exclusivo ou o principal objetivo de limpar, perfumar, alterar a aparência e/ou corrigir odores corporais e/ou protegê-los e mantê-los em boas condições (RDC ANVISA n2 211/05). Esta também é a definição adotada pelo Mercosul e pela União Européia formulações fenotiazinas a auxiliares (ABIHPEC - Associação Brasileira da Indústria de Higiene Pessoal, Perfumaria e Cosméticos: http://www.abihpec.org.br/areatecnica regbrasi12.php).

O mercado brasileiro de cosméticos encerrou o ano de 2006 com um faturamento liquido de US$ 8,1 bilhões (cerca de R$ 17,5 bilhões), segundo a ABIHPEC. Em relação ao mercado mundial de Higiene Pessoal, Perfumaria e Cosméticos, conforme os dados de 2006 do Euromonitor, o Brasil ocupa a terceira posição. É o segundo mercado em produtos infantis, desodorantes e perfumaria; terceiro em produtos para o banho, produtos masculinos, higiene oral e cabelo; o quarto em cosméticos colorantes; o quinto em proteção solar; oitavo em pele; e o nono em depilatórios (ABIHPEC - Associação Brasileira da Indústria de Higiene Pessoal, Perfumaria e Cosméticos: http : //www.abihpec.org.br/conteúdo/materia1/apresentacaoset or 2006 2007.pdf).

A busca por cosméticos com objetivos terapêuticos, a partir do uso de princípios ativos químicos, acabou por tornar comum a adoção de uma nova denominação: a cosmecêutica, entendida como a fusão entre as indústrias farmacêutica e cosmética (Pachione, R. "Cosméticos" Rev. Química e Derivados n- 445, jan 2006).

A crescente tendência para os produtos cosmecêuticos, além de criar novos segmentos de mercados, intensifica a importância dos fatores tecnológicos nos padrões de produção e de competição do setor e a necessidade do rigor na regulamentação (Marinho, V. M. C. "Como as empresas brasileiras de cosméticos estão utilizando o conhecimento tradicional e as plantas medicinais" XXVI RESEM - Reunião Anual sobre Evolução, Sistemática e Ecologia Micromoleculares, Instituto de Química da Universidade Federal Fluminense, P37, dez 2004) .

Este setor é muito expressivo nos Estados Unidos da América, na Europa e no Japão e tem crescido bastante no mercado brasileiro. A cosmecêutica representa mais de US$ 50 bilhões do negócio global de cosmética (Pachione, R. "Cosméticos" Rev. Química e Derivados n£ 445 jan 2006) .

Ação da radiação solar

O Sol é essencial à vida na Terra e seus efeitos sobre o homem dependem das características individuais da pele exposta, da intensidade de radiação e da freqüência e do tempo de exposição da pele à radiação. Tais fatores dependem, por sua vez, da localização geográfica, da estação do ano, do período do dia e das condições climáticas. Os referidos efeitos trazem benefícios ao ser humano, como a sensação de bem-estar físico e mental, o estímulo à produção de melanina, com conseqüente bronzeamento da pele, o tratamento de icterícia (coloração amarelada da pele e do branco dos olhos de bebês, causada pelo excesso de bilirrubina no sangue) e outros. Por outro lado, a radiação solar pode causar, ainda, prejuízos ao organismo, caso não se tome os devidos cuidados quanto à dose de radiação solar recebida (De Paola, Μ. V. R. V., Ribeiro, Μ. E. "Interação entre filtros solares" Cosmetics & Toiletries, set-out 1998 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

O espectro solar que atinge a superfície terrestre é formado predominantemente por radiações ultravioletas (100-400nm), visíveis (400-800nm) e infravermelhas (acima de 800nm). O organismo humano percebe a presença destas radiações do espectro solar de diferentes formas. A radiação infravermelha (IV) é percebida sob a forma de calor, a radiação visível (Vis) através das diferentes cores detectadas pelo sistema óptico e a radiação ultravioleta (UV) através de reações fotoquímicas. Tais reações podem estimular a produção de melanina, cuja manifestação é visível sob a forma de bronzeamento da pele, ou podem levar desde a produção de simples inflamações até graves queimaduras. Ainda há a possibilidade de ocorrerem mutações genéticas e comportamentos anormais das células, cuja freqüência tem aumentado nos últimos anos (Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

A energia da radiação solar aumenta com a redução do comprimento de onda. Assim, a radiação UV é a de menor comprimento de onda e, conseqüentemente, a mais energética, sendo a mais propensa a induzir reações fotoquímicas. Outra consideração importante diz respeito à capacidade desta radiação permear a estrutura da pele. A radiação UV de energia menor penetra mais profundamente na pele e, ao atingir a derme, é responsável pelo fotoenvelhecimento (Thomas, M. "Ultraviolet and Visible Spectroscopyn 2— ed., Wiley, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

A faixa da radiação UV (100 a 400nm) pode ser dividida em três partes: UVA, UVB e UVC (Ruvolo Júnior, E. C., Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Radiação UVA (320 a 400nm) - Freqüentemente, a radiação UVA não causa eritema. Dependendo da pele e da intensidade da radiação recebida, o eritema causado é mínimo. Quando comparada à radiação UVB, sua capacidade em induzir eritema na pele humana é aproximadamente mil vezes menor. Porém, penetra mais profundamente na derme e induz pigmentação da pele, promovendo o bronzeamento por meio do escurecimento da melanina, pela fotoxidação da leucomelanina localizada nas células das camadas externas da epiderme (Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). A radiação UVA é mais abundante que a radiação UVB na superfície terrestre (UVA 95%, UVB 5%). Histologicamente, causa danos ao sistema vascular periférico e induz o câncer de pele, dependendo do tipo de pele e do tempo, freqüência e intensidade de exposição (Ruvolo Júnior, E. C., Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Steiner, D., Cosmetics & Toiletriesr 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). A radiação UVA também pode agir de maneira indireta, formando radicais livres (Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) . Ao longo dos anos, provoca alterações das fibras colágenas e elásticas, favorecendo o envelhecimento precoce (Billhimer, W. L. "Avaliação de filtros solares em seres humanos: proteção contra a queimadura solar" Cosmetics & Toiletries, 1989 apud Ribeiro, R. P. et al. "Avaliação do Fator de Proteção Solar (FPS) in vitro de produtos comerciais e em fase de desenvolvimento" Revista Infarma, v. 16, 2004).

Radiação UVB (280 a 320nm) - A radiação UVB atinge toda a superfície terrestre após atravessar a atmosfera. Possui alta energia e, com grande freqüência, ocasiona queimaduras solares. Também induz o bronzeamento da pele, sendo responsável pela transformação do ergosterol epidérmico em vitamina D, e causa o envelhecimento precoce das células (Ruvolo Júnior, E. C., Cosméticos On Line, 19, 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Steiner, D., Cosmetics & Toiletries, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). A exposição freqüente e intensa à radiação UVB pode causar lesões no DNA, além de suprimir a resposta imunológica da pele. Desta forma, além de aumentar o risco de mutações fatais, manifestado sob a forma de câncer de pele, sua atividade reduz a chance de uma célula maligna ser reconhecida e destruída pelo organismo (Streilein, J. W. et al. nImmune surveillance and sunlight-induced skin câncer" Immunology Today, 15, 1994 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Radiação UVC (100 a 280nm) - A radiação UVC é portadora de elevadas energias, característica que a torna extremamente lesiva aos seres vivos (Steiner, D., Cosmetics & Toiletriesf 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Streilein, J. W. et al. "Immune surveillance and sunlight-induced skin câncer" Immunology Today, 15, 1994 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Devido à absorção pelo oxigênio e pelo ozônio na estratosfera, nenhuma radiação UVC e pequena fração de UVB chegam à superfície da Terra. Devido a fatores ambientais, a redução na camada de ozônio tem levado a um aumento da radiação UVB na superfície da Terra, ocasionando maior incidência de queimaduras e, conseqüentemente, câncer de pele (Roy, C. R. et al. "The solar UV radiation environment: measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol., 31, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). A Austrália vem tendo grandes problemas com os níveis de radiação ultravioleta devido à sua localização e à destruição em larga escala da camada de ozônio na Antártica (Roy, C. R. et al. syThe solar UV radiation environment: measurement techniques and results" J. Photochem. Photobiol., 31, 1995 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007), provocando uma maior incidência de câncer de pele (Giles, G. ".Report of the National health and medicai research council" Australian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007; Marks, R. "Report of the National health and medicai research council" Australian Government Printing Service, 1989 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Protetores solares

