MX2008014189A - Derivados de naftalimida sustituidos con urea en la posicion 5, metodos para su produccion, y composiciones farmaceuticas para tratar el cancer. - Google Patents

Abstract

Nuevos derivados ureil-sustituidos de naftalimida, sales farmacéuticamente aceptables de estos y solvatos de estos, que son útiles para producir composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos proliferativos de células como cáncer. La presente invención también proporciona métodos para producir estos derivados mediante la hidrólisis de compuestos conocidos.

Description

DERIVADOS DE NAFTALIMIDA SUSTITUIDOS CON UREA EN LA POSICIÓN 5, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN, Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TRATAR EL CÁNCER CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de naftalimida sustituidos, métodos para su producción y sus usos farmacéuticos como agentes antitumorales, en particular en forma de composiciones farmacéuticas que los incluyen como principios activos en la prevención o tratamiento de diversas formas de cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En la técnica se conocen los efectos antitumorales y otras actividades biológicas útiles de diversos tipos de naftalimidas sustituidas, incluyendo amonafida. En particular, la patente WO 2005/105753 revela derivados de naftalimida con un patrón de substitución especifico que son activos en el tratamiento de enfermedades de proliferación celular, como el cáncer. Aunque el nivel de actividad descubierto en amonafida ha sido, y sigue siendo, de gran interés, este material tiene significativas deficiencias que indican la continua necesidad de agentes con propiedades mejoradas. En primer lugar, se descubrió que amonafida es demasiado tóxica en algunos pacientes; en particular, ha producido una significativa mielotoxicidad que causó algunas muertes en pacientes que recibían cinco dosis diarias del fármaco. Además, se demostró que amonafida tiene una actividad apenas moderada en modelos de leucemia en ratones. También se demostró que amonafida no presenta actividad en xenotrasplantes de tumores humanos en ratones con cánceres de colon, pulmón y mama. De este modo, si bien amonafida presenta una significativa actividad biológica, no tiene un espectro de actividad significativamente amplio en modelos tumorales murinos. Ajani y colab., en Invest New Fármacos (1988) 6:79-83, demostró que amonafida tiene baja actividad al probarse in vitro en tumores primarios humanos sólidos. Si bien se puede demostrar la actividad clínica de agentes antiproliferativos como amonafida contra ciertos tipos de cáncer, aún se siguen buscando perfeccionamientos en los índices de respuesta tumoral, la duración de la respuesta, la disminución en la mielotoxicidad y, en última instancia, la supervivencia de los pacientes. También existe la necesidad en la técnica de perfeccionar la eficacia de los tratamientos antiproliferativos en humanos proporcionando combinaciones adecuadas de nuevos fármacos con agentes antineoplásicos convencionales. En vista de las deficiencias anteriormente descritas de amonafida y compuestos similares, existe la necesidad en la técnica de derivados de naftalimida que demuestren un balance actividad/efectos secundarios más promisorio . SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el primer descubrimiento inesperado de que un derivado de naftalimida sustituido con un grupo ureilo en la posición 5 de la mitad de naftalimida es útil en el tratamiento de trastornos de proliferación celular, el derivado puede producirse de modo eficiente mediante un número limitado de pasos de reacción, y no presenta algunas de las desventajas de los derivados similares previamente conocidos. La presente invención también se basa en el descubrimiento inesperado de que tales derivados de naftalimida sustituidos con ureilo son fácilmente accesibles con buen rendimiento mediante la hidrólisis de otros derivados sustituidos de naftalimida. La presente invención también se basa en el descubrimiento inesperado de que tales derivados de naftalimida sustituidos con ureilo presentan una satisfactoria estabilidad química y que pueden formularse fácilmente como medicamentos, por ejemplo, como una suspensión en forma de nanopartículas o como una solución en forma de una sal. DEFINICIONES Tal y como' se utiliza en la presente respecto a un grupo sustituyente, y a menos que se indique de otro modo, el término "alquilo" significa radicales monovalentes de hidrocarburos acíclicos saturados, lineales y ramificados, con 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metil, etil, propil, n-butil, 1-metiletil (isopropil) , 2-metilpropil (isobutil) y 1, 1-dimetiletil (ter-butil) . Tal y como se utiliza en la presente con respecto a un miembro de un grupo sustituyente, y a menos que se indique de otro modo, el término "alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente correspondiente al alquil antes mencionado como, sin limitación, metileno, bis (metileno) , tris (metileno) , tetrametileno y similares. Tal y como se utiliza en la presente con respecto a un miembro de un grupo sustituyente, y a menos que se indique de otro modo, los términos "alcoxi" y "alquiltio" se refieren a sustituyentes en los que un grupo alquil como el anteriormente definido se une a un átomo de oxigeno o átomo de azufre divalente mediante un enlace sencillo como, sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, tiometil, tioetil, tiopropil, tiobutil y similares. Tal y como se utiliza en la presente con respecto a un átomo sustituyente, y a menos que se indique de otro modo, el término "halógeno" significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo. Tal y como se utiliza en la presente con respecto a un miembro de un grupo sustituyente, y a menos que se indique de otro modo, el término "haloalquil" se refiere a un radical alquil (como el anteriormente definido) , en el que uno o más átomos de hidrógeno son sustituidos independientemente por uno o más halógenos (preferiblemente flúor, cloro o bromo) como, sin limitación, difluorometil, trifluorometil, trifluoroetil, diclorometil y similares. Tal y como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "solvato" incluye cualquier combinación que puede formarse mediante un derivado de naftalimida ureil-sustituida (isoquinolinediona) de la presente invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo hidratos formados a partir de agua) o un solvente orgánico adecuado como, sin limitación, alcoholes, cetonas, ásteres y similares. Tal y como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otro modo, el término "anti-migratorio" se refiere a la capacidad de un ingrediente . farmacéutico para detener la migración de células desde el tejido del tumo neoplásico, y por consiguiente reducir la colonización de estas células en nuevos tejidos. El término "trastorno proliferativo de células", tal y como se utiliza en la presente, se refiere, sin limitación, a cualquier tipo de cáncer u otra condición patológica que implica la proliferación de células como leucemia, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer del sistema nervioso central (SNC) , melanoma, cáncer ovárico, cáncer renal, cáncer prostático, cáncer mamario, glioma, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, sarcoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de médula ósea, cáncer duodenal, cáncer de ojo (retinoblastoma) y linfoma. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la hematotoxicidad en plaquetas inducida por un compuesto de la presente invención, comparada con la de amonafida. La Figure 2 muestra la actividad de P-gp ATPasa medida por espectrofotometria para un compuesto de la presente invención, comparada con amonafida. La Figura 3 muestra (A) efectos pro-autofágicos inducidos por el fármaco evaluados por cuantificación de organelos vesiculares (revelados como teñido rojo fluorescente) , y (B) permeabilización de la membrana lisosomal (PML) inducida por el fármaco, evaluada luego de teñido anaranjado con acridina y cuantificación de teñido verde fluorescente, a diferentes concentraciones de un compuesto de la presente invención. La Figura 4 muestra la actividad de ß-galactosidasa asociada con senescencia en células DU-145 de cáncer de próstata humano inducido por un compuesto de la presente invención, comparada con doxorubicina . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primero aspecto, la presente invención proporciona un grupo de derivados sustituidos de naftalimida representados por la fórmula estructural (I) Donde : - Ri es alquil mono- o di-Ci-4 alquilamino-Ci-4. Cada uno de los sustituyentes R3 y R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquil C1-4, alcoxi C1-7, alquiltio C1-4, nitro, ciano, amino, amino protegido y halo alquil C1-4. - m es el número de sustituyentes R3, y varia de 0 a 3. - n es el número de sustituyentes R4, y varia de 0 a 2. - R2 es CONH2. Y una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, solvato de ésta, o metabolito de ésta. Los metabolitos de los derivados representados por la fórmula estructural (I) incluyen, sin limitación, los siguientes : - mono-N-óxidos y di-N-óxidos de estos. - derivados donde R2 es CONHOH. - derivados donde R3 y/o R4 es hidroxilo. Alternativamente, se pueden sintetizar directamente mono- y di-N-óxidos de los derivados de naftalimida de la presente invención tratando un derivado representado por la fórmula estructural (I) con un agente oxidante como, sin limitación, peróxido de hidrógeno (por ejemplo, en presencia de ácido acético) o un perácido como ácido cloroperbenzoico. Los compuestos nuevos anteriormente definidos tienen en común la característica estructural de que el grupo amino de una naftalimida amino-sustituida (isoquinolinediona) como, sin limitación, amonafida, está sustituida por un grupo ureil o, en una forma metabolizada de ésta, un grupo N-óxido de ureilo. En una modalidad preferida de este primer aspecto, la presente invención se refiere a un sub-grupo de compuestos donde : - n = 0 (cuando R4 no es hidrógeno) , y/o - m = 0 (cuando R3 no es hidrógeno) , y/o m = 2, donde ambos sustituyentes R3 son adyacentes y, junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forman un grupo fenil, y/o - Ri es un radical alquileno que posee de 1 a 3 átomos de carbono y está enlazado con un dimetilamino o grupo dietilamino, y/o - R2 es CO H2. Y una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, un solvato de ésta, o un metabolito de ésta. En otra modalidad preferida de este primer aspecto, la presente invención se refiere a un sub-grupo de compuestos donde : - n = m = 0 (cuando R3 y R4 no son hidrógeno) , y/o - Ri es un radical alquileno que posee de 1 a 2 átomos de carbono y está enlazado con un dimétilamino o grupo dietilamino, y/o - R2 es CONH2 Y una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, un solvato de ésta o un metabolito de ésta. En otra modalidad preferida más de este primer aspecto, la presente invención se refiere a un subgrupo de compuestos, sales, solvatos o metabolitos de ésta, donde R3 no es nitro cuando m es igual a 1. En otra modalidad preferida más de este primer aspecto, la presente invención se refiere a un subgrupo de compuestos, sales, solvatos o metabolitos de ésta, donde R3 y/o R está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquil C1-4, alcoxi C1-7, alquiltio C1-4, ciano, amino, acilamino y halo-alquil Cl-4 · En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a N- {2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-líf-benzo [de] isoquinolin-5-il }urea, una sal o un metabolito de ésta. En un segundo aspecto, presente invención proporciona un método para la producción de derivados de naftalimida ureil-sustituida (isoquinolinediona) representada por la fórmula estructural (I), al hidrolizar una amonafida o derivado de amonafida 5-sustituida, donde el sustituyente en la posición 5 de ésta está seleccionado de tal forma que puede convertirse en un grupo ureil mediante hidrólisis. Los derivados 5-sustituidos de amonafida por hidrólisis adecuados incluyen, sin limitación, compuestos que poseen la fórmula estructural (II) : R1 Donde : - m, n, Ri, R3 y R4 están cada uno definido respecto a la fórmula estructural (I) . R' es alcoxiamidocarbonil Ci_4 o haloalquilamidocarbonil Ci. Ya se conocen algunos compuestos que poseen la anterior fórmula estructural (II)/ por ejemplo de WO 2005/105753, pero han sido accesibles únicamente en rendimientos muy moderados, es decir, como producto de reacción de amonafida con un isocianato de alcoxicarbonilo Ci-4, como isocianato de etoxicarbonilo, o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci, como un isocianato de tricloroacetilo o isocianato de trifluoroacetilo . Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es diseñar condiciones de reacción que permitan producir estos compuestos intermedios en mejores rendimientos. Un método para tal propósito es aquél donde la reacción de amonafida con un isocianato de alcoxicarbonilo Ci-4 o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci se realiza bajo condiciones que incluyen: - La presencia de un solvente, donde el solvente está seleccionado del grupo que consiste en éteres (por ejemplo éter dietilico), cetonas (por ejemplo 2-butanona o metiletilcetona) e hidrocarburos halogenados (que preferiblemente tienen cuando más 2 átomos de carbono y cuando menos un átomo de cloro, por ejemplo, diclorometano) . - Una temperatura de menos de 0°C, por ejemplo una temperatura de entre -30°C a -5°C.

