MX2008011977A - Implantes subcutaneos que contienen un polimero de polilactida resistente a degradacion. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las composiciones que comprenden análogos LH-RH y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una dosis baja y una polilactida resistente a degradación convenientes para la preparación de implantes subcutáneos. La esterilización de polilactida vía la radiación gamma así como la tensión por temperatura dan lugar a una descomposición mínima de menos de 1000 Daltons.

Description

IMPLANTES SUBCUTANEOS QUE CONTIENEN UN POLIMERO DE POLILACTIDA RESISTENTE A DEGRADACION Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un análogo hormona de liberación de hormona luteinizante (de aquí en adelante análogo LH-RH) en un contenido bajo y en una polilactida resistente a degradación conveniente para preparación de implantes subcutáneos. La polilactida es resistente a esterilización y/o tensión por temperatura. La esterilización del implante vía radiación gamma así como tensión por temperatura dan lugar a una descomposición mínima de polilactida menor a 1000 Daltons. Los análogos LH-RH se utilizan para tratar enfermedades del tipo como tumores dependientes de hormonas tales como cáncer de próstata y mama. Las formulaciones de liberación prolongada comercialmente disponibles que contienen análogos LH-RH incluyen micropartículas, microcápsulas o implantes que, cuando se inyectan de manera subcutánea o intramuscular, liberan el análogo LH-RH desde una matriz biodegradable. Como el polímero biodegradable, se usa comúnmente un copolímero de poli(lactida-co-glicolida). Algunos de los productos comerciales (por ejemplo Zoladex®) tienen han contenido adicionalmente un desecante para prevenir la degradación del polímero.

