ES2573478T3 - Utilización de composiciones que comprenden por lo menos un lignano y/o neolignano para modular la tasa de testosterona - Google Patents

Utilización de composiciones que comprenden por lo menos un lignano y/o neolignano para modular la tasa de testosterona Download PDF

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Abstract

Utilización cosmética para una aplicación tópica de una composición que comprende el 1% o menos en peso con respecto al peso total de la composición de uno o varios compuestos de fórmula (I):**Fórmula** en la que R1 a R4 y R1' a R4', idénticos o diferentes, representan cada uno: - o bien un átomo de hidrógeno, - o bien un átomo de halógeno, - o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el átomo de hidrógeno, los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (C6-C18), cicloalquilo (C3-C6) arilo (C6-C12), heteroarilo (C5-C12) que comprenden de 1 a 3 heteroátomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados entre el átomo de hidrógeno y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y los heterociclos de (C5-C12), aromáticos o no, que comprenden de 1 a 3 heteroátomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un átomo de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, - un grupo ORx en el que Rx corresponde a un ácido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoácido; o sus sales o complejos cosméticamente aceptables, para tratar o prevenir una degradación de la matriz extracelular cutánea que resulta de una caída de la tasa de testosterona.

Description

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DESCRIPCION
Utilizacion de composiciones que comprenden por lo menos un lignano y/o neolignano para modular la tasa de testosterona.
La presente invencion se refiere a la utilizacion de composiciones que comprenden a tttulo de agente activo por lo menos un lignano y/o neolignano o por lo menos un extracto vegetal que contiene uno de estos lignanos y/o neolignanos en el campo cosmetico, para tratar y/o prevenir unos trastornos esteticos que resultan de un proceso de variacion anormal de la tasa de testosterona.
Estos compuestos son conocidos tradicionalmente en China y en Japon para curar en particular los trastornos digestivos y los trastornos de la ansiedad. Desde entonces, numerosas busquedas han permitido atribuir diversas propiedades biologicas a estos compuestos. Se citan, a tttulo de ejemplo, unas propiedades antibacterianas, anticarcinogenas, antiemeticas, antifungicas, antioxidantes, antirradicalarias, o tambien antisepticas.
Para la preparacion de composiciones cosmeticas se han utilizados unos lignanos y/o neolignanos. Se conoce, por ejemplo, a partir de la solicitud de patente china CN 1748673, unas composiciones para tratar unos trastornos cerebro-cardiovasculares, a partir de las solicitudes coreana KR 2006014203 y estadounidense n° 20060140885, las propiedades antiinflamatorias de estos compuestos y sus aplicaciones, respectivamente, como inhibidor de la generacion de citoquinas pro-inflamatorias producidas por Propionibacterium para el tratamiento del acne y como ingrediente activo en forma de extractos de magnolia para la preparacion de formulaciones anti-inflamatorias orales.
Diversas patentes o solicitudes de patente tales como la patente US n° 6.338.855 o las solicitudes de patente US n° 2006/251608 y Japonesa JP 04 082830 divulgan la utilizacion de lignano y/o de neolignanos como agente antiarrugas o para el tratamiento del acne. Sin embargo, unas utilizaciones de este tipo pueden estar relacionadas con otras propiedades de los lignanos y/o neolignanos, tales como las propiedades antiinflamatoria y antioxidante ampliamente descritas en la bibliograffa. No se hace ninguna mencion en estos documentos de una eventual actividad de los lignanos y/o neolignanos sobre la tasa de testosterona.
Los trabajos de investigacion realizados en el marco de la presente invencion han puesto en evidencia, de manera sorprendente, que los lignanos y/o neolignanos, en particular los lignanos y/o neolignanos de tipo honokiol o magnolol, permitfan modular la tasa de testosterona, es decir aumentar o disminuir este segun la necesidad.
