ADMINISTRACION POR INHALACION DE FORMULACIONES DE COMPUESTOS DE PLATINO DE ALTA POTENCIA Solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud norteamericana número de serie 11/505,236 presentada el dia 16 de agosto de 2006, que se incorpora aquí en su totalidad por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de lipido que contiene un agente citotóxico (por ejemplo, cisplatina) al tracto respiratorio de un paciente. El método permite que lo médicos administren ciclos de tratamiento más frecuentemente sin los efectos colaterales relacionados (por ejemplo, nefrotoxicidad, toxicidad para la médula ósea) comunes a la administración sistémica de muchos agentes citotóxicos contra el cáncer (por ejemplo, cisplatina) . El carcinoma broncoalveolar (BAC) o bien carcinoma de células alveolares es una forma de adenocarcinoma, un carcinoma de células no pequeñas del pulmón que puede encontrarse en todo el tracto respiratorio. BAC representa de aproximadamente 10 a 25% de los adenocarcinomas de pulmón o 2-6% de todos los cánceres de pulmón y a veces tiene una representación y un comportamiento biológico distintos. BAC es más común en
mujeres y en pacientes que no fuman cigarrillos que otros tipos histológicos de cáncer de pulmón. BAC puede estar presente como nodulo periférico solitario, una lesión multifocal, o bien una forma rápidamente progresiva que aparece como un infiltrado difuso en radiografía del pecho. Las células secretan mucina y apoproteína surfactante que pueden provocar broncorrea, una descarga excesiva de moco a partir de las vías respiratorias de los pulmones. El cáncer broncoalveolar puede estar presente como una lesión más difusa que otros tipos de cánceres. Cuando se descubre como una sola masa en los rayos X de un paciente, este tipo de cáncer pulmonar tiene un excelente pronóstico. La supervivencia a cinco años después de la cirugía se encuentra dentro de un rango de 75 a 90 por ciento. Sin embargo, si se descubre en su forma difusa (lo que significa que se ha extendido más allá de una sola masa) , el pronóstico es bastante malo. El manejo y pronóstico y pronóstico son esencialmente los mismos que en el caso de otros tipos de cánceres pulmonares de células no pequeñas. La cirugía es el tratamiento preferido si el tumor puede ser removido. La terapia con radiación y la quimioterapia pueden utilizarse en casos en donde no se puede operar. Ensayos están en curso para investigar tratamientos específicos para carcinoma broncoalveolar.
La carcinomatosis con difusión linfangitica, o linfangitis carcinomatosa (LC) se refiere al infiltrado difuso y obstrucción de canales linfáticos parenquimatosos pulmonares por el tumor. Various neoplasmas puede causar la linfangitis carcinomatosa, pero el 80% son adenocarcinomas. Los sitios primarios más frecuentes son el pecho, pulmones, colon, y estómago. Otras fuentes incluyen páncreas, tiroides, cérvix, próstata, laringe, asi como adenocarcinomas metastásicos de fuente primaria desconocida. La LC ocurre como resultado de una difusión hematogenosa inicial de tumor a los pulmones, con invasión maligna subsiguiente a través de la pared de vasos en el intersticio pulmonar y linfáticos. El tumor prolifera entonces y se difunde fácilmente a través de estos canales de baja resistencia. Menos comúnmente ocurre una infiltración directa de linfadenopatia mediastinal o hilar contigua o bien de carcinoma broncogénico primario adyacente.
Histopatológicamente, edema intersticial, fibrosis intersticial (secundaria a una reacción desmoplástica como resultado de extensión tumoral en parénquima pulmonar adyacente) en células tumorales pueden observarse todos. El adenocarcinoma metastásico representa el 80% de los casos. La mayoría de los pacientes son adultos de edad media. En los Estados Unidos de América, la LC representa el 7% de todas las metástasis pulmonares. La prevalencia en estudios
postmortem es significativamente más elevada que la incidencia de enfermedad radiológicamente detectable. Se observa invasión tumoral intersticial microscópica en el 56% de los pacientes con metástasis pulmonares. El pronóstico para pacientes con LC es malo. La mayoría de los pacientes sobreviven solamente semanas o meses. El osteosarcoma produce comúnmente metástasis en el pulmón. La presencia de metástasis pulmonares tiene un impacto principal sobre el pronóstico de los pacientes con osteosarcoma. Al removerse quirúrgicamente el tumor en el pulmón, nuevas metástasis pulmonares recurren frecuentemente dentro de meses lo que sugiere una enfermedad micrometastásica resistente a la quimioterapia sistémica. La cisplatina liposomal ofrece la capacidad potencial de obtener un efecto terapéutico prolongado de la cisplatina en el pulmón mediante liberación prolongada. La capacidad de administrar cisplatina liposoma por inhalación directamente al pulmón permite altos niveles de fármaco en el sitio de la enfermedad con baja exposición sistémica. Típicamente, un tratamiento quimioterapéutico de cánceres de pulmón incluye la administración sistémica de agentes quimioterapéuticos, por ejemplo, agentes citotóxicos, al paciente. Frecuentemente dicha administración, por ejemplo, administración intravenosa, se relaciona con varios efectos colaterales que incluyen nefrotoxicidad y toxicidad para la