Las microcápsulas o micropartículas tienen las siguientes desventajas: las microcápsulas o micropartículas muestran una alta activación inicial, debido a su área superficial enorme - las microcápsulas o micropartículas tienden a tener una velocidad de liberación no continua son convenientes para suministrar el análogo LH-RH durante hasta 3 meses, como máximo. Las microcápsulas o micropartículas se administran a los pacientes como una suspensión en un medio líquido. Para un tratamiento más largo tiene que administrarse una gran cantidad de microcápsulas, combinada con un volumen más grande para la inyección. Tal tratamiento es muy doloroso para los pacientes. Una alternativa sería una carga grande de microcápsulas o micropartículas con el análogo LH-RH. Pero esto podría dar lugar a un perfil de liberación sin control del análogo LH-RH. debido al proceso de fabricación las micropartículas contienen solventes orgánicos residuales por ejemplo del tipo metilencloruro. Otro tipo de formulación de liberación prolongada son los implantes. Los cuales tienen las siguientes ventajas: un implante se puede administrado directamente al paciente sin la necesidad de un medio de suspensión, por lo tanto reduce el volumen del material que se inyectará - un implante muestra un perfil de liberación continua un implante necesita el ingrediente menos activo que una microcápsula o micropartícula para alcanzar la misma velocidad de liberación la producción es menos complicada. Los solventes orgánicos se pueden evitar durante la fabricación. El documento EP 058481 describe los implantes monolíticos que comprenden un copolímero de poli(lactida-co-glicolida) heterogéneo biodegradable y un agonista de LH-RH. El documento EP 839 525 describe la microcápsula que comprende un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular promedio en peso de 25000 a 60000. El documento WO 98/47489 describe los implantes que comprenden un polímero biodegradable con un número logarítmico de viscosidad entre 0.5 dl/g y 1.6 dl/g en CHCI3. Los implantes liberan el ingrediente activo durante un período prolongado de hasta tres meses o más. El documento WO 03/002092 describe una composición de liberación controlada, por ejemplo microcápsulas, que comprende un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular promedio en peso de 15000 a 50000 Daltons, en donde el contenido de polímeros que tienen pesos moleculares es de 5000 Daltons o menos de aproximadamente 5% en peso o menos. El documento WO 03/022297 describe los implantes monolíticos que comprenden un polímero de polilactida que tiene un peso molecular promedio en peso de 12000 a 40000 Daltons y de 25 a 40% en peso del análogo LH-RH basado en el peso total del implante. Estos implantes liberan el análogo LH-RH durante por lo menos 6 meses. El documento WO 98/09613 describe un proceso de fabricación de implantes que comprenden un péptido y un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico que tienen una relación de unidades de glicolida a lactida de aproximadamente 0 a 5:1. El copolímero se esteriliza con una dosis de 1 a 2.5 Mrads de radiación gamma ionizante. El documento WO 93/24150 describe composiciones de liberación prolongada que comprenden una sal de un péptido con un poliéster terminado en carboxi, por ejemplo un polilactida. Antes de la administración a un paciente los implantes se tienen que esterilizar. La esterilización térmica no es posible, debido a que la mayoría de los polímeros tienen una temperatura de transición vitrea por debajo de 100°C. Por lo tanto la esterilización se logra con la radiación gamma con una dosis de irradiación de generalmente más de 25 kGy. Tal dosis da lugar a la formación de radicales en el polímero. Así, la radiación gamma da lugar a la degradación del polímero acompañada por un cambio del perfil de liberación del ingrediente activo. Los implantes se deben almacenar durante un periodo de tiempo más largo. Las polilactidas tienden generalmente que hidrolizarse en presencia de humedad o agua a temperaturas altas. Un desecante tiene que agregarse