MX2008011082A - Uso novedoso de agonistas de a1 y/o agonistas dobles de a1/a2b de adenosina para preparar medicamentos para tratar trastornos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de agonistas de A1 y/o agonistas dobles de A1/A2b de las fórmulas (IA) y (IB) para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes y la dislipidemia, síndrome, metabólico y diabetes conjuntamente con la hipertensión y trastornos cardiovasculares.

Description

USO NOVEDOSO DE AGONISTAS DE Al Y/O AGONISTAS DOBLES DE Al/A2b DE ADENOSINA PARA PREPARAR MEDICAMENTOS PARA TRATAR TRASTORNOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de agonistas de Al y/o agonistas dobles de Al/A2b de las fórmulas (IA) y (IB) para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes y dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con hipertensión y trastornos cardiovasculares. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Más de 180 millones de personas en EUA, Europa y Japón están sufriendo hipertensión. Con la población envejeciendo progresivamente, esta proporción incrementará aún adicionalmente . 65% de todos los pacientes que son diagnosticados con hipertensión también sufren de dislipidemia y 16% de diabetes. Un porcentaje aún más alto está sufriendo una etapa temprana de estos trastornos, el síndrome metabólico. Debido a estas enfermedades adicionales, estos pacientes tienen un riesgo bastante incrementado de desarrollar trastornos cardiovasculares, tales como CHD, angina de pecho, arteriesclerosis e insuficiencia del miocardio. A pesar de muchas terapias exitosas, los trastornos cardiovasculares permanecen siendo un serio problema de salud pública. El tratamiento de estos pacientes de alto riesgo con REF: 195513 un fármaco el cual no reduciría únicamente la presión sanguínea y/o frecuencia cardíaca sino que también tendría un efecto positivo sobre estos trastornos adicionales sería de gran beneficio para el paciente. La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y es liberada bajo una gran variedad de estímulos fisiológicos y patofisiológicos . La adenosina es producida dentro de las células con la degradación del 5'-monofosfato de adenosina (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, pero puede ser liberada de la célula y luego ejerce, al enlazarse a receptores específicos, efectos como una sustancia similar a una hormona o un neurotransmisor . Bajo condiciones de normoxia, la concentración de adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. Sin embargo, bajo condiciones isquémicas o hipóxicas, la concentración extracelular de adenosina en los órganos afectados se incrementa dramáticamente. De esta manera, se sabe que, por ejemplo, la adenosina inhibe la agregación de plaquetas e incrementa la perfusión coronaria. También actúa sobre la presión sanguínea, frecuencia cardíaca, sobre la secreción de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos . En los adipocitos, la adenosina es capaz de inhibir la lipólisis por vía de la activación de receptores específicos de adenosina, disminuyendo de esta manera la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en la sangre . Hasta ahora, se sabe que la acción de la adenosina es mediada por via de cuatro receptores específicos. Hasta la fecha se conocen los subtipos Al, A2a, A2b y A3. Las acciones de estos receptores de adenosina son mediadas intracelularmente por el mensajero cAMP. En el caso del enlace de adenosina a los receptores A2a o A2b, el cAMP intracelular se incrementa por vía de la activación de la adenilato ciclasa enlazada a la membrana, mientras que el enlace de adenosina a los receptores Al o A3 da por resultado que la concentración intracelular de cAMP se mantenga baja por vía de la inhibición de la adenilato ciclasa. En el sistema cardiovascular, las consecuencias principales de la activación de los receptores de adenosina son: bradicardia, inotropismo negativo y protección del corazón contra la isquemia ("acondicionamiento previo") por vía de los receptores Al, dilatación de los vasos sanguíneos por vía de los receptores A2a y A2b e inhibición de fibroblastos y proliferación y emigración de células de músculo liso por vía de los receptores A2b. La activación de los receptores A2b por la adenosina o agonistas específicos de A2b conduce, por vía de la dilatación de los vasos sanguíneos, a la disminución de la presión sanguínea. La disminución de la presión sanguínea está acompañada frecuentemente por un incremento reflectivo en la frecuencia cardiaca. La taquicardia o un incremento reflectivo en la frecuencia cardiaca se pueden tratar o reducir por medio de la activación de los receptores Al utilizando agonistas específicos de Al. La acción combinada de los agonistas selectivos de Al/A2b sobre el sistema vascular y la frecuencia cardíaca da por resultado de esta manera una disminución sistémica de la presión sanguínea con una tendencia significativamente reducida hacia un incremento reflectivo de la frecuencia cardíaca. Los agonistas dobles de Al/A2b que tienen este perfil farmacológico se podrían emplear, por ejemplo, para tratar la hipertensión en humanos. En adipositos, la activación de los receptores Al y A2b conduce a una inhibición de la lipólisis. De esta manera, la acción individual o de otra manera la acción combinada de los agonistas de Al o Al/A2b sobre el metabolismo de lípidos da por resultado una disminución de ácidos grasos libres y/o triglicéridos . A su vez, por ejemplo en pacientes que sufren de síndrome metabólico y en diabéticos, una disminución de los lípidos o los ácidos grasos libres conduce a una resistencia más baja a la insulina y síntomas mejorados. Los ligandos conocidos a partir de la técnica anterior, los cuales son referidos como "específicos para receptores de adenosina" son principalmente derivados basados en adenosina natural [S.-A. Poulsen y R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" en Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), páginas 619-641]. Sin embargo, la mayoría de estos ligandos de adenosina conocidos a partir de la técnica anterior tienen la desventaja de que su acción no es realmente específica para receptores, que su actividad es menor que aquella de la adenosina natural o que tienen solo una actividad muy débil después de la administración oral. De esta manera, se utilizan principalmente solo para propósitos experimentales. El documento WO 02/06237 da a conocer dicianopiridinas sustituidas por arilo como abridores de canales de potasio dependientes de calcio y su uso en el tratamiento de trastornos del tracto urogenital. Además, los documentos WO 01/25210 y WO 02/070485 describen 2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos de receptores de adenosina para el tratamiento de trastornos. El documento WO 03/053441 da a conocer específicamente las 2-tio-3, 5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos selectivos del receptor Al de adenosina para el tratamiento en particular de trastornos cardiovasculares. El documento WO 02/50071 describe derivados de aminotiazol como inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de varias enfermedades.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos los cuales actúan como agonistas selectivos del receptor Al de adenosina o como agonistas dobles selectivos del receptor Al/A2b y son, como tales, adecuados para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia , síndrome metabólico y diabetes. Otro objetivo de la invención es proporcionar compuestos los cuales actúan como agonistas selectivos del receptor Al de adenosina o como agonistas dobles selectivos del receptor Al/A2b y, como tales, son adecuados para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con hipertensión y trastornos cardiovasculares. Un objetivo adicional de la invención es la provisión de compuestos los cuales, en combinación, actúan como agonistas selectivos del receptor Al de adenosina y como agonistas dobles selectivos del receptor Al/A2b y, como tales, son adecuados para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes y dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con hipertensión y trastornos cardiovasculares. La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (IA) cual representa hidrógeno o representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o W-metilpiperazino, representa alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual es mono- o di-sustituido por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo y alcoxicarboilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo y alcoxi por su parte pueden ser sustituidos cada uno hasta cinco veces por flúor, y n representa el número 0, 1, 2, 3, 4 o 5, donde, si el sustituyente R3 está presente más de una vez, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia , síndrome metabólico y diabetes . Los compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos de las fórmulas mencionadas posteriormente o en el documento WO 03/053441 incluidos por las fórmulas (IA) y (IB) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales y los compuestos mencionados posteriormente o en el documento WO 03/053441 como ejemplos de trabajo incluidos por las fórmulas (IA) y (IB) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, con la condición de que los compuestos mencionados posteriormente o en el documento WO 03/053441 incluidos por las fórmulas (IA) y (IB) no sean previamente sales, solvatos y solvatos de las sales. Los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) de acuerdo con la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . Por lo tanto, la invención incluye los enantiómeros o diastereómeros y mezclas respectivas de los mismos. Los constituyentes estereoisoméricamente puros se pueden aislar de estas mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros de una manera conocida. Donde los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas tautoméricas , la presente invención incluye todas las formas tautoméricas. Las sales preferidas para los propósitos de la presente invención son sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención. También están incluidas sales las cuales no son por si mismas adecuadas para aplicaciones farmacéuticas pero se pueden utilizar, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de los compuestos de acuerdo con la invención. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención incluyen las sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carboxilicos y ácidos sulfónicos, por ejemplo sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico y ácido benzoico. Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invención también incluyen sales de bases convencionales tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como a manera de ejemplo y a manera de preferencia etilamina, dietilamina, trietilamina , etildiisopropilamina , monoetanolamina , dietanolamina , trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol , procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina , arginina, lisina, etilendiamina N-metilpiperidina . Los solvatos para los propósitos de la invención se refieren a aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención las cuales forman un complejo en el estado sólido o liquido a través de la coordinación con moléculas de solventes. Los hidratos son una forma especifica de solvatos en los cuales la coordinación toma lugar con el agua. Para los propósitos de la presente invención, los solvatos preferidos son hidratos. Además, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "profármacos" incluye los compuestos los cuales por su parte pueden ser biológicamente activos o inactivos pero se convierten (por ejemplo de manera metabólica o hidrolitica) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.