Os perigos à saúde, relacionados à radiação UV, podem ser minimizados pelo emprego de protetores solares (Taylor, C. R. et al. "Photoaging/photodamage and photoprotection" J. Am. Acad. Dermatol., 22, 1990 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007), os quais estão no mercado há mais de 60 anos.

0 protetor solar surgiu, quando se observou que existiam substâncias capazes de prevenir a queimadura da pele (eritema) pelos raios solares. No início do século, era observado que sulfato de quinina acidificado e, mais tarde, o Antilux® (2-naftol-6,8-dissulfonato de sódio) evitavam tais efeitos (Urbach, F. "The historical aspects of sunscreens" J. Photoch. Photobio. B., v. 64, 2001 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). No final do século XX, muitas substâncias surgiram com eficácia na prevenção de eritema solar e seu uso se tornou mais popular, após a Segunda Guerra Mundial, com o emprego do ácido p-amino benzóico (PABA) (Shaath, N. A. "Evolution of modems sunscreen chemicals" Sunscreens, Development, Evaluation and Regulatory Aspects, 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Inicialmente, eles foram desenvolvidos para proteger a pele contra queimaduras do sol, isto é, preferencialmente contra a radiação UVB, permitindo bronzeamento por meio de UVA. Com o crescente conhecimento à respeito da radiação UVA, ficou evidente que a pele precisaria ser protegida de toda faixa UVA/UVB, para reduzir o risco de câncer de pele causado por exposição ao sol (Ziegler, A. et al., Nature, 372, 1994; Ananthaswsmy, Η. N. et al., Nat. Med., 3, 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Em conseqüência, nasceu um novo conceito: um protetor solar eficiente deve prevenir não apenas uma possível queimadura, mas também reduzir o acúmulo de todas as lesões induzidas pela radiação UV, que podem aumentar o risco de alterações fatais (Schueller, R. et al. "Introdução aos Produtos Fotoprotetores" Cosmetics & Toiletries, 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Proteger a pele frente às manifestações produzidas pela radiação UV significa converter a energia desta em outra forma de energia e ter garantias de que esta outra forma não seja prejudicial à pele. Os filtros UV empregados em formulações de protetores solares necessitam ser química e fotoquimicamente inertes (Osterwalder, U. et al. "Novo Protetor UVA" Cosmetics & Toiletries, jul-ago 2000 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007) .

A necessidade do uso de protetores solares, também denominados fotoprotetores, é uma realidade indiscutível e, acompanhando esta tendência, o mercado oferece sua resposta. Estima-se que, em 1992, o mercado nacional de protetores solares tenha comercializado 650ton de produtos. Dez anos mais tarde, em 2002, este mesmo mercado atingiu a produção de aproximadamente 4.200ton. Tais números não somente revelam a crescente importância deste segmento, como também sugerem o enorme potencial de crescimento para os próximos anos. Reforça esta potencialidade o fato de o mercado global ter movimentado, em 2002, US$3,45 bilhões e que, desse total, a América Latina tenha contribuído com apenas US$247,6 milhões ("Dossiê especial sobre o sol" Cosméticos e Perfumes, 27, 2003 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Além do aspecto mercadológico, o grande enfoque para este setor baseia-se indiscutivelmente na real necessidade da fotoproteção. Um estudo realizado recentemente pela organização americana EWG (Environmental Working Group), com 785 filtros solares à venda no mercado norte-americano, demonstrou que 84% dos filtros testados com fator de proteção solar 15 ou acima oferecem proteção inadequada à radiação UV (Banco de dados da EWG: www.ewg.org/sunscreen/ apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007). Neste sentido e com o objetivo de oferecer preparações com maior eficácia - produtos com melhor eficiência de proteção, maior estabilidade química e mais acessíveis à população - o segmento tem exigido dos formuladores grande aperfeiçoamento técnico e dos fabricantes de matéria-prima, P&D de novos filtros solares (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Existem duas classes de filtros solares: orgânicos e inorgânicos, classificados rotineira e respectivamente como filtros de efeito químico (filtros químicos) e filtros de efeito físico (filtros físicos). Tal classificação apresenta apenas um caráter comercial e necessita ser reavaliada. Os processos de absorção e reflexão de radiação são considerados fenômenos físicos desde que não haja uma reação química. Assim, uma molécula absorvedora de radiação UV não necessariamente deve ser chamada de filtro químico. A classificação de filtros orgânicos e inorgânicos torna-se mais sensata, uma vez que nos filtros orgânicos temos a presença de compostos orgânicos e nos inorgânicos temos a presença de óxidos metálicos.

Geralmente, os compostos orgânicos protegem a pele pela absorção da radiação e os inorgânicos, pela reflexão da radiação.

Existem no mercado, atualmente, filtros orgânicos que, além de absorver, refletem a radiação UV. A Ciba Specialty Chemicals disponibilizou no mercado o produto Tinosob® M, que, mesmo sendo orgânico, apresenta a capacidade de reflexão e dispersão da radiação, além da capacidade de absorção das radiações UV, comportando-se, desta forma, como um filtro também de efeito físico. Ressalta-se que os fenômenos reflexão e espalhamento dependem do tamanho de partículas do filtro inorgânico, entre outros fatores e não do fato de ser composto orgânico ou inorgânico (Diffey, B. L., Grice, J. xyThe influence of sunscreen type on photoprotection" Br. J. Dermatol., 1997 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

A eficácia de um protetor solar é medida em função de seu fator de proteção solar (FPS) , o qual indica quantas vezes o tempo de exposição ao sol, sem o risco de eritema, pode ser aumentado com o uso do protetor. Considerando, por exemplo, as mesmas localizações geográficas, estação do ano, condições climáticas e período do dia, uma pessoa de pele clara que pode ficar 20min exposta ao sol, sem protetor solar, poderá ficar 300min exposta ao sol, com um protetor de FPS = 15, pois 20 χ 15 = 300. Quanto maior o FPS, maior será a proteção, ou seja, maior será o tempo que a pele ficará protegida frente à radiação UVB. Ressalta-se que o FPS é definido em função da radiação UVB causadora de eritemas. O valor do FPS é calculado através da equação abaixo: <formula>formula see original document page 14</formula>

em que DME = dose mínima eritematosa, ou seja, dose mínima necessária para ocorrer o eritema (Mansur, J. S. et al. "Correlação entre a determinação do fator de proteção solar em seres humanos e por espectrofotometria" Anais Bras. de Dermatologia, jul-ago 1986 apud Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Para disponibilizar um filtro solar ao consumidor, é necessário que o mesmo esteja incorporado a um veículo. A esta associação filtro solar/veículo denomina-se protetor solar ou fotoprotetor. Algumas características são exigidas para que os protetores solares sejam comercializados. Além de química, fotoquímica e termicamente inertes os protetores devem apresentar outras características, como, por exemplo, ser atóxico, não ser sensibilizante, irritante ou mutagênico, não ser volátil, possuir características solúveis apropriadas, não ser absorvido pela pele, não alterar sua cor, não manchar a pele e vestimentas, ser incolor, ser compatível com a formulação e material de acondicionamento e ser estável no produto final (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Para preparar um protetor solar, é necessária a presença de dois componentes básicos: os ingredientes ativos (filtros orgânicos e/ou inorgânicos) e os veículos. Diversos são os veículos possíveis a serem utilizados no preparo de protetores solares, envolvendo desde simples soluções até estruturas mais complexas como emulsões (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007).