frecuentemente al implante para lograr una estabilidad en almacenamiento suficiente. El objetivo de la presente invención es desarrollar un implante que sea resistente a la radiación gamma y/o a la degradación causadas mediante la tensión por temperatura. El implante debe contener el análogo LH-RH a una dosis baja. Sin embargo el implante debe poder liberar el análogo LH-RH continuamente durante un período de por lo menos 3 meses. Asombrosamente se encontró que una composición comprende un análogo LH-RH y una polilactida que es resistente a la radiación gamma y/o tensión por temperatura. El polímero de polilactida muestra un grado de descomposición de menos de 1000 Daltons en relación al peso molecular promedio en peso del polímero después de la esterilización vía la radiación gamma del implante. El implante muestra una estabilidad en almacenamiento de más de 24 meses a temperaturas elevadas (aproximadamente 30°C). No se requiere ningún desecante. Por lo tanto el implante se puede utilizar en países de la zona climática 4 (definición de acuerdo a las regulaciones de ICH). Estas composiciones son convenientes para preparar los implantes subcutáneos que permiten que el análogo LH-RH de dosificación baja sea liberado durante un periodo de tiempo de 3 meses. Se ha encontrado que la resistencia de la polilactida a la radiación gamma y/o tensión por temperatura se debe a un peso molecular promedio en peso bajo de polilactida, preferiblemente 4800 a 8600 Daltons. Esto es debido al hecho que la radiación y/o tensión por temperatura causa menos fracciones en una cadena corta de polímero de una polilactida que en una cadena larga de polímero. Por lo tanto, un polilactida que tiene un peso molecular promedio en peso bajo muestra una disminución menor del peso molecular promedio en peso después de la radiación y/o tensión por temperatura, preferiblemente de menos 1000 Daltons. Si la disminución del peso molecular promedio en peso de la polilactida es de menos de 1000 Daltons, la velocidad de liberación del análogo LH-RH desde el implante es más previsible después de la tensión por radiación y/o temperatura. Por lo tanto se puede lograr una alta calidad del implante y una seguridad mejorada para el paciente. Fue encontrado asombrosamente que un implante que tiene un contenido relativamente bajo del análogo LH-RH, en especial una cantidad de menos de aproximadamente 6 mg de leuprorelina, proporciona una velocidad de liberación suficientemente alta para lograr una supresión terapéutica de testosterona durante por lo menos 3 meses. Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona a un implante monolítico que comprende (i) una hormona luteinizante que libera el análoga hormonal (= análogo LH-RH) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de menos de 25% en peso de la composición total y (ii) un polímero de polilactida homogéneo, que es resistente a la degradación causada por la tensión por radiación gamma y/o temperatura, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición menor de 1000 Daltons en relación al peso molecular promedio en peso del polímero después de que la irradiación gama se realiza con una dosis de irradiación de entre aproximadamente 25 y 40 kGy de radiación gamma ionizante y/o en donde el polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición menor de 1000 Daltons en relación al peso molecular promedio en peso del polímero después de la tensión por temperatura, a una temperatura de aproximadamente 30°C durante por lo menos 24 meses. Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra un perfil de liberación in vitro de leuprorelina de un implante de polilactida a 37°C de acuerdo al ejemplo 2. La figura 2 muestra un perfil de liberación in vivo de leuprorelina de un implante de polilactida de acuerdo al ejemplo 3. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se relaciona a las composiciones que comprenden un análogo LH-RH de dosificación baja y a una polilactida resistente a degradación conveniente para las preparaciones de implantes subcutáneos liberación prolongada.