Los lignanos y/o neolignanos de tipo honokiol y magnolol responden a la estructura qmmica general siguiente (vease IUPAC Recommendations, Pure Applied Chemistry, Vol 72, n° 8, p. 1493-1523, 2000):
imagen1
en la que R1 a R4 y Rr a R4', identicos o diferentes, representan cada uno:
- o bien un atomo de hidrogeno,
- o bien un atomo de halogeno,
- o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el atomo de hidrogeno, los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (C6-C18), cicloalquilo (C3-C6) arilo (C6-C12), heteroarilo (C5-C12) que comprende de 1 a 3 heteroatomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y los heterociclos de (C5-C12), aromaticos o no, que comprenden de 1 a 3 heteroatomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un atomo de oxfgeno, de azufre o de nitrogeno,
- un grupo ORx en el que Rx corresponde a un acido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoacido.
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Los lignanos y/o neolignanos de tipo honokiol o magnolol estan presentes en numerosos vegetales, entre los cuales se pueden citar los vegetales que pertenecen a la familia de los Magnoliaceos como el genero Magnolia y a la familia de las Lauraceas, como el genero Sasafras.
La Magnolia es una planta ampliamente extendida que cuenta con numerosas especies. Ya se han descrito ampliamente en la bibliograffa por sus numerosas propiedades biologicas. Se atribuyen efectivamente muchas propiedades a estas plantas sin, no obstante, haber demostrado real y sistematicamente su eficacia.
La solicitud de patente japonesa JP 04/082830 describe una composicion util para el tratamiento del acne, que comprende magnolol. Tambien se describe un ejemplo especffico de una composicion de este tipo, que comprende el 1% en peso de magnolol. Sin embargo, no se hace ninguna mencion de una eventual accion del magnolol sobre la tasa de testosterona. Por otro lado, esta solicitud de patente sigue siendo silenciosa en cuanto a la posible utilizacion cosmetica del magnolol para prevenir o tratar la cafda del cabello o para regenerar la matriz extracelular cutanea.
La solicitud de patente americana US 2006/251608 divulga un metodo de tratamiento de la piel danada/arrugada/envejecida que comprende
> la administracion oral de por lo menos dos composiciones,
> combinada con la aplicacion topica de una tercera composicion.
Esta solicitud describe en su ejemplo 2 una composicion que comprende menos del 1% de honokiol, presentandose dicha composicion en forma de una capsula dura. La composicion descrita en el ejemplo 2 no es por lo tanto adecuada para una aplicacion topica. Ademas, no se hace ninguna mencion en este documento a una accion eventual de este extracto sobre la tasa de testosterona ni a la posible utilizacion de un extracto de este tipo para prevenir o tratar la cafda del cabello.
En el marco de la presente invencion, se ha puesto en evidencia que los lignanos y/o neolignanos definidos anteriormente actuaban, de manera significativa, como inhibidores de la aromatasa, de la "Sex Hormone Binding Globulin" (SGHB) y de la 5-a reductasa de tipo I, y confieren in vivo una modulacion de la tasa de testosterona.
La aromatasa es una enzima que degrada la testosterona. Su inhibicion permite impedir la disminucion de la tasa de testosterona.
La SHBG es una protefna de transporte que encamina a las hormonas sexuales, incluyendo la testosterona, a los diferentes compartimientos celulares. Cuando la testosterona se une a la SHBG, ya no esta disponible y se libera lentamente solo bajo ciertas condiciones. La inhibicion de esta protefna permite aumentar la tasa de testosterona libre.
La 5-a reductasa de tipo I es una enzima que convierte la testosterona en compuesto activo dihidrotestosterona. Existen dos formas de enzimas: la 5-a reductasa de tipo I y la 5-a reductasa de tipo II. Los inhibidores de 5-a reductasa son unos medicamentos utilizados para tratar los problemas de hiperplasia prostatica y de alopecia. Actualmente, la selectividad entre los inhibidores de una u otra de las dos formas no es claramente comprendida para tratar los problemas de alopecia. Ademas, no existe ningun inhibidor selectivo de 5-a reductasa de tipo I.
Estos procesos se han estudiado ampliamente estos ultimos anos, ya que son el origen de numerosos intereses terapeuticos, en particular en el caso del tratamiento de los canceres de prostata. A tftulo de ejemplo, diversos principios activos medicamentosos conocidos bajo los nombres de letrozol o de anastrozol se comercializan actualmente como inhibidores de aromatasa.