Un excedente molar del isocianato de alcoxicarbonilo C1-4 o isocianato de haloalquilcarbonilo Ci. - Extinguir la reacción luego de su compleción añadiendo agua a la mezcla de reacción, evitando asi (cuando se utiliza un excedente molar de isocianato de alcoxicarbonilo C1-4 o isocianato de haloalquilcarbonilo Ci) la formación de productos secundarios de ciclización indeseables . Cuando se utiliza una o más de las condiciones de reacción anteriormente descritas, se pueden obtener compuestos con la fórmula estructural (II) en rendimientos significativamente mejores, dentro del mismo lapso de reacción, o más breve, que los de la técnica anterior. El conocedor de la técnica es capaz de determinar fácilmente cuál combinación de las características de proceso anteriormente descritas, y dependiendo de parámetros como la naturaleza exacta de Rf , Ri, R3 y R4, puede proporcionar un rendimiento óptimo dentro del lapso de reacción más breve posible . La hidrólisis de una amonafida sustituida en la posición 5, o derivado de amonafida donde el sustituyente en la posición 5 puede convertirse en un grupo ureilo como, sin limitación, compuestos con la fórmula estructural (II), puede llevarse a cabo en condiciones ácidas o condiciones básicas. El conocedor de la técnica comprenderá fácilmente que este tipo de hidrólisis es susceptible, dependiendo de parámetros como, sin limitación, pH, temperatura, el tipo de ácido o base utilizado y el tipo de solvente para la mezcla de reacción, para producir amonafida como producto secundario, que luego debe separarse del compuesto deseado con la fórmula estructural (I) . La determinación de las condiciones óptimas para minimizar la formación de amonafida está dentro de los conocimientos generales del conocedor de la técnica. Una ventaja de la presente invención es que se ha demostrado como muy fácil mantener la proporción de amonafida residual en el producto final a menos del 3% del peso. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: Una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de naftalimida ureil-sustituido (iso-quinolinediona) representada por la fórmula estructural (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste. - Uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona preparaciones combinadas que contienen cuando menos un derivado de naftalimida ureil-sustituido (isoquinolinediona) representado por la fórmula estructural (I) o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, y uno o más fármacos antineoplásicos, preferiblemente en forma de combinaciones sinérgicas, como se especifica más adelante.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que los derivados de naftalimida sustituida (isoquinolinediona) representados por la fórmula general (I), o sal farmacéuticamente aceptable de éste, o solvato o metabolito de éste, tienen una actividad biológica significativamente mayor, especialmente respecto a células tumorales, que la amonafida, en tanto que evitan muchas de las desventajas anteriormente mencionadas de la amonafida. En particular, los derivados ureil-sustituidos de naftalimida de conformidad con la presente invención tienen un significativo efecto anti-migratorio . "Migración" se refiere al proceso biológico en el que migran células de un tejido de tumor neoplásico y colonizan nuevos tejidos, utilizando vasos sanguíneos o linfáticos como rutas principales para la migración. Este proceso biológico también se conoce como proceso metastásico. Con base en este descubrimiento, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir tumores en humanos. Más específicamente, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de un huésped con enfermedad de proliferación celular, que comprende poner al huésped en contacto con una cantidad efectiva de un derivado ureil-sustituido de naftalimida (isoquinolinediona) representado por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona) representados por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, como agentes anti-tumorales . En otra modalidad particular, la presente invención proporciona el uso de derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona), asi como composiciones farmacéuticas que los comprenden como principio activo, con la fórmula estructural (I) anteriormente descrita, y que tienen forma de sal farmacéuticamente aceptable. Esta última incluye cualquier sal no tóxica terapéuticamente activa con la que los compuestos con la fórmula estructural (I) pueden formar sales con un agente formador de sales. Estas sales de adición pueden obtenerse convenientemente tratando los derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona) de la presente invención con un ácido o base apropiado para formar sales. Por ejemplo, los derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona) con propiedades básicas pueden convertirse a la correspondiente sal ácida no tóxica y terapéuticamente activa tratando la forma de base libre con una cantidad adecuada de un ácido apropiado, siguiendo los procedimientos convencionales. Los ejemplos de tales ácidos apropiados para la formación de sales incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos que producen la formación de sales tales como, sin limitación, halurohidratos (por ejemplo clorhidrato y bromhidrado) , sulfato, nitrato, fosfato, difosfato, carbonato, bicarbonato, y similares; y ácidos orgánicos monocarboxilicos o dicarboxilicos que producen la formación de sales como, por ejemplo, acetato, propanoato, hidroxiacetato, 2-hidroxipropanoato, 2-oxopropanoato, lactato, piruvato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzoato, 2-hidroxi-benzoato, 4-amino-2-hidroxibenzoato, benceno-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, salicilato, p-aminosalicilato, pamoato, bitartrato, alcanforsulfonato, edetato, 1, 2-etanodisulfonato, -fumarato, glucoheptonato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, hidroxinaftoato, hidroxietanosulfonato, mandelato, metilsulfato, pantotenato, estearato, asi como sales derivadas de los ácidos etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z) -2-butenodioico, (E) 2-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2, 3-dihidroxi-butanodioico, 2-hidroxi-l, 2, 3-propano-tricarboxilico, ciclo-hexano-sulfámico, y similares. Los derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinadiona) con la fórmula estructural (I) que poseen propiedades ácidas pueden convertirse de manera similar a la forma correspondiente de sal básica no tóxica y terapéuticamente activa. Los ejemplos de bases apropiadas para formar sales incluyen, por ejemplo, bases inorgánicas como hidróxidos metálicos tales como, sin limitación, los de metales alcalinos y alcalino-térreos como calcio, litio, magnesio, potasio, sodio o zinc, que producen la correspondiente sal metálica; bases orgánicas con contenido de nitrógeno como, sin limitación, amoniaco, alquilaminas, benzatina, hidrabamina, arginina, lisina, N, ' -dibenzil-etilenodiamina, clorprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaina y similares. Las condiciones de reacción para tratar los derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona) (I) de la presente invención con un ácido o base apropiado para formar sales son similares a las condiciones convencionales relacionadas con el mismo ácido o base, pero con diferentes compuestos orgánicos con propiedades básicas o ácidas, respectivamente. Preferiblemente, y en vista de sus usos en una composición farmacéutica o en la producción de medicamentos para tratar trastornos de proliferación celular, la sal farmacéuticamente aceptable se diseñará, es decir, el ácido o base formador de sales será seleccionado, para impartir una mayor solubilidad en agua, menor toxicidad, mayor estabilidad o una menor velocidad de disolución a los derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) de la presente invención. La presente invención además proporciona el uso de derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) representados por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, como ingrediente biológicamente activo, es decir, un principio activo, especialmente como medicamento o agente diagnóstico, o para la fabricación de un medicamento o equipo diagnóstico. En particular, este medicamento puede ser para la prevención o tratamiento de una condición patológica seleccionada del grupo que consiste en trastornos proliferativos de células. Los compuestos de conformidad con la presente invención son altamente activos contra diversos tipos de cánceres. Por consiguiente, y debido a sus favorables propiedades farmacológicas, los compuestos de conformidad con la presente invención son particularmente adecuados para utilizarse como medicamentos o en la preparación de medicamentos y preparaciones combinadas para el tratamiento de pacientes que padecen trastornos asociados con proliferación de células, más especialmente para tratar el cáncer. Cualquiera de los usos anteriormente mencionados también puede restringirse a un uso no médico (por ejemplo, en una composición cosmética) , un uso no terapéutico, un uso no diagnóstico, un uso no humano (por ejemplo, en una composición veterinaria) , o exclusivamente un uso in vitro, o un uso con células remotas de un animal. La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende : (a) Uno o más derivados ureil-sustituidog de naftalimida (isoquinolinediona) representados por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de estos. (b) Uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad, la presente invención proporciona preparaciones combinadas, preferiblemente combinaciones sinérgicas, de uno o más de derivados de naftalimida ureil-sustituidos (isoquinolinediona) representados por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, con uno o más fármacos biológicamente activos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en fármacos antineoplásicos . Tal y como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos puede realizarse