MX2009000856A - Composiciones antitumorales que contienen acetilciclopropil docetaxel y trastuzumab. - Google Patents

Abstract

Se describe una composición farmacéuticamente comprende de acetocyclopropil taxotere o derivado de lo mismo, y al menos un agente de alquilación, antimetabolito, veneno de husillo, epidofilotoxina, antibiótico, enzima, inhibidor de topoisomerasa, complejo de coordinación de platino, modificador de respuesta biológica o inhibidor de factor de crecimiento.

Description

COMPOSICIONES A NTITU MORALES QUE CONTIENEN ACETILCICLOPROPIL DOCETAXEL Y TRASTUZUMAB Campo de la Invención La presente invención se refiere a combinaciones de acetilciclopropil docetaxel y trastuzumab conocidas bajo la denominación comercial Herceptin que son terapéuticamente útiles en el tratamiento de enfermedades neoplásticas. Antecedentes de la Invención La estructura de acetociclopropil-taxotere es la siguiente: OCOC6H5 Generalmente, las dosis utilizadas, que dependen de factores característicos del sujeto a tratar, están entre 1 y 100 mg/kg administrados por vía intraperitoneal o entre 1 y 100 mg/kg administrados por vía intravenosa. El anticuerpo monoclonal contra ErbB2, conocido también como trastuzumab se describe en la patente EP 153114 como un anticuerpo murino que se une a un antígeno del cáncer de mama humano que esta también unido mediante un anticuerpo de referencia seleccionado de una lista de hibridomás, esta lista incluye ATCC HB 8488 (260F9), ATCC HB 8490 (113F1), ATCC HB 8486 (266B2), ATCC HB 8484 (C11), ATCC HB 8697 (33F8), ATCC HB 8485 (317G5), ATCC HB 8696 ( 520C9) ATCC HB 8662 (260F9-1C9). Herceptin es producido por una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) diseñada genéticamente, cultivada a gran escala que segrega el anticuerpo en el medio de cultivo. El anticuerpo se purifica en el medio de cultivo CHO utilizando métodos de cromatografía y de filtración normales. El HERCEPTIN es un producto que esta registrado casi en todo el mundo. Ahora se ha descubierto, y esto es objeto de la presente invención, que la eficacia del acetociclopropil-docetaxel puede mejorarse considerablemente cuando se administra en combinación con al menos una sustancia que es terapéuticamente utilizada en tratamientos anti cancerígenos y tiene un mecanismo idéntico o diferente al de los derivados del taxano y que esta limitado en la presente invención a trastuzamab o HERCEPTIN. Además, puesto que la actividad de los productos depende de las dosis utilizadas, es posible utilizar dosis menores e incrementar la actividad a la vez que disminuyen los fenómenos de toxicidad o retrasan su comienzo al combinar factores de crecimiento de tipo hematopoyético tal como FEC-G o FEC-GM o determinadas interleucinas con acetilciclopropii docetaxel, o sus combinaciones con otras sustancias terapéuticamente activas. La eficacia mejorada de una combinación de acuerdo con la invención puede demostrarse mediante determinación de la sinergia terapéutica. Una combinación manifiesta sinergia terapéutica si es terapéuticamente superior a cada uno de los constituyentes utilizados solo a su máxima dosis tolerada. Para demostrar la eficacia de una combinación, puede ser necesario comparar la máxima dosis tolerada de la combinación con la máxima dosis tolerada de cada uno de los constituyentes por separado en el estudio en cuestión. Esta eficacia puede ser cuantificada, por ejemplo, mediante el Iog10 células muertas, que se determina de acuerdo con la siguiente formula: Log10 células muertas = T-C (días)/3,32x Td en la que T-C representa el retraso del crecimiento tumoral, que es el tiempo medio en días para los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo tratado (C) que han alcanzado un valor predeterminado (1 g por ejemplo), y Td representa el tiempo en días necesario para que se duplique el volumen del tumor en los animales controlados [T.H. Corbett y colaboradores, Cáncer, 40, 2660-2680 (1977); F.M. Schabel y colaboradores, Cáncer Drug Development, parte B, Methods in Cáncer Research, 17, 3-51, Nueva York, Academic Press Inc. (1979)]. Un producto se considera que es activo si el Iog10 células muertas es mayor o igual a 0.7. Un producto se considera que es muy activo si Iog10 células muertas es mayor de 2.8. La combinación, utilizada como su propia máxima dosis tolerada, en la que