MX2009000803A - Moduladores de la actividad del receptor de quimiocina formas cristalinas y procesos. - Google Patents
Moduladores de la actividad del receptor de quimiocina formas cristalinas y procesos.Info
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Abstract
La presente invención proporciona un antagonista o agonistas/antagonistas parciales novedosos de la actividad del receptor MCP-1: N-((1R,2S,5R)-5-(isopropil(metil)amino)-2-((S)-2-o xo-3-(6-(trifluorometil)quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)cicl ohexil)acetamida, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, de los mismos, que tienen una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. También se proporcionan formas cristalinas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y los métodos de uso de las mismas como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, autoinmunitarias metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares también es un objetivo de esta invención. La presente descripción también proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), incluyendo la N-((1R,2S,5R)-5-(isopropil(metil)amino)-2-((S)-2-oxo-3-(6-(triflu orometil)quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)ciclohexil)acetamid a: en donde R1, R8, R9, R10 y la estructura (a) son como se describen en la presente. Los compuestos que son intermediarios útiles del proceso también se proporcionan en la presente.
Description
MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE QUIMIOCINA, FORMAS CRISTALINAS Y PROCESOS Campo de la invención La presente invención proporciona N- ( (IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin—-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tiene una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. Las formas cristalinas de la presente invención también se proporcionan. Las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y los métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, autoinmunes, metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares también es un objetivo de esta invención. La presente descripción también proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), incluyendo N- ( ( IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- (trifluorometil) -quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida:
Ref No. 199682
en donde R1, R8, R9, R10 y®son como se describen en la presente. Los compuestos que son intermediarios útiles de los procesos también se proporcionan en la presente. Antecedentes de la invención Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas , de peso molecular de 6-15 kDa, que se liberan por una amplia variedad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisión en: Charo y Rasonhoff, New Eng . J. Med. 2006, 354, 610-621; Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445 y Rollins, Blood, 1997, 90, 909-928) . Existen dos principales clases de quimiocinas, CXC y CC, dependiendo de si las primeras dos cisteinas en la secuencia de aminoácido se separan por un aminoácido sencillo (CXC) o están adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como interleucina 8 (IL-8), proteina 2 activada por neutrófilo (NAP-2) y proteina activada estimuladora del crecimiento de melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para los neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, ???-?a, ???-?ß, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, CP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las
quimiocinas · linfotactina-1, linfotactina-2 , (ambas quimiocinas C) , y fractalquina (una quimocina CX3C) que no caen en ambas de las subfamilias de quimocina principales. Las quimiocinas se aglutinan a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios de transmembrana acopladas a la proteína G (revisión en Horuk, Trends Pharm. Sci., 1994, 15, 159-165) que se llaman "receptores de quimiocina". En la aglutinación de sus ligandos similares, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, lo que conduce, entre otras respuestas, a un rápido incremento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma celular, incremento en la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular. Hay al menos diez receptores de quimiocina humana que se aglutinan o responden a las quimiocinas CC con los siguientes patrones característicos (revisado en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121) : CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-la, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Ben-Barruch, et al., Cell 1993, 72, 415-425, y Luster, New Eng. J. Med. , 1998, 338, 436-445); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" O "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B" ) [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752-2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3")
[eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere, et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495-19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [???-?a, RANTES, ???-1ß] (Sansón, et al., Biochemistry 1996, 35, 3362-3367); CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893-14898); CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634-644); CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309] (Napolitano et al., J. Immunol. 1996, 157, 2759-2763); CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini et al., DNA y Cell Biol. 1997, 16, 1249-1256); y CCR-11 [MCP-1, MCP-2, y MCP-4] ( Schweickert , et al., Biol. Chem 2000, 275, 90550). Además de los receptores de quimiocina de mamíferos, los citomegalovirus de mamífero, virus del herpes y virus de viruela, han demostrado que expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de aglutinación de los receptores de quimiocina (revisión en: Wells y Schwartz, Curr. Opin, Biotech. 1997, 8, 741-748) . Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden causar una rápida movilización del calcio por medio de estos receptores viralmente codificados. La expresión del receptor puede tolerar la infección al permitir la subversión de la
vigilancia y respuesta del sistema inmune normal a una infección. Adicionalmente , los receptores de quimiocina humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8 , pueden actuar como co-receptores para la infección de células de mamífero por microbios como con, por ejemplo, los virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . Los receptores de quimiocina y sus similares se han implicado como mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras , que incluyen el asma y enfermedades alérgicas, asi como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple; y enfermedades metabólicas, tales como ateroesclerosis y diabetes (revisado en: Charo y Rasonhoff, New Eng. J. Med. 2006, 354, 610-621; Z. Gao y W. A. Metz, Chem. Rev. 2003,' 3733; P. H. Cárter, Current Opinión in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Today 1994, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174). Por ejemplo, el quimioatrayente de monocito de quimiocina 1 (MCP-1) y su receptor del Receptor 2 de Quimiocina 2 CC (CCR-2) juegan un papel esencial en atraer leucocitos a los sitios de inflamación y posteriormente en activar estas células. Cuando la quimiocina MCP-1 se enlaza a CCR-2, se induce un incremento rápido en la concentración de calcio intracelular, se incrementa la expresión de las
moléculas de adhesión celular, y la promoción de la migración de leucocitos. La demostración de la importancia de la interacción MCP-l/CCR-2 se ha proporcionado por experimentos con ratones genéticamente modificados. Los ratones MCP-l_/~ no fueron capaces de reclutar monocitos en los sitios de inflamación después de varios tipos diferentes de pruebas inmunogénicas (Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 287, 601) . Similarmente, los ratones CCR-2 -/- no fueron capaces de reclutar monocitos o producir el interferón ? cuando se aplica la prueba inmunogénica con varios agentes exógenos; por otro lado, los leucocitos de los ratones sin CCR-2 no migraron en respuesta al MCP-1 (Landin Boring, et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552), por lo que se demuestra la especificidad de la interacción MCP-l/CCR-2. Otros dos grupos han reportado independientemente resultados equivalentes con diferentes cepas de ratones CCR-2 -/- (William A. Kuziel, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757) . La viabilidad y generalmente la salud normal de los animales MCP-1 -/- y CCR-2 -/- es notable, en que la disrupcion de la interacción MCP-l/CCR-2 no induce una crisis fisiológica. Tomados en conjunto, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP-1/CCR2 serian útiles en el tratamiento de un número de trastornos inflamatorios y autoinmunes (revisado en: M. Feria y F. Díaz-
González, Exp. Opin. Ther. Patents 2006, 16, 49; y J. Dawson, W. Miltz, y C. Wiessner, C. Exp. Opin. Ther. Targets 2003, 7, 35) . Esta hipótesis no se ha validado en un número de diferentes modelos de enfermedad animal, como se describe a continuación. Se conoce que MCP-1 se sobrerregula en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772-779). Además, varios estudios preclinicos han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de la artritis reumatoide. Una vacuna de ADN que codifica MCP-1 se ha mostrado recientemente que alivia la artritis inducida por poliadyuvantes crónicos en ratas (Sawsan Youssef, et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361). Similarmente, los síntomas de la enfermedad podrían controlarse por medio de la administración directa de anticuerpos para MCP-1 a las ratas con artritis inducida por colágeno (Hiroomi Ogata, et al., J. Pathol. 1997, 282, 106), o artritis inducida por la pared celular de estreptococos (Ralph C. Schimmer, et al., J. Immunol. 1998, 160, 1466). Quizás más significativamente, un antagonista del péptido de MCP-1, MCP-1 (9-76), se muestra que previene tanto el inicio de la enfermedad como la reducción de los síntomas de la enfermedad (dependiendo del tiempo de administración) en el modelo de ratón MRL-lpr de artritis (Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 131).
Adicionalmente, se ha demostrado que la administración de antagonistas CCR2 de moléculas pequeñas reduce el registro clínico en modelos de roedores con artritis (C. . Brodmerkel, et al, J. Immunol . 2005, 175, 5370; y . Xia, et al. Solicitud de Patente de EUA 0069123, 2006). La administración de un anticuerpo anti-CCR2 tuvo efectos variados en CIA de murino, dependiendo del tiempo de administración (H. Bruhl, et al. J. Immunol. 2004, 172, 890). Los estudios recientes con ratones CCR2-/- han sugerido que la eliminación de CCR2 pueden exacerbar modelos de artritis en roedores en circunstancias experimentales específicas (M. P. Quiñones, et al. J. Clin. Invest. 2004, 113, 856: M. P. Quiñones, et al. J. Mol. Med. 2006, 84, 503). Se sabe que el MCP-1 se sobrerregula en lesiones ateroescleróticas , y se ha mostrado que los niveles circulantes de MCP-1 se reducen a través del tratamiento con agentes terapéuticos (Abdolreza Rezaie-Majd, et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194 - 1199). Varios estudios clave han demostrado el valor potencial terapéutico del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de la ateroesclerosis . Por ejemplo, cuando los ratones MCP-1 -/- se aparean con ratones deficientes en el receptor LDL, se observa una reducción del 83% en la deposición de lípido aórtico (Long Gu, et al., Mol. Cell 1998, 2, 275) . Similarmente, cuando el MCP-1 se extirpa
genéticamente de los ratones que ya sobreexpresan la apolipoproteina B humana, los ratones resultantes se protegieron de la formación de lesión ateroesclerótica con relación a los ratones de control MCP-1 +/+ apoB (Jennifa Gosling, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773). Similarmente, cuando los ratones CCR-2 -/- se cruzan con ratones con apolipoproteina E -/-, se observa una reducción importante en la incidencia de lesiones ateroescleroticas (Landin Boring, et al. Nature 1998, 394, 894; T. C. Dawson, et al. Atherosclerosis 199, 143, 205). Finalmente, cuando los ratones E -/- con apolipoproteina se les administra un gen que codifica un antagonista del péptido de CCR2, entonces el tamaño de lesión se reduce y la estabilidad de placa se incrementa (W. Ni et al. Circulation 2001, 103, 2096 - 2101). El trasplante de médula ósea de ratones CCR2-/- en ratones ApoE3-Leiden inhibió la aterogénesis temprana (J. Guo, et al. Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 447), pero tuvo efectos mínimos en lesiones avanzadas (J. Gou, et al. Arterioscler. Thomb. Vasc. Biol. 2005, 25, 1014). Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 típicamente muestran resistencia a la insulina como una de las características distintivas de la enfermedad. La resistencia a la insulina también se asocia con el agrupamiento de anormalidades conocidas como el "síndrome metabólico" o "síndrome X", el cual incluye obesidad, ateroesclerosis,
hipertensión, y dislipidemia (revisado en: Eckel, et al. Lancet 2005, 365, 14G5) . Es bien reconocido que la inflamación juega un papel en exacerbar el proceso de la enfermedad en la diabetes tipo 2 y las patologías del "síndrome X" (revisado en: Chen, Pharmacological Research 2006, 53, 469; Neels y Olefsky, J. Clin. Invest. 2006, 116, 33; Danadona y Aijada, Am J Cardiol. 2002 90, 27G-33G; Pickup y Crook, Diabetología 1998, 41, 1241) . El CP-1 se reconoce que juega un papel en la resistencia de la insulina inducida por obesidad. En cultivo, los preadipocitos humanos constitutivamente expresan MCP-1 (Gerhardt, Mol. Cell. Endocrinology 2001, 175, 81) . El CCR2 se expresa en adipocitos; la adición de MCP-1 para adipocitos in vitro disminuye la absorción de glucosa estimulada por insulina y la expresión de varios genes adipogénicos (LpL, adipsina, GLU-4), aP2, receptor adrenérgico ß3, y PPARy) (P. Sartipy y D. Loskutoff, Proc. Nati. Acad. Sci USA 1999, 96, 6902). Los pacientes con diabetes tipo 2 tuvieron niveles mayores de MCP-1 circulante que los controles no diabéticos (S. Nomura, et al. Clin. Exp. Immunol . 200, 121, 437), y la liberación de MCP-1 del tejido adiposo puede reducirse por el tratamiento con terapias anti-diabéticas tales como metformina o tiazolidindionas (J. M. Bruun, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 2282) . Similarmente , el MCP-1 también se sobreexpresa en modelos de obesidad experimentales de murino,
y se produjo principalmente por el tejido adiposo (Sartipy y Loskutoff, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2003, 100, 7265). En ratones obesos, la expresión de MCP-1 tanto precedió como sucedió concurrentemente con el comienzo de la resistencia de insulina (H. Xu, et . J. Clin. Invest. 2003, 112, 1821). Otro estudio muestra que la expresión de MCP-1 se correlaciona positivamente con masa corporal en el tejido adiposo perigonadal de ratones (Weisberg, et al. J. Clin. Invest. 2003, 112, 1796) . Consistente con estos datos, el desarrollo de la resistencia de insulina en ratones db/db se mejoró ya sea por medio de la eliminación genética de MCP-1 o por expresión inducida por el gen de un péptido negativo dominante (H. Kanda, et al. J. Clin. Invest. 2006, 116, 1494). La lógica opuesta también se podría demostrar: la sobreexpresion de MCP-1 en el tejido adiposo promovida por la resistencia a la insulina (N. Kamei, et al. J. Biol. Chem. 2006, 281, 26602). Un resultado conflictivo que muestra que la eliminación genética de MCP-1 no afecta la resistencia a la insulina en los ratones db/db también ha aparecido (F. Y. Chow. et al., Diabetologica 2007, 50, 471). Consistente con los datos en MCP-1, los estudios directos con CCR2 (el receptor MCP-1) ha demostrado que juega un papel en la formación de obesidad y resistencia a la insulina inducida por obesidad. El mantenimiento de una dieta alta en grasa incrementa los números de monocitos inflamatorios CCR2+
circulantes en ratones tanto tipo silvestre (C. L. Tsou, et al. J. Clin. Invest. 2007, 117, 902) como ApoE_/~ (F. Tacke, et al. J. Clin. Invest. 2007, 117, 185). La eliminación genética de CCR2 redujo los números de macrófagos activados en tejido adiposo de murino (C. N. Lumeng, et al. Diabetes 2007, 56, 16), pero no afectó a una población de macrófagos adiposos M2 no obstante de mantener el estado "magro" (C. N. Lumeng, et al. J. Clin. Invest. 2007, 117, 175) . La eliminación genética de CCDR2 redujo la obesidad inducida por dieta y mejoró la sensibilidad de insulina en modelo de obesidad inducida por dieta (S. P. Weisberg, et al. J. Clin. Invest. 2006, 116, 115; P Cornelius, RP Gladue, RS Sebastian, Patente de WO 2006/013427 A2 ) , dependiendo de las condiciones experimentales (A. Chen, et al. Obes. Res. 2005, 13, 1311). La administración de un antagonista de CCR2 de moléculas pequeñas también mejora la sensibilidad de insulina en este mismo modelo (S. P. Weisberg, et al. J. Clin. Invest. 2006, 116, 115). Dos estudios describieron el papel importante de CCR2 en inflamación vascular inducida por hipertensión, remodelación, e hipertrofia (E Bush et al., Hipertensión 200, 36, 360; M Ishibashi, et al. Circ. Res. 2004, 94, 1203). Se conoce que las MCP-1 se sobrerregulan en esclerosis múltiple humana, y se ha mostrado que la terapia efectiva con interferón ß-lb reduce la expresión de MCP-1 en células
mononucleares de sangre periférica, lo que sugiere que la CP-1 juega un papel en el progreso de la enfermedad (Carla Iarlori, et al., J. Neuroimmunol . 2002, 123, 170-179). Otros estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-l/CCR-2 en el tratamiento de la esclerosis múltiple; todos estos estudios se han demostrado en encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , el modelo animal convencional para esclerosis múltiple. La administración de anticuerpos para MCP-1 a animales con EAE, disminuye de manera importante la recurrencia de la enfermedad (K. J. Kennedy, et al., J. Neuroimmunol. 1998, 92, 98). Adicionalmente, dos reportes recientes han mostrado ahora que los ratones CCR-2 -/- son resistentes a EAE (B. T. Fife, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075). Un reporte posterior extiende estas observaciones iniciales al examinar los efectos de la eliminación de CCR2 en ratones de diferentes cepas (S. Gaupp, et al. Am. J. Pathol. 2003, 162, 139). Notablemente, la administración de un antagonista CCR2 de moléculas pequeñas también bloqueó la progresión de la enfermedad en ratones C57BL/6 (C. M. Brodmerkel, et al. J. Immunol. 2005, 175, 5370). Se sabe que la MCP-1 se sobrerregula en pacientes que desarrollan el síndrome de obliteración de bronquiolitis después del trasplante de pulmón (Martine Reynaud-Gaubert, et
al., of Heart y Lung Transplant., 2002, 21, 721-730; John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547-556). En el modelo murino del síndrome de obliteración de bronquiolitis , la administración de un anticuerpo a MCP-1 lleva al alivio de la obstrucción de las vías respiratorias; similarmente, los ratones CCR2 -/- son resistentes a la obstrucción de las vías respiratorias en el mismo modelo (John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547-556). Estos datos sugieren que el antagonismo de MCP-1/CCR2 puede ser benéfico en el tratamiento del rechazo de órganos después del trasplante. Además, los estudios han mostrado que la disrupción del eje MCP-1/CCR2 fue capaz de prolongar la supervivencia del trasplante de isleta (I Lee et al. J Immunol 2003, 171, 6929; R Abdi et al., J Immunol 2004, 172, 767). En modelos de injerto de ratas, CCR2 y MCP-1 se mostró que van a ser sobrerregulados en injertos que desarrollan vasculopatía de injerto (K Horiguchi et al., J Heart Lung Transplant. 2002, 21, 1090) . En otro estudio, la terapia genética anti-MCP-1 atenuó la vasculopatía de injerto (A Saiura et al., Artherioscler Thromb Vasc Biol 2004, 24, 1886) . Un estudio describió la inhibición de la formación neoíntima de injerto de la vena experimental de MCP-1 (H Tatewaki et al., J Vasc Surg. 2007, 45, 1236) . Otros estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el
tratamiento del asma. La detención de MCP-l con un anticuerpo neutralizante en ratones estimulados con ovalbúmina conduce a una reducción marcada en las hiperrespuestas bronquiales y la inflamación (Jose-Angel Gonzalo, et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157) . Se prueba que es posible reducir la inflamación alérgica de las vías respiratorias en ratones con prueba inmunogénica con huevos de Schistosoma mansoni a través de la administración de anticuerpos para MCP-l (Nicholas W. Lukacs, et al., J. Immunol. 1997, 158, 4398). Consistente con esto, los ratones MCP-l -/- exhiben una respuesta reducida a la prueba inmunogénica con huevos de Schistosoma mansoni (Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601). Otros estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de enfermedades del riñon. La administración de anticuerpos para MCP-l en un modelo murino de nefritis glomerular, conduce a una reducción marcada en la formación creciente glomerular y la deposición del colágeno de tipo I (Clare M. Lloyd, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371). Además, los ratones MCP-l -/- con nefritis de suero nefrotóxico inducido muestran importantemente menos daño tubular que sus contrapartes MCP-l +/+ (Gregory H. Tesch, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73). Varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el
tratamiento del lupus eritematoso sistémico. Los ratones CCR2"/_ muestran supervivencia prolongada y reducen la enfermedad renal con relación a su contraparte WT en un modelo murino de lupus eritematoso sistémico (G. Pérez de Lema, et al. J. A . Soc. Neph. 2005, 16, 3592). Estos datos son consistentes con la actividad que modifica la enfermedad encontrada en estudios recientes en la eliminación genética de MCP-1 (S. Shimizu, et al. Rheumatology (Oxford) 2004, 43, 1121; Gregory H. Tesch, et al., J. Exp . Med. 1999, 190, 1813) o la administración de un antagonista péptido de CCR2 (H. Hasegawa, et al. Artritis & Rheumatism 2003, 48, 2555) en modelos de lupus de roedores. Un incremento marcado de 30 veces en linfocitos de la lámina propria CCR2+ se observó en los intestinos delgados de pacientes con enfermedad de Crohn con relación al íleo sin enfermedad (S. J. Connor, et al. Gut 2004, 53, 1287) . También se nota, que hay una expansión en el subconjunto de monocitos CCR2+/CD14+/CD56+ circulantes en pacientes con enfermedad de Crohn activa con relación a los controles. Diversos estudios en roedores han demostrado el valor terapéutico potencial de antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de enfermedad de Crohn/colitis . Los ratones CCR2~/_ se protegieron de los efectos de la colitis inducida por sulfato de sodio - dextrano (Pietro G. Andrés, et al., J. Immunol. 200, 164, 6303). La administración de un antagonista de
moléculas pequeñas de CCR2, CCR5 y CXCR3 (afinidades de aglutinación de murino = 24, 236 y 369 nM, respectivamente) también se protege contra la colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (H. Tokuyama, et al. Int. Immunol. 2005, 17, 1023). Finalmente, los ratones MCP-l-/- mostraron daño colónico reducido substancialmente (tanto macroscópico como histológico) en un modelo inducido por hapteno de colitis (W. I. Khan, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest . Liver Physiol. 2006, 291, G803) . Dos reportes describen la sobreexpresion de MCP-l en las células epiteliales intestinales y mucosa del intestino de pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino (H. C. Reinecker, et al., Gastroenterology 1995, 108, 40 y Michael C. Grimm, et al., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804). Un estudio describió la asociación del polimorfismo del promotor en el gen MCP-l con escleroderma (esclerosis sistémica) (S Karrer et al., J Invest Dermatol. 2005, 124, 92). En modelos relacionados de fibrosis de tejidos, la inhibición del eje CCR2/MCP-1 reduce la fibrosis en la piel (T Yamamoto y K Nishioka, J Invest Dermatol 2003, 121, 510; AM Ferreira et al., J Invest Deramtol. 2006, 126, 1900), el pulmón (T Okuma et al., J Pathol . 2004, 204, 594; M Gharaee-Kermani et al., Cytokine 2003, 24, 266), el riñon (K Kitagaea et al., Am J Pathol. 2004, 165, 237; T Wada et al., J Am Soc Naphrol 2004, 15, 940), el corazón (S Hayashidani et al.,
Circulation 2003, 108, 2134) y el hígado (S Tsuruta et al., Int J Mol Med. 2004, 14, 837). Un estudio ha demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de alveolitis. Cuando las ratas con lesión pulmonar del complejo inmune IgA se tratan intravenosamente con anticuerpos sacados de rata MCP-1 (JE) , los síntomas de la alveolitis se alivian parcialmente (Michael L. Jones, et al., J. Immunol. 1992, 149, 2147). Varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP-1/CCR2 en el tratamiento de cáncer (revisado en: M. J. Craig y R. D. Loberg, Cáncer Metástasis Rev. 2006, 25, 611; I. Conti y B. Rollins, Seminars in Cáncer Biology 2004, 14, 149; R. Giles y R. D. Loberg, Curr. Cáncer Drug Targets 2006, 6, 659). Cuando ratones inmunodeficientes que portan células de carcinoma de mama humano se trataron con un anticuerpo anti-MCP-1, se observó la inhibición de micrometástasis de pulmón y el incremento en la supervivencia (Rosalba Salcedo, et al., Blood 2000, 96, 34-40) . Usando especies con tumor clínico humano, la expresión de CCR2 se asoció con la progresión de cáncer de próstata (Y. Lu, et 1., J. Cell. Biochem. 2007, 101, 676) . Se ha mostrado in vitro, la expresión MCP-1 para mediar el crecimiento y la invasión de las células de cáncer de próstata (Y. Lu et al., Prostate 2006, 66, 1311);
adicionalmente, MCP-1 expresado por las células de cáncer de próstata inducido por los progenitores de la médula ósea humana para la reabsorción del hueso (Y. Lu, et al., Cáncer Res. 2007, 67, 3646) . Estudios múltiples han descrito el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción de MCP-1/CCR2 en el tratamiento de las restenosis. En humanos, los niveles de MCP-1 se correlacionan directamente con el riesgo para las restenosis (F. Cipollone, et al. Arterioscler . Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21, 327) . Los ratones deficientes en CCR2 o en MCP-1 muestran reducciones en el área intima y en la relación intima/media (con relación a las carnadas de tipo silvestre) después de la lesión de la arteria (Merce Roque, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554; A. Schober, et al. Circ. Res. 2004, 95, 1125; W. J. Kim, et al. Biochem Biophys Res Común. 2003, 310, 936) . En ratones, la transfección de un inhibidor negativo dominante de MCP-1 en el sistema músculo-esquelético (K. Egashira, et al. Circ. Res. 2002, 90, 1167) también reduce la hiperplasia intima después de la lesión arterial. El bloqueo de CCR2 usando un anticuerpo neutralizando reduce la hiperplasia neointima después de que se coloca en endoprótesis vascular en primates (C. Horvath, et al. Circ. Res. 2002, 90, 488). Dos reportes describen la sobreexpresion de ratas MCP-1 con trauma de cerebro inducido (J. S. King, et al., J.
Neuroimmunol . 1994, 56, 127, y Joan W. Berman, et al., J. Immunol. 1996, 156, 3017). Además, los estudios han mostrado que tanto ratones CCR2~/_ (O. B. Dimitrij evic, et al., Stroke 2007, 38, 1345) como MCP-1"7" (P., M. Hughes, et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002, 22, 308) están protegidos parcialmente de la lesión por isquemia/reperfusión. Se sabe que los monocitos/macrófagos juegan un papel importante en el desarrollo del dolor neuropático (Liu T, van Rooijen N, Tracey DJ, Pain 2000, 86, 25) . Consistente con esta noción, un papel potencial para CCR2 en el tratamiento de tanto el dolor inflamatorio como neuropático se ha descrito recientemente. Los ratones CCR2_ ~ muestran respuestas alteradas para dolor inflamatorio con relación a sus contrapartes WT, incluyendo comportamiento de dolor reducido después de la inyección de formalina intraplantar y reduce ligeramente la alodinia mecánica después de la inyección CFA intraplantar (C. Abbadie, et al. Proc. Nati. Acad. Sci., USA 2003, 100, 7947). Además, los ratones CCR2" _ no exhiben alodinia mecánica importante después de lesión del nervio ciático. De forma similar, un antagonista de CCR2 de moléculas pequeñas reduce la alodinia mecánica a -80% de niveles pre-lesión después de la administración oral (C. Abbadie, J. A. Lindia, y H. Wang, WO PCT 110376, 2004) . Un estudio describió el papel critico de MCP-1 en
cardiomiopatia isquémica (N. G. Fintervalogiannis , et al., Circulation 2007, 115, 584). Otro estudio describe la atenuación de insuficiencia cardiaca experimental después de la inhibición de MCP-l (S Hayashidani et al., Circulation 2003, 108, 2134) . Otros estudios han proporcionado evidencia de que la MCP-l se sobreexpresa en varios estados de enfermedad no mencionados anteriormente. Estos reportes proporcionan una evidencia correlativa de que los antagonistas de MCP-l podrían ser terapéuticos útiles para tales enfermedades. Otro estudio ha demostrado la sobreexpresion de MCP-l en aloinjertos cardiacos de roedores, lo que sugiere un papel para la MCP-l en la patogénesis de la arterioesclerosis de trasplante (Mary E. Russell, et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086) . La sobreexpresion de MCP-l se ha notado en las células endoteliales de pulmón de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Harry N. Antoniades, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371). Similarmente, la sobreexpresion de MCP-l se ha notado en la piel de pacientes con psoriasis (M. Deleuran, et al., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228, y R. Gillitzer, et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 102, 127); los hallazgos correlativos con predominancia de células CCR2+ también se han reportado (C. Vestergaard, et al. Acta Derm. Venerol. 2004, 84, 353) . Finalmente, un reporte reciente ha mostrado que MCP-l se sobreexpresa en los
cerebros y fluido cerebroespinal de pacientes con demencia asociada con el VIH-1 (Alfredo Garzino-Demo, WO 99/46991) . Además, el polimorfismo CCR2 se ha mostrado que va a estar asociado con la sarcoidosis al menos en un subconjunto de los pacientes (P. Spagnolo, et al. Am J Respir Crit Care ' Med. 2003, 168, 1162) . También deberá notarse que CCR-2 se ha implicado como un co-receptor para algunas cepas de VIH (B. J. Doranz, et al., Cell 1996, 85, 1149) . También se ha determinado que el uso de CCR-2 como un co-receptor del VIH está correlacionado con el progreso de la enfermedad (Ruth I. Connor, et al., J. Exp . Med. 1997, 185, 621). Este hallazgo es consistente con el reciente hallazgo de que la presencia de un mutante CCR-2, CCR2-64I, está correlacionada positivamente con el retardo en el inicio del VIH en la población humana (Michael W. Smith, et al., Science 1997, 277, 959). No obstante que la MCP-l no se ha implicado en estos procesos, puede ser que los antagonistas de MCP-l que actúan por medio de la aglutinación al CCR-2 puedan tener efectos terapéuticos benéficos en el retardo del progreso de la enfermedad para el SIDA en pacientes infectados con el VIH. Se notará que CCR-2 también es el receptor para las quimiocinas MCP-2, MCP-3 y MCP-4 (Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445) . Ya que los nuevos compuestos de la fórmula (I) descritos en la presente, antagonizan la MCP-l
por la aglutinación al receptor de CCR-2, puede ser que estos compuestos de la fórmula (I) también sean antagonistas efectivos de las acciones de MCP-2, MCP-3 y MCP-4 que están mediadas por CCR-2. En consecuencia, cuando se hace referencia a "antagonismo del MCP-1", se supone que esto es un equivalente de "antagonismo de la estimulación de quimiocina de CCR-2". En consecuencia, los compuestos que modulan la actividad de quimiocina pueden demostrar un intervalo amplio de utilidades al tratar enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunes, metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares. La Publicación de Solicitud de Patente de EUA WO2005021500 Al (incorporada en la presente para referencia y se asignada al presente solicitante) describe compuestos que modulan la actividad MCP-1, MCP-2, MCP-3 y MCP-4 por medio de CCR2. La referencia también describe varios procesos para preparar estos compuestos incluyendo síntesis de etapas múltiple que incluye la introducción y la eliminación posterior de grupos protectores . Es deseable encontrar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas comparadas con moduladores de la quimiocina conocida. Por ejemplo, es deseable encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de CCR-2 mejorada y selectividad para CCR-2 contra otros receptores acoplados a la proteína G (esto es, receptor
5HT2A) . También es deseable encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías: (a) propiedades farmacológicas (esto es, solubilidad, permeabilidad, receptibilidad para formulaciones de liberación sostenida) ; (b) requerimientos de dosificación (por ejemplo, dosis inferiores y/o dosis una vez diaria) ; (c) factores los cuales disminuyen las características a través de un pico de concentración de sangre (esto es, liberación y/o volumen de la distribución) ; (d) factores que incrementan la concentración de fármaco activo al receptor (esto es, proteína enlazada, volumen de distribución) ; (e) factores que disminuyen la responsabilidad de interacciones clínicas fármaco-fármaco (inhibición o inducción de la enzima P450 de citocromo, tales como inhibición de CYP 2D6, véase G.K. Dresser, J.D. Spence, D.G. Bailey, Clin. Pharmacolkinet . 2000,' 38, 41-57, la cual se incorpora en la presente para referencia) ; (f) factores que disminuyen el potencial para efectos secundarios adversos (por ejemplo, receptores acoplados a la proteína G superiores a la selectividad farmacológica, reactividad metabólica o química potencial, penetración limitada del SNC, selectividad del canal de ion) . Es
específicamente deseado encontrar compuestos que tienen una combinación deseada de las características farmacológicas antes mencionadas. También se desea en la técnica proporcionar procesos "nuevos y/o mejorados para preparar tales compuestos. Estos procesos pueden caracterizarse, sin limitación, por a) adaptación fácil para producción a grande escala, tales como planta piloto o escalas de manufactura; b) etapas de procesos y/o técnicas que faciliten mejoras en la pureza (incluyendo pureza química) , estabilidad y/o facilidad de manejo de los compuestos intermedios y/o compuestos finales; y/o c) menores etapas de proceso. Sumario de la invención La presente invención proporciona antagonistas o agonistas/antagonistas parciales novedosos de la actividad del receptor MCP-1: N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- ( isopropil (metil ) amino) - 2- ( (S) -2-OXO-3- (6- (trifluorometil ) quinazolin-4- ilamino) pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida, o un sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tiene una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. También se proporcionan formas cristalinas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y los métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas,
autoinmunes, metabólicos , cáncer y/o cardiovasculares también es un objetivo de esta invención. La presente descripción también proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), incluyendo N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida :
I
en donde R1, R8, R9, R10 y
son como se describen en la presente. Los compuestos que son intermediarios útiles de los procesos también se proporcionan en la presente. La presente descripción también proporciona el uso de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino ) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , o un sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, autoinmunes, metabólicos, cáncer y/o cardiovasculares.