Se ha descubierto, en el marco de la presente invencion, que dichos lignanos y/o neolignanos de aplicacion topica tienen un efecto modulador en la tasa de testosterona.
Mas particularmente, se ha descubierto, de manera muy sorprendente, que:
- las composiciones que comprenden entre el 0 y el 2% (preferentemente entre el 0 y el 1%) en peso con respecto al peso total de la composicion de dichos lignanos y/o neolignanos estimulan la produccion de testosterona;
- por el contrario, las composiciones que comprenden del 2 al 4% en peso con respecto al peso total de la composicion de dichos lignanos y/o neolignanos inhiben la produccion de testosterona.
- por ultimo, las composiciones que comprenden mas del 4% (preferentemente entre el 4% y el 5%) en peso con respecto al peso total de la composicion de lignanos y/o neolignanos estimulan de nuevo la produccion de testosterona.
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Como se ha indicado anteriormente, la solicitante ha puesto en evidencia que los lignanos y/o neolignanos, y mas particularmente el honokiol y el magnolol, permiten, a concentraciones muy precisas, restaurar la tasa de testosterona, por ejemplo en las personas que padecen una disfuncion de las hormonas sexuales.
Unas composiciones de este tipo pueden ser asf utilizadas para tratar y/o prevenir unos trastornos esteticos que resultan de esta cafda de la tasa de testosterona. Asf, dichas composiciones son particularmente adecuadas para una aplicacion topica para prevenir y/o tratar las alteraciones cutaneas que resultan de la cafda de la tasa de testosterona, tal como la degradacion de la matriz extracelular cutanea. En efecto, la aplicacion de dichas composiciones permite una redensificacion de la dermis y volver a dar un caracter flexible, resistente y elastico a la piel.
Dichas composiciones pueden ser utilizadas tambien para prevenir y/o tratar la cafda del cabello.
La presente invencion tiene por lo tanto por objeto la utilizacion cosmetica para una aplicacion topica de una composicion que comprende el 1% o menos en peso con respecto al peso total de la composicion de uno o varios compuestos de formula (I):
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en la que Ri a R4 y Rr a R*, identicos o diferentes, presentan cada uno:
- o bien un atomo de hidrogeno,
- o bien un atomo de halogeno,
- o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el atomo de hidrogeno, los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-Cis), arilo (C6-Cis) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (C6-Cis), cicloalquilo (C3-C6) arilo (C6-C12), heteroarilo (C5-C12) que comprende de 1 a 3 heteroatomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y los heterociclos de (C5-C12), aromaticos o no, que comprenden de 1 a 3 heteroatomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un atomo de oxfgeno, de azufre o de nitrogeno,
- un grupo ORx en el que Rx corresponde a un acido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoacido;
o sus sales o complejos cosmeticamente aceptables,
para tratar o prevenir una degradacion de la matriz extracelular cutanea que resulta de una cafda de la tasa de testosterona.
La presente invencion tiene tambien por objeto la utilizacion cosmetica de una composicion que comprende del 2% al 4% en peso con respecto al peso total de la composicion de uno o varios compuestos de formula (I):
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en la que Ri a R4 y Rr a R*, identicos o diferentes, presentan cada uno:
- o bien un atomo de hidrogeno,
- o bien un atomo de halogeno,
- o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el atomo de hidrogeno, los grupos alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C6), arilo (Ca-Cia), arilo (Ca-Ci8) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (Ca-Cia), cicloalquilo (C3-Ca) arilo (Ca-Ci2), heteroarilo (C5-C12) que comprende de 1 a 3 heteroatomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), arilo (Ca-Ci2), y los heterociclos de (C5-Ci2), aromaticos o no, que comprenden de i a 3 heteroatomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a a atomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un atomo de oxfgeno, de azufre o de nitrogeno,
- un grupo ORx en el que Rx corresponde a un acido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoacido;
o sus sales o complejos cosmeticamente aceptables, para tratar o prevenir la cafda del cabello.
En un modo de realizacion preferido, el compuesto de formula general (I) se selecciona como el honokiol y/o el magnolol de formula (II) y (Ill), respectivamente, siguiente:
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En otro modo de realizacion, los compuestos se seleccionan de entre el grupo constituido por el Caryolanemagnolol, el Clovanemagnolol, el Deshidrodieugenol y sus derivados metileter, el Dunnianiol y sus derivados, el Eudeshonokiol A y B, el Eudesmagnolol, el Isodunnianol, el Magnoligano F, el Peltatol A, el Piperitilmagnolol y sus derivados.