médula ósea. Por ejemplo, la administración sistémica de cisplatina (cis-diamina-dicloroplatino (II)), uno de los agentes anti-tumor más efectivos utilizados en el tratamiento sistémico de cánceres de pulmón, es frecuentemente afectada por síntomas como por ejemplo nefrotoxicidad en el paciente. La nefrotoxicidad limita la frecuencia con la cual los médicos pueden administrar cisplatina al paciente. De hecho, ciclos de tratamiento sucesivos con cisplatina requieran típicamente de tres semanas o más entre ciclos de tratamiento con el objeto de evitar que los niveles de cisplatina en sangre alcancen los niveles correlacionados con la nefrotoxicidad. Puesto que regímenes terapéuticos requieren típicamente de cinco más ciclos de tratamiento, el retardo entre ciclos de tratamiento alarga el tiempo requerido para el régimen quimioterapéutico global. Los períodos prolongados para la administración sistémica de cisplatina provocan una incomodidad incrementada para los pacientes y mayor inconveniente, lo que puede llevar a un cumplimiento reducido por parte de los pacientes. Intentos para minimizar la toxicidad de compuestos activos de platino han incluido quimioterapia de combinación, síntesis de análogos (Prestayko et al., 1979 Cáncer Treat Rev. 6(1): 17-39; Weiss, et al., 1993 Drugs . 46(3): 360-377), inmunoterapia así como atrapamiento en liposomas (Sur, et al., 1983; Weiss, et al., 1993). Agentes antineoplásicos ,
incluyendo cisplatina, atrapados en liposomas tienen una toxicidad reducida, en comparación con el agente en forma libre, mientras conservan su actividad anti-tumor (Steerenberg, et al., 1987; Weiss, et al., 1993). Sin embargo, la cisplatina es difícil de atrapar eficientemente en liposomas o complejos de lípidos debido a la baja solubilidad acuosa del agente bioactivo, aproximadamente 1.0 mg/ml a temperatura ambiente, y la baja lipofilicidad, ambas propiedades contribuyen a una baja proporción agente bioactivo/lípido. Los liposomas y complejos de lípido que contienen cisplatina presentan otro problema - la estabilidad de la composición. En particular, el mantenimiento de la potencia del agente bioactivo y la retención del agente bioactivo en el liposoma durante el almacenamiento son problemas reconocidos (Freise, et al., 1982; Gondal, et al., 1993; Potkul, et al., 1991 A J Obstet Gynecol . 164(2): 652-658; Steerenberg, et al., 1988; Weiss, et al., 1993) y se ha reportado una vida de anaquel limitada de liposomas que contienen cisplatina, del orden de varias semanas a 4°C (Gondal, et al., 1993 Eur J Cáncer. 29A(11): 1536-1542; Potkul, et al. , 1991) . Por consiguiente, nuevos métodos para el tratamiento de pacientes que padecen de cáncer de pulmón por administración por inhalación de cisplatina que permiten
concentraciones locales significativas de fármaco mediante el acortamiento de los periodos requeridos entre ciclos de tratamiento son deseables. Tales métodos superan también preferentemente la depuración rápida de cisplatina del pulmón que afecta típicamente la administración por inhalación de agentes terapéuticos. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención ofrecer un método para tratar un paciente contra cáncer mediante la inhalación de formulaciones de compuesto de platino con tiempos de administración reducidos para una mayor comodidad y mayor cumplimiento de los pacientes. Es también un objeto de la presente invención ofrecer un método para reducir los tiempos de tratamiento para un paciente con cáncer sometido a tratamiento con formulaciones de compuestos de platino por inhalación. La presente invención es el resultado del descubrimiento que un tratamiento efectivo con tiempos de administración reducidos puede lograrse con formulaciones de compuestos de platino de alta potencia. Se entiende que la concentración del compuesto de platino es mayor que su solubilidad acuosa. Por ejemplo, para cisplatina, una potencia elevada sería concentraciones superiores a su solubilidad acuosa de 1 mg/ml. Platinol®, por ejemplo, es un producto de cisplatina comercial elaborado por Bristol Meyers Squibb que tiene 1
mg/ml de cisplatina. En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer o un método para reducir los tiempos de tratamiento para un paciente, que comprende la administración al paciente por inhalación de una cantidad efectiva para tratar el cáncer de una formulación de compuesto de platino basada en lipido en donde la concentración del compuesto de platino de la formulación de compuesto de platino basada en lipido es mayor que su solubilidad acuosa. En una modalidad adicional, la concentración de compuesto de platino es 1.2 mg/ml, 3 mg/ml, o 5 mg/ml. El compuesto de platino se selecciona dentro del grupo que consiste de: cisplatina, carboplatina (diamina (1, 1-ciclobutandicarboxilato) -platino (II) ) , tetraplatina (ormaplatina) (tetracloro (1, 2-ciclohexandiamina-N, ' ) -platino (IV) ) , tioplatino (bis (0-etilditiocarbonato) platino ( II )) , satraplatina, nedaplatina, DACH-platino como por ejemplo oxaliplatina y aroplatina, heptaplatina, iproplatina, transplatina, lobaplatina, cis-amindicloro (2-metilpiridina) platino, JM118 ( cis-amindicloro (ciclohexilamina) platina (II) ) , JM149 (cis-amindicloro (ciclohexilamina) - tra/2s-dihidroxoplatino ( IV) ) , JM216 (bis-acetato-cis-amindicloro (ciclohexilamina) platino (IV)), JM335 ( trans-amindicloro
