BRPI0708407A2 - uso de agonistas a1 e/ou a1/a2b duais de adenosina para preparação de medicamentos para o tratamento de distúrbios - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA RECONDICIONAR UM ROLO DE ESMERIL USADO A invenção se refere a um método para recondicionar um rolo de esmeril usado de uma fresadora de rolos de base de material de alta pressão. No dito método, a superfície do corpo de rolo é torneada por um certo grau depois de remover os elementos perfilados desgastados, em que os furos existentes podem ser aprofundados a uma profundidade que ésuficiente para receber novos elementos perfilados ou novos furos podem ser criados de acordo com um novo padrão de furo. Elementos perfilados novos são então inseridos nos furos. O método da invenção permite que um rolo de esmeril usado seja recondicionado particularmente economizando tempo enquanto economiza material.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DEAGONISTAS A1 E/OU A1/A2b DUAIS DE ADENOSINA PARA PREPARAÇÃODE MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS".

A presente invenção refere-se ao emprego de agonistas A1 e/ouagonistas A1/A2b duais das fórmulas (IA) e (IB) para preparação de um me-dicamento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes,e dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes em associação com hiper-tensão e distúrbios do sistema cárdio-vascular.

Mais do que 180 milhões de pessoas nos EUA, Europa e Japãosofrem de hipertensão arterial (pressão sangüínea elevada). Com o enve-lhecimento progressivo da população, esta proporção aumentará aindamais. 65% de todos os pacientes com diagnose de hipertensão também so-frem de dislipidemia, e 16% de diabetes. Uma porcentagem ainda maior so-fre de um pré-estágio dessas doenças, a síndrome metabólica. No caso deuma doença adicional, esses pacientes têm um risco fortemente elevado dedesenvolver doenças cardiovasculares, tais como CHD, angina pectoris, ar-te rioesclerose e insuficiência miocardial. Apesar de muitas terapias de su-cesso, distúrbios cardiovasculares permanecem um sério problema de saú-de pública. O tratamento desses pacientes de alto risco com um medica-mento, que não só leva a uma redução da pressão arterial ou redução dafreqüência cardíaca, mas também a um efeito posisivo para essas outrasdoenças, seria de grande benefício para os pacientes.

Adenosina, um nucleosídeo de purina, está presente em todasas células e é liberado sob um grande número de estímulos fisiológicos epatofisiológicos. Adenosina é formada intracelularmente a partir da decom-posição de mondeosfato de adenosina 5' (AMP) e S-adenosil homocisteínacomo produto intermediário, entretanto, pode ser liberada das células e e-xerce então por ligação a receptores específicos funções como substânciasemelhante a hormônio ou neurotransmissor.

Sob condições normóxicas, a concentração da adenosina livreno espaço extracelular é muito baixa. A concentração extracelular de ade-nosina, entretanto, sob condições isquêmicas ou hipóxicas, eleva-se drama-ticamente nos órgãos afetados. Assim, por exemplo, sabe-se que a adeno-sina inibe a agregação de trombócitos e aumenta a irrigação dos vasos co-ronarianos. Além disso, ela também atua sobre a pressão sangüínea, sobrea freqüência cardíaca, sobre a distribuição de neurotransmissores e sobre adiferenciação de linfócitos.

Em adipócitos a adenosina é capaz de inibir a lipólise via a ati-vação de receptores específicos de adenosina, diminuindo assim a concen-tração dos ácidos graxos e triglicerídeos no sangue.

Até agora, sabe-se que a ação da adenosina é mediada porquatro espécies de receptores específicos. São conhecidos até a presentedata os subtipos A1, A2a, A2b e A3. As ações desses receptores de adeno-sina são mediadas intracelularmente pelos mensageiro cAMP. No caso daligação de adenosina aos receptores A2a ou A2b, tem-se um aumento docAMP intracelular por meio de uma ativação de adenilato ciclase ligado àmembrana, enquanto a ligação da adenosina aos receptores A1 ou A3 re-sulta em uma concentração de cAMP intracelular mantida baixa via inibiçãode adenilato ciclase.

No sistema cardiovascular, as principais conseqüências da ati-vação de receptores de adenosina são: bradicardia, inotropia negativa e pro-teção do coração contra isquemia ("preconditioning") através dos receptoresA1, dilação dos vasos sangüíneos através dos receptores A2a e A2b e inibi-ção dos fibroblastos e da proliferação e migração das células musculareslisas através dos receptores A2b.

A ativação dos receptores A2b por adenosina ou agonistas A2bespecíficos leva, através de uma dilatação dos vasos sangüíneos, a umaredução da pressão sangüínea. A redução da pressão sangüínea é freqüen-temente acompanhada de um aumento da freqüência cardíaca por reflexo.

Uma taquicardia ou um aumento por reflexo da freqüência car-díaca pode ser tratado ou reduzido por ativação de receptores A1 por meiode agonistas específicos de A1.

A ação combinada de agonistas seletivos de A1/A2b sobre osistema vascular e sobre a freqüência cardíaca resulta assim em uma redu-ção sistêmica da pressão sangüínea com tendência significantemente redu-zida de um aumento por reflexo da freqüência cardíaca. Com um tal perfilfarmacológico podem ser empregados agonistas A1/A2b duais por exemplo,para tratamento da hipertensão em humanos.

Em adipócitos, a ativação dos receptores A1 e A2b leva a umainibição da lipólise. Assim a ação individual, como também a ação combina-da dos agonistas A1 ou A1/A2b no metabolismo de lipídeos, resulta em umaredução de ácidos graxos livres e/ou triglicerídeos. Uma redução dos lipídiosou dos ácidos graxos livres, por exemplo em pacientes com síndrome meta-bólica e em diabéticos, leva novamente a uma redução da resistência à in-sulina e à melhora dos sintomas.

Os ligantes conhecidos da técnica anterior, que são referidoscomo "receptor específico de adenosina" tratam-se principalmente de deri-vados à base da adenosina natural [S.-A. Poulsen e R. J. Quinn, "Adenosinereceptors: new opportunities for future drugs" em Bioorganic and MedicinalChemistry 6 (1998), páginas 619-641]. A maior parte desses Iigantes de a-denosina conhecidos do estado da técnica apresentam, entretanto, a des-vantagem de realmente não agirem especificamente no receptor, de seremmais fracamente eficazes do que a adenosina natural, ou terem eficácia a-penas muito fraca após aplicação oral. Por isso eles são empregados princi-palmente apenas para propósitos experimentais.

A WO 02/06237 divulga dicianopiridinas aril-substituídas comoabridoras de canal de potássio dependentes de cálcio e seu uso no trata-mento de distúrbios do trato urogenital. Além disso, na WO 01/25210 e WO02/070485 são descritas 2-tio-3,5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas substituí-das como Iigantes receptores de adenosina para o tratamento de doenças.Na WO 03/053441 são divulgadas 2-tio-3,5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinasespecificamente substituídas como Iigantes seletivos do receptor de adeno-sina A1 para o tratamento em particular de distúrbios cardiovasculares. NaWO 02/50071 são descritos derivados de aminotiazolas como inibidores detirosina quinase para o tratamento de diversas doenças.

É tarefa da presente invenção, portanto, a preparação de com-postos que atuam como agonistas seletivos do receptor de adenosina A1 oucomo agonistas duais seletivos do receptor de A1/A2b, e como tais são a-propriados para o tratamento e/ou a prevenção da dislipidemia, síndromemetabólica e diabetes.

Uma outra tarefa da invenção é a preparação de compostos,que atuam como agonistas seletivos do receptor de adenosina-A1 ou ago-nistas duais seletivos do receptor de A1/A2b, e como tais são apropriadospara o tratamento e/ou prevenção da dislipidemia, síndrome metabólica ediabetes, juntamente com hipertensão e doenças do sistema cardiovascular.

Uma outra tarefa da invenção é o fornecimento de compostosque, em combinação agem como agonistas seletivos do receptor de adeno-sina e como agonistas duais seletivos do receptor de A1/A2b e, como tais,são apropriados para o tratamento e/ou a prevenção da dislipidemia, sín-drome metabólica e diabetes e dislipidemia, síndrome metabólica 6 diabetesem associação com hipertensão e doenças do sistema cardiovascular.

Objeto da presente invenção é o uso de compostos de fórmula

<formula>formula see original document page 5</formula>

na qual

R1 representa hidrogênio ou representa (Ci-C6)-alquila que podeser substituída por hidroxila, amina, mono-(CrC4)-alquilamina ou di-(CrC4)-alquilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N'-metilpiperazina,R2 representa (C2-C6)-alquila, que é mono-substituída ou di-substituída por substituintes idênticos ou diferentes selecionado do grupoque consiste de hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, amina, mono-(C1-C4)-alquilamina edi-(C1-C4)-alquilamina,

R3 representa um substituinte selecionado do grupo que consis-

te de halogênio, ciano, nitro, (C1-C6)-alquila, hidroxila, (C1-C6)-alcóxi, amina,mono-(C1-C6)-alquilamina e di-(C1-C6)-alquilamina, carboxila e (C1-C6)-alcó-xicarbonila,

onde alquila e alcóxi por sua vez podem ser cada qual substituí-dos até cinco vezes por flúor,e

η representa o número 0, 1, 2, 3, 4 ou 5,onde, no caso do substituente R3 estar presente mais do queuma vez, seus significados podem ser idênticos ou diferentes,assim como seus sais, solvatos e solvatos dos sais para prepa-ração de um medicamento para o tratamento da dislipidemia, síndrome me-tabólica e diabetes.

Compostos de acordo com a invenção são os compostos dasfórmulas (IA) e (IB) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostosdas fórmulas mencionadas abaixo ou na WO 03/053441 abrangidos pelasfórmulas (IA) e (IB) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, e os compos-tos mencionados abaixo ou na WO 03/053441 como exemplos de trabalhoabrangidos pelas fórmulas (IA) e (IB) e seus sais, solvatos e solvatos dossais, desde que os compostos mencionados abaixo ou na WO 03/053441abrangidos pelas fórmulas (IA) e (IB) já não sejam sais, solvatos e solvatosdos sais.

Os compostos das fórmulas (IA) e (IB) de acordo com a inven-ção, dependendo da sua estrutura, podem existir nas formas estereoisomé-ricas (enanciômeros, diastereômeros). A invenção abrange, portanto, os e-nanciômeros ou diastereômeros e suas respectivas misturas. De tais mistu-ras de enanciômeros e/ou diastereômeros podem ser isolados, de maneiraconhecida, constituintes estereoisomericamente puros.Desde que os compostos de acordo com a invenção possamestar presentes nas formas tautoméricas, a presente invenção abrange to-das as formas tautoméricas.

Como sais são preferidos no quadro da presente invenção ossais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo com a invenção.Também estão incluídos os sais que não são eles próprios apropriados paraaplicações farmacêuticas, entretanto podem ser empregados, por exemplo,para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.

Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção abrangem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidoscarboxílicos, e ácidos sulfônicos, p. ex. sais do ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfônico, ácido etanosul-fônico, ácido toluenosulfônico, ácido benzenosulfônico, ácido naftalenodis-sulfônico, ácido acético, ácido triflúoracético, ácido propiônico, ácido lático,ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico eácido benzóico.

Sais fisiologicamente inofensivos dos compostos de acordo coma invenção também incluem sais de bases convencionais, como exemplo ede preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e sais depotássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e mag-nésio) e sais de amônio, derivados de aminas orgânicas contendo de 1 até16 átomos de carbono, tais como como exemplo e de preferência etilamina,dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolami-na, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzi-lamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.

Solvatos no quadro da presente invenção referem-se àquelesdos compostos de acordo com a invenção cujas formas formam um comple-xo no estado sólido ou líquido através da coordenação com moléculas desolvente. Hidratos são uma forma específica de solvatos na qual ocorre acoordenação com água. Solvatos preferidos no quadro da presente inven-ção são hidratos.

Além disso a presente invenção abrange também pró-medica-mentos dos compostos de acordo com a invenção. O termo "pró-medica-mento" abrange compostos que podem ser eles próprios biologicamenteativos ou inativos, entretanto, durante seu tempo de residência no corpo sãoconvertidos em compostos de acordo com a invenção (por exemplo, meta-bolicamente ou hidroliticamente).

No quadro da presente invenção, os substituintes têm, desdeque nada diferente seja especificado, o seguinte significado:

No quadro da presente invenção, (C1-C6)alauila. (C2-C6)-alauila.(C1-C4)alquila e (C2-C4)-alquila representam radicais alquila de cadeia retaou ramificada com 1 até 6, 2 até 6, 1 até 4 e 2 até 4 átomos de carbono,respectivamente. É preferido um radical alquila de cadeia reta ou ramificadacontendo de 1 até 4 ou 2 até 4 átomos de carbono. Os seguintes radicaispodem ser mencionados como exemplo e de preferência: metila, etila, n-pro-pila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-etilpropila, n-pen-tila e n-hexila.

No quadro da presente invenção, (C1-C6)-alcóxi e (C1-C4)-Blcoxirepresentam radicais alcóxi de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 até6 e 1 até 4 átomos de carbono, respectivamente. De preferência um radicalalcóxi de cadeia reta ou ramificada com 1 até 4 átomos de carbono. Os se-guintes radicais podem ser mencionados como exemplo e, de preferência:metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e terc-butóxi.

No quadro da presente invenção, (C1-C6)-alcóxicarbonila e (C1-C4)-alcóxicarbonila representam radicais alcóxi de cadeia reta ou ramificadacontendo de 1 até 6 e 1 até 4 átomos de carbono, respectivamente, que es-tão ligados via um grupo carbonila. É preferido um radical alcóxi de cadeiareta ou ramificada contendo de 1 até 4 átomos de carbono no grupo alcóxi.Os seguintes radicais podem ser mencionados como exemplo e de prefe-rência: metóxicarbonila, etóxicarbonila, n-propóxicarbonila, isopropóxicarbo-nila e terc-butóxicarbonila.