cada uno de los constituyentes estará presente a una dosis generalmente que no excede su máxima dosis tolerada, manifestara sinergia terapéutica cuando el Iog10 células muertas es mayor que el valor del Iog10 células muertas del mejor constituyente cuando se administra solo. Aun más se considera mas sinérgico cuando la diferencia en el Iog10 células muertas es mayor de 1 comparado con cada uno de los compuestos utilizado solo. La eficacia de las combinaciones en tumores sólidos puede determinarse experimentalmente de la siguiente manera: Los animales sometidos al experimento, generalmente ratones, son injertados por vía subcutánea bilateralmente con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor en el día 0. Los anímales que padecen tumores se mezclan antes de ser sometidos a los diversos tratamientos y controles. En el caso del tratamiento de tumores avanzados, se dejan desarrollar los tumores hasta el tamaño deseado, eliminando los animales que tienen tumores desarrollados insuficientemente. Los animales elegidos se distribuyen de manera aleatoria para ser sometidos a tratamientos y controles. Los animales que no presentan tumores pueden también ser sometidos a los mismos tratamientos que los animales que presentan tumores a fin de poder disociar el efecto tóxico del efecto específico sobre el tumor. La quimioterapia generalmente comienza 3 a 22 días después del trasplante, dependiendo del tipo de tumor, y los animales se observan cada día. Los diferentes grupos de animales se pesan 3 a 4 veces a la semana hasta que alcanzan la máxima perdida de peso, y los grupos se pesan a continuación al menos una vez a la semana hasta el final de la prueba. Los tumores se miden 2 o 3 veces a la semana hasta que el tumor alcanza aproximadamente 2 g, o hasta que el animal muere si esto ocurre antes de que el tumor alcance 2 g. Se hace la autopsia a los animales cuando se sacrifican. La actividad antitumoral se determina de acuerdo con los diferentes parámetros registrados. Para un estudio de las combinaciones en leucemias los animales son injertados con un número específico de células, y se determina la actividad antitumoral mediante el incremento en el tiempo de supervivencia del ratón tratado relativo a los controles. El producto se considera activo si el incremento en el tiempo de supervivencia es mayor que 27%, y se considera muy activo si es mayor que 75% en el caso de leucemias P388. Los resultados obtenidos con combinaciones de acetilpropil docetaxel y Herceptin, las combinaciones que se están utilizando a su dosis óptima, se ponen como ejemplo en la tabla siguiente. Se evaluaron las combinaciones de acetociclopropil taxotere y Herceptin en ratones llevan tumores s.c. trasplantables. Se eligió el modelo de tumor utilizado para evaluar cada combinación de fármaco seleccionado, en general, en base a su grado de reacción a cada uno de los agentes cuando se utilizaban en monoterapia. Usando programas intermitentes i.v., se realizaron pruebas completas de respuesta a la dosis para cada uno de los agentes y cada combinación. En el presente caso el tumor seleccionado fue un carcinoma de mama humano UISO-BCA-1 derivado de un derrame pleural maligno. El tumor principal se diferencia bien infiltrando un carcinoma ductal en el pecho. Se practica radioterapia después de la masectomia. Se practicó una quimioterapia 3 años después para tratar una masa supraclavicular izquierda (10 series con citoxan, metotrexato, 5-Fu y Tamoxifeno). Se tomaron muestras de células tumorales durante la evolución de la enfermedad un mes después de la terapia (Mehta y colaboradores, 1992). Este modelo de tumor se probaron en ratones lampiños de un implante de 2.107 células, y se mantuvo mediante atenuación se en serie como fragmento tumoral. Utilizando citometría de flujo, se expresan los tumores UISO-BCA-1 HER-2 pero no PgP (mdr). El xenotrasplante fue resistente a docetaxel, sensible a acetilciclopropil docetaxel y a 5-fluorouracilo, y fue poco sensible a doxorrubicina, ciclofosfamida y vincristina. El estudio estaba previsto como una respuesta a la dosis de 3 ramas: -acetil ciclopropil docetaxel solo (52.1 - 12.4 mg/kg/ iny.iv, día 17, 21 y 25) -Herceptin solo (40 - 2.5 mg/kg/ iny. se, día 17, 21, 25 y 29) -Combinación con una inyección simultánea de ambos agentes. Se han utilizado los siguientes