Para los propósitos de la presente invención, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otra manera: Para los propósitos de la invención, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 2 a 4 átomos de carbono son radicales alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de l a 6, de 2 a 6, de l a 4 y de 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se da preferencia a un radical alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 o de 2 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales se pueden mencionar a manera de ejemplo y a manera de preferencia: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-etilpropilo, n-pentilo y n-hexilo. Para los propósitos de la invención, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son radicales alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 y de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se da preferencia a un radical alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales se pueden mencionar a manera de ejemplo y a manera de preferencia: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y terc-butoxi . Para los propósitos de la invención, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1' a 4 átomos de carbono son radicales alcoxi de cadena recta o ramificada que tienen de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono, respectivamente, los cuales están unidos por vía de un grupo carbonilo. Se da preferencia a un radical alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en el grupo alcoxi. Los siguientes radicales se pueden mencionar a manera de ejemplo y a manera de preferencia: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Para los propósitos de la invención, monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y mono-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son grupos amino que tienen un sustituyente de alquilo de cadena recta o ramificada, que tiene de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se da preferencia a un radical monoalquilamino de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales se pueden mencionar a manera de ejemplo y a manera de preferencia: metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y terc-butilamino . Para los propósitos de la invención, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono son grupos amino que tienen dos sustituyentes de alquilo de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, que tienen de l a 6 y de l a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se da preferencia a los radicales dialquilamino de cadena recta o ramificada que tienen en cada caso de 1 a 4 átomos de carbono. Los siguientes radicales se pueden mencionar a manera de ejemplo y a manera de preferencia: N, W-dimetilamino, N, N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-isopropil-N-n-propilamino, N-terc-butil-N-metilamino, -etil-N-n-pentilamino y ¿V-n-hexil-N-metilamino . Para los propósitos de la invención, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Se da preferencia a cloro y flúor. Cuando se sustituyen los radicales en los compuestos de acuerdo con la invención, los radicales pueden ser mono- o poli-sustituidos a menos que se especifique de otra manera. Para los propósitos de la presente invención, los significados de todos los radicales los cuales aparecen más de una vez son independientes entre si. Se da preferencia a la sustitución por uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes. Se prefiere muy particularmente la sustitución por uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Para el propósito de la presente invención, se da preferencia al uso de los compuestos de la fórmula (IA), en la cual R1 representa hidrógeno o representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por hidroxilo, amino o dimetilamino, R2 representa alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, el cual es mono- o di-sustituido por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, metoxi y amino, R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo y alcoxi por su parte pueden ser sustituidos cada uno hasta tres veces por flúor, y n representa los números 0, 1 o 2, donde, si el sustituyente R3 está presente dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia , síndrome metabólico y diabetes . Para los propósitos de la presente invención, se da preferencia particular al uso de los compuestos de la fórmula (IA) , en la cual R1 representa hidrógeno, R2 representa etilo, n-propilo o isopropilo, los cuales son en cada caso mono- o di-sustituidos por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, metoxi y amino, R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, mono- y dimetilamino, carboxilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y n representa los números 0, 1 o 2, donde, si el sustituyente R3 está presente dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes . Los compuestos de la fórmula (IA) se pueden preparar por medio del siguiente proceso. Un proceso, caracterizado porque los compuestos de la fórmula (II) en la cual R1 y R2 tienen cada uno los significados proporcionados anteriormente, se hacen reaccionar en un solvente inerte en presencia de una base con un compuesto de la fórmula (III) en la cual R3 y n tienen los significados proporcionados anteriormente y X representa un grupo saliente adecuado, preferiblemente halógeno, en particular cloro, bromo o yodo o representa mesilato, tosilato o triflato, y los compuestos de la fórmula (IA), si es apropiado, se convierten con los (i) solventes y/o (ii) bases o ácidos apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales. El proceso descrito anteriormente se puede ilustrar de una manera ejemplar por medio del siguiente esquema de reacción : Esquema de Reacción 1 Los solventes adecuados para el proceso de acuerdo con la invención son todos solventes orgánicos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción. Estas incluyen alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tales como acetona y metiletil-cetona , éteres aciclicos y cíclicos tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano, ésteres tales como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos, tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano o clorobenceno u otros solventes, tales como dimetilformamida , acetonitrilo, piridina o sulfóxido de dimetilo. Otro solvente adecuado es el agua. También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Un solvente preferido es dimetilformamida . Las bases adecuadas son la base orgánica o inorgánica habitual. Estas incluyen preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, tales como, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido de sodio o metóxido de potasio, etóxido de sodio o etóxido de potasio o terc-butóxido de potasio o amidas tales como amida de sodio, bis (trimetilsilil ) amida de litio o diisopropilamida de litio o compuestos organometálicos, tales como butil-litio o feniltio o aminas orgánicas tales como trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo [ 5. .0] undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo [ 4.3.0. ] ???-5-eno (DBN). Se da preferencia a los carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos. En este punto, la base puede emplearse en una cantidad de 1 a 10 mol, preferiblemente de 1 a 5 mol, en particular de 1 a 4 mol, en base a 1 mol del compuesto de la fórmula (II) . La reacción se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +140°C, preferiblemente en el intervalo de -20°C a +60°C, en particular de 0°C a +40°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 bares) . En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica . Los compuestos de la fórmula (II) en la cual R1 representa hidrógeno, son conocidos per se para la persona experta en el campo o se pueden preparar por medio de métodos habituales que son conocidos a partir de la bibliografía. Se puede hacer referencia, en particular, a las solicitudes posteriores, cuyo contenido respectivo se incorpora en este documento a manera de referencia: a) Dyachenko y colaboradores, Russian Journal of Chemistry 33. (7), 1014-1017 (1997) y 34 (4), 557-563 (1998); b) Dyachenko y colaboradores, Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); c) Qintela y colaboradores, European Journal of Medicinal Chemistry 33, 887-897 (1998); d) Kandeel y colaboradores, Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987) . Los compuestos de la fórmula (II), en la cual R1 representa hidrógeno, también se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (IV) en la cual R2 tiene el significado proporcionado anteriormente, por medio de la reacción con un sulfuro de metal alcalino. Este método de preparación se puede ilustrar de una manera ejemplar por medio del siguiente esquema de reacción: Esquema de reacción 2 El sulfuro de metal alcalino utilizado es preferiblemente sulfuro de sodio en una cantidad de 1 a 10 mol, preferiblemente de 1 a 5 mol, en particular de 1 a 4 mol, en base a 1 mol del compuesto de la fórmula (IV) . Los solventes adecuados son todos solventes orgánicos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción. Estos incluyen preferiblemente N, N-dimetilformamida , ¿V-metilpirrolidinona, piridina y acetonitrilo . También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se da preferencia particular a la N,N-dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de +20°C a +140°C, preferiblemente en un intervalo de +20°C a +120°C, en particular de +60°C a +100°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 barrd) . En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica. Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar de manera análoga a los compuestos descritos en las siguientes publicaciones : a) Kambe y colaboradores, Synthesis, 531-533 (1981); b) Elnagdi y colaboradores, Z. Naturforsch . 47b, 572-578 (1991) . Los compuestos de la fórmula (II), en la cual R1 no representa hidrógeno, se pueden preparar al convertir los compuestos de la fórmula (IV) inicialmente con cloruro de cobre (II) y nitrito de isoamilo en un solvente adecuado y los compuestos de la fórmula (V) en la cual R tiene el significado proporcionado anteriormente , luego hacerlos reaccionar con un compuesto de la fórmula (VI) R -NH2 (VI), en la cual R 1A tiene el significado de R1 proporcionado anteriormente, pero no representa hidrógeno, para proporcionar los compuestos de la fórmula (VII) en la cual R1A y Rz tienen cada uno los significados proporcionados anteriormente, y luego convertirlos con sulfuro de sodio en los compuestos de la fórmula (II) . El proceso descrito anteriormente se puede ilustrar de una manera ejemplar por medio del siguiente esquema de reacción : Esquema de Reacción 3 paso de proceso (IV)—>{V) se lleva a cabo generalmente utilizando una relación molar de 2 a 12 mol de cloruro de cobre (II) y de 2 a 12 mol de nitrito de isoamilo en base a 1 mol del compuesto de la fórmula (IV) . Los solventes adecuados para este paso de proceso son todos solventes orgánicos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción. Estos incluyen éteres aciclicos y cíclicos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres tales como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, dicloroetano o clorobenceno u otros solventes, tales como dimetilformamida, acetonitrilo o piridina. También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Los solventes preferidos son acetonitrilo y dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +180°C, preferiblemente en el intervalo de +20°C a +100°C, en particular de +20°C a +60°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 bares) . En general, la reacción se lleva a cabo o presión atmosférica. El paso de proceso (V) + (VI)—» (VII) se lleva a cabo generalmente utilizando una relación molar de 1 a 8 mol del compuesto de la fórmula (VI) en base a 1 mol del compuesto de la fórmula (V) .

Los solventes adecuados para este paso de reacción son todos solventes orgánicos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción. Estos incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona, éteres aciclicos y cíclicos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, dicloroetano o clorobenceno u otros solventes tales como dimetilformamida , acetonitrilo, piridina o sulfóxido de dimetilo. Otro solvente adecuado es el agua. También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Un solvente preferido es dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +180°C, preferiblemente en el intervalo de +20°C a +160°C, en particular de +20°C a +40°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 bares). En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica. El paso de proceso (VII)—>(II) se lleva a cabo generalmente utilizando una relación molar de 1 a 8 mol de sulfuro de sodio, en base a 1 mol del compuesto de la fórmula (VII) .

Los solventes adecuados para este paso de reacción son todos solventes orgánicos los cuales son inertes bajo las condiciones de reacción. Estos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol, cetonas tales como acetona y metil-etil-cetona, éteres aciclicos y cíclicos tales como éter dietílico y tetrahidrofurano, ésteres, tales como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano o ciclohexano, hidrocarburos clorados tales como diclorometano, dicloroetano o clorobenceno u otros solventes, tales como dimetilformamida, acetonitrilo, piridina o sulfóxido de dimetilo. También es posible utilizar mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Un solvente preferido es dimetilformamida . La reacción se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de -78°C a +180°C, preferiblemente en el intervalo de +20°C a +160°C, en particular de +40°C a +100°C. La reacción se puede llevar a cabo a presión atmosférica, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0.5 a 5 bares) . En general, la reacción se lleva a cabo a presión atmosférica. Los compuestos de la fórmula (VI) ya sea están comercialmente disponibles, son conocidos para la persona experta en el campo o se pueden preparar por medio de métodos habituales . Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (VIII) en la cual R3 y n tienen los significados proporcionados anteriormente, por medio de la reacción con una 1,3-dihaloacetona . Este método de preparación se puede ilustrar de manera ejemplar por medio del siguiente esquema de reacción: Esquema de Reacción 4 (m-A) En este punto, los compuestos de la fórmula (III-A) ya sea se pueden preparar y aislar de manera análoga a la bibliografía [I. Simiti y colaboradores, Chem. Ber. , 95 , 2672-2679 (1962)] o se pueden generar in situ y se pueden hacer reaccionar directamente además con un compuesto de la fórmula (II) . Se da preferencia a la generación in situ a partir de la 1 , 3-dicloroacetona y un compuesto de la fórmula (VIII) en dimetilformamida o etanol. La preparación se lleva a cabo generalmente en un intervalo de temperatura de 0°C a +140°C, preferiblemente en el intervalo de +20°C a +120°C, en particular de +80°C a +100°C.

Los compuestos de la fórmula (VIII) ya sea están comercialmente disponibles, son conocidos para la persona experta en el campo o se pueden preparar por medio de métodos habituales . La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (IB) en la cual n representa un número 2, 3 o 4, R1 representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y R2 representa piridilo o tiazolilo, el cual por su parte puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, piridilamino, tienilo, furilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual es sustituido opcionalmente hasta tres veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia , síndrome metabolico y diabetes. También se prefiere el uso de los compuestos de la fórmula (IB) en la cual n representa el número 2, R1 representa hidrógeno, metilo o etilo y R2 representa piridilo o tiazolilo el cual por su parte puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor, cloro, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, 2- piridilamino, 4-piridilamino, tienilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, tiazolilo sustituido opcionalmente por metilo o fenilo sustituido hasta tres veces por cloro o metoxi, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes. Se da preferencia particular al uso de los compuestos de la fórmula (IB), en la cual R1 representa hidrógeno o metilo para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes.

También se da preferencia particular al uso de los compuestos de la fórmula (IB), en la cual n representa el número 2, R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa piridilo o tiazolilo, el cual por su parte puede ser sustituido por metilo, cloro, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, 2-piridilamino, 4- piridilamino, tienilo, piridilo, morfolinilo, 2- metiltiazol-5-ilo, fenilo, 4-clorofenilo o 3,4,5- trimetoxifenilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes. Se da preferencia muy particular al uso del compuesto del ejemplo 6 del documento O 03/053441 que tiene la siguiente estructura y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes.