No quadro da presente invenção, mono-(C1-C6)-alquilamina emono-(C1-C4)-alquilamina são grupos amina contendo um substituinte alqui-la de cadeia reta ou ramificada, contendo 1 até 6 e 1 até 4 átomos de car-bono, respectivamente. É preferido um radical monoalquilamina de cadeiareta ou ramificada contendo de 1 até 4 átomos de carbono. Os seguintesradicais podem ser mencionados como exemplo e de preferência: metilami-na, etilamina, n-propilamina, isopropilamina e terc-butilamina.

No quadro da presente invenção, di-(Ci-Cg)-alquilamina e di-ÍCi-C*)-alquilamina representam grupos amina contendo dois substituintes alquilade cadeia reta ou ramificada, idênticos ou diferentes, contendo de 1 até 6 e1 até 4 átomos de carbono, respectivamente. É dada preferência a radicaisdialquilamina de cadeia reta ou ramificada em cada caso com 1 até 4 áto-mos de carbono. Os seguintes radicais podem ser mencionados como e-xemplo e de preferência: A/,A/-dimetilamina, A/,A/-dietilamina, A/-etil-/V-metila-mina, A/-metil-/V-n-propilamina, /V-isopropil-/V-n-propilamina, A/-terc-butil-/S/-me-tilamina, A/-etil-/V-n-pentilamina e/V-n-hexil-/\/-metilamina.

No quadro da presente invenção haloqênio inclui flúor, cloro,bromo e iodo. São preferidos cloro ou flúor.

Quando radicais nos compostos de acordo com a invenção sãosubstituídos, os radicais podem ser mono- substituídos ou poli-substituídos,desde que nada diferente seja especificado. No quadro da presente inven-ção, os significados de todos os radicais que ocorrem mais do que uma vezsão independentes um do outro. Uma substituição por um, dois ou trêssubstituintes idênticos ou diferentes é preferida. Muito particularmente prefe-rida é a substituição por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes.

No quadro da presente invenção é preferido o emprego decompostos de fórmula (IA),

na qual

R1 representa hidrogênio ou representa (CrC4)-alquila, quepode ser substituída por hidroxila, amina ou dimetilamina,

R2 representa (C2-C4)-alquila, que é mono- ou dissubstituí-da por substituintes idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que con-siste de hidroxila, metóxi e amina,

R3 representa um substituinte selecionado do grupo dos ha-logênio, ciano, nitro, (CrC4)-alquila, hidroxila, (CrC4)-alcóxi, amina, mono- edi-(Ci-C4)-alquilamina, carboxila e (Ci-C4)-alcóxicarbonila,onde alquila e alcóxi por sua vez podem ser respectivamentesubstituídos uma até três vezes por flúor,e

η representa os números 0, 1 ou 2,

sendo que no caso do substituinte R3 estar presente duas ve-zes, seu significado pode ser idêntico ou diferente,

e seus sais, solvatos e solvatos dos sais para preparação de ummedicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabe-tes.

Para os propósitos da presente invenção, é dada preferênciaparticular ao uso de compostos de fórmula (IA),nos quais

R1 representa hidrogênio,

R2 representa etila, n-propila ou isopropila, que são em ca-da caso mono-substituídos ou dissubstituídos por substituintes idênticos oudiferentes selecionados do grupo que consiste de hidroxila, metóxi e amina,R3 representa um substituinte selecionado do grupo queconsiste de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, triflúormetila, hidro-xila, metóxi, etóxi, amina, mono-metilamina e dimetilamina, carboxila, metó-xicarbonila e etóxicarbonila,e

η representa os números 0, 1 ou 2,

onde, se o substituinte R3 está presente duas vezes, seus signi-ficados podem ser idênticos ou diferentes,

e seus sais, solvatos e solvatos dos sais para preparação de ummedicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabe-tes.

Os compostos da fórmula (IA) podem ser preparados pelo se-guinte processo.

Processo, caracterizado pelo fato de que os compostos da fór-mula (II)<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual R1 e R2 cada qual têm respectivamente os significados acima indi-cados, são reagidos em um solvente inerte na presença de uma base comum composto de fórmula (III)

<formula>formula see original document page 11</formula>

na qual R3 e η têm os significados indicados acima e

X representa um grupo de partida apropriado, de preferên-cia representa halogênio, em particular cloro, bromo ou iodo, ou representamesilato, tosilato ou triflato,

e os compostos de fórmula (IA) são opcionalmente convertidoscom (i) solventes e/ou (ii) bases ou ácidos apropriados, nos seus respectivossolvatos, sais e/ou solvatos dos sais.

O processo anteriormente descrito acima pode ser ilustrado deuma maneira exemplar pelo esquema de fórmula abaixo:Esquema 1

<formula>formula see original document page 12</formula>

São apropriados como solventes para o processo de acordocom a invenção todos os solventes orgânicos que são inertes sob as condi-ções de reação. Esses incluem álcoois tais como metanol, etanol, e isopro- panol, cetonas tais como acetona e metiletil cetona, éteres acíclicos e cícli-cos tais como dietileter, tetrahidrofurano e dioxano, ésteres tais como aceta-to de etila ou acetato de butila, hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolue-no, xileno, hexano ou ciclohexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclo-rometano ou clorobenzeno, ou outros solventes, tais como dimetilformami-da, acetonitrila, piridina ou sulfóxido de dimetila. Água é igualmente apropri-ada como solvente. Também é possível empregar misturas dos solventesanteriormente mencionados. Dimetilformamida é preferida como solvente.

Como bases são apropriadas as bases inorgânicas ou orgâni-cas usuais. Estas incluem de preferência hidróxidos alcalinos como, por e- xemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonatos alcalinoscomo carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio,hidrogenocarbonatos alcalinos, tais como bicarbonato de sódio ou bicarbo-nato de potássio, alcóxidos alcalinos, tais como metóxido de sódio ou metó-xido de potássio, etóxido de sódio ou etóxido de potássio ou terc-butóxidode potássio, ou amidas tais como amida de sódio, lítio bis(trimetilsilil)amidaou Iftio diisopropilamida, ou compostos organometálicos, tais como butil lítioou fenil lítio, ou aminas orgânicas tais como trietilamina, piridinas, 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).São preferidos carbonatos alcalinos e hidrogenocarbonatos.

As bases podem ser empregadas aqui em uma quantidade de 1até 10 mol, de preferência de 1 até 5 mol, em particular de 1 até 4 mol, ba-sedo em 1 mol do composto de fórmula (II).

A reação ocorre em geral a uma faixa de temperatura de -78°Caté +140°C, de preferência na faixa de -20°C até +60°C, em particular de0°C até +40°C. A reação pode ser realizada a pressão normal, elevada oubaixa (por exemplo na faixa de 0,5 até 5 bar). Em geral trabalha-se à pres-são normal.

Os compostos de fórmula (II), na qual R1 representa hidrogêniosão propriamente conhecidos pelos especialistas na técnica ou podem serpreparados por métodos usuais conhecidos da literatura. Em particular, po-de-se fazer referência aos seguintes documentos, cujo respectivo teor estáincorporado aqui como referência:

a) Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry 33 (7),1014-1017 (1997) e 34 (4), 557-563 (1998);

b) Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compostos34(2), 188-194(1998);

c) Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry33,887-897(1998);

d) Kandeel et al., Zeitschrift für Naturforschunq 42b. 107-111 (1987).

Os compostos de fórmula (II), na qual R1 representa hidrogênio,também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (IV)na qual R2 tem o significado indicado acima, por reação de um sulfeto alca-lino. Este método de preparação pode ser ilustrado por exemplo pelo se-guinte esquema da fórmula:

Esquema 2

<formula>formula see original document page 14</formula>

Como sulfeto alcalino é empregado de preferência sulfeto desódio em uma quantidade de 1 até 10 moles, de preferência de 1 até 5 mo-les, especialmente de 1 até 4 moles, relativo a 1 mol do composto de fórmula (IV).

Solventes apropriados são todos os solventes orgânicos, quesão inertes sob as condições de reação. A eles pertencem de preferênciaN,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidinona, piridina e acetonitrila. Tambémé possível usar misturas dos solventes mencionados acima. Particularmentepreferido é N, N-dimetilformamida.

A reação ocorre, em geral, a uma faixa de temperatura de+20°C até +140°C, de preferência em uma faixa de +20°C até +120°C, emparticular de +60°C até +100°C. A reação pode ser executada à pressãoatmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, na faixa de 0,5 até 5 bar).Em geral, a reação é executada à pressão atmosférica.

Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados analoga-mente aos compostos descritos nas publicações que se seguem:

a) Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981);

b) Elnagdi et al., Z Naturforsch. 47b, 572-578 (1991).

Compostos de fórmula (II), na qual R1 não representa hidrogê-nio, podem ser preparados por conversão dos compostos de fórmula (IV)inicialmente com cloreto de cobre (II) e nitrito de isoamila em um solventeapropriado formando compostos de fórmula (V)

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual R2 tem o significado indicado acima, depois reagindo-os com umcomposto de fórmula (VI)

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual

R1a tem o significado de R1 indicado acima, mas não repre-senta hidrogênio, originando compostos de fórmuia (VII)

<formula>formula see original document page 15</formula>

na qual R e R cada qual tem os significados indicados acima, e finalmen-te convertendo com sulfeto de sódio para formar compostos de fórmula (II).

O processo descrito anteriormente pode ser ilustrado por exem-plo pelo seguinte esquema da fórmula:Esquema 3

<formula>formula see original document page 16</formula>

A etapa de processo (IV)->(V) é geralmente executada comuma proporção molar de 2 até 12 moles de cloreto de cobre(ll) e de 2 até 12moles de nitrito de isoamila, baseado em 1 mol do composto de fórmula (IV).

Solventes apropriados para esta etapa de processo são todosos solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação. Estesincluem éteres acíclicos e cíclicos tais como dietil éter e tetrahidrofurano,ésteres tais como acetato de etila ou acetato de butila, hidrocarbonetos taiscomo benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano, hidrocarbonetos cio-rados tais como diclorometano, dicloroetano ou clorobenzeno, ou outros sol-ventes, tais como dimetilformamida, acetonitrila ou piridina. Também é pos-sível usar misturas dos solventes mencionados acima. Solventes preferidossão acetonitrila e dimetilformamida.

A reação é geralmente executada em uma faixa de temperaturade -78°C até +180°C, de preferência na faixa de +20°C até +100°C, em par-ticular de +20°C até +60°C. A reação pode ser executada à pressão atmos-férica, elevada ou reduzida (por exemplo, na faixa de 0,5 até 5 bar). Em ge-ral, a reação é executada à pressão atmosférica.

A etapa de processo (V) + (VI) (VII) é geralmente executadausando uma proporção molar de 1 até 8 moles do composto de fórmula (VI),baseado em 1 mol do composto de fórmula (V).

Solventes apropriados para esta etapa de reação são todos ossolventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação. Esses in-cluem álcoois, tais como metanol, etanol e isopropanol, cetonas, tais comoacetona e metil etil cetona, éteres acíclicos e cíclicos tais como dietil éter etetrahidrofurano, ésteres, tais como acetato de etila ou acetato de butila,hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano,hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, dicloroetano ou cloro-benzeno, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, acetonitrila, piri-dina ou sulfóxido de dimetila. Água é apropriada como solvente. Também épossível empregar misturas dos solventes anteriormente mencionados. Umsolvente preferido é dimetilformamida.

A reação é realizada, em geral, a uma faixa de temperatura de -78°C até +180°C, de preferência na faixa de +20°C até +160°C, em particu-lar de +20°C até +40°C. A reação pode ser realizada à pressão normal, ele-vada ou reduzida (por exemplo, na faixa de 0,5 até 5 bar). Em geral, a rea-ção é realizada à pressão atmosférica.

A etapa de processo (VII) (II) geralmente é realizada empre-gando uma proporção molar de 1 até 8 moles de sulfeto de sódio, baseadoem 1 mol do composto da fórmula (VII).

Como solventes para essa etapa de processo são apropriadostodos os solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação.Eles incluem álcoois como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como a-cetona e metiletilcetona, éteres acílicos e cíclicos tais como dietiléter e tetra-hidrofurano, ésteres como acetato de etila, ou butilésteres de ácido acético,5 hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano ou ciclohexano, hi-drocarbonetos clorados tais como diclorometano, dicloroetano ou cloroben-zeno, ou outros solventes, tais como dimetilformamida, acetonitrila, piridinaou sulfóxido de dimetila. Também é possível empregar misturas dos solven-tes anteriormente mencionados. Um solvente preferido é dimetil formamida.

A reação é geralmente executada a uma faixa de temperaturade -78°C até +180°C, de preferência na faixa de +20°C até +160°C, em par-ticular de +40°C até +100°C. A reação pode ser executada à pressão atmos-férica, pressão elevada ou reduzida (por exemplo, na faixa de 0,5 até 5 bar).Em geral, a reação é executada à pressão atmosférica.

Os compostos de fórmula (VI) ou são comercialmente obtení-veis, são conhecidos pelo especialista ou são preparáveis segundo métodosusuais.

Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados a partir decompostos de fórmula (VIII)

<formula>formula see original document page 18</formula>

na qual R3 e η têm os significados dados acima,

por reação com uma 1,3-dihaloacetona. Este método de prepa-ração pode ser ilustrado pelo seguinte esquema de fórmula:

Esquema 4

<formula>formula see original document page 18</formula>Os compostos de fórmula (III-A) podem assim ser preparados eisolados analogamente à literatura [I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679(1962)] ou eles podem ser preparados in situ e ser reagidos diretamenteposteriormente com um composto de fórmula (II). É preferida a preparaçãoin situ de 1,3-dicloracetona e um composto de fórmula (VIII) em dimetilfor-mamida ou etanol. A preparação é geralmente executada em uma faixa detemperatura de O0C até +140°C, de preferência na faixa de +20°C até+120°C, em particular de +80°C até +100°C.

Os compostos de fórmula (VIII) são comercialmente disponíveis,ou conhecidos dos especialistas na técnica, ou são preparáveis por métodosusuais.

É também objeto da presente invenção o uso dos compostos defórmula (IB)

<formula>formula see original document page 19</formula>

na qual

η representa um número 2, 3 ou 4,

R1 representa hidrogênio ou (CrC4)-alquila e

R2 representa piridila ou tiazolila, que por sua vez podemser substituídos por (CrC4)-alquila, halogênio, amina, dimetilamina, acetila-mina, guanidina, piridilamina, tienila, furila, imidazolila, piridila, morfolinila,tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, N-(CrC4)-alquilpiperazinila, pirrolidini-la, oxazolila, isoxazolila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila opcionalmente substi-tuída por (Ci-C4)-alquila ou fenila que pode ser opcionalmente substituídaaté três vezes por halogênio, ou (Ci-C4)-alquila ou (CrC4)-alcóxi,e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabó-lica e diabetes.

É igualmente preferido o emprego de compostos de fórmula (IB)na qual

η representa o número 2,

R1 representa hidrogênio, metila ou etila

e

R2 representa piridila ou tiazolila que por sua vez pode sersubstituída por metila, etila, flúor, cloro, amina, dimetilamina, acetilamina,guanidina, 2-piridilamina, 4-piridilamina, tienila, piridila, morfolinila, piperidini-la, opcionalmente tiazolila substituída por metila, ou fenila substituída atétrês vezes por cloro ou metóxi,

e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabó-Iica e diabetes.

É muito particularmente preferido o uso de compostos de fórmu-la (IB), na qual R1 representa hidrogênio ou metila para preparação de ummedicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes.

Preferência particular também é dada ao uso de compostos defórmula (IB), na qual

η representa o número 2,

R1 representa hidrogênio ou metila

e

R2 representa piridila ou tiazolila, que por sua vez pode sersubstituída por metila, cloro, amina, dimetilamina, acetilamina, guanidina, 2-piri-dilamina, 4-piridilamina, tienila, piridila, morfolinila, 2-metiltiazol-5-ila, fenila,4-clorfenila ou 3,4,5-trimetóxifenila,

e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para o tratamento de dislipidemia, síndrome meta-bólica e diabetes.É muito particularmente preferido o uso do composto do exem-plo de WO 03/053441 com a seguinte estrutura

e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para a preparação de ummedicamento para o tratamento de dislipidemia, síndrome metabólica e dia-betes.

Os compostos de fórmula (IB), sua preparação e exemplos ex-plicitamente mencionados são conhecidos da WO 03/053441. O ensinamen-to da WO 03/053441 é anexado aqui expressamente como constituinte des-ta divulgação.

Um outro e preferido objeto da invenção é o emprego de com-postos das fórmulas (IA) e (IB), seus sais, solvatos e solvatos dos sais paraa preparação de um medicamento para o tratamento da dislipidemia, sín-drome metabólica e diabetes.

Um outro e preferido objeto da invenção é o emprego de com-postos das fórmulas (IA) e (IB), seus sais, solvatos e solvatos dos sais paraa preparação de um medicamento para o tratamento da dislipidemia, sín-drome metabólica e diabetes em associação com hipertonia e doenças dosistema cariovascular.

Os compostos de fórmula (IA) se apresentam como agonistasduais da adenosina, que agem seletivamente nos receptores A1 e A2b.

Os compostos de fórmula (IB) são conhecidos como agonistassingulares da adenosina, que agem seletivamente nos receptores de A1.

Agonistas A1 específicos diferenciam-se respectivamente dosagonistas A1/A2b duais correspondentes pelo fato de que agonistas A1 es-pecíficos apresentam um efeito agonístico em torno de um fator > 10 no re-ceptor A1, se comparado ao do receptor A2b nas espécies respectivamenteiguais. A especificidade pode ser determinada nos ensaios in vitro corres-pondentes relativos à concentração e/ou ensaios in vivo relativos à respecti-va dose.

Surpreendentemente os compostos de fórmulas (IA) e (IB) deacordo com a invenção apresentam um espectro de atividade farmacológicanão previsível e valioso, e são portanto particularmente imprevisível e sãoportanto particularmente apropriados para a profilaxia e/ou tratamento dadislipidemia, síndrome metabólica e diabetes, e dislipidemia, síndrome me-tabólica e diabetes em associação com hipertensão e distúrbio cardiovascu-lar, e para a preparação de um medicamento pra tratamento da dislipidemia,síndrome metabólica e diabetes, e dislipidemia, síndrome metabólica e dia-betes em associação com hipertensão e distúrbios cardiovasculares.

A atividade farmacêutica dos compostos de acordo com a in-venção pode ser explicada por sua ação como Iigantes seletivos em recep-tores de adenosina A1 e A2b. Aqui, compostos de fórmula (IB) agem comoagonistas A1 singulares e os compostos de fórmula (IA) agem como agonis-tas A1/A2b duais.

São denominados "ligantes seletivos de receptor de adenosina"de acordo com a invenção aquelas substâncias que se ligam seletivamentea um ou mais subtipos dos receptores de adenosina, e assim eles tanto po-dem imitar a ação da adenosina (agonistas de adenosina) ou bloquear suaação (antagonistas de adenosina).

São denominados "seletivos", no contexto da presente inven-ção, aqueles receptores ligantes de adenosina nos quais, por um lado podeser observado uma atividade marcante nos subtipos de receptor de adeno-sina A1 ou A1/A2b, e por outro lado não pode ser observada nenhuma ativi-dade ou apenas uma atividade consideravalmente mais fraca (fator 10 oumais) perante os subtipos do receptor de adenosina A2a e A3.

No sentido da presente invenção, por doenças do sistema car-diocirculatório ou doenças cardiovasculares, por exemplo, são compreendi-das particularmente, além de hipertensão, as seguintes doenças: restenosecoronariana, tal como, por exemplo, restenose após dilatação por balão dosvasos sangüíneos periféricos, taquicardias, arritmias, distúrbios vascularesperiféricos e cardiais, angina pectoris estável e instável, fibrilação atrial eventricular e insuficiência miocardial.

A presente invenção além disso refere-se a um método alémdisso para a profilaxia e/ou tratamento de síndromes mencionadas acimausando os compostos das fórmulas (IA) e (IB).

Outro objeto da presente invenção são medicamentos, que con-têm pelo menos um composto de acordo com a invenção, usualmente jun-tamente com um ou mais coadjuvantes inertes, não tóxicos, farmaceutica-mente apropriados, assim como a seu emprego para os propósitos anteri-ormente mencionados.

Os compostos de acordo com a invenção podem atuar sistêmi-camente e/ou localmente. Para este propósito eles podem ser empregadosde maneira apropriada, como por exemplo via oral, parenteral, pulmonar,nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntival, noouvido, ou como um implante ou stent.

Para essas vias de administração, os compostos de acordo com ainvenção podem ser administrados nas formas de administração apropriadas.

Apropriadas para administração oral são as formas de adminis-tração que funcionam de acordo com a técnica anterior, fornecem os com-postos de acordo com a invenção rapidamente e/ou nas formas modifica-das, e que compreendem os compostos de acordo com a invenção na formacristalina, e/ou amorfa, e/ou dissolvida, tal como, por exemplo, tabletes (ta-bletes revestidos ou não-revestidos, por exemplo, tabletes resistentes a su-co gástrico ou revestimentos que dissolvem de uma maneira retardada ousão insolúveis, e que controlam o desprendimento do composto de acordocom a invenção), tabletes que se desintegram rapidamente na cavidade oralou filmes/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de ge-latina duras ou macias) drágeas, grânulos, pelotas, pós, emulsões, suspen-sões, aerosóis ou soluções.A aplicação parenteral pode ocorrer evitando-se uma etapa deabsorção (por exemplo intravenosamente, intraarterialmente, intracardial-mente, intraespinhalmente ou intralombarmente) ou com envolvimento deuma absorção (por exemplo intramuscularmente, subcutaneamente, intracu-taneamente, percutaneamente ou intraperitonealmente). Para aplicação pa-renteral são apropriadas, como formas de aplicação, entre outros, prepara-dos de injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, Iiofi-lizados ou pós estéreis.

Para as outras vias de aplicação são apropriadas por exemploas formas farmacêuticas para inalação (entre outros pós inalantes, nebuli-zadores), gotas nasais, soluções ou sprays, tabletes a serem administradoslingualmente, sublingualmente ou bucalmente, filmes/wafers ou cápsulas,supositórios, preparações otológicas e oftálmicas, cápsulas vaginais, sus-pensões aquosas (loções, misturas de "shake"), suspensões lipofílicas, ungüen-tos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo esparadrapos),leite, pastas, espumas, pós para polvilhamento, implantes ou stents.

São preferidos a aplicação oral ou parenteral, em particular aaplicação oral.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser converti-dos nas formas de administração indicadas. Isto ocorre de uma maneirapropriamente conhecida por misturação com coadjuvantes apropriados far-maceuticamente inertes não-tóxicos. Esses coadjuvantes incluem, entre ou-tros, carréadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol),solventes (por exemplo, polietileno glicóis líquidos), emulsificantes e disper-santes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecilsulfato de sódio, oleatode polioxisorbitano), aglutinantes (por exemplo polivinilpirrolidona), políme-ros sintéticos e naturais (por exemplo albumina), estabilizantes (por exemploantioxidantes, tais como, por exemplo, ácido ascórbico), colorantes (por e-xemplo pigmentos inorgânicos, tais como, por exemplo, óxidos de ferro) ecorretores de sabor e/ou odor.

Em geral mostrou-se vantajoso administrar em aplicação paren-teral quantidades de cerca de 0,001 até 1 mg/kg, de preferência cerca de0,01 até 0,5 mg/kg de peso corporal para obtenção de resultados eficazes.Na administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 até 100 mg/kg, depreferência cerca de 0,01 até 20 mg/kg, e muito particularmente preferido0,1 até 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disto pode ser opcionalmente necessário se desviar dasquantidades mencionadas, a saber dependendo do peso corporal, da via deaplicação, do comportamento individual perante o composto ativo, do tipo depreparação e do tempo ou intervalo no qual a administração ocorre. Assimem alguns casos pode ser suficiente aplicar com menos do que a quantida-de mínima mencionada anteriormente, enquanto em outros casos o limitesuperior mencionado tem que ser excedido. No caso da administração dequantidades relativamente grandes, pode ser aconselhável dividir essas emum número de doses individuais ao longo do dia.

Os seguintes exemplos de execução ilustram a invenção. A in-venção não está limitada aos exemplos.

As porcentagens nos testes que se seguem e exemplos são,desde que nada diferente seja indicado, porcentagens em peso; partes sãopartes em peso. Proporções de solvente, proporções de diluição, e dados deconcentração de soluções líquido/líquido referem-se respectivamente aovolume.

A. ExemplosAbreviações usadas:

Ex. exemplo

TLC cromatografia de camada fina

DCI ionização química direta (em MS)

DMF A/,A/-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

EA acetato de etila

El ionização por impacto de elétrons (em MS)

ESI ionização por eletroborrifo (em MS)

m.p. ponto de fusão

sat. saturadoh hora(s)

HPLC cromatografia líquida de alta-eficiência

conc. concentrado

LC-MS espectroscopia de massa ligada a cromatografia líquida

LDA lítio diisopropilamida

Lit. literatura (referência)

min minuto(s)

MS espectroscopia de massa

RMN espectroscopia por ressonância nuclear magnética

RP-HPLC HPLC de fase reversa

RT temperatura ambiente

Rt tempo de retenção (em HPLC)

THF tetrahidrofurano

dil. diluído

aq. aquoso

Métodos de HPLC e LC-MS:

Método 1 (HPLC):

Instrumento: Hewlett Packard Serie 1050; coluna: Simmetry TMC18 3.9 χ 150 mm; eluente: 1,5 ml/min; eluente A: água, eluente B: acetoni-trila; gradiente: -> 0,6 min 10% B -> 3,8 min 100% B -> 5,0 min 100% B—»5,5 min 10% B; tempo de parada: 6,0 min; volume de injeção: 10 μΙ; detectorde sinal de arranjo de diodo: 214 e 254 nm.

Método 2 (LC-MS):

Instrumento: Micromass Quattro LCZ com HPLC Série Agilent1100; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm χ 4 mm;eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico 50%, eluente B: 1 I de ace-tonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico 50%; gradiente: 0,0 min 90% A 2,5 min30% A 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; eluente: 0,0 min 1 ml/min -> 2,5min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; Detecção de UV: 208-400 nm.

Método 3 (LC-MS):

Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumentoHPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico50%, eluente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico 50%; gradiente:0,0 min 90% A -> 2,5 min 30% A 3,0 min 5% A -> 4,5 min 5% A; eluente:0,0 min 1 ml/min 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; Detecçãode UV: 210 nm.