Preferentemente, la presente invencion se refiere a dichas utilizaciones caracterizadas por que dicha composicion cosmetica comprende ademas un vehfculo compatible y apropiado al modo de administracion elegido.
En un modo de realizacion, los compuestos se seleccionan de entre las sales o complejos cosmeticamente aceptables de los compuestos citados anteriormente, tales como las sales formadas con unos acidos inorganicos o las sales formadas con unos acidos organicos.
Entre las sales formadas con unos acidos inorganicos segun la invencion, se pueden citar a tftulo de ejemplo las sales formadas con los acidos seleccionados de entre el grupo que comprende los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, fosforico y/o nftrico.
Entre las sales formadas con unos acidos organicos segun la invencion, se pueden citar a tftulo de ejemplo las sales formadas con los acidos seleccionados de entre el grupo que comprende los acidos acetico, oxalico, tartrico, succfnico, malico, fumarico, maleico, ascorbico, benzoico, tanico, algfnico, poliglutamico, naftalensulfonico, naftalendisulfonico y/o poligalacturonico.
En un modo de realizacion, los lignanos y/o neolignanos se seleccionan de entre los compuestos extrafdos de cortezas, de flores, de semillas y/o de rafces de vegetales que pertenecen a la familia de las magnoliaceas, como el genero Magniolia.
En un modo de realizacion, los vegetales se seleccionan de la familia de las lauraceas, como el genero Sasafras.
En un modo de realizacion, los vegetales se seleccionan de entre el grupo de las plantas que comprende los generos Illicium, Sasafras, Potomorphe, Nectandra, Ocotea, Virola y/o Litsea.
En un modo de realizacion, los lignanos y/o neolignanos son aportados por el aceite extrafdo de las hojas de Cymbopogon winterianus (Java citronella oil).
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Los lignanos y/o neolignanos segun la presente invencion, y mas particularmente el honokiol y el magnolol, y los extractos vegetales que los contienen, pueden estar asociados en las composiciones destinadas a la utilizacion segun la invencion con otros compuestos que presentan propiedades diversas. A tftulo de ejemplo, pero de manera no limitativa, se pueden citar las asociaciones con mucopolisacaridos, vitaminas, ceramidas, sustancias antirradicalarias, filtros U.V., antioxidantes asf como otros activos.
Las composiciones cosmeticas destinadas a la utilizacion segun la invencion pueden presentarse en forma de cremas, geles, lociones, leches, emulsiones O/W y W/O, soluciones, unguentos, pulverizadores, aceites corporales, lociones capilares, champus, lociones para despues del afeitado, jabones, barras protectoras de labios, barras y lapices de maquillaje.
En forma de gel, comprenden unos excipientes apropiados tales como los esteres de celulosa u otros agentes gelificantes, tales como el carbopol, la goma de guar.
Estas composiciones cosmeticas pueden tambien adoptar la forma de locion o solucion en la que los extractos y/o moleculas estan en forma encapsulada, por ejemplo en unas microesferas. Estas microesferas pueden, por ejemplo, estar constituidas por cuerpos grasos, por agar y por agua. Los agentes activos pueden tambien ser incorporados en unos vectores de tipo liposomas, glicosferas, en unos quilomicrones, macro-, micro-, nano-partfculas asf como las macro-, micro- y nanocapsulas y tambien ser absorbidos sobre polfmeros organicos pulverulentos, los talcos, bentonitas y otros soportes minerales. Estas emulsiones tienen una buena estabilidad y pueden ser conservadas durante el tiempo necesario para la utilizacion a temperaturas comprendidas entre 0 y 50°C sin que haya sedimentacion de los constituyentes o separacion de las fases.
Las composiciones cosmeticas de la invencion comprenden entre el 0,1 y el 1% en peso de agentes activos cuando estan en forma de polvo o en forma encapsulada.