Os principais veículos empregados em preparações fotoprotetoras podem ser (Flor, J. et al. "Protetores Solares" Química Nova, v. 30, 2007):

Loções hidro-alcoólicas - Compostas principalmente de água e álcool, são fáceis de espalhar na pele e evaporam rapidamente. Seu emprego tem sido questionado em razão dos baixos níveis de proteção obtidos. Além disso, o efeito deletério do álcool etílico sobre a pele tem sido questionado.

Cremes e loções emulsionadas - As emulsões constituem de longe o melhor veículo para os filtros solares. Sendo constituídas de componentes tanto apolares (lipossolúveis) quanto polares (hidrossolúveis), podem carregar em sua estrutura tanto filtros hidrossolúveis quanto lipossolúveis, fato bastante saudável do ponto de vista da proteção. Tais sistemas podem ser O/A (óleo em água) ou A/0 (água em óleo), características que também podem conduzir a preparações mais ou menos protetoras. As emulsões A/0 são as mais adequadas para a proteção da pele, porém apresentam elevado caráter graxo ou gorduroso, com conseqüente desconforto para o usuário. Em razão ao exposto, as emulsões O/A constituem os sistemas mais empregados e garantem adequada proteção com um sensorial mais confortável ao usuário.

Géis - São os veículos obtidos através de um espessante hidrofílico. Independentemente da origem do espessante, sejam eles naturais (gomas, alginatos) ou sintéticos (polímeros e copolímeros de acrilamida), os géis resultantes geralmente não oferecem os mesmos níveis de proteção que as emulsões. Além disso, para manter a transparência característica deste grupo de preparações existe a necessidade dos filtros solares serem hidrossolúveis. Como somente se conseguem altos níveis de proteção através da mistura de filtros e sendo estes, em sua grande maioria, lipossolúveis, a obtenção de géis transparentes é uma tarefa técnica extremamente delicada e pode envolver a inclusão de solventes nem sempre desejados, como é o caso do álcool etílico. Na preparação de géis fotoprotetores também se deve evitar a presença de filtros inorgânicos. Mesmo sendo microparticulado, os filtros inorgânicos oferecem ao gel, na melhor das hipóteses, aspecto opaco e, na maioria das vezes, resultam em aglomerados visíveis aos olhos do consumidor. 0 problema destas preparações não se resume apenas ao aspecto estético, mas, fundamentalmente, aos baixos níveis de proteção oferecidos. A presença de aglomerados no protetor levará à formação de uma película não homogênea em toda a extensão da pele, fato este que comprometerá sensivelmente o nível da proteção. Fenotiazinas

Fenotiazinas são compostos que apresentam fórmula molecular Ci2H9NS, peso molecular 199,28, número CAS 92-84-2, sinonimias dibenzotiazina, dibenzo-p-tiazina, dibenzo-1,4-tiazina e ΙΟΗ-fenotiazina, e a fórmula estrutural abaixo (National Center for Biotechnology Information -NCBI: www.ncbi.nlm.nih.gov/):

<formula>formula see original document page 17</formula>

As fenotiazinas são compostos que contêm o núcleo tiazinico, composto por uma estrutura de três anéis, onde dois anéis benzênicos estão ligados por um átomo de enxofre e um de nitrogênio.

De acordo com a presente invenção, para atingir o efeito de fotoproteção, não há restrições quanto à posição das substituições.

Por outro lado, conforme já revelado no estado da técnica, no caso do uso como fármacos antipsicóticos, as substituições no núcleo fenotiazinico estão no carbono 2 e no nitrogênio 10.

Em função do grupo lateral substituinte na posição 10, estes fármacos podem ser subdivididos em três subclasses (Baldessarini, R. J., Tarazi, F. I. "Drugs and the treatment of psychiatric disorders" Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 10 ed, 1989; Wishart, D. S. et al. "DrugBank: a comprehensive resource for in silico drug discovery and exploration" Nucleic Acids Res. 2006):

alifáticos, e.g. clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina e prometazina:

Clorpromazina

3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)-N, N-dimetil-propan-1-amina C17H19ClN2S

CAS 50-53-3

<formula>formula see original document page 18</formula>

Promazina

N, N-dimetil-3-(10H-fenotiazin-10-il)propan-l-amina C17H20N2S CAS 58-40-2

<formula>formula see original document page 19</formula>

Trimeprazina

Ν,Ν,2-trimetil-3-fenotiazin-10-il-propan-l-amina C18H22N2S

CAS 84-96-8

<formula>formula see original document page 19</formula>

Propiomazina

1-[10-(2-dimetilaminopropil)-10H-fenotiazin-2-il]propan-l-ona C20H24N2OS

CAS 362-29-8

<formula>formula see original document page 20</formula>

Triflupromazina

Ν, N-dimetil-3-[2-(trifluorometil)-10H-fenotiazin-10-il]-propan-l-amina

C18H19F3N2S

CAS 146-54-3

<formula>formula see original document page 20</formula>

Etopropazina

N,N-dietil-1-(lOH-fenotiazin-10-il)propan-2-amina C19H24N2S

CAS 1094-08-2)

<formula>formula see original document page 21</formula>

Prometazina

Ν, N-dimetil-1-(10H-fenotiazin-10-il)propan-2-amina

C17H2oN2S

CAS 60-87-7

<formula>formula see original document page 21</formula> piperazinicos, e.g. trifluoperazina (TFP) flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina tietilperazina, acetofenazina e carfenazina:

Trifluoperazina (TFP)

10-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-2-(trifluorometil)-ΙΟΗ-fenotiazina

C21H24F3N3S

CAS 117-89-5

<formula>formula see original document page 22</formula>

Flufenazina (FP)

2-[4-[3-[2-(trifluorometil)-ΙΟΗ-fenotiazin-lO-il ] propil]piperazin-l-il]etanol

C22H26F3N3OS

CAS 69-23-8 <formula>formula see original document page 23</formula>

Proclorperazina

2-cloro-10-[3-(4-metilpiperazin-l-il)propil]-IOH-5 fenotiazina

C20H24ClN3S CAS 58-38-8

<formula>formula see original document page 23</formula>

Perfenazina

2-[4-[3-(2-cloro-lOH-fenotiazin-lO-il ) propil]piperazin-l-il]etanol

C2IH26ClN3OS CAS 58-39-9

<formula>formula see original document page 24</formula>

Tietilperazina 5 2-etilsulfanil-10-[3-(4-metilpiperazin-l- il)propil]-10H-fenotiazina

C22H29N3S2

CAS 1420-55-9

<formula>formula see original document page 24</formula>

Acetofenazina

1—[10—[3—[4—(2-hidroxietil)piperazin-l-il]propil]-10H-fenotiazin-3-il]etanona C23H29N3O2S

CAS 2751-68-0

<formula>formula see original document page 25</formula>

Carfenazina

1-[10-[3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propil]fenotiazin-2-il]propan-l-ona