puntos finales: •Se declaró toxicidad a las dosis que provoca >20% de pérdida de peso corporal ó >10 % de muerte por fármacos, •La dosis mayor no tóxica (HNTD) fue determinada por el log muerte celular = (T-C) / [3.32 x (tiempo para duplicar el tumor en días)] (T significa el tiempo para que los ratones tratados alcancen 1 g y C el tiempo (26.2 días) para que los ratones de referencia alcancen el mismo tamaño). No se declaró actividad antitumoral para log muerte celular< 0.7, y el tratamiento se declaró muy activo para log muerte celular > 2.8 •Velocidad de respuesta: las regresiones parciales (RP) corresponden a la regresión > 50% carga tumoral inicial, y las regresiones completas (RC) a una regresión inferior al límite de palpación. •Sinergia terapéutica: Una combinación tiene sinergia terapéutica si es más activa que el agente solo (en al menos 1 log muerte celular). Combinación de acetociclopropil taxotere y Herceptin en UISO-BCA-1 de mama humano xenotrasplantado en ratones lampiño Dosis en mg/kg/día (total dosis en mg/kg) aceto- Muertes % bwl log de (T-C) TFS ciclopropil Herceptin por en el célula CR días d121 taxotere iv se (día 17, fármacos nadir muerta (días 17, 21y 21, 25 y 29) 25) 52.1 (156.3) - 2/8 7.2 - - - - 32.3 (96.9) - 0/8 5.2 20.8 1.3 0/8 0/8 20.0 (60.0) - 0/8 0.5 6.0 0.4 0/8 0/8 12.4 (37.2) - 0/8 0.5 1.8 0.1 0/8 0/8 - 40.0(160.0) 0/7 0.5 0.6 0.0 0/7 0/7 - 25.0(100.0) 0/8 +13.8 0.6 0.0 0/8 0/8 - 10.0(40.0) 0/8 +14.4 0.2 0.0 0/8 0/8 - 2.5(10.0) 0/8 +11.1 1.4 0.1 0/8 0/8 52.1 (156.3) 40.0(160.0) 4/8 14.9 - - - - 32.3 (96.9) 40.0(160.0) 2/8 4.7 - - - - 32.3 (96.9) 25.0 (100.0) 0/8 5.9 53.9 3.3 6/8 0/8 32.3 (96.9) 10.0(40.0) 1/8 5.5 - - - - 32.3 (96.9) 2.5(10.0) 0/8 3.8 43.8 2.6 6/8 2/8 20.0 (60.0) 40.0(160.0) 0/8 0.5 24.2 1.5 0/8 0/8 20.0 (60.0) 25.0(100.0) 0/8 2.5 34.2 2.1 0/8 0/8 20.0 (60.0) 10.0(40.0) 0/8 2.9 25.4 1.5 1/8 1/8 20.0 (60.0) 2.5(10.0) 0/8 4.7 34.6 2.1 2/8 0/8 12.4 (37.2) 40.0(160.0) 0/8 3.7 21.6 1.3 0/8 0/8 12.4 (37.2) 25.0(100.0) 0/8 0.9 9.5 0.6 0/8 0/8 12.4 (37.2) 10.0(40.0) 0/8 1.3 5.0 0.3 0/8 0/8 12.4 (37.2) 25.0 (100.0) 0/8 +5.6 3.7 0.2 0/8 0/8 Tiempo para duplicar el tumor 5.0 días. Masa tumoral media por grupo = 125 mg. Tiempo para alcanzar 1g en las referencias = 26.2 días. Abreviaturas utilizadas: bwl = perdida de peso corporal, T-C = retraso del crecimiento tumoral, CR = regresiones completas Esta combinación fue sinérgica, con una actividad mayor en mas de uno log muerte celular, que la observada para el mejor agente solo, acetil ciclopropil docetaxel. En este experimento, es importante apuntar que la dosis mayor no tóxica de acetil ciclopropil docetaxel (32,3 mg/kg por inyección, dosis total 96,9 mg/kg) administrada con la dosis mas baja de Herceptin (2,5 mg/kg/día, dosis total 10 mg/kg) era sinérgica con uno log muerte celular de 2,6 comparada con 1,3 con acetil ciclopropil docetaxel utilizado solo a su dosis no toxica mayor. Además, 6/8 regresiones completes y 2/8 sobrevivientes sin tumor a largo plazo se consiguieron mediante la combinación comparada con ninguna regresión para acetil ciclopropil docetaxel solo. Se observe una buena actividad antitumoral a un nivel de dosis de 7 en la combinación. En particular, las combinaciones pueden proporcionar la ventaja de ser capaces de emplear los constituyentes a dosis considerablemente mas bajas que aquellas a las que se utilizan solos. La tabla anterior incluida resume la respuesta terapéutica y la dosis mayor no tóxica de cada parte del estudio, los agentes solos y la combinación. La presente invención también se refiere, por consiguiente, a las composiciones farmacéuticas que contienen las combinaciones según la invención. Los constituyentes de los que esta compuesta la combinación pueden administrarse simultáneamente, semi- simultáneamente, por separado o espaciados durante un período () de tiempo de manera que se obtenga la máxima eficacia de la combinación; para cada administración es posible variar su duración desde una administración rápida a una perfusión continua. Como resultado, para el objeto de la presente invención, las combinaciones no se limitan exclusivamente a aquellas que se obtienen por asociación física de los constituyentes, sino también a aquellas que permiten una administración por separado, que puede ser simultanea o espaciada durante un período de tiempo.