(ciclohexilamina) dihidroxoplatino ( IV) ) , { trans, trans, trans) bis-mu- (hexan-1, 6-diamina) -mu- [diamin-platino (II) ] bis [diamin (cloro) platino (II) ] tetracloruro, y mezcla de ellos. En una modalidad preferida, el compuesto de platino es cisplatina. Los lipidos utilizados en la presente invención pueden ser lipidos sintéticos, semi-sintéticos o lipidos que ocurren naturalmente, incluyendo fosfolipidos , tocoferoles, esteróles, ácidos grasos, glicolipidos, lipidos aniónicos, lipidos catiónicos. En términos de fosfolipidos, pueden incluir lipidos tales como fosfatidilcolina de huevo (EPC) , fosfatidilglicerol de huevo (EPG) , fosfatidilinositol de huevo (EPI), fosfatidilserina de huevo (EPS), fosfatidiletanolamina (EPE) , y ácido fosfatidico (EPA) ; las contrapartes de soya, fosfatidilcolina de soya (SPC) ; SPG, SPS, SPI, SPE, y SPA; las contrapartes de huevo y soya hidrogenadas (por ejemplo, HEPC, HSPC) , fosfatidiletanolaminas estéricamente modificadas, derivados de colesterol, carotinoides , otros fosfolipidos constituidos por enlaces éster de ácidos grasos en las posiciones 2 y 3 de glicerol que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y grupos de encabezado diferentes en la posición 1 del glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, asi como los ácidos fosfatidicos correspondientes. Las cadenas en estos ácidos grasos pueden estar saturadas o
insaturadas, y el fosfolípido puede estar formado de ácidos grasos de longitudes de cadena diferentes y grados diferentes de insaturación . En particular, las composiciones de las formulaciones pueden incluir DPPC, un constituyente principal de surfactante pulmonar que ocurre naturalmente. Otros ejemplos incluyen dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG) dipalmitoilfosfaditilcolina (DPPC y dipalmitoilfosfatidilglicerol ( DPPG) diestearoilfosfatidilcolina (DSPC y diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE) asi como fosfolipidos mixtos tales como palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC) y palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG) , triacilglicerol , diacilglicerol, esfingosina, ceramida, esfingomielina, fosfolipidos acilados simples tales como mono-oleil-fosfatidiletanolamina ( OPE) , y fosfolipidos acilados cuádruples tales como cardiolipina . En una modalidad preferida, el lipido en la formulación de compuesto de platino basada en lipidos es una mezcla de un fosfolípido y un esterol, como por ejemplo, DPPC y colesterol. En una modalidad preferida, el lipido en la formulación de compuesto de platino basada en lipido es una mezcla DPPC de 50 a 65% molar y colesterol de 35 a 50% molar. El cáncer, en una modalidad, puede ser cáncer pulmonar, como
por ejemplo BAC o LC. En una modalidad preferida, la proporción entre compuesto de platino y lipido en la formulación de compuesto de platino basada en lipido se encuentra entre 1:5 en peso y 1:50 en peso. En otra modalidad, la formulación de compuesto de platino basada en lipido comprende liposomas que tienen un diámetro medio de 0.01 mieras a 3.0 mieras. En una modalidad preferida, el lipido es una mezcla de DPPC y colesterol, la relación entre compuesto de platino y lipido en la formulación de compuesto de platino basada en lipido se encuentra entre 1:5 en peso y 1:50 en peso, y en donde la formulación de compuesto de platino basado en lipido comprende liposomas que tienen un diámetro medio de 0.01 mieras a 3.0 mieras. En una modalidad preferida, el lipido es una mezcla de DPPC y colesterol, la proporción entre compuesto de platino y lipido en la formulación de compuestos de platino basada en lipido se encuentra entre 1:5 en peso y 1:50 en peso, la formulación de compuesto de platino basada en lipido comprende liposomas que tienen un diámetro medio de 0.01 mieras a 3.0 mieras, y en donde el compuesto de platino es cisplatina. En una modalidad preferida, el lipido es una mezcla de DPPC y colesterol en una proporción de 2 a 1 en peso, la proporción entre compuesto de platino y lipido en la formulación de compuesto de platino basada en lipido es 1:20 en peso, la
formulación de compuesto de platino basada en lipido comprende liposomas que tienen un diámetro medio de 0.40 mieras, y en donde el compuesto de platino es cisplatina. El paciente es preferentemente un ser humano. En una modalidad preferida, la formulación de compuesto de platino basada en lipido se administra al paciente por lo menos un vez cada tres semanas. En modalidad preferida, la cantidad de compuesto de platino en la formulación de compuesto de platino basada en lipido es de 18 mg/m2 o más, 24 mg/m2 o más, 36 mg/m2 o más, o 48 mg/m2 o más. En una modalidad preferida, la cantidad de compuesto de platino en la formulación de compuesto de platino basada en lipido es 100 mg/m2 o más, y la formulación de compuesto de platino basada en lipido se administra al paciente por lo menos una vez cada tres semanas, y preferentemente una vez cada dos semanas. Estas modalidades de la presente invención, otras modalidades, y sus características serán aparentes a partir de la descripción y las reivindicaciones siguientes. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra las distribuciones aerodinámicas de tamaños de partículas de lotes de cisplatina liposomal en potencias diferentes: 1 mg/ml y 5 mg/ml. La Figura 2 ilustra los niveles de Pt en los pulmones de ratas en función del tiempo después de la inhalación.