Breve descripción de las figuras La figura 1 describe los patrones de polvo experimentales y simulados de la N- ( ( IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, forma N-l de la sal del ácido di-bencensulfónico . La figura 2 describe los patrones de polvo experimentales y simulados de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5-( isopropil (metil ) amino) -2- ( ( S ) -2-oxo-3- ( 6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, de la forma N-2 de base libre. La figura 3 describe los patrones de polvo experimentales y simulados de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino ) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, forma E-l de base libre (mono-etanolato) . La figura 4 describe los patrones de polvo experimentales y simulados de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, forma H4-1 de sal HC1 ( tetrahidrato) . La figura 5 describe los patrones de polvo
experimentales y simulados de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, forma A-l de base libre (solvato de mono-acetona) . La figura 6 describe los patrones ¦ de polvo experimentales y simulados de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- ( isopropil (metil ) amino) -2- ( ( S ) -2-oxo-3- ( 6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, forma DC-1 de base libre (solvato de mono-diclorometano ) . La figura 7 describe los patrones de polvo experimentales y simulados de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- ( isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, forma AN-3 de base libre (solvato de mono-acetonitrilo) . La figura 8 describe el análisis de calorimetría de barrido diferencial de la N- ( (IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, forma N-l de sal de di-besilato. La figura 9 describe el análisis termogravimétrico de N- ( (lR,2S,5R)-5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-
il) ciclohexil) acetamida, forma N-l de sal de di-besilato . La figura 10 describe el análisis de calorimetría de barrido diferencial de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , base libre, forma N-2. La figura 11 describe el análisis termogravimétrico de N- ( (1R,2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, forma N-2. La figura 12 describe la Isoterma de absorción de húmedad de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, forma N-2. La figura 13 describe una estructura cristalina por rayos X de ( IR, 3R, 4S) -3-acetamido-4- ( (S) -3- (benci1oxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) ciclohexilcarbamato de terc-butilo. La figura 14 describe un modelo de peritonitis TG de 48 horas en ratones hCCR2 KI: ejemplo 1 inhibición de infiltración de monocitos/macrófagos dentro de la cavidad peritoneal (conteo de células diferenciales) . Las figuras 15A- 15B describen un modelo de periotinitis TG de 48 horas en ratones hCCR2 KI: ejemplo 1 inhibición de
infiltración de monocitos/macrófagos dentro de la cavidad peritoneal (análisis FACS) . La figura 16 muestra el EAE en ratones hCCR2 : registro clínico del tratamiento del ejemplo 1. Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un antagonista o agonistas/antagonistas parciales novedosos de la actividad del receptor MCP-1: N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- ( isopropil (met il ) amino ) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil ) quinazolin-4 -i lamino ) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , o un sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tiene una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. También se proporcionan formas cristalinas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y los métodos de uso de los mismos como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, autoinmunes, metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares también es un objetivo de esta invención. La presente descripción también proporciona un proceso para preparar los compuestos de la fórmula (I), incluyendo N- ( ( IR, 2S , 5R) -5-( isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3 - (6-( trifluoromet il ) quinazolin-4 -i lamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida :
son como se describen
en la presente. Los compuestos que son intermediarios útiles de los procesos también se proporcionan en la presente. La N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo- 3- ( 6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, demuestra inesperadamente una combinación deseable de características farmacológicas incluyendo un grado sorpresivamente alto de biodisponibilidad oral en combinación con indicaciones que es altamente eficaz y tiene criterios de seguridad excelentes. Los moduladores conocidos de los receptores de CCR2, tales como aquellos descritos en la publicación de Patente WO2005021500 Al publicado el 10 de marzo de 2005 (Patente de EUA No. 7,163,937, presentada el 16 de enero de 2007, asignada al presente solicitante) que demuestra un grado adecuado de permeabilidad de membrana (un factor crítico de biodisponibilidad oral) , no son suficientemente eficaces, como se mide por su capacidad de aglutinación a CCR2 (una medición de eficacia), y/o carecen de criterios apropiados
para seguridad como se indica por la selectividad del canal de iones como se mide por HERG y estudios del canal de iones Na+. En contraste, como se ilustra por los datos presentados aquí en la sección titulada "Características Farmacológicas Comparativas", infra, la molécula relativamente polar, N-( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino )pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) acetamida demuestra un grado sorpresivamente alto de permeabilidad de la membrana, y todavía mantiene la capacidad potente de aglutinación a CCR2 junto con selectividad del canal de iones excelente. En consecuencia, la presente invención proporciona un modulador de quimiocina nuevo que tiene características farmacológicas mejoradas que se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunes, metabólicas, de cáncer y/o cardiovasculares. Modalidades En una modalidad, la descripción se dirige a N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( ( S ) -2-oxo-3- ( 6-
(trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4 -ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , base libre, la forma cristalina comprende la forma N-2. Otra modalidad es una forma N-2 caracterizada por (o porque tiene) parámetros de celdas unitarias substancialmente iguales a los siguientes: Dimensiones de celda: a = 11.8427 (3) b = 18.1503 (7) c = 12.7923 (4) a = 90 ß = 105.362 (2) ? = 90 Grupo espacial P2i Moléculas/celda unitaria 2 en donde el cristal está a una temperatura de alrededor de +22°C (TA) . Otra modalidad es una forma N-2 caracterizada por (o porque tiene) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende tres o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de 7.2, 8.7, 9.7, 12.5, 12.8, 13.3, 16.0, 16.6,
18.2 y 18.8, a una temperatura de alrededor de 22°C. Otra modalidad es una forma N-2 caracterizada por (o porque tiene) un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende además cuatro o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados del grupo que de 7.2, 8.7, 9.7, 12.5, 12.8, 13.3, 16.0, 16.6, 18.2 y 18.8, a una temperatura de alrededor de 22°C. Otra modalidad es una forma N-2 caracterizada por (o porque tiene) coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se enlistan en la Tabla 7. Otra modalidad es una forma N-2 caracterizada por (o porque tiene) un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 2. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- (trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, sal del ácido di-bencensulfónico, que comprende la forma N-l, caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en las Tablas 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se enlistan en la Tabla 2; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 1. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-
(trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, que comprende la forma E-l (mono-etanolato) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en las Tablas 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 5; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 3. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, sal de HC1, que comprende la forma H4-1 ( tetrahidrato) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en la Tabla 1;, 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 9; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 4. Otra modalidad es unos patrones de forma cristalina de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , base libre, que comprende la forma A-l (solvato de mono-acetona) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en la Tabla 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla
; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 6; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 5. Otra modalidad es la forma cristalina de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, que comprende la forma DC-1 (solvato de mono-diclorometano) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en la Tabla 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 3; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 6. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- (trifluorometil) quinazolin- -ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre que comprende la forma AN-3 (solvato de mono-acetonitrilo) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en la Tabla 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 8; y/o un patrón de difracción de polvo de rayos X substancialmente de acuerdo a la figura 7. Otra modalidad es una forma cristalina de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( ( S ) -2-oxo-3- ( 6-
( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre, que comprende la forma TH00-1 (solvato de mono-tetrahidrofurano) , caracterizada por los parámetros de celda unitaria encontrados en la Tabla 1; 3 ó 4 o más valores 2T (CuKa ? = 1.541Á) seleccionados de la Tabla 10; coordenadas atómicas fracciónales substancialmente como se listan en la Tabla 4. Otra modalidad, es una composición farmacéutica, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para la modulación de la quimiocina o la actividad del receptor de la quimiocina, que comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ej emplos . Otra modalidad es un método para la modulación de la actividad del receptor de CCR-2 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para la modulación de MCP-1, MCP-2, CP-3, y MCP-4 y la actividad MCP-5 que está mediada por el receptor de CCR2 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para la modulación de la
actividad MCP-1 que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, los trastornos se seleccionan de otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar al paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, los trastornos se seleccionan de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, apoplejía, dolor neuropático, cardiomiopatía isquémica, psoriasis, hipertensión, escleroderma, osteoartritis , aneurisma, fiebre, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias , infección por VIH, demencia asociada con VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterieesclerosis por trasplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis de suero nefrotóxico, nefritis glomerular, asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, vasculitis, placas vulnerables, artritis reumatoide, restenosis, hiperplasia neoíntima venosa, hiperplasia neoíntima de injerto de diálisis, hiperplasia íntima de derivación arteriovenosa,
trasplante de órganos, nefropatía de aloinjerto crónico y cáncer . Otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, en donde los trastornos se seleccionan de diabetes, obesidad, enfermedad de Crohn, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterieesclerosis por trasplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, nefritis glomerular, asma, esclerosis múltiple, arterieesclerosis y artritis reumatoide, restenosis, trasplante de órganos, y cánce . Otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, en donde los trastornos se seleccionan de diabetes, obesidad, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, nefritis glomerular, esclerosis múltiple, arterioesclerosis , restenosis y trasplante de órganos. Otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, en donde los trastornos se seleccionan de
esclerosis múltiple, arterieesclerosis, enfermedad de Crohn y diabetes . Otra modalidad es un método para tratar trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos, en donde los trastornos se seleccionan de restenosis, trasplante de órganos, y cáncer. Otra modalidad es un método para tratar diabetes, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos . Otra modalidad es un método para tratar la enfermedad de Crohn, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para tratar la esclerosis múltiple, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para tratar la ateroesclerosis , que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para tratar la restenosis, que comprende administrar a un paciente que necesita del
mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de los ejemplos. Otra modalidad es un método para tratar el trasplante de órganos, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del ejemplo 1. Otra modalidad es un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del ejemplo 1. Otra modalidad es un método para tratar el cáncer, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de próstata y melanoma. Otra modalidad es un método para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, autoinmunes, metabólicas, cáncer y/o cardiovasculares que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del ejemplo 1. Otra modalidad es un método para tratar enfermedades las cuales son al menos parcialmente mediadas por CCR-2, que comprende administrar a un paciente que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del ejemplo 1. Otra modalidad es un método para la modulación de la actividad CCR2 que comprende administrar a un paciente que
necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto del ejemplo 1. Otra modalidad es un compuesto del ejemplo 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, apoplejía, dolor neuropático, cardiomiopatía isquémica, psoriasis, hipertensión, escleroderma, osteoartritis , aneurisma, fiebre, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunitarias, infección por VIH, demencia asociada con VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por trasplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, nefritis glomerular, asma, esclerosis múltiple, arterioesclerosis, vasculitis, placas vulnerables, artritis reumatoide, restenosis, hiperplasis neoíntima venosa, hiperplasia neoíntima de injerto de diálisis, hiperplasia íntima de derivación arteriovenosa, trasplante de órganos, nefropatía de aloinjerto crónica y cáncer. Otra modalidad es un compuesto de los ejemplos para uso en la terapia. La invención puede abarcarse en otras formas específicas sin salirse del espíritu o atributos esenciales de la misma. Esta invención también abarca todas las combinaciones de los
aspectos alternativos y modalidades de la invención notada en la presente. Se entenderá que cualesquiera y todas las modalidades pueden tomarse en conjunto con cualesquiera de otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, cualesquiera de los elementos de una modalidad pueden combinarse con cualesquiera y todos los otros elementos de cualesquiera de las modalidades para describir modalidades adicionales. Modalidades de proceso En una Ia modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IV, o una sal de la misma:
el proceso comprende las etapas de: unir un ß-aminoéster de la fórmula II, o una sal de la misma, con un a-aminoácido quiral protegido adecuadamente de la fórmula III para dar la amida IV (véase WO2005021500 ) ; en donde: Ra y ¾ son independientemente alcoxi Ci-6; o Ra y Rb junto con el carbono al cual ambos se enlazan
se combinan para formar un carbonilo, un tiocarbonilo, un acetal cíclico o tioacetal cíclico, en donde el acetal cíclico o tioacetal cíclico se selecciona de -0-Z-O- y -S-Z-S, Z es
-(CT]T2)2-, -(CTiT2)3-, o
) y i, T2 y T3 cada que se presentan es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_4, OCF3, C(=0) alquilo Ci-4, y C02alquilo Ci-4 (preferiblemente Ti, T2 y T3 son cada uno hidrógeno) ; Ri, R2 y R3 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado de un grupo carbobenciloxi (Cbz), un terc-butiloxicarbonilo (BOC) , un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), un grupo bencilo (Bn) , y un grupo p-metoxibencilo (PMB) (preferiblemente el grupo protector de amina es Cbz, Bn o BOC, especialmente Cbz o Bn) ;
R4 es alquilo Ci-6 inferior o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2- , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_4, OCF3, y C (=0) alquilo d_4; Y es halógeno, SRi2 u OS02Ri3; X es OH, halógeno u OCORi4; R12 es alquilo Ci_6, - (CH2) C (O) OR13, o - (CH2) C (0) Ri3; R13 cada que se presenta es alquilo Ci-6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2- ,
halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_4, OCF3, y C(0=) alquilo Ci-4; y R14 cada que se presenta es hidrógeno, alquilo Ci-6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3, y C(=0) alquilo C1-4. Un bencilo opcionalmente substituido como se usa en la presente designa un grupo bencilo que se conecta a través de su grupo metileno (-CH2-) y opcionalmente substituido en el anillo fenilo enlazado al grupo metileno. En una 2a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un producto de la fórmula IV, o una sal de la misma, en donde: Ra y ¾ junto con el átomo de carbono al cual ambos se enlazan se combinan para formar carbonilo o un grupo 1,3-dioxolano (preferiblemente Ra y Rb junto con los átomos de carbono a los cuales ambos se enlazan combinados para formar un grupo 1 , 3-dioxolano) ; Ri es hidrógeno; R2 es Cbz; R3 es hidrógeno; R4 es alcoxi C1-6; Y es S (Me) ; y X es OH. En una 3a modalidad, la descripción proporciona un
proceso en donde el ß-aminoéster de la fórmula II es un toluensulfonato o sal bromhidrica. Una sal preferida del ß-aminoéster de la fórmula II es la sal de toluensulfonato de
En una 4a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, en donde la unión se conduce bajo una atmósfera inerte, tal como de nitrógeno o argón (preferiblemente nitrógeno) en un solvente aprótico tales como propionitrilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de tere-butilo o acetonitrilo (especialmente acetonitrilo y/o acetato de etilo) . En una 5a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, en donde la unión es realiza al poner en contacto el ß-aminoéster de la fórmula II con un reactivo de unión de diimida en presencia de un activador, el ß-aminoéster protegido de la fórmula II, y una base de amina terciaria. El reactivo de unión de diimida incluye, por ejemplo, reactivos tales como EDCA. Los ejemplos de activadores incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; el término incluye hidratos de los mismos) y N' , ' -4-dimetilamino-piridina- Una base amina
terciaria, incluye por ejemplo, trialquilaminas tales como trietilamina, amina de N-N-diisopropil-N-etilo y tri-n-propilamina . En una 6a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, en donde el reactivo de unión de diimida es EDAC, el activador, es HOBt, y la base de amina terciaria es trietilamina o amina de N-N-diisopropil-N-etil amina. En una 7 a modalidad, la descripción proporciona un proceso para la fórmula de un compuesto de la fórmula IV, o una sal del mismo, en donde las relaciones molares del aminoéster de la fórmula II para el reactivo de unión de diimida al activador a la amina terciaria es uno hasta alrededor de 0.90 - 1.50 hasta alrededor de 0.95-1.50 hasta alrededor de 2.00 hasta 3.00, respectivamente. Las relaciones molares son preferiblemente uno hasta alrededor de 0.95 - 1.05 hasta alrededor de 0.95 - 1.10 y hasta alrededor de 2.10 hasta 2.30, respectivamente. En una 8a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo:
el proceso, comprende las etapas de: a) alquilar un compuesto de la fórmula IV con un agente alquilante para formar un compuesto activado; y b) ciclizar el compuesto activado in situ para dar un compuesto de la fórmula IVa. En una 9a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, en donde el agente alquilante de la etapa a) es un agente alquilante de azufre tales como haluro de alquilo Ci_e y el compuesto activado es una sal de sulfonio del compuesto IV en donde Y es S® (alquilo Ci-6)Ri2- Preferiblemente, el agente alquilante es yoduro de metilo e Y es S® (CH3)2. En una 10a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, en donde la etapa de ciclización comprende combinar el compuesto activado, o una sal del mismo, con una base en presencia de un solvente. La base se selecciona de carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, carbonato de potasio, terc-butilato de sodio, o hexametildisilazida de sodio, (preferiblemente la base es carbonato de cesio) . En una 11a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, en donde la etapa de ciclización se conduce bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón, en un solvente seleccionado de DMSO, DMF, DMA, N-metilpirrolidona,
y sulfolano. Preferiblemente la atmósfera inerte es nitrógeno y el solvente se selecciona de DMSO y/o DMF. En una 12a modalidad, donde el compuesto de la fórmula IVa tiene una porción acetal, esto es, en donde Ra y Rb son independientemente alcoxi Ci-6, o junto con el átomo al cual se enlazan Ra y Rb se combinan para formar un acetal cíclico o tioacetal cíclico, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula V, o una sal del mismo, además comprende la etapa de hidrolizar un compuesto de la fórmula IVa que tiene una porción acetal:
V
para formar el compuesto de la fórmula V. La etapa de hidrolizar puede conducirse de acuerdo a procedimientos para grupos acetal hidrolizados conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la etapa de hidrolizar puede comprender tratar el compuesto de la fórmula IVa en un solvente tales como acetona, butanona, acetonitrilo e isopropanol, o soluciones 'acuosas de los mismos con un ácido. La etapa de hidrolizar preferiblemente comprende tratar el compuesto de la fórmula IVa en una solución de
acetona acuosa con ácido clorhídrico. En una 13 modalidad, la presente descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VI que tiene una porción éster, o una sal del mismo:
el proceso comprende la etapa de: aminar reductivamente un compuesto de la fórmula V con una amina que tiene la fórmula, NH(R8) (R9) , para proporcionar una imina/enamina de la fórmula Va en donde R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C1-6. Preferiblemente, R8 y R9 son seleccionados independientemente de alquilo C1-6. Más preferiblemente, la amina es N-metil-N- isopropilamina . En una 14a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un producto de la fórmula VI que comprende las etapas de aminar reductivamente de: (a) agregar la amina de la fórmula NH(R8) (R9) y un agente deshidratante a un compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico a una temperatura desde alrededor de -20° hasta
alrededor de +50°C para formar la imina/enamina de la fórmula Va; y (b) tratar una solución de la imina/enamina de la fórmula Va y un catalizador de platino, 5% de Pt/S/C, con una presión de gas de hidrógeno para proporciona un compuesto de la fórmula VI. En una 15a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula VI, o una sal del mismo, en donde el agente deshidratante de la etapa a) es un ácido Lewis/ácido Br0nsted (preferiblemente tetraisopropóxido de titanio) y el solvente aprótico se selecciona de dicloroetano, diclorometano, acetonitrilo, DIVISO, DMF, y N-metil-pirrolidinona (preferiblemente diclorometano) . En una 16a modalidad, la descripción proporciona un proceso para formar un compuesto de la fórmula VI, o una sal del mismo, en donde la etapa b) el catalizador al 5% de Pt/S/C se presenta a aproximadamente 0.5 hasta 50% (peso/peso) con relación al compuesto Va. Preferiblemente, el gas de hidrógeno está a una presión de desde alrededor de 15 hasta alrededor de 2.4605 kg/cm2 (35 psig) . En una 17a modalidad, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VII, o una sal del mismo:
VII
el proceso comprende la etapa de: hidrolizar el compuesto éster de la fórmula VI, para proporcionar un compuesto ácido de la fórmula VII. Los intervalos de temperatura desde alrededor de 40°C hasta alrededor de 100 °C (un intervalo de temperatura desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 70°C es más preferido). Los ácidos son seleccionados de ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido bromhídrico y ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico es más preferido. Preferiblemente, la etapa de hidrolización se lleva a cabo en una solución de ácido clorhídrico acuoso para obtener el compuesto de la fórmula VII. En una 18a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar una sal del compuesto de la fórmula VII que comprende además la etapa de mezclar una base con una solución del compuesto ácido de la fórmula VII, opcionalmente in situ. La base es preferiblemente un hidróxido alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio. En una 19a modalidad, la descripción proporciona un
proceso para preparar un compuesto de carbamato de la fórmula VIII, o una sal del mismo:
Vlla VIII
el proceso, comprende la etapa de: a) convertir un compuesto ácido de la fórmula VII a un compuesto de isocianato de la fórmula Vlla; y b) hacer reaccionar el compuesto de isocianato de la fórmula Vlla con un alcohol de la fórmula R15OH para proporcionar un compuesto carbamato de la fórmula VIII; en donde R15 es alquilo Ci- 6 , alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4 , OCF3, y C(=0) alquilo
C1-.4 . R15 es preferiblemente tere-butilo o bencilo no substituido . En una 20 a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula VIII, o una sal del mismo, por medio de rearreglo de Curtius que comprende poner en contacto la sal de sodio del compuesto de
la fórmula VII con un reactivo de azida (preferiblemente difenilfosforil azida) en un solvente (preferiblemente alcohol de tere-butilo) que contiene tolueno a una temperatura arriba del punto de activación del rearreglo térmico. La temperatura es preferiblemente mayor que 50 °C. En una 21a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IX, o una sal del mismo:
IX el proceso comprende las etapas de: a) transformar el compuesto carbamato de la fórmula VIII hasta un intermediario de amina libre; y b) acilar el intermediario de amina libre in situ con un reactivo, R10C(O)W, para dar un compuesto de la fórmula IX; en donde: R10 es independientemente -alquilo Ci- 6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2-4f halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci-4, OCF3, y C(=0) alquilo Ci_4; y
es un halógeno o R10C(O)-. Preferiblemente, R10C(O)W es anhídrido acético. En una 22a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula IX, o una sal del mismo, en donde la etapa de transformación comprende las etapas de: a) tratar una solución de un compuesto de la fórmula VIII con un ácido; y b) agregar una base a la solución para dar un intermediario de amina libre. Preferiblemente el ácido se selecciona de ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido bromhídrico, y ácido clorhídrico, más preferiblemente ácido metansulfónico . Preferiblemente la base es una trialquilamina, preferiblemente trietilamina. En una 23a modalidad, la descripción proporciona un proceso alternativo para preparar un compuesto de la fórmula IX, o una sal del mismo:
IX
el proceso comprende la etapa de agregar el compuesto de isocianato de la fórmula Vlla, opcionalmente in situ, a un agente acilante, (R10C(O))2O en presencia de su ácido correspondiente, R10C(O)OH, en donde R10 es independientemente alquilo Ci_6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2.4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_ , OCF3, y C(=0) alquilo C1-4. Preferiblemente, R10 es alquilo Ci_6, especialmente metilo. En una 24a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula X, o una sal del mismo:
X el proceso comprende la etapa de: desproteger el compuesto de amina protegida de la fórmula IX para proporcionar un compuesto de la fórmula X. Preferiblemente, en donde R2 es Cbz, la desprotección comprende la hidrogenación del compuesto de amina protegida de la fórmula IX en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio es preferiblemente 10% de Pd/C.
En una 25a modalidad, la descripción proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I:
I el proceso comprende la etapa de: unir un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula :
para dar un compuesto de la fórmula I; en donde: HET es un anillo de heterociclo o heteroarilo de 3-14 elementos opcionalmente substituido que tiene uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de Ñ, 0 u S (preferiblemente uno hasta tres heteroátomos, especialmente uno' hasta dos átomos de nitrógeno) en al menos uno de los anillos (HET es preferiblemente un quinazolin-4-ilo 6-substituido, más preferiblemente 6-trifluorometil-quinazolin-4-ilo) ; y LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno u OS02Ri6 (LG es preferiblemente un halógeno, más
preferiblemente cloro) , en donde Ri6 es alquilo Ci-6, fenilo, un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos que tiene uno o más átomos seleccionados de N, S u 0, o un cicloalquilo de 3 hasta 7 elementos, todos de los cuales son opcionalmente substituidos (preferiblemente, substituyentes opcionales para Ri6 son uno hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3 y alquilo Ci-6) . En una 26a modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar un compuesto de la fórmula VIII, o una sal del mismo:
el proceso comprende las etapas de:
aminar reductivamente un compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula, NH(R8) (R9) , para dar un compuesto de la fórmula VI que comprende las etapas de: (a) agregar la amina y un agente deshidratante a un compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico a una temperatura desde alrededor de -20° hasta alrededor de +50°C para formar el compuesto de imina/enamina de la fórmula Va; y
(b) tratar una solución del compuesto de imina/enamina de la fórmula Va y un catalizador de platino, 5% de Pt/S/C, con una presión de gas de hidrógeno para dar un compuesto éster de la fórmula VI; hidrolizar el compuesto de éster de la fórmula VI para dar un compuesto ácido de la fórmula VII; convertir un compuesto ácido de la fórmula VII a un compuesto de isocianato de la fórmula Vlla; y hacer reaccionar el compuesto de isocianato de la fórmula Vlla con un alcohol de la fórmula R15OH para proporcionar un compuesto carbamato de la fórmula VIII; en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protegido por amina seleccionado de un grupo carbobenciloxi (Cbz), un terc-butiloxicarbonil (BOC) , un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , un grupo bencilo (Bn) , y un grupo p-metoxibencilo (PMB) (preferiblemente el grupo protegido por amina es Cbz, Bn o BOC, especialmente Cbz o
Bn) ; R4 es alquilo Ci-6 inferior o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo C1-4, alquenilo C2_6, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_4, OCF3, y C (=0) alquilo Ci_4; R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo Ci-6, R15 es alquilo Ci-6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Cl-4, 0CF3 y C(=0) alquilo Cl-4 (R15 es preferiblemente tere-butilo o bencilo no substituido, más preferiblemente tere-butilo) ; HET es un anillo heterociclo o heteroarilo de 3-14 elementos opcionalmente substituido que tiene uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O u S (preferiblemente uno hasta tres heteroátomos, especialmente uno hasta dos átomos de nitrógeno) en al menos uno de los anillos (HET es preferiblemente un quinazolin-4-ilo 6-substituido, más preferiblemente 6-trifluorometil-quinazolin-4-ilo) ; y LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno u OS02Ri6
(LG es preferiblemente un halógeno, más preferiblemente cloro) , en donde Ri6 es alquilo Ci_6, fenilo, un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos que tiene uno o más átomos seleccionados de N, S u 0, o un cicloalquilo de 3 hasta 7 elementos, todos los cuales están opcionalmente substituidos (preferiblemente, substituyentes
opcionales para Ri6 son uno hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3 y alquilo Ci_6) . En una 27a modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso para preparar un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo:
IX
el proceso que comprende las etapas de: aminar reductivamente un compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula, NH(R8) (R9) , para dar un compuesto de la fórmula VI, la aminación reductiva que comprende las etapas de: (a) agregar la amina y un agente deshidratante a un compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico a una temperatura desde alrededor de -20° hasta alrededor de +50°C para formar el compuesto de imina/enamina de la fórmula Va; y (b) tratar una solución del compuesto de imina/enamina de la fórmula Va y un catalizador de platino, 5% Pt/S/C, con una presión de gas de hidrógeno para dar un compuesto éster de la fórmula VI; hidrolizar el compuesto éster de la fórmula VI para dar un compuesto ácido de la fórmula VII; convertir un compuesto ácido de la fórmula VII a un compuesto de isocianato de la fórmula VI la; hacer reaccionar el compuesto de isocianato de la fórmula Vlla con un alcohol de la fórmula R15OH para proporcionar un compuesto de carbamato de la fórmula VIII; transformar el compuesto de carbamato de la fórmula VIII a un intermediario de amina libre; y acilar el intermediario de amina libre in situ con un reactivo, R10C(O)W, para dar un compuesto de amina protegida de la fórmula IX.;
desproteger el compuesto de amina protegida de la fórmula IX para dar un compuesto de la fórmula X; y unir un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula
para dar un compuesto de la fórmula I; en donde : Ri y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo de amina protegida seleccionado de un grupo carbobenciloxi (Cbz) , un grupo terc-but iloxicarbonilo (BOC) , un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), un grupo bencilo (Bn) , y un grupo · p-metoxibencilo (PMB) (preferiblemente el grupo de amina protegida es Cbz, Bn o BOC, especialmente Cbz o Bn) ; R4 es alquilo C^-g inferior o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo Ci_4, OCF3, y C(=0) alquilo Ci_4; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C^-g; R10 es independientemente alquilo Ci_6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3, y C(=0) alquilo C1-4 (preferiblemente alquilo C1-6, más preferiblemente metilo) ; W es halógeno o R10C(O)-;
R es alquilo Ci_6 o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3, y C(=0) alquilo C1-4 (R15 es preferiblemente terc-butilo o bencilo no substituido, más preferiblemente terc-butilo) ; HET es un anillo de heterociclo o heteroarilo de 3-14 elementos opcionalmente substituido que tiene uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, 0 u S (preferiblemente uno hasta tres heteroátomos, especialmente uno hasta dos átomos de nitrógeno) en al menos uno de los anillos (HET es preferiblemente un quinazolin-4-ilo 6 substituido, más preferiblemente 6-trifluorometilo-quinazolin-4-ilo) ; y LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno o OS02Ri6 (LG es preferiblemente un halógeno, más preferiblemente cloro) , en donde Ri6 es alquilo C1-6, fenilo, un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos que tiene uno o más átomos seleccionados de N, S, u O, o un cicloalquilo de 3 hasta 7 elementos, todos los cuales son opcionalmente substituidos (preferiblemente, substituyentes óptimos para Ri6 son uno hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3 y alquilo C1-6) . En una 28a modalidad, la presente invención proporciona un proceso novedoso alternativo para preparar un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo:
IX
el proceso comprende las etapas de: aminar reductivamente un compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula, NH (R8) (R9) , para dar un compuesto de
la fórmula VI, aminar reductivamente comprende las etapas de:
(a) agregar la amina y un agente deshidratante a un compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico a una temperatura desde alrededor de -20° hasta alrededor de +50°C para formar el compuesto de imina/enamina de la fórmula Va; y
(b) tratar una solución del compuesto de imina/enamina de la fórmula Va y un catalizador de platino, 5% Pt/S/C, con una presión de gas de hidrógeno para dar un compuesto éster de la fórmula VI; hidrolizar el compuesto éster de la fórmula VI para dar un compuesto ácido de la fórmula VII; convertir un compuesto ácido de la fórmula VII a un compuesto de isocianato de la fórmula Vlla; agregar el compuesto de isocianato de la fórmula Vlla, opcionalmente in situ, a un agente acilante, (R10aC(O))2O en la presencia de su ácido correspondiente, R10aC(O)OH para dar el compuesto de amina protegida de la fórmula IX; desproteger el compuesto de amina protegida de la fórmula IX para dar un compuesto de la fórmula X; y unir un compuesto de la fórmula X con un compuesto de la fórmula
para dar un compuesto de la fórmula I; en donde : Ri y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo de
amina protegida seleccionado de un grupo carbobenciloxi (Cbz) , un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC) , un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), un grupo bencilo (Bn) , y un grupo p-metoxibencilo (PMB) (preferiblemente el grupo de amina protegida es Cbz, Bn o BOC, especialmente Cbz o Bn) ; R4 es alquilo C]__g inferior o un bencilo opcionalmente substituido por alquilo Ci_4, alquenilo C2_4, halógeno, hidroxi, oiano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3, y C(=0) alquilo Ci_4; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo C^-g; en donde R10a es independientemente alquilo C1-6 o bencilo opcionalmente substituido (preferiblemente R10a es metilo) ; HET es un anillo de heterociclo o heteroarilo de 3-14 elementos opcionalmente substituido que tiene uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de N, O u S (preferiblemente uno hasta tres heteroátomos, especialmente uno hasta dos átomos de nitrógeno) en al menos uno de los anillos (HET es preferiblemente un quinazolin-4-ilo 6 substituido, más preferiblemente 6-trifluorometilo-quinazolin-4-ilo) ; y LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno o OS02Ri6 (LG es preferiblemente un halógeno, más preferiblemente cloro) , en donde Ri6 es alquilo C1-6, fenilo, un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos que tiene uno o más átomos seleccionados de N, S, u O, o un cicloalquilo de 3 hasta 7 elementos, todos los cuales son
opcionalmente substituidos (preferiblemente, substituyentes óptimos para Ri6 son uno hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3 y alquilo Ci_6) . En una 29a modalidad, la descripción proporciona un proceso de conformidad con cualquiera de las modalidades anteriores en donde:
el compuesto de la fórmula V es
, o una sal del mismo;
el compuesto de la fórmula VI es
, o una sal del mismo;
el compuesto de la fórmula VII es
, o una
sal del mismo (preferiblemente la sal de sodio) ;
el compuesto de carbamato de la fórmula VIII es o una sal del mismo;
el compuesto protector de amina de la fórmula IX es
o una sal
el compuestos desprotegido de la fórmula X es o una sal del mismo; y el compuesto de la fórmula I es N- ( (IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilartdno)pirrolidin-l-il)ciclohexil)acetamida, o una sal del mismo.
En una 30a modalidad, la descripción proporciona un compuesto dé la fórmula V, o una sal del mismo:
V
en donde : R1 y R2 son hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; y R4 es alquilo C]__g inferior.
Un compuesto preferido de la fórmula V es
, o una sal del mismo. En una 31a modalidad la descripción proporciona un compuesto de la fórmula VI, o una sal del mismo: NR1R2
R8 ' 9 VI
en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; y R4 es alquilo C]_-g; y R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo C]_-g.
Un compuesto preferido de la fórmula VI es
una sal del mismo. En una 32a modalidad, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula VII, o una sal del mismo:
= R8 R9 VII en donde: R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo de protector de amina seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; y R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno
o alquilo C]__g.
Un compuesto preferido de la fórmula VII es
o una sal del mismo. Las sales preferidas de los mismos incluyen las sales alcalinas tales como la sal de sodio del compuesto de la fórmula VII. En una 33a modalidad, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula VII, o una sal del mismo:
VIII en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo de amina protegida seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo C]_-g; y Rio es alquilo C]__g o bencilo.
Un compuesto preferido de la fórmula VIII es
, o una sal del mismo. En una 34a modalidad, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula IX, o una sal del mismo:
NR 1DR2'
H
O R8 R9 IX en donde : R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un grupo de amina protegida seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo C^_g; y Rio es alquilo C]__g o bencilo opcionalmente substituido.
Un compuesto preferido de la fórmula IX es
o una sal del mismo. En una 35a modalidad, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula X, o una sal del mismo:
en donde: R1 es independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; R8 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo Ci_g; y Rio es alquilo C__g o bencilo opcionalmente substituido.
Un compuesto preferido de la fórmula X es o una sal del mismo. En una 36a modalidad, la descripción proporciona un compuesto de la fórmula II, o una sal del mismo:
en donde: Ra y ¾ junto con el átomo de carbono al cual se enlazan para formar carbonilo o un grupo de 1 , 3-dioxolano (preferiblemente Ra y R junto con los átomos de carbono a los cuales se enlazan forman un grupo de 1 , 3-dioxolano) ; Ri es hidrógeno; R2 es Cbz; R3 es hidrógeno; y R4 es alcoxi C_-g.