C24H3iN3O2S

CAS 2622-30-2 piperidinicos, e.g. tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina:

Tioridazina (TR)

10-[2-(l-metil-2-piperidil)etil]-2-metilsulfanil-fenotiazina CAS 50-52-2

C21H26N2S2

<formula>formula see original document page 26</formula>

Mesoridazina

10-[2-(l-metil-2-piperidil)etil]-2-metilsulfinil-1OH-fenotiazina C2IH26N2OS2

CAS 5588-33-0 <formula>formula see original document page 27</formula>

Mequitazina

10-(4-azabiciclo[2.2.2]oct-7-ilmetil)fenotiazina 5 C20H22N2S

CAS 29216-28-2

<formula>formula see original document page 27</formula>

Metdilazina

10-[(l-metilpirrolidin-3-il)metil]-ΙΟΗ-fenotiazina C18H20N2S CAS 1982-37-2

<formula>formula see original document page 28</formula>

As fenotiazinas e seus derivados têm sido foco de diversos estudos biológicos, químicos, físico-químicos e fotoquímicos, devido às suas propriedades e aplicações. Particularmente, o comportamento fotoquímico das fenotiazinas tem sido alvo de grande interesse, pois compostos e composições que compreendem porções de fenotiazinas podem promover efeitos fotossensibilizantes nas pessoas.

Estas propriedades fotoquímicas decorrem da semelhança estrutural destes fármacos antipsicóticos com corantes tiazínicos, tais como o azul de metileno e a tionina, cuja fotoquímica já é bastante conhecida na técnica.

Estudos mostraram alguns efeitos dos derivados fenotiazinicos no estado excitado, como danos a proteínas e lipoperoxidação, utilizando ácido linoléico ou membranas de eritrócitos. Os autores descrevem que, em meio orgânico, o decaimento do mais baixo estado excitado singleto dos derivados fenotiazinicos ocorre por cruzamento intersistema para o mais baixo estado excitado tripleto, que é responsável pela geração do oxigênio singleto. Contudo, em meio aquoso, a irradiação destes compostos parece levar principalmente à formação de radical catiônico de fenotiazina, que também exibe ação pró-oxidante, desde que não estabilizado.

Portanto, mostra-se premente o desenvolvimento de formulações fotoprotetoras devidamente estabilizadas e que tenham atuação em todo o espectro de UV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção revela processos de estabilização de radicais cátion de um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal:

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A presente invenção revela, ainda, formulações cosmecêuticas compreendendo um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal: <formula>formula see original document page 30</formula>

em combinação com excipientes cosmeceuticamente aceitáveis.

São também concretizações da presente invenção formulações cosmecêuticas que compreendem, ainda, auxiliares cosmecêuticos, tais como agentes de fragrância, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes repelentes de insetos, agentes vitaminicos, agentes antioxidantes, agentes conservantes, agentes emolientes e outros comumente empregados na arte.

A presente invenção revela, ainda, usos de um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal:

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na forma monomérica ou polimérica, na preparação de formulações cosmecêuticas, para a prevenção de doenças e distúrbios de pele. Outras concretizações da presente invenção referem-se a métodos de prevenção de doenças e distúrbios de pele, compreendendo a administração das formulações da invenção, em um indivíduo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: A Figura 1 apresenta os gráficos de transmitância A, B e C, compreendendo os derivados de fenotiazina da presente invenção TR, TFP e FP, respectivamente, em que a presença do fármaco é representada pela linha vermelha e a sua ausência, pela linha preta.

Figura 2: A Figura 2 apresenta o efeito da concentração dos derivados de fenotiazina da presente invenção TR (gráfico A) e TFP (gráfico Β), sobre a fotooxidação da proteína modelo (metionina 80 de citocromo c), medida pelo grau de desvio para o azul da banda Soret.

Figura 3: A Figura 3 apresenta o efeito do pH do meio sobre a velocidade inicial de oxidação da metionina 80 de citocromo c, na presença e na ausência de TR 25μΜ.

Figura 4: A Figura 4 apresenta mudanças de espectro do citocromo c e de TR, promovido pela irradiação da fenotiazina. Figura 5: A Figura 5 apresenta o efeito da concentração e do estado agregado de TR na taxa de alteração de banda Soret. As curvas mostram os efeitos de baixas concentrações de TR.

Figura 6: A Figura 6 apresenta o efeito da concentração de TR na tensão superficial da água, através de experimentos realizados em um tensiômetro De Noy, a temperatura ambiente, em água deionizada.

Figura 7: A Figura 7 apresenta a área de transmitância de luz UV, em que a linha vermelha indica a presença do núcleo fenotiazinico (PHT) e a linha preta indica a ausência de fármacos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A estabilização do radical cátion das fenotiazinas tem sido descrita apenas em meios fortemente ácidos.

Entretanto, foram desenvolvidos mecanismos de estabilização do radical cátion em condições brandas, tais como meio tamponado levemente ácido (pH de cerca de 4,0) e água pura (pH de cerca de 6,0) . 0 aumento do pH (até cerca de 8,0) gera o radical neutro também menos reativo. Nestas condições, verificou-se que as drogas não mudam suas propriedades de absorção de luz UV e, ao mesmo tempo, não geram espécies reativas podendo, portanto, ser usadas como filtro solar. Nas condições em que o radical cátion foi estabilizado, há absorção de luz, sem significativa produção do oxigênio singleto, espécie reativa indesejável que pode ser produzida pela irradiação de filtros solares físicos e químicos conhecidos, tais como o óxido de titânio e a benzofenona. Outra dificuldade encontrada, com relação aos filtros solares comuns, é um mecanismo de visualização de sua ação. A estabilização do radical cátion de diversas fenotiazinas as transforma em substâncias reversivelmente coloridas. Quando cessa a exposição à luz, a cor decai, mas reaparece sob nova exposição. Nestas condições, a fotodegradação é desprezível e são conseguidos dados da manutenção da estabilidade por até 25 dias de sessões diárias de irradiação.

A presente invenção, portanto, refere-se a processos de estabilização de radicais cátion de um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal:

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Em uma concretização da presente invenção, o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos apresentam a Fórmula I: <formula>formula see original document page 34</formula>

(Fórmula I)

em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

Em outra concretização da presente invenção, o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina. Preferencialmente, o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos são trifluoperazina (TFP), fIufenazina (FP) e tioridazina (TR).

Os referidos processos compreendem misturar inicialmente os compostos de partida benzenotióis ou anilinas substituídas ou não com os reagentes anilinas ou benzenotióis, e enxofre, iodo e solventes, sob condições reacionais de altas temperaturas.

O cátion radical é formado fotoquimicamente por irradiação UV ou quimicamente pelo uso de oxidantes ou enzimas peroxidases.

No estado agregado e em pH ácido, a estabilidade pode durar horas se a amostra for mantida em baixa temperatura e/ou sob irradiação.

O referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos utilizados na presente invenção podem ser escolhidos dentre a tioridazina (TR) ou a flufenazina (FP). As referidas fenotiazinas TR e FP encontram-se presentes no meio reacional em concentrações variando de cerca de 5μΜ (TR e FP) a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de 100μΜ (FP). De forma particular, as concentrações variam de cerca de 200μΜ a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de 50μΜ a cerca de 100μΜ (FP). De forma ainda mais particular, as concentrações variam de cerca de 400μΜ a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de 75μΜ a cerca de 100μΜ (FP). De forma ainda mais particular, as concentrações do um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos são de cerca de 2,5mM para TR e 100 μΜ para FP.