Los compuestos de la fórmula (IB), su preparación y los ejemplos mencionados explícitamente se conocen a partir del documento O 03/053441. La enseñanza del documento WO 03/053441 se incorpora expresamente por este acto en esta descripción. Además, la invención proporciona preferiblemente el uso de los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB), sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para el tratamiento de la dislipidemia , síndrome metabólico y diabetes. Además, la invención proporciona preferiblemente el uso de los compuestos de las fórmulas (IA) y/o (IB), sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con la hipertensión y los trastornos cardiovasculares . Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula (IA) son agonistas dobles de adenosina que actúan selectivamente en los receptores Al y A2b. Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula (IB) son agonistas individuales de adenosina que actúan selectivamente en los receptores Al. Los agonistas específicos de Al difieren de los agonistas dobles de Al/A2b correspondientes en que los agonistas específicos de Al tienen un efecto agonista sobre el receptor Al el cual, en comparación con el efecto sobre el receptor A2b de la misma especie respectiva, es mayor por un factor de > 10. La especificidad se puede determinar en ensayos in vitro apropiados basados en la concentración y/o en experimentos in vivo basados en la dosificación respectiva. Sorprendentemente, los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) de acuerdo con la invención tienen un espectro de actividad farmacológica útil, imprevisible y de esta manera son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes y dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con hipertensión y trastornos cardiovasculares y para la preparación de un medicamento para tratar dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes y dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes en asociación con hipertensión y trastornos cardiovasculares. La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede explicar por medio de su acción como ligandos selectivos en los receptores Al y A2b de adenosina. En este punto, los compuestos de la fórmula (IB) actúan como agonistas individuales de Al y los compuestos de la fórmula (IA) actúan como agonistas dobles de Al/A2b. De acuerdo con la invención, los "ligandos selectivos de receptores de adenosina" son aquellas sustancias las cuales se enlazan selectivamente a uno o más subtipos de los receptores de adenosina, de esta manera ya sea imitando la acción de la adenosina (agonistas de adenosina) o bloqueando su acción (antagonistas de adenosina) . En el contexto de la presente invención, "selectivo" son aquellos ligandos de receptores de adenosina donde, en primer lugar, se puede observar una actividad marcada en los subtipos de receptores de adenosina Al y Al/A2b y, en segundo lugar, se puede observar una actividad nula o considerablemente débil (factor 10 o más) en los subtipos de receptores de adenosina A2a y A3. Para el propósito de la presente invención, los trastornos del sistema cardiovascular o trastornos cardiovasculares se deben entender como que significan, además de la hipertensión, en particular los siguientes trastornos: reestenosis coronaria, tal como por ejemplo reestenosis después de la dilatación de balón de vasos sanguíneos periféricos, taquicardias, arritmias, trastornos de vasos sanguíneos periféricos y cardíacos, angina de pecho estable e inestable, fibrilación auricular y ventricular e insuficiencia del miocardio. La presente invención se refiere además a un método para la profilaxis y/o tratamiento de los síndromes mencionados anteriormente utilizando los compuestos de las fórmulas (IA) y (IB) .

La presente invención proporciona además medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención, usualmente junto con uno o más auxiliares farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes y su uso para los propósitos mencionados anteriormente. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sistémica y/o local. Para este propósito, se pueden administrar de una manera adecuada, tal como por ejemplo por la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica , conjuntiva, ótica o como un implante o cánula. Para estas rutas de administración, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar en formas de administración adecuadas. Para la administración oral son adecuadas las formas de administración que funcionan de acuerdo con la técnica anterior, suministran rápidamente los compuestos de acuerdo con la invención y/o en una forma modificada y la cual comprende los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo tabletas (tabletas revestidas o no revestidas, por ejemplo tabletas provistas con revestimientos entéricos o revestimientos los cuales se disuelven de una manera retardada o son insolubles y los cuales controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención) , tabletas las cuales se desintegran rápidamente en la cavidad oral o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o suave) , tabletas revestidas con azúcar, gránulos, pelotillas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. La administración parenteral se puede llevar a cabo con la evasión de un paso de absorción (por ejemplo por la ruta intravenosa, intraarterial , intracardíaca , intraespinal o intralumbar) o con la intervención de una absorción (por ejemplo por la ruta intramuscular, subcutánea, intracutánea , percutánea o intraperitoneal ) . Las formas de administración adecuadas para la administración parenteral son, ínter alia, preparaciones para inyección e infusión en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles. Para las otras rutas de administración son adecuadas, por ejemplo, las formas farmacéuticas para inhalación (ínter alia inhaladores de polvo, nebulizadores) , gotas, soluciones o pulverizaciones nasales, tabletas para administrase por la ruta lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones aurales y oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas de agitadores), suspensiones lipófilas, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches) , leche, pastas, espumas, polvos muy finos, implantes o cánulas. Se da preferencia a la administración oral o parenteral, en particular a la administración oral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden convertir en las formas de administración mencionadas. Esto puede tomar lugar de una manera conocida per se por medio del mezclado con auxiliares farmacéuticamente adecuados, no tóxicos, inertes. Estos auxiliares incluyen, ínter alia, portadores (por ejemplo celulosa microcristalina , lactosa, manitol) , solventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y dispersantes o agentes de humedecimiento (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitan ) , sustancias aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes, tal como, por ejemplo, ácido ascórbico) , colorantes, (por ejemplo pigmentos inorgánicos, tales como, por ejemplo, óxidos de hierro) y correctores de sabor y/u olor. En general, se ha descubierto que es ventajoso administrar, en el caso de la administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0.001 a 1 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 0.5 mg/kg, de peso corporal para obtener resultados efectivos. En el caso de la administración oral, la dosificación es de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 20 mg/kg y de manera muy particularmente preferible de 0.1 a 10 mg/kg, de peso corporal . A pesar de esto, puede ser necesario, si es apropiado, desviarse de las cantidades mencionadas, específicamente dependiendo del peso corporal, la ruta de administración, la respuesta individual al compuesto activo, el tipo de preparación y el tiempo o intervalo en el cual toma lugar la administración. De esta manera, en algunos casos puede ser suficiente gestionar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos el límite superior mencionado tiene que ser excedido. En el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, puede ser recomendable dividir estas cantidades en un número de dosis individuales durante el curso del día. Las siguientes modalidades ejemplares ilustran la invención. La invención no está limitada a los ejemplos. Los porcentajes en las pruebas y los ejemplos posteriores son, a menos que se indique de otra manera, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de solventes, relaciones de dilución y concentraciones establecidas de soluciones de líquido/líquido se basan en cada caso en el volumen.

A. Ejemplos Abreviaturas utilizadas : Ej . ejemplo CCD cromatografía de capa delgada IQD ionización química directa (en EM) DMF W,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo AE acetato de etilo IE ionización de impacto de electrones (en EM) ESI ionización de electropulveri zación (en EM) p.f. punto de fusión sat. saturado h hora(s) CLAP cromatografía líquida de alto desempeño, de alta presión conc. concentrado CL-EM cromatografía liquida-espectroscopia de masas acoplada LDA diisopriopilamida de litio Lit. bibliografía (referencia) min minuto (s) EM espectroscopia de masas RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear FI-CLAP CLAR de fase inversa TA temperatura ambiente Tr tiempo de retención (en CLAP) THF tetrahidrofurano dil. diluir ac. acuoso Métodos de CIAR Y CL-EM Método 1 (CLAP) : Instrumento: Hewlett Packard Serie 1050; columna: Symmetry TM C18 3.9 x 150 mm; velocidad de flujo: 1.5 ml/minuto; fase móvil A: agua, fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: —> 0.6 minutos 10% de B ? 3.8 minutos 100% de B ? 5.0 minutos 100% de B ? 5.5 minutos 10% de B; tiempo de parada: 6.0 minutos; volumen de inyección: 10 µ?; señal del detector de red de diodos: 214 y 254 nm. Método 2 (CL-EM) : Instrumento: Micromass Quattro LCZ con HPLC Agilent Serie 1100; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%, fase móvil B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%; gradiente: 0.0 minutos 90% de A ? 2.5 minutos 30% de A ? 3.0 minutos 5% de A —» 4.5 minutos 5% de A; velocidad de flujo: 0.0 minutos 1 ml/minuto —» 2.5 minutos/3.0 minutos/4.5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección ultravioleta: 208-400 nm. Método 3 (CL-EM) : Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de CLAP: Waters Alliance 2795; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%, fase móvil B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%; gradiente: 0.0 minutos 90% de A —» 2.5 minutos 30% de A —> 3.0 minutos 5% de A —» 4.5 minutos 5% de A; velocidad de flujo: 0.0 minutos 1 ml/minuto —> 2.5 minutos/3.0 minutos/4.5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección ultravioleta: 210 nm. Método 4 (CL-EM) : Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de CLAP: HP Serie 1100; UV DAD; columna: Phenomenex Synergi 2µ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; fase móvil A: 1 1 de agua + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%, fase móvil B: 1 1 de acetonitrilo + 0.5 mi de ácido fórmico con una concentración del 50%; gradiente: 0.0 minutos 90% de A —> 2.5 minutos 30% de A —> 3.0 minutos 5% de A —» 4.5 minutos 5% de A; velocidad de flujo: 0.0 minutos 1 ml/minuto —> 2.5 minutos/3.0 minutos/4.5 minutos 2 ml/minuto; horno: 50°C; detección ultravioleta: 210 nm. Método 5 (CL-EM) : Tipo de instrumento de EM: Micromass ZQ; tipo de instrumento de CLAP: Waters Alliance 2795; columna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 mm x 4.6 mm; fase móvil A: agua + 500 µ? de ácido fórmico con una concentración del 50%/l, fase móvil B: acetonitrilo + 500 µ? de ácido fórmico con una concentración del 50%/l; gradiente: 0.0 minutos 10% de B —> 7.0 minutos 95% de B —» 9.0 minutos 95% de B; horno: 35°C; velocidad de flujo: 0.0 minutos 1.0 ml/minuto —> 7.0 minutos 2.0 ml/minuto —> 9.0 minutos 2.0 ml/minuto; detección ultravioleta: 210 nm. Método 6 (CLAP) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 fase móvil A: 5 mi de HCIO4/I de agua, fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 2% de B - 0.5 minutos 2% de B —» 4.5 minutos 90% de B ? 9 minutos 90% de B; velocidad de flujo: 0.75 ml/minuto; horno: 30°C; detección ultravioleta: 210 nm. Método 7 (CLAP) : Instrumento: HP 1100 con detección DAD; columna: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 µ??; fase móvil A: 5 mi de HCIO4/I de agua, fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 2% de B ?· 0.5 minutos 2% de B ? 4.5 minutos 90% de B ? 6.5 minutos 90% de B; velocidad de flujo: 0.75 ml/minuto; horno: 30°C; detección ultravioleta: 210 nm. Materiales de partida y productos intermedios : Ejemplo 1A 4- [ (2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxolan-4 -il ) metoxi ] benzaldehido 39.3 g (150 mmol) de trifenilfosfina se agregan a una solución de 13.2 g (100 mmol) de 1 , 2-O-isopropiliden-glicerol en 250 mi de THF seco y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfria a aproximadamente 0°C y se agregan 12.2 g (100 mmol) de 4-hidroxibenzaldehido y 31.9 g (150 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD). La solución de reacción color amarillo se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla entonces se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se agrega a 150 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces con 150 mi cada una) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano ? ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Rendimiento: 5.03 g (21% de teoría) CL-EM (método 3): Tr = 1.86 minutos; EM (ESIpos): m/z = 237 [M+H] +.