La polilactida es resistente a la degradación causada por la tensión por radiación gamma y/o temperatura. Polímero de polilactida La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición de menos de 1000 Daltons después de la tensión por radiación gamma y/o temperatura. De acuerdo a la presente invención la irradiación gama se realiza a una dosis de entre aproximadamente 25 y 40 kGy de radiación gamma ionizante. De acuerdo a la presente invención la tensión por temperatura es una temperatura de aproximadamente 30°C durante por lo menos 24 meses. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un peso molecular promedio en peso de 4800 a 8600 Daltons, preferiblemente de 5100 a 7800 Daltons y preferiblemente de 6700 a 7500 Daltons. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un índice de polidispersión de 1.2 a 2.2, preferiblemente 1.4 a .8. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene una viscosidad inherente de 0.10 a 0.40 dl/g, preferiblemente de 0.12 a 0.36 dl/g, especialmente de 0.16-0.24 dl/g. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene una cantidad de ácido de más de 10 mg KOH por gramo de polilactida. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 2700 Daltons o menos de más del 5% en peso, preferiblemente más de 6% en peso y más preferiblemente más de 8% en peso. El polímero de polilactida resistente a degradación es un homopolímero en donde todas las unidades de repetición del polímero son de fórmula (I) Fórmula I Las unidades de repetición pueden estar configuraciones L-, D- o una mezcla de L- y D-. Se prefiere una poli(D, L-lactida). La radiación gamma puede dar lugar a la formación de radicales en un polímero. Por lo tanto el peso molecular promedio en peso del polímero puede disminuir debido a la radiación gamma. Generalmente, las polilactidas generales tienden a hidrolizarse a temperaturas elevadas en presencia de humedad, por ejemplo humedad residual durante el almacenamiento de polilactida en una bolsa. Por lo tanto el peso molecular promedio en peso de polilactida puede disminuir debido a la tensión por temperatura. El polímero de polilactida resistente a degradación en el sentido de la presente patente se define como una disminución del peso molecular promedio en peso del polímero de menos de 1000 Daltons después de que polímero se ha expuesto a la radiación gamma y/o tensión por temperatura. El polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición de menos de 1000 Daltons después de la esterilización. La esterilización se obtiene con una dosis de la irradiación de entre aproximadamente 25 y 40 kGy, preferiblemente entre aproximadamente 26 y 35 kGy y más preferiblemente entre aproximadamente 26 y 32 kGy de radiación gamma ionizante. El polímero resistente a degradación muestra un grado de descomposición de menos de 1000 Daltons después del almacenamiento durante más de 24 meses a 30°C. El peso molecular promedio en peso del polímero de polilactida resistente a degradación es de 4800 a 8600 Daltons, preferiblemente de 5100 a 7800 Daltons, más preferiblemente de 6700 a 7500 Daltons. El peso molecular promedio en peso (Mw, por sus siglas en inglés) del polímero se mide usando la cromatografía de impregnación de gel (GPC, por sus siglas en inglés) usando soluciones de polímero en tetrahidrofurano. Los estándares de polilactida se utilizan para la calibración. La presente invención se relaciona a un polímero de polilactida resistente a degradación que es homogéneo. Por un "polilactida homogéneo" se entiende una polilactida que consiste solamente de monómeros de ácido láctico y muestra una polidispersidad baja. La "polidispersidad baja" significa una pequeña variación en el peso molecular de las cadenas individuales del polímero de polilactida. El índice de polidispersidad del polímero de polilactida homogéneo resistente a degradación es de 1.2 a 2.2, preferiblemente de 1.4 a 1.8. La polidispersidad proporciona indicación de la extensión/distribución de cadena longitud y es definido como la relación (Mw)/(Mn) del peso molecular promedio en peso (Mw) al peso molecular promedio en número (Mn). El polímero de polilactida resistente a degradación tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 2700 Daltons o menos de más de 5% en peso, preferiblemente más de 6% en peso y más preferiblemente más de 8% en peso. La viscosidad inherente del polímero de polilactida resistente a degradación es preferiblemente de 0.10 a 0.40 dl/g, preferiblemente de 0.12 a 0.36 dl/g, más preferiblemente de 0.16 a 0.24. La viscosidad se mide en cloroformo a una concentración de 0.1 g/dl (0.1%) a 25°C. El carácter hidrofílico se podría determinar por el número de ácido. El número de ácido del polímero de polilactida resistente a degradación es preferiblemente de por lo menos 10 mg KOH por gramo de polímero, preferiblemente 10 a 12 mg de KOH por gramo de polímero. El polímero de polilactida resistente a degradación puede comprender un solo homopolímero de polilactida o una mezcla de dos o más homopolímeros de polilactida. El polímero de polilactida resistente a degradación se puede preparar por los siguientes métodos. Las técnicas convenientes pueden ser una polimerización de condensación de ácido láctico o una polimerización de abertura de anillo de lactida (cis-(±)-3,6-dimetil-1 ,4-dioxano-2,5-diona). La polimerización de abertura de anillo se realiza a temperatura elevada y en presencia de un catalizador conveniente. Los catalizadores convenientes son por ejemplo zinc, antimonio o sales orgánicas de estaño similares a estaño-I l-octanoato. Una temperatura de reacción conveniente es de 120 a aproximadamente 240°C, preferiblemente de 170 a 190°C. La polimerización de abertura de anillo se realiza durante un período de 1 a 10 horas, preferiblemente de 4 a 6 horas. La polimerización de abertura de anillo se puede realizar en presencia de un agente de terminación de cadena conveniente que de tal modo controle el peso molecular del polímero de polilactida resultante. Los agentes convenientes incluyen agua, ácido láctico o alcohol. Se prefiere el ácido láctico como agente de terminación de cadena. Por lo tanto, la poli(D, L-lactida) preferida contiene de manera predominante grupos terminales carboxílicos. Análogo LH-RH La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el análogo LH-RH se selecciona del grupo que comprende Leuprorelin, Buserelin, Goserelin, Triptorelin, Nafarelin, Gonadorelin, Cetrorelix, Ganirelix o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el análogo LH-RH es Leuprorelin. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el análogo LH-RH es Goserelin. La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde la cantidad de análogo LH-RH es de 15 a 24%, preferiblemente de 18 a 23% en peso basado en el peso total del implante. El análogo LH-RH puede ser un agonista de LH-RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un antagonista de LH-RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los análogos LH-RH preferidos son péptidos o derivados de péptido.