Un compuesto preferido de la fórmula II es , o una sal del mismo. Las sales preferidas son la sal de toluensulfonato o bromohidrato, especialmente la sal de toluenmensulfonato . En una 46a modalidad, la descripción proporciona un proceso en donde un compuesto de la fórmula I es N-( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-
il) ciclohexil) acetamida o una sal del mismo. La presente invención puede ser una modalidad en otras formas especificas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de los mismos. Así, las modalidades de arriba no deberán considerarse como limitantes. Cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden tomarse en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir las modalidades adicionales. Cada elemento individual (por ejemplo, aspectos preferibles o especiales) de las modalidades es su propia modalidad independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad es un medio para combinarse con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional. Además, la presente invención abarca combinaciones de diferentes modalidades, partes de las modalidades, definiciones, descripciones y ejemplos de la invención descritos en la presente. Definiciones Las siguientes son definiciones de los términos usados en esta especificación y reivindicaciones anexas. La definición inicial se proporciona para un grupo o término en la presente que aplica al grupo o término a través de la especificación y reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos de que se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 1 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta 6 átomos de carbono. Cuando los números aparecen en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define más específicamente el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "Cj.galquilo" se refiere a grupos de alquilo de cadena recta y ramificada con uno hasta seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y así sucesivamente. El subíndice "0" se refiere a una aglutinación. Así, el término hidroxi alquilo (C0_2) o hidroxialquilo (c0-2) incluyen hidroxi, hidroximetilo y hidroxietilo . Los grupos alquilo pueden substituirse con uno hasta tres grupos seleccionados de alquilo (Ci_6) , alquenilo (C2-6) t hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, O (alquilo Ci-e) , OCF3, C(=0)H, C(=0) (alquilo Ci_6) , C02H, C02 (alquilo Ci_6) , NHC02 (alquilo Ci_6) , -S (alquilo Ci-6) , NH2, NH (alquilo Ci_6) , N (alquilo Ci-6)2, N(CH3)3+, S02 (alquilo Ci_6) , C (=0) (alquileno Ci-4)NH2, C(=0) (alquileno C1-4) NH (alquilo) , C (=0) (alquileno Ci_ 4) N (alquilo Ci-4)2, cicloalquilo C3_7, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro hasta siete elementos, y/o un heteroarilo de cinco o seis elementos. Cuando un alquilo substituido es substituido con un grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo, o heteroarilo,
los sistemas de anillo son como se definen a continuación y asi pueden tener cero, uno, dos o tres substituyentes , también como se definen a continuación. Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro grupo, tal como un "arilalquilo", esta conjunción se define con más especificidad al menos a uno de los substituyentes que el alquilo substituido deberá contener. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido como se define anteriormente en donde al menos uno de los substituyentes es un arilo, tal como bencilo. Asi, el término arilalquilo (C0- 4 ) incluye un alquilo inferior substituido que tiene al menos un substituyente arilo y también incluye un arilo directamente enlazado a otro grupo, esto es, arilalquilo (C0) . El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 2 hasta 12 átomos de carbono y al menos una aglutinación doble. Los grupos alquenilo de 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen una aglutinación doble son más preferidos. Los grupos alquenilo pueden ser substituidos como se describe anteriormente para los grupos alquilo. El término "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que tienen 2 hasta 12 átomos de carbono y al menos una aglutinación triple. Los grupos alquinilo de 2 hasta 6 átomos de carbono y que tienen
una aglutinación triple son más preferidos. Los grupos alquinilo pueden ser substituidos como se describe anteriormente por los grupos alquilo. El término "alquileno" se refiere ' a grupos de hidrocarburos de cadena recta o ramificada divalente que tienen 1 hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo, (-CH2-}n, en donde n es 1 hasta 12, preferiblemente 1-8. Los grupos alquileno inferiores, que son, grupos alquileno de 1 hasta 2 átomos de carbono, son más preferidos. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a radicales divalentes de los grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente como se define anteriormente. Los grupos alquenileno pueden ser substituidos como se describe anteriormente por los grupos alquilo. El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxigeno substituido por alquilo, como se define en la presente. Por ejemplo, el término "alcoxi" o incluye el grupo -O-alquilo C1_
Cuando un subíndice se usa con referencia a un alcoxi, tioalquilo o aminoalquilo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que el grupo puede contener en adición a los heteroátomos . Se deberá entender que las selecciones para todos los grupos, incluyen por ejemplo, alcoxi, tioalquilo, y aminoalquilo, deberán hacerse por alguien de habilidad en el
campo para proporcionar compuestos estables. El término "carbonilo" se refiere a un grupo de carbonilo divalente -C(=0)-. El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo ligado a un radical orgánico, más particularmente, el grupo
C(=0)Re, asi como el grupo divalente -C(=0)Re-, el cual se liga a los radicales orgánicos. El grupo Re puede seleccionarse de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo como se define en la presente, o cuando sea apropiado, el grupo divalente correspondiente, por ejemplo, alquileno. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo parcialmente no saturados y completamente saturados (y por lo tanto incluyen "anillos de cicloalquenilo") de 3 hasta 9, preferiblemente 3 hasta 7 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye tales anillos que tienen cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo Ci-4) , OCF3, C(=0)H, C(=0) (alquilo Ci_ ) , C02H, C02 (alquilo Ci-4), NHC02 ( alquilo Ci-4), S (alquilo Ci_4) , NH2, NH (alquilo Ci_4) , N (alquilo Ci_4)2, N(alquilo C1-4)3+, S02(alquilo Ci-4), C (=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) (alquileno C1-4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno Ci-4) N (alquilo Ci-4)2. El término "cicloalquilo" también incluye tales anillos que tienen un segundo anillo fusionado de los
mismos (por ejemplo, incluyendo anillos de benzo, heterociclo, o heteroarilo) o que tienen un puente carbono-carbono de 3 hasta 4 átomos de carbono. El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo. El término "haloalquilo" significa un alquilo substituido que tiene uno o más substituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi, y trifluorometilo . El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más substituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3. El término "heteroátomos" deberá incluir oxigeno, azufre y nitrógeno. El término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo, fluorenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "arilo" incluye tales anillos que tienen cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo Ci_4) , OCF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquilo Ci_4) , NHC02 (alquilo Ci-4) , S (alquilo C1-4) , NH2, NH (alquilo CX-4) , N (alquilo Ci_4)2, N (alquilo Ci-4) 3+, S02 (alquilo Ci_4) , C (=0) (alquileno Ci-4)NH2, C (=0) (alquileno Ci_4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno Ci_ 4)N(alquilo Ci_4)2. Los términos "heterociclo" o "heterociclico" se refieren a anillos de 3 hasta 15 elementos substituidos y no
substituidos no aromáticos (los cuales pueden ser parcialmente o completamente saturados) que tienen uno hasta cuatro heteroátomos . Tales anillos pueden ser grupos monociclicos de 3 hasta 7 elementos, grupos biciclicos de 7 hasta 11 elementos, y grupos triciclicos de 10 hasta 15 elementos. Cada anillo del grupo heterociclo contiene un heteroátomo que puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o de uno . hasta cuatro átomos de nitrógeno proporcionando que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos, y además proporciona que el anillo contiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados que completan los grupos biciclicos o triciclicos pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o no saturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados . El grupo heterociclo puede enlazarse a cualquier nitrógeno o átomo de carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo (Ci_4) , alquenilo (C2-4 ) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4 ) , OCF3, C(=0)H, C (=0) (alquilo Ci_4) , C02H, C02 (alquilo C1-4 ) , NHC02 ( alquilo Ci_4) , S (alquilo C1- 4 ) , NH2, NH (alquilo C1- 4 ) , N (alquilo Ci-4)2, N (alquilo Ci-4)3+, S02 (alquilo Ci_ ) , C (=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) ( alquileno Ci_ 4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno C1-4 ) N (alquilo Ci-4)2- Los
grupos heterociclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, ¦ morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1 , 3-dioxolano, quinuclidinilo y tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo y similares. El término "heteroarilo" se refiere a anillos de 3 hasta
14 elementos substituidos y no substituidos aromáticos que tienen uno hasta cuatro heteroátomos seleccionados de O, S, o N en al menos uno de los anillos. Los anillos pueden ser grupos monociclicos de 5 ó 6 elementos, grupos biciclicos de 9 ó 10 elementos, y grupos triciclicos de 11 hasta 14 elementos. Cada anillo del grupo heteroarilo contiene un heteroátomo que puede contener uno o dos átomos de oxigeno o azufre y/o desde uno hasta cuatro átomos de nitrógeno proporcionando que el número total de heteroátomos en cada anillo es cuatro o menos y cada anillo tiene al menos un átomo de carbono. Los anillos fusionados completan los grupos biciclicos y triciclicos que pueden contener solamente átomos de carbono y pueden ser saturados, parcialmente saturados o no saturados. Los átomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden ser
opcionalmente cuaternizados . Los grupos heteroarilo los cuales son biciclicos o triciclicos incluyen al menos un anillo completamente aromático pero el otro anillo o anillos fusionados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede enlazarse a cualquier nitrógeno o átomo de carbono disponible de cada anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres substituyentes seleccionados de alquilo (Ci-4) , alquenilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, 0 (alquilo Ci_4) , OCF3, C(=0)H, C(=0) (alquilo C1-4) , C02H, C02 (alquilo Ci_4) , NHC02 (alquilo Ci_4) , S (alquilo Cx- ) , NH2, NH (alquilo Ci_4) , N (alquilo Ci_4)2, N (alquilo Ci-4)3+, S02 (alquilo C1-4) , C(=0) (alquileno Ci_4)NH2, C (=0) (alquileno Ci-4) NH (alquilo) , y/o C (=0) (alquileno Ci_4) N (alquilo Ci_4)2. Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, chromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Los
grupos heteroarilo particulares incluyen, por ejemplo, quinazolin-4-ilo 6 substituido y 6-trifluorometil-quinazolin-4-ilo. En donde un grupo es opcionalmente substituido, este deberá incluir grupos substituidos y no substituidos. Los compuestos descritos en la presente pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido pueden ser aislado en formas óptimamente activas o racémicas. Se conoce en el arte que para preparar formas ópticamente activas, tales como por la resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlace doble C=N, y similares pueden también presentarse en los compuestos descritos en la presente y todos los isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas de isómeros separados. Todas las formas quirales,' diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas de una estructura se entiende, al menos la estereoquímica específica o forma isomérica es especialmente indicada. Un enantiómero de los compuestos descritos en la presenten pueden exhibir actividad superior comparada con el otro. Así, todas las estereoquímicas se consideran como parte
de la presente invención. Cuando se requiere, la separación del material racémico se lleva a cabo por HPLC usando una columna quiral o por una resolución usando un agente de resolución tal como cloruro alcanfórico como en Steven D. Young ¦ et al., Antimicrobial Agents y Chemotherapy, 1995, 2602-2605. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del juicio médico sano, apropiados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesiva, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se ' refiere a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor se modifica al hacer sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos
inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o ácida por métodos de química convencional. Generalmente, tales sales pueden prepararse al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, un medio no acuoso tal como éter, acetato etílico, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales apropiadas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publis'hing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia.
Ya que los profármacos se sabe que aumentan las numerosas cualidades deseables de los farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, manufactura, etc.), los compuestos de la presente invención pueden suministrarse en forma de profármacos. De esta manera', la presente invención se pretende que cubra profármacos de los compuestos actualmente reivindicados, métodos de suministro de los mismos y composiciones que contienen los mismos. "Profármacos" se pretende que incluyan cualesquiera de los portadores covalentemente enlazados que liberan un fármaco precursor activo de la presente invención in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de la presente invención se preparan al modificar grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se desdoblan ya sea por manipulación de rutina o in vivo, al compuesto precursor. Los profármacos incluyen compuestos de la presente invención en donde un grupo hidroxi, amino, o sulfhidrilo se enlaza a cualquier grupo que, cuando el profármaco de la presente invención se administra un sujeto mamífero, se desdobla para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en los compuestos de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" significan para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislado hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéuticamente eficaz. La presente invención se pretende que abarque compuestos estables. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se pretende que incluya una cantidad de un compuesto de la presente invención solo o una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros ingredientes activos efectivos para inhibir MCP-1 o efectivos para tratar o prevenir trastornos. Como se usa en la presente, "tratamiento o "tratado" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) evitar que el estado de enfermedad se presente en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto a tal estado de enfermedad pero no se le ha diagnosticado aunque lo tiene; (b) inhibir el estado de enfermedad, esto es, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, esto es, causar la regresión del estado de enfermedad. Los nombres usados en la presente para designar una forma específica, por ejemplo, "N-2", no deberán considerarse
limitantes con respecto a cualquier otra substancia que posee características físicas y químicas idénticas o similares, preferiblemente deberá entenderse que estas designaciones son meramente idénticas a aquellas que deberán interpretarse de conformidad con la caracterización de información también presente en la presente. La presente invención proporciona formas cristalinas de ¦ la base libre de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- ( isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-OXO-3- ( 6- (trifluorometil) quinazolin-4- ilamino) pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida como un material novedoso, en particular, en una forma farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades preferidas, las formas cristalinas de la base libre están en forma substancialmente pura. Las modalidades preferidas de la base libre se describen en los ejemplos como el N-2, DC-1, THOO-1, E-l, A- 1, y AN-3. La presente invención también proporciona formas cristalinas de sales de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- ( trifluorometilo) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-l- il ) ciclohexil ) acetamida como un material novedoso, en particular, en una forma farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades preferidas, las formas cristalinas de las sales están en forma substancialmente pura. Las modalidades preferidas de las sales se describen en los ejemplos como la
forma N-l de la sal de ácido di-bencen sulfónico y la forma
H4-1 de la sal HC1. Como se usa en la presente "polimorfo" se refiere a las formas cristalinas que tienen la misma composición química pero diferentes arreglos especiales de las moléculas, átomos, y/o iones formando el cristal. Como se usa en la presente "solvato" se refiere a una forma cristalina dé una molécula, átomo, y/o iones que contienen además moléculas de un solvente o solventes incorporados en la estructura cristalina. Las moléculas de solvente en el solvato pueden presentarse en un arreglo regular y/o un arreglo no ordenado. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estoiquiometrica o no estoiquiometrica de las moléculas de solvente. Por ejemplo, un solvato con una cantidad no estoiquiometrica de moléculas de solvente pueden resultar de la pérdida parcial del solvente del solvato. Como se usa en la presente "amorfo" se refiere a una forma sólida de una molécula, átomo, y/o iones que no son cristalinos. Un sólido amorfo no exhibe un patrón de difracción de rayos X definitivo. Como se usa en la presente, "substancialmente puro," cuando se usa en referencia a una forma cristalina, significa un compuesto que tiene una pureza mayor que 90 % en peso, incluyendo mayor que 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 y 99
% en peso, y también incluyen igual hasta alrededor de 100 % en peso del compuesto I, basado en el peso del compuesto. El material restante comprende otras formas del compuesto, y/o impurezas de reacción y/o procesos de impurezas de su preparación. Por ejemplo, una forma cristalina de N-( (lR,2S,5R)-5- (isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-( trifluorometilo) quinazolin-4 -ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre o sal, puede considerarse substancialmente puro que tiene una pureza mayor que 90 % en peso, como se mide por medios que son en este tiempo conocidos y generalmente aceptados en el arte, donde el menos del 10 % en peso restante del material comprende otras formas de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre o sal, y/o impurezas de reacción y/o impurezas del proceso. Las muestras de las formas cristalinas pueden proporcionarse con homogeneidad de fases substancialmente pura, indicando la presencia de una cantidad dominante de una forma cristalina sencilla de y opcionalmente cantidades menores de una o más otras de las formas cristalinas. La presencia de más de una forma cristalina de una muestra puede determinarse por técnicas tales como difracción de polvo de rayos X (PXRD) o espectroscopia de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR) . Por ejemplo, la presencia
de picos extra en la comparación de un patrón PXRD medido experimentalmente con un patrón PXRD simulado puede indicar más de una forma cristalina en la muestra. El PXRD simulado puede calcularse de datos de rayos X de un solo cristals. Véase Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (abril de 1963) . Preferiblemente, la forma cristalina tiene la homogeneidad de fases substancialmente pura como se indica por menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, y más preferiblemente menos de 2% del área del pico total en el patrón PXRD medido experimentalmente elevado de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado. Más preferida es una forma cristalina que tiene la homogeneidad de fases substancialmente pura con menos de 1% del área del pico total en el patrón PXRD medido experimentalmente elevado de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado . Los procedimientos para- la preparación de las formas cristalinas se conocen en el arte. Las formas cristalinas pueden prepararse por una variedad de métodos, incluyendo por ejemplo, cristalización o recristalización de un solvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de un material fundido, transformación de estado sólido a otra fase, cristalización de un fluido supercritico, y roció de chorro.
Las técnicas para la cristalización o recristalización de las formas cristalinas de una mezcla de solvente incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla del solvente, siembra de cristales en una mezcla del solvente supersaturado de la molécula y/o sal, secado por congelamiento de la mezcla de solventes, y la adición de antisolventes (contra-solventes) a la mezcla de solventes . Las formas pueden caracterizarse y distinguirse usando difracción de rayos X de cristal sencilla, los cuales se basan en mediciones de celdas unitarias de un un solo cristal de una forma a una temperatura analítica fija. Una descripción detallada de celdas unitarias se proporciona en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination : A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), cápitulo 3, el cual se incorpora para referencia. Alternativamente, el arreglo único de los átomos en la relación espacial dentro del reticulado cristalino puede caracterizarse de conformidad con las coordenadas atómicas de las fracciones observadas. Otro medio de caracterización de la estructura cristalina es por análisis de difracción de polvo de rayos X en el cual el perfil de difracción experimental u observado se compara a un perfil simulado que representa el material de polvo puro, ambos se corren en la misma temperatura analítica, y se miden para someter la forma caracterizada a una serie de valores
2?. Otro medio de caracterización de la forma que puede usarse, tal como la resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR) , calorimetría de barrido diferencial y análisis termogravimetrico . Estos parámetros pueden también usarse en combinación para caracterizar la forma objetivo. El término "pérdida de peso insignificante" como se emplea en la presente, se caracteriza por el TGA que indica la presencia de una forma de cristal pura (no solvatada) . El término "% insignificante de reabsorción de agua," como se emplea en la presente, se caracteriza por la isoterma de absorción de húmedad que indica que la forma de prueba no es higroscópica. En una modalidad de la invención, una forma cristalina de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre o sal, se proporciona en la forma substancialmente pura. Esta forma cristalina puede emplearse en composiciones farmacéuticas las cuales opcionalmente incluyen uno o más de otros componentes seleccionados, por ejemplo, del grupo que consiste de excipientes, portadores, y uno de los otros ingredientes farmacéuticos activos o entidades químicas activas de diferentes estructuras moleculares. Preferiblemente, la forma cristalina tiene homogeneidad
de fases substancialmente pura como se indica por menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, y más preferiblemente menos de 2% del área del pico total en el patrón PXRD medido experimentalmente que surge de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado. Más preferida es una forma cristalina que tiene homogeneidad de fases substancialmente pura con menos de 1% del área del pico total en el patrón PXRD medido experimentalmente elevado de los picos extra que están ausentes del patrón de PXRD simulado. En otra modalidad, una composición se proporciona que consiste esencialmente de las formas cristalinas de N-( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometilo) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre o sal. La composición de esta modalidad puede comprender al menos 90 % en peso de la forma, basada en su peso en la composición. La presencia de impurezas de reacción y/o impurezas del proceso puede determinarse por técnicas analíticas conocidas en el arte, tales como, por ejemplo, cromatografía, espectroscopia de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masa o espectroscopia infrarroja. Las formas cristalinas pueden prepararse por una variedad de métodos, incluyendo por ejemplo, cristalización o recristalización desde un solvente adecuado, sublimación, crecimiento a partir de un material fundido, transformación
de estado sólido a otra fase, cristalización de un fluido supercritico, y rocío de chorro. Las técnicas para la cristalización o recristalización de las formas cristalinas de una mezcla de solvente incluyen, por ejemplo, evaporación del solvente, disminución de la temperatura de la mezcla del solvente, siembra de cristales, una mezcla de solvente supersaturado de la molécula y/o sal, secado por congelamiento de la mezcla de solventes, la adición de antisolventes (contra-solventes) a la mezcla de solventes. Las técnicas de cristalización de alto rendimiento pueden emplearse para preparar las formas cristalinas incluyendo polimorfos . Los cristales de fármacos, incluyendo polimorfos, métodos de preparación, y caracterización de cristales de fármaco se describen en Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, y J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999) . Para las técnicas de cristalización que emplean el solvente, la elección del solvente o solventes depende típicamente de uno o más factores, tales como la solubilidad del compuesto, técnica de cristalización, y presión de vapor del solvente. Las combinaciones de los solventes pueden emplearse; por ejemplo, el compuesto puede solubilizarse en un primer solvente para proporcionar una solución, seguido por la adición de un antisolvente para disminuir la
solubilidad del compuesto en la solución y para proporcionar la formación de los cristales. Un "antisolvente" es un solvente en el cual el compuesto tiene menos solubilidad. Los solventes adecuados para preparar cristales incluyen solventes polares y no polares. En un método para preparar cristales, la N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-( trifluorometilo) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre o sal, se suspende y/o agita en un solvente adecuado para proporcionar una mezcla espesa, la cual puede calentarse para promover la disolución. El término "mezcla espesa," como se usa en la presente, significa una solución saturada, la cual puede también contener una cantidad adicional del sólido para proporcionar una mezcla heterogénea a una temperatura dada. Los solventes adecuados en este aspecto incluyen, por ejemplo, solventes apróticos polares y solventes próticos polares, y mezclas de dos o más de estos como se describe en la presente. Los cristales de siembra pueden agregarse a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como deberá ser claro para aquellos de habilidad en el arte, el sembrado se usa como un medio para controlar el crecimiento de una forma cristalina particular o como un medio para controlar la distribución del tamaño de partícula del producto cristalino. En consecuencia, el cálculo de la
cantidad de las semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y el tamaño deseado de una partícula de producto promedio como se describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin y J. Nyvlt, Chemical Engineering Science (1971) 26:369-377. En general, las semillas de tamaño pequeño son necesarias para controlar efectivamente el crecimiento de los cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño pueden generarse por el tamizado, molido o micronizado de los cristales más grandes, o por micro-cristalización de las soluciones. Se deberá tener cuidado que el molido o micronizado de los cristales que no conduzca a algún cambio en cristalinidad de la forma de cristal deseada (esto es, cambio a amorfo o a otro polimorfo) . Una mezcla enfriada puede filtrarse bajo vacío, y los sólidos aislados pueden lavarse con un solvente adecuado, tal como el solvente de recristalización enfriado, y se seca bajo una purga de nitrógeno para proporcionar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados pueden analizarse por una técnica de espectroscopia adecuada o analítica, tal como SSNMR, DSC, PXRD, o similares, para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante es típicamente producida en una cantidad de más de alrededor de 70 % en peso de rendimiento aislado, pero preferiblemente mayor a 90 % en peso basado en
el peso de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-OXO-3- ( 6- (trifluorometilo) quinazolin- -ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre o sal, originalmente empleado en el procedimiento de cristalización. El producto puede ser co-molido o pasado a través de tamiz de malla para desaglomerar el producto, si es necesario. Las formas cristalinas pueden prepararse directamente a partir del medio de reacción de la etapa de proceso final para preparar N- (( IR, 2S , 5R) -5- ( isopropilo (metilo) amino) -2- ( (S) -2-OXO-3- (6- (trifluorometilo) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida, base libre o sal. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, empleando en la etapa del proceso final un solvente o mezcla de los solventes a partir de los cuales el compuesto puede cristalizarse. Alternativamente, las formas cristalinas pueden obtenerse por destilación o técnicas de adición del solvente. Los solventes adecuados para este propósito incluyen cualquiera de aquellos solventes descritos en la presente, incluyendo solventes próticos polares, tales como alcoholes, y solventes apróticos polares, tales como cetonas. A manera de guia general, la mezcla de reacción puede filtrarse para remover cualquier impureza innecesaria, sales inorgánicas, y similares, seguido por lavado con solvente de reacción o cristalización. La solución resultante puede concentrarse para remover los constituyentes del exceso de
solvente o gas. Si la destilación se emplea, la cantidad última del destilado colectado puede variar, dependiendo de los factores del proceso incluyendo, por ejemplo, tamaño de recipiente, capacidad de agitación, y similares. A manera de guia general, la solución de reacción puede destilarse hasta alrededor de 1/10 del volumen original antes de que el reemplazamiento del solvente se lleve a cabo. La reacción puede mostrarse y ensayarse para determinar el grado de la reacción y el % en peso del producto de conformidad con las técnicas de proceso estándar. Si se desea, el solvente de reacción adicional puede agregarse o removerse para optimizar la concentración de reacción. Preferiblemente, la concentración final se ajusta hasta alrededor de 50 % en peso en cuyo punto una mezcla espesa resulta típicamente. Puede ser preferible agregar solventes directamente al recipiente de reacción sin destilar la mezcla de reacción. Los solventes preferidos para este propósito son aquellos los cuales pueden participar últimamente en el reticulado cristalino, como se describe anteriormente con relación al intercambio de solvente. Aunque la concentración final puede variar dependiendo de la pureza deseada, recuperación y similares, la concentración final de la base libre en la solución es preferiblemente alrededor de 4% hasta alrededor de 7%. La mezcla de reacción puede agitarse siguiendo la adición del solvente y calentamiento simultáneamente. A
manera de ilustración, la mezcla de reacción puede agitarse durante alrededor de 1 hora mientras se calienta hasta alrededor de 70°C. La reacción se filtra preferiblemente en caliente y se lava con ya sea el solvente de reacción, el solvente agregado o una combinación de los mismos. Los cristales de siembra pueden agregarse a cualquier solución de cristalización para iniciar la cristalización. La diversas formas descritas en la presente pueden distinguirse una de otra a través del uso de diversas técnicas analíticas conocidas por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Tales técnicas incluyen, pero no se limitan a, difracción de polvo de rayos X (PXRD), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y/o análisis termogravimétrico (TGA) . Alternativamente, las formas pueden caracterizarse y distinguirse usando difracción de rayos X de un solo cristal, las cuales se basan en celdas unitarias medidas de un un solo cristal de una forma dada a una temperatura analítica fija. Una descripción detallada de celdas unitarias se proporciona en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination : A Practical Guide, Macmillan Co . , New York (1968), Capítulo 3, el cual se incorpora para referencia. Específicamente, el arreglo único de átomos en la relación espacial dentro del reticulado cristalino puede caracterizarse de conformidad con las coordenadas atómicas fraccionadas observadas. Otros medios de caracterización de
la estructura cristalina por análisis de difracción de polvo de rayos X en los cuales el perfil de difracción observado se compara a un perfil simulado generado de los datos de estructura de cristal sencilla. Las medidas de la difracción de polvo de rayos X para la forma sometida se caracterizan como una serie de valores 2T (usualmente cuatro o más) . Otro medio de caracterización de la forma puede usarse, tal como la espectroscopia de resonancia magnética nuclear en estado sólido (SSNMR) , calorimetría de barrido diferencial (DSC), termografía y examen aproximado de la morfología cristalina o amorfa. Estos parámetros pueden también usarse en combinación para caracterizar la forma objetivo. Alguien de habilidad ordinaria en el arte apreciará que un patrón de difracción de rayos X puede obtenerse con un error de medición que depende de las condiciones de medición empleadas. En particular, se conoce generalmente que las intensidades en el patrón de difracción de rayos X pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de medición empleadas y la forma o morfología del cristal. Deberá entenderse además que las intensidades relativas pueden también variarse dependiendo de las condiciones experimentales y en consecuencia, el orden exacto de la intensidad no deberá tomarse en cuenta. Adicionalmente , un error de medición del ángulo de difracción para un patrón de difracción de rayos X convencionales es típicamente alrededor de valores 0.2° 2T o
menos, preferiblemente alrededor de valores 0.1° 2T (como se discute en la presente de aquí en adelante) , y tal grado del error de medición deberá tomarse en cuenta como referente a los ángulos de difracción anteriormente mencionados. En consecuencia, se deberá entender que las formas de cristal de la presente invención no se limitan a formas de cristal que proporcionan patrones de difracción de rayos X completamente idénticos a los patrones de difracción de rayos X detallados en las figuras acompañadas descritas en la presente. Cualquier forma de cristal que proporcione patrones de difracción de rayos X substancialmente idénticos a aquellos descritos en las figuras anexas están dentro del alcance de la presente invención. La habilidad para determinar identidades substanciales de los patrones de difracción de rayos X está dentro del alcance de alguien de habilidad ordinaria en el arte. Síntesis Esquema de reacción 1: Preparación de la amida IV.
El ß-aminoéster de la fórmula II, o una sal del mismo,
incluyendo una sal de toluensulfonato o una sal de bromohidrato, se une con un a-aminoácido quiral adecuadamente protegido de la fórmula III, para dar la amida IV usando métodos conocidos en el arte. Véase por ejemplo, la preparación en WO2005021500. La reacción de unión puede llevarse a cabo con un reactivo de diimida en la presencia de un activador, y una base de amina terciaria bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón (preferiblemente nitrógeno) en un solvente aprótico tal como propionitrilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de tere-butilo o acetonitrilo (especialmente acetonitrilo y/o acetato de etilo) . El reactivo de unión de diimida incluye, por ejemplo, reactivos tales como EDAC. Los ejemplos de activadores incluyen 1-hidroxibenzotriazol (HOBt; el término incluye hidratos de los mismos) y N' , N' -4-dimetilamino-piridina. Una base de amina terciaria, incluye por ejemplo, trietilamina, N-N-diisopropil-N-etil amina y tri-n-propilamina. Las relaciones molares del aminoéster de la fórmula II con respecto al reactivo de unión de diimida para activar a la amina terciaria es uno hasta alrededor de 0.90 -1.50 hasta alrededor de 0.95-1.50 hasta alrededor de 2.00 hasta 3.00, respectivamente. Las relaciones molares son preferiblemente uno hasta alrededor de 0.95 - 1.05 hasta alrededor de 0.95-1.10 y hasta alrededor de 2.10 hasta 2.30, respectivamente.
El ß-aminoéster se selecciona de manera que Ra y Rb son grupos alcóxi o alquitiolato, o junto con el átomo de carbono al cual se enlazan forman un carbonilo, o forman un acetal cíclico o acíclico o tioacetal, preferiblemente un grupo 1 , 3-dioxolano . R4 es alquilo Ci-e, preferiblemente un grupo etilo. El a-aminoácido quiral de la fórmula III incorpora un residuo de terminal funcionalizable Y que ya sea representa o puede elaborarse en un grupo alquilado adecuado para la ciclización posterior del carbono distal de la cadena lateral, en la cual Y se enlaza, en el nitrógeno de la amida. En consecuencia, Y puede elegirse de los grupos tales como halógeno, SMe, ó OS02Ri2, en donde Rí2 es alquilo Ci-6, - (CH2) C (O) OR13, o - (CH2) C (O) Ri3; y R13 cada que se presenta es alquilo Ci_6 . X es OH, halógeno o OCOR14, en donde Ri4 es alquilo C1-6 . Los grupos protectores apropiados Ri y R2 para el a-aminoácido quiral, de la fórmula III son independientemente seleccionados de hidrógeno o grupos protectores de amina que pueden removerse por hidrólisis o hidrogenólisis bajo condiciones estándar. Tales grupos incluyen sin limitación, un grupo carbobenciloxi (Cbz) , un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC) , un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), un grupo bencilo (Bn) o un grupo p-metoxibencilo (PMB) . Los grupos preferidos son grupos Cbz, BOC, o Bn. El Cbz es más preferido.
Esquema de reacción 2 : Preparación de una amida de la fórmula IV
Un compuesto de la fórmula V se prepara por la ciclización de la porción alquilada Y en el nitrógeno de amida para formar un anillo de pirrolidinona, durante lo cual la transformación Y actúa como un grupo saliente. En una modalidad preferida, la porción alquilada representa una sal de sulfonio (Y= S (Me)Ri3, en donde R13 es alquilo C1-6, bencilo o bencilo substituido, metilo es más preferido) generado por la activación de una amida IV derivada de metionina (Y= SMe) usando agentes alquilados con azufre bien conocidos en el arte, por ejemplo un alquilo C1-6 o haluro de bencilo, preferiblemente yoduro de metilo. Véase por ejemplo, Freidinger et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 10. La ciclización se conduce bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón (preferiblemente nitrógeno) en un solvente por poner en contacto el compuesto IV, o una sal del mismo, con una base en la presencia de un solvente aprótico. Tales bases pueden ser, por ejemplo
sin limitación, carbonato de cesio, bicarbonato de cesio, carbonato de potasio, terc-butilato de sodio, o hexametildisilazida de sodio, especialmente carbonato de cesio. Los solventes apróticos incluyen, por ejemplo sin limitación, DMSO, DMF, DMA, N-metilpirrolidinona (NMP) , y sulfolano, preferiblemente DMSO y/o DMF. En donde ¾ y ¾ son independientemente alcoxi C]__g, o junto con el átomo al cual se enlazan Ra y ¾ se combinan para formar un acetal cíclico o acíclico o tioacetal, los' grupos de acetal se removieron por desprotección de conformidad con los métodos bien conocidos en el arte para formar un carbonilo. Para los acétales, la desprotección puede llevarse a cabo por hidrólisis, preferiblemente se conduce en un solvente tal como acetona, butanona, acetonitrilo e isopropanol, o soluciones acuosas de los mismos, y preferiblemente se conduce en acetona acuosa. En donde la desprotección de acetal requiere ácidos protonados, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido bromhídrico o clorohidrato ácido, ácido clorhídrico es más preferido. Esquema de reacción 3 : Aminación reductiva del compuesto V
El compuesto VI se preparó aminando reductivamente un compuesto de la fórmula V en dos etapas: (a) agregar una amina, NH(R8) (Rg) , y un agente deshidratante, a una solución de la fórmula V en un solvente aprótico, y mezclando a una temperatura de desde -20° hasta +50°C para formar la imina/enamina de la fórmula Va; y (b) tratar una solución de la imina/enamina de la fórmula Va con un catalizador de platino, preferiblemente que contiene un desactivador tal como azufre, preferiblemente 5% Pt/C/S, bajo una presión de gas de hidrógeno. Los substituyentes de amina, R8 y R9, son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C1-6 . La amina de la fórmula NH(R8) (Rg) es preferiblemente N-metil-N-isopropilamina . El agente deshidratante es un promotor de deshidratación de ácido Lewis/ácido Br0nsted, sin limitación, reactivos de titanio, preferiblemente tetracloruro de titanio o tetraisopropóxido de titanio o una mezcla de los mismos (especialmente tetraisopropóxido de titanio) . Véase por ejemplo, R. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554. El solvente aprótico puede seleccionarse, sin limitación, de los solventes tales como dicloroetano, diclorometano, acetonitrilo, DIVISO, DMF, y N-metil-pirrolidinona (preferiblemente diclorometano) .
Preferiblemente la solución del intermediario de imina/enamina Va en diclorometano se trató con gas de hidrógeno a una presión de 0.35-2.46 kg/cm2 (15-35 psig) y 5%
Pt/S/C a aproximadamente 0.5 hasta 50% (peso/peso) con relación al compuesto V. Un intervalo más preferido es 5-10% (peso/peso) . Esquema de reacción : Preparación del ?-aminoácido de la fórmula VII, o una sal del mismo
VII El éster de un compuesto de la fórmula VI se hidroliza para proporcionar el ácido correspondiente de la fórmula VII, o una sal del mismo. La hidrólisis puede llevarse a cabo por hidrólisis básica usando métodos comúnmente conocidos en el arte, o, alternativamente, con ácidos acuosos para elevar las temperaturas, para obtener el ?-aminoácido correspondiente de la fórmula VII. La hidrólisis ácida es más preferida. Los intervalos de temperatura desde alrededor de 40 °C hasta alrededor de 100 °C (un intervalo de temperatura de desde alrededor de 50°C hasta alrededor de 70°C es más preferido). Los ácidos se seleccionaron, sin limitación, a partir de ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido bromhídrico o ácido clorhídrico. El ácido clorhídrico es más preferido. Opcionalmente, los
compuestos de la fórmula VII pueden convertirse a sus sales de carboxilato. Preferiblemente, VII se convierte a su sal de sodio . Esquema de reacción 5: Preparación del carbamato VIII
Vlla VIII Los carbamatos de la fórmula VIII se prepararon por convertir un ?-aminoácido de la fórmula VII a un isocianato que tiene la fórmula Vlla; y hacer reaccionar el isocianato con un alcohol de la fórmula R15OH para proporcionar un carbamato de la fórmula VIII. La variable R15 se elige de manera que el carbamato forma un grupo protector de amina que es removible bajo condiciones de hidrólisis estándar o hidrogenólisis . Tales grupos protectores de amina son preferiblemente N-CC>2-terc-butilo (desde R15= tere-butilo) , o N-C02-bencilo (desde R15= bencilo) , o N-C02-bencilo substituido (desde R15= bencilo substituido) . Un alcohol preferido es alcohol terc-butilico . La conversión del VII al isocianato Vlla puede conducirse por uno de diversos métodos, esto es, rearreglo de
Curtius, Hofmann, o Schmidt-Lossen . Preferiblemente, un rearreglo de Curtius se lleva a cabo poniendo en contacto el ?-aminoácido VII (o una sal del mismo) con azida de difenilfosforilo en un solvente de alcohol (preferiblemente alcohol terc-butilico) , preferiblemente, pero no se limita a, que contiene tolueno u otros co-solventes no próticos adecuados, a una temperatura de arriba del punto de activación del rearreglo térmico para el isocianato (preferiblemente a o arriba de 50°C) . Esquema de reacción 6 : Preparación de un compuesto de la fórmula IX
Los compuestos de la fórmula IX se prepararon por la desprotección de la porción carbamato en el compuesto de la fórmula VIII, seguido por acilación de la amina libre con un reactivo de la fórmula R10C(O)W, en donde W es halógeno o R10C(O) para dar un compuesto de la fórmula IX. La desprotección de carbamato se llevo a cabo por los métodos comúnmente conocidos en el arte (por ejemplo, por R10= tere-
butilo, la desprotección del ácido puede llevarse a cabo con ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido bromhídrico o ácido clorhídrico - el ácido metansulfónico es más preferido) . Una base (preferiblemente trietilamina) se agrega entonces y la amina libre se pone en contacto con un compuesto de la fórmula RioC(0)W, en donde W es halógeno o R10C(O), para proporcionar un compuesto de la estructura IX. Esquema de reacción 7 : Preparación alternativa de un compuesto de la fórmula IX
IX Una preparación alternativa de los compuestos de la fórmula IX consiste en acilar directamente el intermediario de isocianato Vlla (véase arriba, Esquema de reacción 5) por adición opcional in situ a un agente acilante R10aC(O)W, en donde W es R10aC(O), en la presencia de su ácido correspondiente (W = hidrógeno) . Preferiblemente, la acilación se conduce por introducción del isocianato en una mezcla de ácido acético y anhídrido acético (en donde R10a es
metilo y W es hidrógeno) al isocianato de la fórmula Vlla para proporcionar un compuesto de la fórmula IX. Esquema de reacción 7 : Preparación de los compuestos de la fórmula X
R8 R9 X
El grupo R2 en el compuesto de la fórmula IX se removió por desprotección para proporcionar un compuesto de la fórmula X. Preferiblemente, si R2 es Cbz, la desprotección se efectúa por hidrogenación en la presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente 10% Pd/C. Esquema de reacción 8: Preparación de los compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I se prepararon por la unión de la amina desprotegida de la fórmula X con un compuesto de la fórmula:
para dar un compuesto de la fórmula I. Tales reacciones de unión y condiciones bajo las cuales se conducen son conocidas por alguien' de habilidad en el arte. El HET es un anillo de heterociclo o heteroarilo de 3-14 elementos opcionalmente substituido que tiene uno o más heteroátomos seleccionado de N, O u S (preferiblemente uno hasta tres heteroátomos, especialmente uno hasta dos átomos de nitrógeno) . Los grupos heteroarilo preferidos incluyen, sin limitación, un quinazolin-4-ilo 6 substituido, más preferiblemente 6-trifluorometil-quinazolin-4-ilo . Un grupo saliente (LG) como se usa en la presente incluye, sin limitación, grupos tales como halógeno, alcoxi Cis, mesilato, nonaflatos, sulfonatos, tosilatos y triflatos. Preferiblemente LG es un grupo saliente seleccionado de halógeno o OS02Ri6, en donde Ri6 es fenilo, un heteroarilo de 5 hasta 7 elementos que tiene uno o más átomos seleccionados de N, S, u 0, alquilo Ci_ 6 , o un cicloalquilo de 3 hasta 7 elementos, todos los cuales son opcionalmente substituidos por uno hasta tres grupos seleccionados de halógeno, CF3 y alquilo Ci- 6 . Un grupo saliente preferido es un halógeno, especialmente cloruro.