Ejemplo 2A { 4- [ ( 2 , 2-Dimetil-l , 3-dioxolan-4-il ) metoxi ] benciliden } -malononitrilo 0.13 g (1.98 mmol) de malononitrilo, 0.45 g (1.90 mmol) del compuesto del Ejemplo 1A y 5.7 µ? (0.06 mmol) de piperidina se disuelven en etanol y la mezcla se calienta bajo reflujo durante 3.5 horas. La solución de reacción se concentra y el residuo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano —> ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Rendimiento: 0.43 g (79% de teoría) RMN-1H (400 MHz, CDC13) : d = 7.91 (d, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.03 (d, 2H), 4.51 (m, 1H) 4.19 (dd, 1H) , 4.14 (dd, 1H) , 4.06 (dd, 1H) , 3.91 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H) . E (DCI, NH3) : m/z = 302 [M+NH4] + . Ejemplo 3A 2-Amino-4-{4- [ ( 2 , 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4 -il ) metoxi ] fenil}-6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo 0.43 g (1.51 mmol) del compuesto del Ejemplo 2A, 0.38 g (3.78 mmol) de cianotioacetamida y 0.38 g (3.78 mmol) de 4-met ilmorfolina se disuelven en 15 mi de etanol y la mezcla se agita bajo reflujo durante 6 horas. Después del enfriamiento, la solución de reacción se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se somete a la cromatografía sobre gel de sílice 60. Después de la remoción de los subproductos (gradiente de fase móvil ciclohexano —> ciclohexano/acetato de etilo 1:1), las fracciones de producto se eluyen (gradiente de fase móvil acetato de etilo —» acetato de et ilo/metanol 20:1). Esto es seguido por la purificación fina por vía de la CLAR preparativa (columna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 gradiente de la fase móvil acetonitrilo/agua 10:90 ? 95:5). Rendimiento: 88 mg (15% de teoría) RMN-^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 12.96 (s amplio, 1H), 7.90 (s amplio, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.18-4.02 (m, 3H) , 3.79 (m, 1H), 1.37 (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) . CL-EM (método 3): Tr = 1.76 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 383 [M+H]+. Ejemplo 4A Acido 4-[ (4-{ [ (6-amino-3,5-diciano-4-{4-[ ( 2 , 2-dimetil-1 , 3-dioxolan-4-il ) metoxi ] fenil }piridin-2-il) tio] metil }-l, 3-tiazol-2-il ) amino] benzoico 177 mg (0.90 mmol) de 4-carboxifeniltiourea y 111 mg (0.87 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona se disuelven en 3 mi de D F y la solución de reacción se agita a 100°C durante 60 minutos. Después del enfriamiento, se agregan 230 mg (0.60 mmol) del compuesto del Ejemplo 3A y 151 mg (1.80 mmol) de bicarbonato de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se purifica directamente por medio de la cromatografía mediante la CLAR preparativa (columna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 µp?; gradiente de fase móvil : acetonitrilo/agua 10:90 - 95:5). Rendimiento: 134 mg (36% de teoría) RMN-1!-! (400 MHz , CDCI3) : d = 12.5 (m, 1H) , 10.6 (s, 1H) , 8.07 (s amplio, 2H) , 7.86 (d, 2H) , 7.67 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.07 (s, 1H), 4.50 (s, 2H) , 4.44 (m, 1H) , 4.16-4.03 (m, 3H), 3.78 (dd, 1H) , 1.37 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) . CL-EM (método 4): Tr = 2.51 minutos; EM (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+.

Ejemplo 5A 2-Amino-4- { 4- [ (2, 2-dimetil-l , 3-dioxolan-4-il ) metoxi ] fenil } -6-[ ( { 2- [ ( 4-fluorofenil ) amino] -1 , 3-tiazol-4-il }metil ) tio]piridin-3, 5-dicarbonitrilo 102 rag (0.6 mmol) de 4-fluorofeniltiourea y 73.6 mg (0.58 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona se disuelven en 2.5 mi de etanol y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 60 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se recoge en 1.5 mi de DMF, se agregan 153 mg (0.4 mmol) del compuesto del Ejemplo 3A y 101 mg (1.2 mmol) de bicarbonato de sodio y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se purifica directamente por medio de la cromatografía mediante la CLAR preparativa (columna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 µ??; gradiente de la fase móvil: acetonitrilo/agua —> 10:90 95:5). Rendimiento: 62 mg (26% de teoría) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.24 (s, 1H) , 8.08 (s amplio, 2H) , 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H) , 7.13 (m, 4H) , 6.97 (s, 1H) , 4.49-4.39 (m, 3H), 4.10 (m, 3H) , 3.78 (dd, 1H) , 1.36 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) .

CL-EM (método 2): Tr = 2.51 minutos; EM (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+. Los ejemplos listados en la Tabla 1 se preparan de manera análoga al Ejemplo 5A a partir de los materiales de partida apropiados: Tabla 1 Ejemplo 11A (S) -4- [ (2, 2-Dimetil-l, 3-dioxolan-4 -il ) metoxi ] benzaldehido 1.79 g (14.6 mmol) de p-hidroxibenzaldehido se disuelven en DMF puro (10 mi) y se agregan 14.2 g (102.5 mmol) de carbonato de potasio y 3.3 g (22.0 mmol) de [R) - ( + ) -4-clorometil-2, 2-dimetil-l, 3-dioxolano. La mezcla se calienta a 150°C durante 24 horas. La mezcla entonces se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se divide entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrae con diclorometano (tres veces con 20 mi cada una) y las fases orgánicas combinadas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: ciclohexano/acetato de etilo 5:1) . Rendimiento: 2.12 g (61% de teoría) CL-EM (método 2): Tr = 1.97 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 237 [M+H]+. Ejemplo 12A (S) -2-Amino-4-{ 4- [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4 -il ) metoxi ] fenil } -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo 1.52 g (6.43 mmol) del compuesto del ejemplo 11A, 1.29 g (12.9 mmol) de cianotioacetamida y 1.3 g (12.9 mmol) de 4-metilmorfolina se disuelven en 15 mi de etanol y la mezcla se agita bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de reacción se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se somete a la cromatografía sobre gel de sílice 60 (fase móvil: diclorometano/etanol 10:1). Rendimiento: 1.06 g (43% de teoría) CL-EM (método 3): Tr = 1.75 minutos; EM (ESIpos): m/z = 383 [M+H] + . Ejemplo 13A (S) -2-Amino-4-{ - [ (2, 2-dimetil-l, 3-dioxolan-4-il) metoxi] -fenil}-6- [ ( (2- [ ( -fluorofenil ) -amino] -1, 3-tiazol-4-il}metil)tio]piridin-3, 5-dicarbonitrilo La síntesis se lleva a cabo de manera análoga al Ejemplo 5? utilizando el material de partida enantioméricamente puro del Ejemplo 12A. Rendimiento: 47% de teoría CL-EM (método 3): Tr = 2.58 minutos; EM (ESIpos): m/z = 589 [M+H] + . Los ejemplos listados en la Tabla 2 se preparan a partir de los materiales de partida apropiados de manera análoga al Ejemplo 5A o 13A o el enantiomero correspondiente: Tabla 2 Ejemplo 29A 2-Amino-4 - [4- (2 -hidroxietoxi) fenil] - 6- fenilt iopiridin-3, 5-dicarbonitrilo 0.765 g (11.6 mmol) de malononitrilo, 1.28 g (11.6 mmol) de tiofenol y 2.48 g (11.6 mmol) de 2 — [ 4 — ( 2 — hidroxietoxi ) benciliden] malononitrilo [preparación de acuerdo con el documento WO 03/053441, Ejemplo 6/método 2, 1er paso] se disuelven en 15 mi de etanol y se agrega 0.03 mi de trietilamina . La mezcla se agita bajo reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con etanol y se seca. Rendimiento: 2.07 g (46% de teoría) RMN-1H (400 MHz, DMS0-d6) : d = 7.76 (s amplio, 2H) , 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 5H) , 7.12 (d, 2H) , 4.93 (t, 1H) , 4.09 (t, 2H) , 3.75 (m, 2H) . CL-EM (método 3) : Tr = 2.02 minutos; EM (ESIpos): m/z = 389 [M+H] +. ercaptopiridin-3,5-dicarbonitrilo 0.30 g (0.70 mmol) del compuesto del Ejemplo 31A se disuelven en 2 mi de DMF y se agrega 0.19 g (2.43 mmol) de sulfuro de sodio. La mezcla se agita a 80°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 12 horas. El ácido clorhídrico 1 N (10 mi) entonces se agrega y el producto precipitado se filtra. Rendimiento: 0.25 g (72% de teoría) CL-EM (método 3): Tr = 1.21 minutos; EM (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+. Ejemplo 33A 2-Amino-6- (benciltio)-4-{4-[2- (dimetilamino) etoxi] fenil } -piridin-3, 5-dicarbonitrilo 6.31 g (56.2 mmol) de terc-butóxido de potasio se agregan a una solución de 8.39 g (23.4 mmol) de 2-amino-6-(benciltio) -4- ( 4-hidroxifenil ) piridin-3, 5-dicarbonitrilo [preparación de acuerdo con el documento WO 01/25210, Ejemplo A 383, a partir de 2-amino-4- ( 4-hidroxifenil ) -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo y bromuro de bencilo] en 105.5 mi de etanol. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se agregan 4.05 g (28.1 mmol) de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo . La mezcla entonces se agita a +78 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra y el producto filtrado se concentra en un evaporador giratorio. El residuo se purifica directamente por medio de la CLAR preparativa (columna: Merck 210 g RP-gel de sílice Gromsil 120 ODS-4 HR 10 50 mm x 200 mm; fase móvil A = agua + ácido fórmico al 0.1%, fase móvil B = acetonitrilo ; gradiente: 0 minutos 10% de B ? 5 minutos 10% de B ? 6 minutos 90% de B ? 22 minutos 90% de B ? 22 minutos 10% de B ? 28 minutos 10% de B; velocidad de flujo: 110 ml/minuto; longitud de onda: 220 nm) . Rendimiento: 3.55 g (35% de teoría) CL-EM (método 3): Tr = 1.57 minutos; EM (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.