Pulmones enteros fueron homogeneizados . Los puntos representan la media de tres muestras ± desviación estándar La Figura 3 ilustra los niveles de Pt en los nodos linfáticos de ratas en función del tiempo después de la inhalación. Nodos linfáticos bronquiales enteros fueron homogeneizados. Los puntos representan la media de tres muestras ± desviación estándar. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
DEFINICIONES Para comodidad, antes de presentar una descripción adicional de la presente invención, ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se recopilan aquí. Estas definiciones deben leerse en el contexto del resto de la divulgación y deben entenderse como lo entiende una persona con conocimientos en la materia. A menos que se defina de manera contraria, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tendrán el significado comúnmente entendido por una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Un "compuesto de platino" es un compuesto que contiene platino coordinado y que tiene una actividad antineoplásica . Compuestos de platino activos incluyen, por ejemplo, cisplatina, carboplatina, y compuestos de DACH-platino como por ejemplo oxaplatina y aroplatina. Un "paciente", "sujeto" o "hospedero" a tratar por medio del
método de la presente invención puede referirse ya sea a un ser humano o bien a un animal no humano. El término "efecto terapéutico" es reconocido en la técnica y se refiere a un efecto local o sistémico en animales, particularmente mamíferos, y muy especialmente seres humanos, causado por una sustancia farmacológicamente activa. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de una sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado con una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia variará según el sujeto y según la condición de la enfermedad que se está tratando, el peso y la edad del sujeto, la severidad de la condición, la forma de administración y similares, lo que puede determinarse fácilmente por parte de una persona con conocimientos ordinarios en la materia. El término "tratamiento" es un término reconocido en la técnica y se refiere a la curación así como la mejora de por lo menos un síntoma o de una condición o enfermedad o la prevención de la ocurrencia de una condición o enfermedad. El término "ciclo de tratamiento" se refiere al tiempo en el cual una dosis dada de cisplatina debe administrarse a un paciente. Los ciclos de tratamiento pueden abarcar una o varias sesiones en donde el paciente recibe activamente la composición de lípido que contiene cisplatina. Tales sesiones
pueden administrarse en el transcurso de cuatro días o menos, pero preferentemente se administran en uno o dos días, y con mayor preferencia se administran en un día. Formulaciones de compuesto de platino de alta potencia Formulaciones de lipido de alta potencia de compuestos de platino han sido diseñadas para administración por aerosol a pacientes con cáncer primario y metastásico en los pulmones. Las formulaciones de compuesto de platino en forma de aerosol permiten enfocar efectivamente el fármaco hacia los pulmones sin niveles sistémicos significativos. El enfoque mejorado hacia los pulmones reduce la toxicidad sistémica y permite la administración de dosis mayores de agente terapéutico. Una consecuencia de la capacidad de administrar dosis elevadas de agentes quimioterapéuticos a través de inhalación es el potencial de tiempos prolongados de administración lo que puede tener un impacto potencial sobre el cumplimiento del paciente y hacer que el procedimiento sea menos atractivo de administrar por parte del personal médico. Actualmente se requiere de aproximadamente 160 minutos para administrar una dosis de 24 mg/m2 (considerando un paciente de 2 m2) , con el Lote A (1 mg/ml de cisplatina) , Nebulizador PARI LC Star, y compresor Devilbiss 8650D. Esto se efectúa en tres sesiones a lo largo de un día. Esta terapia intensa puede ser difícil de soportar y algunos pacientes tienen problemas para completar el procedimiento en un solo día. Por consiguiente, seria
provechoso poder reducir los tiempos de nebulización. Un factor de éxito critico para la administración de una dosis clínicamente terapéutica de una formulación de compuesto de platino sería efectuar dicha administración en no más de una hora. Preferentemente, esta administración debería lograrse sin cambio de formulación o cambio de dispositivo. Una forma potencial de hacerlo es incrementar la potencia del producto farmacéutico (es decir, reducir el contenido de agua del producto) . En la presente invención, la distribución aerodinámica de tamaños de partículas de una formulación más concentrada de cisplatina, Lote B (5 mg/ml de cisplatina) , en comparación con el Lote A (1 mg/ml de cisplatina) ha sido examinada. A condición que las características de aerosol de los dos productos sean equivalentes, la potencia cinco veces mayor permitiría la administración de dosis de hasta 24 mg/m2 en menos de la meta de una hora (aproximadamente 32 minutos) . Las distribuciones aerodinámicas de tamaños de partículas, formulaciones de cisplatina de 1 mg/ml y 5 mg/ml se ilustran en la Figura 1. Los valores mostrados representan la media de tres experimentos independiente y las barras de errores representan las desviaciones estándares (S.D.). El patrón de distribuciones de tamaños de partículas virtualmente no puede distinguirse entre las dos formulaciones. Diámetros aerodinámicos medianos de masa ( AD) y
desviaciones estándares geométricas (GSD) para las formulaciones se presentan en la Tabla 1. Los valores MAD están dentro de un rango de 3.3 µp? a 3.9 µp? Los valores MMAD medios para las formulaciones de 1 mg/ml y 5 mg/ml son 3.7 y 3.6 µp?, respectivamente (n=3) . Los valores medios de GSD para las formulaciones de 1 mg/ml y 5 mg/ml son 1.94 y 1.89, respectivamente . Tabla 1. Valores medidos de MMAD y GSD para formulaciones de 1 mg/ml y 5 mg/ml de cisplatina liposomal.
Las velocidades de nebulización para las formulaciones se presentan en la Tabla 2. La velocidad de nebulización está dentro de un rango de 0.26 g/min a 0.39 g/min. La velocidad media de nebulización para las formulaciones de 1 mg/ml y 5 mg/ml son 0.36 g/min y 0.34 g/min, respectivamente (n=3) . Esto indica que no hay diferencia significativa en cuanto a velocidad de nebulización entre las dos formulaciones. Tabla 2. Velocidad de nebulización medida para formulaciones de 1 mg/ml y 5 mg/ml de cisplatina liposomal.