Método 4 (LC-MS):

Tipo de instrumento MS: Micromass ZQ; Tipo de instrumentoHPLC: HP 1100 Série; UV DAD; coluna: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RPMercury 20 mm χ 4 mm; eluente A: 1 I de água + 0,5 ml de ácido fórmico50%, eluente B: 1 I de acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico 50%; gradiente:0,0 min 90% A 2,5 min 30% A -> 3,0 min 5% A 4,5 min 5% A; eluente:0,0 min 1 ml/min -> 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; forno: 50°C; Detecçãode UV: 210 nm.

Método 5 (LC-MS):

Tipo de instrumento MS: Micromassa ZQ; Tipo de instrumentoHPLC: Waters Alliance 2795; coluna: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e100 mm χ 4,6 mm; eluente A: água + 500 μΙ de ácido fórmico 50%/l, eluenteB: acetonitrila + 500 μΙ de ácido fórmico 50%/l; gradiente: 0,0 min 10% B7,0 min 95% B 9,0 min 95% B; forno: 35°C; eluente: 0,0 min 1,0 ml/min7,0 min 2,0 ml/min -> 9,0 min 2,0 ml/min; Detecção de UV: 210 nm.

Método 6 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil RP-18, 60 mm χ 2 mm, 3,5 μηη; eluente A: 5 ml de HCIO4/I de água, eluente B:acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B 0,5 min 2% B -> 4,5 min 90% B -> 9min 90% B; eluente: 0,75 ml/min; forno: 30°C; Detecção de UV: 210 nm.

Método 7 (HPLC):

Instrumento: HP 1100 com detecção DAD; coluna: Kromasil RP-18, 60 mm χ 2 mm, 3,5 μηι; eluente A: 5 ml de HCIO4/! de água, eluente B:acetonitrila; gradiente: 0 min 2% B 0,5 min 2% B 4,5 min 90% B 6,5min 90% B; eluente: 0,75 ml/min; forno: 30°C; Detecção de UV: 210 nm.Materiais de partida e intermediários:

Exemplo 1A

4-[(2,2-Dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metóxilbenzaldeído

<formula>formula see original document page 28</formula>

A uma solução de 13,2 g (100 mmol) de 1,2-O-isopropilidenoglicerol em 250 ml de THF seco, são adicionados 39,3 g (150 mmol) de tri-fenilfosfina e a preparação é agitada por 30 min à RT. Resfria-se até cercade 0°C, e introduz-se 12,2 g (100 mmol) de 4-hidroxibenzaldeído e 31,9 g(150 mmol) de diisopropil azodicarboxilato (DIAD). A solução de reação a-marela é agitada por 16 h à RT. Em seguida a preparação é então concen-trada em um evaporador rotativo, e o resíduo é adicionado a 150 ml de so-lução sat. de bicarbonato de sódio. Extrai-se com etiléster de ácido acético(acetato de etila) (três vezes 150 ml cada), e as fases orgânicas combinadassão secadas em sulfato de sódio. Após a remoção do solvente em um evapo-rador rotativo, o produto crú é purificado cromatograficamente em sílica gel 60(gradiente de eluente ciclohexano ciclohexano/acetato de etila 2:1).

Rendimento: 5,03 g (21% do teórico)

LC-MS (método 3): Rt = 1,86 min; MS (ESlpos): m/z = 237[M+H]+.

Exemplo 2A

{4-[(2,2-Dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metóxi1benzilideno)malononitrila

<formula>formula see original document page 28</formula>

0,13 g (1,98 mmol) de dinitrila ácido malônico, 0,45 g (1,90 mmol)do composto do Exemplo 1A e 5,7 μΙ (0,06 mmol) de piperidina são dissolvi-dos em etanol, e a mistura é aquecida sob refluxo por 3,5 h. A solução dereação é concentrada e o resíduo é purificado cromatograficamente em síli-ca gel 60 (gradiente de eluente ciclohexano -> ciclohexano/acetato de etila2:1).

Rendimento: 0,43 g (79% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 7,91 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,03(d, 2H), 4,51 ( m, 1H) 4,19 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,91 (dd,1H), 1,46 (s,3H), 1.41 (s, 3H).

MS (DCI, NH3): m/z = 302 [M+NH4]+.

Exemplo 3A

2-Amino-4-(4-r(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metóxi1fenil)-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila

0,43 g (1,51 mmol) do composto do Exemplo 2A, 0,38 g (3,78mmol) de cianotioacetamida e 0,38 g (3,78 mmol) de 4-metilmorfolina sãodissolvidos em 15 ml de etanol, e a preparação é agitada sob refluxo por 6h. A solução de reação, após resfriamento, é concentrada em um evapora-dor rotativo e o resíduo é cromatografado em sílica gel 60. Após a remoçãode subprodutos (gradiente de eluente ciclohexano ciclohexano/acetato deetila 1:1), as frações do produto são eluídas (gradiente de eluente acetatode etila acetato de etila/metanol 20:1). Em seguida ocorre uma purifica-ção fina via HPLC preparatório (coluna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 μηι; gra-diente de eluente: acetonitrila/água 10:90 95:5).

Rendimento: 88 mg (15% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12,96 (br. s, 1H), 7,90 (br. s,2Η), 7,46 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,18-4,02 (m, 3H), 3,79 (m,1H), 1,37 (s,3H), 1,32 (s,3H).

LC-MS (método 3): Rt = 1,76 min; MS (ESlpos): m/z = 383

[M+H]+.Exemplo 4A

Ácido 4-r(4-(r(6-amina-3.5-diciano-4-(4-r(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metóxi1fenil)piridin-2-il)tio1metil)-1.3-tiazol-2-il)aminalbenzóico

177 mg (0,90 mmol) de 4-carboxifeni|tiouréia e 111 mg (0,87mmol) de 1,3-dicloroacetona são dissolvidos em 3 ml de DMF, e a soluçãode reação é agitada a 100°C por 60 min. Depois do resfriamento, 230 mg(0,60 mmol) do composto do Exemplo 3A e 151 mg (1,80 mmol) de bicarbo-nato de sódio são adicionados, e a mistura é agitada a RT por outras 16 hs.A mistura de reação é diretamente purificada cromatograficamente por H-PLC preparatório (coluna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 pm; gradiente de elu-ente: acetonitrila/água 10:90 95:5):

Rendimento: 134 mg (36% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ = 12,5 (m, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,07(br. s, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,07 (s, 1H),4,50 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 3H), 3,78 (dd, 1H), 1,37 (s, 3H),1,31 (s,3H).

LC-MS (método 4): Rt = 2,51 min; MS (ESlpos): m/z = 615

[M+H]+.Exemplo 5A

2-Amina-444-r(2.2-dimetil-1.3-dioxolan-4-il)^

102 mg (0,6 mmol) dé 4-fluorfeniltiouréia e 73,6 mg (0,58 mmol)de 1,3-dicloroacetona são dissolvidos em 2,5 ml de etanol, e a mistura é agi-tada sob refluxo por 60 min. Deixa-se esfriar e concentra-se no evaporadorrotativo. O resíduo é extraído em 1,5 ml de DMF, 153 mg (0,4 mmol) docomposto do Exemplo 3A e 101 mg (1,2 mmol) de bicarbonato de sódio sãoadicionados e a solução de reação é agitada à RT por outras 16 hrs. A mis-tura de reação é diretamente purificada cromatograficamente por HPLC pre-paratório (coluna: YMC GEL ODS-AQ S-5/15 pm; gradiente de eluente: ace-tonitrila/água 10:90 95:5).

Rendimento: 62 mg (26% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,24 (s, 1H), 8,08 (br. s,2H), 7,62 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,13 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 4,49-4,39 (m,3H), 4,10 (m, 3H), 3,78 (dd, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).

LC-MS (método 2): R, = 2,51 min; MS (ESlpos): m/z = 589 [M+H]+.

Os exemplos listados na Tabela 1 são preparados analogamen-te ao Exemplo 5A a partir de compostos de partida apropriados:Tabela 1

<table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 11A

(S)-4-[(2,2-Dimetil-1.3-dioxolan-4-il)metóxilbenzaldeído

<formula>formula see original document page 33</formula>

1,79 g (14,6 mmol) de p-hidroxibenzaldeído são reagidos emDMF absoluto (10 ml), e 14,2 g (102,5 mmol) de carbonato de potássio ereagidos com 3,3 g (22,0 mmol) de (fl)-(+)-4-clorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolana. Aquece-se a 150°C por 24 h. Em seguida o preparado é concen-trado em um evaporador rotativo, e o resíduo é distribuído entre diclorome-tano e água. Extrai-se com diclorometano (três vezes cada qual com 20 ml),lava-se com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se as fases orgâ-nicas em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente em um evapora-dor rotativo, o produto crú é purificado cromatograficamente em sílica gel 60(eluente: ciclohexano/acetato de etila 5:1).

Rendimento: 2,12 g (61% do teórico)

LC-MS (método 2): R, = 1,97 min; MS (ESlpos): m/z = 237[M+H]+.

Exemplo 12A

(S)-2-Amino-4-(4-f(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metóxi1fenil)-6-mercaptopiri-dina-3,5-dicarbonitrila

1,52 g (6,43 mmol) do composto do Exemplo 11 A, 1,29 g (12,9mmol) de cianotioacetamida e 1,3 g (12,9 mmol) de 4-metilmorfolina sãodissolvidos em 15 ml de etanol, e a mistura é agitada sob refluxo por 3 h. Amistura é então agitada a RT por 18 hrs. A solução de reação é concentradaem um evaporador rotativo, e o resíduo é cromatografado em sílica gel 60(eluente: diclorometano/etanol 10:1).

Rendimento: 1,06 g (43% do teórico)

LC-MS (método 3): Rt = 1,75 min; MS (ESlpos): m/z = 383[M+H]+.Exemplo 13A

(S)-2-Amino-4-!4-f(2,2-dimetil-1.3-dioxolan-4-i

<formula>formula see original document page 35</formula>

A síntese ocorre analogamente ao Exemplo 5A partindo de ma-terial de partida enanciomericamente puro do Exemplo 12A.

Rendimento: 47% do teórico

LC-MS (método 3): Rt = 2,58 min; MS (ESlpos): m/z = 589[M+H]+.

Os exemplos listados na Tabela 2 são preparados a partir dosrespectivos compostos de partida, analogamente aos Exemplos 5A ou 13Aou ao enanciômero correspondente:

Tabela 2

<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Exemplo 29A

2-Amino-4-r4-(2-hidroxietóxi)fenil1-6-feniltiopiridina-3.5-dicarbonitrila<formula>formula see original document page 41</formula>

0,765 g (11,6 mmol) de dinitrila de ácido malônico, 1,28 g (11,6mmol) de tiofenol e 2,48 g (11,6 mmol) de 2-[4-(2-hidroxietóxi)benzilideno]malononitrila [preparação de acordo com a WO 03/053441, Exemplo 6, mé-todo 2, 1a etapa] são dissolvidos em 15 ml de etanol, e reagidos com 0,03ml de trietilamina. O preparado é agitado sob refluxo por 2 hrs. Após o res-friamento, a mistura de reação é filtrada e o resíduo é lavado com etanol esecado.

Rendimento: 2,07 g (46% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,76 (br. s, 2H), 7,60 (m, 2H),7,51 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 4,93 (t, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,75 (m, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,02 min; MS (ESlpos): m/z = 389[M+H]+.

Exemplo 30A

2-Cloro-4-r4-(2-hidroxietóxi)fenil1-6-feniltiopiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 41</formula>

2,07 g (5,33 mmo!) do composto do Exemplo 29A são dissolvi-dos em 11 ml de DMF absoluto, e 4,30 g (32,0 mmol) de cloreto de cobre(ll)anidro e reagidos com 2,71 ml (32,0 mmol) de nitrito de isoamila. A misturaé agitada a 40°C por 18 hrs. A solução de reação é então concentrada emum evaporador rotativo, e o resíduo é adicionado a ácido clorídrico 1N. Ex-trai-se três vezes com diclorometano, e as fases orgânicas combinadas sãolavadas com ácido clorídrico 1 N e solução de cloreto de sódio. Depois dasecagem em sulfato de magnésio, o solvente é removido em um evaporadorrotativo. O produto crú é purificado cromatograficamente em sílica gel 60(eluente: diclorometano/etanol 20:1).

Rendimento: 1,29 g (59% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,60 (m, 7H), 7,20 (d, 2H),4,12 (t, 2H), 3,76 (t, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,38 min; MS (ESlpos): m/z = 408[M+H]+.

Exemplo 31A

2-(2-Hidróxietóxi)amino-4-f4-(2-hidróxietóxi)fenil1-6-feniltiopiridina-3.5-dicar-bonitrila

<formula>formula see original document page 42</formula>

0,50 g (1,23 mmol) do composto do Exemplo 30A é dissolvidoem 1,5 ml de DMF, e reagido com 0,16 ml (2,70 mmol) de 2-hidróxietilamina.Deixa-se agitar por 20 min, e 2 ml de metanol e adiciona-se então 4 ml deágua. O precipitado é filtrado, lavado com metanol e secado.

Rendimento: 0,36 g (68% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,94 (br. s, 1H), 7,55 (m, 7H),7,13 (d, 2H), 4,93 (t, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,09 (m,2H), 3,00 (m, 2H).

LC-MS (método 4): R, = 2,33 min; MS (ESlpos): m/z = 433[Μ+Η]+.

Exemplo 32Α

2-(2-Hidroxietóxi)amino-4-f4-(2-hidroxietóxi)fenil1-6-mercaptopiridina-3dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 43</formula>

0,30 g (0,70 mmol) do composto do Exemplo 31A são dissolvi-dos em 2 ml de DMF, e reagidos com 0,19 g (2,43 mmol) de sulfeto de só-dio. O preparado é agitado a 80°C por 2 hrs e depois à RT por 12 hrs. De-pois adiciona-se ácido clorídrico 1 N (10 ml) e filtra-se o precipitado.