Além dos compostos fenotiazinicos mencionados acima, os processos da presente invenção podem utilizar outro (s) composto(s) fenotiazinico(s) ou derivados dos mesmos, em concentrações variando de cerca de 5μΜ a cerca de 2,5mM.

0 meio reacional dos referidos processos apresenta um 10 pH variando de cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Particularmente, a referida faixa de pH pode ser de cerca de 5,0 a cerca de 7,0. Particularmente, o pH é de cerca de 6, 0.

A presente invenção refere-se, ainda, a formulações cosmecêuticas compreendendo um ou mais compostos fenotiaz inicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal:

na forma monomérica ou polimérica, em combinação com excipientes cosmeceuticamente aceitáveis.

Particularmente, o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, presentes nas formulações da invenção, apresentam a Fórmula I: (Fórmula I)

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em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

Mais particularmente, o um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos mencionados acima são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR) , mesoridazina, mequitazina e metdilazina. Preferencialmente, o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são trifluoperazina (TFP), fIufenazina (FP) e tioridazina (TR).

É uma particularidade da presente invenção que o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos encontrem-se na forma de radicais cátion estabilizados. É outra particularidade da presente invenção que o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos encontrem-se na forma monomérica ou polimérica, particularmente na forma de agregados pré-micelares e/ou micelas.

0 referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos utilizados na presente invenção podem ser escolhidos dentre a tioridazina (TR) ou a flufenazina (FP). As referidas fenotiazinas TR e FP encontram-se presentes nas formulações cosmecêuticas em concentrações variando de cerca de 5μΜ (TR e FP) a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de ΙΟΟμΜ (FP). De forma particular, as concentrações variam de cerca de 200μΜ a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de 50μΜ a cerca de ΙΟΟμΜ (FP). De forma ainda mais particular, as concentrações variam de cerca de 400μΜ a cerca de 2,5mM (TR) e cerca de 75μΜ a cerca de ΙΟΟμΜ (FP). De forma ainda mais particular, as concentrações do um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são de cerca de 2,5mM para TR e ΙΟΟμΜ para FP.

Além dos compostos fenotiazínicos mencionados acima, a presente invenção pode utilizar outro(s) composto(s) fenotiazinico(s) ou derivados dos mesmos, nas formulações cosmecêuticas, em concentrações variando de cerca de 5μΜ a cerca de 2,5mM.

As formulações cosmecêuticas da invenção apresentam um pH variando de cerca de 4,0 a cerca de 8,0. Particularmente, a referida faixa de pH pode ser de cerca de 5,0 a cerca de 7,0. Particularmente, o pH das formulações cosmecêuticas é de cerca de 6,0.

Os referidos excipientes cosmeceuticamente aceitáveis, presentes nas formulações da invenção, são selecionados do grupoconsistindo de veículos, aglutinantes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, tensoativos, solubilizantes, suspensores, espessantes, diluentes, solventes, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, corantes, flavorizantes, combinações dos mesmos e outros comumente empregados na arte.

Exemplos de veículos que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: água, soluções aquosas, óleos vegetais, óleos minerais, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de aglutinantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: metilcelulose, carboximetilcelulose, goma arábica, gelatina, glicose, dextrano, povidona, amido, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica. Exemplos de desintegrantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: ácido alginico, alginatos, carboximetilcelulose, amido, combinações dos 5 mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de ligantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: gelatina, carragena, combinações das mesmas e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de lubrificantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: ácido esteárico, estereatos, óleos minerais, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de tensoativos que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: polissorbatos, cloreto de benzalcônio, monopalmitato de sorbitano, lauril éter sulfato de sódio, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de solubilizantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: Cremophor®, glicosideo caprilico, PPG-5 Ceteth-20, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de suspensores que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: polivinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal, polissacarídeos, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de espessantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: dietanolamida do ácido graxo de coco, ácido mirístico, ácido láurico, ácido oléico,sais, alginatos, carboximetilcelulose, metilcelulose, alcanolamidas de ácidos graxos, sílicas, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de diluentes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, sorbitol, carbonato de cálcio, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de solventes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: acetona, polietilenoglicol (PEG), álcoois, óleos vegetais, glicerina, ácido oléico, óleos minerais, água, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de emulsificantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: cetomacrogol, álcool cetílico, monoestearato de glicerila, monooleato de sorbitano, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de estabilizantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: dietanolamida de ácidos graxos de côco, formaldeido, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de conservantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: parabenos, ácido benzóico, benzoato de sódio, propionato de sódio, cloreto de benzalcônio, álcool benzilico, fenóis, hidroxibutiltolueno (BHT), hidroxibutilanisol (BHA), Nipagin® (metilparabeno), Nipazol® (propilparabeno) , combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de corantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: caramelo, óxido férrico, D&C Laranja No. 5, FD&C Amarelo No. 6, dióxido de titânio, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de flavorizantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: óleos ou essências vegetais, mentol, baunilha, aspartame, dextrose, manitol, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica. As formulações cosmecêuticas da presente invenção podem compreender, ainda, auxiliares cosmecêuticos selecionados do grupo consistindo de agentes de proteção solar, agentes de fragrância, agentes antimicrobianos, agentes repelentes de insetos, agentes vitamínicos, agentes antioxidantes, agentes emolientes, agentes de correção de pH, combinações dos mesmos e outros.

Exemplos de agentes de proteção solar gue podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: octocrileno, avobenzona, oxibenzona (benzofenona-3), Tinosorb® S, parametoxicinamato de octila, salicilato de octila, metilbenzidileno de cânfora, octil triazona, cinoxato, homossalato, metoxicinamato de octila, Padimato® O, ácido sulfônico de fenilbenzimidazol, sulisobenzona, TEA-salicilato, oxibenzona, dioxibenzona, sulissobenzona e misturas dos mesmos, metoxicinamato de etilexila, ácido aminobenzóico, ácido sulfônico de fenilbenzimidazol, sulisobenzona, trioleato de digaloila, metoxicinamato de dietanolamina, dioxibenzona, 4- [bis(hidroxipropril)]aminobenzoato de etila, 2-ciano-3,3-difenilacrilato de 2-etil-hexila, homossalato, aminobenzoato de glicerila, antranilato de mentila, octocrileno, salicilato de etilexila, Padimato® A, metoxicinamato de etilexila (Uvinul® MC 80), ácido aminobenzóico, ácido sulfônico de fenilbenzimidazol, sulisobenzona,.combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica. Exemplos de agentes de fragrância que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: óleos ou essências vegetais, mentol, baunilha, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de agentes antimicrobianos que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: parabenos, ácido benzóico, benzoato de sódio, propionato de sódio, cloreto de benzalcônio, álcool benzilico, fenóis, hidroxibutiltolueno (BHT), hidroxibutilanisol (BHA), Nipagin®, Nipazol®, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de agentes repelentes de insetos que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: citronelal, geraniol, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de agentes vitaminicos que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: vitamina A, vitamina E, vitamina C, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de agentes antioxidantes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: ácido ascórbico, monotioglicerol, propilgalato, ascorbato de sódio, bissulfito de sódio, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica. Exemplos de agentes emolientes que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: Luvitol®, triglicerideos, óleos vegetais, glicosaminoglicanas, proteína hidrolisada, acetato de tocoferol, ácido pantotênico, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

Exemplos de agentes de correção de pH que podem ser empregados na presente invenção são, sem limitação: ácido cítrico, ácido acético, ácido nítrico, solução de amônia, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, metafosfato de potássio, acetato de sódio, combinações dos mesmos e outros comuns ao profissional versado na técnica.

O referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, presentes nas formulações da invenção, encontram-se compreendidos em dispersões, emulsões, pastas, pós, soluções, cremes, colóides, géis, óleos, macrocápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, macroesferas, microesferas, nanoesferas, lipossomas, oleossomas, quilomícrons, macropartículas, microparticuias, nanoparticulas, macroesponjas, microesponjas, nanoesponjas e outros, ou encontram-se adsorvidos em pós poliméricos orgânicos, talcos, bentonitas e outros suportes orgânicos ou inorgânicos.

As formulações cosmecêuticas da presente invenção encontram-se compreendidas em macrocápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, macroesferas, microesferas, nanoesferas, lipossomas, oleossomas, quilomícrons, macroparticulas, microparticulas, nanoparticulas, macroesponjas, microesponjas, nanoesponjas e outros, ou encontram-se adsorvidas em pós poliméricos orgânicos, talcos, bentonitas e outros suportes orgânicos ou inorgânicos, ou encontram-se na forma de dispersões, emulsões, pastas, pós, soluções, cremes, colóides, serum, géis, óleos, creme-gel, óleo-gel, loções, bases, pomadas, ungüentos, leites, suspensões, espumas, sprays, roll-on, bastões, batons, emplastros e outros.

São outras concretizações da presente invenção os usos de um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal:

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na preparação de formulações cosmecêuticas, para a prevenção de doenças e distúrbios de pele.

Particularmente, o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, utilizados acima na preparação das formulações da invenção, apresentam a Fórmula I: <formula>formula see original document page 47</formula>

(Fórmula I)

em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

Mais particularmente, o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina. Preferencialmente, o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP) e tioridazina (TR).

É uma particularidade da presente invenção que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontrem-se na forma de radicais cátion estabilizados. É outra particularidade da presente invenção que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontrem-se na forma monomérica ou polimérica, particularmente na forma de agregados pré-micelares e/ou micelas.

São outras concretizações da presente invenção os métodos de prevenção de doenças e distúrbios de pele, que compreendem a administração das formulações cosmecêuticas da invenção a um indivíduo. Particularmente, a referida administração é administração tópica e os referidos distúrbios de pele são selecionados do grupo consistindo de envelhecimento, rugas, rachaduras cutâneas, ressecamento, oxidação, queimaduras, eritemas, dermatoses, dermatites, cânceres e outros.

Por meio da aplicação na pele de uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz das formulações cosmecêuticas da presente invenção, antes e/ou durante a exposição da pele ao sol e/ou aos sistemas de bronzeamento artificial, se previne e se evita a ocorrência dos referidos distúrbios/doenças de pele. Dentre os benefícios proporcionados pela presente invenção, destacam-se, sem limitação:

(i) ampla faixa de absorção de luz UV nas faixas A, B e C do espectro de radiação eletromagnética;

(ii) estabilidade mantida por longos períodos de irradiação, ou seja, período de tempo bastante superior ao previsto para um dia de exposição ao sol, nos horários de maior incidência de raios UV;

(iii) baixo rendimento quântico de geração de oxigênio singleto, por meio de mecanismo de transferência de energia;

(iv) baixa reatividade, permitindo associação a outros componentes da formulação;

(v) baixo custo relativo, para o uso e a obtenção de diferentes derivados químicos que venham a aumentar sua eficácia; e

(vi) alta eficácia de fotoproteção, em pH dermatológico (cerca de 5,5).

Adiante, são mostrados alguns exemplos ilustrativos de formulações cosmecêuticas abrangidas pela presente invenção, bem como os respectivos resultados atingidos com as novas formulações aqui descritas. Os Exemplos listados abaixo têm a mera finalidade de mostrar e ilustrar a realização da presente invenção e não têm o propósito de limitá-la.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1:

Para analisar a transmitância de luz UV na faixa de comprimento de onda de 320 a 360nm, foram utilizadas soluções de 2,0mg/cm2 das fenotiazinas TR, TFP e FP, em uma placa de quartzo.

Conforme pode ser observado, nestas condições, TR, TFP e FP impedem a passagem de quase 100% da luz UVA incidente (Figura 1). Esta avaliação foi realizada com base no método Australiano (Perassinoto, N. L., Revista In Comesto, VII Ed., 2006), o qual foi eleito por ser o mais adequado, pois considera o ε de absorção na região UVA. Os demais métodos são baseados na razão de absorção em 320 e 360nm e podem gerar falsos resultados negativos. De acordo com o método australiano, será um bom filtro solar o composto que bloquear 90% da luz UVA incidente. No caso dos referidos radicais cátion das fenotiazinas da presente invenção, o bloqueio foi de 99,99%.

EXEMPLO 2: Foi analisado o efeito da concentração dos derivados de fenotiazina da presente invenção TR (gráfico A, Figura 2) e TFP (gráfico B, Figura 2), sobre a fotooxidação da proteína modelo (metionina 80 de citocromo c), medida pelo grau de desvio para o azul da banda Soret.

A bola branca, em AeB, representa o dano causado à proteína após duas horas de irradiação sob luz UV a 254nm, a temperatura de 25°C, em pH 4. Em concentrações muito baixas, o fármaco TR (gráfico A) promove leve proteção, significando que houve um desequilíbrio entre a geração de radical cátion e a quantidade de luz absorvida, em prol da absorção de luz, e isto leva à proteção.

O aumento da concentração de droga exacerbou o dano até a concentração de 25μΜ para TR (gráfico A) e de ΙΟμΜ para FP (gráfico Β), sugerindo que a proteção que seria promovida pela absorção de luz foi suplantada pelo aumento da quantidade gerada de radical cátion. Porém, a partir destes valores de concentração, o dano causado à proteína decresce com o aumento da concentração de fármaco e passa a proteger a proteína do dano causado pela luz UV.

EXEMPLO 3:

Analisou-se o efeito do pH do meio sobre a velocidade inicial de oxidação da metionina 80 de citocromo c, a uma irradiação de UV de 254nm, durante 120min, na ausência e na presença dos radicais cátion estabilizados de TR, TFP e FP (Figura 3) . Na presença dos radicais cátion estabilizados de TR, TFP e FP, usou-se a faixa de concentração 5 a 2500μΜ para pH 4,0 e a faixa de concentração 25 a 2500μΜ para a faixa de pH 3,0 a 7,0.

Na ausência dos radicais cátion estabilizados das f enotiazinas, a um pH = 4,0, a irradiação promoveu o deslocamento da banda Soret de 409 a 406nm, com taxa inicial de deslocamento para o azul de 0,42 ms"1.

Na presença dos radicais cátion estabilizados das fenotiazinas em concentrações de 5 a 25μΜ, a um pH = 4,0, a irradiação ampliou e acelerou o dano ao citocromo c (banda Soret de 405 nm e taxa inicial de deslocamento para o azul de 0, 6 ms"1) .

Na presença dos radicais cátion estabilizados das fenotiazinas em concentrações de 25 a 2500μΜ, a um pH = 4,0, a irradiação protegeu o citocromo c dos efeitos da luz UV (banda Soret de 407nm e taxa inicial de deslocamento para o azul de 0,23ms_1, com TR 2500μΜ).

Particularmente com radicais cátion estabilizados de TR 25 μΜ, observou-se que esta concentração aumentou progressivamente o dano ao citocromo c na faixa de pH 5,0 a 3,0, ao passo que protegeu levemente o citocromo c na faixa de pH 5,0 a 7,0. Observa-se na Figura 3 que, mesmo na concentração de máxima capacidade de dano, já existe uma tendência de proteção em pH acima de 4,8. Considerando que 5,5 é o pH da pele, podemos atingir níveis elevados de proteção, combinando altas concentrações (cerca de 500μΜ a cerca de 2500μΜ) de fármaco com o pH dermatológico.