Ejemplo 34A 2-Amino-4-{ - [2- (dimetilamino) etoxi] fenil } -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo 0.97 g (12.41 mmol) de sulfuro de sodio se agregan a una solución de 3.56 g (8.28 mmol) del compuesto del Ejemplo 33A en 13 mi de DMF seca. La mezcla de reacción se agita a +80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, 2 mi de ácido clorhídrico con una concentración del 37% se agregan a la mezcla de reacción, dando por resultado la mezcla que se calienta a 65°C. Después de la adición de 2.6 mi de agua, la mezcla de reacción se enfría nuevamente a temperatura ambiente. Después de la adición de 5 mi adicionales de agua, la mezcla se lava con 5 mi de acetato de etilo y se hace alcalina por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio con una concentración del 40%. Los cristales color amarillo se precipitan, los cuales se filtran con succión y se lavan con 10 mi de agua y 10 mi de éter dietílico y luego se secan bajo presión reducida. El producto filtrado se concentra en un evaporador giratorio y se tritura con un poco de agua. Los cristales obtenidos se filtran con succión, se lava cada uno con 10 mi de agua y éter dietílico y se secan bajo presión reducida. Rendimiento: 0.38 g (13% de teoría) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.77 (s amplio, 1H) , 7.39 (d, 2H) , 7.09 (d, 2H) , 6.92 (s amplio, 2H) , 4.30 (t, 2H) , 3.21 (s amplio, 2H) , 2.64 (s, 6H) . CL-EM (método 3): Tr = 0.83 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 340 [ +H]+. Ejemplo 35A 4-Metilfenilsulfonato de 2- (4-formilfenoxi) etilo A temperatura ambiente, 12.6 mi (90.3 mmol) de trietilamina y una solución de 13.77 g (72.2 mmol) de cloruro de toluen-4-sulfonilo en 200 mi de diclorometano se agregan gota a gota sucesivamente con agitación a una solución de 10.0 g (60.2 mmol) de 4- (2-hidroxietoxi) benzaldehído en 300 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de 0.15 g (1.2 mmol) de 4-N,A/-dimetilaminopiridina, la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. Luego se agregan 250 mi de una solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrae tres veces con 100 mi de diclorometano en cada caso. Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de sodio. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano —» acetato de etilo) . Rendimiento: 12.34 g (64% de teoría) CLAR (método 6): Tr = 4.57 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 321 [M+H]+. Ejemplo 36A 4- (2-Azidoetoxi) benzaldehído Una solución de 5.0 g (15.61 mmol) del compuesto del Ejemplo 35A y 2.03 g (31.22 mmol) de azida de sodio en 100 mi de DMF seca se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se suspende en aproximadamente 20 mi de agua. Después de tres extracciones con 30 mi de éter dietílico en cada caso, las fases orgánicas, combinadas se lavan dos veces con 10 mi de agua en cada caso y una vez con 10 mi de una solución saturada de cloruro de sodio. Después del secado sobre sulfato de sodio, el solvente se retira en un evaporador giratorio.

Rendimiento: 3.02 g (98% de teoría) CLAR (método 7): Tr = 4.14 minutos; EM (DCI) : m/z = 209 [M+NH4]+. Ejemplo 37A [4- (2-Azidoetoxi ) benciliden] malononitrilo 47 µ? (0.47 mmol) de piperidina se agregan gota a gota a una solución de 3.02 g (15.79 mmol) del compuesto del Ejemplo 36A y 1.09 g (16.42 mmol) de malononitrilo en 100 mi de etanol y la mezcla de reacción se agita a +78 °C durante 3.5 horas. El color de la solución cambia a anaranjado-rojo. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se deja reposar sin agitación durante 20 horas. Se forma un producto precipitado incoloro. En un evaporador giratorio, la suspensión cruda se concentra a la mitad del volumen original y la cristalización se completa con enfriamiento en un baño de hielo. El producto precipitado obtenido se filtra con succión y se lava dos veces con 20 mi de etanol en cada caso y dos veces con 20 mi de éter metil- erc-butílico en cada caso. Rendimiento: 2.38 g (63% de teoría) EM (DCI): m/z = 257 [M+NH4]+.

Ejemplo 38A 2-Amino-4- [4- (2-azidoetoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5- dicarbonitrilo Una solución de 2.39 g (9.98 mmol) del compuesto del Ejemplo 37A y 2.50 g (24.92 mmol) de cianotioacetamida en 100 mi de etanol se agita a +78°C durante 6 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente y 12 horas de reposo sin agitación, la mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio. El residuo se recristaliza de aproximadamente 30 mi de etanol. El producto precipitado obtenido se filtra con succión y se lava dos veces con 10 mi de éter metil-terc- butilico en cada caso. Rendimiento: 2.04 g (61% de teoría) EM (DCI) : m/z = 355 [M+NH4]+.

Ejemplo 39A 2-Amino-4- [4- (2-azidoetoxi ) fenil] -6- [ ( {2- [ (4-fluorofenil ) -amino] -1, 3-tiazol-4-il}metil) -tio]piridin-3, 5-dicarbonitrilo Una solución de 74 mg (0.44 mmol) de 4-fluorofeniltiourea y 55 mg (0.44 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en 5 mi de etanol se agita a +85°C durante 60 minutos. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el residuo se recoge en 5 mi de DMF, se agregan 105 mg (0.31 mmol) del compuesto del ejemplo 38A y 78 mg (0.93 mmol) de bicarbonato de sodio y la mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla entonces se agrega a 15 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces con 15 mi cada una) y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de la fase móvil diclorometano/etanol 200:1 —> 20:1).

Rendimiento: 79 mg (47% de teoría) RMN^H (400 MHz , DMSO-d6) : d = 10.22 (s, 1H) , 8.27-7.86 (s amplio, 2H) , 7.66-7.58 (m, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.17-7.08 (m, 4H) , 6.96 (s, 1H), 4.46 (s, 2H) , 4.31-4.22 (m, 2H) , 3.74-3.67 (m, 2H) . CL-EM (método 2): Tr = 2.72 minutos; EM (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+. Ejemplo 40A 4- (2-Hidroxipropoxi) benzaldehído 18.30 g (172.6 mmol) de carbonato de sodio se agregan a una solución de 7.03 g (57.5 mmol) de p-hidroxibenzaldehído y 6.80 g (71.9 mmol) de l-cloro-2-propanol (grado técnico, aproximadamente 70%, mezcla de isómeros con 2-cloro-l-propanol ) en 125 mi de DMF seca y la mezcla se agita a +130°C durante 20 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregan 100 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces con 100 mi cada una) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio.

Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano/acetato de etilo 5:1 ? 2:1). Rendimiento: 4.60 g (44% de teoría, mezcla de isómeros, relación 75:25) CL-EM (método 4): Tr = 1.63 minutos; EM (ESIpos): m/z = 181 [M+H] +. Ejemplo 41A 4-(2-{ [ terc-Butil (dimetil) silil] oxi Jpropoxi) benzaldehído .39 g (35.7 mmol) de cloruro de terc-butildimetilsililo y 3.30 g (48.5 mmol) de imidazol se agregan sucesivamente a una solución de 4.60 g (25.5 mmol) del compuesto del Ejemplo 40A en 120 mi de dimetilformamida seca y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se agregan 100 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrae con éter dietílico (tres veces con 100 mi cada una). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio.

Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica por medio de la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano/acetato de etilo 50:1 — 10:1). Rendimiento: 4.00 g (53% de teoría, mezcla de isómeros, relación 86:14) CL-EM (método 2): Tr = 3.29 minutos; EM (ESIpos): m/z = 295 [M+H] +. Ejemplo 42A 2-Amino-4- [4- (2-{ [ terc-butil (dimetil) silil] oxi Jpropoxi) -fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo Una solución de 1.77 g (5.99 mmol) del compuesto del ejemplo 41A y 1.26 g (12.59 mmol) de cianotioacetamida en 25 mi de etanol se agita a +78°C durante 6 horas. La mezcla entonces se enfría a temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 20 horas adicionales. El producto precipitado resultante se filtra con succión y se lava con éter dietílico frío. El producto adicional se obtiene a partir de la solución concentrada de producto filtrado por medio de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil ciclohexano/acetato de etilo 1:1 — 1:4) . Rendimiento: 0.25 g (9% de teoría, mezcla de isómeros) CL-EM (método 3): Tr = 2.71 minutos, 2.77 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+. Ejemplo 43A 2-Amino-4- [ - (2- { [ terc-butil (dimetil ) silil ] oxi } propoxi ) - fenil] -6- [ ( {2- [ ( 4-fluorofenil ) amino] -1 , 3-tiazol-4 - iljmetil) tio]piridin-3, 5-dicarbonitrilo Una solución de 78.6 mg (0.46 mmol) de 4- fluorofeniltiourea y 56.0 mg (0.44 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en 2 mi de DMF seco se agita a +80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agregan 370 mg (0.42 mmol) del compuesto del ejemplo 42A y la mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se purifica dos veces directamente por medio de la CLAR preparativa (columna: Y C GEL ODS-AQ S-5/15 µ??; gradiente de fase móvil: acetonitrilo/agua 10:90 —> 95:5). Rendimiento: 0.44 g (14% de teoría) RMN-1H (400 MHz , DMSO-d6) : d = 10.21 (s, 1H) , 8.18-7.93 (s amplio, 2H) , 7.60 (dd, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.12 (t, 2H) , 7.07 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (s, 2H) , 4.21-4.12 (m, 1H) , 3.96 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H) , 1.18 (d, 3H) , 0.87 (s, 9H) , 0.08 (d, 6H) . CL-EM (método 5): Tr = 7.35 minutos; EM (ESIpos): m/z = 647 [M+H]+. Ejemplos de trabajo: Ejemplo 1 2-Amino-6- [ ( { 2- [ ( 3-clorofenil ) amino] -l,3-tiazol-4-il}metil)tio]-4-[4-(2, 3-dihidroxipropoxi) fenil] piridin-3, 5-dicarbonitrilo 2 mi de ácido acético glacial y 90 mg (0.15 mmol) del compuesto del ejemplo 7A se agregan a 1 mi de agua y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentra y el residuo se somete a la cromatografía sobre gel de sílice 60 (gradiente de fase móvil diclorometano —> diclorometano/metanol 10:1). Rendimiento: 30 mg (36% de teoría) P.f.: 192-194°C RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.42 (s, 1H) , 8.06 (s amplio, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 3H) , 7.30 (t, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.03 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H) , 4.99 (d, 1H), 4.68 (dd, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.09 (dd, 1H) , 3.95 (dd, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.46 (dd, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.17 minutos; EM (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+. Los ejemplos listados en la tabla 3 se preparan de manera análoga al ejemplo 1 a partir de los materiales de partida apropiados: Tabla 3 Ejemplo 8 2-Amino- 6- [ ( { 2- [ ( 4 -fluorofenil ) amino] -l,3-tiazol-4-il }metil) tio]-4-[4- ( 2-hidroxietoxi ) -fenil] piridin-3, 5 244 mg (1.92 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona se agregan a una solución de 327 mg (1.92 mmol) de 4-fluorofeniltiourea en 8 mi de etanol y la mezcla se agita bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentra, el residuo se disuelve en 4 mi de DMF, se agregan 429 mg (1.37 mmol) de 2-amino-4- [ 4- (2-hidroxietoxi ) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo (para la preparación véase el documento WO 03/053441, ejemplo 6/método 1, 1er paso) y 346 mg (4.1 mmol) de bicarbonato de sodio y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la adición de agua, el producto precipitado se decanta y el residuo se tritura con diclorometano . La cromatografía sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol 50:1) proporciona el compuesto del título como un sólido color amarillento. Rendimiento: 316 mg (44% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.24 minutos RMN-H (400 MHz, DMSO-d5) : d = 10.23 (s, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.62 (dd, 2H), 7.47 (d, 2H) , 7.12 (dd, 4H) , 6.96 (s, 1H) , 4.92 (t, 1H), 4.45 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (q, 2H) . CL-EM (método 2): Tr = 2.39 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+.