Para los procesos de esta invención, los materiales de partida están comercialmente disponibles o pueden prepararse fácilmente por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los solventes, temperaturas, presiones, materiales de partida que tienen los grupos deseados, y otras condiciones de reacción, pueden fácilmente seleccionarse como sea apropiado por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Los procesos pueden ser escalados con objeto de preparar grandes cantidades del compuesto de la fórmula I, tal como en una instalación de producción comercial. Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran las modalidades de los compuestos inventivos y materiales de partida, y no se pretenden como limitantes del alcance de las reivindicaciones. Cuando sea apropiado, las reacciones se conducen bajo una atmósfera de nitrógeno seco (o argón) . Para reacciones anhidras, se emplearon los solventes Dri-Solv del EM. Para otras reacciones, se utilizaron solventes de grado reactivo o solventes de grado HPLC. A menos de que se indique de otra manera, todos los reactivos comercialmente obtenidos se usaron como se reciben. Las mediciones CL/EM se obtuvieron utilizando un sistema híbrido de espectrómetro de masa de cuatro polos sencillo aters ZQ/HPLC Shimadzu. Los datos para el pico de interés se
reportaron a partir de la ionización de electro-rociado de modo positivo. El espectro RMN (resonancia magnética nuclear) se obtuvo típicamente en los instrumentos Bruker o JEOL 400 MHz y 500 MHz en los solventes indicados. Todos los cambios químicos se reportaron en ppm de tetrametilsilano con la resonancia del solvente como el estándar interno. Los datos espectrales 1H-RMN se reportaron típicamente como sigue: cambio químico, multiplicidad (s = singlete, s a., = singlete amplio, d = doblete, dd = doblete de dobletes, t = triplete, c = cuarteto, sep = septeto, m = multiplete, ap. = aparente), constantes de acoplamiento (Hz), e integración. Alguien de habilidad en el arte deberá reconocer las abreviaturas estándar utilizadas en la presente. Para facilitar la referencia, las abreviaturas incluyen, pero no necesariamente limitan a: sat. = saturado, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, PA = porcentaje de área, KF = Karl-Fischer, T.A. = temperatura ambiente (a menos de que se especifique de otra manera T.A. es una temperatura de alrededor de 22°C), mmol = milimoles, HRMS = espectroscopia de masa de alta resolución, TBTU = tetrafluoroborato de O-benzotriazol-2-il-N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio, MTBE = TBME = éter terc-butil metílico, EDAC = clorohidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilcarbodiimida, EDC = N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N ' -etilocarbodimida, TEA = trietilamina, DPPA = azida de difenil
fosforilo, IPA = alcohol de isopropilo, TFA = ácido trifluoroacético, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, DMF = N, -dimetilformamida, BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio, EtOAc = Acetato de etilo, DMSO = sulfóxido de dimetilo, °C = grados celsius, eq. = equivalente o equivalentes, g = gramo o gramos, mg = miligramo o miligramos, mL (o mi) = mililitro o mililitros, h = hora o horas, M = molar, N = normal, min = minuto o minutos, MHz = megahertz, tic = cromatografía de capa delgada, v/v = volumen a relación de volumen. "a", "ß", "R" y "S" son designaciones estereoquímicas familiares a aquellos con habilidad en el arte. EJEMPLO 1 N- ( (1R,2S,5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1- il) ciclohexil) acetamida
Ejemplo 1, Etapa 1: El 2-benciloxicarbonilamino-7-oxo-6-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano-6-carboxilato de (IR, 2S, 5R) -tere-Butilo (89.6 g, 0.24 mol, véase: P. H. Cárter, et al. PCT
solicitud WO 2005/021500) se disolvió en acetato de etilo (1.5 L) y la solución resultante se lavó con NaHC03 sat. (2 x 0.45 L) y NaCl sat. (1 x 0.45 L) . La solución se secó (Na2S04) y luego se filtró directamente en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3L. La solución se purgó con inyección de nitrógeno directa antes de cargarse con 10% Pd/C (13.65 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con hidrógeno; esto se repitió dos veces más. El hidrógeno se burbujeó a través de la solución durante 30 minutos y luego la reacción se agitó bajo 1 atm H2 durante 18 horas. El matraz se evacuó, se volvió a llenar con nitrógeno, y se cargó con catalizador fresco (6 g de 10% Pd/C). El hidrógeno se burbujeó a través de la solución durante 30 minutos y luego la reacción se agitó bajo 1 atm H2 durante 18 horas. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La mezcla se filtró a través de celite; la almohadilla filtrante luego se lavó con acetato de etilo. El filtrado (-1.6 L EtOAc en volumen) se diluyó con acetonitrilo (0.3 L) y se cargó secuencialmente con L-N-Cbz-metionina (68 g, 0.24 mol), TBTU (77 g, 0.24 mol), y N,N-diisopropiletilamina (42 mL, 0.24 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, tiempo durante el cual la misma cambió de una suspensión a una solución clara. La reacción se apagó con la adición de NH4C1 saturado (0.75 L) y agua (0.15 L) ; la mezcla se diluyó además con EtOAc (0.75 L) .
Las fases se mezclaron y se separaron y la fase orgánica se lavó con Na2C03 sat. (2 x 0.9 L) y NaCl sat. (1 x 0.75 L) . La solución se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar 2- ( (S) -2- (benciloxicarbonilamino) -4-(metilothio) butanamido) -7-oxo-6-aza-biciclo [3.2.1] octano- 6-carboxilato de ( IR, 2S, 5R) -tere-butilo como un aceite, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM para el pico primario: [M-Boc+H]+ = 406.3; [M+Na]+ = 528.3. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.36 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.2 (m, 1H) , 4.0 (m, 1H) , 2.5 - 2.7 (m, 3H) , 2.25 (m, 1H) , 2.11 (s, 3H) , 2.05 (m, 4H) , 1.9 (m, 1H) , 1.7 (m, 2H) , 1.54 (s, 9H) . También se presentan EtOAc [1.26 (t), 2.03 (s), 4.12 (c)] y N, N, N, N-tetrametilurea [2.83 (s)] . Ejemplo 1, Etapa 2: Una muestra de 2-((S)-2-(benciloxicarbonilamino) -4- (metilothio) butanamido) -7-oxo-6-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octano-6-carboxilato de ( IR, 2S, 5R) -tere-butilo (0.24 mol supuesto; véase procedimiento previo) se disolvió en yodometano (1,250 g) y se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La reacción se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se concentró in vacuo. Esto se repitió dos veces más. El lodo resultante se disolvió en diclorometano (0.4 L) y se vació en una solución agitada rápidamente de MTBE (4.0 L) . Los sólidos amarillos resultantes se colectaron por medio de filtración con succión y se secaron bajo alto vacio para proporcionar la sal de
sulfonio (179 g) . Este material se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM para el pico primario: [M-Me2S+H]+ = 458.4; [M]+ = 520.4. 1H-RMN (400 MHz , d4-MeOH) : S 7.35 (m, 5H) , 5.09 (s, 2H) , 4.33 (m, 1H) , 4.28 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.3 - 3.45 (m, 2H) , 2.97 (s, 3H) , 2.94 (s, 3H) , 2.78 (m, 1H), 2.0 - 2.3 (m, 4H) , 1.7 (m, 2H) , 1.52 (s, 9H) . También se presentan MTBE [1.18 (s), 3.2 (s)] y los trazas de ?,?,?,?-tetrametilourea [2.81 (s)]. Ejemplo 1, Etapa 3: Todas las sales de sulfonio de la etapa previa (0.24 mol supuesto) se disolvieron en DMSO (2.0 L) . La solución resultante se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente y se cargó con carbonato de cesio (216 g) en porciones. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se filtró para remover los sólidos. La solución se dividió en porciones de ~0.22 L y se preparó como sigue: la mezcla de reacción (~0.22 L) se diluyó con acetato de etilo (1.5 L) y se lavó sucesivamente con agua (3 x 0.5 L) y salmuera (1 x 0.3 L) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo. El 2-((S)-3-(benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) -7-oxo-6-azabiciclo [3.2.1] octano-6-carboxilato de ( IR, 2S, 5R) -tere-butilo deseado (90.8 g, 83%) se obtuvo como una espuma microcristalina, libre de impureza de tetrametilo urea. CL/EM para el pico primario: [M-Boc+H]+ = 358.4; [M+Na]+ = 480.4. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.35 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.35
(m, 2H) , 4.2 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.3 (m, 1H) , 2.64 (m, 1H) , 2.28 - 2.42 (m, 2H) , 2.15 (m, 1H) , 1.7 - 2.0 (m, 5H) , 1.55
(s, 9H) . Si se desea, este material puede aislarse como un sólido por disolución en MTBE (1 volumen), adición de heptano (3.3 volumen), y colección del precipitado resultante. Ejemplo 1, Etapa 4: Una solución agitada de 2-((S)-3- (benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) -7-oxo-6-azabiciclo [ 3.2.1 ] octano-6-carboxilato de ( IR, 2S, 5R) -tere-butilo (108 g, 0.236 mol) en THF (1 L) se cargó con monohidrato de hidróxido de litio (21.74 g, 0.519 mol). Se agregó agua (0.3 L) lentamente, tal que la temperatura no excedió 2°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y los volátiles se removieron in vacuo. El pH se ajustó hasta ~4 a través de la adición de 1N HC1 (450 mL) y NaH2P04. Los precipitados blancos resultantes se colectaron por filtración y se lavaron con agua (2 x 1 L) . El sólido se disolvió en diclorometano (1.5 L) y agua (~ 1 L) . La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (0.7 L) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Los sólidos se separaron después de enfriarse a T.A., y se colectaron por medio de filtración. Estos sólidos se purificaron por recristalización en isopropanol para proporcionar . el ácido (IR, 2S, 5R) -2- ( (S) -3- (benciloxicarbonilamino ) -2-oxopirrolidin-1-il) -5- ( terc-butoxicarbonilamino) ciclohexanocarboxilico como
un sólido blanco (104.5 g, 93% de rendimiento). CL/EM para el pico primario: [ -tBu+H]+ = 420.2; [M-Boc+H]+ = 376.2; [M+H]+ = 476.2. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.35 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H), 4.35 (m, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 3.45 - 3.6 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 2.0 (m, 2H) , 1.6 - 1.9 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) . Ejemplo 1, Etapa 5: Un matraz de fondo redondo de 3 L se cargó con ácido ( IR, 2S, 5R) -2- ( (S) -3- (benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) -5- (tercbutoxicarbonilamino) ciclohexanocarboxilico (75.5 g, 0.158 mol), EDOHC1 (33.5 g, 0.175 mol), 1-hidroxibenzotriazol (23.6 g, 0.175 mol), y diclorometano (1 L) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, tiempo durante el cual la misma cambió de una suspensión blanca a una solución clara. El amoniaco (gas) se burbujeó en la solución hasta que el pH se hizo fuertemente básico (papel) y la reacción se agitó durante 10 minutos; esta adición de amoniaco se repitió y la reacción se agitó durante 10 minutos adicionales. Se agregó agua. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, NaH2P04, y salmuera antes de concentrarse in vacuo. El residuo se convirtió en una suspensión con acetonitrilo (0.5 L) y luego se concentró para dar ( IR, 2S , 5R) -2- ( ( S ) -3- (benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il) -5- (terc-butoxicarbonilamino ) ciclohexanecarboxamida como un sólido blanco (75.9 g, ~100%), el cual se usó en la siguiente etapa
sin purificación adicional. CL/EM para el pico primario: [M-Boc+H]+ = 375.3; [M+H]+ = 475.4; [M-tBu+H]+ = 419.3. 1H-RMN (400 MHz , d -MeOH) : d 7.35 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 2.91 (m, 1H) , 2.38 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 1.9 - 2.05 (m, 2H) , 1.65 - 1.9 (m, 4H) , 1.46 (s, 9H) . Ejemplo 1, Etapa 6: La reacción se corrió en tres porciones iguales y combinó para el trabajo acuoso. Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos, 5 L se cargó con ( IR, 2S, 5R) -2-( (S) -3- (benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) -5- (terc-butoxicarbonilamino) ciclohexancarboxamida (25.3 g, 53 mmol) , acetonitrilo (1.9 L) , y 2.6 L de agua/hielo. La mezcla se agitó y enfrió a 0°C. El diacetato de yodobenceno (25.77 g, 80 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 2 h; se agregaron otros 0.5 eq de diacetato de yodobenceno. La reacción se agitó durante 9 h (temperatura de reacción < 10°C) . La mezcla se cargó con 8 eq de N,N-diisopropiletilamina y 2 eq de anhídrido acético. Durante los siguientes treinta minutos, 4 eq de N, N-diisopropiletilamina y 2 eq de anhídrido acético se agregaron cada diez minutos, hasta que la reacción ha procedido hasta la terminación (HPLC) . El acetonitrilo se removió in vacuo; un poco de sólido se separó del residuo, y este se colectó por filtración. El residuo restante se extrajo con diclorometano (3 L, luego 1 L) . La fase orgánica se lavó secuencialmente
con agua, NaHC03 saturado, y salmuera. Los sólidos colectados se agregaron a la fase orgánica, junto con carbón activado (15 g) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a 40°C antes de filtrarse y concentrarse in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (1 L), y la solución resultante se agitó a 75°C durante 1 h antes de permitirse enfriar a temperatura ambiente. Un sólido se separa y se colecta por filtración. Este sólido se purificó además por recristalización: éste se disolvió primero en CH2CI2 0.5 L, luego se concentró in vacuo, luego se re-cristalizó de EtOAc 1 L; esto se repitió tres veces. Los sólidos obtenidos de los licores madre de lo anterior se re-cristalizaron tres veces usando el mismo método. Los sólidos combinados se re-cristalizaron dos veces más de acetonitrilo (0.7 L) para proporcionar 66 g (84%) de ( IR, 3R, 4S) -3-acetamido-4- ( (S) -3- (benciloxicarbonilamino ) -2-oxopirrolidin-1-il ) ciclohexilcarbamato de tere-butilo (pureza >99.5% por HPLC) . CL/EM para el pico primario: [M+H]+ = 489.4; [M-tBu+H]+ = 433.3. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.3 - 7.4 (m, 5H) , 5.11 (s, 2H) , 4.35 (m, 1H) , 4.15 (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 3.8 (m, 1H) , 3.6 (m, 2H) , 2.44 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 1.87 - 2.05 (m, 4H) , 1.87 (s, 3H) , 1.55 - 1.7 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) . La fidelidad estereoquímica del rearreglo de Hofmann se confirmó a través de Análisis estructural del cristal de rayos X de este compuesto, como se muestra en la Figura 1. Ejemplo 1, Etapa 7: Una solución agitada de (1R,3R,4S)-
3-acetamido-4- ( (S) -3- (benciloxicarbonilamino) -2-oxopirrolidin-l-il ) ciclohexilcarbamato de terc-butilo (66 g, 0.135 mol) en diclorometano (216 mL) se cargó con ácido trifluoroacético (216 mL) . La reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en metanol y la solución resultante se concentró in vacuo; esto se repitió una vez. El ( S ) -1- ( ( 1S , 2R, 4R) -2-acetamido-4-aminociclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo se obtuvo como un aceite y se usó directamente en la Etapa 8 abajo. CL/EM encontrado [M + H]+ = 389.4. 1H-RMN (400 MHz , d4-MeOH) : d 7.3 - 7.4 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.41 (s a., 1H), 4.15 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.3 Hz, 1H) , 3.81 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.65 (c,J = 8.4 Hz, 1H) , 3.3 - 3.4 (m, 1H) , 2.45 (m, 1H), 1.95 - 2.24 (m, 5H) , 2.00 (s, 3H) , 1.6 - 1.8 (m, 2H) . Ejemplo 1, Etapa 8: Una solución agitada de (S)-l- ( (1S, 2R, 4R) -2-acetamido-4-aminociclohexil ) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (-0.135 mol) en metanol (675 mL) se cargó secuencialmente con acetona (37.8 g, 4 eq) , acetato de sodio (33.2 g, 3 eq) , y cianoborohidruro de sodio (16.9 g, 2 eq) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h y se filtró. El filtrado se disolvió en diclorometano (1 L) ; esta solución se lavó con NaOH IN (1 L) . Los sólidos colectados en la filtración se disolvieron en NaOH IN (1L) a 0°C y luego se extrajeron con diclorometano (1 L) . Los extractos orgánicos se combinaron y extrajeron con HCl acuoso
(200 mL HC1 1N + 800 mL agua) . La fase acuosa se basificó con NaHC03 saturado (500 mL) y luego NaOH 1N (100 mL) hasta un pH de 11. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 L) . Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron in vacuo para dar (S)-l-( (1S, 2R, 4R) -2-acetamido-4- ( isopropilamino ) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo como un aceite. CL/EM encontrado [M + H]+ = 431.45. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.3 - 7.4 (m, 5H), 5.12 (s, 2H) , 4.31 (m, 1H) , 4.24 (t, J = 9.4 Hz, 1H) , 4.11 (m, 1H) , 3.61 (t, J = 9.1 Hz, 1H) , 3.52 (c,J = 8.6 Hz, 1H), 3.04 (s a., 1H) , 2.96 (sep, J = 6.3 Hz, 1H) , 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H) , 1.92 (s, 3H) , 1.7 - 1.9 (m, 5H) , 1.65 (m,' 1H) , 1.12 (dd ap. , J = 6.3, 1.1 Hz, 6H) . Ejemplo 1, Etapa 9 (Véase Etapa Alternativa 9, abajo): Una solución agitada de (S) -1- ( ( 1S, 2R, R) -2-acetamido-4- ( isopropilamino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (-115 mmol) en diclorometano (600 mL) se enfrió a 0°C y se cargó secuencialmente con formaldehido (18.6 g, solución 37% en peso) , trietilamina (23 mL) , y triacetoxiborohidruro de sodio (28.7 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se diluyó con diclorometano (hasta 1.2 L) . Esta solución se lavó tres veces con 500 mL NaHC03 saturado + NaOH (NaHC03 saturado, pH a 11 c/ NaOH 1N) . La capa orgánica se extrajo con HC1 acuoso (200 mL HC1 1N + 600 mL agua). La fase acuosa se basificó con NaHC03 saturado (500
mL) y luego NaOH 1N (100 mL) hasta un pH de 11. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (1.2 L) . Los extractos orgánicos se combinaron, secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron in vacuo para dar (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -2-acetamido-4- (isopropil (metil) amino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo como un aceite, que se usó directamente en la Etapa 10 abajo. CL/EM encontrado [M + H]+ = 445.4. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 7.3 - 7.4 (m, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 4.33 (s a., 1H) , 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H) , 4.11 (s a., 1H), 3.5 - 3.6 (m, 2H) , 2.77 (s m a., 2 H) , 2.41 (m, 1H) , 2.26 (s, 3H), 2.0 - 2.1 (m, 2H) , 1.92 (s, 3H) , 1.7 - 1.9 (m, 5H), 1.10 (dd ap., J = 17, 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 1, Etapa 10: A una solución de (S)-l- ( (1S, 2R, 4R) -2-acetamido-4- (isopropil (metil) amino) -ciclohexil ) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (~0.115 mol) en metanol (600 mL) se le agregó Pd/C al 10% (6 g de 50% catalizador húmedo) . El matraz se evacuó y volvió a llenar con hidrógeno. La mezcla se agitó bajo 1 atm H2 durante 2 h y el catalizador se removió por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró in vacuo para proporcionar N- ( (IR, 2S, 5R) -2- ( (S) -3-amino-2-oxopirrolidin-l-il) -5- (isopropil (metil) amino) ciclohexil) acetamida como un aceite, el cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL/EM encontrado [M + H]+ = 311.47. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 4.39 (s a., 1H) , 4.00 (m, 1H) , 3.3 - 3.5 (m,
4H) , 2.73 (m, 1?) , 2.38 (m, 1H) , 2.25 (s, 3H) , 2.0 - 2.2 (m, 3H), 1.94 (s, 3H) , 1.6 - 1.75 (m, 4H) , 1.07 (dd ap., J = 21, 6.4 Hz, 6H) . Ejemplo 1, Etapa 11: A una solución de N- ( ( IR, 2S , 5R) -2-( (S) -3-amino-2-oxopirrolidin-l-il ) -5- (isopropil (metil) amino) ciclohexil) acetamida (~35 g, 0.115 mol) en isopropanol (600 mL) se le agregó 4-cloro-6-( trifluorometil ) quinazolina (32 g, 0.138 mol, 1.2 eq, véase: P.H. Cárter et al., solicitud PCT WO 2005/021500). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de cargarse con trietilamina (46 g, 0.46 mol, 4 eq) . La mezcla se agitó a 60°C durante 10 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite. La destilación azeotrópica con isopropanol se realizó dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (600 mL) y se extrajo con agua (250 mL, que contiene ácido acético 4 eq) . El diclorometano (600 mL) se agregó a los lavados acuosos combinados, y la mezcla se enfrió a 0°C. El NaOH acuoso (50% en peso) se agregó con agitación hasta que el pH alcanza 11. La capa de agua se extrajo con diclorometano dos veces (2 x 600 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron in vacuo para dar la base libre amorfa del compuesto del titulo (99% de pureza por HPLC) . CL/EM encontrado [ +H]+ = 507.3. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) : d 8.82 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.05 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.9
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H) , 4.58 (s a., 1H) , 4.06 (m, 1H) , 3.52 - 3.68 (m, 2H) , 3.43 (m, 1H) , 2.76 (s a., 1H) , 2.55 (m, 1H) , 2.28 (s, 3H) , 2.1 - 2.3 (m, 3H) , 2.0 (s, 3H) , 2.0 (m, 1H), 1.65 - 1.8 (m, 3H) , 1.09 (dd ap., J = 24, 6.4 Hz, 6 H) . Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9a1: A un hidrogenador se le cargaron sal de 4-toluensulfonato de (7R, 8S) -8- ( (S) -1-fenil-etilamino) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de etilo 1A (1417 g, 2.8 moles, cotéjese: WO2004098516, preparado análogamente en la Pat. E.U.A 6,835,841), etanol ( graduación 200, 11.4 L) , y 10% Pd/C catalizador (50% de húmedad, 284 g) . La mezcla se hizo inerte con nitrógeno, luego se presurizó con gas de hidrógeno (3.163 kg/cm2) (45 psig) y se agitó vigorosamente a aproximadamente 40°C hasta que el material de partida se consumió (HPLC) . La suspensión se enfrió, se purgó con gas de nitrógeno y el catalizador se removió por filtración mientras fue inerte. El catalizador agotado se lavó con etanol (4.3 L) . El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron bajo vacio a un volúmen de 2-3 L
mientras se mantuvo el lote a entre 40°-60°C. El acetato de isopropilo (5 L) se cargó y la mezcla se concentró a un volúmen de ~2 L hasta que más etanol se removió (<0.5%) y el contenido de húmedad residual fue <1,000 ppm, El volumen del lote se ajustó a ~7.5 L por la adición de . acetato de isopropilo. La mezcla se calentó a 80°C hasta que está transparente, luego se enfrió 65°-70°C. Los cristales de semilla de 1 (5 g) se agregaron y el lote se enfrió a 50°C durante 2 horas, luego se enfrió además a 20°C durante 4 horas y conservando durante ~10 horas. La mezcla espesa resultante se filtró y la torta se lavó con acetato de isopropilo (2 L) . El producto se secó bajo vacio a ~35°C hasta que los volátiles se redujeron abajo ~1% (LOD) . La sal 4-toluensulfonato de (7R, 8S) -8-amino-l, 4-dioxa-espiro [ 4.5 ] decano-7-carboxilato de etilo 1 se obtuvo como un sólido blanco, cristalino (936 g, 83% de rendimiento; pureza por HPLC: 99.8%). 1H-RMN : (300MHz, CDC13) 8.14-7.89 (s a., 3H) , 7.75 (d, J 9.0Hz, 2H) , 7.15 (d, J 8.0Hz, 2H) , 4.22-4.04 (m, 2H), 4.01-3.77 (m, 4H) , 3.55-3.43 (m, 1H, ) , 3.20-3.13 (m, 1H) , 2.40-2.27 (m, 4H) , 2.21-1.94 (m, 2H) , 1.81-1.51 (m, 3H) , 1.23 (t, J 7.0Hz, 3H) ; HPLC: aters Xterra EM C18 4.6 mm x 150 mm i.d., 3.5mm tamaño de partícula, 0.05% NH4OH (5% ACN, 95% H20, solvente A), a 0.05% NH0H (95% ACN, 5% H20, solvente B) , 5% B a 20% B en 10 minutos, cambiado a 95% B en 25 minutos, y luego cambiado a 5% B en 1 minuto; 11.1 minutos
(aminoéster 1)
Ejemplo 1, E-tapa Alternativa 9a11: El aminoéster 1 (63g, 0.16M, leq. ; el producto de desprotección reductiva de un compuesto conocido - (Véase por ejemplo, R. J. Cherney, WO 0 2004/098516 y G. V. Delucca & S. S. Ko, WO 2004/110993) se colocó en un matraz de fondo redondo y MeCN (500 mL) se agregó. El EDAC (33. lg, 0.17M, l.leq), HOBt · H20 (21.2g, 0.16M, l.Oeq) y N-Cbz-L-metionina (46.7g, 0.17 , 1.05eq) se agregaron luego seguido por TEA (48.0mL, 0.35M, 2.2eq). Se 5 observó una exotermia a 38°C. La masa de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, HPLC indica la conversión completa. La masa de reacción se diluyó con EtOAc (2.5L) y lavó con KHCO3 (4x500mL, solución acuosa al 20% en peso) y salmuera (500mL) . La fase orgánica se 0 separó, se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se disolvió en TBME y reconcentró para dar ( 7R, 8S ) -8- { ( 2S ) -2- benciloxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butir-il-amino } -1, 4- dioxa-espiro [ 4.5 ] decano-7-carboxilato de etilo 2 como un semi-sólido pegajoso (76.2g, 98% de rendimiento, 93AP 5 pureza). 1H-RMN : (300MHz, CDC13) d 7.36-7.30 (m, 5H) , 7.03 (d,
J 9.0Hz, 1H), 5.66 (d, J 8.0Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.35-4.25 (m, 2H) , 4.19-4.04 (m, 2H, ) , 3.98-3.86 (m, 4H) , 2.87-2.80 (m, 1H) , 2.55-2.45 (m, 2H) , 2.18 (dd, J 14.0Hz, 7.0Hz, 1H) , 2.08 (s, 3H) , 2.05-1.67 (m, 6H) , 1.26 (t, J 7.0Hz, 3H) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5 µp? 4.6 x 150 mm, 0.05% TFA (20% MeOH, 80% H20) , a 0.05% TFA (20% MeOH, 80% MeCN) , 0-100% 10 min gradiente. 10.01 min (Compuesto 2, 93.1 AP) . HRMS : m/z 495.2166 [Cale: C24H35 2O7 S 495.2165].
2 3 Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9b: La metionina amida 2
(75. Og, 0.15M) se disolvió en Mel (225mL, 3mL/g) - algo de gasificación completa se notó pero sin exotermia. La masa de reacción se dejó agitar en la obscuridad durante 16.5 h. Después de este tiempo un precipitado amarillo ligero espeso se había formado. El matraz se evacuó entonces a 200 mm Hg y un poco del Mel se removió. El material restante se convirtió en suspensión en TBME (500mL), después de una agitación de 30 min la mezcla espesa se filtró, la torta se lavó con TBME (500mL) . El análisis RMN de este material indica una cantidad pequeña de Mel restante. La torta se volvió hacer en mezcla
espesa en TBME (500mL), se filtró, se lavó con TBME (500mL) y se secó bajo vacio para dar yoduro de [(3S)-3-benciloxicarbonilamino-3- { (7R, 8S) -7-etoxicarbonil-l, 4-di-oxa-espiro [4.5] dec-8-ilcarbamoil } -propil] -dimetilsulfonio 3 como como un sólido blanco opaco que fluye libremente (93.5g, 97%, 99 areal pureza). 1H-RMN : (300MHz, CDC13) d 7.75 (d, J 9.0Hz, 1H) , 7.38-7.27 (m, 5H) , 6.40 (d, J 7.0Hz, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.76-4.65 (m, 1H) , 4.48-4.39 (m, 1H) , 4.14-3.85 (m, 6H) , 3.84-7.73 (m, 1H) , 3.68-3.55 (m, 1H) , 3.21 (s, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 2.90-2.83 (s, 1H) , 2.52-1.55 (m, 8H) , 1.24 (t, J 7.0Hz, 3H) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5mm 4.6 x 150 mm, 0.05% TFA (20% MeOH, 80% H20) , a 0.05% TFA (20% MeOH, 80% MeCN) , 0-100% 10 min gradiente. 2.45 min (I-), 8.14 min (Compuesto 3, 43.6AP, I" 54.6AP). HRMS: m/z 509.2341 [Cale: C25H37N207S 509.2321].
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9c: El Cs2C03 (61.5g, 0.19M,
1.5eq) se colocó en un matraz de fondo redondo y se agregó DMSO anhidro (2.4L). La sal de sulfonio 3 (80. Og, 0.13M, l.Oeq) se agregó luego en porciones. Una vez que la adición se completó, la masa de reacción se dejó agitar en la obscuridad durante 20 h. La
masa de reacción se dividió luego a la mitad y cada mitad se trabajó separadamente: la masa de reacción se diluyó con EtOAc (2.0L) y lavó con salmuera (2L) , la fase orgánica se lavó con salmuera (500 mL) . Las capas acuosas combinadas se lavaron luego con EtOAc (500mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron luego con salmuera (3x750mL) . La segunda mitad de la masa de reacción se trató en una forma idéntica y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y concentraron para dar (7R, 8S) -8-{ (3S) -3-Benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il } -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de etilo 4 como un aceite color ligero (56.5g, 0.13M, ~100 area-% pureza) puro por análisis RM . 1H-RMN: (300MHz, CDC13) d 7.38-7.30 (m, 5H) , 5.37 (d a., J 4.0Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.27-4.18 (m, 1H) , 4.17-3.82 (m, 8H) , 3.32 (td, J 10.0Hz, 60.0Hz, 1H) , 3.23 (c,J 5.0Hz, 1H) , 2.63-2.57 (m, 1H) , 2.42-2.25 (m, 2H) , 1.94-1.68 (m, 5H) , 1.25 (t, J 7.0Hz, 3H) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5mm 4.6 x 150 mm, 0.05% TFA (20% MeOH, 80% H20) , a 0.05% TFA (20% MeOH, 80% MeCN) , 0-100% 10 min gradiente. 8.99 min (Compuesto 5, producido en columna, 4.2AP), 9.48 (Compuesto 4, 74.3AP). HRMS: m/z 447.2127 [Cale: C23H31N2O7 447.2131].
4 5
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9d: La Pirrolidinona 4 (50. Og, 0.11M) se disolvió en acetona (500 mL) y se agregó HC1 1N (500raL) . La masa de reacción se calentó luego a 65 °C. Después de 20 minutos la HPLC indica la reacción completa. La masa de reacción se dejó a enfriar a temperatura ambiente y la acetona se removió en un evaporador rotatorio. Durante esta destilación el producto se precipita de la solución como un sólido blanco. Este se aisló por filtración y la torta se lavó con agua. La torta se secó luego azeotrópicamente con tolueno (3x300mL) para dar (IR, 2S) -2- ( (3S) -3-Benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il) -5-oxo-ciclohexancarboxilato de etilo 5 como un sólido blanco (39.8g, 88%, 97 area-% pureza). 1H-RM : (300MHz, CDC13) d 7.37-7.32 (m, 5H), 6.65 (d a., J 4.0Hz, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.54-4.47 (m, 1H) , 4.34-4.26 (m, 1H) , 4.18 (de, J 11.0Hz, 7.0Hz, 1H) , 4.09 (de, J 11.0Hz, 7.0Hz, 1H) , 3.36-3.20 (m, 3H) , 2.70-2.35 (m, 6H) , 2.05-1.96 (m, 1H), 1.81 (quin., J 11.0Hz, 1H) , 1.24 (t, J 7.0Hz, 3H) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5mm 4.6 x 150 mm, 0.05% TFA (20% MeOH, 80% H20) , a 0.05% TFA (20% MeOH, 80% MeCN) , 0-100% 10 min gradiente. 8.95 min (Compuesto 5). HRMS: m/z 403.1864 [Cale: C2iH27N206 403.1869].
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9e: La ciclohexanona 5 (22.5 g, 0.06 M, 1 eq) , DMSO (30 mL) y Ti(0-iPr)4 (33.7 mL, 0.11M, 2.04 eq) se colocaron en un matraz de fondo redondo. Se agregó luego N-isopropil-N-metilamina (11.6mL, 0.11M, 2.0eq) en una porción. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de enfriarse a <3°C en hielo/agua. MeOH (30 mL) se agregó luego seguido por la adición en porciones de NaBH4 (4.33g, 0.11M, 2.04eq) manteniendo la temperatura <8°C. 30 minutos después de que la adición se completó la masa de reacción se diluyó con cloruro de metileno (300mL) y luego NaOH (1N, 40mL) . La mezcla espesa resultante se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con cloruro de metileno (100 mL) . El licor resultante se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (500mL) . Esta solución se extrajo con HC1 1N (2x400mL) , las capas acuosas combinadas se basificaron luego con Na2C03. La extracción con EtOAc (4x250mL) proporcionó una fase orgánica transparente e incolora que se secó sobre Na2S04 y concentró para dar un polvo blanco (24.6g, 96%, 7:1 d.r.). Este material se convirtió en una suspensión luego durante la noche en hexano (670 mL) . El sólido se aisló por filtración y se secó bajo presión reducida para dar (IR, 2S, 5R) -2- ( (3S) -3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il) -5- (isopropil-metil-amino) -ciclohexancarboxilato de etilo 6 como un sólido blanco (20.9g, 81%, 24:1 d.r.). 1H-RMN : (300 MHz, CDC13) d
7.37-7.28 (m, 5H) , 5.55 (d, J 4.5, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.42 (c, J 4.5, 1H) , 4.23-4.12 (m, 1H) , 4.08 (de, J 10.5, 7.0, 1H) , 4.02 (dc, J 10.5, 7.0, 1H) , 3.84 (t, J 9.0, 1H) , 3.46-3.36 (m, 1H) , 3.04 (septeto, J 6.5, 1H) , 2.86-2.80 (m, 1H) , 2.63-2.48 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H, Me) , 2.10-1.63 (m, 7H) , 1.22 (t, J 7.0, 3H) , 1.00 (d, J 6.5, 3H) , 0.97 (d, J 6.5, 3H) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5mm 4.6 x 150 mm, 0.01M NH4OAc (MeOH: agua 20: 80) a 0.01M NH4OAc (MeOH: agua: MeCN 20: 5: 75) 10 hasta 100%, gradiente de 15 min. 8.23 (Compuesto 6), 8.88 (5-epi-Compuesto 6). HRMS : 460.2798 [Cale: C25H38 305 460.2811].