Para la preparacion de estas composiciones, el neolignano, y mas particularmente el honokiol o el magnolol, o un extracto vegetal, se mezclan con los excipientes empleados generalmente en cosmetica.
Las composiciones cosmeticas destinadas a la utilizacion segun la invencion pueden tambien contener unos aditivos o unos adyuvantes habituales en cosmetologfa, como por ejemplo unos agentes antibacterianos o unos perfumes, pero tambien unos lfpidos de extraccion y/o de sfntesis, polfmeros gelificantes y viscosantes, tensioactivos y emulsionantes, principios activos hidro o liposolubles, extractos de plantas, extractos tisulares, extractos marinos, activos de sfntesis.
La utilizacion cosmetica o dermocosmetica de extractos y/o moleculas comprende todos los cuidados del cuerpo y de la piel, incluyendo los productos solares, protectores y bronceadores, los productos anti-edad, anti-seborreicos, tonicos, los productos que aseguran la mejora del aspecto de la piel, incluido el tratamiento acneico, los enrojecimientos cutaneos, el tratamiento del cuero cabelludo y el de la cafda del cabello.
Las composiciones cosmeticas destinadas a la utilizacion segun la invencion pueden tambien comprender otros principios activos complementarios seleccionados por su accion, por ejemplo para la proteccion solar, el efecto anri- arrugas, la actividad antiradicalar y antioxidante, la actividad anti-irritante, la nutricion celular, la respiracion celular, la hidratacion y la regeneracion celular, los tratamientos anti-seborreicos, anti-acneicos asf como otros principios activos que tienen una accion sobre la tonicidad cutanea, la proteccion del cabello.
Las composiciones cosmeticas destinadas a la utilizacion segun la invencion se utilizan preferentemente a diario aplicandolas una o varias veces al dfa.
Las composiciones cosmeticas destinadas a la utilizacion segun la invencion estan muy bien toleradas, no presentan ninguna fototoxicidad y su aplicacion sobre la piel, para periodos de tiempo prolongados, no implica ningun efecto sistemico.
Estas composiciones dermocosmeticas se presentan en forma lfquida, de polvo, de pasta o de emulsion, sola o en combinacion con otras sustancias. Comprenden del orden del 0,1 al 5% en peso de neolignano, y mas particularmente de honokiol o de magnolol, o de un extracto vegetal que los contenga.
Los ejemplos siguientes ilustran la actividad del honokiol, en ensayos de actividad in vivo y en ensayos de toxicidad. Se han obtenido resultados similares con otros derivados.
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Ejemplo 1: Determinacion de la tasa de testosterona en funcion de la dosis administrada en principios activos
Introduccion
Este estudio tiene como objetivo determinar los efectos in vivo del honokiol (0,5, 1, 5, 10, 15 y 25 mg/kg) en funcion de la dosis administrada, esto comparado con el letrozol (2 mg/kg) sobre la tasa plasmatica de testosterona en el raton SWISS.
El efecto del letrozol se determina por administracion sub-cronica (tres administraciones diarias) en ratones adultos machos.
Los efectos del letrozol y del honokiol se determinan por administracion cronica (de 10 a 14 administraciones diarias) sobre la tasa plasmatica de testosterona en ratones machos jovenes.
Materiales y metodos
Animales
- Sesenta y cuatro ratones Swiss RjOrl (Centro de crfa Rene Janvier, Francia):
+ Estudio del letrozol y del honokiol: 64 ratones machos de 3 semanas de edad al principio del tratamiento y de 5 semanas al final del tratamiento.
Productos
- Letrozol
- Dosis estudiada: 2 mg/kg.
- Puesta en solucion extemporanea en la metilcelulosa
- Honokiol
- Dosis estudiada:
- Honokiol: 0,01, 0,05, 0,5, 2, 5, 10 mg/kg.
- Puesta en solucion extemporanea en la metilcelulosa
- Via de administracion: intraperitoneal (i.p.).
- Volumen de inyeccion: 10 ml/kg.
Dosificaciones
Los analisis se han realizado segun el protocolo del kit ELISA comercializado por la companfa AbCys S.A., Francia. Resultados - Conclusion
Los resultados se presentan en la figura 1, que ilustra la tasa de testosterona plasmatica en funcion de las concentraciones en letrozol y en honokiol administradas. Se observa una modulacion de la tasa de testosterona en funcion de las dosis administradas, siendo el aumento dependiente de la dosis con un efecto de umbral.