EXEMPLO 4:

Amostras contendo citocromo c 3μΜ e TR 25μΜ foram irradiadas a 254nm, em tampão fosfato 5mM, pH = 4,0, a 35£C, em uma cubeta, a 4cm de uma lâmpada de UV de 4W. O espectro do citocromo c e da fenotiazina foram obtidos antes da irradiação (linha sólida fina da Figura 4) e após 60 e 120min de irradiação (linha pontilhada e linha sólida espessa, respectivamente, da Figura 4). O espectro mostrado nas curvas corresponde às mudanças de espectro concomitantes das fenotiazinas, detectadas durante os mesmos tempos indicados.

O espectro do citocromo c, na presença da fenotiazina, antes da irradiação (tempo zero), foi típico ao de estado de spin baixo de Fe (III) de citocromo c nativo (linha sólida espessa da Figura 4). Este resultado indicou que a fenotiazina não induziu alteração significativa na estrutura do citocromo c e nos estados de spin do ferro da heme. Após irradiação, a pH = 4,0, dois fenômenos ocorreram concomitantemente: deslocamento para o azul e descoloração da banda Soret do citocromo c e conversão da fenotiazina nos derivados sulfóxidos correspondentes (Figura 4).

Resultados semelhantes foram obtidos com FP e TFP.

Dados laboratoriais demonstraram que as fenotiazinas TR, FP e TFP formaram agregados pré-micelares e micelas que estabilizam os seus derivados radicais cátion, conforme mostrado abaixo. Os referidos radicais catiônicos exibem bandas de absorção a 615nm (TR) e 520nm (FP e TFP).

Foram obtidas as fenotiazinas TR, FP e TFP (Sigma Chemical Co.) e preparadas soluções aquosas com água deionizada. As soluções de fenotiazinas agregadas (pré-micelares e/ou micelas) foram preparadas pela dissolução de tensoativos em tampão apropriado, sob agitação, a 37°C.

Amostras de formas monoméricas e agregadas das 20 fenotiazinas foram submetidas a uma lâmpada de UV (4W) a 254nm ou 365nm, durante 20 minutos, em meio ácido tamponado (ph de cerca de 4,0 a cerca de 6,0), por intervalos de 1, 5, 10, 15, e 25 dias. Espectrometria de massa das formas agregadas dos radicais cátion das fenotiazinas (>100μΜ) mostrou que concentrações significativas de derivados oxidados estavam presentes apenas nas amostras irradiadas durante 20 e 25 dias. Em contraste, as formas monoméricas dos radicais cátion das fenotiazinas foram totalmente convertidas em formas oxidadas após 20min de irradiação. Assim, tem-se que os estados excitados dos tripletos das formas agregadas dos radicais cátion das fenotiazinas são capazes de formar radicais cátion estabilizados, possivelmente devido ao empacotamento das porções fenil tiazina. Este resultado demonstrou a estabilização dos radicais cátion das fenotiazinas em seus estados agregados.

EXEMPLO 5:

O experimento descrito no Exemplo 4 foi repetido para diferentes concentrações de fenotiazinas. A taxa inicial do deslocamento para o azul da banda Soret foi definida em função da concentração de fenotiazina.

Foi realizada a irradiação do citocromo c, durante 120min, pH = 4,0 e sob lâmpada de UV de 4W, a qual levou ao deslocamento para o azul da banda Soret de 409 a 406nm, como taxa inicial de 0,42ms_1 (circulo aberto, Figura 5).

Na presença de TR 5μΜ, observou-se uma diminuição discreta da taxa de deslocamento para o azul. Acima da concentração de 5μΜ, até 25μΜ, TR ampliou e acelerou o dano ao citocromo c (banda Soret de 405nm e taxa inicial de deslocamento para o azul de 0,6ms_1, obtidos na presença de TR 25μΜ - Figura 5).

Acima da concentração de 25μΜ, o aumento das concentrações de TR protegeu progressivamente o citocromo c dos efeitos da luz UV (banda Soret de 407nm e taxa inicial de deslocamento para o azul de O^Sms"1, obtidos na presença de TR 2500μΜ).

Portanto, em altas concentrações, TR reduziu quase cerca de 50% da taxa inicial de deslocamento para o azul da banda Soret do citocromo c, promovido pela irradiação UV.

EXEMPLO 6:

Foi realizada irradiação do citocromo c 3μΜ, na presença de TR 25μΜ, para uma variação de pH de 3,0 a 7,0. Nesta faixa de pH, a fenotiazina permaneceu predominantemente protonada, devido ao seu pKa de 8,1. Nas condições experimentais, o citocromo c exibiu banda Soret de 409nm, indicando o estado de spin baixo nativo, em uma faixa de pH de 4,0 a 7,0. Abaixo de pH = 4,0, nas condições experimentais e antes de irradiação, o citocromo c exibiu banda Soret de 406nm, indicando transição para um estado menos estruturado. Na referida faixa de pH, determinou-se a taxa inicial de deslocamento para o azul da banda Soret, após 120min de irradiação UV, na presença e na ausência de TR (Figura 6).

Na faixa de pH de 5,0 a 7,0, TR 25μΜ promoveu leve redução da taxa de deslocamento para o azul de banda Soret. Em pH = 4,0, TR aumentou a taxa inicial de deslocamento para o azul em quase 50%. Em pH = 3,0, o referido aumento chegou a 250%. Este resultado indicou que, na faixa de pH entre 5,0 e 7,0, a presença de TR impediu que a luz UV danificasse o citocromo c, devido à absorção da luz. Entretanto, a absorção da luz UV gerou o radical cátion de TR, o qual também é capaz de promover dano oxidativo na metionina 80 de citocromo c.

Assim, o dano ao citocromo c, promovido pela luz UV, foi substituído pelo dano promovido pelo radical cátion de TR, com intensidade similar. Abaixo de pH = 5,0, esperou-se um aumento do rendimento de radical cátion de TR que favorecesse o dano, além das alterações promovidas pelo pH na estrutura do cromossomo c.

É particularmente interessante notar que a transição do citocromo c, da forma nativa para a estrutura de "glóbulo fundido", exacerbou mais drasticamente a oxidação da metionina 80, promovida pela fenotiazina que aquela promovida pela luz UV.

A irradiação do citocromo c, a um pH = 8,0, na presença de fenotiazinas, resultou em uma proteção completa da proteína, contra o dano oxidativo promovido pela luz UV. Ainda, foram detectadas pequenas quantidades da forma reduzida da proteína (Figura 7).

Acima de pH = 8,0, as fenotiazinas exibiram baixa solubilidade, prejudicando quaisquer investigações nesta condição.

EXEMPLO 7: Obtenção de formulação cosmecêutica:

0 emprego de fenotiazinas nos processos e formulações da invenção, para a formação e estabilização dos correspondentes radicais cátion, será feito com matéria prima já sintetizada e adquirida de fornecedores.

No caso de novas estruturas, estas deverão ser sintetizadas de acordo com as informações aqui reveladas, de preferência com o emprego de anilinas substituídas como compostos de partida.

Preparou-se farmacotecnicamente o creme Lanette® N (cêra auto-emulsionante aniônica de álcool de polioxietileno com alquil sulfato de sódio), pesando separadamente os componentes da fase aquosa (glicerina, Nipagim®, EDTA dissódico e água destilada) e da fase oleosa (Lanette® N, óleo de silicone, Cetiol® V, Nipazol e BHT), em um béquer. Aqueceu-se até a temperatura de 70°C. A fase aquosa contendo radical cátion estabilizado de fenotiazina foi vertida sobre a oleosa, sob agitação constante e resfriamento, até a formação da emulsão.