Ejemplo 9 -Amino-6- [ ( { 2- [ ( 4 -clorofenil ) amino] -1,3-tiazol il}metil) tio] -4- [4- ( 2-hidroxietoxi ) -fenil] piridin-3, 5-dicarbonitrilo manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del titulo se obtiene al hacer reaccionar 179 mg (0.96 mmol) de 4-clorofeniltiourea con 122 mg (0.96 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 150 mg (0.48 mmol) de 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 60 mg (12% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.44 minutos RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.37 (s, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 6.99 (s, 1H), 4.47 (s, 2H) , 4.08 (t, 2H) , 3.75 (q, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.31 minutos; EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H] +. Ejemplo 10 2-Amino- 6- [ ( { 2- [ (2, 4 -difluorofenil ) amino] -1, 3-tiazol il }metil) tio]-4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil] piridin-3, 5 dicarbonitrilo De manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del título se obtiene al hacer reaccionar 169 mg (0.90 mmol) de 2 , 4-difluorofeniltiourea con 114 mg (0.90 mmol) de 1,3-dicloroacetona en etanol seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 126 mg (36% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.31 minutos RMN-^ (400 MHz , DMSO-d6) : d = 9.97 (s, 1H) , 8.34 (dt, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.30 (dq, 1H) , 7.10 (d, 2H) , 7.04 (t amplio, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 4.91 (t, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 4.06 (t, 2H) , 3.74 (q, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.21 minutos; EM (ESIpos): m/z = 537 [M+H] +. Ejemplo 11 2-Amino- 6- [ ( {2- [ ( 3-fluorofenil ) amino] -1, 3-tiazol-4-il}metil)tio]-4-[4- (2-hidroxietoxi ) -fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo De manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del titulo se obtiene al hacer reaccionar 153 mg (0.90 mmol) de 3-fluorofeniltiourea con 114 mg (0.90 mmol) de 1,3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [ 4- ( 2-hidroxietoxi ) fenil ] -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 80 mg (24% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.36 minutos RM ^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.46 (s, 1H), 8.1 (s amplio, 2H) , 7.66 (dt, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.35-7.21 (m, 2H) , 7.10 (t, 2H) , 7.04 (s, 1H), 6.74 (dt, 1H) , 4.92 (s amplio, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.20 minutos; EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H] + . Ejemplo 12 2-Amino- 6- [ ( { 2- [ (2-fluorofenil ) amino] -l,3-tiazol-4-il Jmetil ) tio]-4-[4- (2-hidroxietoxi ) -fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo De manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del título se obtiene al hacer reaccionar 153 mg (0.90 mmol) de 2-fluorofeniltiourea con 114 mg (0.90 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo. Rendimiento: 170 mg (51% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.28 minutos RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 9.99 (s, 1H) , 8.36 (t, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.46 (d, 2H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.16-7.08 (m, 3H) , 7.02-6.96 (m, 2H) , 4.90 (t, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.16 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+. Ejemplo 13 Acido 4- ( ( - [ ( ( 6-amino-3, 5-diciano-4- [4- (2-hidroxietoxi) -fenil] piridin-2-il } tio) metil] -1 , 3-tiazol-2-il } amino) benzoico manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del titulo se obtiene al hacer reaccionar 176 mg (0.90 mmol) de ácido 4- [ (aminocarbonotioil) amino] benzoico con 114 mg (0.90 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 45 mg (13% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 3.81 minutos RMN-^H (300 Hz, DMSO-d6) : d = 12.6 (s amplio, 1H) , 10.64 (s, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.87 (d, 2H) , 7.68 (d, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.13-7.06 (m, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) . CL-EM (método 2): Tr = 1.97 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 545 [M+H]+. Como un subproducto, esta reacción proporciona el 4- ( { 4- [ ( { 6-amino-3, 5-diciano-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -piridin-2-il}tio)metil] -1, 3-tiazol-2-il } amino) benzoato de etilo (véase el ejemplo 14) . Ejemplo 14 4- ( { 4- [ ( { 6-Amino-3, 5-diciano-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -piridin-2-il } tio) metil] -1, 3-tiazol-2-il }amino) benzoato de etilo Como se describe en el ejemplo 13, el compuesto del título se obtiene como un subproducto en la reacción de 176 mg (0.90 mmol) de ácido 4- [ (aminocarbonotioil ) amino] benzoico con 114 mg (0.90 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [4- (2- hidroxietoxi ) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 59 mg (16% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.32 minutos RM -^ (300 MHz, D SO-d6) : d = 10.67 (s, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.68 (d, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.13-7.07 (m, 3H), 4.91 (s amplio, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.26 (q, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (t, 2H) , 1.29 (t, 3H) . CL-EM (método 2): Tr = 2.46 minutos; EM (ESIpos): m/z = 573 [M+H]+. Ejemplo 15 2-Amino-4- [4- ( 2-hidroxietoxi ) fenil] -6- [ ( { 2- [ (4-nitrofenil) - amino] -l,3-tiazol-4-il}metil)-tio]piridin-3, 5-dicarbonitrilo De manera análoga al ejemplo 8 el compuesto del título se obtiene al hacer reaccionar 177 mg (0.90 mmol) de 4-nitrofeniltiourea con 114 mg (0.90 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 200 mg (0.64 mmol) de 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo . Rendimiento: 67 mg (19% de teoría) CLAR (método 1): Tr = 4.23 minutos R N-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 11.03 (s, 1H) , 8.20 (d, 2H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H) , 7.20 (s, 1H) , 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (q, 2H) . CL-EM (método 2): Tr = 2.39 minutos; EM (ESIpos): m/z = 546 [M+H] + . Ejemplo 16 2-Amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6- { [ (2- { [3- (trifluoro-metil) fenil] amino} -l,3-tiazol-4-il)metil]tio}piridin-3,5-dicarbonitrilo Una solución de 25.4 mg (0.2 mmol) de 1,3-dicloroacetona en 0.5 mi de DMF se agrega a 44 mg (0.2 mmol) de 3-trifluorometiltiourea . La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento, se agregan 62.5 mg (0.2 mmol) de 2-amino-4- [4- ( 2-hidroxietoxi ) fenil] -6-mercatopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo en 0.2 mi de DMF y 67 mg (0.8 mmol) de bicarbonato de sodio. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtra y se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna: GROMSIL 120 ODS-HE-4, 5 µt?, 20 x 50 mm, detección ultravioleta: 220 mm; volumen de inyección: 700 µ?; fase móvil A: agua + ácido fórmico al 0.1%, fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B ? 1.5 minutos 10% de B ? 5.5 minutos 90% de B ? 7 minutos 90% de B ? 7.1 minutos 10% de B ? 8 minutos 10% de B; velocidad de flujo: 25 ml/minuto) . Las fracciones que contenían el producto se concentraron bajo presión reducida. Rendimiento: 71.6 mg (63% de teoría) CL-EM (método 2): Tr = 2.56 minutos; EM (ESIpos): m/z = 569 [M+H ] + . RM -^ (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.6 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.1 (s amplio, 2H) , 7.8 (d, 1H) , 7.5 (m, 3H) , 7.25 (d, 1H) , 7.1 (m, 3H) , 4.9 (t, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 4.1 (t, 2H) , 3.75 (q, 2H) . De manera análoga al ejemplo 16, los ejemplos 17 a 28 listados en la tabla 4 se preparan a partir del 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo (ejemplos 17 a 25) o a partir del 2-amino-4- [4- (2-metoxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3, 5-dicarbonitrilo (para la preparación véase el documento WO 03/053441, ejemplo 1/2° paso) (ejemplos 26 a 28): Tabla 4 8 Los ejemplos listados en la tabla 5 se preparan de manera análoga al ejemplo 1 a partir de los materiales de partida correspondientes: Tabla 5 os listados en la tabla 6 se preparan a partir del 2-amino-4- [4- (2-hidroxietoxi ) fenil] -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo: Tabla 6 Ejemplo 68 2- (2-Hidroxietoxi) amino-6- [ ( { 2- [ ( 4 -fluorofenil ) amino] -1,3-tiazol-4-il Jmetil ) tio]-4-[4- (2-hidroxietoxi) fenil] piridin-3, 5-dicarbonitrilo De manera análoga al ejemplo 8, el compuesto del título se obtiene al hacer reaccionar 120 mg (0.70 mmol) de 4-fluorofeniltiourea con 89 mg (0.70 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en etanol, seguido por la reacción con 245 mg (0.50 mmol) de 2- (2-hidroxietoxi) amino-4- [4- (2-hidroxietoxi) fenil] -6-mercaptopiridin-3 , 5-dicarbonitrilo (ejemplo 32A) . Rendimiento: 30 mg (11% de teoría) RMN-^ (400 MHz , DMSO-d6) : d = 10.24 (s, 1H) , 8.03 (t, 1H) , 7.61 (dd, 2H), 7.46 (d, 2H) , 7.12 (m, 4H) , 6.81 (s, 1H) , 4.91 (t, 1H) , 4.80 (t, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 3.74 (dt, 2H) , 3.62 (t, 2H) , 3.56 (m, 2H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.10 minutos; EM (ESIpos): m/z = 563 [M+H]+. Ejemplo 69 2-Amino-6- [ ( { 2- [ ( 4-cianofenil ) animo] -l,3-tiazol-4-il }metil ) tio]-4-{4-[2- (dimetilamino) -etoxi ] fenil }piridin-3, 5-dicarbonitrilo Una solución de 26.6 mg (0.15 mmol) de N-(4-cianofenil ) tiourea y 19 mg (0.15 mmol) de 1 , 3-dicloroacetona en 0.4 mi de DMF se agita a +80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se agrega una solución de 50.9 mg (0.15 mmol) del compuesto del ejemplo 34A en 0.2 mi de DMF y 50 mg (0.6 mmol) de bicarbonato de sodio. La mezcla entonces se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtra y se purifica directamente por medio de la CLAR preparativa (columna: Macherey Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 um, 21 mm x 50 mm; longitud de onda: 220 nm; velocidad de flujo: 25 ml/minuto; fase móvil A = agua + ácido fórmico al 0.1%, fase móvil B = acetonitrilo; gradiente: 0 minutos 10% de B —> 2 minutos 10% de B —» 6 minutos 90% de B ? 1 minutos 90% de B ? 7.1 minutos 10% de B —» 8 minutos 10% de B) . Las fracciones que contenían el producto se combinan y se concentran en un evaporador giratorio . Rendimiento: 50 mg (57% de teoría) RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.80 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.20-7.96 (s amplio, 2H) , 7.82-7.70 (m, 4H) , 7.47 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.10 (s, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 2.73 (t, 2H) , 2.30 (s, 6H) . CL-EM (método 4) : Tr = 1.87 minutos; EM (ESIpos) : m/z = 553 [M+H]+.

Ejemplo 70 Clorhidrato de 2-amino-4- [4- ( 2-aminoetoxi ) fenil] -6- [ ( { 2- [ (4-fluorofenil) amino] -1, 3-tiazol-4-il }metil) -tio]piridin-3,5-dicarbonitrilo 1000 mg (1.84 mmol) del compuesto del ejemplo 39A se disuelven en 100 mi de dioxano, se agregan 150 mg (1.41 mmol) de paladio sobre carbón activado y la mezcla se hidrogena a 3 bares utilizando hidrógeno. Después de 3 horas, se agregan 4 mi de ácido clorhídrico 2M y la mezcla se hidrogena con hidrógeno a 3 bares durante 20 horas adicionales. La mezcla entonces se filtra con succión a través de filtros de clarificación Seitz, la torta del filtro se lava con 50 mi de dioxano y se agregan 50 mi de tolueno al producto filtrado. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el residuo se recoge en una mezcla de 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. El pH se ajusta cuidadosamente a pH 9, por medio de la adición de una solución diluida, acuosa de bicarbonato de sodio. Las fases formadas se separan.