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9f: El aminoéster 6 (9.76 g, 2.12 mmol) se disolvió en HC1 2N (80 mL) , luego se calentó a ~55°C bajo atmósfera inerte. La reacción se agitó durante 20 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó dos veces con tolueno (porciones de 25 mL) , se neutralizó a pH 6-7 por la adición de gránulos de KOH, luego se extrajo ocho veces con cloruro de metileno (100 mL porciones) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron, y concentraron bajo presión reducida a volumen
total 50 mL. La solución concentrada se agregó lentamente luego a éter de terc-butil metilo (300 mL) durante 15 min en un embudo de adición con agitación vigorosa. La mezcla espesa blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se enfrió a 0°C y se agitó durante 1 h. El producto se filtró, y lavó dos veces con éter de terc-butil metilo (25 mL porciones) . El agua de la torta húmeda se removió por destilación azeotrópica con acetonitrilo (300 mL) . El producto se secó bajo presión reducida para proporcionar ácido (IR, 2S, 5R) -2- ( (3S) -3-Benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5- ( isopropil-metil-amino) -ciclohexancarboxílico 7, (7.69 g, 84% de rendimiento) como una espuma blanca. 1H-RMN : (400 MHz, 50°C, CDC13) d 7.44-7.32 (m, 5H) , 6.10 (s amplio, 1H) , 5.19 (s ap., 2H) , 4.42 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 1H) , 4.29-4.23 (m, 1H) , 3.68-3.60 (m, 2H) , 3.33-3.27 (m, 2H) , 3.20 (s amplio, 1H) , 2.99 (s amplio, 1H) , 2.51 (s, 3H), 2.49-2.45 (m> 3H) , 2.33-2.31 (m, 1H) , 2.00 (ddd, J = 9.0, 8.6, 3.9 1H) , 1.95-1.78 (m, 2H) , 1.36-1.21 (m, 6H) . CLEM: m/z 432.20 [Cale: C23H34N305 432.25].
Ejemplo 1, Etapa Alternativa 9g: El aminoácido 7 (6.3g, 14.7mmol, l.Oeq) se disolvió en THF (80mL) bajo N2 y se agregó en porciones NaH (584mg, 14.7mmol, l.Oeq, dispersión al 60% en aceite mineral) . Cuando la adición se completó, y la evolución de gas había cesado, la masa de reacción se concentró bajo presión reducida y el sólido resultante se hizó azeotrópico con tolueno (50 mL) para dar un sólido blanco (KF 0.59% en peso). Este sólido se convirtió en suspensión en tolueno (100 mL) bajo N2 y se calentó a 90°C. El DPPA (3.32 mL, 15.3 mmol, 1.05 eq) se agregó gota a gota durante ~2 min. Después de ~5 min todos los sólidos se habían disuelto, después de 10 minutos la precipitación de un sólido blanco se observó. Después de 30 minutos el análisis HPLC indica la reacción completa. La masa de reacción se permitió a enfriar a temperatura ambiente antes de filtrarse, la torta se lavó con tolueno. Los licores luego se agregan lentamente en AcOH/Ac20 (80/20, 168mL) solución a 90°C. Después de 45 minutos el HPLC todavía indica un poco de isocianato. A las 1.15 h, la masa de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con tolueno (100 mL) y agua (100 mL) . La capa orgánica se removió y el tolueno se lavó con HC1 1N (100 mL) . Las fases acuosas combinadas se basificaron luego con K2CC>3(s) y se llevaron a un pH 12 con NaOH (ION) , manteniendo la temperatura bajo 20°C. La capa acuosa se extrajo luego con cloruro de metileno (4xl50mL) , las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre K2CO3 y se concentraron para dar (S)-l-( (1S, 2R, 4R) -2-acetamido-4- (isopropil (metil) amino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo 8 como una espuma blanca (4.5g, 70%, 94AP pureza) . La ^"H-RMN fue idéntica al material obtenido de la ruta descrita anteriormente (Ejemplo 1, Etapa 9) . HPLC: YMC-Pack Pro C18 5mm 4.6 x 150 mm, 0.05% TFA (20% eOH, 80% H20) , a 0.05% TFA (20% MeOH, 80% MeCN), 0-100% 10 min gradiente. 7.20 min (Compuesto 8), 7.85 min (dímero de urea) . HRMS: 445.2809 [Cale: C24H37N4O4 445.2815] . Preparación Alternativa del Ejemplo 1
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 1: Sal de 4-toluensulfonato de (7R, 8S) -8-amino-l, -dioxa-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de etilo 1 (450. lg), se combinó con clorohidrato de l-etil-3- ( 3-dimetil-amino-propil ) carbo-diimida (236.3g), hidrato de 1-hidroxi benzotriazol (171.9g), N-carbobenciloxi-L-metionina (333.4g) y acetonitrilo (3.1 L) . A la mezcla agitada se le agregó trietilamina (249.5g) bajo 30°C. Una vez que terminó la
reacción (HPLC) , la mezcla se diluyó con acetato de etilo (8.2 L) y se lavó con solución de bicarbonato de potasio al 25% acuoso (2 x 4.5 L) seguido por agua (4.5 L) . La fase orgánica se separó y concentró bajo presión reducida hasta obtener una solución de (7R, 8S) -8- ( (S) -2-benciloxicarbonilamino-4-metilsulfanil-butirilamino) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de etilo 2 (1.4 L) . El yoduro de metilo (2.39 kg) se agregó, el recipiente se protegió de la luz y la mezcla se conservó bajo agitación lenta durante aproximadamente 24 h. Al precipitado amarillo espeso se le agregó éter de terc-butil metilo (2.7 L) y la mezcla se conservó durante aproximadamente 1 h. El producto se aisló por filtración y la torta se lavó con éter de terc-butil metilo (2x1.4 L) , luego se secó bajo vacio, proporcionando yoduro de [ ( S ) -3-benciloxi-carbonilamino-3-( (7R, 8S) -7-etoxicarbonil-l, 4-dioxa-espiro [4.5] dec-8-ilcarbamoil) -propil] -dimetilsulfonio 3 (671.4 g, -94% de rendimiento) como un sólido blanco opaco (HPLC pureza 99.9%).
3 4 5
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 2: Sal de sulfonio 3 (619.4 g) , y carbonato de cesio (416.8 g) y sulfóxido de dimetilo anhidro (6.2 L) se combinaron en un reactor equipado con un dispositivo de burbujeo para neutralizar los sulfuros volátiles. La agitación vigorosa se mantuvo hasta que la terminación de la conversión se obtuvo (HPLC) . El acetato de etilo (12.4 L) se agregó, seguido por 20% salmuera (3 L) . La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera (2x3 L) y evaporó hasta obtener una solución de ( 7R, 8S ) -8- ( ( S ) -3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -1, 4-dioxa-espiro [4.5] decano-7-carboxilato de etilo 4 en acetato de etilo (~0.8 L) . La acetona (2.55 L) se agregó, seguido por solución de ácido clorhídrico 0.5 M acuoso (2.3 L) . Con buen mezclado, la solución se calentó a 50 hasta 60°C hasta que la conversión de 4 hasta (lR,2S)-2-( (S) -3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5-oxo-ciclohexancarboxilato de etilo 5 se completó (HPLC) . La mezcla se concentró bajo presión reducida mientras bajo 40°C, se enfrió a ~30°C, y se agregó agua (4.1 L). La mezcla espesa resultante se enfrió a 5 hasta 10°C y se agitó durante ~1 hora. El producto se filtró y la torta se lavó con agua (2 x 2.5 L) . Durante el retiro del licor, la torta se secó a un peso constante bajo 40°C en un horno al vacío. La ciclohexanona 5 (272g, 70% de rendimiento) se obtuvo (HPLC pureza 98.7%) .
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 3: La ciclohexanona 5 (206 g) se disolvió en diclorometano (1.1 L) y se cargó a un hidrogenador . El tetraisopropóxido de titanio (218.2 g) y N-isopropil N-metilamina (63.64 g) se agregaron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (23 hasta 25°C) durante al menos 5 h. El catalizador de platino (5% Pt/S/C, 15 g, aproximadamente 7.5% relativo a 5) se agregó y la hidrogenación se realizó a 2.109 kg/era2 (-30 psig) durante al menos 6 h, proporcionando una mezcla de (IR, 2S, 5R) -2- ( (S) -3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-1-il) -5- (isopropil-metil-amino) -ciclohexancarboxilato de etilo 6 y su 5-epi-isómero (~7%) . El catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida a aproximadamente ~600 mL. El acetato de etilo húmedo (-3% agua, 2.0 L) se agregó con la agitación vigorosa durante un periodo de al menos 1.5 h. La agitación se continuó durante al menos 6 h adicionales. La mezcla espesa se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (1.0 L) y se desechó. El filtrado combinado y los lavados se
concentraron a ~400 mL. se agregó tolueno (2.0 L) y la solución se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (2 x 400 mL) . La capa acuosa se calentó a 50° hasta 60°C durante aproximadamente 20 h o la hidrólisis de 6 se consideró completa (HPLC) . La solución de hidróxido de sodio acuoso se agregó hasta ajustar a un pH -10, y la mezcla se extrajo con tolueno (3 x 600 mL) . La fase orgánica se desechó y un pH se re-ajustó a -6 por adición de ácido clorhídrico acuoso. La fase acuosa se concentró a -600 mL bajo presión reducida y extrajo con cloruro de metileno (al menos 3x2.0 L) . Las capas de cloruro de metileno combinadas se evaporaron bajo píesión reducida y reemplazaron continuamente con THF hasta obtener una solución de ácido ( IR, 2S, 5R) -2- ( ( S) -3-benciloxicarbonilamino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5- (isopropil-metil-amino) -ciclohexano carboxílico 7 (-148 g) en THF (-4 L) . Los cristales de siembra de 8 se agregaron, seguido por solución al 25% de metóxido de sodio en metanol (81.24 g) bajo 25°C. La mezcla espesa se mantuvo durante al menos 16 h adicionales en agitación. El producto se aisló por filtración y la torta se lavó con THF (4 x 200 mL) y se secó a un peso constante in vacuo abajo de 30°C. Se obtuvo la sal de (lR,2S,5R)-2-((S) -3-benciloxicarbonil-amino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5- ( isopropil-metil-amino) -ciclohexano-carboxilato de sodio seca 8 (139g, -60% de rendimiento desde 5) .
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 4: La sal de sodio de aminoéster 8 (lOOg), fosfato de difenilo (3.86g), terc-BuOH (1275 mL) y tolueno (225 mL) se combinaron y calentaron a reflujo bajo presión reducida. Aproximadamente 500 mL de destilado se colectaron y descartaron mientras se remplazaron continuamente con una solución de tolueno en terc-BuOH. El vacio se removió y el destilado se cambió para percolarse a través de una columna llenada con tamices moleculares y se dejó regresar al recipiente. Después de que el secado se completó, se agregó lentamente DPPA (52.4mL; disuelto en 60 mL tolueno) a la mezcla espesa a 80°C. Una vez que la conversión terminó (HPLC) , el terc-BuOH se removió por destilación al vacio y se remplazó continuamente con tolueno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó dos veces con ?2??04 acuoso al 10% (1 x 800mL, 1x400 mL) y agua (400 mL) . La fase orgánica se calentó y concentró in vacuo a aproximadamente 270mL. El vacio se removió y se agregó lentamente heptano (1.1 L) a aproximadamente 80 °C, seguido
por semillas de 9 (~lg) . La mezcla espesa se enfrió lentamente a temperatura ambiente y el { (S) -1- [ (1S, 2R, 4R) -2-terc-butoxicarbonilamino-4- (isopropil-metil-amino) -ciclo-hexil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -carbamato de bencilo 9 se aisló por filtración como un sólido blanco (86.76g, 78% de rendimiento) .
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 5: El carbamato de tere-butilo 9 (50g) se disolvió en Tolueno (500mL) y i-PrOH (150mL). La solución resultante se calentó luego a 60°C. El ácido metansulfónico (19.6mL) se agregó abajo de 65°C. Durante la terminación de la reacción (HPLC) , la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente trietilamina (69.4mL) bajo 25°C. El anhídrido acético se agregó luego bajo 25°C. Después de 1 h el ácido acético (250mL) se agregó abajo de 25°C. La fase de tolueno se desechó y se agregó 2-metil-THF (500mL) a la fase acuosa. La mezcla se agitó vigorosamente y se basificó con NaOH (solución acuosa al 25%) a un pH 12. La fase acuosa se
desechó y la capa orgánica se lavó con salmuera (250mL) . La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y continuamente se remplazó con i-PrOH. La solución se enfrió y filtró para proporcionar { (S) -1- [ (1S, 2R, 4R) -2-acetilamino-4-(isopropil-metil-amino) -ciclohexil] -2-oxo-pirrolidin-3-il } -carbamato de bencilo 10 en solución i-PrOH que se usó directamente en la hidrogenación . Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 6: ? una solución que contiene acetamida 10 (~61g) en i-PrOH (-625 mL ) se le agregó catalizador Pd/C 10% húmedo (2.5 g) y la suspensión se hidrogenó a 2.109 kg/cm2 (30 psig) y aproximadamente 25°C durante al menos 2 h. Una vez que terminó (HPLC), el catalizador se removió por filtración y el filtrado se concentró a aproximadamente 550 mL . Se agregó agua (8.8 mL) , seguido por ácido clorhídrico 5.6 N en solución i-PrOH (69.5 mL ) . La mezcla espesa resultante se conservó a temperatura ambiente durante la noche. El producto se aisló por filtración y la torta se enjuagó con i-PrOH (2x100 mL ) y se secó in vacuo hasta un peso constante a ~50°C para dar N-[ (lR,2S,5R)-2-( (S) -3-amino-2-oxo-pirrolidin-l-il ) -5- (isopropil-metil-amino) -ciclohexil] -acetamida 11 (55.6 g, 97% de rendimiento) como su sal de ácido clorhídrico (73.6% ensayo de base libre, HPLC) .
Ejemplo 1
Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 7: A 6-trifluorometil-quinazolin-4-ol 12 (20.1 g) en MeCN (400 mL) se le agregó solución de metóxido de sodio en metanol 5.5 M (17.0 mL) . La suspensión resultante se destiló bajo presión reducida y continuamente se remplazó por MeCN para remover metanol. A la mezcla espesa se le agregó DMF (1.4 g) , seguido por cloruro de oxalilo (13.0 mL) abajo de 50°C. Una vez que terminó la reacción (HPLC) , el exceso de reactivo se removió bajo presión reducida para dar -400 mL de mezcla espesa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con K2HPO4 acuoso al 10% (1 x 1.0 L, 1x0.5 L) para proporcionar 4-cloro-6-trifluorometil-quinazolina 13 (-21.2 g) en aproximadamente 450 mL de solución MeCN húmeda, que se usó directamente en la reacción de unión posterior (pureza 99.8% por HPLC). Ejemplo 1, Preparación Alternativa, Etapa 8: A una mezcla de acetamida 11 (28.5 g, sal HC1, 73.6%, ensayo de
base libre), acetonitrilo (100 mL) , N, N, -di-isopropil-N-etilamina (61 mL) a temperatura ambiente se le agregó una solución de 13 (-21.2 g) en MeCN (-450 mL) . La mezcla homogénea se conservó durante la noche. Una vez que terminó la reacción (HPLC) , la mezcla se concentró in vacuo a aproximadamente 125 mL. Una solución acuosa al 9.5% de ácido acético (240 mL) se agregó y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La fase acuosa se separó y se agregó éter de terc-butil metilo (450 mL) , seguido por solución de hidróxido de litio acuoso 2N hasta ajustar a un pH >11.5. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se filtró. Aproximadamente la mitad de la fase de éter se diluyó con éter de terc-butil metilo (-250 mL) y se concentró in vacuo. El heptano (45 mL) se agregó lentamente bajo 60°C, seguido por los cristales de siembra del Ejemplo 1 (0.4 g) . El heptano adicional (125 mL) se agregó y la mezcla se enfrió lentamente a temperatura ambiente y la mezcla espesa resultante se conservó durante la noche. El producto se aisló por filtración, la torta se lavó con heptano y secó in vacuo a un peso constante para dar N- ( (IR, 2S, 5R) -5-( isopropilamino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) -quin-azolin-4-ilamino) pirrolidin-l-il ) ciclohexil) acetamida 14 (15.0 g, 85% de rendimiento). Procedimientos de Cristalización para el Ejemplo 1 Ejemplo 1, Producción de sal bis-BSA y purificación: La
totalidad de la base libre amorfa del Ejemplo 1, Etapa 11 se disolvió en metanol (600 mL) . La solución resultante se calentó a 60°C y se cargó con ácido bencensulfónico (2.5 eq) . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido blanco resultante se colectó por filtración hasta producir la sal del ácido bis-bencen sulfónico del compuesto del titulo (95 g, 86%) . Este material fue >99% puro por HPLC. Este material se purificó además por re-cristalización de 80/20 EtOH/H20, que proporcionó la sal libre de cualquier metanol residual. pureza HPLC = 99.8%. XH RMN (500 MHz, D20) d ppm 8.75 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 7.90 (1 H, d, J=8.80 Hz), 7.75 (4 H, d, J=8.25 Hz) , 7.43 - 7.57 (6 H, m) , 5.42 (1 H, t), 4.33 - 4.44 (1 H, m) , 4.09 - 4.19 (1 H, m) , 3.83 - 3.91 (1 H, m) , 3.74 - 3.83 (2 H, m) , 3.61 (1 H, t, J=11.55 Hz), 2.75 (3 H, d, J=6.60 Hz), 2.61 - 2.70 (1 H, m) , 2.31 - 2.44 (1 H, m) , 2.20 - 2.27 (1 H, m) , 2.17 (2 H, d, J=12.10 Hz), 1.94 - 2.04 (1 H, m, J=12.65 Hz), 1.90 - 1.95 (3 H, m) , 1.72 - 1.91 (2 H, m) , 1.37 (3 H, d, J=6.05 Hz) , 1.29 (3 H, d, J=6.60 Hz). Calorimetría de barrido diferencial utilizó una relación de calentamiento de 10°C/min y reveló una endotermia de fusión/descomposición con una temperatura de inicio de 297.6°C y un pico de temperatura a 299.1°C. Ejemplo 1, Cristalización de la Base Libre: Una muestra de la base libre amorfa de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-OXO-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-
il) ciclohexil) acetamida (1 g) se disolvió en diclorometano (5 mL) . La solución se cargó con heptano (30 mL) y luego se calentó para destilar el diclorometano. La solución se enfrió a 40°C; un sólido blanco se precipitó. La suspensión se calentó a 90°C y se agitó durante 2 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar la base libre pura del compuesto del titulo. Ningún solvente residual fue evidente por 1H-RMN. EJEMPLO 2 Formas Cristalinas de N- ( (IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) - quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida i Diversas formas cristalinas de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-l-il) ciclohexil) acetamida, incluyendo la base libre y formas de sal, y solvatos de la misma, se prepararon y caracterizaron a continuación. Procedimientos para Caracterizar las Formas Datos de un solo Cristal Los datos se colectaron en un difractómetro de la serie Bruker-Nonius (BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA) CAD4. Los parámetros de celda unitaria se obtuvieron a través de análisis de mínimos cuadrados de los ajustes de difractómetro experimental de 25 reflexiones de ángulo alto. Las intensidades se midieron usando radiación Cu ?a (? = 1.5418 Á) a una temperatura constante con la
técnica de barrido variable T-2T y se colectaron solamente por factores de polarización de Lorentz. Los conteos del fondo se colectaron en los extremos de la exploración por la mitad del tiempo de la exploración. Alternativamente, los datos de un solo cristal se colectaron en un sistema Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 usando radiación Cu ?a (? = 1.5418 Á) . El índice y procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el paquete de software HKL2000 (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) en acromolecular Crystallography, eds . Cárter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY) , Vol . 276, pp. 307-326) en el sitio de programas Collect. (Collect Data collection y processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998.). Alternativamente, los datos de un solo cristal se colectaron en un sistema Bruker-AXS APEX2 CCD usando radiación Cu ?a (? = 1.5418 Á) . El índice y procesamiento de los datos de intensidad medidos se llevaron a cabo con el conjunto paquete/programa de software APEX2 (APEX2 Data collection y processing user interface: APEX2 User Manual, vi.27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA) . Cuando se indica, los cristales se enfriaron en la corriente fría de un sistema criogénico Oxford (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier y A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105) durante la colección de datos.
Las estructuras se solucionan por métodos directos y se refinan con base en las reflexiones observadas usando ya sea el paquete de software SDP (SDP, Structure De t erminat ion Package, Enraf . onius , Bohemia NY 11716. Los factores de dispersión, incluyendo f y f', en el softaware SDP se toman de las "International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Bromingham, Inglaterra, 1974; Vol IV, Tablas 2.2A y 2.3.1) con modificaciones locales menores o los paquetes cristalográficos, MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. MaXus: a computer program for the solution and refinement of cristal structures from diffraction data or SHELXTL4. Los parámetros atómicos derivados (coordenadas y factores de temperatura) se refinan a través de la matriz completa por mínimos cuadrados. La función minimizada en los refinamientos fue ?w ( | Fo | - | Fe | ) 2. R se define como ?| IFOHFJ l/?|F0| mientras que Rw = [?w ( | FQ | - | Fc | ) 2/?W I Fo | 2 ] 1 2 donde w es una función de peso apropiada basada en errores en las intensidades observadas. Se examinan los mapas de diferencias en todas las etapas de refinamiento. Se introducen los hidrógenos en posiciones idealizadas con factores de temperatura isotrópicos, pero los parámetros de hidrógeno no varían.
Datos de Difracción de polvo de rayos X (PXRD) Los datos PXRD se obtuvieron usando un Bruker C2 GADDS . La radiación fue Cu Ka (40 KV, 50mA) . La distancia del detector muestra fue 15 cm. Las muestras de polvo se colocaron en capilares de vidrio sellados de lmm o menos en diámetro; el capilar se centrifugó durante la colección de datos. Los datos se colectaron por 3=2T=35° con un tiempo de la exposición de la muestra de al menos 2000 segundos. Los arcos de difracción de dos dimensiones resultantes se integraron para crear un patrón PXRD de 1 dimensión tradicional con un tamaño de etapa de 0.02 grados 2T en el intervalo de 3 hasta 35 grados 2T. Alrededor de 200 mg se empacaron en un contenedor de muestra de difracción de rayos X en polvo Philips (PXRD). La muestra se transfirió a una unidad Philips PD (45 KV, 40 mA, Cu Ka) . Los datos se colectaron a temperatura ambiente en el intervalo de 2 hasta 32 2-theta (modo de barrido continuo, relación de barrido 0.03 grados/sec. , auto divergencia y hendiduras de anti dispersión, hendidura receptora: 0.2 mm, centrifugador de la muestra: ENCENDIDO) Calorimetría de barrido diferencial (DSC) Los experimentos DSC se realizaron en un TA Instruments™ modelo Q1000 o 2920. La muestra (alrededor de 2-6 mg) se pesó en una bandeja de aluminio y se registra exactamente hasta una centésima de un miligramo, y se transfiere al DSC. El
instrumento se purgó con gas de nitrógeno a 50 mL/min. Los datos se colectaron entre temperatura ambiente y 300°C a relación de calentamiento 10°C/min. El diagrama se hizo con los picos endotérmicos que apuntan hacia abajo. Análisis Termo Gravimetrico (TGA) Los experimentos TGA se realizaron en un TA Instruments™ modelo Q500 o 2950. La muestra (alrededor de 10-30 mg) se colocó en una bandeja de platino previamente tarada. El peso de la muestra se midió exactamente y se registró a una milésima de un miligramo por el instrumento. El horno se purgó con gas de nitrógeno a 100 mL/min. Los datos se colectaron entre temperatura ambiente y 300°C a una relación de calentamiento de 10°C/min. Preparación y Análisis de las Formas Los datos de la celda unitaria y otras propiedades para estos ejemplos se presentan en la Tabla 1. Los parámetros de la celda unitaria se obtuvieron de análisis cristalográfico de rayos X de un solo cristal. Un conteo detallado de celdas unitarias se puede encontrar en el Capitulo 3 de Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination : a Practical Guide, (MacMillian, 1968) . Las coordenadas atómicas fraccionarias para los. Ejemplos 2a, b, c, d, e, f, g, y h, se presentan en las Tablas 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9, respectivamente.
Adicionalmente, las posiciones de pico de difracción de rayos X en polvo, característico (grados 2T±0.1)@ TA para los Ejemplos 2a, b, d, e, f, g, y h, se presentan en la Tabla 10, todos los cuales se basan en los patrones de alta calidad colectados con un difractómetro (CuKa) con una capilaridad de barrido con 2T calibrado con un NIST u otro estándar adecuado . Finalmente, las Figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6, y 7 presentan patrones XRPD para los Ejemplos 2a, b, d, e, f, g y h, respectivamente. Las Figuras 8 y 9 describen el análisis DSC y TGA, respectivamente, del Ejemplo 2a y las Figuras 10, 11, y 12 describen el DSC, TGA, y espectros isotérmicos de Sorpción de Húmedad del Ejemplo 2f, respectivamente. Forma de Preparación, caracterización XRD, DSC y TGA Ejemplo 2a, Forma N-l, dibesilato: La N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- ( trifluorometil ) quinazolin-4 -ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, sal de ácido di-bencen sulfónico, se cristalizó a partir de acetato de etilo, etanol, metanol y acetona. La Forma N-l, sal de dibesilato, es la forma pura (sin moléculas de agua o solvente) de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5-( isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , sal de ácido di-bencen sulfónico. La forma N-l del dibesilato se caracterizó por un patrón XRD que
iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal. La Forma N-l de dibesilato se caracterizó por un termograma de DSC que tiene un endotermia de fusión/descomposición con un inicio típicamente a ca. 296°C. La Forma N-l, dibesilato, se caracterizó por una curva térmica TGA que tiene pérdida de peso insignificante (consistente con la forma no solvatada) en hasta ca. 280°C. Ejemplo 2b, Forma DC-1 : Una muestra de la base libre semejante a un gel (amorfo), aceitosa, de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida (aproximadamente 0.5 g) , después de la extracción de una muestra de la sal BSA, se disolvió en diclorometano (aproximadamente 3 mL) . A la solución se le agregó aproximadamente 5 mi de heptano y la mezcla aceitosa resultante se agitó vigorosamente por una barra agitadora magnética en un vaso de laboratorio abierto a 20-25°C. Un sólido blanco se obtuvo después de que los solventes se evaporaran. El sólido se volvió a suspender en la mezcla de aproximadamente 5 mi de heptano y 0.2 mi de diclorometano y agitación a 25°C durante 7 días. La mezcla espesa resultante se filtró y se secó al aire para proporcionar N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-
il) ciclohexil) acetamida, base libre, Forma DC-1. La Forma DC-1 se caracteriza por una mol de diclorometano por mol de N-( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-( trifluorometil ) quinazolin- -ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre. La Forma DC-1, se caracterizó por un patrón XRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal. Ejemplo 2c, Forma THOO-1: La N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, 1 mg, se disolvió en 80 uL de THF. El solvente se removió por Speed-vac (SpeedVac Plus, SC250DDA, Savant/ThermoElectron Corp) bajo alto vacio a 22°C durante 16 horas. Un total de 100 uL de MIBK/Heptano (1/2 por volumen) se cargó a este cavidad. Después de mantener durante 2 semanas a temperatura ambiente (20-25°C), los cristales se observaron en este cavidad. La forma THOO se caracteriza por un mol de THF por un mol de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre. Ejemplo 2d, Forma E-l: La N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre, se cristalizó de una
solución de etanol y heptano. La Forma E-l se caracteriza por un mol de etanol por un mol de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5-(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino ) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , base libre. La Forma E-l se caracterizó por un patrón XRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal . Ejemplo 2e, Forma A-l: La N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo- 3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , base libre, se suspendió a concentración en exceso de 150 mg/mL en acetona. La suspensión se permitió equilibrar a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión algo fina. La parte de la suspensión se filtró y ambos, el filtrado y la suspensión, se refrigeraron a 5°C para proporcionar cristales del mono solvato de acetona (A-l) . La Forma A-l se caracteriza por una mol de acetona por- un mol de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, base libre. La Forma A-l base libre se caracterizó por un patrón XRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal.
Ejemplo 2f, Forma N-2 : Una muestra de la base libre semejante a un gel (amorfo), aceitosa, de N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6-(trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida (aproximadamente 0.5 g) , extraída de una muestra de la sal BSA, se suspendió en heptano (aproximadamente 5 mL) . El matraz se raspó con una espátula de metal, y la suspensión se agitó vigorosamente por una barra agitadora magnética a 25°C. Una mezcla espesa blanca de partículas cristalinas se obtuvo después de 24 horas de agitación. La mezcla espesa se filtró y la torta húmeda se secó in vacuo (40°C) para proporcionar la forma N-2 pura (confirmado por PXRD) de la base libre. La Forma N-2 se caracterizó por un patrón XRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal. La Forma N-2 es la forma pura (sin moléculas de solvato o sin moléculas de agua o solvente) de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida, base libre. La Forma N-2, se caracterizó por un termograma de DSC que tiene un inicio endotérmico de fusión típicamente a ca. 158°C a ca. 162°C. La Forma N-2 se caracterizó por una curva térmica de TGA que tiene una pérdida de peso insignificante hasta ca. 145°C que
esta de acuerdo con los datos de estructura de un solo cristal. La pérdida de peso corresponde a solvente adventicio. La isotérma de sorpción de la humedad se caracterizó por 0.15% aumento de peso en el intervalo de ca. 25% hasta ca. 75% RH a 25°C indicando que la forma N-2 fue ligeramente higroscópica (se diría muy ligeramente o no higroscópica) . Ejemplo 2g, Forma AN-3 : Una suspensión de N - ( ( 1 R , 2 S , 5 R ) - 5 -(isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- ( 6 - ( t r i f luorome t i 1 ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-i 1 ) ciclohexi 1 ) acetamida , base libre, a ~200 mg/mL se preparó en acetonitrilo y se permitió que se equilibre a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión algo fina. La parte de la suspensión se filtró y tanto el filtrado como la suspensión se refrigeraron a 5°C para proporcionar cristales de solvato de acetonitrilo (AN-3) . La forma AN-3 se caracteriza por un mol de acetonitrilo por un mol de N-( (lR,2S,5R)-5-(isopropil(metil)amino)-2-( (S) -2-oxo-3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1 - i 1 ) c i el ohexi 1 ) ace t ami da , base libre. La Forma AN-3 se caracterizó por un patrón XRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de la estructura de un solo cristal.
Ejemplo 2h, Forma H4-1, HC1 : Una muestra de la base libre de N- ( ( IR, 2S , 5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6- ( trif luorometil ) quinazolin-4 -i lamino )pirrolidin-l-il ) ciclohexil ) acetamida (aproximadamente 0.2 g) se disolvió en etanol (aproximadamente 1 mL) . A la solución de base libre se agregaron aproximadamente 310 mi de solución HC1 en etanol (aproximadamente una concentración de 1.25M) . La solución se sembró con una cantidad pequeña de mezcla espesa de cristales de la sal de HC1. A la solución nebulosa resultante se le agregaron 3 mi de heptano. Una mezcla espesa blanca se desarrolló gradualmente durante 1-2 horas mientras se agita a 20-25°C. La mezcla espesa se agitó a 20°C durante 12 horas adicionales, se filtró y se lavó con heptano. La torta húmeda se secó in vacuo (40°C) para proporcionar el tetrahidrato de sal de HC1, la forma H4-1, HC1. La Forma H4-1, HC1 se caracteriza por tener 4 moles de agua por un mol de N- ( ( IR, 2S, 5R) -5- ( isopropil (metil ) amino) -2- ( (S ) -2-oxo-3-(6- ( trif luorometil ) quina zolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, sal de clorhidrato. El tetrahidrato de la sal de HC1 de Forma H4-1 se caracterizó por un patrón SRD que iguala el patrón simulado generado de los datos de estructura de un solo cristal.