Rendimento: 0,25 g (72% do teórico)

LC-MS (método 3): Rt = 1,21 min; MS (ESlpos): m/z = 357[M+H]+.

Exemplo 33A

2-Amino-6-(benziltio)-4-(4-f2-(dimetilamino)etóxi]fenil)piridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 43</formula>

A uma solução de 8,39 g (23,4 mmol) de 2-amino-6-(benziltio)-4-(4-hidróxifenil)piridina-3,5-dicarbonitrila [preparação de acordo com WO01/25210, Exemplo A 383, a partir de 2-amino-4-(4-hidróxifenil)-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila e brometo de benzila] em 105,5 ml deetanol adiciona-se 6,31 g (56,2 mmol) de terc-butilato de potássio. Agita-seà RT por 1 h, e depois adiciona-se 4,05 g (28,1 mmol) de cloreto de 2-dimetilaminoetila. Em seguida agita-se a +78°C por 3 h. A mistura de reaçãoé filtrada após resfriamento e o produto filtrado é concentrado em um evapo-rador rotativo. O resíduo é purificado diretamente por HPLC preparatório(coluna: Merck 210 g RP-sílica gel Gromsil 120 ODS-4 HR 10 pm, 50 mm χ200 mm; eluente A = água + 0,1% ácido fórmico, eluente B = acetonitrila;gradiente: 0 min 10% B 5 min 10% B -> 6 min 90% B -> 22 min 90% B22 min 10% B 28 min 10% B; eluente: 110 ml/min; comprimento de onda:220 nm).

Rendimento: 3,55 g (35% do teórico)

LC-MS (método 3): Rt = 1,57 min; MS (ESlpos): m/z = 430[M+H]+.

Exemplo 34A

2-Amino-4-{4-[2-(dimetilamino)etóxnfenil)-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 3,56 g (8,28 mmol) do composto do Exemplo33A em 13 ml de DMF seco adiciona-se 0,97 g (12,41 mmol) de sulfeto desódio. A mistura de reação é agitada a +80°C por 2 h. Após o resfriamento àRT, a mistura de reação é reagida com 2 ml de ácido clorídrico 37%, resul-tando em um aquecimento a 65°C. Após adição de 2,6 ml de água, a mistu-ra de reação é novamente resfriada à RT. Após a adição de outros 5 ml deágua, lava-se com 5 ml de acetato de etila e ajusta-se alcalinamente poradição de lixívia de sódio 40%. Cristais amarelos se precipitam, que são as-pirados e lavados com 10 ml de água e 10 ml de dietil éter e em seguidasecados a vácuo. O produto filtrado é concentrado em um evaporador rotati-vo e agitado com pouca água. Os cristais obtidos são aspirados, lavadoscada qual com 10 ml de água e dietil éter e secados à vácuo.

Rendimento: 0,38 g (13% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ = 10,77 (br. s, 1H), 7,39 (d,2H), 7,09 (d, 2H), 6,92 (br. s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,21 (br. s, 2H), 2,64 (s, 6H).

LC-MS (método 3): Rt = 0,83 min; MS (ESlpos): m/z = 340[M+H]+.

Exemplo 35A

2-(4-Formilfenóxi)etil 4-metilfenilsulfonato

A uma solução de 10,0 g (60,2 mmol) de 4-(2-hidróxietóxi) ben-zaldeído em 300 ml de diclorometano à RT, goteja-se sucessivamente 12,6ml (90,3 mmol) de trietilamina e uma solução de 13,77 g (72,2 mmol) de clo-reto de tolueno-4-sulfonila em 200 ml de diclorometano com agitação. A mis-tura de reação é agitada a RT por 12 h. Após adição de 0,15 g (1,2 mmol)de 4-/V,A/-dimetilaminopiridina, agita-se ainda por outras 4 horas à RT. De-pois adiciona-se 250 ml de solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódioe a mistura é extraída três vezes cada qual com 100 ml de diclorometano.

As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio. Após aremoção do solvente no evaporador rotativo, o produto crú é purificado cro-matograficamente em sílica gel 60 (gradiente de eluente ciclohexano -> ace-tato de etila).

Rendimento: 12,34 g (64% do teórico) 1HPLC (método 6): R, = 4,57 min; MS (ESlpos): m/z = 321 [M+H]+.

Exemplo 36A

4-(2-Azidoetóxi)benzaldeído

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma solução de 5,0 g (15,61 mmol) do composto do Exemplo35A e 2,03 g (31,22 mmol) de azida de sódio em 100 ml de DMF seco é agi-tada a RT por 12 hrs. A mistura de reação é concentrada em a evaporadorrotativo, e o resíduo é suspenso em cerca de 20 ml de água. Após três ex-trações cada qual com 30 ml de dietil éter, as fases orgânicas combinadassão lavadas duas vezes respectivamente com 10 ml de água e uma vez com10 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após a secagem em sulfatode sódio, o solvente é removido do evaporador rotativo.

Rendimento: 3,02 g (98% do teórico)

HPLC (método 7): Rt = 4,14 min; MS (DCI): m/z = 209 [M+NH4]+.

Exemplo 37A

f4-(2-Azidaetóxi)benzilidenolmalononitrila

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de 3,02 g (15,79 mmol) do composto do Exem-plo 36A e 1,09 g (16,42 mmol) de maionodinitrila em 100 ml de etanol gote-ja-se 47 μΙ (0,47 mmol) de piperidina, e a mistura de reação é agitada a+78°C por 3,5 h. A cor da solução muda para vermelho alaranjado. Apósresfriamento à RT, a solução é mantida em repouso sem agitação por 20hrs. Forma-se um precipitado incolor. A suspensão crua é concentrada àmetade do volume inicial e a cristalização é completada sob resfriamentoem banho gelado. O precipitado obtido é aspirado e lavado posteriormenteduas vezes, cada qual com 20 ml de etanol, e duas vezes cada qual com 20ml de metil ferc-butil éter.

Exemplo 38A

2-Amino-4-r4-(2-azidoetóxi)fenin-6-mercaptopiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 47</formula>

37A e 2,50 g (24,92 mmol) de cianotioacetamida em 100 ml de etanol é agi-tada a +78°C por 6h. Após o resfriamento à RT e mais 12 h de repouso semagitação, a mistura de reação é concentrada em um evaporador rotativo. Oresíduo obtido é recristalizado a partir de cerca dc 30 ml de etanol. O preci-pitado obtido é aspirado e lavado posteriormente cada qual com 10 ml demetil ferc-butil éter.

Rendimento: 2,38 g (63% do teórico)

MS (DCI): m/z = 257 [M+NH4]+.

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma solução de 2,39 g (9,98 mmol) do composto do Exemplo

Rendimento: 2,04 g (61% do teórico)

MS (DCI): m/z = 355 [M+NH4]+.Exemplo 39A

2-Amino-4-f4-(2-azidoetóxi)fenil1-6-[((2-í(4-fluorfenil)aminol-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1piridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 48</formula>

Uma solução de 74 mg (0,44 mmol) de 4-fluorfeniltiouréia e 55mg (0,44 mmol) de 1,3-dicloroacetona em 5 ml de etanol é agitada a +85°Cpor 60 min. Após a remoção do solvente em um evaporador rotativo, o resí-duo é extraído em 5 ml de DMF, reagido com 105 mg (0,31 mmol) do com-posto do exemplo 38A e 78 mg (0,93 mmol) de bicarbonato de sódio, e en-tão agita-se à RT por 20 hrs. Em seguida o preparado é adicionado a 15 mlde solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura é extraída com ace-tato de etila (três vezes cada qual com 15 ml), e as fases orgânicas combi-nadas são secada em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente emum evaporador rotativo, o produto crú é purificado cromatograficamente emsílica gel 60 (gradiente de eluente: diclorometano/etanol 200:1 20:1).

Rendimento: 79 mg (47% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ =10,22 (s, 1H), 8,27-7,86 (br.s, 2H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,17-7,08 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 4,46(s, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,74-3,67 (m, 2H).

LC-MS (método 2): Rt = 2,72 min; MS (ESlpos): m/z = 544 [M+H]+.Exemplo 40A

4-(2-Hidroxipropóxi)benzaldeído

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de 7,03 g (57,5 mmol) de p-hidróxibenzaldeído e6,80 g (71,9 mmol) de 1-cloro-2-propanol (grau técnico, mixtura isomérica70%, com 2-cloro-1-propanol) em 125 ml de DMF seco, introduz-se 18,30 g(172,6 mmol) de carbonato de sódio e o preparado é agitado por 20 horas a+130°C. Após o resfriamento à RT a mistura é reagida com 100 ml de solu-ção de hidrogenocarbonato de sódio saturada e extraída com acetato deetila (três vezes cada qual com 100 ml). As fases orgânicas combinadas sãosecadas em sulfato de magnésio. Após a remoção do solvente no evapora-dor rotativo, o produto crú é purificado cromatograficamente em sílica gel 60(gradiente de eluente: ciclohexano/acetato de etila 5:1 2:1).

Rendimento: 4,60 g (44% do teórico, mistura isomérica, propor-ção 75:25)

LC-MS (método 4): Rt = 1,63 min; MS (ESlpos): m/z = 181[M+H]+.

Exemplo 41A

4-(2-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}propóxi)benzaldeído

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de 4,60 g (25,5 mmol) do composto do exemplo40A em 120 ml de dimetilformamida seca são sucessivamente introduzidosum após o outro 5,39 g (35,7 mmol) de cloreto de terc-butildimetilsilila e 3,30g (48,5 mmol) de imidazola, e a mistura é agitada a RT por 20 hrs. Em se-guida a mistura de reação é reagida com 100 ml de solução saturada dehidrogenocarbonato de sódio, e extraída com dietil éter (três vezes com 100 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio.Após remoção do solvente no evaporador rotativo, o produto crú é purificadocromatograficamente em sílica gel 60 (gradiente de eluente ciclohexa-no/acetato de etila 50:1 10:1).

Rendimento: 4,00 g (mistura isomérica, 53% do teórico, propor-ção 86:14)

LC-MS (método 2): Rt = 3,29 min; MS (ESlpos): m/z = 295[M+H]+.

Exemplo 42A

2-Amino-4-f4-(2-(fterc-butil(dimetil)silil1óxi)propóxi)fenil1-6-mercaptopiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma solução de 1,77 g (5,99 mmol) do composto do exemplo41A e 1,26 g (12,59 mmol) de cianotioacetamida em 25 ml de etanol é agi-tada a +78°C por 6 h. Em seguida é resfriada à RT e agitada a esta tempe-ratura por outras 20 hrs. O precipitado resultante é aspirado e posteriormen-te lavado com dietil éter frio. Outro produto é obtido da solução de filtradoconcentrado por purificação cromatográfica em sílica gel 60 (gradiente deeluente: ciclohexano/acetato de etiia 1:1 1:4).

Rendimento: 0,25 g (mistura isomérica, 9% do teórico)LC-MS (método 3): Rt = 2,71 min, 2,77 min; MS (ESlpos): m/z =430 [Μ+Η]+.

Exemplo 43Α

2-Amino-444-(2-([terc-butil(dimetil)silil]óxi}propoxi)fenil]-6-[({2-[4-fluorfenil)aminol-1,3-tiazol-4-il)metil)tio1piridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma solução de 78,6 mg (0,46 mmol) de 4-fluorfeniltiouréia e

56,0 mg (0,44 mmol) de 1,3-dicloroacetona em 2 ml de DMF seco é agitadaa +80°C por 3 h. Depois do resfriamento à RT, adiciona-se 370 mg (0,42mmol) do composto do exemplo 42A, e a mistura é então agitada à RT por20 h. A mistura de reação é diretamente purificada duas vezes por HPLCpreparatório (coluna: YMC GEL ODS-AQ S-5 /15 μιτι; gradiente de eluente:acetonitrila/água 10:90 -> 95:5).

Rendimento: 0,44 g (14% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,21 (s, 1H), 8,18-7.93 (br.s, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,95 (s, 1H),4,44 (s, 2H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 1,18 (d, 3H),0,87 (s, 9H), 0,08 (d, 6H).

LC-MS (método 5): Rt = 7,35 min; MS (ESlpos): m/z = 647 [M+H]+.Exemplos de Execução:

Exemplo 1

2-Amino-64((2-f(3-clorofeninaminol-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1-4-r4-(2.3-dihidxipropóxi)feninpiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 52</formula>

Adiciona-se a 1 ml de água, 2 ml de ácido acético glacial e 90mg (0,15 mmol) do composto do exemplo 7A, e a mistura é agitada à RT por16 h. A mistura é concentrada e o resíduo é cromatografado em sílica gel 60(gradiente de eluente: diclorometano -> diclorometano/metanol 10:1).

Rendimento: 30 mg (36% do teórico)

P.f.: 192-194°C

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,42 (s, 1H), 8,06 (br. s,2H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97(d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,68 (dd, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,09 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H),3,82 (m, 1H), 3,46 (dd, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2.17 min; MS (ESlpos): m/z = 565[M+H]+.

Os exemplos listados na tabela 3 são preparados analogamenteao exemplo 1 a partir dos materiais de partida apropriados:Tabela 3

<table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

Exemplo 8

2-Amino-6-[({2-[(4-fluorfenil)amino]-1,3-tiazol-4-il}metil)tio]-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil] piridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma solução de 327 mg (1,92 mmol) de 4-fluorfeniltiouréia em8 ml de etanol são adicionados 244 mg (1,92 mmol) de 1,3-dicloroacetona eo preparado é agitado sob refluxo por 1 h. Concentra-se, dissolve-se o resí-duo em 4 ml de DMF, introduz-se 429 mg (1,37 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila (preparação ver WO03/053441, exemplo 6/método 1,1a etapa) e 346 mg (4,1 mmol) de bicarbo-nato de sódio, e a mistura é agitada à RT durante a noite. Após a adição deágua, o precipitado é decantado e o resíduo é triturado com diclorometano.Cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano/metanol 50:1) origina ocomposto título como um sólido amarelado.