analizando la cuantificación de las interacciones entre cada fármaco por sí mismo, utilizando el principio de efecto medio descrito por Chou y colab. en Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27. Brevemente, este principio afirma que se pueden cuantificar las interacciones (sinergia, aditividad y antagonismo) entre dos fármacos utilizando el índice de combinación (que a partir de ahora se designará "CI") definido por la siguiente ecuación: Donde EDX es la dosis del primer o, respectivamente, segundo fármaco utilizado solo (la, 2a) , o en combinación con el segundo o, respectivamente, primer fármaco (le, 2c), necesario para producir un efecto dado. Los fármacos primero y segundo tienen efectos sinérgicos, aditivos o antagónicos, dependiendo de CI < 1, CI = 1 ó CI > 1, respectivamente. Como se explicará a más detalle posteriormente, este principio puede ser aplicado a diversos efectos deseables como, sin limitación, una actividad contra la proliferación de células. La presente invención además se refiere a una composición o preparación combinada que posee efectos sinérgicos contra la proliferación de células y que contiene: (a) Uno o más fármacos antineoplásicos . (b) Cuando menos un derivado ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) representado por la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste. (c) Opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos de células. Los fármacos antineoplásicos adecuados para su inclusión en las composiciones farmacéuticas antiproliferativas o preparaciones combinadas sinérgicas de la presente invención están preferiblemente seleccionadas del grupo que consiste en alcaloides, agentes alquilantes (incluyendo, sin limitación sulfonatos de alquilo, aziridinas, etiloniminas, metilmelaminas, mostazas nitrogenadas y nitrosoureas) , antibióticos, antimetabolítos (incluyendo, sin limitación, análogos de ácido fólico, análogos de purina y análogos de pirimidina) , enzimas, interferón y complejos de platino. Los ejemplos más específicos incluyen aceite etiodizado I 131; ácido micofenólico; acivicina; aclarubicina; acodazol; acronina; adozelesina; aldeslecina; altretamina; ambomicina; ametantrona; amino-glutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; bisantreno; bisnafida; bizelesina; bleomicina; brequinar; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; carubicina; carzelesina; cedefingol; ciclofosfamida; cirolemicina; cisplatina; citarabina; cladbina; clorambucil; cloruro de estroncio 89; crisnatol; dacarbazina; dactinomicina; daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorubicina; droloxifeno; dromostanolona; duazomicina; edatrexato; eflomitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; epirubicina; erbulozol; esorubicina; esparfosato; esparsomicina; espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estramustina; estreptonigrina; estreptozocina; etanidazol; etoposida; etoprina; fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina; gemcitabina; hidroxiurea; idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; interferón a-2a; interferón oc-2b; interferón a-nl; interferón a-n3; interferón ß-la; interferón ?-lb; iproplatina; irinotecan; lanreotida; letrozol; leuprolida; liarozol; lometrexol; lomustina; losoxantrona; maitansina; masoprocol; mecloretamina; megestrol; melengestrol; melfalan; menogaril; mercaptopurina; metoprina; metotrexato; meturedepa; mitindomida; mitocareina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; mitoxantrona; mostaza de uracilo; nocodazol; nogala-micina; ormaplatina; oro 198; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; pirazofurina; piroxantrona; plicamicina; plomestane; porfimer; porfiromicina; prednimustina; procarbazina; puromicina; riboprina; rogletimida; safingol; semustina; simtrazeno; sulofenur; talisomicina; taxano; taxoide; tecogalan; tegafur; teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tiazofurina; tioguanina; tiotepa; tirapazamina; topotecan; toremifeno; trestolona; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tubulozol; uredepa; vapreotida; verteporfina; vinblastina; vincristina; vindesina; vinepidina; vinglicinato; vinleurosina; vinorelbina; vinrosidina; vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; zorubicina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos anti-neoplásicos adecuados para su inclusión a las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas antiproliferativas sinérgicas de la presente invención incluyen 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; ácido aminolevulínico; ácido apurinico; ácido betulinico; ácido esparfósico; ácido ibandrónico; ácido neridrónico; ácido pamidrónico; acilfulveno; aclarubicina; adecipenol; adozelesina; agonista del receptor de timopoyetina; agonistas de interferón; agonistas y antagonistas de estrógeno; alcohol de perillyl; aldesleucina; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; antagonista D; antagonista G; antagonistas ALL-TK; antagonistas BCR/ABL; antagonistas del receptor de urocinasa; antarelix; antiandrógenos como, sin limitación, benorterona, cioteronel, ciproterona, delmadinona, oxendolona, topterona, zanoterona; anticuerpo monoclonal de gonadotrofina coriónica humana; antiestrógenos como, sin limitación, clometerona; antineoplastón; antioxidante de nitroxida; ara-CDP-DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina; azasetron; azatirosina; azatoxina; ß-aletina; balanol; batimastat; benzamidas N-sustituidas; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; betaclamicina B; bicalutamida; bisacetamida de hexametileno; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; borocaptato de sodio; breflato; bropirimina; budotitano; calcipotriol; calfostina C; canaripox IL-2; capecitabina; carboxamida-aminotriazol ; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cicaprost; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; cis-porfirina; citarabina; citostatina; clomifeno y análogos de éste; clorinas; clotrimazol; colismicina A y B; combretastatina y análogos de ésta; conagenina; crambescidina 816; criptoficina y derivados de éste; curacina A; dacliximab; dehidrodidamina B; delmadinona; derivados de bacatina III; derivados de camptotecina; derivados de ß-lactam; deslorelina; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; didamnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; docosanol; dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarraicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; elemeno; emitefur; endopeptidasa neutral; epristerida; escualamina; espicamicina D; espiromustina de difenilo; esplenopentina; espongistatina 1; estipiamida; etidronato de renio 186; etil-etiopurpurina de estaño; exemestano; factor citolitico; factor de crecimiento de fibroblasto de mitotoxina-saporina; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; factor inhibidor de leucemia; fenazinomicina; fenilacetato; fenilacetato de sodio; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fotemustina; galocitabina; ganirelix; glicinato de afidicolina; hepsulfam; heregulina; hipericina; hormona estimulante tiroidea; idoxifeno; idramantona; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; inhibidor bFGF; inhibidor de factor 1 de crecimiento insulínico; inhibidor del activador de plasminógeno; inhibidor derivado de cartílago; inhibidores de angiogénesis; inhibidores de división de células madre; inhibidores de estromelisina; inhibidores de fosfatasa; inhibidores de gelatinasa; inhibidores de glutationa; inhibidores de matrilisina; inhibidores de matriz de metaloproteinasa; inhibidores de proteasoma; inhibidores de proteína cinasa C; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina fosforilasa nucleósida; inhibidores de ras famesil proteína transferasa; inhibidores de telomerasa; inhibidores de tirosina cinasa; inhibidores MIF; inhibidores ras; inhibidores ras-GAP; ipomeanol; irinotecan; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; j asplakinolida; kahalalida F; lamellarina-N; leinamicina; lenograstim; lentinano; leptolstatina; leuprorelina; levamisol; liarozol; lisoclinamida; lisofilina; lobaplatina; lombricina; lonidamina; lovastatina; loxoribina; lurtotecan; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; micaperoxida B; mifepristona; miltefosina; miriaporona; mirimostim; mitoguazona; mitolactol; mitonafida; moduladores del gen de apoptosis; moduladores del óxido nítrico; mofaroteno; molgramostim; mopidamol; N-acetildinalina; nafarelina; nafoxidina; nafterpina; nagrestip; naloxona; napavina; nartograstim; nedaplatina; nemorubicina; nilutamida; nisamicina; nitrato de galio; nitromifeno; nitrulina; octreotida; okicenone; oligonucleótidos antisentido; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrhizoxina; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; peldesina; pentazocina; pentosan; pentostatina; pentrozol; péptidos inmunoestimulantes; perflubron; picibanil; pilocarpina; pirarubicina; pirazoloacridina; piritrexim; placetina A y B; propil bis-acridona; prostaglandina J2; proteína antidorsalizante morfogenética 1; proteina de enlace de somatomedina; purpurinas; raloxifeno; raltitrexed; ramosetron; reguladores de apoptosis; reteliptina; retinamida; rizoxina; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxil; saintopina; sarcofitol A; sargramostim; sizofiran; sobuzoxano; solverol; sonermina; sulfiriosina; sulfonamida de cloroquinoxalina; sulfoximina de butionina; suradista; suramina; swainsonina; taliblastina; talimustina; tamoxifen; tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan; telurapirilio; temozolomida; tetraclorodecaoxida; tetrazomina; texafirina de gadolinio; texafirina de lutecio; timalfasina; timotrinan; tiocoralina; tirfostinas; titanoceno; topsentina; toremifeno; tretinoina; triacetiluridina; trioxifeno y sus sales farmacéuticamente aceptables; trombopoietina; tropisetron; turosterida; ubenimex; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinxaltina; vitaxina; yobenguano; yododoxorubicina; zanoterona; zilascorb, y