Tabla 1 Los parámetros de celda unitaria
TABLA 1 (continuación) Parámetros de Celda Unitaria
Las variables usadas en la Tabla 1 se definen abajo: T = temperatura en grados centígrados para los datos cristalográficos (TA es temperatura ambiente que es alrededor de +22°C) V = volumen de celda unitaria Z' = número de moléculas de fármaco por unidad asimétrica Vm = V (celda unitaria )/ (moléculas de fármaco Z por célula)
sg = grupo espacial dcalc = densidad de cristal calculada Tabla 2 Coordenadas atómicas para el Ejemplo 2a, Forma N-l, dibesilato
Atomo X Y Z Átomo X Y SI 0.4296 0.3405 0.1278 H57 0.5146 0.6132 0.0473
02 0.3848 0.2640 0.1944 H58 0.4218 0.5168 0.2790
03 0.5075 0.2480 0.1097 H59 0.5591 0.9137 0.0886
04 0.3692 0.3687 0.0581 H60 0.5305 1.0179 0.2235
C5 0.4631 0.5514 0.1598 I H61 0.4602 0.8229 0.3179
C6 0.5031 0.6610 0.1068 H62 -0.0921 0.0872 0.5134
C7 0.4500 0.6066 0.2360 H63 -0.0975 0.3507 0.7393
C8 0.5279 0.8279 0.1298 H64 -0.2621 0.3609 0.7274 ·
C9 0.5113 0.8867 0.2054 H65 -0.2589 0.0940 0.5014
CIO 0.4744 0.7756 0.2590 H66 -0.3412 0.2321 0.6040
Sil 0.0304 0.2103 0.6431 H67 0.2813 0.2966 0.2330
012 0.0580 0.0675 0.5918 H68 0.3163 0.2103 -0.0149
013 0.0507 0.1758 0.7265 H69 0.0931 0.1273 0.5084
014 0.0615 0.3788 0.6162 H70 0.0812 0.1334 -0.0296
C15 0.0863 0.2166 0.6296 H71 0.2494 0.4855 -0.0720
C16 0.1295 0.1458 0.5613 H72 0.2837 0.3700 -0.1556
C17 0.1335 0.2944 0.6877 H73 0.3692 0.2507 0.3208
Átomo X Y Z Atomo X Y Z
C18 0.2249 0.3021 0.6795 H74 0.1718 0.1588 -0.1410
C19 0.2234 0.1541 0.5537 H75 0.1760 0.5937 0.0122
C20 0.2690 0.2305 0.6124 H76 0.0713 0.5818 0.0518
N21 0.1351 0.3402 0.0394 H77 0.2388 0.1059 0.5751
N22 0.2122 0.3075 0.2421 H78 0.0144 0.2704 -0.1359
N23 0.2612 0.1387 0.0417 H79 -0.0107 0.3948 -0.0519
N24 0.0979 0.2591 0.3211 H80 0.0877 0.3884 0.1993
025 0.1429 0.0840 0.1114 H81 0.1400 0.4103 -0.2251
N26 0.1222 0.1701 0.4545 H82 0.1443 0.8789 -0.2785
027 0.2029 0.1265 0.0688 H83 0.1063 0.6705 -0.3097
N28 0.1897 0.6703 0.2034 H84 0.0611 0.7736 -0.2276
C29 0.1114 0.2601 0.0390 H85 0.3994 0.1229 0.5687
C30 0.2281 0.4006 0.1212 H86 0.0212 0.5681 -0.1742
C31 0.3926 0.1870 0.4435 H87 0.0851 0.6247 -0.0863
C32 0.2482 0.2192 0.3790 H88 -0.0003 0.2113 0.3972
C33 0.1850 0.2609 0.3119 -H89 0.2528 0.5466 0.1402
C34 0.3395 0.2220 0.3762 H90 0.1580 0.6514 0.1725
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C35 0.1915 0.2339 0.0878 H91 0.3253 0.5947 -0.1972
C36 0.2131 0.1749 0.4516 H92 0.3197 0.2538 0.0275
C37 0.1374 0.5280 0.0550 H93 0.3937 0.0865 0.0040
C38 0.1447 0.2421 0.1065 H94 0.3249 0.0591 0.0839
C39 0.2678 0.1409 0.5195 H95 0.3767 0.8481 -0.2754
C40 0.0410 0.3593 0.0898 H96 0.2667 0.9209 -0.2913
C41 0.2593 0.0327 0.0318 H97 0.3183 0.9202 -0.194.0
C42 0.1523 0.3701 0.1769 H98 0.3388 0.5477 -0.3381
C43 0.1572 0.4920 0.1737 H99 0.2541 0.4208 -0.3000
C44 0.1203 0.7566 0.2584 H100 0.2273 0.6084 -0.3576
C45 0.3559 0.1483 0.5161 H101 0.2047 0.7544 -0.1523
C46 0.0730 0.5239 0.1311 C47 0.0706 0.2135 0.3909 C48 0.1814 0.5399 0.1402 C49 0.2788 0.6660 -0.2381 C50 0.4909 0.1922 0.4387
Átomo X Y Atomo X Y z 2
C51 0.3294 0.1139 0.0239 F52 0.5219 0.0514 0.4093 F53 0.5340 0.2113 0.5073 F54 0.5176 0.3178 0.3953
C55 0.3112 0.8512 0.2507
C56 0.2765 0.5513 0.3130
TABLA 3 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2b, Forma DC-1
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
01 0.3874 0.5713 0.1042 H41 0.1294 0.3465 0.2606
N2 0.6277 0.6481 0.1041 H42 0.2461 0.1574 0.1324
C3 0.3731 0.6931 0.1987 H43 0.1481 0.1749 0.0586
04 0.3088 0.7902 0.1889 H44 0.1951 0.4379 0.0994
N5 0.5234 0.6709 0.1945 H45 0.2635 0.5336 0.1473
C6 0.0370 0.3707 0.1487 H46 0.4541 0.5194 0.2668
N7 0.9171 0.7535 0.0862 H47 0.4188 0.4033 0.2278
C8 0.5884 0.7673 0.1246 H48 0.5887 0.4873 0.1799
N9 0.2197 0.5147 0.1799 H49 0.6714 0.5483 0.2272
Átomo X Y Z j Átomo X Y Z
CIO 0.6819 0.8733 0.1041 H50 0.5969 0.8538 0.1868
CU 0.0994 0.4380 0.1852 H51 0.8120 0.7421 0.2149
C12 0.5232 0.5593 0.0958 H52 0.8245 0.6564 0.1665
C13 0.0339 0.3042 0.0748 H53 0.4689 0.7873 0.1195
C14 0.0966 0.3752 0.1068 H54 0.7443 0.6307 0.0952
N15 0.0413 0.4260 0.2242 H55 0.6606 0.8737 0.0699
C16 0.0879 0.2935 0.1577 H56 0.6450 0.9598 0.1181
N17 -0.1495 0.2843 0.1988 H57 0.9128 0.9427 0.1024
C18 0.6213 0.7635 0.1729 H58 0.9994 0.8349 0.1664
C19 0.2969 0.5749 0.2162 H59 0.8434 0.9363 0.1746
C20 0.8547 0.8596 0.1114 H60 1.1241 0.6556 0.0774
C21 0.0807 0.3504 0.2284 H61 1.1465 0.8155 0.0889
C22 0.8829 0.8492 0.1601 H62 1.0949 0.7111 0.1303
C23 0.0961 0.3041 0.0303 H63 ' 0.9541 0.8697 0.0162
C24 0.7904 0.7443 0.1815 H64 0.9409 0.9581 0.0316
C25 0.1519 0.2227 0.1243 „es 1.0997 0.8600 0.0230
C26 0.5854 0.4415 0.0762 H66 0.9136 0.6679 0.0189
C27 0.4325 0.5005 0.2333 H67 1.0529 0.6293 0.0199
F28 0.2100 0.3820 0.0251 H68 0.8640 0.5745 0.0257
C29 0.5694 0.5442 0.2072 H69 0.7752 0.7851 0.0338
Átomó X Y Z I Átomo X Y Z
C30 0.8956 0.7650 0.0399 H70 0.7087 0.4513 0.0715
F31 0.0040 0.3354 0.0005 H71 0.5635 0.3648 0.0972
C32 0.0935 0.2269 0.0831 H72 0.5326 0.4265 0.0453
F33 0.1425 0.1946 0.0181 H73 0.2091 0.6032 0.2400
C34 1.0774 0.7297 0.0973 H75 0.7132 0.0216 0.1657
C35 0.9360 0.6480 0.0149 C36 0.9736 0.8757 0.0185 CL37 0.6723 0.0636 0.0976 CL38 0.6200 0.1776 0.1776 C39 0.7292 0.0689 0.1511 CL40 0.8261 0.1021 0.1984
CL41 0.5719 0.1649 0.1533j
TABLA 4 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2c, Forma THOO-1
Átomo X Y Z Átomo X Y NI 0.6241 0.6511 0.1036 H44 0.8469 0.6491 0.0084
N2 0.5165 0.6586 0.1938 H45 1.0426 0.6769 0.0009
N3 0.0409 0.4138 0.2209 H46 0.9420 0.5884 0.0369
N4 0.9119 0.7577 0.0893 H47 0. 710 0.8879 0.0108
N5 0.2188 0.5080 0.1767 H48 0.9644 0.9636 0.0393
N6 0.2821 0.1910 H49 1.1113 0.8600 0.0288
0.1428 F7 0.2088 0.4068 0.0184 H50 1.1138 0.6612 0.0823·
F8 0.1464 0.2269 0.0085 H51 1.1368 0.8124 0.0977
F9 0.3616 H52 1.0715 0.7062 0.1357
0.0051 0.0061 O10 0.3873 0.5694 0.1019 H53 0.8967 0.9395 0.1069
011 0.2971 0.7711 0.1928 H54 0.8364 0.9249 0.1799
C12 0.2960 0.1506 H55 0.9892 0.8264 0.1696
0.0831 C13 0.0371 0.3738 0.1430 H56 0.6557 0.8698 0.0727
C14 0.5812 0.7621 0.1256 H57 0.6337 0.9476 0.1221
C15 0.0986 0.4345 0.1815 H58 0.7936 0.7360 0.2193
C16 0.2415 0.0746 H59 0.8150 0.6527 0.1711
0.0886
Átomo X Y Z Átomo X Y C17 0.6739 0.8655 0.1071 H60 0.5860 0.8385 0.1 29011
C18 0.0331 0.3225 0.0673 H61 0.4619 0.7796 0.1196
C19 0.6111 0.7539 0.1748 H62 0.7430 0.6376 0.0952
C20 0.7789 0.7380 0.1846 H63 0.5034 0.3895 0.0665
C21 0.0953 0.3862 0.1014 H64 0.6466 0.4797 0.0433
C22 0.2303 0.1158 H65 0.6742 0.4155 0.0950 0.1446 C23 0.8438 0.8556 0.1148 H66 0.5931 0.4838 0.1746
C24 0.3673 0.6754 0.2001 H67 0.6760 0.5373 0.2229
C25 0.3420 0.2233 H68 0.4199 0.3911 0.2235 0.0810 C26 0.8681 0.8418 0.1645 H69 0.4543 0.4982 0.2644
C27 0.5709 0.5348 0.2038 H70 0.2110 0.5756 0.2404.
C28 0.8975 0.7762 0.0422 H71 0.2578 0.5312 0.1447
C29 0.2923 0.5573 0.2150 H72 0.3344 0.2555 0.1392 C30 0.4345 0.4867 0.2295 H73 0.1922 0.4468 0.0960
C31 0.0958 0.3306 0.0236 H74 0.1689 0.1216 0.2394 C32 0.9346 0.6664 0.0161 H75 0.1904 0.0479 0.1341 C33 0.9942 0.8828 0.0245 H76 0.7798 0.8064 0.0354
C34 1.0667 0.7324 0.1019 H77 0.2979 0.1468 0.5859 C35 0.5239 0.5633 0.0937 H78 -0.6934 0.1865 0.0883
Atomo X Y Z Átomo X Y Z
C36 0.5916 0.4548 0.0733 H79 0.0802 0.1023 0.5532 037 0.1388 0.1701 H80 0.1228
0.4684 0.7442 0.0491 038 0.2122 0.2075 H81 0.0626 0.1139
0.4289 0.8828 039 0.1782 0.1852 H82 0.0010 0.1956
0.7214 0.7168 C40 0.2004 0.1513 H83 0.0662 0.1893
0.6079 0.8983 C41 0.0664 0.1760 H84 0.2450 0.2037
0.7805 0.3123 C42 0.1265 0.1151 0.6561 C43 0.0381 0.1281 0.7758
TABLA 5 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2d, Forma E
Atomo X Y Átomo X Y Z
NI 0.5556 0.6575 0.1971 H40 0.2903 0.5250 0.1486
N2 0.9580 0.7945 0.0952 H41 0.7902 0.6695 0.0980
N3 0.0504 0.4000 0.2167 H42 0.6121 0.8376 0.1960
N4 0.2466 0.4969 0.1788 H43 0.4802 0.7853 0.1289
Átomo X Y Z j Átomo X Y Z
N5 0.6640 0.6706 0.1083 H44 0.3091 0.2471 0.1345 06 0.4235 0.5727 0.1071 H45 0.2219 0.4518 0.0971
07 0.3141 0.7585 0.2020 H46 0.8518 0.7434 0.2205
C8 0.0563 0.3683 0.1425 H47 0.8769 0.6703 0.1722
C9 0.3945 0.6665 0.2051 H48 0.1657 0.1154 0.2356 N10 0.2693 0.1855 H49 0.2468 0.5491 0.2421
0.1464 CU 0.1179 0.4244 0.1805 H50 0.1969 0.0471 0.1137 C12 0.2900 0.1475 H51 0.9339 0.9678 0.1186
0.0757 C13 0.5699 0.5796 0.0976 H52 0.6715 0.8931 0.0836
C14 0.6460 0.7574 0.1795 H53 0.6450 0.9623 0.1326
C15 0.6096 0.7741 0.1332 H54 0.5054 0.4773 0.2603
C16 -0.0804 0.3256 0.2169 j H55 0.4724 0.3825 0.2172
C17 0.1256 0.3867 0.1021 H56 0.8706 0.9373 0.1867
C18 0.8278 0.7497 0.1874 H57 1.0434 0.8510 0.1741
C19 -0.1350 0.2278 0.1118 H58 0.6429 0.4941 0.1737
C20 0.3307 0.5423 0.2161 H59 0.7309 0.5392 0.2214
C21 -0.0669 0.2438 0.0739 H60 0.5606 0.4154 0.0654
C22 0.8827 0.8818 0.1241 H61 0.6932 0.5215 0.0431
C23 0.6945 0.8866 0.1168 H62 0.7497 0.4462 0.0892
C24 0.4824 0.4737 0.2271 H63 1.1678 0.6903 0.0868
C2 0.0642 0.3239 0.0689 H64 1.2002 0.8299 0.1107
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C26 0.9139 0.8598 0.1701 H65 1.1111 0.7125 0.1393
C27 0.6193 0.5376 0.2034 H66 0.8527 0.8919 0.0459
C28 0.1332 0.3426 0.0264 H67 0.9828 0.7726 0.0103
C29 0.6490 0.4838 0.0720 H68 1.0893 0.6894 0.0276
F30 0.1426 0.2490 0.0048 H69 0.8751 0.6798 0.0245
F31 0.2603 0.4035 0.0246 H70 1.1045 0.9693 0.0155
C32 1.1203 0.7545 0.1087 H71 1.0868 1.0079 0.0687
C33 0.9653 0.8421 0.0525 H72 1.2197 0.8923 0.0534 .
C34 0.9802 0.7362 0.0215 H73 0.1901 0.1827 0.3356 C35 1.1042 0.9365 0.0471 H74 0.2427 0.1853 0.6100 F36 0.0282 0.4017 0.0020 H75 0.1919 0.1361 0.5435 037 0.1231 0.1846 H76 0.1237 0.1519
0.4308 0.8101 C38 0.1669 0.1671 H77 0.0043 0.1485
0.5696 0.6709 C39 0.0870 0.1643 H78 0.0551 0.1977
0.7016 0.7374
TABLA 6 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2e, Forma A-1
Atomo X Y Z Átomo X Y Z
01 0.3737 0.5677 0.1038 H34 0.1792 0.0657 0.1640 N2 0.6127 0.6388 0.1027 H16 0.1740 0.4180 0.1027
03 0.3132 0.7830 0.1897 H32 0.1746 0.1343 0.2563 C4 0.5064 0.5520 0.0949 H24 0.3282 0.2594 0.1168 N5 0.2190 0.5059 0.1814 H5 0.2557 0.5241 0.1532
C6 0.1016 0.4290 0.1870 H28A 0.4510 0.5073 0.2614
N7 0.9018 0.7409 0.0835 H28B 0.4099 0.3978 0.2297
N8 0.5246 0.6588 0.1932 H30A 0.5706 0.4800 0.1779 ·
C9 0.3746 0.6827 0.1988 H30B 0.6614 0.5265 0.2179
N10 0.0495 0.4145 0.2272 H15 0.2312 0.5873 0.2385
CU 0.5829 0.7591 0.1239 H17 0.5966 0.8294 0.1852
C12 0.0312 0.3644 0.1517 H2 0.7132 0.6191 0.0935
C13 0.2901 0.1617 H18A 0.6668 0.4348 0.0693
0.0936 N14 0.2774 0.2023 H18B 0.5096 0.4227 0.0469
0.1492 C15 0.3004 0.5650 0.2162 H18C 0.5363 0.3599 0.0916
C16 0.0858 0.3691 0.1092 H22A 0.8097 0.7261 0.2084
C17 0.6197 0.7499 0.1719 H22B 0.8144 0.6500 0.1655
C18 0.5600 0.4313 0.0739 Hll 0.4780 0.7781 0.1200
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C19 0.6747 0.8657 0.1038 H19A 0.6550 0.8673 0.0737
F20 0.1808 0.3831 0.0261 H19B 0.6472 0.9456 0.1161
C21 0.0143 0.3015 0.0775 H27A 0.8511 0.9136 0.1702
C22 0.7871 0.7290 0.1785 H27B 0.9840 0.8202 0.1605
C23 0.8454 0.8483 0.1091 H23 0.8972 0.9223 0.0991
C2 0.3401 0.2315 H33A 1.0920 0.6435 0.0741
0.0739 F25 0.1345 0.1856 0.0238 H33B 1.0747 0.6924 0.1211
C26 0.0743 0.2971 0.0335 H33C 1.1211 0.7863 0.0846
C27 0.8780 0.8348 0.1570 H31 0.7694 0.7749 0.0364
C28 0.4326 0.4864 0.2320 H37A 0.9230 0.8700 0.0130
F29 0.3175 0.0040 H37B 1.0541 0.8649 0.0205.
0.0287 C30 0.5653 0.5283 0.2038 H37C 0.9089 0.9442 0.0302
C31 0.8750 0.7554 0.0374 H36A 0.8874 0.6527 0.0172
C32 0.2229 Q.1280 H36B 0.8419 0.5709 0.0225
0.1674 C33 1.0612 0.7135 0.0915 H36C 1.0100 0.6124 0.0161
C34 0.2277 0.0877 H40A 0.1528 0.2120
0.1156 0.7132 C35 0.1145 0.1509 H40B 0.0132 0.1994
0.6607 0.7533 C36 0.9067 0.6372 0.0125 H40C -0.8560 0.1249 0.1840
TABLA 7 Coordenadas Atóxaicas para el Ejemplo 2f , Forma N-2
Atomo X Y Z Átomo X Y Z
Cl 0.2577 0.0383 F7 0.6225 0.2634 0.5011
0.1614 C2 0.0133 0.3873 0.0895 F8 0.7150 0.2806 0.6609
C3 0.3310 I F9 0.5345 0.2749 0.6173
0.0055 0.0010 C4 0.3603 FIO 0.6186 0.2737 0.7242
0.0893 0.1048 C5 0.1977 FU 0.7090 0.2767 0.6039
0.0096 0.0307 C6 0.1226 0.1850 F12 0.5230 0.2690 0.5624 0.0004 C7 0.1244 H10A 0.1190 0.1459
0.0693 0.0205 0.0413
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C8 0.1708 0.1498 0.1106 H10B 0.0409 0.0911 0.0615 C9 0.1075 0.0771 0.1147 Hll 0.0996 0.2283 0.1837
CIO 0.0881 0.0905 H12 0.3217 0.3481
0.0234 0.0767 CU 0.2617 0.0045 0.2339 H13A 0.1891 0.4538 0.0144 C12 0.2925 0.3476 H13B 0.1378 0.3618 0.0262 0.0726 C13 0.1771 0.3775 H14A 0.0237 0.0225 0.2848 0.0254 C14 0.1062 0.0350 0.3075 H14B 0.1156 0.0818 0.3457
C15 0.2367 0.2052 0.2942 H16A 0.1608 0.2374 0.4116.
C16 0.2078 0.2604 0.3702 H16B 0.1652 0.3007 0.3293
C17 0.5499 -0.0989 0.6085 H16C 0.2789 0.2786 0.4183
C18 0.4630 0.5011 H17 0.5477 0.6244 0.0041 0.1488 C19 0.5492 0.0453 0.5666 H1A -0.1774 0.3007 0.0757
C20 0.6362 0.0119 0.6505 H1B 0.2143 0.0756 0.1761 C21 0.5475 0.1213 0.5540 H1C 0.2575 0.2111 0.0344
C22 0.7226 0.0568 0.7150 H21 0.4899 0.1433 0.4990
C23 0.7201 0.1309 0.7026 H22 0.7832 0.0354 0.7676
C24 0.6306 0.1640 0.6225 H23 0.7779 0.1599 0.7473
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C25 0.6233 0.2457 0.6114 H26A 0.3405 0.0047 0.3327
C26 0.3178 0.0508 H26B 0.3247 0.0893 0.3076 0.3570
C27 0.3677 0.1429 H26C 0.2382 0.0477 0.1554 0.3035
C28 0.2847 _ H27A 0.2885 0.1420 0.0135 0.1112 0.1496
C2'9 0.3985 0.0680 H27B 0.3753 0.1801 0.1941 0.2063
C30 0.4839 H27C 0.4198 0.1537 0.0499 0.1192 0.0857
C31 0.4689 H28A 0.2347 0.0287 0.1207 0.0596 0.1160
C32 0.6120 H28B 0.2875 0.0241 0.0769 0.0400 0.0457
C33 0.6492 0.0464 H28C 0.2545 0.0164 0.0451 0.1725
C34 0.6335 0.1001 H29 0.4782 0.0723 0.0892 0.2025
C35 0.5063 0.0626 H2A 0.3951 0.1087 0.1148 0.0589 C36 0.6313 0.0922 0.1569 H2B 0.0389 0.4330 0.0656
C37 0.5494 0.1489 0.1804 H2C 0.0717 0.3696 0.1516
C38 0.7946 -0.0826 0.2650 H3 0.0704 0.3241 -0.0167
Atomo X Y Z Átomo X Y Z
C39 0.6078 0.2941 H30 0.4704 0.0715 0.0619 0.1962
C40 0.6937 0.4027 H31A 0.3871 0.0843 0.1351 0.0819
C41 0.8124 0.3838 H31B 0.5139 0.0650 0.1595 0.0817
C42 0.8969 0.0402 0.4994 H32A 0.6629 0.0594 0.0989
C43 0.9918 0.0223 0.6769 H32B 0.6212 0.0230 0.1096
C44 0.9164 0.1178 0.5156 H33 0.7326 0.0683 0.0036 C45 1.0010 0.2152 0.6420 H34 0.6810 0.0750 0.1261 C46 0.9795 0.1403 0.6212 H35A 0.4983 0.0944 0.1624 C47 0.9601 0.2664 0.5640 H35B 0.4564 0.0866 0.0799 C48 0.8959 0.2447 0.4599 H37A 0.5607 0.1528 0.2573
C49 0.8756 0.1715 0.4360 I H37B 0.4700 0.1346 0.1467
C50 0.8489 0.3015 0.3761 H37C 0.5650 0.1957 0.1521
NI 1.0171 0.0906 0.7037 H39A 0.5425 0.2823 0.1055 N2 0.6368 0.6704 H39B 0.5781 0.2880 0.0622 0.0214
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
F2 0.9209 0.3190 0.3146 H7A 0.1327 0.1528 0.0337
F3 0.8233 0.3648 0.4151 H7B 0.0910 0.0576 0.0759
F4 0.8500 0.2791 0.2840 H8 0.2540 0.1393 0.1202
F5 0.9132 0.3571 0.3931 H9 0.3825 0.0671 0.3986
F6 0.7377 0.3127 0.3710 I H9A 0.1212 0.0462 0.0565
TABLA 8 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2g, Forma AN-3
Átomo X Y Z Átomo X Y i ?
NI 0.3835 0.0757 0.0375 H21 0.4019 0.0806 0.1570 N2 0.7286 0.1260 H6 0.2566 0.2184 0.1457 0.0185 N3 0.2667 0.0953 H15 0.3372 0.1106 0.1768 0.0677
04 0.4406 0.1041 0.2348 H20 0.1322 0.1240 0.2309
C6 0.1693 0.2426 0.1013 Hl 0.3709 0.0824 0.1036
N7 0.6875 0.0647 0.3206 H17 0.4819 -0.0292 0.0463
C8 0.0362 0.2388 H28A 0.7603 0.0328 0.0548 0.0600
Átomo X Y Z Atomo X Y 09 0.5030 0.1098 H28B 0.6637 0.1325 2 0.1317 0.0383
CIO 0.5797 0.0855 H24A 0.7555 0.1274 0.1175 0.0561 Nll 0.9744 0.0244 0.4480 H24B 0.9167 0.0696 0.0774
C12 0.0569 0.3162 0.1260 H19 0.8001 -0.1313 0.2000
C5 0.1605 0.2026 0.0109 H22A 1.0680 -0.0427 0.1790
C13 0.2745 0.1240 H22B 1.0006 0.0401 0.2458 0.0211 N14 0.0255 0.2060 H29A 1.0737 -0.1556 0.3001 0.1450 C15 0.3132 H29B 1.1889 -0.0637 0.3299
0.0858 0.0252 C16 0.5624 0.1278 0.2890 H27 1.0060 -0.1224 0.4487
C17 0.5237 0.0103 0.0054 H23A 0.6964 -0.0882 0.4334
C18 1.1544 0.0668 0.4534 H23B 0.7596 -0.1700 0.3643
C19 0.8045 0.2107 H25 0.5708 -0.0620 0.2829 0.0612 C20 0.1422 0.1402 H7 0.7807 0.0874 0.3623 0.1658 C21 0.3517 0.0617 H34A 0.6865 0.2365 0.3642
0.0752 C22 0.9970 0.2320 H34B 0.4795 0.2484 0.3581 0.0294 C23 0.7649 0.3793 H34C 0.5937 0.2759 0.2722 0.1008
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C24 0.7898 0.0709 0.0816 H36A 0.7774 -0.0065 0.5345
C25 0.6909 0.2964 H36B 0.8886 0.0871 0.5638 0.0417 C26 0.6097 0.2153 0.6473 H36C 0.9671 -0.0190 0.5809
C27 0.9604 0.4035 H18 1.1968 0.0630 0.3910 0.0758 C28 0.6935 0.0679 -0.0147 H35A 1.4009 0.0440 0.5102
C29 1.0708 0.3149 H35B 1.3030 -0.0555 0.4859 0.0864 F30 0.1149 0.3018 0.2839 H35C 1.2530 0.0042 0.5751
C31 1.1447 0.1747 0.4843 H31A 1.2617 0.2028 0.4883
C32 0.0681 0.3603 0.2194 H31B 1.0911 0.1790 0.5441
F33 -0.0775 0.3987 0.2482 H31C 1.0736 0.2106 0.4391
C34 0.5829 0.2314 0.3240 H37A 0.5614 0.1191 0.7457
C35 1.2896 0.0095 0.5118 H37B 0.5364 0.2293 0.7767
C36 0.8948 0.0210 0.5396 H37C 0.7279 0.1858 0.7670
C37 0.6085 0.1849 0.7418 N38 0.6123 0.2421 0.5722 F39 0.1781 0.4283 0.2274
TABLA 9 Coordenadas Atómicas para el Ejemplo 2h, Forma H4-1, HC1
Átomo X Y Z 1 Átomo X Y Z
02 0.3490 0.4972 0.0272 H43 0.1538 0.2201 0.0743
N3 0.2326 0.3477 0.0060 H44 0.5279 0.4347 0.1149
N4 0.2975 0.2676 0.0466 H45 0.7124 0.4674 0.0613
N5 0.0807 0.4627 0.0181 H46 0.4192 0.2973 0.0255
N6 0.5197 0.3793 0.0531 H47 0.2578 0.0900 0.0153
F7 0.2280 0.0989 H48 0.1288 0.1011 0.0254
0.0010 08 0.1939 0.6851 0.0181 H49 0.0936 0.1554 0.0028
C9 0.2189 0.4432 H50 0.2571 0.2098 0.0048 0.0092
CIO 0.3038 0.3881 0.0205 H51 0.3036 0.5397 0.0022
Nll 0.5990 0.4425 0.0823 H52 0.2392 0.5114 -0.0309
C12 0.0927 0.4487 -0.0003 H53 0.2974 0.4009 -0.0274
C13 0.3317 H54 0.0792 0.2199 0.0342 0.0074 0.0265
C14 0.3955 0.3262 0.0584 H55 0.1025 0.3114 0.0456
C15 0.4700 0.3861 0.0880 H56 0.4161 0.0076 0.0330
C16 0.3630 0.3248 0.0764 H57 0.2416 0.0551 0.0013
C17 0.1395 0.5810 0.0261 H58 0.3469 0.1201 0.0044
Átomo X Y Z Átomo X Y Z
C18 0.3194 0.2774 0.0280 H59 0.0964 0.5331 0.0071
C19 0.2151 H60 0.1837 0.6722 0.0512
0.1511 0.0542 C20 0.1983 0.2123 0.0011 H61 0.0338 0.5217 0.0502
C21 0.0952 0.3112 H62 0.1844 0.5224 0.0503 0.0319 C22 0.3271 H63 0.1614 0.0230 0.0270 0.2772 0.0127
C23 0.2130 0.2691 0.1003 H64 0.2805 0.2760 0.0267
C24 0.2222 0.4228 H65 0.1133 0.0243 0.3579 0.0329
C25 0.2358 0.2673 0.0829 H66 0.2577 0.0504 0.0592
C26 0.4468 0.3881 0.1058 H67 0.3278 0.1794 0.0737
C27 0.3218 0.3305 0.1117 H68 0.2578 0.3053 0.0581
C28 0.1344 0.5769 0.0455 H69 0.3966 0.1526 0.0528
CÍ29 0.1906 H70 0.0701 0.2730 0.0263 0.2410 0.0746
F30 0.0717 0.2300 0.1235 H71 0.0132 0.1946 0.0562
Átomo X Y Z J Átomo X Y Z C31 0.2191 0.1567 0.0180 H72 0.0316 0.3347 0.0554
C32 0. 6135 0. 4326 0 . 0655 H73 0. 1183 0. 1530 0 . 0305
F33 0. 0240 0.0760 0.1070 H74 0. 0220 0.3750 0.0260
C34 0.0782 0.2012 0.1072 H75 0.1982 0.2109 0.0512
C35 0.0735 H76 0.2980 0.8016 0.0030 0.2346 0. 0609 C36 0.3066 H77 0.4177 0.8365 0.1999 0.0603 0.0131
CL37 0.0168 0.2311 0.0469 H78 0.2326 0.0385 0.2680 038 0.0296 0.0183 ?79· 0.1328 0.0235. 0.1364 0.2444 039 0.3598 0.8724 -0.0063 H80 -0.2485 0.2185 0. 0683
040 0.1857 0.0261 H81 0.2683 0.0544 0.2980 0.1126 041 0.2915 0.0585 H82 0.0714 0.0059 0.1879 0.0947 H83 0.1005 0.0284 0.0825
Tabla 10 Las posiciones del pico de difracción de rayos X de polvo característico (grados 2T±0.1) @ TA para los Ejemplos
2a, b, d, e, f, g, y h, basados en un patrón .de alta calidad se colectan con un difractómetro (CuKa) con un capilaridad para centrifugación con 2q calibrado con un NIST u otro estándar adecuado.
