USO DE DERIVADOS DE 5H-DIBENZ/B , F/AZEPINA-5-CARBOXAMIDA EN EL
TRATAMIENTO DE DOLOR NEUROPATICO Y TRASTORNOS NEUROLOGICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere al uso de derivados de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida en la elaboración de diversos medicamentos para tratar el dolor neuropático y para tratar trastornos neurológicos que implican tanto la deficiencia motora como el dolor neuropático. Antecedentes de la Invención El acetato de eslicarbazepina (ESL, S-(-)-10-acetoxi-10, ll-dihidro-5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida; también conocida como BIA 2-093) es un nuevo bloqueador del canal de sodio de tensión de compuerta (VGSC) que comparte con la carbamazepina (CBZ) el núcleo de dibenzazepina que porta el sustituyente 5-carboxamida, pero que es estructuralmente diferente en la posición 10,11 (ver Benes, J. Parada A., Figueiredo, A. A. , Alves P.C., Freitas A . P . , Learmonth D.A. , Cunha R.A., Garret J. y Soares-Da-Silva, P., (1999), "Anti-convulsant and sodium channel-blocking properties of novel 10, ll-dihydro-5H-dibenz [b, f ] azepine-5-carboxamide derivatives" (propiedades anti-convulsivas y de bloqueador del canal de sodio de los nuevos derivados de 10, ll-dihidro-5H-dibez [b, f ] azepina-5-carboxamida) , J. Med. Chem. , 42, 2582-2587) . Esta variación molecular da como resultado diferencias en el metabolismo, especialmente al prevenir la formación de metabolitos epóxidos tóxicos tales como el epóxido de carbamazepina-10 , 11 , y la producción innecesaria de enantiómeros o diastereoisómeros de metabolitos y conjugados (ver Hainzl, D. , Parada A., y Soares-Da-Silva , P., (2001) , "Metabolism of two new antiepileptic drugs and their principal metabolites S(+)- and R (-) -10, ll-dihydro-10-hydroxi carbamazepine" (Metabolismo de dos nuevas drogas antiepilépticas y sus metabolitos principales S(+)- y R(-)-10 , ll-dihidro-10-hidroxi carbamazepina ) Epilepsy Res., 44, 197-206) , sin perder la actividad farmacológica (ver la referencia a Benes anterior) . El ESL demostró ser un anticonvulsivo efectivo en ratas y ratones y ejercer efectos protectores contra ataque máximo de electrochoque (MES) y una variedad de agentes convulsivos. En el modelo de rata, se encontró que el ESL es particularmente activo contra ataques inducidos por MES con una potencia anticonvulsiva similar a la de CBZ, pero más potente que la oxcarbazepina (OXC, ver la referencia a Benes anterior) . Mecánicamente, el ESL no parece interferir con los receptores para benzodiazepinas , GABA y glutamato, pero se comporta como un potente bloqueador de VGSC interactuando competitivamente con el sitio 2 del estado inactivado del canal (ver Ambrosio, A.F., Silva A.P., Malva J.O., Soares-Da-Silva, P., Carvalho A.P., y Carvalho C.M., (2001), "Inhibition of glutamate reléase by BIA 2-093 and BIA 2-024, two novel derivatives of carbamazepine, due to blockade of sodium but not calcium channels" (Inhibición de la liberación del glutamato mediante BIA 2-093 y BIA 2-024, dos nuevos derivados de carbamazepina, debido al bloqueo de los canales de sodio pero no de calcio), Biochem. Pharmacol., 61, 1271-1275; Ambrosio A.F., Soares-Da-Silva P., Carvalho C.M., y Carvalho A.P., (2002), " echanisms of action of carbamazepine and its derivatives , oxcarbazepine, BIA 2-093 and BIA 2-024" (Mecanismos de acción de carbamazepina y sus derivados, oxcarbazepina, BIA 2.093 y BIA 2-024), Neurochem. Res., 27, 121-130; y la referencia a Benes anterior) . Su afinidad para este estado del canal fue similar a la de CBZ, mientras que la afinidad para el estado en reposo del canal fue aproximadamente 3 veces más baja que la de CBZ. Este perfil puede sugerir una mejorada selectividad inhibidora del ESL para activar rápidamente las neuronas, sobre aquellos que despliegan una actividad normal (ver Bonifacio M.J., Sheridan R.D., Parada A., Cunha, R.A., Patmore L., y Soares-Da-Silva, P., (2001), "Interaction of the novel anticonvulsant , BIA 2-093, with voltage-gated sodium channels: comparison with carbamazepine" (Interacción del nuevo anticonvulsivo, BIA 2-093 con canales de sodio de tensión de compuerta: comparación con carbamazepina), Epilepsia, 42, 600-608). El metabolito humano de oxcarbazepina es también conocido como licarbazepina y exhibe una actividad antiepiléptica comparable a la droga original (Benes et al., 1999; Schutz et al., 1986). El uso de este metabolito como una droga antiepiléptica se describió, pero no se utiliza en la práctica. También se descubrió que este metabolito, que es de naturaleza quiral, no se forma de una manera totalmente estereoselectiva en humanos, y que S-licarbazepina (S-Lic) y R-licarbazepina (R-Lic) se forman en proporciones de aproximadamente 80% a 20%, respectivamente. Las proporciones exactas de esos enantiómeros son además dependientes del sujeto. Se metabolizan además a diferentes tasas y a partir de enantiómeros diferentes y numerosos diastereómeros de metabolitos y conjugados, posiblemente con un comportamiento de farmacodinámica y farmacocinética, asi como efectos secundarios, ampliamente diferentes. Desde un punto de vista mecánico, los efectos anticonvulsivos de oxcarbazepina se consideran el resultado del bloqueo de los canales de sodio de tensión de compuerta (VGSC) interactuando competitivamente con el sitio 2 del estado inactivado del canal (Ambrosio et al., 2001; Ambrosio et al., 2002; Benes et al., 1999). Sin embargo, a pesar de que la evidencia sugiere que los efectos terapéuticos de oxcarbazepina en humanos se relacionan con los efectos de su metabolito principal (Baruzzi et al., 1994; Leppik 1994; Lloyd et al., 1994; May et al., 1996), la interacción de S-licarbazepina y R-licarbazepina no se ha evaluado en detalle. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina o una mezcla de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor neuropático. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de acetato de eslicarbazepina y del acetato de R-licarbazepina. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina o una mezcla de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, en combinación con un inhibidor de COX no selectivo seleccionado de: ácido acetilsalicilico, salicilato de sodio, colina, trisalicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina o combinaciones de los mismos; acetaminofén; indometacina, sulindac, o combinaciones de los mismos; tolmetina, diclofenaco, cetorelac o combinaciones de los mismos; ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina o combinaciones de los mismos; ácido mefenámico, ácido meclofenámico o combinaciones de los mismos; piroxicam, meloxicam o combinaciones de los mismos; y nabumetona, un inhibidor de COX selectivo seleccionado de: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, cimicoxib o combinaciones de los mismos; etodolac; y nimesulida, agonistas del receptor opioide seleccionados de morfina, metadona, etorfina, codeina, hidrocodona, oxicodona, tramadol, levorfanol, meperidina, propoxifeno, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil y combinaciones de los mismos, y/o agonistas parciales del receptor opioide seleccionados de pentazocina, butorfanol, buprenorfina y combinaciones de los mismos, en la elaboración de un medicamento para tratar el dolor neuropático. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es acetato de eslicarbazepina . En una modalidad el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es acetato de R-licarbazepina . En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es una mezcla de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina . De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina y una mezcla de acetato de eslicarbazepina y de acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, S-licarbazepina, R-licarbazepina, una mezcla de S-licarbazepina y R-licarbazepina en cualquier proporción, oxcarbazepina y carbamazepina, en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurológicos que implican tanto deficiencia motora como dolor neuropático. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de S-licarbazepina y R-licarbazepina. De acuerdo con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina y una mezcla de acetato de eslicarbazepina y de acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, S-licarbazepina, R-licarbazepina, una mezcla de S-licarbazepina y R-licarbazepina en cualquier proporción, oxcarbazepina y carbamazepina en combinación con un inhibidor de COX no selectivo seleccionado de: ácido acetilsalicilico, salicilato de sodio, colina, trisalicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina o combinaciones de los mismos; acetaminofén; indometacina, sulindac, o combinaciones de los mismos; tolmetina, diclofenaco, cetorelac o combinaciones de los mismos; ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina o combinaciones de los mismos; ácido mefenámico, ácido meclofenámico o combinaciones de los mismos; piroxicam, meloxicam o combinaciones de los mismos; y nabumetona, un inhibidor de COX selectivo seleccionado de: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, cimicoxib o combinaciones de los mismos; etodolac; y nimesulida, agonistas del receptor opioide seleccionados de morfina, metadona, etorfina, codeina, hidrocodona, oxicodona, tramadol, levorfanol, meperidina, propoxifeno, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil y combinaciones de los mismos, y/o agonistas parciales del receptor opioide seleccionados de pentazocina, butorfanol, buprenorfina y combinaciones de los mismos, en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurológicos que implican tanto deficiencia motora como dolor neuropático. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es acetato de eslicarbazepina . En una modalidad el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es acetato de R-licarbazepina . En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es una mezcla de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción . En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es S-licarbazepina. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es R-licarbazepina. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es una mezcla de S-licarbazepina y R-licarbazepina en cualquier proporción. En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es el racemato de S-licarbazepina y R-licarbazepina. En una modalidad, el derivado de .5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es oxcarbazepina . En una modalidad, el derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida es carbamazepina.