sus sales farmacéuticamente aceptables. La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención contra la proliferación de células puede determinarse fácilmente mediante una o más pruebas como, sin limitación, la medición de la radioactividad resultante de la incorporación de 3H-timidina en un cultivo de cepas de células tumorales. Por ejemplo, se pueden seleccionar diferentes cepas de células tumorales con el fin de evaluar los efectos anti-tumorales de los compuestos probados, tales como, sin limitación: - RPM11788: Leucocitos periféricos (LP) humanos en cepa tumoral caucásica - Jurkat: leucemia aguda de linfocitos T humanos. - EL4 : linfoma murino C57BI/6. - THP-1: cepa tumoral de monocitos humanos. Dependiendo de la cepa células tumorales seleccionada, se pueden utilizar distintos medios de cultivo, por ejemplo: - Para RPMI1788 y THP-1: RPMM 640 + 10% FCS + 1 % NEAA + 1 % piruvato de sodio + 5 x 105 mercapto-etanol + antibióticos (G-418 0.45 ug/ml) . - Para Jurkat y EL4: RPMM 640 + 10% FCS + antibióticos (G-418 0.45 ug/ml) . En una modalidad especifica de la prueba de determinación de sinergia, se toman cepas de células tumorales y se prepara una suspensión de 0.27 x 106 células/ml en un medio completo. Se añaden las suspensiones (150 µ?) a una placa de micro-titulación por triplicado. Se añaden medios completos (controles) o los compuestos probados a las concentraciones de la prueba (50 µ?) a la suspensión de célula en la placa de microtitulación. Se incuban las células a 37 °C en C02 al 5% durante unas 16 horas. Se añade 3H- timidina, y se incuban las células por otras 8 horas. Se toman las células y se mide la radioactividad en cuentas por minuto (CPM) en un contador ß. El contenido de células con 3H-timidina, y por consiguiente la radioactividad medida, es proporcional a la proliferación de las cepas de células. Se evalúa el efecto sinérgico mediante el método de análisis de efecto medio, como se describió anteriormente en la presente. Las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas con actividad sinérgica contra la proliferación de células de conformidad con la presente invención pueden contener los derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) que poseen la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de estos, en un amplio rango de contenido, dependiendo del uso preciso que se contemple, y el efecto esperado de la preparación. En general, el contenido de derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) de la preparación combinada está dentro del rango de entre 0.1 a 99.9% del peso, preferiblemente de 1 a 99% del peso, y más preferiblemente de 5 a 95% del peso. Las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de conformidad con la presente invención pueden administrarse por vía oral, o de cualquier otro modo apropiado. Se prefiere la administración oral, y la preparación puede tener forma de tableta, dispersión acuosa, polvo o gránulos dispersables, emulsión, cápsula dura o blanda, jarabe, elixir o gel. Las formas de dosis pueden prepararse utilizando cualquier método conocido en la técnica para fabricar estas composiciones farmacéuticas, y puede comprender, como aditivos, endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, preservadores y similares. Los materiales de vehículos y excipientes se describen a mayor detalle posteriormente y pueden incluir, entre otros, carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, agentes aglutinantes y similares. Las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de la presente invención pueden incluirse en una cápsula de gelatina mezclada con cualquier diluyente sólido inerte o material de vehículo, o tiene la forma de una cápsula de gelatina blanda, en la que se mezcla el ingrediente con un medio acuoso u oleoso. Las dispersiones acuosas pueden comprender la composición biológicamente activa o preparación combinada en combinación con un agente de suspensión, agente de dispersión o agente de humectación. Las dispersiones oleosas pueden comprender agentes de suspensión como aceites vegetales. También es aplicable la administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios o geles. La inyección (por ejemplo intravenosa, intramuscular o intraperitoneal) también es aplicable como modo de administración, por ejemplo en forma de soluciones o dispersiones inyectables, dependiendo del trastorno a tratarse, y la condición del paciente. A menos que se indique de otro modo, el término "vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza en la presente en relación a composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas, significa cualquier material o sustancia con el que se puede formular el principio activo, es decir, las naftalimidas ureil-sustituidas de la presente invención y opcionalmente el fármaco antineoplásico, a fin de facilitar su aplicación o difusión al lugar a tratarse, por ejemplo disolviendo, dispersando o difundiendo la composición, o para facilitar su almacenado, transporte o manejo sin comprometer su efectividad. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido, líquido o gas que ha sido comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de la presente invención pueden utilizarse adecuadamente como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvo, aerosoles o gránulos . Los vehículos farmacéuticos adecuados para utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, y los modos más eficientes para su formulación, son bien conocidos entre los conocedores de la técnica farmacológica. No hay ninguna restricción en particular para su selección dentro del alcance de la presente invención, aunque, debido a la baja o muy baja solubilidad en agua de los derivados de pteridina de la presente invención, se pondrá especial atención a la selección de combinaciones adecuadas de vehículos que puedan asistir en su apropiada formulación, en vista del perfil esperado de tiempo de liberación. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen aditivos como agentes humectantes, agentes dispersantes, pegamentos, adhesivos, agentes emulsificantes o activos de superficie, agentes espesantes, agentes complejantes, agentes gelificantes, solventes, revestimientos, agentes antibacteriales y antifúngicos (por ejemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol) , agentes isotónicos (como azúcares o cloruro de sodio) y similares, a condición de que estos sean consistentes con la práctica farmacéutica, es decir, que los vehículos y aditivos no causen daños permanentes en mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de cualquier manera conocida, por ejemplo mezclando, disolviendo, rociando, revistiendo o moliendo homogéneamente los ingredientes activos, en un procedimiento de paso único o pasos múltiples, con el material de vehículo selecto y, cuando sea apropiado, los demás aditivos como agentes activos de superficie. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden prepararse por micronización, por ejemplo con vistas a obtenerlos en forma de microesferas que usualmente tienen un diámetro de entre 1 a 10 um, específicamente para la fabricación de microcápsulas para liberación controlada o sostenida de los ingredientes biológicamente activos. Los agentes activos de superficie adecuados para utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son preferiblemente materiales no iónicos, catiónicos o aniónicos con buenas propiedades emulsificantes, dispersantes o humectantes. Estos surfactantes aniónicos apropiados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes activos de superficie sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados con sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, sales de sustituidas o no sustituidas de amoniaco de ácidos grasos superiores (C10-C22) 1 por ejemplo las sales sódicas o potásicas de ácido oleico o esteárico, o de mezclas naturales de ácidos grasos obtenibles de aceite de coco o de sebo. Los surfactantes sintéticos incluyen sales sódicas o cálcicas de ácidos poliacrílieos; sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de benzimidazol sulfonado y sulfonatos de alquilo-arilo . Los sulfonatos o sulfatos grasos generalmente están en forma de sales de metales alcalinos o alcalino-térreos, sales amónicas sustituidas o no sustituidas, o sales amónicas no sustituidas o sales amónicas con un radical alquil o acil con 8 a 22 átomos de carbono, es decir, la sal sódica o cálcica de ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico, o una mezcla de sulfatos de alcohol graso obtenida de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalino-térreos de ésteres de ácido sulfúrico o sulfónico (como sulfato de sodio y laurilo) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de benzimidazol sulfonado adecuados preferiblemente contienen de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de sulfonatos de alquil-arilo son las sales sódicas, calcicas o alcanolaminicas de ácido sulfónico dodecil-benceno o ácido dibutil-naftalenosulfónico, o un producto de condensación de ácido naftaleno-sulfónico/formaldehido . También son adecuados para llevar a cabo la presente invención los fosfatos correspondientes, por ejemplo, sales de éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonil-fenol con etileno u óxido de propileno, o fosfolipidos . Los fosfolipidos adecuados para este propósito incluyen, sin limitación, los fosfolipidos naturales (originados de células animales o vegetales) o fosfolipidos sintéticos de tipo cefalina o lecitina como, por ejemplo, fosfatidil-etanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina y sus mezclas. Los surfactantes no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alifáticas que contengan cuando menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, como derivados éter-poliglicólicos de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados e insaturados y alquilfenoles, donde estos derivados preferiblemente contienen de 3 a 10 grupos de éter glicólico y de 8 a 20 átomos de carbono en la mitad de hidrocarburo (alifático) , y de 6 a 18 átomos de carbono en la mitad alquilica del alquilfenol. Otros surfactantes no iónicos adecuados son aductos solubles en agua de óxido de polietileno con glicol de polipropileno, glicol de etilenodiamino-polipropileno que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, donde los aductos contienen de 20 a 250 grupos de éter de glicol de etileno o de 10 a 100 grupos de éter de glicol de propileno. Estos compuestos usualmente contienen de 1 a 5 unidades de glicol de etileno por unidad de glicol de propileno. Los ejemplos representativos de surfactantes no iónicos son nonilfenol-polietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de polipropileno/óxido de polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, glicol de polietileno y octilfenoxipolietoxietanol . Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán polietilénico (como trioleato de sorbitán polioxietilénico) , glicerol, sorbitán, sacarosa y pentaeritritol son también surfactantes no iónicos adecuados. Los surfactantes catiónicos adecuados para llevar a cabo la presente invención incluyen, sin limitación, sales cuaternarias de amoniaco, preferiblemente haluros, que poseen cuatro radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halo, fenil, fenil sustituidos o hidroxi; por ejemplo, sales cuaternarias de amoniaco que contengan como N-sustituyente cuando menos un radical alquil C8-C22 (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleilo y similares) y, como sustituyentes adicionales, radicales no sustituidos o halogenados de radicales de bajo alquil, benzil o hidroxi-bajo alquil. Se puede hallar una descripción más detallada de agentes activos de superficie adecuados para este propósito en, por ejemplo, "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, EE.UU., 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2a Ed. (Hanser Verlag, Viena, Austria, 1981) y "Encyclopaedia of Surfactants" (Chemical Publishing Co . , Nueva York, EE.UU., 1981) . También se pueden incluir agentes formadores de estructura, espesantes o formadores de gel en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención. Los agentes adecuados de este tipo incluyen en particular, aunque sin limitación, ácido silícico altamente dispersado, como el producto disponible comercialmente con el nombre comercial Aerosil; bentonitas; sales amónicas de tetraalquilo de montmorilionitas (por ejemplo, productos commercialmente disponibles con el nombre comercial Bentone) , donde cada uno de los grupos alquilo puede contener de 1 a 20 átomos de carbono; alcohol cetoestearílico y productos de aceite de ricino modificado (por ejemplo, el producto comercialmente disponible bajo el nombre comercial Antisettle) . Los agentes gelificantes que también pueden incluirse a las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, derivados de celulosa como carboximetilcelulosa, acetato de celulosa y similares; gomas naturales como goma arábiga, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar y similares; gelatina; bióxido de sílice; polímeros sintéticos como carbómeros, y mezclas de estos en cualquier proporción adecuada. Las gelatinas y celulosas modificadas representan una clase preferida de agentes gelificantes. Otros excipientes opcionales que también pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas y preparaciones combinadas de la presente invención incluyen, aunque sin limitación, aditivos como óxido de magnesio; tintes azo; pigmentos orgánicos e inorgánicos como bióxido de titanio; absorbentes UV; estabilizadores; agentes para ocultar olores; mejoradores de viscosidad; antioxidantes como, por ejemplo, palmitato de ascorbilo, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y similares, y mezclas de estos; preservadores como, por ejemplo, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, galato de propilo, alcohol bencílico, metil parabeno, propil parabeno y similares; agentes secuestrantes como ácido tetra-acético de etileno-diamina; agentes saborizantes cono vainillina natural; amortiguadores como ácido cítrico y ácido acéticos; agentes engrosadores como silicatos, tierra diatomácea, óxido de magnesio u óxido de aluminio; agentes de densificación como sales de magnesio; y mezclas de estos. Se pueden incluir ingredientes adicionales a fin de controlar la duración de la acción del ingrediente biológicamente activo en las composiciones y preparaciones combinadas de la presente invención. De este modo se pueden obtener composiciones con control de liberación, seleccionando vehículos poliméricos apropiados como, por ejemplo, poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de etileno-vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfato de protamina y similares. También se puede controlar la velocidad de la liberación del fármaco y su duración de acción incorporando el ingrediente activo en partículas, por ejemplo microcápsulas de una sustancia polimérica como hidrogel, ácido poliláctico, hidroximetil-celulosa, metacrilato de polimetilo y los demás polímeros anteriormente descritos. Estos métodos incluyen sistemas de administración de fármaco coloidal como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, y así sucesivamente. Dependiendo de la vía de administración, las composiciones farmacéuticas o preparación combinada de la presente invención también puede requerir revestimientos protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas esterilizadas o dispersiones y polvo esterilizado para su preparación extemporánea. Los vehículos típicos para este propósito incluyen, por consiguiente, amortiguadores acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, glicol de propileno, glicol de polietileno, agentes complejantes como ciclodextrinas y similares, y mezclas de estos. Puesto que, en el caso de las preparaciones combinadas, incluyendo los derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) con la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticame te aceptable, solvato o metabolito de éste, y un fármaco antineoplásico, ambos ingredientes no necesariamente producen su efecto terapéutico sinérgico directamente al mismo tiempo en el paciente a tratarse, la preparación combinada puede tener presentación de equipo médico o paquete que contiene los dos ingredientes en forma separada pero adyacente. En el contexto de esto último, cada ingrediente puede por consiguiente formularse de manera adecuada para una vía de administración diferente a la del otro ingrediente. Por ejemplo, uno de estos puede estar presentado como formulación oral o parenteral, en tanto que el otro puede estar presentado como ampolleta para inyección intravenosa o un aerosol. La presente invención también se refiere a un método para prevenir o tratar un trastorno proliferativo de células en un paciente, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano. El método de la presente invención consiste en administrar al paciente con necesidad de este una cantidad efectiva de un derivado ureil-sustituido de naftalimida (isoquinolinediona) con la fórmula estructural (I), o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, opcionalmente junto con una cantidad efectiva de un fármaco antineoplásico, o composiciones farmacéuticas que lo comprendan, como se reveló anteriormente con amplios detalles. La cantidad efectiva de los derivados ureil-sustituidos de naftalimida (isoquinolinediona) está usualmente en el rango de 0.01 a 20 mg, preferiblemente 0.1 a 5 mg, al día por kilogramo de peso corporal para humanos. Dependiendo de la condición patológica a tratarse y la condición del paciente, la cantidad efectiva puede dividirse en varias subunidades al día, o administrarse a intervalos de más de un día. El paciente a tratarse puede ser un animal de sangre caliente, preferiblemente un ser humano, que padezca tal condición patológica. La intención de los siguientes ejemplos es ilustrar varias modalidades de la presente invención, incluyendo la preparación, formulación farmacéutica y evaluación biológica de las naftalimidas ureil-sustituidas, sin limitar en modo alguno su alcance. Ejemplo 1 - Preparación de etil({2-[2- (dimetilamino) etill-l, 3-dioxo-2, 3-dihidro- ??-benzo [de] iso-quinolina-5-il }aminotearbonilcarbamato Se disolvieron 1.086 g de amonafida en 80 mi. de 2-butanona a -20°C en una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadieron cuidadosamente 880 mg de isocianato de etoxicarbonilo (2 equivalentes molares), disueltos en 2 mi de 2-butanona durante 5 minutos, utilizando un embudo de goteo. Se mantuvo la temperatura de la reacción a -20°C durante 25 minutos con agitado. Luego se calentó la mezcla de reacción hasta 45°C durante 40 minutos, tras lo cual se añadieron 250 µ? de agua. Luego de este paso de extinción de la reacción, se filtró en papel el precipitado formado a 40°C. Tras el secado, se obtuvieron 1.162 g del producto esperado (la fórmula estructural aparece a continuación) (rendimiento: 76%) . La cromatografía líquida de alto desempeño (a partir de ahora denotada como HPLC) demostró una pureza de más del 95.6%. Continuaba presente una ligera cantidad de amonafida (un 2%) .

El producto deseado se caracterizó por: - La resonancia magnética nuclear de protones (300 MHz, CDCI3) , demostró los mismos máximos que en el ejemplo 4 de O 2005/105753. - Espectro de masa con ionización de chorro de electrones: mostró un máximo a M+ H+ = 399; y la presencia de un aducto a 2M + H+ = 797. Ej emplo 2 - Preparación de N- { 2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH- benzo [de] iso-quinolina-5-il ) urea Se disolvieron 100 mg del compuesto del Ejemplo 1 en 100 mL de NaOH 0.1 M. Se calentó la mezcla de reacción hasta reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. Se analizó la mezcla por HPLC, que demostró la presencia de la urea esperada (la fórmula estructural aparece a continuación) como producto principal (rendimiento 76%) .