Los ejemplos para agonistas de LH-RH convenientes son Leuprorelin, Buserelin, Goserelin, Triptorelin, Nafarelin o Gonadorelin. Los ejemplos para los antagonistas de LH-RH convenientes son Cetrorelix o Ganirelix. Las sales convenientes de análogos LH-RH se pueden formar con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido hidroclórico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) o ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensufónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexansulfámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico). Las sales pueden estar en una forma solvatada. Tales solvatos son por ejemplo hidratos o alcoholatos. Un ejemplo para una sal conveniente de un agonista de LH-RH es acetato de Leuprorelin. Las sales convenientes de análogos LH-RH pueden ser sales alcalinas-metálicas y/o alcalinotérreas así como sales de amonio tal como, por ejemplo, sales de potasio, sodio, litio, calcio, magnesio o amonio. De acuerdo a la invención el implante puede comprender mezclas de diferentes análogos LH-RH, las mezclas de diferentes sales de algún análogo LH-RH o mezclas de diferentes sales de diferentes análogos LH-RH.

De acuerdo a la presente invención el implante monolítico comprende menos de 25%, preferiblemente de 15 a 24%, más preferiblemente de 18 a 23% en peso del análogo LH-RH basado en el peso total del implante. El análogo LH-RH preferido es Leuprorelin o Goserelin en una cantidad de 22% en peso basado en el peso total del implante. El LH análogo -RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo acetato de Leuprorelin, se integra a la matriz de polilactida. Preferiblemente el Análogo LH-RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se integra de manera homogénea a la matriz de polilactida. El análogo LH-RH no forma, y no se piensa para formar, una sal con polilactida. Para los propósitos de la presente invención una sal de polilactida del análogo LH-RH no se piensa para ser una sal farmacéuticamente aceptable de un análogo LH-RH. Fabricación Los implantes de acuerdo a la invención pueden ser producidos por un proceso que comprende las etapas de: (i) disolución del polímero de polilactida resistente a degradación en un solvente, (ii) mezclado de la solución del polímero con una solución acuosa del análogo LH-RH y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, (iii) eliminación de sustancialmente todo el solvente, y (iv) extrusión del producto de la etapa (ii) y división en porciones para formar un implante monolítico de las dimensiones requeridas. Como el solvente puede se agua. El solvente puede ser eliminado por ejemplo por evaporación o liofilización . Los implantes también pueden producirse por un proceso que comprende las etapas de: (i) pesado del análogo LH-RH y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y el polímero de polilactida resistente a degradación, (ii) molido de la mezcla pro debajo de la temperatura de transición vitrea de polilactida, (iii) inducción de la mezcla homogeneizada obtenida a temperatura ambiente, y (iv) extrusión de la mezcla homogeneizada y división en porciones para formar los implantes monolíticos de las dimensiones requeridas. Para moler la mezcla se puede usar un molino criogénico. La extrusión se puede realizar con un dispositivo de extrusión a una temperatura entre 70 y 110°C para formar un producto en forma de barra continua. Las barras cilindricas se cortan en piezas de aproximadamente 8 a 30 mm de longitud, preferiblemente de 9 a 11 mm. Esterilización El implante monolítico tiene que esterilizarse antes de la administración al paciente. La esterilización es, por ejemplo realizada con una dosis de entre aproximadamente 25 y 40 kGy, preferiblemente entre aproximadamente 26 y 35 kGy y más preferiblemente entre aproximadamente 26 y 32 kGy de radiación gamma ionizante. La radiación del implante con una dosis por encima de 25 kGy da lugar a un producto estéril, cumpliendo los requisitos con respecto a la esterilidad exigida por las autoridades responsables de las aprobaciones farmacéuticas. La radiación dentro de los intervalos anteriores causa una descomposición marginal del análogo LH-RH, pero el contenido de impureza debido a la descomposición inducida por radiación en el implante, es de menos de 1% de la cantidad total del análogo. Este nivel de descomposición es aceptado por las autoridades reguladoras. Almacenamiento El implante monolítico se puede almacenar en el envase final durante un periodo largo de tiempo. El implante monolítico se podría almacenar durante por lo menos 24 meses hasta una temperatura de 30°C, preferiblemente durante 36 meses hasta una temperatura de 30°C. Implante El implante de la presente invención puede estar en forma de cilindros, barras o esferas. Se prefieren las barras cilindricas. Las barras cilindricas pueden tener un diámetro entre 1 a 2 mm de diámetro, preferiblemente entre 1.4 y 1.7 mm y una longitud de entre 8 a 30 mm, preferiblemente de 9 a 11 mm. Las barras cilindricas son convenientes para la implantación subcutánea en un paciente, por ejemplo, usando una aguja para la inyección intramuscular o subcutánea, o mediante la implantación quirúrgica subcutánea. El implante tiene un contenido de análogo LH-RH entre 3 y 15 mg. El implante puede contener Leuprorelin en un contenido de 4 a 6 mg, un diámetro de 1.45 a 1.65 mm y una longitud de 9 a 11 mm. El implante puede contener Goserelin en un contenido de 9 a 12 mg, un diámetro de 1.45 a 1.65 mm y una longitud de 13 a 17 mm. Perfil de liberación La presente invención se relaciona a un implante monolítico en donde el implante monolítico libera continuamente el análogo LH-RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos 3 meses, preferiblemente de 3 a 4 meses cuando se coloca en un ambiente acuoso de tipo fisiológico. El implante monolítico libera continuamente el análogo LH-RH durante por lo menos 3 meses, preferiblemente durante 3 a 4 meses cuando está colocado en un medio de tipo fisiológico acuoso. Después de una intensidad inicial corta el análogo LH-RH se libera continuamente, preferiblemente con una velocidad de liberación de por lo de menos 4 g/día. El 80% del análogo LH-RH en peso se libera después de un período de 3 meses cuando el implante se coloca en un ambiente fisiológico acuoso.