Comparativa
Una preparacion dermatologica titulada entre el 2% y el 4% de Honokiol y derivados presenta unos efectos significativos en el tratamiento del acne, enfermedad topica relacionada con un trastorno del metabolismo hormonal.
Ejemplo 2: Estudio clfnico de un producto titulado al 1% de honokiol
Estudio de la tolerancia
El estudio de prueba de parche relativo a la evaluacion de la tolerancia cutanea aguda de la materia prima: crema titulada al 5% de honokiol en las condiciones experimentales elegidas: 48 horas, oclusivo, puro, 20 voluntarios, piel normal), muestra que esta materia prima resulta no irritante en las lecturas a 30 minutos y 24 horas.
5
10
15
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60
Estudio clinico
Dos grupos de 15 hombres voluntarios de 55 a 65 anos han participado en el estudio clinico.
Se realizo un seguimiento durante 56 dias de la aplicacion dos veces al dia. Se han realizado las mediciones antes/despues.
Se han medido dos parametros: efecto antiarrugas y efecto redensificante de la dermis.
En las condiciones experimentales elegidas:
Efecto antiarrugas
El producto provoco, despues de 28 dias de utilizacion, una disminucion del numero de surcos del microrrelieve (13%) y del numero de arrugas medias (-3%) en el 69% de los voluntarios. Por otro lado, despues de 56 dias de utilizacion del producto, el analisis de las marcas realizadas sobre las patas de gallo, muestra una disminucion significativa del numero de arrugas profundas (de media: -11%).
Estos resultados son caracterfsticos de una tendencia a un efecto antiarrugas y a un efecto alisador.
La figura 2 representa el efecto antiarrugas del placebo (a la izquierda) contra el producto titulado al 1% de honokiol (a la derecha) segun la duracion de tratamiento.
Efecto redensificante
- El placebo (crema sin activo) no provoco ninguna variacion significativa de la densidad de la dermis despues de 56 dias de utilizacion.
- el producto (crema con el 1% de principio activo segun la invencion) provoco un aumento de la densidad de la dermis en el 60% de los voluntarios. De media +5% de densidad. La figura 3 muestra el efecto redensificante del producto sobre la dermis para el producto graduado al 1% de honokiol el D0 frente al D56. El efecto redensificante de la dermis y de reformacion de la matriz extracelular es significativo.
En conclusion,
- los resultados del placebo no muestran ni efecto antiarrugas ni efecto redensificante.
- los resultados del productos titulado al 1% muestran un efecto alisador y antiarrugas asf como un efecto redensificante de la dermis.
Ejemplo 4: Inhibicion de las isoenzimas 5-alfa-reductasas por el honokiol y sus derivados
Cultivo celular
Las celulas de tipo HEK I y HEK II se han utilizado en DMEM (pH 7,4) con el 10% de FCS, penicilina/estreptomicina (100 U/ml y 100 pg/ml) y 0,5 mg/ml de geneticina-418-sulfato. Los ensayos de inhibicion se han realizado a unas concentraciones celulares de 0,25 x 106 celulas por 1,9 cm2 y se incubaron durante 20h, 5% de CO2 a 37°C.
Ensayo de inhibicion in vitro
Los compuestos se disuelven en el DMSO y se diluyen con DMEM para alcanzar las concentraciones finales de 100 pM, 10 pM y 1 pM.
Se realizaron las mediciones gracias a un Phospholmager y los puntos que corresponden a la [4-14C]- androstenediona (A) y a la [4-14C]-dihidroandrostenediona (DHA) se grabaron con el programa correspondiente.
Analisis de los datos
Los calculos se han realizado segun la formula siguiente:
imagen5
El porcentaje de inhibicion se ha calculado sobre una media de dos mediciones.
Resultados
Los resultados sobre la inhibicion de las 5a-reductasa de tipo I y de tipo II se presentan en la tabla siguiente.