Lote ? Lote B (1 mg/ml) (5 mg/ml)
Velocidad de Velocidad de nebulización (g/min) nebulización (g/min)
Experimento 1 0.3 0.26 Experimento 2 0.39 0.38 Experimento 3 0.38 0.38 Media 0.36 0.34 Desviación Estándar 0.05 0.07
El incremento de la potencia de cisplatina liposomal de 1 mg/ml a 5 mg/ml no resulta en diferencias significativas en cuanto a la distribución aerodinámica de tamaño de partículas de las pequeñas gotas atomizadas. El incremento de la potencia de cisplatina liposomal de 1 mg/ml a 5 mg/ml no resulta en diferencias significativas en cuanto a la velocidad de nebulización. Por consiguiente, se anticipa que el incremento de la potencia permitirá reducciones quíntuples del tiempo de administración. Características cinéticas y biodisponibilidad Características cinéticas y la biodisponibilidad de cisplatina liposomal (Lote A: 1.0 mg/ml de cisplatina) versus las de cisplatina liposomal (Lote C: 1.7 mg/ml de cisplatina) cuando se administran por inhalación fueron determinadas y comparadas con la cisplatina soluble inhalada. La administración de Pt a los nodos linfáticos de animales que recibían el fármaco fue determinada así como la
administración de Pt en el pulmón puesto que los nodos linfáticos bronquiales son un sitio primario de metástasis de tumores pulmonares. La administración de cisplatina a los nodos linfáticos puede ser un medio para reducir la difusión metastásica . Ratas recibieron cisplatina liposomal nebulizada 1.7 mg/ml por inhalación durante 60 minutos o bien cisplatina liposomal 1.0 mg/ml de nebulizada (Lote A) por inhalación durante 90 minutos o bien cisplatina libre 1.0 mg/ml nebulizada por inhalación durante 90 minutos. Se tomaron muestras de tejido en varios momentos después del final de la inhalación. Evoluciones en el tiempo de los niveles de Pt en varios tejidos se muestran en las Figuras 2 y 3. Las características cinéticas de depuración de Pt de concentraciones de cisplatina liposoma altas o bajas son similares en el pulmón (Figura 2) . Una Cmax y AUC ligeramente más elevadas pueden reflejar la dosis ligeramente más elevada en estas condiciones . Estos resultados sugieren que las dos formulaciones de cisplatina liposomal tienen una biodisponibilidad y unas características farmacocinéticas casi iguales cuando se administran por inhalación. Una liberación prolongada notable de Pt en el pulmón se observa para formulaciones de cisplatina liposomal en comparación con cisplatina soluble inhalada, lo que provoca valores AUC mucho más elevados para
cisplatina liposomal. Es importante observar que se encontraron también AUC más elevadas en nodos linfáticos bronquiales para ratas tratadas con cisplatina liposomal. Lipidos Los lipidos utilizados en la presente invención pueden ser lipidos sintéticos, lipidos semi-sintéticos o lipidos que ocurren naturalmente, incluyendo fosfolipidos, tocoferoles, esteróles, ácidos grasos, glicolipidos , lipidos aniónicos, lipidos catiónicos. En términos de fosfolipidos, pueden incluir lipidos tales como fosfatidilcolina de huevo (EPC) , fosfatidilglicerol de huevo (EPG) , fosfatidilinositol de huevo (EPI) , fosfatidilserina de huevo (EPS) , fosfatidiletanolamina (EPE) , y ácido fosfatidico (EPA) ; las contrapartes de soya, fosfatidilcolina de soya (SPC) ; SPG, SPS, SPI, SPE, y SPA; las contrapartes de huevo y soya hidrogenada (por ejemplo, HEPC, HSPC) , fosfatidilestanolaminas estéricamente modificadas, derivados de colesterol, carotinoides , otros fosfolipidos formados de enlaces éster de ácidos grasos en las posiciones 2 y 3 de glicerol que contienen cadenas de 12 a 26 átomos de carbono y grupos de encabezado diferentes en la posición 1 de glicerol que incluyen colina, glicerol, inositol, serina, etanolamina, asi como los ácidos fosfatidicos correspondientes. Las cadenas en estos ácidos grasos pueden estar saturadas o insaturadas, y el fosfolipido puede formarse de ácidos grasos
de diferentes longitudes de cadena y diferentes grados de insaturación . En particular, las composiciones de las formulaciones pueden incluir DPPC, un constituyente mayor de surfactante pulmonar que ocurre naturalmente. Otros ejemplos incluye dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) y dimiristilfosfatidilglicerol (DMPG) , dipalmitoilfosfaditilcolina (DPPC) y dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG) diestearoilfosfatidilcolina (DSPC y diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG) , dioleilfosfatidiletanolamina (DOPE) y fosfolipidos mixtos tales como palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC) y palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG) , triacilglicerol, diacilglicerol, esfingosina, ceramida, esfingomielina, fosfolipidos acilados simples tales como mono-oleoil-fosfatidiletanolamina (MOPE) , y fosfolipidos acilados cuádruples tales como cardiolipina. Los esteróles pueden incluir, colesterol, ésteres de colesterol que incluyen hemi-succinato de colesterol, sales de colesterol que incluyen hidrogen sulfato de colesterol y sulfato de colesterol, ergosterol, ésteres de ergosterol que incluyen hemi-succinato de ergosterol, sales de ergosterol que incluyen hidrogen sulfato de ergosterol y sulfato de ergosterol, lanosterol, ésteres de lanosterol incluyendo hemi-succinato de lanosterol, sales de lanosterol incluyendo
hidrogen sulfato de lanosterol y sulfato de lanosterol. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición de lipido contiene de 50 a 100% molar de DPPC y de 0 a 50% molar de colesterol. Con mayor preferencia, el complejo de lipidos contiene de 50 a 65% molar de DPPC y de 35 a 50% molar de colesterol. Dispositivos de inhalación El dispositivo de administración por inhalación del sistema de inhalación puede ser un nebulizador, un inhalador de dosis medida ( DI) o un inhalador de polvo seco (DPI) . El dispositivo puede contener y puede utilizarse para suministrar una sola dosis de las composiciones de lipido o el dispositivo puede contener y ser utilizado para administrar dosis múltiples de las composiciones de lipido de la presente invención. Un dispositivo de administración por inhalación de tipo nebulizador puede contener la composición de la presente invención en forma de solución, habitualmente solución acuosa o suspensión. Al generar el rocío atomizado de las composiciones para inhalación, el dispositivo de administración de tipo nebulizador puede ser impulsado de manera ultrasónica, por aire comprimido, por otros gases, electrónica o mecánicamente (incluyendo, por ejemplo, una membrana porosa vibrante) . El dispositivo de nebulizador ultrasónico funciona actualmente imponiendo una forma de onda