Rendimento: 316 mg (44% do teórico)

HPLC (método 1): Rt = 4,24 min1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 10,23 (s, 1H), 8,1 (br. s, 2H),7,62 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (dd, 4H), 6,96 (s, 1H), 4,92 (t, 1H), 4,45 (s,2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (q, 2H).

LC-MS (método 2): Rt = 2,39 min; MS (ESlpos): m/z = 519

[M+H]+.

Exemplo 9

2-Amino-6-r((2-f(4-clorofenil)amino1-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1-4-f4-(2-hidróxie-tóxi)-feninpiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 57</formula>

Analogamente ao exemplo 8, obtem-se o composto título porreação de 179 mg (0,96 mmol) de 4-clorofeniltiouréia com 122 mg (0,96mmol) de 1,3-dicloroacetona em etanol, seguido por reação com 150 mg(0,48 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-di-carbonitrila.

Rendimento: 60 mg (12% do teórico)

HPLC (método 1): Rt = 4,44 min1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,37 (s, 1H), 8,1 (br. s, 2H),7,63 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,47 (s,2Η), 4,08 (t, 2Η), 3,75 (q, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,31 min; MS (ESlpos): m/z = 535[M+H]+.

Exemplo 10

2-Amino-6-í((2-f(2,4-difluorfenil)amino1-1,3-tiazol-4-il)metil)tio1-4-f4-(2-hidróxi-etóxi) fenillpiridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 58</formula>

Analogamente ao exemplo 8, obtem-se o composto título porreação de 169 mg (0,90 mmol) de 2,4-difluorfeniltiouréia com 114 mg (0,90mmol) de 1,3-dicloroacetona em etanol e em seguida reação com 200 mg(0,64 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-di-carbonitrila.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9,97 (s, 1H), 8,34 (dt, 1H),8,1 (br. s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (dq, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,04 (br. t, 1H), 6,99(s, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,74 (q, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,21 min; MS (ESlpos): m/z = 537 [M+H]+.

Rendimento: 126 mg (36% do teórico)

HPLC (método 1): Rt = 4,31 minExemplo 11

2-Amino-6-r((2-r(3-fluorfenil)amino1-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1-444-(2-hidró^tóxi)fenil1piridina-3,5-dicarbonitrila

Analogamente ao exemplo 8, obtem-se o composto título porreação de 153 mg (0,90 mmol) de 3-fluorfeniltiouréia com 114 mg (0,90 mmol) de1,3-dicloroacetona em etanol, e em seguida reação com 200 mg (0,64 mmol) de2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila.

Rendimento: 80 mg (24% do teórico)HPLC (método 1): Rt = 4,36 min

1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): δ = 10,46 (s,1H), 8,1 (br. s, 2H),7,66 (dt, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,35-7,21 (m, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,74(dt, 1H), 4,92 (br. s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (t, 2H).LC-MS (método 3): Rt = 2,20 min; MS (ESlpos): m/z = 519 [M+H]+.

Exemplo 12

2-Amino-6-r((2-r(2-fluorfenil)amino1-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1-4-r4-(2-hidróxie-tóxi)fenillpiridina-3.5-dicarbonitrila

Analogamente ao exemplo 8, obtem-se o composto título porreação de 153 mg (0,90 mmol) de 2-fluorfeniltiouréia com 114 mg (0,90mmol) de 1,3-dicloroacetona em etanol, e em seguida reage-se com 200 mg(0,64 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila.

Rendimento: 170 mg (51% do teórico)

HPLC (método 1): Rt = 4,28 min

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 9,99 (s, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,1(br. s, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 7,02-6,96 (m, 2H),4,90 (t, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (t, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,16 min; MS (ESlpos): m/z = 519[M+Hf.

Exemplo 13

Ácido 4-((4-f(f6-amino-3.5-diciano-4-f4-(2-hidróxietóxi)fenil1piridin-2-il)tio) me-till-1,3-tiazol-2-il)amino)benzóico

Analogamente ao exemplo 8, obtem-se o composto título porreação de 176 mg (0,90 mmol) de ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino] ben-zóico com 114 mg (0,90 mmol) de 1,3-dicloroacetona em etanol, seguido porreação com 200 mg (0,64 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila.

Rendimento: 45 mg (13% do teórico)

HPLC (método 1): Rt = 3,81 min

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 12,6 (br. s, 1H), 10,64 (s,1H), 8,1 (br. s, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,13-7,06 (m,3H), 4,45 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (t, 2H).LC-MS (método 2): R, = 1,97 min; MS (ESlpos): m/z = 545[M+H]+.

Como um subproduto origina-se dessa reação etiléster de ácido4-({4-[({6_amino-3»5-diciano-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]piridin-^ ,3-tiazol-2-il}amino)benzóico (ver exemplo 14).

Exemplo 14

Etil 4-((4-r((6-amino-3.5-diciano-4-r4-(2-hidróxietóxi)feninpiridin-2-il)tio)metil1-1.3-tiazol-2-il)amino)benzoato de etila

Como descrito no exemplo 13, o composto título é obtido comosubproduto na reação de 176 mg (0,90 mmol) de ácido 4-[(aminocarbono-tioil)amino]benzóico com 114 mg (0,90 mmol) de 1,3-dicloroacetona em eta-nol, e em seguida reação com 200 mg (0,64 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila.Rendimento: 59 mg (16% do teórico)HPLC (método 1): Rt = 4,32 min

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10,67 (s, 1H), 8,1 (br. s, 2H),7,88 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,13-7,07 (m, 3H), 4,91 (br. s, 1H),4,50 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 1,29 (t, 3H).

LC-MS (método 2): Rt = 2,46 min; MS (ESlpos): m/z = 573[M+H]+.Exemplo 15

2-Amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil1-6-[((2-[(4-nitrfenil)amino]-1,3-tiazol-4-il}metil)tio]piridina-3,5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 62</formula>

Analogamente ao exemplo 8 obtém-se o composto título por re-ação de 177 mg (0,90 mmol) de 4-nitrofeniltiouréia com 114 mg (0,90 mmol)de 1,3-dicloroacetona em etanol, e em seguida reação com 200 mg (0,64mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbo-nitrila.

Rendimento: 67 mg (19% do teórico)

HPLÇ (método 1): Rt = 4,23 min

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11,03 (s, 1H), 8,20 (d, 2H),8,1 (br. s, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 4,90 (t,1H), 4,52 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (q, 2H).

LC-MS (método 2): Rt = 2,39 min; MS (ESlpos): m/z = 546[M+H]+.Exemplo 16

2-Amino-4-r4-(2-hidróxietóxi)fenil1-64r(2^tiazol-4-il)metil1tio)piridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 63</formula>

44 mg (0,2 mmol) de 3-triflúormetiltiouréia são reagidos comuma solução de 25,4 mg (0,2 mmol) de 1,3-dicloroacetona em 0,5 ml deDMF. A mistura de reação é agitada a 80°C por 3h. Após resfriamento, sãoadicionados 62,5 mg (0,2 mmol) de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila em 0,2 ml de DMF e 67 mg (0,8 mmol) debicarbonato de sódio. Após agitar à RT durante a noite, a mistura de reaçãoé filtrada e purificada por HPLC preparatório (coluna: GROMSIL 120 ODS-HE-4, 5 pm, 20 χ 50 mm; Detecção de UV: 220 nm; volume de injeção: 700μΙ; eluente A: água + 0,1% ácido fórmico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0min 10% B -> 1,5 min 10% B -> 5,5 min 90% B 7 min 90% B -> 7,1 min10% B 8 min 10% B; eluente: 25 ml/min). As frações contendo o produtosão concentradas sob pressão reduzida.

Rendimento: 71,6 mg (63% do teórico)

LC-MS (método 2): R, = 2,56 min; MS (ESlpos): m/z = 569[M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,6 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,1(br. s, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 4,9 (t, 1H), 4,5(S,2H),4,1 (t, 2H), 3,75 (q, 2H).

Os exemplos 17 até 28 listados na tabela 4 são preparadosanalogamente ao exemplo 16, a partir de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila (exemplos 17 até 25) ou de 2-amino-4-

[4-(2-metoxietóxi)fenil]-6-mercaptopiridina-3,5-dicarbonitrila (preparação verWO 03/053441, exemplo 1/2a etapa ) (exemplos 26 até 28):

Tabela 4

<table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table>

Os exemplos listados na tabela 5 são preparados analogamenteao exemplo 1 a partir dos compostos de partida correspondentes:

Tabela 5

<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>

Os exemplos listados na tabela 6 são preparados analogamenteao exemplo 16, a partir de 2-amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopi-ridina-3,5-dicarbonitrila:

Tabela 6

<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>

Exemplo 68

2-(2-Hidróxietóxi)aminQ-6-í((2-f(4-fluorfenil)amino1-1.3-tiazol-4-il)metil)ti[4-(2-hidróxietóxi)feninpiridina-3,5-dicarbonitrila

0 composto título é obtido analogamente ao exemplo 8, por re-ação de 120 mg (0,70 mmol) de 4-fluorfeniltiouréia com 89 mg (0,70 mmol)de 1,3-dicloroacetona em etanol, seguido por reação com 245 mg (0,50mmol) de 2-(2-hidróxietóxi)amino-4-[4-(2-hidróxietóxi)fenil]-6-mercaptopiri-dina-3,5-dicarbonitrila (exemplo 32A).

Rendimento: 30 mg (11 % do teórico)

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ = 10,24 (s, 1H), 8,03 (t, 1H),7,61 (dd, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,12 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 4,91 (t, 1H), 4,80 (t,1H), 4,50 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,74 (dt, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,56 (m, 2H).

LC-MS (método 3): Rt = 2.10 min; MS (ESlpos): m/z = 563[Μ+Η]+.

Exemplo 69

2-Amino-6-[((2-[(4-cianfenil)amino]-1.3-tiazol-4-il)metil)tio]-4-(4-[2-(dimmino)etóxi1fenil)piridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 83</formula>

Uma solução de 26,6 mg (0,15 mmol) de N-(4-cianofenil)tiouréiae 19 mg (0,15 mmol) de 1,3-dicloroacetona em 0,4 ml de DMF é agitada a+80°C por 3 h. Após resfriamento à RT, adiciona-se uma solução de 50,9mg (0,15 mmol) do composto do exemplo 34A em 0,2 ml de DMF e 50 mg(0,6 mmol) de bicarbonato de sódio. Em seguida agita-se à RT por 12 h. Amistura de reação é filtrada e purificada diretamente por HPLC preparatório(coluna: Macherey Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus, 5 μπι, 21mm χ 50 mm; comprimento de onda: 220 nm; eluente: 25 ml/min; eluente A= água + 0,1% ácido fórmico, eluente B = acetonitrila; gradiente: 0 min 10%B 2 min 10% B -> 6 min 90% B ^ 7 min 90% B ->7,1 min 10% B 8min 10% B). As frações contendo o produto são combinadas e concentradasem um evaporador rotativo.

Rendimento: 50 mg (57% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,80 (s, 1H), 8,17 (s, 1H),8,20-7,96 (br. s, 2H), 7,82-7,70 (m, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,10 (s,1H), 4,50 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,30 (s, 6H).

LC-MS (método 4): Rt = 1,87 min; MS (ESlpos): m/z = 553 [M+H]+.Exemplo 70

Hidrocloreto de 2-amino-4-r4-(2-aminoetóxi)fenil1-6-r(l2-r(4-fluorfenil)amino1-1,3-tiazol-4-il)metil)tiolpiridina-3.5-dicarbonitrila

<formula>formula see original document page 84</formula>

1000 mg (1,84 mmol) do composto do exemplo 39A são dissol-vidos em 100 ml de dioxana, reagidos com 150 mg (1,41 mmol) de paládioem carbono ativado e hidrogenados a 3 bar com hidrogênio. Após 3 h, adi-ciona-se 4 ml de ácido clorídrico 2M, e a mistura é hidrogenada com hidro-gênio a 3 bar por outras 20 hrs. O preparado é então aspirado em um filtrode clarificação Seitz, enxagüado com 50 ml de dioxano e o produto filtrado éreagido com 50 ml de tolueno. Após a remoção do solvente no evaporadorrotativo, o resíduo é extraído em uma mistura de mistura de 50 ml de água e50 ml de acetato de etila. O pH é cuidadosamente ajustado em torno do pH9 por adição de solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Asfases formadas são separadas. Após a secagem da fase orgânica em sulfa-to de magnésio o solvente é removido no evaporador rotativo e o resíduo épurificado por meio de HPLC preparatório (coluna: YMC GEL ODS-AQS-5/15 μηι; gradiente de eluente: acetonitrila/água 10:90 -> 95:5, com adi-ção de ácido clorídrico 0,5% concentrado). As frações contendo o produtosão combinadas e concentradas no evaporador rotativo.

Rendimento: 57 mg (6% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,27 (s, 1H), 8,08-7,97 (br.s, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,20-7,09 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 4,47(s, 2Η), 4,25 (t, 2Η), 3,31-3,21 (m, 2Η).

LC-MS (método 2): Rt = 2,08 min; MS (ESlpos): m/z = 518[M+H]+.