El mecanismo de liberación de fármaco del implante monolítico después de la inyección subcutánea comprende un período inicial de la explosión, un período del retraso y un período de la erosión. El período inicial de intensidad del implante monolítico resulta de la liberación del análogo LH-RH que es lavado de la superficie del implante por el medio circundante. Durante el período de retraso la velocidad de liberación del fármaco predominantemente es definido por la difusión del fármaco disuelto a través de los poros de la matriz y de la degradación química de la polilactida. Puesto que la polilactida es un poliéster, la degradación química ocurre por el contacto con agua a través de la hidrólisis de los enlaces de éster. Las cadenas largas de poliéster se hidrolizan a cadenas más pequeñas con un carácter más hidrofílico. Cuando una alta cantidad de productos de degradación de polímero de cadena corta soluble (oligómeros y monómeros) se forma, el período de erosión comienza. Los monómeros, oligómeros y el fármaco se lavan del implante. Al final del período de erosión el implante analiza. Por el término, "ambiente fisiológico acuoso" se entiende el cuerpo, en particular la musculatura o sistema circulatorio, de un animal de sangre caliente. Como el animal de sangre caliente se puede elegir perro, conejo, rata o humano. El humano es preferido. Para la medición in vivo de la cantidad de análogo LH-RH liberado después de la aplicación de un implante a un animal de sangre caliente, se determinó la concentración del análogo LH-RH respectivo en las muestras de suero. La aplicación del implante monolítico a los humanos da lugar a los niveles en suero de análogo LH-RH de por lo de menos 40 pg/ml durante por lo menos 3 meses, preferiblemente 3 a 4 meses. Para Leuprorelin, la aplicación del implante monolítico a humanos da lugar a niveles promedio en suero de Leuprorelin durante por lo menos 40 pg/ml, preferiblemente de por lo menos 50 pg/ml durante por lo menos 3 meses, preferiblemente 3 a 4 meses. La liberación del análogo LH-RH del implante bajo condiciones ¡n vivo se puede simular in vitro colocando un implante en un medio de disolución acuoso, opcionalmente amortiguado a un pH fisiológico, a una temperatura de 35 a 40°C. Un dispositivo de disolución conveniente comprende una bomba de alta precisión, una célula de flujo y un dispositivo de recolección. Preferiblemente el medio de disolución se mantiene a una temperatura de 37°C. La presente invención es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes. Ejemplo 1 Una mezcla de polilactida y acetato de Leuprorelin se pesan, se homogeneiza moliendo y posteriormente se transfiere al cilindro de extrusión de un extrusor de eje. La mezcla entonces se calienta a aproximadamente 70°C para comenzar el proceso de extrusión. La mezcla fundida entonces es presionada por la fuerza de un pistón a través del inyector de extrusor y se enfría a temperatura ambiente. La tira continua resultante se corta por etapas a piezas más pequeñas (implantes) de aproximadamente 1 cm de longitud y se inserta en un dispositivo de aplicación (jeringa). La jeringa se empaqueta primero en una bolsita de aluminio, sellada firmemente y esterilizada por esterilización gamma con una dosis entre 25 y 32 kGy.