de oscilación rápida en la película líquida de la formulación a través de una superficie vibrante electroquímica. A una amplitud dada, la forma de onda se vuelve inestable, por lo que desintegra la película de líquido y produce pequeñas gotas de la formulación. El dispositivo de nebulizador impulsado por aire u otros gases opera con base en el hecho que una corriente gaseosa a alta presión produce una caída local de la presión que jala la formulación de líquido en la corriente de gases a través de acción capilar. Esta corriente de líquido fina es entonces desintegrada por fuerzas de corte. El nebulizador puede ser portátil y manual en cuanto a su diseño y puede estar equipado con una unidad eléctrica integrada. El dispositivo de nebulizador puede consistir de una boquilla que tiene dos canales de salida coincidentes de tamaño de abertura definido a través de los cuales la formulación líquida puede ser acelerada. Esto resulta en un impacto de las dos corrientes y nebulización de la formulación. El nebulizador puede utilizar un accionador mecánico para empujar la formulación líquida a través de una boquilla de orificios múltiples de tamaño (s) de abertura definido (s) con el objeto de producir un aerosol de la formulación para inhalación. En el diseño de nebulizadores de dosis única, empaques blister que contienen dosis individuales de la formulación pueden emplearse. En la presente invención, el nebulizador es empleado para
asegurar que el tamaño de las pequeñas gotas acuosas que contienen las partículas de fármaco-lípido es óptimo para posicionamiento de la partícula por ejemplo en los pulmones. Tamaños típicos de pequeñas gotas para la composición de lípido nebulizada son de 1 a 5 mieras. Para uso con el nebulizador, la composición de lípido contiene preferentemente un componente acuoso. Típicamente es por lo menos 80% en peso y preferentemente por lo menos 90% en peso del componente acuoso en la composición de lípido a administrar con un nebulizador. El componente acuoso puede incluir, por ejemplo, una solución salina. Además, el componente acuoso puede influir hasta 20% en peso de un solvente acuoso compatible, como por ejemplo etanol. El tiempo de administración total utilizando un nebulizador dependerá del régimen de flujo y de la concentración de cisplatina en la composición de lípido. Una variación del tiempo total de administración está dentro del conocimiento de las personas con conocimientos ordinarios en la material. En general, el régimen de flujo del nebulizador será de por lo menos 0.15 ml/min, por ejemplo, un régimen de flujo de 0.2 ml/min es típico. A título de ejemplo, la administración de una dosis de 36 mg/m2 de cisplatina utilizando una composición de lípido que tiene una concentración de 1 mg/ml de cisplatina sería de 4 horas (asumiendo un área de superficie corporal del paciente de 2 m2) . Este tiempo de
administración puede, por ejemplo, ser dividido en dos sesiones de administración en el transcurso de uno o dos días con el objeto de completar un ciclo de tratamiento. Con mayor preferencia, la administración de una dosis de 36 mg/m2 de cisplatina utilizando una composición de lipido que tiene una concentración de 5 mg/ml de cisplatina seria de 48 minutos para completar un ciclo de tratamiento. En modalidades alternativas, se puede emplear un inhalador de dosis medida (MDI) como el dispositivo de administración por inhalación del sistema de inhalación. Este dispositivo está presurizado (pMDI) y su estructura básica consiste de una válvula de medición, un accionador y un recipiente. Un propelente se utiliza para descargar la formulación a partir del dispositivo. La composición puede consistir de partículas de un tamaño definido suspendidas en el líquido propelente presurizado, o bien la composición puede estar en una solución o suspensión de propelente ( s ) líquido (s) presurizado (s) . Los propelentes utilizados son primariamente hidrofluorocarburos (HFCs) amigables para la atmósfera, como por ejemplo 134a y 227. Los clorofluorocarburos tradicionales tales como CFC-11, 12 y 114 se utilizan solamente cuando es esencial. El dispositivo del sistema de inhalación puede suministrar una dosis única por ejemplo a través de un empaque blister, o bien puede ser de dosis múltiples por diseño. El inhalador de dosis medida presurizado del sistema
de inhalación puede ser accionado por respiración para administrar una dosis exacta de la formulación basada en lípido. Para asegurar la exactitud de la dosificación, la administración de la formulación puede ser programmed a través de un microprocesador para ocurrir en un cierto punto en el ciclo de inhalación. El MDI puede ser portátil y manual . En otra modalidad alternativa, se puede utilizar un inhalador de polvo seco (DPI) como el dispositivo de administración por inhalación del sistema de inhalación. El diseñado básico del dispositivo consiste de un sistema de medición, una composición en polvo y un método para dispersar la composición. Fuerzas tales como rotación y vibración pueden utilizarse para dispersar la composición. Los sistemas de medición y dispersión pueden estar impulsados mecánica o eléctricamente y pueden ser por microprocesador. El dispositivo puede ser portátil y manual. El inhalador puede ser de dosis múltiples o de dosis simples en diseño y utilizar opciones tales como cápsulas de gelatina dura y empaques blister para dosis unitarias exactas. La composición puede estar dispersada a partir del dispositivo mediante inhalación pasiva; es decir, el esfuerzo de aspiración del paciente o bien se puede emplear un sistema de dispersión activo. El polvo seco de la composición puede ser ajustado a un tamaño determinado a través de procesos de fabricación