Exemplo 71

5 2-Amino-6-f((2-r(4-fluorfenil)amino1-1.3-tiazol-4-il)metil)tio1-4-f4-(2-hidróxipro-póxi)feninpiridina-3,5-dicarbonitrila

43A em 6 ml de metanol é reagida com 3 ml de ácido clorídrico 1M e agitadaà RT por 20 h. A mistura de reação é reagida com 10 ml de solução de hi-drogenocarbonato de sódio saturada e extraída (três vezes 10 ml cada) comacetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato demagnésio. Após a remoção do solvente em um evaporador rotativo, o produ-to crú é purificado cromatograficamente em sílica gel 60 (gradiente de eluen-te diclorometano/etanol 100:1 -> 20:1).

Rendimento: 0,34 g (96% do teórico)

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,22 (s, 1H), 8,22-7,91 (br.s, 2H), 7,61 (dd, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,18-7,06 (m, 4H), 6,97 (s, 1H), 4,91 (d,1H), 4,46 (s, 2H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 1,17 (d, 3H).

LC-MS (método 3): Rt = 2,26 min; MS (ESlpos): m/z = 533

[M+H]+.

Descrições dos Testes:

B. Avaliação da atividade farmacolóqica e fisiológicauma solução de 43 mg (0,06 mmol) do composto do exemplo

A atividade farmacológica e fisiológica dos compostos de acordocom a invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios:Determinação indireta do aqonismo de adenosina pela expressão genética

Células da linha CHO (Chinese Hamster Ovary) permanente sãotransfectadas estavelmente com o cDNA para os subtipos de receptor deadenosina A1, A2a e A2b. Os receptores de adenosina A1 estão ligados aãdenilato ciclase por proteínas Gi, enquanto os receptores de adenosinaA2a e A2b estão ligados por proteínas Gs. Correspondentemente, a forma-ção de cAMP na célula é inibida ou estimulada. Depois disso, a expressãoda Iuziferase é modulada por um promotor dependente de cAMP. O teste deluciferase é otimizado com o objetivo de alta sensitividade e reprodutibilida-de, baixa variância e boa adequabilidade para implementação no sistema derobôs por variação de diversos parâmetros de teste, como por exemplo,densidade celular, duração da fase de cultivo, e da incubação do teste, con-centração de forscolina e composição do meio. Para caracterização farma-cológica das células e para o monitoramento da substância assistido porrobôs é empregado o seguinte protocolo de teste:

As culturas das cepas são cultivadas em meio DMEM/F12 con-tendo FCS 10% (soro fetal de bezerro) a 37°C e sob 5% de CO2, e respecti-vamente divididas após 2-3 dias em 1:10. As culturas do teste são cultivadas em 384 cavidades de placas com 2000 células por poço e cultivadas a 37°Cpor aprox. 48 horas. O meio é então substituído por uma solução fisiológicade cloreto de sódio (130 mM de cloreto de sódio, 5 mM de cloreto de potás-sio, 2 mM de cloreto de cálcio, 20 mM de HEPES, 1 mM de hexahidrato decloreto de magnésio, 5 mM de hidrogeno carbonato de sódio, pH 7,4). Assubstâncias a serem testadas, dissolvidas em DMSO, são pipetadas nasculturas teste (concentração final máxima de DMSO na mistura teste: 0,5%)em uma série de diluições de 1,1 χ 10'11M até 3 χ IO 6M (concentração fi-nal). 10 minutos mais tarde, forscolina é adicionada às células A1 e subse-qüentemente todas as culturas são incubadas a 37°C por quatro horas. De-pois disso, 35 μΙ de uma solução que é composta de 50% de reagente deIise (30 mM de hidrogenofosfato de dissódio, 10% de glicerol, 3% de TritonX100, 25 mM de TrisHCI, 2 mM de ditiotreitol (DTT), pH 7,8) e 50% de solu-ção de substrato de Iucifenase (2,5 mM ATP, 0,5 mM luciferina, 0,1 mM co-enzima A, 10 mM tricina, 1,35 mM de sulfato de magnésio, 15 mM de DTT,pH 7,8) são adicionados às culturas teste, que são agitadas por aprox. 1minuto e a atividade de Iuciferase é medida usando um sistema de câmaras.

Os valores EC50 são determinados, i.e., as concentrações nas quais 50% daresposta da Iuciferase é inibida no caso de A1 celular, e, respectivamente,50% da estimulação máxima com a substância correspondente é obtida nocaso das células A2b e A2a. Como composto de referência nesses experi-mentos é empregado o composto análogo a adenosina NECA (5-A/-etilcar-boxamidoadenosina), que liga a todos os subtipos de receptor de adenosinacom alta afinidade e possui um efeito agonístico [Klotz, K.N., Hessling, J.,Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparativepharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization ofstably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol., 357, 1-9 (1998)).

Na tabela 1 que se segue estão os valores EC5O representativosdos exemplos de execução dos compostos de fórmula (IA) para a estimula-ção do receptor em subtipos de receptor A1, A2a e A2b de adenosina:

Tabela 1

<table>table see original document page 87</column></row><table>Redução aguda de lipídeos nos ratos

Ratos macho Sprague Dawley (10 por grupo, Harlan-Néterland,200 g) são mantidos sem comida durante a noite. Em seguida é oralmenteadministrada aos animais a substância teste em várias dosagens (1 mg/kg,3 mg/kg, 10 mg/kg). Um grupo de animais é mantido como grupo de controlesem adição da substância teste. Antes da adição da substância e 2, 4 e 6horas depois, são colhidas amostras de sangue dos animais tratados e decontrole, e plasma EDTA é obtido (500 μΙ do sangue total em tubos de ED-TA da Sarstedt, 10 min de centrifugação a 12 000 rpm). Para cada ponto notempo o teor dos ácidos graxos livres e triglicerídeos no plasma é determi-nado com o auxílio do instrumento de análise automática Cobas Integra400™ da Roche Diagnosics e indicado como mudança % na proporçãocomparado ao valor antes da administração da substância. Uma dose oralde Acipimox (50 mg/kg, 100 mg/kg) serve como controle positivo.

Redução Crônica dos lipídeos nos ratos

Ratos machos Sprague Dawley (15 por grupo, Harlan-Néterland,200 g) são tratados ao longo de 24 dias duas vezes por dia com várias do-ses orais (3 mg/kg, 10 mg/kg) da substância a ser testada. Um grupo de a-nimal continua o teste como grupo de controle sem administração de qual-quer substância. Antes da administração da substância e nos dias 10 e 24durante o tratamento, amostras de sangue foram tiradas dos animais nãoalimentados, e plasma EDTA é obtido (500 μί do sangue total em tubos deEDTA da Sarstedt, 10 min de centrifugação a 12 000 rpm). O teor dos áci-dos graxos livres e triglicerídeos no plasma é determinado para cada pontono tempo com o auxílio do instrumento automático de análise Cobas Integra400™ da firma Roche Diagnosics e indicado como mudança % em relaçãoao valor antes da administração da substância. A dose oral de pioglitazona(10 mg/kg; bid) serve como controle positivo.

Redução crônica de lipídeo no rato alimentado com frutose

Ratos machos Sprague Dawley (15 por grupo, Harlan-Winkelmann,180-200 g) são submetidos por 26 dias a uma dieta rica em frutose (66%).Após 15 dias, os animais são tratados oralmente, por mais 10 dias, duasvezes por dia, com várias doses (3 mg/kg, 10 mg/kg) da substância a sertestada. Um grupo de animais continua o teste como grupo de controle semadministração de qualquer substância. Antes da dieta de frutose, no dia 12da dieta (antes da administração da substância) e no dia 26 (10 dias após oinício do tratamento com a substância) amostras de sangue são tiradas dosanimais, e plasma EDTA é obtido (500 μΙ de sangue total em tubos de EDTAda Sarstedt, 10 min de centrifugação a 12 000 rpm). No plasma o teor deácidos graxos livres e triglicerídeos para cada ponto no tempo, é determina-do com o auxílio do instrumento de análise automática Cobas Integra 400™da Roche Diagnosics e indicado como % de mudança em relação ao valorantes da adição da sustância. Além disso a concentração de insulina noplasma é indicada com o auxílio do instrumento automático de análise Co-bas Integra 400™ da Roche Diagnosics e indicado em ng de insulina por mlde plasma.

Exemplos de Execução para composições farmacêuticas

Os compostos da invenção podem ser convertidos nos prepara-dos farmacêuticos das seguintes maneiras:

Tablete:

Composição:

100 mg do composto da invenção, 50 mg de Iactose (monohi-drato), 50 mg de amido de milho (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP25) (da BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.

Peso do tablete 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.

Preparação:

A mistura do composto de acordo com a invenção, Iactose eamido é granulada com uma solução 5% (m/m) de PVP em água. O granu-Iado é misturado após a secagem com o estearato de magnésio por 5 minu-tos. Essa mistura é prensada com uma prensa convencional de tablete (veracima o formato do tablete). Como valor de orientação para a compressão éempregada uma força de compressão de 15 kN.Suspensão administrável oralmente:

Composição:

1000 mg do composto da invenção, 1000 mg de etanol (96%),400 mg de Rhodigel® (goma xantana da FMC, Pensilvania, EUA) e 99 g deágua.

10 ml da suspensão oral corresponde a uma dose única de 100mg do composto da invenção.

Produção:

O Rhodigel é suspenso em etanol, e o composto de acordo coma invenção é adicionado à suspensão. A adição de água ocorre sob agita-ção. Até o término do intumescimento do Rhodigel agita-se por cerca de 6horas.

Solução aplicável oralmente:

Composição:

500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de poli-sorbato e 97 g de polietileno glicol 400. Uma dose única de 100 mg do com-posto de acordo com a invenção corresponde a 20 g de solução oral.

Preparação:

O composto de acordo com a invenção é suspenso na misturade polietilenoglicol e polissorbato com agitação. A etapa de agitação é con-tinuada até a completa dissolução do composto de acordo com a invenção.

Solução i.v.:

O composto de acordo com a invenção é dissolvido em umaconcentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologi-camente compatível (p.ex. solução isotônica de cloreto de sódio, solução deglucose 5% e/ou solução de PEG 400 30%). A solução é esterilizada porfiltração e empregada para preencher recipientes de injeção livres de pirogênio.

Combinação com outros medicamentos

Os compostos de acordo com a invenção podem ser emprega-dos sozinhos ou, caso necessário, em combinação com outras substânciasativas. Outro objeto da presente invenção são medicamentos contendo pelomenos um dos compostos de acordo com a invenção e uma ou mais outrassubstâncias ativas, particularmente para o tratamento e/ou prevenção dasdoenças anteriormente mencionadas.

Como substância ativa de combinação apropriada sejam porexemplo e de preferência mencionados: substâncias ativas modificadorasdo metabolismo de lipídeos, antidiabéticos (peptídicos e não-peptídicos),agentes para tratamento da obesidade e do sobrepeso, substâncias hipo-tensivas, promotores da perfusão e/ou agentes anti-trombóticos e tambémantioxidantes, antagonistas de receptor de quimioquinas, inibidores de qui-nase p38, agonistas de NPY, agonistas de orexina, anoréticos, inibidores dePAF-AH, antiflogísticos (inibidores de COX, antagonistas de receptor deLTB4), analgésicos (aspirina), antidepressivos e outros psicofármacos.

Objeto da presente invenção são particularmente combinaçõesde pelo menos um dos compostos de acordo com a invenção com pelo me·nos um composto modificador de metabolismo de lipídeos, um antidiabético(peptídico e não-peptídico), um agente para tratamento da obesidade ousobrepeso, um composto hipotensor ativo e/ou anti-trombótico.

Os compostos de acordo com a invenção podem de preferênciaser combinados com um ou mais

compostos ativos modificadores do metabolismo de lipí-deos, como exemplo e de preferência do grupo dos inibidores de HMG-CoAreductase, dos inibidores da expressão de HMG-CoA reductase, dos inibido-res da síntese de esqualeno, dos inibidores de ACAT, dos indutores do re-ceptor de LDL, dos inibidores da absorção de colesterol, dos adsorbedoresdo ácido biliático polimérico, dos inibidores da reabsorção do ácido biliático,dos inibidores de MTP, dos inibidores de lipase, dos ativadores de LpL, fi-bratos, niacina, dos inibidores de CETP, dos agonistas PPAR-γ e/ou PPAR-δ, dos moduladores de RXR, moduladores de FXR, dos moduladores deLXR, dos hormônios tireóide e/ou dos miméticos de tireóide, dos inibidoresde ATP citrato liase, dos antagonistas de Lp(a), dos antagonistas do recep-tor 1 canabinóide, dos agonistas de receptor de leptina, dos agonistas dereceptor de bombesina, dos agonistas do receptor de histamina e dos antio-xidantes/capturadores de radical,

• antidiabéticos mencionados na Lista Vermelha (Red List)2004/II, capítulo 12, e também, como exemplo e de preferência, aqueles dogrupo das sulfoniluréias, da biguanidas, dos derivados de meglitinida, dosinibidores de glucosidase, das oxadiazolidinonas, das tiazolidinadionas, dosagonistas do receptor de GLP 1, dos antagonistas de glucagônio, dos sensi-bilizadores de insulina, dos agonistas de receptor de CCK 1, dos agonistasde receptor de leptina, dos antagonistas do canal de potássio, dos inibidoresde enzimas do fígado envolvidos na estimulação da gluconeogênese e/ouglicogenólise, dos moduladores da captação de glucose e dos abridores docanal de potássio, tais como, por exemplo, aqueles divulgados na WO97/26265 e WO 99/03861,

• compostos ativos hipotensores, como exemplo e de pre-ferência do grupo dos antagonistas de cálcio, dos antagonistas de angioten-sina Ali, dos inibidores de ACE, dos beta bloqueadores, dos alfa bloqueado-res, dos diuréticos, dos inibidores da fosfodiesterase, dos estimuladores desGC, dos aumentadores de cGMP, dos antagonistas de aldosteronas, dosantagonistas do receptor de mineralocorticóide, dos inibidores de ECE e dosinibidores de vasopeptidase, e/ou

agentes contendo ação antitrombótica, como por exem-plo e de preferência do grupo dos inibidores de agregação de plaquetas oudos anticoagulantes.