EXEMPLO 8 :

Uma solução de 2,Omg de fármaco/cm2 foi submetida a um ensaio analítico em uma placa de quartzo, na faixa de comprimento de onda de 320 a 360nm, para verificar a área de transmitância de luz UV (Figura 7).

Nestas condições, o núcleo fenotiazinico (PHT) impediu a passagem de quase 100% da luz UVA incidente.

Esta avaliação foi feita com base no método Australiano (Perassinoto, N. L.; Revista In Comesto; VII edição; p. 06; 2006), que foi eleito por ser o mais adequado, pois considera o ε de absorção na região UVA. Os demais métodos são baseados na razão de absorção em 360 e 320nm e podem gerar falsos resultados negativos. De acordo com o método australiano, será um bom filtro solar, o composto que bloquear 90% da luz UVA incidente.

O referido ensaio analítico permitiu concluir que o núcleo fenotiazinico, seja substituído seja não substituído, é suficiente e altamente satisfatório para conferir a fotoproteção desejada de acordo com a presente invenção.

Claims (28)

1. Processos de estabilização de radicais cátion de um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal: <formula>formula see original document page 60</formula> caracterizados pelo fato de que inicialmente os compostos de partida benzenotióis ou anilinas substituídas ou não são misturados com os reagentes anilinas ou benzenotióis, e enxofre, iodo e solventes, sob condições reacionais de altas temperaturas, em seguida os compostos fenotiazinicos são transformados em radicais cátion fotoquimicamente ou quimicamente, seguido da estabilização dos mesmos em condições brandas, no estado agregado ou em micelas, sem significativas produção do oxigênio singleto e fotodegradação dos compostos.

2. Processos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos apresentam a Fórmula I: <formula>formula see original document page 61</formula> (Fórmula I) em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

3. Processos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina.

4. Processos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que o referido processo fotoquimico ou químico compreende irradiação UV ou uso de oxidantes ou enzimas peroxidases.

5. Processos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de que as referidas condições brandas de estabilização referem-se a um meio cujo pH varia de cerca de 4,0 a cerca de 8,0.

6. Processos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que o um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos encontram-se presentes nas concentrações variando de cerca de 5μΜ a cerca de 2,5mM.

7. Formulações cosmecêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos, os quais apresentam a estrutura principal: em combinação com excipientes cosmeceuticamente aceitáveis.

8. Formulações de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos apresentam a Fórmula I: <formula>formula see original document page 63</formula> (Fórmula I) em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

9. Formulações de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina.

10. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram-se na forma de radicais cátion estabilizados.

11. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram-se na forma monomérica ou polimérica.

12. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram-se na forma de agregados pré-micelares e/ou micelas.

13. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram-se presentes nas formulações nas concentrações variando de cerca de 5μΜ a cerca de 2,5mM.

14. Formulações cosmecêuticas de acordo com a qualquer uma das reivindicações 7 a 13, caracterizadas pelo fato de que o pH das formulações varia de cerca de 4,0 a cerca de 8,0.

15. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 14, caracterizadas pelo fato de que os referidos excipientes cosmeceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo consistindo de veículos, aglutinantes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes, tensoativos, solubilizantes, suspensores, espessantes, diluentes, solventes, emulsificantes, estabilizantes, conservantes, corantes, flavorizantes, combinações dos mesmos e outros.

16. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 15, caracterizadas pelo fato de que compreendem, ainda, auxiliares cosmecêuticos selecionados do grupo consistindo de agentes de proteção solar, agentes de fragrância, agentes antibacterianos, agentes repelentes de insetos, agentes vitamínicos, agentes antioxidantes, agentes emolientes, agentes de correção de pH, combinações dos mesmos e outros.

17. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 16, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram-se compreendidos em dispersões, emulsões, pastas, pós, soluções, cremes, colóides, géis, óleos, macrocápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, macroesferas, microesferas, nanoesferas, lipossomas, oleossomas, quilomicrons, macroparticulas, microparticulas, nanopartículas, macroesponjas, microesponjas, nanoesponjas e outros, ou encontram-se adsorvidos em pós poliméricos orgânicos, talcos, bentonitas e outros suportes orgânicos ou inorgânicos.

18. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 17, caracterizadas pelo fato de que as refe.ridas formulações cosmecêuticas encontram-se compreendidas em macrocápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, macroesferas, microesferas, nanoesferas, lipossomas, oleossomas, quilomicrons, macroparticulas, microparticulas, nanopartículas, macroesponjas, microesponjas, nanoesponjas e outros, ou encontram-se adsorvidas em pós poliméricos orgânicos, talcos, bentonitas e outros suportes orgânicos ou inorgânicos, ou encontram-se na forma de dispersões, emulsões, pastas, pós, soluções, cremes, colóides, serum, géis, óleos, creme-gel, óleo-gel, loções, bases, pomadas, ungüentos, leites, suspensões, espumas, sprays, roll-on, bastões, batons, emplastros e outros.

19. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 18, caracterizadas pelo fato de que são usadas na prevenção de doenças e distúrbios de pele.

20. Formulações cosmecêuticas de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 19, caracterizadas pelo fato de que as ditas doenças e distúrbios de pele são selecionados do grupo consistindo de envelhecimento, rugas, rachaduras cutâneas, ressecamento, oxidação, gueimaduras, eritemas, dermatoses, dermatites, cânceres e outros.

21. Usos de um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos, os guais apresentam a estrutura principal: <formula>formula see original document page 67</formula> caracterizados pelo fato de gue são na preparação de formulações cosmecêuticas, para a prevenção de doenças e distúrbios de pele.

22. Usos de acordo com a reivindicação 21, caracterizados pelo fato de gue o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos apresentam a Fórmula <formula>formula see original document page 68</formula> (Fórmula I) em que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, amino, amina, cetona, piperazina, trifluorometila, sulfanila, piperidina, sulfinila, azabiciclo, pirrolidina, alcoxi, alquenila, alquinila, sulfidrila, amida, nitro, ciano e acila, em que os referidos substituintes são e/ou apresentam substituintes substituídos ou não substituídos, saturados ou insaturados e/ou cíclicos ou de cadeia aberta.

23. Usos de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizadas pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazínicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazína, perfenazína, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina.

24. Usos de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizados pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos são selecionados do grupo consistindo de fenotiazina, clorpromazina, promazina, trimeprazina, propiomazina, triflupromazina, etopropazina, prometazina, trifluoperazina (TFP), flufenazina (FP), proclorperazina, perfenazina, tietilperazina, acetofenazina, carfenazina, tioridazina (TR), mesoridazina, mequitazina e metdilazina.

25. Usos de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, caracterizados pelo fato de que o referido um ou mais compostos fenotiazinicos ou derivados dos mesmos encontram- se na forma de radicais cátion estabilizados.

26. Métodos de prevenção de doenças e distúrbios de pele, caracterizados pelo fato de que compreendem a administração das formulações cosmecêuticas como definidas em qualquer uma das reivindicações 7 a 20, a um indivíduo.

27. Métodos de acordo com a reivindicação 26, caracterizados pelo fato de que a referida administração é administração tópica.

28. Métodos de acordo com a reivindicação 26, caracterizados pelo fato de que as ditas doenças e distúrbios de pele são selecionados do grupo consistindo de envelhecimento, rugas, rachaduras cutâneas, ressecamento, oxidação, queimaduras, eritemas, dermatoses, dermatites, cânceres e outros.