Este producto fue caracterizado mediante las siguientes técnicas: - La resonancia magnética nuclear de protones (RMN ½, 300 MHz, DMSO) presentó máximos en: 9.40 (NH-17, bs) ; 8.53 (H-2, d, J = 1.8); 8.48 (H-4, d, J = 1.8); 8.26-8.32 (H-6 y H-7, m) ; 6.18 (NH2-19, bs) ; 4.14 (H-14, t, J = 6.6); 2.51 (H-13, m) ; y 2.21 (H-15 y H-16, s) ppm. - 13C NMR (75.4 MHz, DMSO, TMS como norma interna) presentó máximos en 37.5 (CH2, C-13) ; 49.9 (2 X CH3, C-15 y C-16); 57.0 (CH, C14) ; 119.0 (CH, C-arom) ; 122.2 (C, C-arom); 122.9 (C, C-arom); 123.5 (C, C-arom); 123.9 (CH, C-arom); 127.8 (CH, C-arom); 128.6 (CH, C-arom); 132.7 (C, C- arom) ; 133 (CH, C-arom); 140.3 (C, C-arom); 156.5 (C, C-18) ; y 163.8 (C, C-12); 164.0 (C, C-ll ) ppm. - Espectro de masa con ionización de chorro de electrones: mostró un máximo M + H+= 327 y un aducto a 2M + H+ = 653. Ejemplo 3 - Efecto sobre el crecimiento celular general Se realizaron pruebas a fin de medir rápidamente, es decir, dentro de un lapso de 5 días, el efecto del compuesto del ejemplo 2 sobre el crecimiento celular general. La prueba mide el número de células vivas metabólicamente activas capaces de transformar el producto amarillo bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difenil tetrazolio (a partir de ahora designado MTT) al producto azul tinte formazan por reducción mitocondrial . La cantidad de formazan obtenida al final del experimento, medida mediante un espectrofotómetro, es directamente proporcional al número de células vivas. De este modo, la determinación de densidad óptica permite una medición cuantitativa del efecto de los compuestos investigados comparado con la condición de control (células no tratadas) u otros compuestos de referencia. Se utilizaron las seis cepas de células cancerosas humanas que se describen en la Tabla 1 en las siguientes pruebas MTT. Estas cepas de células cubren seis tipos histológicos de cáncer, siendo estos prostético, glioma, pancreático, colónico, pulmonar y mamario. Se permitió que las células se desarrollaran en 96 micro-celdillas de fondo plano, con una cantidad de 100 µ? de suspensión de células por celdilla, con 1,000 a 4,000 células/celdilla, dependiendo del tipo de célula utilizado. Cada cepa de células fue cultivada en un medio de cultivo de suero ME 10% conocido. TABLA 1 procedimiento experimental detallado siguiente: luego de un periodo de 24 horas de incubación a 37°C, se reemplazó el medio de cultivo con 100 µ? de medio nuevo en el que previamente se había disuelto el compuesto a probar, con las siguientes concentraciones molares: 10"9 M, .10"9 M, ÍCT8 , 5.10-8 M, 10~7 M, 5.10-7 M, 1CT6 M, 5.10-6 M y 10"5 M. Se repitió cada experimento 6 veces. Luego de 72 horas de incubación a 37 °C con (condiciones experimentales) o sin (condición de control) el compuesto a probarse, se reemplazó el medio con 100 µ? de MTT disueltos en RPMI (1640 sin rojo de fenol) a una concentración de 1 mg/ml. Subsiguientemente se incubaron las micro-celdillas durante 3 horas a 37°C, y se centrifugaron a 400 g durante 10 minutos. Se eliminó el MTT y los cristales de formazan formados fueron disueltos en 100 µ? de DMSO. Se agitaron las micro-celdillas durante 5 minutos y se les tomaron lecturas en un espectrofotómetro a las longitudes de onda de 570 nm (máxima absorbancia de formazan) y 630 nm (ruido de fondo) . Se calculó la densidad óptica media para cada condición experimental, asi como el porcentaje de células vivas restantes en comparación con el control. La siguiente Tabla 2 muestra los valores IC50 para el compuesto del Ejemplo 2. IC50 representa el rango de concentraciones molares a las que el compuesto probado inhibió en 50% el crecimiento general de las células tumorales .

TABLA 2 Ejemplo 4 - Efectos sobre la migración celular Se cultivaron células de diferentes cepas de cáncer, es decir, U-373 MG (Glioma) y A549 (cáncer pulmonar) en un matraz de cultivo durante 48 horas antes del experimento de migración. El dia de la prueba, se trataron las células con o sin el compuesto del Ejemplo 2 en platos de Falcon cerrados que contenían un medio amortiguado a una temperatura controlada (37.0 ± 0.1 °C) durante 12 ó 22 horas, como se indica en la columna derecha de la Tabla 3. Se utilizó el compuesto del Ejemplo 2 a tres concentraciones no citotóxicas (10~6 M, 10"7 M, 10"8 M) . Se observó la migración de las células mediante una cámara CCD montada sobre un microscopio de contraste de fases. Se estableció un análisis estadístico de la migración, con la prueba no paramétrica de Mann- hitney, para el 25% y 50% de las células más mótiles, y para toda la población celular. La siguiente Tabla 3 muestra el efecto anti-migratorio del compuesto probado.

TABLA 3 Los datos de la Tabla 3 demuestran que el compuesto del ejemplo 2 indujo un decremento en el nivel de migración de las células cancerosas U-373MG a las concentraciones no citotóxicas utilizadas en el presente estudio. En particular, este compuesto demuestra una inhibición estadísticamente significativa de la migración celular. Ejemplo 5 - Formulación de suspensión de nanopartículas Se utilizó una suspensión de nanopartículas para la formulación del compuesto del Ejemplo 2. Para este enfoque, se utilizaron excipientes selectos (en particular agentes tensio-activos) incluyendo polisorbato 80 (Tween 80), Texapon K12 (SDS), PVA (alcohol polivinílico) , Lutrol F68 (Poloxamer 188), Lutrol F127 (Poloxamer 407), Hidroxipropil-ß- ciclodextrina, taurocolato de sodio y otros fosfolípidos (Lipoid S PC-3 y Phopholipon 90 H) . Luego de seleccionar los excipientes y sus cantidades, se preparó la suspensión que contenía el compuesto del Ejemplo 2 simplemente añadiendo la cantidad designada de éste al volumen de agua deseado. Luego se sometió la suspensión a un mezclador Turax a 24,000 RPM a baja temperatura para una reducción preliminar del tamaño de partículas. Luego se sometió la suspensión a un homogenizador Emulsiflex a alta presión. Se pueden utilizar tres ciclos de homogenización a diferentes presiones para obtener el tamaño de partículas esperado: por ejemplo, se realiza el primer ciclo a 48 MPa durante 7 minutos, el segundo ciclo a 88 MPa durante 8 minutos, y finalmente el último ciclo a entre 145 y 165.5 MPa durante 30 minutos. Luego se realiza una determinación del tamaño de partículas por difracción de Lazer, haciéndose 5 mediciones, con 20 segundos entre una medición y otra. El promedio de estas 5 mediciones representa la distribución de tamaños de partículas de la suspensión. Ejemplo 6 - Preparación de 2, 2 , 2-tricloro-N- [ ( { 2-[2- (dimetilamino) etil-1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzol [de] isoquinolin-5-il }amino) carbonil] acetamida Se cargó amonafida (90 g) y 3.6 L de metiletilcetona (MEC) en un matraz redondo de 3 cuellos de 12 L equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, baño de hielo, embudo de goteo y controlador de temperatura en atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la suspensión resultante a -10°C y se añadió a gotas una solución de 120g de tricloroacetilisocianato (0.64 mol) en 600 mi de MEC durante 35 minutos, manteniendo la temperatura a menos de -5°C. Se agitó la mezcla de reacción a entre -10°C y -5°C durante 3 horas, sucedido por la adición lenta de 2.8 mi de agua. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, y se aislaron los sólidos resultantes por filtración, se lavaron en el filtro con 100 mi de MEC, y se secaron con aire durante dos días para producir 147g del compuesto deseado (rendimiento: 97%; pureza: 98.1%). El espectro caracterizante de este compuesto fue igual . al descrito en el Ejemplo 2 de WO 2005/105753. Ejemplo 7 - Preparación alternativa de N-{2-[2-(dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea Se cargó el compuesto del Ejemplo 6 (250 g) y 7.5 1 de una solución al 5% de K2C03 en agua en un matraz redondo de 3 cuellos de 22 L equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, baño de hielo, embudo de goteo y controlador de temperatura. Se enfrió la mezcla a 10°C con un baño de hielo, y luego se añadieron 7.5 L de metanol (MeOH) en una porción. La temperatura se elevó a 20 °C. Se retiró el matraz del baño de hielo y se continuó el agitado a temperatura ambiente hasta que se disolvió la mayor parte del material inicial (de 30 a 45 minutos) . Se filtró rápidamente la mezcla (clarificó) , para eliminar las pequeñas cantidades de materiales sin reaccionar, y otras impurezas mecánicas. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y se j cargaron 4 L de MeOH en una porción. Se calentó la mezcla a I entre 54 y 56°C durante 3 horas. Se monitoreó el progreso de ; la reacción con HPLC para asegurar su compleción. Se enfrió ! la mezcla de la reacción (baño de hielo) y se mantuvo a entre I 5 8 y 10°C durante 2 horas. Se aisló el sólido obtenido por filtración, se lavó en el filtro (2 x 100 mi de agua) , y i luego se secó en aire durante 2 días, para obtenerse 156 g ' (rendimiento: 90%) del compuesto deseado (pureza HPLC: I 99.47%). El espectro caracterizante de este compuesto fue ¡ 10 igual al que se describe en el Ejemplo 2 de la presente. Ejemplo 8 - Formulación de solución con base de ácido láctico ! Se obtuvo una solución liquida del compuesto I producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 de la manera siguiente, j Primero, se produjo una solución al 2% por volumen ! de ácido láctico de la manera siguiente: se añadieron a un I ! matraz volumétrico de 50 mi 40 mi de solución de NaCl al 0.9% I para inyección y, utilizando una pipeta Clase A-TD, se I I 20 añadieron 1.18 mi de ácido láctico y reactivo ACS al 85%. i I ¡ Luego se ajustó el volumen con solución de NaCl al 0.9% para i I inyección hasta alcanzar 50 mi, y se mezcló la mezcla por i j inversión. J A un matraz volumétrico de 25 mi, se pesaron con ¡ 25 precisión 700 mg del compuesto de los Ejemplos 2 y 7. A esta cantidad especificada se añadieron 10 mi de solución de NaCl al 0.9% para inyección y 8.89 mi de la solución acuosa de ácido láctica al 2% antes mencionada. Se agitó vigorosamente la solución obtenida, y se sometió a ultrasonido durante 10 minutos. El pH de la solución fue de entre 6.4 y 6.6. Luego se ajustó el pH a 5.75 mediante una adición cuidadosa de pequeñas porciones (20 L) de la solución acuosa de ácido láctica al 2% antes mencionada. Se utilizó solución de NaCl al 0.9% para inyección para ajustarse a un volumen final de 25 mi. En ese punto se observó por examen visual que la disolución del compuesto de la presente invención fue completa, y se esterilizó la solución pasando la solución por un filtro de jeringa pre-esterilizada (por ejemplo filtro Millipore Durapore (PVDF) , 0.22 um) , con lo que se produjo una solución de 28 mg/ml. De esta solución de 28 mg/ml, se obtuvieron las soluciones diluidas que se presentan en la siguiente tabla en matraces volumétricos de 10 mi siguiendo los pasos de dilución con NaCl al 0.9% para inyección. En la Tabla 4, la dosis indicada corresponde a la suposición de que el volumen de dosificación para inyección intravenosa es de 5 mi por kg.