tales como molienda con chorros, secado por rociado, asi como fluido supercritico . Excipientes aceptables tales como los azúcares manitol y maltosa pueden utilizarse en la preparación de las formulaciones en polvo. Estas son particularmente importantes en la preparación de liposomas liofilizados y complejos de lipido. Estos azúcares ayudan a mantener las características físicas del liposoma durante la liofilización y minimizar su agregación cuando se administran por inhalación. Los grupos hidroxilo del azúcar pueden ayudar las vesículas a mantener su estado hidratado terciario y ayudar a minimizar la agregación de partículas. El método de la presente invención es particularmente bien adecuado para el tratamiento de cánceres de pulmón, particularmente carcinoma broncoalveolar , o bien carcinomatosis con difusión linfangítica . Además, tanto cánceres primarios como cánceres de pulmón metastásicos son excelentes candidatos para el método de la presente invención . Dosificaciones La dosificación de cualquier composición de la presente invención dependerá de los síntomas, edad y peso corporal del paciente, de la naturaleza y severidad del trastorno a tratar o prevenir, de la vía de administración y de la forma del suplemento. Cualquiera de las formulaciones de la presente invención puede administrarse en una dosis individual o bien
en dosis divididas. Dosificaciones para los compuestos de la presente invención pueden ser fácilmente determinadas por técnicas conocidas por parte de las personas con conocimientos en la materia o bien de la manera indicada en el presente documento. Asimismo, la presente invención contempla mezclas de más de un compuesto de la presente invención, así como otros agentes terapéuticos. Además, la presente invención contempla la administración del agente terapéutico contenido en un complejo de coordinación (o agente relacionado) en combinación con el complejo mismo con el objeto de incrementar la proporción entre el agente terapéutico y el complejo de coordinación formado al liberarse el agente terapéutico. En ciertas modalidades, la dosificación de los compuestos de la presente invención estarán generalmente dentro de un rango de 0.01 ng a 10 g por kg de peso corporal, específicamente dentro del rango de 1 ng a 0.1 g por kg, y más específicamente dentro de un rango de 100 ng a 10 mg por kg. Una dosis o cantidad efectiva, y los posibles efectos sobre la temporización de la administración de la formulación, pueden tener que ser identificados para un compuesto particular de la presente invención. Esto puede lograrse mediante experimento de rutina de conformidad con lo descrito aquí, utilizando uno o varios grupos de animales (preferentemente por lo menos 5 animales por grupo) , o bien
en ensayos con seres humanos, en caso apropiado. La efectividad de cualquier compuesto y método de tratamiento o prevención puede ser evaluada mediante la administración del suplemento y evaluando el efecto de la administración mediante la medición de uno o varios índices asociados con el neoplasma de interés, y comparando los valores después del tratamiento de estos índices con los valores de los mismos índices antes del tratamiento. El tiempo preciso de administración y la cantidad de cualquier compuesto particular que proporcione el tratamiento más flexible en paciente dado dependerá de la actividad, características farmacocinéticas y biodisponibilidad de un compuesto particular, condición fisiológica del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo de enfermedad y etapa de enfermedad, condición física general, respuesta a una dosificación dada y tipo de medicación) , vía de administración, y similares. Los lineamientos presentados aquí' pueden ser utilizados con el objeto de optimizar el tratamiento, por ejemplo, determinar el tiempo y/o la cantidad de administración óptimo, lo que no requerirá más que experimento de rutina que consiste del monitoreo del sujeto y del ajuste de la dosificación y/o temporización. Mientras el sujeto está en tratamiento, la salud del paciente puede ser monitoreada mediante la medición de uno o varios de los índices relevantes en tiempos predeterminados durante un
período de 24 horas. El tratamiento, incluyendo suplemento, cantidades, tiempos de administración y formulación, puede ser optimizado de conformidad con los resultados de dicho monitoreo. El paciente puede ser re-evaluado periódicamente con el objeto de determinar la magnitud de la mejora mediante la medición de los mismos parámetros, la primera reevaluación de este tipo ocurre típicamente al final del período de cuatro semanas posterior al inicio de la terapia, y reevaluaciones subsiguientes ocurren cada 4 a 8 semanas durante la terapia y después cada tres meses. La terapia puede proseguir durante varios meses o hasta años, con un mínimo de un mes siendo una duración típica de terapia para seres humanos. Ajustes a la cantidad (a las cantidades) de agente administrado y posiblemente al tiempo de administración pueden también efectuarse con base en estas re-evaluaciones . El tratamiento puede ser iniciado con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación puede ser incrementada por incrementos pequeños hasta lograr el efecto terapéutico óptimo . El uso combinado de varios compuestos de la presente invención, o bien alternativamente otros agentes quimioterapéuticos, puede reducir la dosificación requerida para cualquier componente individual puesto que el inicio y