Por compostos ativos modificadores do metabolismo de lipídeosdevem ser compreendidos, de preferência, compostos do grupo dos inibido-res de HMG-CoA reductase, dos inibidores da síntese do esqualeno, dosinibidores ACAT, dos inibidores da absorção do colesterol, dos inibidores deMTP, dos inibidores de lipase, dos hormônios da tireóide e/ou miméticos datireóide, dos agonistas do receptor de niacina, dos inibidores de CETP, dosagonistas de PPAR-gama, dos agonistas de PPAR-delta, dos adsorvedoresde ácido biliático polimérico, dos inibidores da reabsorção do ácido biliático,dos antioxidantes/capturadores de radical e dos antagonistas do receptor 1de canabinóides.Em uma forma de execução preferida da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uminibidor de HMG-CoA reductase da classe das estatinas, como por exemploe de preferência, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, ator-vastatina, rosuvastatina, cerivastatina ou pitavastatina.

Em um modo de execução preferida da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor da síntese de esqualeno, como por exemplo e de preferência, BMS-188494 ou TAK-475.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de ACAT, como por exemplo e de preferência, melinamida, pactimiba,eflucimiba ou SMP-797.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor da absorção de colesterol, como por exemplo e de preferência, ezetimi-ba, tiquesida ou pamaquesida.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de MTP, como por exemplo e de preferência, implitapida ou JTT-130.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de lipase, como por exemplo e de preferência, orlistato.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um hor-mônio da tireóide e/ou mimético da tireóide, como por exemplo e de prefe-rência, D-tiroxina ou 3,5,3'-triiodotironina (T3).

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um ago-nista do receptor de niacina, como por exemplo e de preferência, niacina,acipimox, acifran ou radecol.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de CETP, como por exemplo e de preferência, torcetrapib, JTT-705 ouCETP vaccine (Avant).

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um ago-nista de PPAR-gama, como por exemplo e de preferência, pioglitazona ourosiglitazona.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um ago-nista de PPAR-delta, como por exemplo e de preferência, GW-501516.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um abos-rvedor de ácido biliático polimérico, como por exemplo e de preferência, co-lestiramina, colestipol, colesolvam, ChoIestaGeI ou colestimida.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de reabsorção do ácido biliático, como por exemplo e de preferência,inibidores de ASBT (= IΒΑΤ), como por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um anti-oxidante/capturador de radical, como por exemplo e de preferência, probu-col, AGI-1067, BO-653 ou AEOL-10150.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um anta-gonista de receptor 1 de canabinóide, como por exemplo e de preferência,rimonabante ou SR-147778.

Por antidiabéticos são compreendidos de preferência insulina ederivados de insulina, e também hipoglicêmicos orais. Insulina e derivadosde insulina abrangem aqui tanto insulina animal, humana ou de origem bio-tecnológica como também suas misturas. Os compostos ativos hipoglicêmi-cos orais eficazes abrangem de preferência sulfoniluréias, biguanidas, deri-vados de meglitinida, inibidores de glucosidase e agonistas de PPAR-gama.

Em uma forma de execução preferida da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com insu-lina.

Em uma forma de execução preferida da invenção, os compos-tos de acordo com a invenção são administrados em combinação com umasulfoniluréia, como por exemplo e de preferência, tolbutamida, glibenclami-da, glimepirida, glipizida ou gliclazida.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com uma bi-guanida, tais como, como exemplo e de preferência, metformina.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um deri-vado de meglitinida, como por exemplo e de preferência, repaglinida ou na-teglinida.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de glucosidase, como por exemplo e de preferência, miglitol ou acarbo-se.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um ago-nista de PPAR-gama, por exemplo da classe das tiazolidindionas, como porexemplo e de preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

Por agentes hipotensores são compreendidos de preferênciacompostos do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas All de angio-tensina, inibidores de ACE, dos beta bloqueadores, dos alfa bloqueadores edos diuréticos.

Em um modo de execução preferida da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um anta-gonista de cálcio, como por exemplo e de preferência, nifedipina, amlodipi-na, verapamil ou diltiazem.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um anta-gonista de angiotensina Ali, como por exemplo e de preferência, losartan,valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan ou telmisartan.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de ACE, como por exemplo e de preferência, enalapril, captopril, rami-pril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um betabloqueador, como por exemplo e de preferência, propranolol, atenolol, timo-Ioll pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, na-dolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisopro-Iolj carteolol, esmoloi, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, e-panolol ou bucindolol.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um alfabloqueador, como por exemplo e de preferência, prazosina.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um diu-rético, como por exemplo e de preferência, furosemida.

Em um modo de execução preferido da invenção, os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com antisim-patotônicós, tais como reserpina, clonidina ou alfa-metildopa, com agonistasdo canal de potássio, tais como minoxidil, diazoxida, dihidralazina ou hidra-lazina, ou com substâncias desprendedoras de oxido nítrico, tais como nitra-to de glicerina ou sódio nitroprussídeo.

Por agentes contendo ação antitrombótica devem ser compre-endidos, de preferência, os compostos do grupo dos inibidores de agrega-ção de plaquetas ou os anticoagulantes.

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de agregação de trombócitos, como por exemplo e de preferência aspi-rina, clopidogrel, ticlopidina ou dipiridamol.

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de trombina, como por exemplo e de preferência, ximelagatran, melaga-tran, bivalirudina ou clexano.

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de antagonista de GPIIb/llla, como por exemplo e de preferência, tirdei-ban ou abciximab.

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi-dor de fator Xa, como por exemplo e de preferência, DX-9065a, DPC 906,JTV 803, BAY 59-7939, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idra-parinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021,SSR-126512 ou SSR-128428.

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com heparinaou um derivado de heparina com baixo peso molecular (LMW).

Em um modo de execução preferido da invenção os compostosde acordo com a invenção são administrados em combinação com um anta-gonista de vitamina K, como por exemplo e de preferência, coumarina.

Claims (14)

1. Emprego dos compostos de fórmula (IA)R1 representa hidrogênio ou representa (CrC6)-alquila quepode ser substituída por hidroxila, amina, mono-(Ci-C4)-alquilamina ou di-(CrC4)-alquilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina ou N1-metilpiperazina,R2 representa (C2-C6)-alquila, que é mono-substituída ou di-substituída por substituintes idênticos ou diferentes selecionado do grupoque consiste de hidroxila, (CrC4)-alcóxi, amina, mono-(Ci-C4)-alquilamina edi-(CrC4)-alquilamina,R3 representa um substituinte selecionado do grupo queconsiste de halogênio, ciano, nitro, (Ci-C6)-alquila, hidroxila, (Ci-C6)-alcóxi,amina, mono-(Ci-C6)-alquilamina e di-(Ci-C6)-alquilamina, carboxila e (CrC6)-alcóxicarbonila,onde alquila e alcóxi por sua vez podem ser cada qual substituí-dos até cinco vezes por flúor,eη representa o número 0, 1, 2, 3, 4 ou 5,onde, no caso do substituente R3 estar presente mais do queuma vez, seus significados podem ser idênticos ou diferentes,assim como seus sais, solvatos e solvatos dos sais para prepa-ração de um medicamento para o tratamento da dislipidemia, síndrome me-tabólica e diabetes.

2. Emprego dos compostos de fórmula (ΙΑ),na qualR1 representa hidrogênio ou representa (C1-C4)-alquila, quepode ser substituída por hidroxila, amina ou dimetilamina,R2 representa (C2-C4)-alquila, que é mono- ou dissubstituí-da por substituintes idênticos ou diferentes, selecionados do grupo que con-siste de hidroxila, metóxi e amina,R3 representa um substituinte selecionado do grupo dos ha-logênio, ciano, nitro, (C1-C4)-alquila, hidroxila, (C1-C4)-alcóxi, amina, mono- edi-(C1-C4)-alquilamina, carboxila e (C1-C4)-alcóxicarbonila,onde alquila e alcóxi por sua vez podem ser respectivamentesubstituídos uma até três vezes por flúor, eη representa os números 0, 1 ou 2,sendo que no caso do substituinte R3 estar presente duas ve-zes, seu significado pode ser idêntico ou diferente,e seus sais, solvatos e solvatos dos sais para preparação de ummedicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes.

3. Emprego dos compostos de fórmula (IA),nos quaisR1 representa hidrogênio,R2 representa etila, n-propila ou isopropila, que são em ca-da caso mono-substituídos ou dissubstituídos por substituintes idênticos oudiferentes selecionados do grupo que consiste de hidroxila, metóxi e amina,R3 representa um substituinte selecionado do grupo queconsiste de flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metila, etila, triflúormetila, hidro-xila, metóxi, etóxi, amina, mono-metilamina e dimetilamina, carboxila, metó-xicarbonila e etóxicarbonila, eη representa os números 0, 1 ou 2,onde, se o substituinte R3 está presente duas vezes, seus signi-ficados podem ser idênticos ou diferentes,e seus sais, solvatos e solvatos dos sais para preparação de ummedicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabe-tes.

4. Emprego dos compostos de fórmula (IB)<formula>formula see original document page 100</formula>na qualη representa um número 2, 3 ou 4,R1 representa hidrogênio ou (C1-C4)-alquilaR2 representa piridila ou tiazolila, que por sua vez podemser substituídos por (C1-C6-alquila, halogênio, amina, dimetilamina, acetila- mina, guanidina, piridilamina, tienila, furila, imidazolila, piridila, morfolinila,tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, N-(C1-C4)-alquilpiperazinila, pirrolidini-la, oxazolila, isoxazolila, pirimidinila, pirazinila, tiazolila opcionalmente substi-tuída por (C1-C4)-a(quila ou fenila que pode ser opcionalmente substituídaaté três vezes por halogênio, ou (C1-C4)-alquila ou (C1-C4)-alcóxi,e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabó-lica e diabetes.

5. Emprego de compostos de fórmula (IB)na qualη representa o número 2,R1 representa hidrogênio, metila ou etila eR2 representa piridila ou tiazolila que por sua vez pode sersubstituída por metila, etila, flúor, cloro, amina, dimetilamina, acetilamina,guanidina, 2-piridilamina, 4-piridilamina, tienila, piridila, morfolinila, piperidini-la, opcionalmente tiazolila substituída por metila, ou fenila substituída atétrês vezes por cloro ou metóxi,e seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabó-lica e diabetes.

6. Emprego dos compostos de fórmula (IB), na qual R1 repre-senta hidrogênio ou metila para preparação de um medicamento para o tra-tamento de dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes.substituído por metila, cloro, amina, dimetilamina, acetilamina, guanidina, 2--15 piridilamina, 4-piridilamina, tienila, piridiJa, morfolinila, 2-metiltiazol-5-ila, feni-la, 4-clorofenila ou 3,4,5-trimetóxifenila,çãó de um medicamento para o tratamento de dislipidemia, síndrome meta-bólica e diabetes.

7. Emprego dos compostos de fórmula (IB), na qualη representa o número 2,R1 representa hidrogênio ou metilaeR2 representa pjridila ou tiazolila, que por sua vez pode sere seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-

8. Emprego do composto da seguinte estruturae seus sais, hidratos, hidratos dos sais e solvatos para prepara-ção de um medicamento para tratamento da dislipidemia, síndrome metabó-lica e diabetes.

9. Emprego de uma combinação de compostos conforme defini-do nas reivindicações de 1 até 3 e 4 até 8, para prparação de um medica-mento para tratamento de dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes.

10. Emprego de compostos conforme definido nas reivindica-ções 1 até 3 e/ou 4 até 8, para preparação de um medicamento para trata^mento da dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes em associação comhipertensão e doenças do sistema cardiovascular.

11. Medicamento, contendo um composto conforme definido emuma das reivindicações de 1 até 3 e/ou 4 até 8, em combinação com umcoadjuvante inerte, não-tóxico, farmaceuticamente apropriado para o trata-mento de dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes.

12. Medicamento contendo um composto conforme definido emuma das reivindicações de 1 até 3 e/ou 4 até 8, em combinação com umcoadjuvante ineter, não-tóxico, farmaceuticamente apropriado para trata-mento de dislipidemia, síndrome metabólica e diabetes em associação comhipertensão e doenças do sistema cardiovascular.

13. Medicamento contendo um composto, conforme definido emuma das reivindicações de 1 até 3 e/ou 4 até 8, em combinação com umoutro composto ativo selecionado do grupo dos medicamentos anti-hipertensores, tais como betabloqueadores, antagonistas de cálcio, diuréti-cos, inibidores de ACE, antagonistas de AT1 e nitratos, antagonistas de al-dosterona, inibidores de renina, antagonistas de receptor de mineralcorticoi-des, compostos ativos modificadores do metabolismo de lipídios tais comoinibidores de HMG-CoA reductase, agonistas de PPARa, agonistas dePPARy, fibratos, niacina, inibidores de CETP e os anti-diabéticos como elessãomencionados na lista Vermelha 2004/II, capítulo 12.

14. Processo para o tratamento e/ou prevenção de dislipidemia,síndrome metabólica e diabetes como doença única e em associação comhipertensão e doenças do sistema cardiovascular em humanos e animaispor administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um compostoconforme definido em uma das reivindicações 1 até 8, ou um medicamento,como definido em uma das reivindicações de 11 até 13.