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS COMPARATIVAS Los ensayos y datos que comparan las características farmacológicas del Ejemplo 1 y los compuestos encontrados en WO2005021500 (correspondiente a la Patente E.U.A. No. 7,163,937 asignada al Solicitante actual) se presentan abajo. Aglutinación celular mononuclear de sangre periférica humana ("aglutinación CCR2") Véase también: Yoshimura et al., J. Immunol. 1990, 145, 292. El ensayo de aglutinación CCR2 humano se estableció con células mononucleares de sangre periférica humanas (hPBMCs)
usando MCP-1 I-humano como el ligando trazador. Las hPBMCs se aislaron del leucopaquete humano (Biological Specialty Inc.) usando un protocolo estándar con Ficoll-Hypaque (Mediatech Cellgro) . Las hPBMCs aisladas se lavaron y ? diluyeron hasta 1x10 /mi en solución amortiguadora de aglutinación (RPMI-1640, 0.1%BSA, 20 mM Hepes, pH 7.4). La I-MCP-1 (NEN/Perk Elmer) se diluyó hasta 0.45 nM en solución amortiguadora. El compuesto se diluyó en solución amortiguadora de aglutinación hasta 3 veces las concentraciones finales usadas en el ensayo de aglutinación. El ensayo de aglutinación se realizó usando una placa 125 filtrante de 96 cavidades (M llipore) . La aglutinación I-MCP-1 total se evaluó como sigue: a cada reacción de un volumen total de 150 µ? se le agregaron 5xl05 células, 0.15
125 nM I-MCP-1, y el compuesto de tal manera que la concentración final está en el intervalo desde 0 hasta 100 nM. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por tres lavados con RPMI-1640, 0.1% BSA, 0.4 M NaCl, 20 mM Hepes, pH 7.4 usando una filtración de colector al vacio (Millipore) . Después del lavado, la placa se secó al aire durante 60 minutos a temperatura ambiente. Esto se siguió por agregar 25 µ? de Microscint 20 en cada -eavidad. La placa se selló y contó en el Trilux durante 1 minuto. Se determinó la aglutinación no especifica en presencia de 300
nM MCP-1 frió (PeproTech Inc.). El 125I-MCP-1 se calcula como la diferencia entre la aglutinación total y no especifica. Todas las condiciones se probaron por duplicado. El IC50 se define como la concentración de compuesto de competencia requerido para reducir la aglutinación especifica en el 50%. Flujo hERG Se hacen crecer canales hERG que expresan establemente células HEK293 (37°C, 5% C02) en Medio Eagle Modificado de Dulbecco complementado con suero de bovino fetal al 10% Sigma, aminoácidos no esenciales, 2mM L-glutamina y 500 pg/ml de G418, en un incubador. La solución amortiguadora de disociación se usó para extraer las células de los matraces, que luego se colocaron en placas negras/transparentes recubiertas con poli-D-lisina Corning 'de 384 cavidades a una densidad de 2 x 104 células por cavidad (20 µ?) en medio de suero al 10%, y se incuba durante 15-24 horas a 37°C en un incubador de C02 al 5% hasta que se obtuvo una monocapa confluente de células. Una solución de reserva 2 itM de tinte BTC-AM (Molecular Probes, Eugene, OR) se preparó en DMSO al 100% y luego se agregó 1:1 al ácido plurónico al 10% (p/v) en DMSO el dia del ensayo. El tinte se diluyó entonces en solución amortiguadora EP externa hERG (140 mM NaCl, 4.0 mM KC1, 1.8 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2, 10 mM HEPES, pH 7.3 y 10 M glucosa; todos los componentes de la solución amortiguadora obtenidos de Sigma Chemical) . Esta mezcla de tinte BTC (30 µ?) se agregó a las células y
produce una concentración de carga final de 2.5 uM. Las células se incubaron a 21°C durante 45 minutos. Los compuestos de prueba se diluyeron hasta 10 m DMSO en 60 µ? . Estos compuestos se diluyeron entonces en serie a una relación 1:2 en DMSO en columnas 1-10 y 11-20 de una placa de 384 cavidades. Las placas lista para ensayo se generaron al aplicar 2.5 µ? de la placa de DMSO diluida en serie, que se preparó en el Velocity 11 BioCel. Las placas acuosas se crearon al agregar 48 µ? de la solución amortiguadora EP y luego se diluyeron 30 - 45 minutos antes de que el ensayo se leyera en el FLIPR. Después de cargar el pigmento, los compuestos acuosos diluidos se agregaron a las células de las tres placas de replicado (10 µ?) proporcionando un intervalo de concentración de diez puntos de 80 µ? hasta 0.156 nM. La concentración de DMSO final en el ensayo es del 1%. Las placas acuosas listas para el ensayo se prepararon y diluyeron en un manipulador de líquidos Cybio . Las células cargadas con el tinte se leyeron en el FLIPR384 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) , que excitan el tinte usando la línea 488 nm de un láser de argón. La emisión se filtró usando un filtro de paso de banda de 540 ± 30 nm. Los canales hERG se estimularon para la abertura por la adición de 20 µ?/cavidad de solución amortiguadora EP que contiene 66 mM K2S04 y 1.3 mM T12S04 (Sigma/Aldrich). Para
cada placa, los datos se colectaron cada segundo durante un periodo de 12 segundos, en tal tiempo se agregó la solución amortiguadora de estimulo que contiene Tl+. La colección de datos procede cada segundo durante 48 segundos, y luego continua cada tres segundos durante 2 minutos adicionales. El intervalo dinámico del ensayo se determinó a partir de las cavidades en blanco y totales. Las cavidades totales (columnas 21 y 22) definen la activación hERG máxima para la placa (sin compuesto de prueba presente) , y las cavidades en blanco (columnas 23 y 24) definen el 100% de inhibición hERG. Las cavidades en blanco contiene 400 nM de cualquiera de los inhibidores de dofetiluro hERG estándar (Ficker et al., 1998) o E-4031. Los puntos de datos sin retinar en cada cavidad de muestreo se corrigieron primero para la variación de célula/señal, el fondo del control negativo (celdas en blanco) , y normalizados con respecto a los controles positivos (totales) usando el software FLIPR en linea. Las curvas de respuesta de concentración del compuesto de prueba para los datos de flujo hERG Tl+ se ajustaron primero usando el Ajuste Excel (ID Business Solutions Limited, Surrey, RU) con una ecuación lógica de un solo sitio, Y= A + ( (B-A) /l + ( (C/X) A D) ) ) donde A = inhibición máxima. Los datos se analizaron al ajusfar las amplitudes máximas de cambio en la fluorescencia del flujo Tl+ para una condición dada del compuesto de prueba. Las potencias (valores IC50) de los
compuestos se calcularon del promedio de cavidades por triplicado . Ensayo de aglutinación al sitio 2 , canal de sodio Véase también: W. A. Catterall, et al. J. Biol. Chem. 1981, 256, 8922. La solución amortiguadora de aglutinación estándar contiene 50 m HEPES, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 130 mM cloruro de colina, 5.4 mM KC1, 0.8 mM MgCl2, 5.5 mM glucosa, 40 µg/mL LqT. Las reacciones de aglutinación se iniciaron al agregar sinaptosomas (preparadas de cerebro de rata Wistar) a la mezcla de reacción que contiene 5 nM [3H] -Batracotoxina en una solución amortiguadora de aglutinación estándar y el compuesto que va a ser probado a la concentración deseable. Las muestras se mezclaron entonces e incubaron a 37 °C durante 60 minutos. Las reacciones se detuvieron por la adición de la solución amortiguadora de lavado enfriada en hielo que contiene 50 mM HEPES, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 1.8 mM CaCl2, 0.8mM MgCl2 y 1 mg/mL de albúmina de suero de bovino. Las sinaptosomas se colectaron inmediatamente en filtros de fibra de vidrio y se lavan 3 veces con soluciones amortiguadoras de lavado. La radioactividad de la [3H] -Batracotoxina que se retiene en los filtros se contó usando espectrómetros para conteo de centelleos del liquido. Ensayo de Permeabilidad de Membrana Artificial Paralelo (PAMPA) El ensayo de permeabilidad de membrana artificial paralelo
(PAMPA) consiste de una combinación de lipidos basada en lecitina especialmente formulada referida como el lipido del tracto gastrointestinal (GIT) . El lipido del GIT se usa para formar una membrana en un ensamble de placa intercalada similar al que se usa en los ensayos Caco-2. El lipido de GIT es muy semejante a la composición y desempeño de la membrana in vivo como se mide por compuestos estándar que se conocen que se absorben pasivamente en humanos. El PAMPA se usa ampliamente como un modelo in vitro para separación por exclusión de permeabilidad de compuestos descubiertos. La velocidad de paso de los compuestos a través de la membrana PAMPA se usa para determinar el coeficiente de permeabilidad (Pe), que puede relacionarse a la permeabilidad pasiva in vivo del compuesto. El coeficiente de permeabilidad (Pe) de un compuesto particular se examina en un ajuste dependiente del pH con un pH del vértice y basolateral de 7.4. Todos los experimentos se conducen en determinaciones por triplicado. Los compuestos (soluciones de reserva 10 mM en 100% DMSO) se diluyeron 1:100 en solución amortiguadora de la cavidad del donante de pH 7.4 (pION CAT # 110151) , proporcionando una solución de ensayo 100 µ? en DMSO al 1%. El compuesto diluido en la solución amortiguadora de la cavidad del donante se transfirió a una placa hatman Unifilter y se filtra antes de distribuir 200 µ? en la cavidad del donante de la placa de ensayo (pION CAT #110163) . La membrana PAMPA se formó al pipetear 4 µ? de solución de
lípidos (pION CAT #110169) en la placa filtrante (VWR CAT #13503) . La membrana se cubrió entonces con 200 µ? de solución amortiguadora de la cavidad del aceptor a pH 7.4 (pION CAT #110139) . La placa de ensayo PAMPA (lado donante y lado aceptor) se combinó y dejó incubar a temperatura ambiente durante 4 horas. La placa se desmonta y las placas de espectrofotómetro (VWR CAT #655801) se llenan (150 µ?/cavidad) . Las placas donante, aceptora, de referencia, y en blanco se leyeron en el lector de placas SpectraMax UV. Los datos se capturaron por el software pION, que analiza los espectros y genera valores Pe. Quimiotaxis de CCR2 El ensayo de quimiotaxis de CCR2 humano se condujo con la linea celular monocitica humana, THP-1. Las células THP-1 se etiquetaron primero con el tinte fluorescente Calcein-AM en -RPMI-1640 libre de BSA, libre de rojo de fenol (pH 7.4) a 37°C durante 30 minutos con mezclado suave cada 15 minutos. Las células etiquetadas se lavan entonces y se vuelven a suspender a lxl05/ml en solución amortiguadora de quimiotaxis (RPMI-1640 libre de rojo de fenol, 0.1% BSA, pH 7.4). El compuesto de prueba se diluyó en solución amortiguadora de quimiotaxis de tal manera que la concentración de ensayo final está en el intervalo desde 0.01 nM hasta 1 µ?. El ligando MCP-1 (PeproTech Inc.) se diluyó a 20 nM en solución amortiguadora de quimiotaxis. Para realizar el ensayo, un
volumen igual de las diluciones de compuesto de prueba se mezclaron con un volumen igual de células THP-1 etiquetadas, y un volumen igual de diluciones de compuesto de prueba se mezcló con un volumen igual del ligando MCP-1 diluido (Mezcla 2) . Ambas mezclas se incubaron independientemente a 37°C durante 10 minutos seguido por agitación suave. La quimiotaxis inducida por MCP-1 se midió entonces en una placa de quimiotaxis (Becton Dickinson) colocando 50 µ? de la Mezcla 1 en la cámara superior y 225 µ? de la Mezcla 2 en la cámara del fondo. La placa se cubrió con una tapa y se incuba a 37°C durante 30 minutos. 30 minutos más tarde, la placa se leyó en un Cytofluor. Todas las condiciones se probaron por duplicado. Para la señal de determinación de ruido, se colocaron 50 µ? de células THP-1 etiquetadas solas ( 5xl0 /cavidad) en la cámara superior y 225 µ? de ligando MCP-1 solo se colocó en la cámara del fondo (concentración final de 10 nM) . La inhibición alcanzada por las concentraciones graduadas del compuesto de prueba se calculó como un porcentaje del control MCP-1 libre de compuesto. La IC50 se define como la concentración del compuesto de prueba requerida para alcanzar el 50% de inhibición de quimiotaxis celular . Pinzamiento Zonal de Membrana de hERG El pinzamiento zonal de la membrana de la célula completa se usó para medir directamente las corrientes hERG en células HEK-293 que
expresan establemente la subunidad a del canal de potasio hERG clonado. El compuesto se probó en una solución amortiguadora acuosa con pH 7.4 a temperatura ambiente. Los pulsos de prueba repetitivos (0.05 Hz) se aplicaron desde un potencial de retención de -80 mV hasta +20 mV durante 2 segundos y las corrientes de la cola se producen siguiendo los pulsos de prueba por la graduación del voltaje a -65 mV. Los efectos del compuesto se calcularon por la medición de la inhibición de la corriente de pico de la cola. Pinzamiento Zonal del canal de sodio Se usó el pinzamiento zonal de células enteras para medir directamente las corrientes de sodio que ingresan en las células HEK-293 que expresan el canal de sodio cardiaco humano, SCN5A. El compuesto se probó en una solución amortiguadora acuosa libre de proteina. Para determinar la inhibición en estado permanente, se producen las corrientes de sodio cada 5 segundos usando el siguiente protocolo de voltaje: las células se mantienen a un potencial de -90 mV y se gradúan a -20 mV durante 60 ms . Los efectos se calcularon mediendo la inhibición de la corriente pico durante el pulso de prueba hasta -20 mV. Se evaluó la dependencia de la velocidad de inhibición por la estimulación a frecuencias de 1 Hz y 4 Hz. Características Farmacocinéticas de una Dosis Sencilla en Ratas Se usaron ratas Sprague-Dawley (250-300 g) para los
estudios farmacocinéticos . Las ratas se mantuvieron en ayuno durante la noche antes de la dosificación PO y se alimentan 4 horas después de la dosis. Se colectaron las muestras de sangre (~0.3 mL) de la vena yugular en tubos que contienen K2EDTA y luego se centrifugan a 4°C ( 1500-2000xg) para obtener el plasma. En un estudio de biodisponibilidad oral, 2 grupos de animales (N=2-3 por grupo) reciben el compuesto de prueba ya sea como una infusión intravenosa (IV) (durante 10 min) por medio de la vena yugular o por cebadura oral. Se obtienen muestras sanguíneas en serie a 0.17 (sólo para IV), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 h después de la dosis. Las muestras de plasma, obtenidas por centrifugación a 4°C (1500-2000xg) , se almacenaron a -20°C hasta el análisis por CL/EM/EM. Características Farmacocinética de una Dosis Sencilla en Monos Las características farmacocinét icas de varios compuestos de prueba se evaluaron en monos Cinomolgus macho en un diseño de cruza. Los monos se hicieron ayunar durante la noche antes de la dosificación PO y se alimentan 4 horas después de la dosificación. Un grupo de 1-3 animales (3 a 5 kg) reciben el compuesto por infusión IV (durante 10 minutos) por medio de la vena femoral y por alimentación oral, con lavados de 1 semana entre los tratamientos. Las muestras sanguíneas en serie (~0.3 mL)
se colectaron de la arteria femoral a 0.17 (sólo IV), 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 4, 6, 8, y 24 h después de la dosis, y se centrifugan a 4°C ( 1500-2000xg) para obtener plasma. Las muestras se almacenaron a -20°C hasta el análisis por CL/EM/EM. Análisis de Datos para ensayos farmacocinéticos Los parámetros farmacocinéticos se obtienen por análisis no compartamental de la concentración de plasma contra datos de tiempo (software KINETICA™, Versión 4.2, InnaPhase Corporation, Filadelfia, PA) . La concentración pico (Cmax) y el tiempo para Cmax se registraron directamente de observaciones experimentales. El área bajo la curva del tiempo cero para el último tiempo de muestreo (AUC(O-T)) se calculó usando una combinación de sumas lineales y trapezoidales log. La liberación de plasma total (CLTp) , el volumen de distribución en estado de estudio (Vss) , la vida media de eliminación aparente (Tl/2) y el tiempo de residencia media (MRT) se estimaron después ' de la administración IV. Las estimaciones de Tl/2 se hicieron usando un mínimo de 3 puntos con concentraciones cuantificables . La biodisponibilidad oral absoluta (F) se estimó como la relación de valores AUC normalizados por dosis después de las dosis oral e IV. Abajo se encuentran datos para cada compuesto como se mide en los ensayos anteriormente.
Tabla 11. Datos Comparativos In Vitro
Tabla 12a. Datos In Vitro Comparativos Adicionales
Tabla 12b. Datos Farmacocinéticos In Vivo Comparativos en la Rata
Tabla 12c. Datos Farmacocineticos In Vivo Comparativos en el
Mono
Utilidad Los compuestos representativos de los ejemplos se muestra que son moduladores de la actividad del receptor de quimiocina usando ensayos conocidos por aquellos expertos en el arte. En esta sección, se describen estos ensayos y se dan sus referencias en la literatura. Más ensayos se describen en la presente en la sección titulada "Características Farmacológicas Comparati as", supra . Debido a que exhiben la actividad en estos ensayos del antagonismo de MCP-1, los compuestos de los ejemplos se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades humanas asociadas con las quimiocinas y sus receptores similares. La definición de actividad en estos ensayos es un compuesto que demuestra un IC5o de 30 µ? o inferior en la concentración, cuando se .mide en un ensayo particular.
Antagonismo de la aglutinación de MCP-1 al PBMC humano (Yoshimura et al., J. Immunol. 1990, 145, 292) Al menos unos compuestos descritos en los ejemplos tienen actividad en el antagonismo de la aglutinación de MCP-1 al PBMC humano
(células mononucleares de sangre periférica humana) aquí descritas. Se tratan placas con filtros Millipore (#MABVN1250) con 100 µ? de solución amortiguadora de aglutinación (albúmina de suero de bovino al 0.5%, solución amortiguadora 20 mM HEPES y cloruro de magnesio 5mM en medio RPMI 1640) durante treinta minutos a temperatura ambiente. Para medir la aglutinación, 50µ1 de solución amortiguadora de aglutinación con o sin un compuesto de concentración conocida se combinan con 50µ1 de MCP-1 humano etiquetado con 125-i (para dar una concentración final de radioligando 150pM) y 50µ1 de solución amortiguadora de aglutinación que contiene 5xl05 células. Las células usadas para tales ensayos de aglutinación pueden incluir células mononucleares de sangre periférica humana aisladas por centrifugación con un gradiente de Ficoll-Hypaque, monocitos humanos (Weiner et al., J. Immunol. Methods. 1980, 36, 89) , o la linea celular THP-1 que expresa el receptor endógeno. La mezcla del compuesto, células y radioligando se incuban a temperatura ambiente por treinta minutos. Se colocan las placas en un colector al vacio, se aplica vacio, y las placas se lavan tres veces con solución amortiguadora de aglutinación que contiene 0.5M NaCl. El reborde de
plástico se retira de la cplaca, se deja secar la placa al aire, se perforan las cavidades y se cuentan. El porcentaje de inhibición de aglutinación se calcula usando los conteos totales obtenidos en ausencia de cualquier compuesto en competencia y la aglutinación del fondo determinada por la adición de 100 nM MCP-1 en lugar del compuesto de prueba. Antagonismo de la entrada de flujo de Calcio Inducida por MCP-1 (Sullivan et al. Methods Mol. Biol., 114, 125-133 (1999) Al menos uno de los compuestos descritos en los ejemplos tiene actividad en el antagonismo del ensayo de la entrada de flujo de calcio inducido por MCP-1 aquí descrito. Se mide la movilización de calcio usando un colorante indicador de Ca2+ fluorescente, Fluo-3. Se incuban las células a 8 X 105 células/ml en solució/n salina amortiguada con fosfato que contiene albúmina de suero de bovino al 0.1%, solución amortiguadora 20 mM HEPES, glucosa 5mM, suero de bovino fetal al 1%, 4 µ? Fluo-3AM y probenecid a 2.5 mM por 60 minutos a 37°C. Las células usadas para tales ensayos de calcio pueden incluir monocitos humanos aislados como se describe por Weiner et al., J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980) o lineas celulares que expresan el receptor endógeno CCR2 tal como THP-1 y MonoMac-6. Luego se lavan las células tres veces en solución salina amortiguada con fosfato que contiene albúmina de suero de bovino 0.1%, 20mM HEPES,
glucosa 5 mM y 2.5 mM de probenecid. Se vuelven a suspender las células en solución salina amortiguadora de fosfato que contiene albúmina de suero de bovino 0.5%, 20 mM HEPES y probenecid 2.5 mM a una concentración final de 2-4 X 106 células/ml. Se colocan en placas las células en microplacas de pared negra de 96 cavidades ( ???µ?/cavidades ) y se centrifugan las placas a 200 x g por 5 minutos. Se agregan concentraciones diversas del compuesto a las cavidades (50 µ?/cavidades ) y después de 5 minutos se agregan 50µl/cavidad de MCP-1 para dar una concentración final de ????. Se detecta la movilización de calcio al usar un lector de placas de imagen fluorescente. La monocapa de células se excita con un láser de argón (488 nM) y se mide la fluorescencia asociada con las células durante 3 minutos, (cada segundo durante los primeros 90 segundos y cada 10 segundos durante los siguientes 90 segundos). Se generan los datos como unidades de fluorescencia arbitraria y el cambio en la fluorescencia para cada cavidad se determina como un diferencial máximo-mínimo. La inhibición dependiente del compuesto se calcula con relación a la respuesta de MCP-1 solamente. Antagonismo de la Quimiotaxis PBMC humana inducida por MCP-1 (Bacon et al., Brit. J. Pharmacol. 1998, 95, 966) Al menos unos compuestos descritos en los ejemplos tienen actividad en el antagonismo del ensayo de quimiotaxis PBMC humana inducido por MCP-1 en la presente descrito.
La cámara de quimiotaxis de 96 cavidades MBA96 Neuroprobe, la placa de 96 cavidades Polyfiltronics MPC, y los filtros de 8 mieras de PFD5 de policarbonato libre con polivinilpirrolidona Neuroprobe se calientan en un incubador a 37°C. Las células ononucleares de la Sangre Periférica Humana (PBMCs, por sus siglas en inglés) (Boyum et al., Scand. J. Clin Lab Invest. Suppl . 1968, 97, 31), aisladas recientemente por medio del método de separación de densidad Ficoll, se suspenden en DMEM a 1 X 107 c/ml y se calentaron a 37°C. Una solución 60nM de MCP-1 humano también se calienta a 37 °C. Se hacen diluciones del compuesto de prueba a 2x la concentración necesaria en DMEM. La suspensión PBMC y la solución 60nM MCP-1 se mezclan 1:1 en tubos de polipropileno con DMEM precalentado con o sin una dilución de los compuestos de prueba. Estas mezclas se calientan en un calentador de tubos a 37°C. Para comenzar con el ensayo, se agrega a la mezcla MCP-l/compuesto en las cavidades de la placa de 96 cavidades Polyfiltronics MPC que se ha colocado en la parte inferior de la cámara de quimiotaxis Neuroprobe. El volumen aproximado es de 400µ1 para cada cavidad y debe haber un menisco positivo después de la dosificación. El filtro de 8 micrones se coloca suavemente en la parte superior de la placa de 96 cavidades, se coloca una junta de hule al fondo de la cámara superior y se ensambla la cámara. Un volumen de 200µ1 de la mezcla de compuesto/suspensión de
células se agrega a las cavidades adecuadas de la cámara superior. Se cubre la cámara superior con un sellador de placas y se coloca la unidad ensamblada en un incubador a 37°C por 45 minutos. Después de la incubación se retira el sellador de placas y toda la suspensión celular restante se aspira completamente. Se desensambla la cámara y el filtro se retira suavemente. Mientras se mantiene el filtro en un ángulo de 90 grados, se lavan completamente las células sin migrar usando una corriente suave de solución salina amortiguada con fosfato y la parte superior del filtro se limpia con la punta de un escobillón de hule. Se repite ese lavado dos veces más. Se seca al aire el filtro y luego se sumerge completamente en una tinción right Geimsa por 45 segundos. Luego se lava el filtro por sumergimiento en agua destilada por 7 minutos y luego un lavado adicional de 15 segundos en agua fresca destilada. El filtro se seca al aire nuevamente. Las células migradas sobre el filtro se cuantifican por microscopía visual. Los receptores de quimiocina de mamífero proporcionan un objetivo para interferir con o promover la función de células inmunes en un mamífero, tal como un humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función del receptor de quimiocina son particularmente útiles para la modulación de la función de células inmunes para propósitos terapéuticos. De esta manera, la presente invención se dirige a compuestos que son
útiles en la prevención y/o tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas, e inmunorreguladoras , incluyendo enfermedades alérgicas y asma, infección por microbios patógenos (los cuales, por definición, incluyen virus) asi como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide y la ateroesclerosis . Por ejemplo, un compuesto actual que inhibe una o más funciones de un receptor de quimiocina mamífero (por ejemplo, un receptor humano de quimiocina) se puede administrar para inhibir (esto es, reducir o evitar) la inflamación o enfermedad infecciosa. Como resultado, uno o más procesos inflamatorios, tales como la migración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis, (por ejemplo, de enzimas, histaminas) o liberación del mediador inflamatorio, son inhibidos . Similarmente, un compuesto actual que promueve una o más funciones del receptor de quimiocina del mamífero (por ejemplo, una quimiocina humana) cuando se administra para estimular (inducir o mejorar) una respuesta inmune o inflamatoria, tal como la migración de leucocitos, adhesión, quimiotaxis, exocitosis, (por ejemplo, de enzimas, histaminas) o liberación del mediador inflamatorio, conducen a la estimulación benéfica de los procesos inflamatorios. Por ejemplo, los eosinófilos se pueden reclutar para combatir
infecciones de parásitos. Además, el tratamiento de las enfermedades alérgicas y autoinmunes inflamatorias antes mencionadas, también se puede contemplar para un compuesto actual que promueve una o más funciones del receptor mamífero de quimiocinas si se contempla la administración de compuesto suficiente para provocar la pérdida de la expresión del receptor en las células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimiocina, o el suministro de un compuesto en una forma que conduzca a la dirección equivocada de la migración de las células. Además de los primates, tales como los humanos, se puede tratar una diversidad de otros mamíferos de conformidad con el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos que incluyen pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otros bovinos, especies ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas. Sin embargo, el método también se puede practicar en otras especies tales como especies de aves. El sujeto tratado en los métodos anteriores es un mamífero, macho o hembra, en quien se desea la modulación de la actividad del receptor de quimiocina. La "modulación" como se usa en la presente, está propuesta para abarcar el antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
Aglutinación de CCR5 y ensayos funcionales Derivación celular y cultivo celular: Un grupo de células HT1080 que expresan establemente el receptor 5 de quimiocina CC endógena (CCR5) se desarrolló usando los métodos resumidos por Harrington, Sherf y Rundlett (véase Patentes de Estados Unidos US 6,361,972 y US 6,410,266). Los clones de expresión más elevada se aislaron usando citometria de flujo repetitivo, seguido por sub-clonación . Estas células luego se cultivaron en placas de 6 cavidades a 3 x 105 células/cavidad y se transfirieron con un vector de ADN que contiene el Gqi5 de proteina HA-etiquetada G quimérica (Molecular Devices; 5 microgramos del ADN de vector linealizado en 15 microl de Ex-Gen de Fermentes usados para la transíección) . Dos días después de la transíección, las cavidades se combinaron y se colocaron en placas P100. Siete días después de colocarse en placas, las colonias se escogieron, se expandieron y se analizaron para verificar el contenido de Gqi5 por Western blot. Un clon (designado como 3559.1.6) que tiene alta expresión de Gqi5 (de transfección) y de CCR5 (endógeno) se selecciona y se usó para los experimentos descritos a continuación. Las células HT1080 (clon 3559.1.6) se cultivaron con alfa-MEM suplementado con 10% de suero de bovino fetal dializado, 2% de penicilina/estreptomicina/glutamina y 500 migrogramo/ml de higromicina B (concentración final) a 37°C con 5% de C02 en
una atmósfera humidificada . Preparación de membranas: Un granulado celular que contiene 1 x 108 células HT1080 (clon 3559.1.6) se resuspendió en 5 mi de solución amortiguadora preparativa de membrana enfriada en hielo (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2) y se homogenizó a alta velocidad en un homogenizador Politron durante 20 segundos en hielo. El homogeneizado se diluyó con otros 25 mi de solución amortiguadora preparativa de membrana y se centrifugó durante 12 minutos (48,000 x g a 4°C) . El granulado celular se resuspendió en 5 mi de solución amortiguadora preparativa de membrana antes de rehomogeneizarse como se describe previamente. El homogeneizado se diluyó con 5 mi de solución amortiguadora preparativa de membrana y se ensayó para verificar la concentración de la proteina CCR5. Ensayo de aglutinación: El homogeneizado recientemente preparado de la preparación de la membrana descrita arriba se diluyó en la solución amortiguadora de aglutinación (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% de BSA; una tableta de inhibidor de proteasa completa se agregó antes del ensayo) para llevar a cabo una concentración de la proteina final de 10 microgramos/cavidad (placas de 96 cavidades, blancas, sólidas de Corning, Inc.). Esta preparación de la membrana se mezcló con perlas WGA-SPA (Amershsam; pre-remojada en solución amortiguadora de aglutinación) para dar una
concentración de 200 microgramos/cavidad. La mezcla de membrana/perla SPA (100 microlitros/cavidad) luego se agregó a una placa que ha sido pre-punteada con 2 microlitros de DMSO que contienen diversas concentraciones de artículos de prueba (DMSO puro para el control negativo; diversas concentraciones de los ejemplos de esta invención para los artículos de prueba; 500 nM MIP-1 beta como un control positivo) . El ensayo de aglutinación se inició a través de la adición de 50 microlitros de [125I]-MIP-1 beta (Perkin Elmer; el material se diluyó en solución amortiguadora de aglutinación tal que la adición de 50 microlitros/cavidad dio una concentración final de 0.1 nM [125I]-MIP-1 beta). La placa se selló y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4-6 horas antes de contarse en un Packard TopCount . El porcentaje de aglutinación para el artículo de prueba se calculó, usando controles negativos y positivos para definir la ventana para cada experimento. Ensayo Funcional basado en el Lector de placas formadoras de imágenes fluorométricas (FLIPR): Las células HT1080 (clón 3559.1.6) se colocaron en 10,000 células/cavidad (30 microlitros) en placas de 384 cavidades (fondo negro/claro Biocoat PDL, Beckton Dickinson) y se cargaron con 30 microlitros/cavidad del teñido fluorescente Fluro-4 AM (preparado por disolver 1 mg de Fluro-4 AM en 440 microlitros de DMSO y se diluyó con 100 microlitros de solución plurónica
antes de diluirse adicionalmente con 10 mi de solución amortiguadora Hanks) . Las células se incubaron a 37°C con 5% de C02 durante 30 minutos antes de lavarse tres veces y suspenderse en solución amortiguadora de ensayo (20 mM HEPES, 1.2 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 2.5 mM Probenecid, 0.5% de BSA, lx Hanks) . El articulo de prueba se diluyó en serie en DMSO y luego se diluyó 1:10 con solución amortiguadora de ensayo antes de agregarse a las células (10 microlitros/opzo) . Usando FLIPR, las placas se leyeron (10-17 segundos) para la inducción de flujo (esto es, actividad agonista) . Las células además se cargaron con solución agonista (30 microlitros/cavidad, se prepararon por diluir 30 micrones de 100 microMolar MIP-1 beta en 100 mi de solución amortiguadora de ensayo; este protocolo liberó una concentración final de 5 nM MIP-1 beta en el ensayo) y las placas se leyeron usando FLIPR durante un minuto. La actividad antagonista del articulo de prueba se determinó con relación al 0.4% de DMSO/control negativo de solución amortiguadora. Las enfermedades o condiciones de humanos u otras especies que se pueden tratar con promotores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y condiciones inflamatorias o alérgicas, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad del pulmón, neumonitis de hipersensibilidad, celulitis
eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Well) , neumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome Loeffler, neumonía eosinofílica crónica), fasciitis eosinofílica (por ejemplo, síndrome de Shulman) , hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades del pulmón intersticial (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática o ILD asociado con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis ) ; anafilaxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos (por ejemplo, a penicilina, cefalosporinas ) , síndrome de mialgia-eosinofilia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a picaduras de insectos; enfermedades autoinmunitarias , tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes de inicio juvenil; glomerulonefritis , tiroiditis autoinmunitaria , enfermedad de Behcet, rechazo de injerto (por ejemplo, en trasplantes), incluyen rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades inflamatorias del intestino, tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerante, espondiloantropatías ; escleroderma; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatoria tal como en dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por
ejemplo, vasculitis necrotizante, cutánea, e hipersensibilidad) ; miositis eosinofilica, fasciitis eosinofilica, cánceres con infiltración de leucocitos de la piel u órganos. Otras enfermedades o condiciones en las cuales las respuestas inflamatorias indeseables se van a inhibir y pueden tratarse, incluyen, pero no se limitan a, vasculitis, placas vulnerables, lesión por reperfusión de hiperplasia neointima venosa, hiperplasia neointima de injerto en diálisis, hiperplasia intima de desviación artio-venosa, ateroesclerosis , ciertas malignidades hematológicas, toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico) , polimiositis, dermatomiositis. Las enfermedades o condiciones infecciosas del humano o de otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función del receptor de quimiocina, incluyen, pero no se limitan a, VIH. Las enfermedades o condiciones de humanos u otras especies que se pueden tratar con promotores de la función del receptor de quimiocinas incluyen, pero no se limitan a: inmunodepresión, tal como aquella en individuos con síndrome de inmunodeficiencia tal como el SIDA u otras infecciones virales, individuos que se someten a terapia de radiación, quimioterapia, terapia para enfermedad autoinmune o terapia de fármacos (por ejemplo, terapia de corticosteroides) , que provoca la inmunodepresión, inmunodepresión debido a la
deficiencia congénita en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas tales como enfermedades de parásitos que incluyen, pero no se limitan a infecciones por helmintos, tal como nemátodos (gusanos redondos) (Trichuriasis , Enterobiasis, Ascariasis, Anquilostomiasis , Strongiloidiasis , Triquinosis, filariasis ) ; tremátodos, ( esquistosomas ) , (Esquistosomiasis , Clonorquiasis ) , céstodos (tenias) (Equinococcosis, Taeniasis sagiata, Cisticercosis) ; gusanos viscerales, migrañas por larvas viscerales (por ejemplo, Toxocara) , gastroenteritis eosinofilica (por ejemplo, especies Anisaki, Phocanema) , migrañas por larva cutánea (Anilostona braziliense, Ancilostoma caninum) . Los compuestos de la presente invención son, de esta manera, útiles en la prevención y tratamiento de una amplia variedad de trastornos y enfermedades inflamatorias infecciosas e inumunorreguladoras . Además, el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes antes mencionadas, también se puede contemplar para los promotores de la función del receptor de quimiocina, si se contempla la administración de un compuesto suficiente para provocar la pérdida de la expresión del receptor en las células a través de la inducción de la internalización del receptor de quimiocina o la administración de un compuesto en una forma que conduzca a una mala dirección de la migración de células.
En otro aspecto, la invención actual se puede usar para evaluar los agonistas o antagonistas específicos supuestos de un receptor unido a la proteína G. La presente invención se dirige al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de separación por exclusión para compuestos que modulan la actividad de los receptores de quimiocina. Adicionalmente , los compuestos de esta invención son útiles en establecer o determinar el sitio de aglutinación de otros compuestos a los receptores de quimiocina, por ejemplo, por la inhibición competitiva o como una referencia del ensayo para compartir su actividad conocida a un compuesto con una actividad desconocida. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden usar para probar su efectividad. Específicamente, tales compuestos se pueden suministrar en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que involucre las enfermedades antes mencionadas. Los compuestos de la invención actual también son útiles para la evaluación de moduladores específicos supuestos de los receptores de quimiocinas. Además, se pueden utilizar compuestos de esta invención para examinar la especificidad de los receptores acoplados a la proteína G, que no se piensa que sean receptores de quimiocinas, ya sea que sirvan como ejemplos de compuestos que no se aglutinan o como variantes estructurales
de tales de compuestos activos en estos receptores que puedan ayudar a definir los sitios específicos de interacción. Los compuestos descritos en la presente son útiles para tratar o prevenir trastornos seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis, choque séptico, ateroesclerosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión por reperfusión pos-isquémica, malaria, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, caquexia, rechazo de injerto, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias de la piel, esclerosis múltiple, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, VIH, demencia por VIH, diabetes mellitus no dependiente de insulina, asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica, fibrosis pulmonar idiopática, penfigoide buloso, infecciones de parásitos helmínticos, colitis alérgica, eczema, conjuntivitis, trasplante, eosinofilia familiar, celulitis eosinofílica, neumonías eosinofílicas , fasciitis eosinofílica , gastroenteritis eosinofílica , eosinofilia inducida por fármacos, fibrosis quística, síndrome de Churg-Strauss , linfoma, enfermedad de Hodgkin, carcinoma colónico, síndrome de Felty, sarcoidosis, uveitis, Alzheimer glomerulonefritis , y lupus eritematoso sistémico, carcinoma espinocelular esofágicas, dolor neuropático y
obesidad. En otro aspecto, los compuestos son útiles para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartirtis, ateroesclerosis, aneurisma, fiebre, efectos cardiovasculares, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, esclerosis múltiple, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias de la piel. En otro aspecto, los compuestos se usan para tratar o prevenir trastornos inflamatorios seleccionados de artritis reumatoide, osteoartritis , ateroesclerosis, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, y esclerosis múltiple . En otro aspecto, los ejemplos descritos en la presente pueden ser útiles para el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo, pero no limitando a los siguientes: carcinoma incluyendo aquel de la vejiga (incluyendo cáncer de vejiga metastático y acelerada), mama, colón (incluyendo cáncer colorectal), riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer pulmonar microcítico y no pequeñas y adenocarcinoma de pulmón) , ovarios, próstata, testículos, tracto genitourinario, sistema linfático, recto, laringe, páncreas (incluyendo carcinoma pancreático exocrino) , esófago, estómago, vesícula biliar, cuello uterino, tiroides
y piel (incluyendo carcinoma espinocelular ) ; tumores hematopoyéticos de linea linfoide incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de célula vellosa, linfoma histiocitico y linfoma de Burketts; tumores hematopoyéticos de linea mieloide incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide y leucemia promielocítica ; tumores del sistema nervioso central y periférico que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores de origen mesenquimal que incluyen fibrosarcoma, rabdomioscarcoma y osteosarcoma; y otros tumores que incluyen melanoma, xenoderma pigmentoso, keratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma . En otra modalidad, se describe en la presente los métodos para tratar cáncer, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de hígado, cáncer de próstata y melanoma. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer de ovarios y mieloma múltiple. La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de una variedad de enfermedades proliferativas no cancerígenas .