Las composiciones de acuerdo con la invención son preferentemente composiciones que pueden administrarse por vía parental. Sin embargo, estas composiciones pueden administrarse por vía oral, subcutánea o intraperitoneal en el caso de terapias locales localizadas. Las composiciones para administración parenteral consisten generalmente en soluciones o suspensiones estariles farmacéuticamente aceptables, que pueden prepararse opcionalmente según se requiera en el momento de su utilización. Para la preparación de soluciones o suspensiones no acuosas, pueden utilizarse aceites vegetales naturales, tales como aceite de oliva o aceite de sésamo o vaselina liquida, o esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Las soluciones acuosas estériles pueden consistir en una solución del producto en agua. Las soluciones acuosas son adecuadas para la administración intravenosa siempre que se ajuste apropiadamente el pH y la solución se prepare isotónica, por ejemplo, con una cantidad suficiente de cloruro sódico o glucosa. La esterilización puede llevarse a cabo mediante calor o por cualquier otro medio que no afecte desfavorablemente a la composición. Las combinaciones pueden adquirir también la forma de liposomas o la forma de una asociación con vehículos como ciclodextrinas o polietilenglicoles. Las composiciones para administración oral, subcutánea o intraperitoneal son preferiblemente suspensiones o soluciones acuosas. En las combinaciones según la invención, la aplicación de los constituyentes que puede ser simultanea, por separado o espaciada durante un periodo de tiempo, es especialmente ventajosa para la cantidad de derivado de taxano que representa del 10 al 90% en peso de la combinación, siendo posible que este contenido varia con la naturaleza de la sustancia asociada, la eficacia buscada y la naturaleza del cáncer que debe tratarse. Las combinaciones según la invención son especialmente útiles en el tratamiento de canceres de mama, ovario o pulmón, al igual que melanoma y leucemia. Son principalmente útiles para el tratamiento de canceres resistentes a los taxoides utilizados habitualmente, toxoides tales como Taxol o Taxotere. Se utilizan mss preferiblemente para tratar canceres de mama resistentes a Taxol y/o Taxotere.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1-Una combinación farmacéutica comprendida por el compuesto de formula 1: ÓCOC6H5 y trastuzumab.

2- La combinación farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además el factor de crecimiento de tipo hematopoyético.

3- Uso del compuesto de formula (1) para la preparación de una combinación farmacéutica según la reivindicación 1 para el tratamiento de canceres resistentes a los taxoides.