Después del secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, el solvente se retira en un evaporador giratorio y el residuo se purifica por medio de la CLAR preparativa (columna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 µp?; gradiente de la fase móvil: acetonitrilo/agua 10:90 —> 95:5, con la adición de ácido clorhídrico concentrado al 0.5%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron en un evaporador giratorio. Rendimiento: 57 mg (6% de teoría) RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.27 (s, 1H) , 8.08-7.97 (s amplio, 2H) , 7.67-7.59 (m, 2H) , 7.51 (d, 2H) , 7.20-7.09 (m, 4H), 6.98 (s, 1H), 4.47 (s, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 3.31-3.21 (m, 2H) . CL-EM (método 2): Tr = 2.08 minutos; EM (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+. Ejemplo 71 2-Amino- 6- [ ( { 2- [ ( 4-fluorofenil ) amino] -1, 3-tiazol-4-il}metil) -tio]-4-[4- ( 2-hidroxipropoxi ) -fenil]piridin-3, 5-dicarbonitrilo 3 mi de ácido clorhídrico 1M se agregan a una solución de 43 mg (0.06 mmol) del compuesto del ejemplo 43A en 6 mi de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. 10 mi de una solución saturada de bicarbonato de sodio entonces se agregan a la mezcla de reacción y la mezcla se extrae con acetato de etilo (tres veces con 10 mi cada una) . Las fases orgánicas, combinadas se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente en un evaporador giratorio, el producto crudo se purifica de manera cromatográfica sobre gel de sílice 60 (gradiente de la fase móvil diclorometano/etanol 100:1 —> 20:1). Rendimiento: 0.34 g (96% de teoría) RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) : d = 10.22 (s, 1H) , 8.22-7.91 (s amplio, 2H) , 7.61 (dd, 2H) , 7.47 (d, 2H) , 7.18-7.06 (m, 4H) , 6.97 (s, 1H), 4.91 (d, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 4.02-3.94 (m, 1H) , 3.94-3.83 (m, 2H) , 1.17 (d, 3H) . CL-EM (método 3): Tr = 2.26 minutos; EM (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+. Descripciones de las pruebas: B . Valoración de la actividad farmacológica y fisiológica La actividad farmacológica y fisiológica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede demostrar en los siguientes ensayos: Determinación indirecta del agonismo de adenosina por medio de la expresión de genes Las células de la linea de células permanente de CHO (Ovario de Hámster Chino) son transfectadas de manera estable con el ADNc para los subtipos Al, A2a y A2b de receptores de adenosina. Los receptores Al de adenosina se acoplan a la adenilato ciclasa por medio de proteínas Gi, mientras que los receptores A2a y A2b de adenosina se acoplan por medio de proteínas Gs. En correspondencia con esto, la formación de cAMP en la célula es inhibida o estimulada, respectivamente. Después de eso, la expresión de la luciferasa es modulada por medio de un promotor dependiente de cAMP. La prueba de luciferasa se optimiza, con la finalidad de una alta sensibilidad y reproducibilidad, baja varianza y buena idoneidad para la implementación en un sistema robótico, al variar los diversos parámetros de prueba, tal como la densidad de células, duración de la fase de crecimiento y la incubación de prueba, concentración de forskolina y composición del medio. El siguiente protocolo de prueba se utiliza para caracterizar de manera farmacológica las células y para la selección de sustancias asistida por un robot: Los cultivos madre se desarrollan, a 37°C y bajo CO2 al 5%, en medio DMEM/F12 que contiene FCS al 10% (suero bovino fetal) y en cada caso se dividen 1:10 después de 2-3 días. Los cultivos de prueba se siembran en placas de 384 pocilios con 2000 células por pocilio y se desarrollan a 37°C durante aproximadamente 48 horas. El medio entonces se reemplaza por una solución fisiológica de cloruro de sodio (cloruro de sodio 130 mM, cloruro de potasio 5 mM, cloruro de calcio 2 mM, HEPES 20 mM, hexahidrato de cloruro de magnesio 1 mM, bicarbonato de sodio 5 mM, pH 7.4) . Las sustancias a ser sometidas a prueba, las cuales se disuelven en DMSO, se transfieren con pipeta dentro de los cultivos de prueba (concentración final máxima de DMSO en la mezcla de prueba: 0.5%) en una serie de diluciones de 1:1 x 10"u M a 3 x 10"6M (concentración final). 10 minutos después, la forskolina se agrega a las células Al y todos los cultivos se incuban subsecuentemente a 37 °C durante cuatro horas. Después de eso, 35 µ? de una solución la cual está compuesta de reactivo de lisis al 50% (fosfato ácido de disodio 30 mM, glicerol al 10%, TritonX-100 al 3%, Tris-HCl 25 mM, ditiotreitol 2 mM (DTT) , pH 7.8) y solución de substrato de luciferasa al 50% (ATP 2.5 mM, luciferina 0.5 mM, coenzima A 0.1 mM, tricina 10 mM, sulfato de magnesio 1.35 mM, DTT 15 mM, pH 7.8) se agregan a los cultivos de prueba, los cuales se agitan durante aproximadamente 1 minuto y la actividad de luciferasa se mide utilizando un sistema de cámaras. Los valores EC50 se determinan, es decir, las concentraciones a las cuales 50% de la respuesta de luciferasa es inhibida en el caso de la célula Al y, respectivamente, 50% de la estimulación máxima con la sustancia correspondiente se logra en el caso de las células A2b y A2a. El compuesto análogo a adenosina ECA ( 5-W-etilcarboxamidoadenosina ) , el cual se enlaza con alta afinidad a todos los subtipos de receptores de adenosina y posee un efecto agonista, se utiliza en estos experimentos como el compuesto de referencia [Klotz, K.N., Hessling, J. , Hegler, J. , Owman, C, Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol, 357 (1998), 1-9). La siguiente Tabla 1 lista los valores EC50 de los ejemplos de trabajo representativos de compuestos de la fórmula (IA) para la estimulación de receptores en los subtipos de receptores Al, A2a y A2b de adenosina: Tabla 1 Disminución aguda de lipidos en la rata Las ratas macho Sprague Dawley (10 por grupo, Harlan-Netherland, 200 g) se mantienen sin alimento durante toda la noche. Varias dosificaciones (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) de la sustancia a ser sometida a prueba entonces se administran por la ruta oral a los animales. Un grupo de animales continúa la prueba como grupo de control sin ninguna sustancia administrada. Antes de la administración de la sustancia y 2, 4 y 6 horas después, se toman muestras de sangre de los animales tratados y de control y el plasma con EDTA se obtiene (500 µ? de sangre entera en tubos de EDTA de Sarstedt, 10 minutos de centrifugación a 12,000 rpm) . Para cada punto de tiempo, el contenido de ácidos grasos libres y triglicéridos en el plasma se determina con la ayuda del instrumento de análisis automático Cobas Integra 400^ de Roche Diagnosics y se establece como el % de cambio en comparación con el valor antes de la administración de la sustancia. Una dosis oral de acipimox (50 mg/kg, 100 mg/kg) sirve como un control positivo. Disminución crónica de lipidos en la rata Durante 24 días, las ratas macho Sprague Dawley (15 por grupo, Harlan-Netherland, 200 g) son tratadas dos veces al dia con varias dosificaciones orales (3 mg/kg, 10 mg/kg) de la sustancia a ser sometida a prueba. Un grupo de animales continúa la prueba como grupo de control sin ninguna sustancia administrada. Antes de la administración de la sustancia y en los días 10 y 24 durante el tratamiento, se toman muestras de sangre de los animales no alimentados y se obtiene plasma con EDTA (500 µ? de sangre entera en tubos de EDTA de Sarstedt, 10 minutos de centrifugación a 12,000 rpm) . Para cada punto de tiempo, el contenido de ácidos grasos libres y triglicéridos en el plasma se determina con la ayuda del instrumento de análisis automático Cobas Integra 400MR de Roche Diagnosics y se establece como el % de cambio en comparación con el valor antes de la administración de la sustancia. Una dosis oral de pioglitazona (10 mg/kg, proposición) sirve como un control positivo. Disminución crónica de lipidos en la rata alimentada con fructosa Durante 26 días, las ratas macho Sprague Dawley (15 por grupo, Harlan- inkelmann, 180-200 g) se mantienen en una dieta rica en fructosa (66%) . Después de 15 días, los animales son tratados por la ruta oral, dos veces al día, con varias dosificaciones (3 mg/kg, 10 mg/kg) de la sustancia a ser sometida a prueba, durante 10 días adicionales. Un grupo de animales continúa la prueba como grupo de control sin ninguna sustancia administrada. Antes de la dieta de fructosa, en el día 12 de la dieta (antes de la administración de la sustancia) y en el día 26 (10 días después del inicio del tratamiento con la sustancia) , se toman muestras de sangre de los animales y se obtiene el plasma con EDTA (500 µ? de sangre entera en tubos de EDTA de Sarstedt, 10 minutos de centrifugación a 12 000 rpm) .

Para cada punto de tiempo, el contenido de ácidos grasos libres y triglicéridos en el plasma se determina con la ayuda del instrumento de análisis automático Cobas Integra 400^ de Roche Diagnosics y se establece como el % de cambio en comparación con el valor antes de la administración de la sustancia. Además, la concentración de insulina en el plasma se determina con la ayuda del instrumento de análisis automático Cobas Integra 400MR de Roche Diagnosics y se establece en ng de insulina por mi de plasma . Ejemplos de trabajo para composiciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden convertir en preparaciones farmacéuticas de las siguientes maneras: Tableta : Composición : 100 mg del compuesto de la invención, 50 mg de lactosa (monohidrato) , 50 mg de almidón de maíz (natural), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (de BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio. Peso de la tableta 212 mg, diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm. Producción : La mezcla del compuesto de la invención, lactosa y almidón se granula con una solución con una concentración del 5% (m/m) de PVP en agua. Los gránulos se secan y se mezclan con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime en una prensa para tabletas convencional (véase anteriormente para el formato de la tableta) . Una fuerza compresiva guia para la compresión es 15 k .