5 La referencia es la finasterida, un medicamento inhibidor de las 5a-reductasa que se utiliza como control positivo a dos concentraciones de 800 nM y 100 nM, que corresponde al IC50 de la finasterida para la 5a-reductasa de tipo I y la 5a-reductasa de tipo II, respectivamente.
Compuestos
Concentracion % de inhibicion de la 5-a reductasa de tipo I % de inhibicion de la 5-a reductasa de tipo II
Honokiol
1 pM 1 n.i.
10 pM
11 n.i.
100 pM
64 n.i.
Finasterida
100 nM 11 55
800 nM
48 89
n.i.: ninguna inhibicion observada
10 Parece que la finasterida inhibe al mismo tiempo la 5-a reductasa de tipo I y la 5-a reductasa de tipo II.
Por el contrario, el honokiol inhibe de manera dependiente de la dosis la 5a-reductasa de tipo I con una estimacion del IC50 del orden de 80 pM, pero no se observa ninguna afinidad para la 5-a reductasa de tipo II.
15 En conclusion, parece que el honokiol es un inhibidor selectivo de la 5-a reductasa de tipo I; lo cual es completamente inesperado y sorprendente ya que se tratarfa de una nueva clase original de inhibidor selectivo de esta isoenzima.

Claims (4)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Utilizacion cosmetica para una aplicacion topica de una composicion que comprende el 1% o menos en peso con respecto al peso total de la composicion de uno o varios compuestos de formula (I):
    imagen1
    en la que R1 a R4 y Rr a R4', identicos o diferentes, representan cada uno:
    - o bien un atomo de hidrogeno,
    - o bien un atomo de halogeno,
    - o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el atomo de hidrogeno, los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (C6-C18), cicloalquilo (C3-C6) arilo (C6-C12), heteroarilo (C5-C12) que comprenden de 1 a 3 heteroatomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12), y los heterociclos de (C5-C12), aromaticos o no, que comprenden de 1 a 3 heteroatomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un atomo de oxfgeno, de azufre o de nitrogeno,
    - un grupo ORx en el que Rx corresponde a un acido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoacido;
    o sus sales o complejos cosmeticamente aceptables,
    para tratar o prevenir una degradacion de la matriz extracelular cutanea que resulta de una cafda de la tasa de testosterona.
  2. 2. Utilizacion cosmetica de una composicion que comprende del 2% al 4% en peso con respecto al peso total de la composicion de uno o varios compuestos de formula (I):
    imagen2
    en la que R1 a R4 y Rr a R4', identicos o diferentes, representan cada uno:
    - o bien un atomo de hidrogeno,
    - o bien un atomo de halogeno,
    - o bien un grupo ORx, SRx o NRxRy en el que (i) Rx y Ry, independientemente el uno del otro, se seleccionan de entre el atomo de hidrogeno, los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C18), arilo (C6-C18) alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C12) arilo (C6-C18), cicloalquilo (C3-C6) arilo (C6-C12), heteroarilo (C5-C12) que comprende de 1 a 3 heteroatomos, NR'R" y NHCOR'R", siendo R' y R", independientemente el uno del otro, seleccionados de entre el atomo de hidrogeno y los grupos alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6-C12),
    y los heterociclos de (C5-C12), aromaticos o no, que comprenden de 1 a 3 heteroatomos o (ii) Rx y Ry forman juntos una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que comprende eventualmente uno o varios dobles enlaces y/o eventualmente interrumpidos por un atomo de oxfgeno, de azufre o de nitrogeno,
    5
    - un grupo ORx en el que Rx corresponde a un acido graso saturado o insaturado (C4-C20), una osa o un aminoacido,
    o sus sales o complejos cosmeticamente aceptables,
    10
    para tratar o prevenir la cafda del cabello que resulta de una tasa de testosterona demasiado elevada.
  3. 3. Utilizacion segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada por que el compuesto de formula general (I) se selecciona
    de manera que sea el honokiol o el magnolol, respectivamente, de formula (II) y (III):
    15
    imagen3
  4. 4. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que el o los compuestos de formula general (I) estan asociados con otros compuestos que presentan propiedades diversas tales como 20 mucopolisacaridos, vitaminas, ceramidas, sustancias antirradicalarias, filtros UV, antioxidantes asf como otros activos.
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