El peso molecular promedio en peso de polilactida es determinado antes y después de la esterilización. El peso molecular promedio de peso es medido por cromatografía de impregnación de gel (GPC). Las mediciones son conducidas por el aparato de GPC de alto rendimiento de acuerdo a la línea de guía Germán para DIN 55672 de la industria. Una combinación de 3 columnas se utiliza con un tamaño de poro de 1000, 10000 y 100000 Angstróms, respectivamente. El material de columna se basa en el estiroldivinilbenzol-copolímero (SDV, por sus siglas en inglés), que tiene un tamaño de partícula de 5 µ?? (proveedor: Polymer Standars Service PSS, Mainz, Germany). Los estándares de polilactida (proveedor: Polymer Standars Service PSS, Mainz, Germany) con Mw de 144, 1600, 9750, 27800, 727, 2680, 19600, 43100, se utilizan para la calibración. El tetrahidrofurano se utiliza como solvente para el polímero. Los resultados en la tabla 1 muestran que la degradación de polilactida es de menos de 1000 Daltons después de la esterilización.

Tabla 1 Ejemplo 2 Liberación in vitro del implante de Leuprorelin Las características de disolución de los implantes son caracterizadas por el siguiente método de disolución. El principio del aparato de flujo descrito es de acuerdo a la European Pharmacopoeia (Chapter 2.9.3., Dissolution test for solid oral dosage forms). El implante se coloca en el cilindro de una célula de flujo que está cerrada en ambos extremos con un disco de filtro sinterizado. El medio (amortiguador de fosfato isotónico (pH 7.4) funciona continuamente a través de la cámara con el implante con una velocidad de flujo de aproximadamente 0.3 ml/h. Toda la célula se coloca en un baño de agua caliente a 37°C. Un implante se asigna a una célula de flujo. El medio se recolecta a intervalos definidos y es analizado por un método de CLAR conveniente. Los índices de liberación in vitro de Leuprorelin del implante del lote 3 se muestran en la tabla 2 y en la figura 1. Tabla 2 Liberación in vitro de Leuprorelin del implante de polilactida a 37°C Muestra 1 Muestra 2 Muestra 4 Muestra 5 Muestra 6 Liberación Liberación Liberación Liberación Liberación Día de de de de de Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin en pg/d en pg/d en g d en pg/d en pg/d 1 295.3 323.6 245.0 300.0 314.9 2 7.9 1.9 5.4 7.5 4.0 Muestra 1 Muestra 2 Muestra 4 Muestra 5 Muestra 6 Liberación Liberación Liberación Liberación Liberación Día de de de de de Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin Leuprorelin en pg/d en pg/d en pg/d en pg/d en pg/d 3 12.4 2.0 6.9 21.2 8.8 7 28.0 8.6 22.3 28.4 21.1 10 119.9 49.5 100.6 97.1 54.4 14 68.1 39.5 62.8 54.9 3.9 21 35.0 22.2 34.8 30.2 28.2 28 19.6 12.2 17.7 14.9 14.9 35 14.6 16.7 18.4 10.8 13.6 42 15.1 19.3 11.6 14.5 10.9 49 14.9 22.1 17.2 12.2 15.1 56 26.1 21.6 24.8 20.8 43.9 63 66.3 128.0 51.4 69.7 88.2 70 63.9 61.3 49.0 74.5 74.5 77 298.8 323.3 243.6 40.6 61.4 84 10.0 4.8 112.7 44.9 286.6 91 3.6 10.2 3.0 45.3 4.2 98 2.0 2.1 2.3 54.6 0.0 Ejemplo 3 Liberación in vivo de Leuprorelin del implante Un implante que consiste de acetato de Leuprorelin y polilactida se prepara de acuerdo al ejemplo 1 . El contenido calculado como Leuprorelin es 22.2 p/p % en peso del implante. El peso molecular promedio en peso de polilactida es 7380 Daltons determinado antes de la esterilización. El índice de polidispersión de polilactida es 1 .51 . Un estudio in vivo de este implante de Leuprorelin con respecto a la farmacinética se realiza con los siguientes parámetros: Número de pacientes: 1 5 Modo de administración : inyección subcutánea Duración del tratamiento: 16 semanas (1 1 3 días) Farmacinética: Muestreo de sangre para Leuprorelin el d ía 1 , 2, 1 5, 29, 57, 85 y 1 1 3 La determinación de Leuprorelin en muestras de suero humano es realizada por el siguiente método: CL-EM/EM Intervalo de calibración: 25-10000 pg/ml Límite más bajo de cantidad: 25 pg/ml La liberación in vivo de Leuprorelin del implante se muestra en la tabla 3 y en la figura 2. Tabla 3 Liberación in vivo de L euprorelin del implan te de polilactida valor promedio de Número de Día Leuprorelin en muestras de pacientes sangre [ng/ml] 1 0 1 5 valor promedio de Número de Día Leuprorelin en muestras de pacientes sangre [ng/ml] 1.042 2.892 15 1.083 3.265 15 1.125 3.153 15 1.167 2.74 15 1.208 2.214 15 1.25 1.977 15 10 1.333 1.579 15 1.417 1.458 15 1.5 1.271 15 2 0.765 15 15 0.326 15 15 29 0.105 15 57 0.073 15 85 0.186 15 113 0.111 14