TABLA 4 Ejemplo 9 - Hematotoxicidad de N-{2-[2-(dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea Hemos determinado la hematotoxicidad potencial inducida por el compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 en plaquetas y glóbulos blancos y rojos en comparación con el efecto de amonafida en plaquetas y glóbulos blancos y rojos. Se evaluó el efecto de amonafida a 10 . mg/kg y 20 mg/kg mediante la administración intra-peritoneal en ratones. El programa de administración fue de cinco veces por semana durante tres semanas consecutivas. Se evaluó el efecto del compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 a 20 mg/kg, mediante la administración intravenosa en ratones. El programa de administración fue de tres veces por semana (los días lunes, miércoles y viernes) durante cinco semanas consecutivas. Los animales fueron sacrificados 3 días después de la última inyección. Hubo 10 ratones por grupo. La Figura 1 ilustra los resultados de este ensayo para hematotoxicidad en plaquetas inducida por el compuesto. La Figura 1 demuestra que los ratones toleraron 15 administraciones crónicas de amonafida a una dosis de 10 mg/kg, y que todos los animales murieron antes de recibir la serie completa de 15 administraciones de amonafida a una dosis de 20 mg/kg. En contraste, la Figura 1 demuestra que los ratones toleraron 15 administraciones crónicas del compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 a una dosis de 20 mg/kg. Asi, y a diferencia de amonafida, se descubrió que el compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 no provocó hematotoxicidad a dosis terapéuticas en estas condiciones experimentales. Ejemplo 10 Interacción de N- { 2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea con glicoproteina P A fin de probar la interacción medicamentosa con glicoproteína P (a partir de ahora designada P-gp) utilizamos un ensayo de modulación de actividad de ATPasa a partir de la preparación de vesícula de membrana P-gp enriquecida (se utilizó el siguiente equipo: equipo de interacción medicamentosa de P-gp comercialmente disponible de SPI BIO France) . Se midió la actividad ATPasa de P-gp fue medida mediante un método espectrofotométrico basado en el monitoreo de formación de ADP en el medio de suspensión vesículas. Se definió la actividad basal de ATPasa como la actividad determinada en ausencia de cualquier fármaco añadido. Se realizó la modulación de la actividad basal añadiendo amonafida o el compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o el Ejemplo 7 a diferentes concentraciones (2, 10, y 50 uM, respectivamente) . Los datos que se muestran en la Figura 2 indican que amonafida, al ensayarse a 50 uM, alteró significativamente la actividad de ATPasa, en tanto que el compuesto de la presente invención no afecta en modo alguno la actividad de ATPasa. Ejemplo 11 - Efecto inductor de N-{2-[2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea sobre la muerte celular relacionada con autofagia en células cancerosas humanas La principal característica de los fármacos dirigidos a la topoisomerasa 11 es la inducción de apoptosis; esto es a consecuencia de un aumento intracelular en el nivel de daños en el ADB por estabilización del complejo divisible o por no lograr una segregación completa de cromosomas como resultado de la inhibición de la actividad de pasaje de cadenas de topoisomerasa 11. La amonafida es un inhibidor de topoisomerasea 11 que induce apoptosis, una característica que no observamos en PC-3 humano (ver Tabla 1) y células de cáncer prostético DU-145 (número ATCC: HTB-81) con el compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7. Utilizamos citometría de flujo (de conformidad con el protocolo en Mijatovic y colab., Neoplasia 2006) para determinar los porcentajes de células PC-3 y DU-145 positivas para Anexina V y yoduro de propidio, y observamos que sólo un máximo del 10% de las células PC-3 o DU-145 sufrieron procesos apoptósicos luego de un tratamiento con 10 uM del compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7. Observamos efectos pro-autofágicos en células PC-3 y DU-145 tratadas con este compuesto. Cuantificamos los organelos vesiculares ácidos (revelados como teñido fluorescente rojo) (de conformidad con el protocolo en Kanzawa y colab., Cell Death Differ 2004), luego de teñido con anaranjado de acridina de células PC-3 (barras grises) o DU-145 (barras negras) después de haber sido tratadas con 0 (control, células no tratadas) , 1 uM o 10 uM. Se muestran los resultados consecuentes en la Figura 3A. Es bien sabido que los lisosomas controlan la muerte celular a varios niveles. En respuesta a estímulos endógenos o exógenos (incluyendo quimioterapia) , puede ocurrir la permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) , produciendo la liberación de hidrolasas catabólicas que pueden mediar la apoptosis dependiente de caspasa, muerte celular similar a apoptosis independiente de caspasa, o incluso necrosis luego de altos niveles de LMP. De este modo, cuantificamos la "fuga" de organelos vesiculares ácidos (revelados como teñido fluorescente verde) (de conformidad con el protocolo en Nilandsted, J. y colab. iíeat Shock Protein 70 Promotes Cell Survival by Inhibiting Lysosomal Membrane Permeabilization, J Exp Med. (2004) 16;200 (4) : 425-35 y en Mijatovic y colab., Neoplasia 2006) luego de 72 horas de tratamiento de células PC-3 (barras grises) o DU-145 (barras negras) luego de ser tratadas con 0 (control, células no tratadas) , 1 uM o 10 uM del compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7. Los resultados consecuentes se muestran en la Figura 3B. No observamos LMP luego de un tratamiento durante 72 horas de células PC-3, en tanto que en las células DU-145 se presentó un marcado proceso medicamentoso LMP al tratarse con 10 uM de un compuesto de la presente invención. Ejemplo 12 - Efecto inductor de N-{2-[2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea sobre la senescencia en células DU-145 de cáncer prostático humano Esta característica de que el compuesto producido de conformidad con el Ejemplo 2 o Ejemplo 7 indujo muerte celular no apoptósica fue observada también a nivel morfológico mediante imágenes celulares en células PC-3 y DU-145 de cáncer prostático humano tratadas con 10 uM de este compuesto durante 6 días (células cultivadas en matraces de Falcon (25 cm2) y analizadas durante 6 días con video-microscopía cuantitativa) . La senescencia puede considerarse como un tipo de "muerte de células vivas" puesto que, aunque las células senescentes mantienen la integridad de sus membranas de plasma, sufren un paro permanente de crecimiento, y pierden su clonogenicidad. La senescencia puede actuar como una barrera natural para la progresión del cáncer. Las típicas características de la senescencia fueron inducidas por el compuesto del Ejemplo 2 en células DU-145 de cáncer prostático humano. Se sabe que una célula senescente típicamente presenta cambios morfológicos, como un citoplasma aplanado y granularidad incrementada. La inducción de actividad de galactosidasa ß asociada con senescencia es un evento específico que ocurre en células que sufren senescencia, una característica que volvimos a observar en el actual estudio (de conformidad con el protocolo en Dimri y colab., A biomarker that ídentifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo, Proc Nati Acad Sci USA (1995) 92 (20) : 9363-7) , como se demuestra en la Figura 4. Se sabe que dosis moderadas (rango de nM) de doxorubicina (ADR) inducen senescencia en células silvestres de cáncer humano. Por consiguiente, utilizamos doxorubicina como control positivo en nuestro experimento. Como se muestra en la Figura 4, 10 µ? del compuesto de la presente invención indujeron un porcentaje similar de teñido positivo de galactosidasa ß asociada con senescencia como 20 nM de doxorubicina en células DU-145. Ejemplo 13 - Identificación de genes atacados por N- { 2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2/ 3-dihidro-lH-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea A nivel bioquímico, la senescencia está acompañada de cambios en el metabolismo, una característica que también observamos en el presente estudio al realizar análisis genómicos con células PC-3 tratadas in vitro con el compuesto del Ejemplo 2. A nivel genético, también observamos alteraciones en la estructura de la cromatina y patrones de expresión de genes en células PC-3 al tratarlas con este compuesto. Realizamos un primer experimento de evaluación de genes objetivo mediante chips de genomas enteros Affymetrix utilizando células PC-3 de cáncer humano cultivadas in vitro y tratadas con el compuesto de la presente invención (N-{2-[2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }urea) , una vez a 1 uM o 10 uM, o 5 veces por semana (una vez al día durante cinco días consecutivos) a 1 uM (los análisis de genoma completo fueron realizados en la Instalación VIB MicroArray (UZ Gasthuisberg, Universidad Católica de Lovaina, Bélgica) utilizando el equipo Affymetrix Human Genome U133 set Plus 2.0 (High ycombe, Reino Unido). Los datos más sobresalientes que obtuvimos se reportan en la Tabla 5, e indican que este compuesto, al