Suspensión la cual se puede administrar por la ruta oral : Composición : 1000 mg del compuesto de la invención, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de RhodigelMR (goma de xantano de F C, Pennsylvania, EUA) y 99 g de agua. 10 mi de suspensión oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de la invención. Producción : El RhodigelMR se suspende en el etanol y el compuesto de la invención se agrega a la suspensión. El agua se agrega mientras se agita. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 horas hasta que se completa el hinchamiento del RhodigelMR. Solución la cual se puede administrar por la ruta oral : Composición 500 mg del compuesto de la invención, 2.5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400.20 g de solución oral corresponden a una dosis individual de 100 mg del compuesto de la invención. Producción : El compuesto de la invención se suspende en una mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitación. El proceso de agitación continúa hasta que el compuesto de la invención se ha disuelto completamente. Solución i . v. : El compuesto de la invención se disuelve en una concentración inferior a la solubilidad de saturación en un solvente tolerado fisiológicamente (por ejemplo solución, salina isotónica, solución de glucosa al 5% y solución de PEG 400 al 30%). La solución se esteriliza por medio de la filtración y se utiliza para rellenar recipientes para inyección estériles y libres de pirógenos. Combinación con otros fármacos Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden emplear por si mismos o, si se requiere, en combinación con otros compuestos activos. Además, la presente invención proporciona medicamentos que comprenden por lo menos uno de ,los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más compuestos activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o prevención de los trastornos mencionados anteriormente . A manera de ejemplo y a manera de preferencia, los siguientes compuestos activos se pueden mencionar como que son adecuados para combinaciones: compuestos activos modificadores del metabolismo de lipidos, medicamentos antidiabéticos (peptidicos y no peptidicos) , agentes para tratar la obesidad y el sobrepeso, sustancias hipotensoras , agentes para mejorar la perfusión y/o antitrombóticos y también antioxidantes, antagonistas de receptores de quimiocina, inhibidores de p38 cinasa, agonistas de NPY, agonistas de orexina, medicamentos anoréxicos, inhibidores de PAF-AH, antiflogísticos (inhibidores de COX, antagonistas de receptores de LTB4) , analgésicos (aspirina), antidepresivos y otros psicofarmacéuticos . La presente invención proporciona en particular combinaciones de por lo menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención con por lo menos un compuesto activo modificador del metabolismo de lípidos, un medicamento antidiabético (peptídico y no peptídico) , un agente para tratar la obesidad o el sobrepeso, un compuesto activo hipotensivo y/o un medicamento antitrombótico. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden combinar preferiblemente con uno o más • compuestos activos los cuales modifican el metabolismo de lípidos, a manera de ejemplo y a manera de preferencia del grupo de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la expresión de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inductores de receptores de LDL, inhibidores de absorción de colesterol, adsorbedores poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de reabsorción de ácidos biliares, inhibidores de MTP, inhibidores de lipasa, activadores de LpL, fibratos, 11 niacina, inhibidores de CETP, agonistas de PPAR-? y/o PPAR-d, moduladores de RXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, hormonas tiroideas y/o imitadores tiroideos, inhibidores de ATP citrato liasa, antagonistas de Lp(a), antagonistas de receptores de canabinoides tipo 1, agonistas de receptores de leptina, agonistas de receptores de bombesina, agonistas de receptores de histamina y antioxidantes/depuradores de radicales, medicamentos antidiabéticos mencionados en Roten Liste (Red List) 2004/11, capitulo 12, y también, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, aquellos del grupo de las sulfonilureas , biguanidas, derivados de meglitinida, inhibidores de glucosidasa, oxadiazolidinonas, tiazolidindionas, agonistas de receptores de GLP 1, antagonistas de glucagon, sintetizadores de insulina, agonistas de receptores de CCK1, agonistas de receptores de leptina, antagonistas de canales de potasio, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis , moduladores de la captación de glucosa y los abridores de canales de potasio, tales como, por ejemplo, aquellos dados a conocer en los documentos WO 97/26265 y O 99/03861, compuestos activos hipotensivos , a manera de ejemplo y a manera de preferencia del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, diuréticos, inhibidores de fosfodiesterasa , estimuladores de sGC, intensificadores de cGMP, antagonistas de aldosterona, antagonistas de receptores de mineralocorticoides , inhibidores de ECE e inhibidores de vasopeptidasa y/o • agentes que tienen acción antitrombótica, a manera de ejemplo y a manera de preferencia del grupo de los inhibidores de la agregación de plaquetas o los anticoagulantes. Se debe entender que los compuestos activos modificadores del metabolismo de lipidos significan, a manera de preferencia, los compuestos del grupo de los inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de la síntesis de escualeno, inhibidores de ACAT, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de MTP, inhibidores de lipasa, hormonas tiroideas y/o imitadores tiroideos, agonistas de receptores de niacina, inhibidores de CETP, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR-delta, adsorbedores poliméricos de ácidos biliares, inhibidores de reabsorción de ácidos biliares, antioxidantes/depuradores de radicales y antagonistas de receptores de canabinoides tipo 1. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa de la clase de las estatinas, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina , cerivastatina o pitavastatina . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, BMS-188494 o TAK-475. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de absorción de colesterol, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, ezetimiba, tiquesida o pamaquesida. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, implitapida o JTT-130. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, orlistat. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una hormona tiroidea y/o imitador tiroideo, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, D-tiroxina o 3, 5, 3' -triyodotironina (T3) . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista del receptor de niacina, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, niacina, acipimox, acifran o radecol. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, torcetrapib, JTT-705 o vacuna CETP (Avant) . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, pioglitazona o rosiglitazona . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, GW-501516. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbedor polimérico de ácidos biliares, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, colestiramina , colestipol, colesolvam, CholestaGelMR o colestimida . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorción de ácidos biliares, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, inhibidores de ASBT (= IBAT) , tales como, por, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antioxidante/depurador de radicales, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, probucol, AGI-1067, BO-653 o AEOL-10150 En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptores de canabinoides tipo 1, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, rimonabant o SR-147778. Se debe entender que los medicamentos antidiabéticos significan, a manera de preferencia, insulina y derivados de insulina y también medicamentos hipoglicémicos orales. En este punto, la insulina y los derivados de insulina incluyen tanto insulinas de origen animal, humano o biotecnológico como mezclas de las mismas. Los medicamentos hipoglicémicos orales incluyen preferiblemente sulfonilureas , biguanidas, derivados de meglitinida, inhibidores de glucosidasa y agonistas de PPAR-gamma . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con insulina. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una sulfonilurea , tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida o gliclazida. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con una biguanida, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, metformina. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con- la invención se administran en combinación con un derivado de meglitinida, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, repaglinida o nateglinida . En una modalidad preferida de la invención, los 1 compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de glucosidasa, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, miglitol o acarbosa . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, por ejemplo de la clase de las tiazolidindionas , tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia pioglitazona o rosiglitazona . Se debe entender que los agentes hipotensivos significan, a manera de preferencia, compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, bloqueadores beta, bloqueadores alfa y diuréticos . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de calcio, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan o telmisartan. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, enalaprilo, captoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueador beta, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol , nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueador alfa, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, prazosina. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, furosemida. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con agentes antisimpatotónicos , tales como reserpina, clonidina o alfa-metildopa, con agonistas de canales de potasio, tales como minoxidilo, diazoxida, dihidralazina o hidralazina o con sustancias liberadoras de óxido nítrico, tales como nitrato de glicerol o nitroprusida de sodio. Se debe entender que los agentes que tienen acción antitrombótica significan, a manera de preferencia, compuestos del grupo de inhibidores de la agregación de plaquetas o anticoagulantes . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de plaquetas, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, tirofiban o abciximab . En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, tales como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, DX-9065a, DPC 906, JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, P D-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, SSR-126512 o SSR-128428. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW, por sus siglas en inglés). En una modalidad preferida de la invención, Ios-compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de vitamina K, tal como, a manera de ejemplo y a manera de preferencia, cumarina.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de los compuestos de la fórmula (IA) en la cual R1 representa hidrógeno o representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino o N'-metilpiperazino, R2 representa alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual es mono- o di-sustituido por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde alquilo y alcoxi por su parte pueden ser sustituidos cada uno hasta cinco veces por flúor, y n representa el número 0, 1, 2, 3, 4 o 5, donde, si el sustituyente R3 está presente más de una vez, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes . 2. El uso de los compuestos de la fórmula (IA), en la cual R1 representa hidrógeno o representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el cual puede ser sustituido por hidroxilo, amino o dimetilamino, R representa alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, el cual es mono- o di-sustituido por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, metoxi y amono, R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, amino, mono- y di-alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, donde alquilo y alcoxi por su parte pueden ser sustituidos cada uno hasta tres veces por flúor, y n representa los números 0, 1 o 2, donde, si el sustituyente R3 está presente dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes .
3. 3. El uso de los compuestos de la fórmula (IA), en la cual R1 representa hidrógeno, R2 representa etilo, n-propilo o isopropilo, los cuales son en cada caso mono- o di-sustituidos por sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxilo, metoxi y amino, R3 representa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, amino, mono- y dimetilamino, carboxilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, y n representa los números 0, 1 o 2, donde, si el sustituyente R3 está presente dos veces, su significado puede ser idéntico o diferente, y sus sales, solvatos y solvatos de las sales para preparar medicamento para tratar la dislipidemia , síndrome metabólico diabetes.
4. 4. El uso de los compuestos de la fórmula (IB) cual representa un número 2 , 3 o 4, representa hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y representa piridilo o tiazolilo, el cual por su parte puede ser sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, piridilamino, tienilo, furilo, imidazolilo, piridilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquilpiperazinilo de 1 a 4 átomos de carbono, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenilo el cual es sustituido opcionalmente hasta tres veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes.
5. 5. El uso de los compuestos de la fórmula (IB) en la cual n representa el número 2, R1 representa hidrógeno, metilo o etilo y R2 representa piridilo o tiazolilo el cual por su parte puede ser sustituido por metilo, etilo, flúor, cloro, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, 2- piridilamino, 4-piridilamino, tienilo, piridilo, morfolinilo, piperidinilo, tiazolilo sustituido opcionalmente por metilo o fenilo el cual es sustituido hasta tres veces por cloro o metoxi, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes.
6. 6. El uso de los compuestos de la fórmula (IB), en la cual R1 representa hidrógeno o metilo para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes .
7. 7. El uso de los compuestos de la fórmula (IB), en la cual n representa el número 2, R1 representa hidrógeno o metilo y R2 representa piridilo o tiazolilo, el cual por su parte puede ser sustituido por metilo, cloro, amino, dimetilamino, acetilamino, guanidino, 2-piridilamino, 4- piridilamino, tienilo, piridilo, morfolinilo, 2- metiltiazol-5-ilo, fenilo, 4-clorofenilo o 3,4,5- trimetoxifenilo, y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes.
8. 8. El uso del compuesto de la estructura a continuación y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes.
9. 9. El uso de una combinación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 4 a 8, para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes.
10. 10. El uso de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o 4 a 8, para preparar un medicamento para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes conjuntamente con la hipertensión y trastornos cardiovasculares.
11. 11. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o 4 a 8, en combinación con un auxiliar no tóxico, inerte, farmacéuticamente adecuado para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes. 12. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o 4 a 8, en combinación con un auxiliar no tóxico, inerte, farmacéuticamente adecuado para tratar la dislipidemia, síndrome metabolico y diabetes conjuntamente con la hipertensión y trastornos cardiovasculares . 13. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y/o 4 a 8, en combinación con un compuesto activo adicional seleccionado del grupo de los fármacos anti-hipertensivos, tales como bloqueadores beta, antagonistas de calcio, diuréticos, inhibidores ACE, antagonistas y nitratos de ATI, antagonistas de aldoesterona, inhibidores de renina, antagonistas del receptor de mineralcorticoide, compuestos activos que modifican el metabolismo de lipidos tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa, agonistas de PPARD, agonistas de PPARD, fibratos, niacina, inhibidores de CETP y los medicamentos antidiabéticos mencionados en the Rote Liste 2004/11, capitulo
12. 12. 14. Un método para el tratamiento y/o prevención de dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes como enfermedad individual y conjuntamente con la hipertensión y trastornos cardiovasculares en humanos y animales, caracterizado porque consiste en administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un medicamento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a
13. 13.