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un implante monolítico, que comprende (i) una hormona luteinizante que libera el análoga hormonal (= análogo LH-RH) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de menos de 25% en peso de la composición total y (ii) un polímero de polilactida homogéneo, que es resistente a la degradación causada por la tensión por radiación gamma y/o temperatura, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición menor de 1000 Daltons en relación al peso molecular promedio en peso del polímero después de que la irradiación gama se realiza con una dosis de irradiación de entre aproximadamente 25 y 40 kGy de radiación gamma ionizante y/o en donde el polímero de polilactida resistente a degradación muestra un grado de descomposición menor de 1000 Daltons en relación al peso molecular prome tdi io en peso del polímero después de la tensión por temperatura, a una temperatura de aproximadamente 30°C durante por lo menos 24 meses.

2. Un implante monolítico de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el análogo LH-RH se selecciona del grupo que comprende Leuprorelin, Buserelin, Goserelin, Triptorelin, Nafarelin, Gonadorelin, Cetrorelix, Ganirelix o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un implante monolítico de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el análogo LH-RH es Leuprorelin.

4. Un implante monolítico de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde el análogo LH-RH es Goserelin.

5. Un implante monolítico de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de análogo LH-RH es de 15 a 24%, preferiblemente de 18 a 23% en peso basado en el peso total del implante.

6. Un implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un peso molecular promedio en peso de 4800 a 8600 Daltons, preferiblemente de 5100 a 7800 Daltons y más preferiblemente de 6700 a 7500 Daltons.

7. Un implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un índice de polidispersidad de 1.2 a 2.2, preferiblemente 1.4 a 1.

8. 8. Un implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene una viscosidad inherente, medida en cloroformo como un solvente a una concentración de 0.1 g/dl (0.1%) a 25°C, 0.10 a 0.40 dl/g, preferiblemente de 0.12 a 0.36 dl/g, especialmente de 0.16-0.24 dl/g.

9. Un implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un número de ácido de más 10 mg KOH por gramo de polilactida.

10. Un implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de polilactida resistente a degradación tiene un contenido de polímeros que tienen pesos moleculares de 2700 Daltons o menos de más de 5% en peso, preferiblemente más de 6% en peso y más preferiblemente más de 8% en peso.

11. El implante monolítico de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el implante monolítico libera continuamente el análogo LH-RH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo durante por lo menos 3 meses, preferiblemente de 3 a 4 meses cuando está colocado en un ambiente de tipo fisiológico acuoso tal como el cuerpo de un animal de sangre caliente, preferiblemente en un humano.