ensayarse como una dosis alta única in vitro (tratamiento in vitro agudo) , modificó marcadamente la organización nuclear y la biogénesis al incrementar significativamente los niveles de expresión, al menos al nivel ARNm, de diversos tipos de histonas. La segunda serie de genes atacados por este compuesto pertenece a una categoría de genes marcados como "metabolismo de aminoácidos (Tabla 5) . En el proceso de identificar genes asociados con senescencia en células de cáncer prostático, la técnica anterior revela una significativa supresión del factor homólogo ets (EHF) en células cancerosas en un estado de senescencia inducida por daños en el ADN, y ha demostrado que EHF proporciona una significativa resistencia a fármacos en las células de cáncer prostático PC-3 al inhibir la senescencia y el paro del ciclo celular. Es interesante hacer notar que descubrimos que EHF es también un objetivo del compuesto de la presente invención. Se sabe que la familia E2F de factores de transcripción juega un importante papel en la progresión del ciclo celular. E2F-1, en complejo heterodimérico con otra proteina DP-1, normalmente está inactivo porque está ligado a pRb hipofosforilado. Cuando las células progresan de la fase Gl a la S, pRb se hiperfosforila y libera el heterodimero ligado E2F-1/DP-1, que subsiguientemente activa la transcripción de genes implicados en ADN, como TS y DHFR. La pérdida de pRb funcional puede producir niveles incrementados de E2F-1 libre y, en consecuencia, niveles incrementados de TS y DHFR. Como lo revela el enfoque genómico Affymetrix, descubrimos que el tratamiento de células PC-3 con 1 uM del compuesto del Ejemplo 2 una vez al día durante cinco días consecutivos disminuyó en dos veces los niveles ARNm de E2F-1. Durante las fases iniciales de la senescencia, Rb podría controlar la nucleación de heterocromatina en sitios específicos del genoma, que luego se propagarían por la acción de histona metiltransferasas y el reclutamiento de proteínas HP1. Hemos descubierto que el compuesto del Ejemplo 2 incrementó marcadamente los niveles de heterocromatina en células PC-3 mediante un incremento de histonas Hl , H2 y H3, al menos a los niveles del ARNm, en las células PC-3 (Tabla 5). En contraste, este compuesto disminuyó en 2.6 veces los niveles de expresión de ARNm de H2AFY.

Tabla 5: Genes objetivo afectados por el tratamiento in vitro de células de cáncer prostático humano PC-3 con N-{2- [2- (dimetilamino) etil] -•1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-lH--benzo [de] isoqui-nolin-5- il } urea Sistema Categoría de Entradas Total Población Puntuación Puntuación Genes Nivel de expresión : CT gen en lista EASE Bootsrap versus Entradas Total 10 µ? 5 x 1 µ? 1 µ? Proceso Ensamble de 11 75 56 10401 5 x 10"12 0.001 H2AFY 2.6 ND 1.7 biológico nucleosoma HIST1H3H 0.3 0 .6 ND HIST1H2BD 0.3 0 .3 ND Ensamble/ 11 75 85 10401 x 10"10 0.001 HIST1H2AC 0.4 0 .2 1.0 desensamble de cromatina HIST1H2BC 0.4 0 .7 ND HIST1H2BG 0.4 0 .5 ND HIST1H3D 0.4 0 .6 0.9 Empaquetado ADN 11 75 160 10401 2 x 10"7 0.001 HIST2H2AA 0.4 0 .5 ND H2BFS 0.5 0 .5 ND Organización y 11 75 180 10401 5 x 10~7 0.001 HIST1H2BK 0.5 0 .5 ND biogénesis nuclear HIST2H2BE 0.5 0 .3 ND Ruta KEGG Metabolismo de 8 15 236 1571 0.002 0.006 ASNS 3.6 0 .9 1.3 amino ácidos SARS 2.6 0 .9 1.0 PHGDH 2.4 1.0 1.4 ALDH1A3 2.3 3.7 0.7 CBS 2.2 1.0 1.0 BCAT1 2.1 0.8 ND CTH 2.0 0.9 1.1 SAT 0.5 0.8 1.1 *ND: No disponible

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado sustituido de naftal representado por la fórmula estructural (I)
2. Donde : - Ri es alquil mono- o di-Ci-4 alquilamino-Ci-4. Cada uno de los sustituyentes R3 y R4 está seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquil C1-4, alcoxi C1-7, alquiltio C1-4, nitro, ciano, amino, amino protegido y halo alquil C1-4. - m es el número de sustituyentes R3, y varia de 0 a 3. - n es el número de sustituyentes R4, y varia de 0 a 2. - R2 es CONH2 · Y una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, solvato de ésta, o metabolito de ésta. 2. Un derivado sustituido de naftalimida de conformidad con la reivindicación 1, representado por la fórmula estructural (I), donde: - n = 0, y/o - m = 0, y/o m = 2, donde ambos sustituyentes R3 son adyacentes y, junto con los átomos de carbono a los que están ligados, forman un grupo fenil, y/o - Ri es un radical alquileno que posee de 1 a 3 átomos de carbono y está enlazado con un dimetilamino o grupo dietilamino, y/o - R2 es CONH2. Y una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, un solvato de ésta, o un metabolito de ésta.
3. 3. Un derivado sustituido de naftalimida de conformidad con la reivindicación 1, donde R3 no es nitro cuando m es igual a 1.
4. 4. Un derivado sustituido de naftalimida de conformidad con la reivindicación 1, que es N-{2-[2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3-dihidro-líí-benzo [de] isoqui-nolin-5-il }urea, o una sal farmacéuticamente aceptable o metabolito de éste.
5. 5. Un derivado sustituido de naftalimida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el metabolito está seleccionado del grupo que consiste en: mono-N-óxidos y di-N-óxidos de éste; derivados donde R2 es CONHOH; y derivados donde R3 o R4 es hidroxilo.
6. 6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de naftalimida sustituido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. 7. Una composición farmacéutica de conformidad • con la reivindicación 6, que además comprende un fármaco antineoplásico .
8. 8. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6 o 7, donde el derivado sustituido de naftalimida es N-{2- [2- (dimetilamino) etil] -1, 3-dioxo-2, 3- dihidro-lH-benzo [de] isoquinolin-5-il }urea, o una sal farmacéuticamente aceptable o metabolito de éste.
9. 9. Un método para producir un derivado sustituido de naftalimida de conformidad con la reivindicación 1, que comprende el paso de hidrolizar un compuesto con la fórmula estructural (II) : Donde : - m, n, Ri, R3 y R4 son como se definió en la reivindicación 1. R' es alcoxiamidocarbonil C1-4 o haloalquilamidocarbonil Cj..
10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, donde el compuesto con la fórmula estructural (II) es el producto de hacer reaccionar amonafida con un isocianato de alcoxicarbonilo C1-.4 o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci.
11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 10, donde la reacción de amonafida con un isocianato de alcoxicarbonilo C1-4 o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci se realiza en presencia de un solvente, donde el solvente está seleccionado del grupo que consiste en éteres, cetonas e hidrocarburos halogenados, y a una temperatura menor a 0°C.
12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 10 u 11, donde la reacción de amonafida con un isocianato de alcoxicarbonilo Ci_4 o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci se realiza en presencia de un excedente molar del isocianato de alcoxicarbonilo C1- o un isocianato de haloalquilcarbonilo Ci, y donde la reacción se extingue tras su compleción añadiendo agua a la mezcla de reacción.
13. 13. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, donde la hidrólisis de un compuesto con la fórmula estructural (II) se realiza bajo condiciones básicas .
14. 14. El uso de un derivado sustituido de naftalimida, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como medicamento.
15. 15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, donde el medicamento es para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células.
16. 16. El uso de conformidad con la reivindicación 15, donde el trastorno proliferativo de células está seleccionado del grupo que consiste en leucemia, cáncer pulmonar, cáncer colorrectal, cáncer del sistema nervioso central (SNC) , melanoma, cáncer ovárico, cáncer renal, cáncer prostético, cáncer mamario, glioma, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, sarcoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepático, cáncer testicular, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer esofágico, cáncer de médula ósea, cáncer duodenal, cáncer de ojo (retinoblastoma) y linfoma.
17. 17. Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo de células en un humano, que comprende administrar al humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado sustituido de naftalimida, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato o metabolito de éste, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
18. 18. Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo de células de conformidad con la reivindicación 17, donde la cantidad es de 0.01 a 20 mg al día por kilogramo de peso corporal.
19. 19. Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo de células de conformidad con la reivindicación 17 o 18, que además que comprende la administración de una cantidad efectiva de un fármaco antineoplásico .
20. 20. Un método de tratamiento de un trastorno proliferativo de células de conformidad con la reivindicación 17, donde la administración está seleccionada del grupo que consiste en administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraperitoneal, administración oral y administración rectal.