duración de efecto de los componentes diferentes pueden ser complementarios. En una terapia combinada de este tipo, los diferentes agentes activos pueden ser administrados conjuntamente o bien separadamente, y simultáneamente o bien en tiempos diferentes dentro del dia. La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la presente invención pueden determinarse a través de procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos de células o bien animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 y la ED50. Composiciones que presentan índices terapéuticos grandes se prefieren. Aún cuando compuestos que presentan efectos colaterales tóxicos pueden ser utilizados, se debe tomar precauciones para diseñar un sistema de administración que enfoca los compuestos hacia el sitio deseado con el objeto de reducir los efectos colaterales . Los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivos de células y estudios con animales pueden ser utilizados en la formulación de un rango de dosificación para uso en seres humanos. La dosificación de cualquier suplemento, o bien alternativamente de cualquier componente está dentro de un rango, preferentemente, de concentraciones circulantes que incluyen la ED5o con poca toxicidad o sin toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada y la línea de administración
utilizada. Para agentes de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos de cultivo de células. Una dosis puede ser formulada en modelos de animales con el objeto de lograr un rango de concentración plasmática circulante que incluye la IC50 (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semi-máxima de síntomas, de conformidad con lo determinado en cultivo celular. Dicha información puede ser utilizada con el objeto de determinar con mayor exactitud dosis útiles para seres humanos. Los niveles plasmáticos pueden ser medidos, por ejemplo mediante cromatografía de líquido de alto desempeño. Kits Esta invención ofrece también kits para implementar conveniente y efectivamente los métodos de la presente invención. Tales kits comprenden cualquiera de los compuestos de la presente invención o una combinación de los mismos, y un medio para facilitar el cumplimiento con métodos de la presente invención. Tales kits proporcionan un medio conveniente y efectivo para asegurar que el sujeto a tratar tomará la sustancia activa apropiada en la dosificación correcta de la manera correcta. Los medios de cumplimiento de tales kits incluyen cualquier medio que facilite la administración de la sustancia activa de conformidad con un método de la invención. Tales medios de cumplimiento incluyen
instrucciones, empaque, y medios de surtido, asi como combinaciones de ellos. Los componentes del kit pueden estar empacados para práctica manual, o bien para práctica parcial o totalmente automática de los métodos anteriores. En otras modalidades que involucran kits, esta invención contempla un kit que incluye composiciones de la presente invención, y opcionalmente instrucciones para su uso. Los ejemplos siguientes ilustran además la presente invención pero evidentemente no deben considerarse de ninguna manera como limitaciones a su alcance. EJEMPLOS Ejemplo 1 Método de preparación de una cisplatina acuosa con potencia más elevada que su limite de solubilidad acuosa a temperatura ambiente 1) A temperatura de 50 - 60°C, se preparan asépticamente cisplatina en una solución de cloruro de sodio al 0.9% a un nivel de 4 m/ml y una solución etanólica de 16 mg/ml de DPPC y 8 mg/ml de colesterol a 55 °C. 2) La solución de lipido es infusada en la solución de cisplatina mientras es mezcla la solución de cisplatina . 3) Después de la infusión, la dispersión cisplatina/lipido es enfriada a una temperatura de 10°C y después calentada otra vez a 50-60°C durante 15 minutos.
4) El paso 3) es repetido 2-3 veces. 5) La dispersión es lavada asépticamente con una solución estéril de cloruro de sodio al 0.9% para remover el etanol residual y la cisplatina no asociada a través de una unidad de diafiltración de membrana de corte de peso molecular 500,000. Después del proceso de lavado, la dispersión ofrece una potencia de un 1 mg/ml de cisplatina y es concentrada a 3 mg/ml de cisplatina y concentrada adicionalmente a 5 mg/ml de cisplatina mediante la remoción aséptica de las dos terceras partes del vehículo acuoso de 1 mg/ml de producto y cuatro quintas partes del vehículo acuoso de 1 mg/ml de producto, respectivamente. La remoción del vehículo acuoso fue efectuada a una velocidad de 100 ml/min por diafiltración a 20°C sin compensar el permeado con una solución estéril fresca de cloruro de sodio a 0.9%. Ejemplo 2 La inhalación durante un período prolongado es desfavorable para los pacientes, especialmente con función pulmonar limitada. La cisplatina a alta potencia reduce dramáticamente el tiempo de tratamiento, permitiendo cada administración de aproximadamente 1 hora. Para la dosis de 36 mg/m2, permite a los pacientes efectuar su tratamiento en un día en lugar de dos días. Tabla 3. Concentración de fármaco: 1.0 mg/ml de cisplatina.
Dosis Número de Tiempo horas Duración Número de mg/m2 sesiones de (min . ) para total* dias/ciclo inhalación dosis (ej emplo : real superficie corporal 2 m2) (volumen de llenado 7 mi para administración de 6ml)
18.0 6 120 2 3.33 1
24.0 8 160 2.67 5.08 1
36.0 12 240 4 7.67 2 duración total incluye el tiempo de reposo entre administración de dosis real. *la duración total incluye el tiempo de reposo administración real de dosis Tabla 4. Concentración de fármaco: 3 mg/ml fr cisplatin
duración total incluye el tiempo de reposo entre administración real de dosis (5 minutos entre cada
nebulización y 1 hora después de cada tres nebulizaciones) . Incorporación por Referencia Todas las patentes y publicaciones citadas aquí se incorporan por referencia. Equivalentes Las personas con conocimientos en la materia reconocerán o bien podrán determinar utilizando solamente experimentos de rutina muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita aquí. Tales equivalentes se contemplan dentro del marco de las reivindicaciones siguientes.