La terapia combinada para prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas e inmunorreguladoras incluyen enfermedades alérgicas y asma, asi como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis , y aquellas patologías antes señaladas, se ilustran por la combinación de los compuestos de esta invención y otros compuestos que se conocen para tales utilidades. Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de la inflamación, los compuestos actuales se pueden usar en conjunto con un agente analgésico o anti-inflamatorio tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, un inhibidor de interlucina, tal como un inhibidor de interleucina 1, un inhibidor del factor de necrosis tumoral, un antagonista de N DA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente inflamatorio no esferoidal, un inhibidor de fosfodiesterasa, o un agente antiinflamatorio supresor de la citocina, por ejemplo, con un compuesto tal como acetominofeno, aspirina, codeína, fentainilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esferoidal, sufentanilo, sunlindac, interferón alfa y similares. Similarmente, los compuestos actuales se pueden administrar con un mitigador del dolor; un potenciador tal como la cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio, un descongestionante tal como
fenilefrina, fenilpropanolamina, seudofedrina, oximetazolina, efinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxi-efedrina , un antitusivo tal como codeina hidrocodona, caramifen, carbetapentano, o dextrametorfano; un diurético; y un antihistaminico sedante o no sedante. Similarmente, los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales son útiles el compuesto de la presente invención. Se pueden administrar tales otros fármacos por una ruta y en una cantidad comúnmente usadas por lo tanto, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica que contiene tales otros fármacos además del compuesto de la presente invención se puede usar. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente descripción . Los ejemplos de otros ingrediente activos que se pueden combinar con un compuesto de la presente invención, administrado separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no se limitan a: (a)
antagonistas de integrina tales como aquellos para selectina, ICAMs y VLA-4, (b) esteroides tal como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, dexametasona e hidrocortisona, (c) inmunodepresores tales como ciclosporina, tacrolimús, rapamicina y otros inmunodepresores del tipo FK-506: (d) antihistaminicos (antagonistas de la histamina Hl) tales como bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, y similares; (e) antiasmáticos no esteroidales tales como agonistas b2 ( terbutalina , metaproterenol , fenoterol, isoetarina, albuteral, bitolterol, y pirbuteril) , teofilina, cromolina sódica, atropina, bromuro de ipratropio, antagonistas de leucotrieno ( zafirlucast , montelucast, pranlucast, iralucast, pobilucast, SKB-102, 203) , inhibidores de la biosintesis leucotrieno (zileuton, BAY-1005) ; (f ) agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) tal como derivados del ácido propiónico, (alminoprofeno, benxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozino, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido
tiaprofénico y t ioxaprofeno ) , derivados del ácido acético ( indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclózico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepaco, oxipinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetino, idometacina, y zomepiraco) , derivados de ácido fenámico (ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, y ácido tolfenámico ) , derivados de ácido bifenilcarboxilico (diflunisal y flufenisal), oxicams (isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (ácido acetil salicilico, sulfasalazina) y las pirazolonas (apazona, bezpiperilon, feprazona, mafebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona) ; (g) inhibidores de cicloxigenasa-2 (COX-2) ; (h) inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo IV (PDE-IV); (I) otros antagonistas de los receptores de quimiocinas ; (j) agentes reductores del colesterol tales como inhibidores de la HMG-COA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina , fluvastataina, atorvastatina, y otras estatinas) , secuestrantes ( cloestiramina y colestipol), ácido nicotinico, derivados del ácido fenofibrico (gemfibrozilo, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , y probucol; (k) agentes antidiabéticos tales como insulina, sulfonilureas, biguanidas (metformina) , inhibidores de a-glucosidasa (acarbosa) y glitazonas ( troglitazona y pioglitazona ) ; (1) preparaciones de interferones (interferón alfa-2a, interferón 2B, interferón
alfa-N3, interferón beta-la, interferón beta-lb, interferón gamma-lb) ; (m) compuestos antivirales tales como efavirenz, nevirapina, indinavir, ganciclovir, lamivudina, famciclovir, y zalcitabina; (o) otros compuestos tales como el ácido 5-aminosalicilico y profármacos del mismo, antimetabolitos tales. como azatioprina y 6-mercaptopurina, y agentes quimioterapéuticos para el cáncer citotóxico. La relación en peso del compuesto de la presente invención al segundo ingrediente activo se puede hacer variar, y dependerá .de las dosis efectivas de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis efectiva de cada uno. Asi, por ejemplo, cuando un compuesto se combina con un NSAID la relación, en peso del compuesto de la presente invención al NSAID estará generalmente en un intervalo desde alrededor de 1000:1 hasta alrededor de 1:1000, o alternativamente desde alrededor de 200:1 hasta alrededor de 1:200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos estarán generalmente dentro del intervalo arriba mencionado, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. En el tratamiento del cáncer, una combinación de agentes quimioterapéuticos y/o otros tratamientos (por ejemplo, terapia de radiación) es ventajosa a menudo. El segundo agente (o el tercero) puede tener el mismo o diferente mecanismo de reacción que el primer agente terapéutico. Esto
puede ser especialmente útil para emplear combinaciones de fármacos citotóxicos en donde dos o más fármacos administrados actúan en diferentes maneras o en diferentes fases del ciclo celular y/o en donde los dos o más fármacos tienen toxicidades o efectos secundarios superpuestos y/o en donde los fármacos se combinan cada uno demostrando eficacia en el tratamiento de los estados de las enfermedades particulares manifestadas por el paciente. En consecuencia, los compuestos descritos en la presente (o otras fórmulas descritas en la presente) pueden administrarse en combinación con otros agentes anticancerigenos y citotóxicos y tratamientos útiles en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades proliferativas . La invención en la presente además comprende el uso de los compuestos de la presente (u otras fórmulas descritas en la presente) , en la preparación de medicamentos para el tratamiento del cáncer, y/o estos comprenden el empaquetamiento de los compuestos de la presente junto con las instrucciones que los compuestos utilicen en combinación con otro agentes anticancerigenos o citotóxico y para el tratamiento del cáncer. La presente invención además comprende las combinaciones de los compuestos y uno o más agentes adicionales en forma de kit, por ejemplo, en donde estos se. empacan juntos o se colocan en paquetes separados para venderse juntos como un kit, o en donde estos se empacan
para formularse juntos. El segundo agente anticancerígeno (o . más) pueden seleccionarse de uno cualquiera o más de los siguientes: agentes alquilantes (incluyendo mostaza de nitrógeno, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, derivados de etilenimina, y triazenos) ; anti-angiogénicos (incluyendo inhibidores de metaloproteinasa de la matriz); antimetabolitos (incluyendo inhibidores de desaminasa de adenosina, antagonistas de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina) ; antibióticos o anticuerpos (incluyendo anticuerpos monoclonales ; anticuerpos CTLA-4, antraciclinas) ; inhibidores de aromatasa; modificadores de la respuesta del ciclo celular; enzimas; inhibidores de transferasa de proteína de farnesilo; agentes hormonales y antihormonales y esteroides
(incluyendo análogos sintéticos, glucocorticoides , estrógenos/anti-estrógenos [por ejemplo, SERMs], andrógenos/anti-andrógenos, progestinas, agonistas del receptor de progesterona, y agonistas y antagonistas [LHRH] de liberación de la hormona luteinizante) ; factor de crecimiento de tipo de insulina ( IGF) /moduladores del sistema (IGFR) del receptor del factor de crecimiento de tipo insulina (incluyendo inhibidores IGFR1) ; inhibidores de señal de integrina; inhibidores de cinasa (incluyendo inhibidores de multi-cinasa y/o inhibidores de Src cinasa o Src/abl,
inhibidores de [CDK] cinasa dependiente de ciclina, panHer, anticuerpos de Her-1 y Her-2, inhibidores VEGF, incluyendo anticuerpos anti-VEGF, inhibidores EGFR, inhibidores [MAP] de la proteina activada con mitógeno, inhibidores de MEK, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de PDGF, y otros inhibidores de tirosina cinasa o inhibidores de serina/treonina cinasa; agentes de rompimiento de microtúbulos , tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizadores de microtúbulos tales como taxanos, y las epotilonas que se presentan naturalmente y sus análogos sintéticos y semi-sintéticos ; agentes de aglutinación de microtúbulos, desestabilizadores (incluyendo alcaloides vinca); e inhibidores de topoisomersa, inhibidores de transferasa de proteina de prenilo; complejos de coordinación de platino; inhibidores de transducción de la señal, y otros agentes se usaron como agentes anticancerigenos y citotóxicos tales como modificadores de respuesta biológica, factores de crecimiento y moduladores inmunes. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden formarse o co-administrarse con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular para atender los efectos colaterales asociados con las condiciones anteriormentes mencionadas. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden formularse con agentes para prevenir las náuseas, hipersensibilidad e irritación gástrica, tales como antieméticos y antihistamínicos de Hi y H2. Los otros agentes terapéuticos de arriba, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por alguien de habilidad ordinaria en el arte. Se administran los compuestos a un mamífero en una cantidad terapéuticamente efectiva. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra solo o en combinación con un agente terapéutico adicional a un mamífero, es efectivo para prevenir o mejorar la condición de enfermedad o el avance de la enfermedad. Dosis y formulación Los compuestos de esta descripción se pueden administrar en forma de dosis orales tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación programada o liberación sostenida), pildoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También se pueden administrar en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal , subcutánea, o
intramuscular, todas formas de dosificación unitaria bien conocidas para aquellos expertos ordinarios en las técnicas farmacéuticas. Se pueden administrar solas pero generalmente se administrarán con un portador farmacéutico seleccionado sobre la base de la ruta elegida de administración y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosis para los compuestos de la presente invención, variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente en particular y su modo y ruta de administración; la especie, edad, sexo, salud, condición médica y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, contrarrestar, o detener el avance del trastorno. A manera de guía general, la dosis diaria oral de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en un intervalo de entre alrededor de 0.001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal, o entre alrededor de 0.01 hasta 100 mg/kg de peso corporal por día, o alternativamente, entre alrededor de 1.0 hasta 20 mg/kg/día. De forma intravenosa, la dosis estará desde alrededor de 1 hasta alrededor de 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los
compuestos de esta invención se pueden administrar en una dosis diaria sencilla, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día. En una modalidad, la dosis oral diaria del ingrediente activo está entre 3 y 600 mg ya sea administrada una vez al día o en dosis dividas administradas dos veces al día. Alternativamente, el ingrediente activo puede administrarse en dosis de 10-20 mg administrado dos veces diarias o 40 hasta 100 mg administrado una vez diaria. Alternativamente, el ingrediente activo puede administrarse en una dosis de 12.5 mg dos veces al día o 75 mg una vez al día. Alternativamente, el ingrediente activo puede administrarse en dosis de 3, 10, 30, 100, 300 y 600 mg administrados ya sea una vez o dos veces al dia. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de los vehículos intranasales adecuados o por medio de vías transdérmicas usando parches transdérmicos para la piel. Cuando se administran en forma de un sistema de administración trasndérmica, la administración de dosis, por supuesto, será continua más que intermitente a través del régimen de dosificación . Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos adecuados (referidos colectivamente en la presente como portadores
farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma pretendida de administración, esto es, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sucrosa, glucosa, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para administración oral en forma liquida, los componentes de fármaco oral se pueden combinar con cualquier portador inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Además, cuando sea deseado o necesario, se pueden también incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes de desintegración, y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lacotosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol , ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosis incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegradores incluyen, . sin
limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tal como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas. Los compuestos de la presente invención también se pueden unir con polímeros solubles como portadores de fármacos objetivos. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona , copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol , o polietilenoxido-polilisina sustituidos con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden unir a una clase de polímeros biodegradables útiles para alcanzar la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas)
adecuadas para administración pueden contener desde alrededor de 1 miligramo hasta alrededor de 100 miligramos de ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará ordinariamente presente en una cantidad de alrededor de 0.5-95% en peso con base en el peso total de la composición. Las cápsulas de gelatina pueden contener el ingrediente activo y portadores pulverizados, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para suministrar la liberación continua del medicamento por periodos de horas. Las tabletas comprimidas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas con una película para ocultar cualquie'r sabor desagradable y proteger la tableta de la atmósfera, o recubiertas de forma entérica para la desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden contener coloración y saborización para incrementar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) , y soluciones relacionadas de azúcar y glicoles tales como propilen glicol o
polietilenglicoles , son portadores adecuados para soluciones parenterales . Las soluciones para administración parenteral pueden contener una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes de estabilización adecuados, y si es necesario, sustancias amortiguadoras. Los agentes antioxidantes tal como el bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, son agentes estabilizadores adecuados. También se usan el ácido cítrico y sus sales EDTA de sodio. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil paraben, y clorobutanol . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceut ical Sciences, Mack Publishing Company, un texto estándar de referencia en este campo. Las formas de dosis farmacéutica representativas útiles para la administración de los compuestos de esta invención, se pueden ilustrar como sigue: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitarias se pueden preparar por el llenado de cápsulas de gelatina dura de dos piezas estándares, cada una con 100 miligramos de ingrediente activo pulverizado, 150 miligramos de lactosa, 50 miligramos de celulosa, y 6 miligramos de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina suave Se puede preparar una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible tal como aceite de soya, aceite de semilla de algodón, o aceite de olivo, e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo dentro de la gelatina para formas cápsulas de gelatina suave que contienen 100 miligramos de ingrediente activo. Las cápsulas se deben lavar y secar. Tabletas . Las tabletas se pueden preparar por procedimientos convencionales de manera que la dosis unitaria es de 100 miligramos del ingrediente activo, 0.2 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 5 miligramos de estearato de magnesio, 275 miligramos de celulosa mi cr ocr i s t a 1 i na , 11 miligramos de almidón y 98.8 miligramos de lactosa. Los recubrimientos adecuados se pueden aplicar para incrementar el sabor o retardar la absorción. Substancias Inyectables Una composición parenteral adecuada para administración por inyección se puede preparar por la agitación de 1.5% en peso de ingrediente activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro de sodio y esterilizarse.
Suspensión Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral de manera que cada 5mL contengan 100 mg de ingrediente activo finamente dividido, 200 mg de carboximetil celulosa sódica, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 mg de solución de sorbitol, U.S.P., y 0.025 mL de vainilla. En donde se combinan los compuestos de esta invención con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosis diaria puede ser alrededor de 0.1 hasta 100 miligramos del compuesto de Fórmula I y alrededor de 1 hasta 7.5 miligramos del segundo anticoagulante por kilogramo del peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación de tabletas, los compuestos de esta invención pueden estar generalmente presentes en una cantidad de alrededor de 5 hasta 10 miligramos por dosis unitaria, y el segundo anticoagulante en una cantidad del alrededor de 1 hasta 5 miligramos por dosis unitaria . Donde se administran dos o más del segundo agente terapéutico anterior con el compuesto de los ejemplos, generalmente la cantidad de cada componente en una dosis diaria típica y la forma de dosis típica se puede reducir con relación a la dosis usual del agente cuando se administra solo, en vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran por combinación. Particularmente cuando se suministra como una dosis
unitaria sencilla, existe un potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de los ejemplos y un segundo agente terapéutico se combinan en una dosis unitaria sencilla, los mismos se formulan de manera tal que aunque se combinen los ingredientes activos en una dosis unitaria sencilla, se minimiza el contacto físico entre los ingredientes activos (esto es, se reduce) . Por ejemplo, un ingrediente activo puede estar recubierto de forma entérica. Al recubrir de forma entérica uno de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes activos combinados, sino también es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera tal que uno de estos componentes no se liberen en el estómago, sino más bien se liberen en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también se puede recubrir con un material que efectúa una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal, y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida se puede recubrir adicionalmente de forma entérica, de manera tal que la liberación de este componente sucede solamente en el intestino. Todavía otro enfoque involucraría la formulación de un producto de combinación en el cual un componente se -recubre con un
polímero de liberación entérica y/o sostenida, y el otro componente también se recubre con un polímero tal como una hidroxipropil metilcelulosa de grado bajo de viscosidad (HPMC) u otros materiales adecuados como se conocen en el arte, con objeto de separar además los componentes activos. El recubrimiento de polímero sirve para formar una barrera adicional a la interacción con el otro componente. Estas, así como otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, ya sea administrados en una forma de dosis sencilla o administrados en forma separada pero al mismo tiempo de la misma manera, serán fácilmente evidentes para aquellos expertos en la técnica una vez equipado con la presente descripción. Adicionalmente, ciertos compuestos descritos en la presente pueden ser útiles como metabolitos de otros compuestos. Por lo tanto, los compuestos pueden ser útiles ya sea como un compuesto substancialmente puro, el cual también luego puede incorporarse en una composición farmacéutica, o pueden ser útiles como metabolitos los cuales se generan después de la administración del profármaco de tal compuesto. En una modalidad, un compuesto puede ser útil como un metabolito por ser útil para tratar trastornos como se describen en la presente.
"Substancialmente puro" como se usa en la presente se pretende que incluya un compuesto que tiene una pureza mayor que alrededor de 90 por ciento en peso, incluyendo alrededor de 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 y 100 por ciento. Como un ejemplo, un compuesto descrito en la presente puede ser substancialmente puro porque tiene una pureza mayor que alrededor de 90 por ciento (en peso) , donde el resto es menor que alrededor de 10 por ciento del material que comprende otro metabolito del compuesto, un profármaco del compuesto, y/o reacción y/o purezas procesadas que resultan de su preparación. Obviamente, son posibles diversas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto se entenderá que dentro del alcance de la reivindicaciones anexas la invención se puede practicar de otra forma a la que se describe específicamente en la presente. Ensayos y eficacia in vivo La N-( (IR, 2S,5R) -5- (isopropil (metil) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3-(6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il) ciclohexil) acetamida (también referida como "Ejemplo 1") se evaluó en los siguientes ensayos in vivo como se describe a continuación. Sección 1. Modelo de estimulación con MCP-1 intradérmico (ID) en mono cinomolgus Métodos La inyección intradérmica de MCP-1 conduce a la
infiltración de células mononucleares al sitio de inyección. Este modelo se desarrolla inicialmente para evaluar el efecto inhibidor de antagonistas de CCR2 en la infiltración de células mononucleares al tejido de la piel inyectadas con MCP-1 humano. A continuación, cada mono se dosificó con el Ejemplo 1 o su control de vehículo (0.5% [p/v] carboximetilcelulosa) una vez al día durante tres días. Inmediatamente después de dosificar el Día 3, todos los animales reciben al menos 2 inyecciones transdérmicas de 10 µg (50 µL/inyección) de MCP-1 •humano (R & D Systems) y al menos 2 inyecciones transdermales de su control DPBS (50 µ?/inyección) en sitios separados en el tórax dorsal. Las biopsias dérmicas de todos los sitios se obtuvieron a aproximadamente 18 horas después de la estimulación con MCP-1 (o DPBS) . Las biopsias se procesaron para evaluación histológica semi-cuantitativa . Las secciones representativas de muestras de piel se examinaron por microscopio luminoso, las lesiones microscópicas e infiltración celular se anotan, y sus incidencias se tabulan. En el Estudio 1, el Ejemplo 1 se administró oralmente a dosis de 0, 6.5, 13, ó 26 mg/kg a grupos de 3 monos cinomolgus (1 ó 2 por sexo 'por grupo) . En el Estudio 2, se usaron animales no sometidos previamente a experimentación para evaluar el Ejemplo 1 a dosis de 0, 10, ó 30 mg/kg en
grupos de 2 ó 4 animales (1/sexo para grupo dosificados con vehículo; 2/sexo para grupos dosificados con el Ejemplo 1) · Para ambos estudios, además del análisis de biopsia, la sangre se colectó y evaluó para conteos de sangre completa y diferenciales celulares. También se evaluaron las muestras de plasma para concentraciones del compuesto, y muestras de suero para niveles mediadores inflamatorios sistémicos . Resultados En el primer estudio, el reclutamiento inducido por CP-1 de células mononucleares a la piel de los animales de control tratados con el vehículo fue 2.7 ± 0.3 (en una escala de 0 a 4, Tabla 13) . A 26 mg/kg, el Ejemplo 1 inhibe la infiltración (56%). Dos dosis inferiores de 13 y 6.5 mg/kg alcanzan niveles más bajos de inhibición. El compuesto también inhibe la infiltración de otros tipos de células tales como eosinófilos y neutrófilos. Las concentraciones de plasma del compuesto a 18 horas y su relación a los niveles de inhibición y valores IC90 de quimiotaxis Cyno se resumen en la Tabla 13. Se usaron dos métodos para determinar la potencia inhibidora del Ejemplo 1 en el ensayo de quimiotaxis in vitro. El primero emplea PBMC de mono mientras que el segundo usa células L1.2 transfectadas establemente con Cyno CCR2. El
anterior se encontró que es altamente variable (IC50 = 5.5 ± 10 nM) , el segundo dio un valor medio más alto, pero fue más consistente (IC50 = 11.4 ± 8 nM) . Con base en este segundo valor, la dosis 26 mg/kg conduce a una concentración de plasma libre a 18 horas después de la dosificación de 2X la quimiotaxis IC90 (Tabla 13) . Tabla 13 Resumen de efectos del Ejemplo 1 en la infiltración de células mononucleares y otros tipos de células en respuesta a la estimulación con MCP-1 en monos cinomolgus
aQuimiotaxis basada en PBMC de mono cinomolgus bQuimiotaxis con células L1.2 que expresan establemente CCR2 de mono cinomolgus Un segundo estudio se corrió en monos que no se han experimentado previamente. En comparación con el primer estudio, el Ejemplo 1 inhibe la infiltración celular mononuclear hasta un grado mayor (91%) a 30 mg/kg (dosis alta) y da una inhibición del 87% a 10 mg/kg (Tabla 14).
Tabla 14 Resumen de efectos del Ejemplo 1 en la infiltración células mononucleares y otros tipos de células en respuesta la estimulación con MCP-1 en monos cinomolgus
"Análisis de quimiotaxis basado en PBMC de mono cinomolgus b Análisis de quimiotaxis con células L1.2 que expresan establemente CCR2 de mono cinomolgus
En ambos estudios, la evaluación de cambios en mediadores inflamatorios del suero muestran un incremento (~3 veces) en el nivel de MCP-1 en grupos tratados con el Ejemplo 1 con relación al control de vehículo. Además, el análisis de cuenta sanguínea completo (CBC) muestra un incremento (~3 veces) en los neutrófilos en grupos tratados con el Ejemplo 1 con relación al control de vehículo. Se condujo un estudio en ratones hCCR2 KI para evaluar el efecto del Ejemplo 1 en infiltración de monocitos/macrófagos en el modelo de peritonitis de tioglicolato . (TG) con metodologías basadas en conteos diferenciales y basadas en citometría de flujo. Sección 2. Caracterización de ratón agénico CCR2 (hCCR2 KI) humano Métodos El ratón hCCR2 KI se produce genéticamente por
ingeniería al reemplazar el gen CCR2 de ratón con la secuencia que codifica CCR2 humana. El ratón se obtiene del Gladstone Institute of Cardiovascular Diseases en la University of California San Francisco. Se usaron métodos PCR estándares (de gen específico y cuantitativo) para distinguir alelos de tipo silvestre (gen CCR2 de ratón) de direccionados (gen CCR2 humano) y para determinar el número de copias de gen CCR2 humano y número de copia de gen CCR2 de ratón con muestras de la oreja o de la cola. El análisis RT-PCR de ARN total aislado de leucocito sanguíneo también se condujo para determinar el nivel de expresión de ARNm CCR2- humano y de ratón. Se usó el análisis citométrico de flujo para determinar la expresión de superficie de proteínas CCR2 humana y de ratón en monocitos sanguíneos. El análisis FACS de la acumulación de monocitos/macrófagos en la cavidad peritoneal en modelos de peritonitis inducida por TG (véase Sección 3) se usaron para determinar la funcionalidad de CCR2 humano en estos ratones. Resultados El ratón hCCR2 KI se produjo genéticamente por ingeniería al reemplazar el gen CCR2 de ratón con la secuencia de codificación de CCR2 humano. Antes del uso de estos animales para evaluación in vivo del Ejemplo 1, ambas caracterizaciones genotípicas y fenotípicas de estos ratones se llevaron a cabo. Los estudios génotípicos basados en PCR
(específico de gen y cuantitativo) de muestras de oreja y cola detectan dos copias de gen de CCR2 humano y cantidades variadas de producto de la PCR lo que sugiere la presencia de 0 hasta 2 copias del gen CCR2 de ratón. Con el ARN celular total aislado de leucocitos sanguíneos de estos ratones KI, el análisis RT-PCR cuantitativo relativo detecta el ARNm de CCR2 humano, y niveles marginales de producto de PCR con el conjunto cebador diseñado para detectar el ARNm del CCR2 de ratón. Cuando el análisis de flujo citométrico se usó para detectar la expresión de proteína en los ratones CCR2 KI, CCR2 humano, pero no CCR2 de ratón, la proteína superficial se detectó al teñir aislados celulares de sangre entera con anticuerpos CCR2 anti-humano y CCR2 anti-ratón específicos, respectivamente . Los antagonistas selectivos hCCR2 bloquean la infiltración del monocito en estos ratones hCCR2 KI, pero no en ratones de tipo silvestre, cuando los niveles en etapa de estudio de plasma cubren el IC90 para quimiotaxis CCR2 humana, pero están debajo de los niveles requeridos para inhibir la quimiotaxis CCR2 de ratón. Adicionalmente , en ensayos in vitro que imitan los ajustes hCCR2 KI (MCP-1 de ratón/CCR2 humano) , el Ejemplo 1 inhibe la aglutinación de MCP-1 de ratón a los hPBMCs que expresan CCR2 humano (IC50 = 2.2 ± 1.2 nM) y la quimiotaxis inducida por MCP-1 de ratón/mediada por CCR2 humano de células THP-1 (IC50 = 0.6 ±
0.3 nM) . Sección 3. Modelo de peritonitis inducida por tioglicolato de 48 horas (TG) en ratón hCCR2 KI Métodos Los ratones hCCR2 KI (C57BL/6-SVJ129) se inyectaron intraperitonealmente con 1 mi de tioglicolato (TG) (Hardy Diagnostics ) . Para cada estudio, se usaron ocho ratones macho por grupo. El Ejemplo 1 se dosificó oralmente 1 hora antes de la inyección TG. El vehículo usado fue 0.01 N HC1 en agua. Cuarenta y ocho horas después de la inyección TG, se realizaron lavados peritoneales al inyectar 5 mi de PBS/10 mM EDTA/10% BSA en la cavidad peritoneal. Para el estudio de peritonitis TG de 48 horas, el Ejemplo 1 se dosificó dos veces al día con la primera dosis una hora antes de la inyección TG. Se obtuvieron conteos de célula peritoneal totales en células aisladas por un contador celular. Se realizaron citogiros para determinar conteos de leucocitos diferenciales. Las células se tiñen durante 3 minutos con tinción Wright-Giemsa ( Sigma-Aldrich) y luego se enjuagan con agua desionizada durante 5 minutos. Los conteos diferenciales se calcularon con base en un total de 200 células contadas por muestra. La sangre también se colectó del seno retro-orbital al final de cada estudio en EDTA para la determinación de la concentración del fármaco.
Para análisis citométrico de flujo, se lavaron las células exudadas peritoneales (1x10 ) una vez con solución amortiguadora FACS (PBS/0.5% BSA) y se vuelve a suspender en solución amortiguadora FACS. Las células se incubaron con un anticuerpo de bloqueo Fe (BD Pharmingen) en hielo durante 15 min seguido por la adición de los siguientes anticuerpos (BD Pharmingen): conjugado PE anti-F4/80, conjugado FITC anti-Ly6C, y conjugado Alexa 647 anti-hCCR2. Después de 45 min en hielo, las células se fijaron por BD Cytofix durante 15 min en hielo, se lavan dos veces con solución amortiguadora FACS, y se vuelven a suspender en 200 µ? de solución amortiguadora FACS. Los eventos celulares (40,000) se adquirieron de cada muestra y los datos se analizaron usando el software FloJo (TreeStar) . Se coloca una puerta FSC/SSC para incluir todos los monocitos (SSC inferior, FSC más alto) mientras se excluye los granulocitos de los análisis. Esta población en puerta se analiza entonces para de expresión Ly6C (FITC), F4/80 (PE). Los números de monocitos/macrófagos peritoneales se determinan al multiplicar los conteos celulares peritoneales totales obtenidas por el contador celular y el porcentaje de monocitos/macrófagos identificados por células F4/80+ de citometria de flujo. La importancia estadística de las diferencias entre los promedios se analiza usando la prueba t de dos colas, por pares, con significancia establecida a valores p debajo de 0.05.
Resultados El Ejemplo 1 se evaluó en el modelo de peritonitis TG de ratón hCCR2 KI para determinar su EC50 para inhibir la infiltración de monocitos/macrófagos. A los ratones se les administró t ioglicolato , y se dosificaron oralmente con el Ejemplo 1 a 1, 5, ó 25 mg/kg BID. Cuarenta y ocho horas después del tratamiento TG, se obtiene un lavado peritoneal para análisis del ¦ infiltrado celular. El Ejemplo 1 muestra una reducción dependiente de la dosis en el número de leucocitos peritoneales totales obtenidos por el contador celular (Figuras 15A-15B) . Con base en los conteos de leucocitos diferenciales por evaluación morfológica de muestras de lavados, el Ejemplo 1 demuestra una inhibición dependiente de la dosis de entrada de monocitos/macrófagos. Las dosis de 1, 5, 25 mg/kg dan una inhibición del 20%, 62% y 69%, respectivamente. Se alcanzó una inhibición estadísticamente importante a 5 y 25 mg/kg (Figuras 15A-15B) . En dos estudios, separados, el EC50 promedio para inhibición de infiltración de monocitos/macrófagos se estimó que es 3.0 ± 0.9 nM. El infiltrado de monocitos/macrófagos reclutado también se cuantificó por citometría de flujo. Para distinguir entre los monocitos/macrófagos reclutados contra los macrófagos y granulocitos residentes, se
usó el teñido de marcadores superficiales de monocitos/macrófagos tanto F4/80 como Ly6C para definir los monocitos/macrófagos reclutados. Una inhibición dependiente de la dosis similar en la infiltración de monocitos/macrófagos se observó por este método con las tres dosis mostrando una inhibición estadísticamente importante (Figura 16) . Las dosis de 1, 5, y 25 mg/kg dan una inhibición del 38%, 71% y 86%, respectivamente. En dos estudios separados, el EC50 promedio para inhibición de infiltración de monocitos/macrófagos por este análisis se estimó que es 2.2 ± 0.5 nM. Para evaluar el nivel in vivo de ocupación del receptor por el Ejemplo 1 en el modelo de peritonitis de tioglicolato de 48 horas usando el ratón agónico hCCR2 , se midieron los niveles de plasma de tanto el Ejemplo 1 como el MCP-1 del ligando CCR2 de ratón. La advertencia para esta estimación es que sólo el CCR2 y su ligando MCP-1 principal, se tomaron en consideración. La ocupación del receptor del ligando en presencia de un inhibidor competitivo se define por la ecuación de Gaddum:
LEL1 = 1 [R] l + (Kd/[L])(l +[I]/K¡)
Ya que el Ejemplo 1 es un inhibidor competitivo de
MCP-1 que se aglutina a CCR2, las cantidades de tanto el complejo del MCP-l/receptor CCR2 de ratón como el complejo del Ejemplo 1/receptor CCR2 pueden determinarse usando los niveles en el suero de tanto el MCP-1 de ratón como del Ejemplo 1 no aglutinado a la proteina en el plasma. La Kd para el MCP-1 de ratón aglutinado al hCCR2 es 0.91 +/- 0.08 nM (n=8), que se determina en experimentos de aglutinación de ligando de competencia en 125 frío usando MCP-1 I-humano. La Ki promedio para el Ejemplo 1 aglutinado al hCCR2 es 1.2 nM . La fracción de los complejos de MCP-l/receptor CCR2 de ratón se determina usando la forma de la ecuación descrita arriba. Para determinar la fracción de complejos del Ejemplo 1/CCR2 la ecuación se vuelve a definir como:
R¡1 = i
Finalmente, la cantidad de CCR2 libre se determina de:
[CCR2 ] totai= [CCR2 ] übre+ [MCP-1 de ratón/CCR2 ] + ( Ej emplo 1/CCR2]
Como se muestra en la Tabla 15, el porcentaje de inhibición de la infiltración de monocitos /macróf agos en el peritoneo a 48 h refleja el porcentaje del complejo del Ejemplo 1/receptor CCR2 (Ejemplo 1-CCR2 ocupado ) .
Tabla 15 Determinación de ocupación del receptor in vivo en sangre de ratón Hccr2 KI en el modelo de peritonitis T6 de 48 horas
Análisis basado en FACS de monocitos/macrófagos totales
Sección 4. Estudios de eficacia crónica Métodos Para estudiar el efecto del Ejemplo 1 en un modelo de esclerosis múltiple EAE ( ence fa 1 omi e lo s i t i s autoinmune experimental) , se usaron 10 ratones por grupo. El dia 0, los ratones hCCR2 KI se inmunizaron subcutáneamente con un total de 200 µ? de 300 µ? de glicoproteina o 1 i godendr i t i ca de mielina ( OG) 35-55 (Genemed Synthesis) mezclada 1:1 con 300 µg de tuberculosis micobacter iana (H37Ra) (Becton- Dickinson) en adyuvante de Freund incompleto (IFA)
( Sigma-Aldrich ) . El día O (dos horas después de la inmunización) y el dia 2, los ratones se inyectaron intraperitonealmente con 100 µ? de toxina de tos ferina 400 ng. El registro clínico inicia el día 10, continua tres veces por semana durante el estudio, y se basó en una escala de 0-5: 0, sin señales de enfermedad; 0.5, debilidad parcial de la cola; 1, cola blanda o paso contoneado con tonicidad de cola; 1.5 paso contoneado con debilidad parcial de cola; 2, paso contoneado con cola blanda (ataxia) ; 2.5 (ataxia con parálisis de miembro parcial; 3, parálisis completa de un miembro; 3.5, parálisis completa de un miembro con parálisis parcial de un segundo miembro; 4, parálisis completa de dos miembros; 4.5, moribundo; 5, muerte. La dosis oral del Ejemplo 1 a 55 mg/kg (BID) se inició el día 1. Resultados En dos de los tres estudios llevados a cabo, el Ejemplo 1 redujo significativamente el registro clínico (p < 0.05) . El IC50 es 2.2 nM para el 125 Ejemplo 1 en I-ratón MCP-1 aglutinado a células que expresan hCCR2, hPBMCs (imitadores hCCR2 KI establecidos) . Con base en su valor IC50, la dosis de
55 mg/kg conduce a una concentración de canal de plasma libre de ~2 veces la aglutinación IC90. La
evaluación histológica de la médula espinal el día 22 no demuestra una diferencia importante en el infiltrado celular inflamatorio total entre los ratones tratados con el Ejemplo 1 contra vehículo. Se observó un infiltrado neutrófilo marcado en ratones tratados con el compuesto. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (15)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque es la N- ( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es una forma cristalina de la N-( (IR, 2S, 5R) -5- (isopropil (metil ) amino) -2- ( (S) -2-oxo-3- (6-(trifluorometil ) quinazolin-4 -ilamino) pirrolidin-1-il ) ciclohexil ) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3. La forma cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1-2, caracterizada porque comprende la forma N-2.
- 4. La forma cristalina dé conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizada por los parámetros celulares unitarios substancialmente iguales a los siguientes : dimensiones de la celda: a = 11.8427 (3) b= 18.1503(7) c = 12.7923(4) a = 90 ß = 105.362 (2) ? = 90 Grupo espacial ?2? Moléculas/celda unitaria 2 en donde el cristal está a una temperatura de alrededor de +22°C.
- 5. La forma cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el patrón de difracción del polvo de rayos X comprende tres o más de los valores 2T (CuKa ?=1.54??) seleccionados de 7.2, 8.7, 9.7, 12.5, 12.8, 13.3, 16.0, 16.6, 18.2, y 18.8, a una temperatura de alrededor de 22°C.
- 6. La forma cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizada además porque el patrón de difracción del polvo de rayos X comprende cuatro o más de los valores 2T (CuKa ?=1.54??) seleccionados del grupo que consiste de 7.2, 8.7, 9.7, 12.5, 12.8, 13.3, 16.0, 16.6, 18.2, y 18.8, a una temperatura de alrededor de 22°C. 7. La forma cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque las coordenadas atómicas fracciónales son substancialmente como se listan en la Tabla
- 7.
- 8. La forma cristalina de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque tiene un patrón de difracción del polvo de rayos X substancialmente de conformidad con la Figura 2.
- 9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 10. Uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-9, para la manufactura de un medicamento para tratar una enfermedad en donde la enfermedad se selecciona de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, apoplejía, dolor neuropático, cardiomiopatía isquémica, psoriasis, hipertensión, escleroderma, osteoartritis, aneurisma, fiebre, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada con VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arterioesclerosis por trasplante, trauma cerebral inducido físicamente o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis por suero nefrotóxico, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, ateroesclerosis , vasculitis, placas vulnerables, artritis reumatoide, restenosis, hiperplasia neoíntima venosa, hiperplasia neoíntima por injerto de diálisis, hiperplasia intima de derivación arteriovenosa, trasplante de órganos, nefropatia crónicc por aloinjerto y cáncer.
- 11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona de diabetes, obesidad, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, ateroesclerosis , restenosis, y trasplante de órganos.
- 12. Uso de conformidad con las reivindicaciones 10-11, en donde la enfermedad se selecciona de esclerosis múltiple, ateroesclerosis, enfermedad de Crohn, y diabetes.
- 13. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (VI) : o una sal del mismo, caracterizado porque comprende: aminar reductoramente un compuesto de la fórmula V con una amina de la fórmula NH(R8) (R9) , para proporcionar un compuesto de la fórmula VI, la aminación reductora comprende las etapas de: (a) agregar la amina y un agente deshidratante a un compuesto de la fórmula V en un solvente aprótico a una temperatura desde alrededor de -20° hasta alrededor de +50°C para formar el compuesto de imina/enamina de la fórmula Va; ;y. (b) tratar una solución del compuesto de imina/enamina de la fórmula Va y un catalizador de platino, 5% de Pt/S/C, con una presión de gas de hidrógeno para proporcionar un compuesto de éster de la fórmula VI; en donde: Ri y í son independientemente hidrógeno o un grupo protector de amina seleccionado de BOC, Cbz, o bencilo; R4 es alquilo Ci_6; y R8 y Rg son independientemente hidrógeno o alquilo d-6.
- 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: el compuesto de la fórmula V es , o una sal del mismo; el compuesto de la fórmula V es , o una sal del mismo; y el compuesto de la fórmula VI es , o una sal del mismo. \^™\
- 15. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona de (ii) una sal del (i) mismo.
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