En una modalidad, el trastorno se selecciona de polineuropatias , esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedades del CNS (ocasionadas por procesos vasculares, tumorales e inflamatorios) con deseferenciación, enfermedad de neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal , ataxia espinocerebelar , mielopatia cervical, daño a la médula espinal y avulsión radicular. De acuerdo con un quinto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar el dolor neuropático que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina o una mezcla de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción. De acuerdo con un sexto aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar trastornos neurológicos que implican tanto deficiencia motora como dolor neuropático, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida seleccionado de acetato de eslicarbazepina, acetato de R-licarbazepina, mezclas de acetato de eslicarbazepina y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, S-licarbazepina, R-licarbazepina, mezclas de S-licarbazepina y R-licarbazepina en cualquier proporción, oxcarbazepina y carbamazepina . El dolor neuropático y los trastornos relacionados con dolor neuropático incluyen neuralgia del trigémino, dolor fantasma, neuopatia diabética y neuralgia postherpética. Otro déficit neurológico es la deficiencia motora. Sorprendentemente hemos descubierto que el ESL, el acetato de R-Lic, S-Lic y R-Lic, producen una deficiencia motora considerablemente menor y son más efectivos en el tratamiento del dolor neuropático que CBZ y OXC . Por tanto, el ESL, el acetato de R-Lic, una mezcla de ESL y acetato de R-Lic en cualquier proporción, S-Lic, R-Lic y una mezcla de S-Lic y R-Lic en cualquier proporción confieren una eficacia mejorada al tratar trastornos neurológicos que implican tanto el dolor neuropático como la deficiencia motora. El racemato de ESL y acetato de R-Lic es un ejemplo de una mezcla de ESL y acetato de R-Lic en cualquier proporción. El racemato de S-Lic y R-Lic es un ejemplo de una mezcla de S-Lic y R-Lic en cualquier proporción . Se ha descubierto que el ESL es particularmente ventajoso en el tratamiento de trastornos neurológicos que implican tanto deficiencia motora como dolor neuropático. Los trastornos neurológicos que implican tanto dolor neuropático como deficiencia motora incluyen polineuropatias, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedades - -
del CNS (ocasionadas por procesos vasculares, tumorales e inflamatorios) con deseferenciación, enfermedad de neuronas motoras, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de sistema múltiple, degeneración corticobasal, ataxia espinocerebelar , mielopatia cervical, daño a la médula espinal y avulsión radicular. Como se utiliza en la presente, la expresión "trastornos neurológicos que implican tanto deficiencia motora como dolor neuropático" y expresiones similares, incluye "trastornos neurológicos que ocasionan tanto deficiencia motora como dolor neuropático". Como se utiliza en la presente, el término tratamiento y variaciones tales como "tratar" o "que trata" se refieren a cualquier régimen que pueda beneficiar a un animal humano o no humano. El tratamiento puede referirse a una condición existente o puede ser profiláctico (tratamiento preventivo) . El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o profilácticos. Otra ventaja inesperada de los derivados de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida de la presente invención es que no inducen demasiada sedación como un efecto secundario. Este es particularmente el caso cuando se utilizan los siguientes derivados de 5H-dibenz/b, f/azepina-5-carboxamida en el medicamento: ESL, acetato de R-licarbazepina, mezclas de ESL y acetato de R-licarbazepina en cualquier proporción, (incluyendo el racemato de ESL y acetato de R-licarbazepina), R-Lic, S-Lic y mezclas de S-Lic y R-Lic en cualquier proporción (incluyendo el racemato de S-Lic y R-Lic) . También se ha descubierto sorprendentemente que el grado de interacción de S-licarbazepina y R-licarbazepina con el sitio 2 en canales de sodio de tensión de compuerta es aproximadamente 2.5 veces menor que el de oxcarbazepina, indicando que los efectos analgésicos de S-licarbazepina y R-licarbazepina, o una mezcla de las mismas, pueden no deberse, como para la oxcarbazepina, al bloqueo de los canales de sodio de tensión de compuerta. Breve Descripción de los Dibujos Se hace referencia a las Figuras anexas en las cuales : Figura 1 Efecto del acetato de eslicarbazepina
(ESL) y carbamazepina (CBZ) en el tiempo de lamedura en la prueba de pata con formol en ratones. Los símbolos son las medias de 10 animales por grupo; las líneas verticales indican los valores S.E.M. Figura 2 Efecto del acetato de eslicarbazepina
(ESL) y carbamazepina (CBZ) en el tiempo transcurrido en la barra de rotación. Los símbolos son las medias de 15-30 animales por grupo, las líneas verticales indican los valores S.E.M. Figura 3 Efecto de oxcarbazepina (OXC) , S-licarbazepina (S-Lic) y R-licarbazepina (R-Lic) en el desplazamiento del sitio de enlace de [ 3H] -batracotoxinina A 20-alfa-benzoato ([3H]-BTX) en membranas de cerebro completas. Los símbolos son las medias de 4-5 experimentos independientes por grupo; las líneas verticales indican los valores S.E.M., significativamente diferentes a los valores de control (*P<0.05) y a los valores para S-Lic (#P<0.05) y R-Lic (#P<0.05) . La invención se describirá ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Tratamiento del dolor neuropático Se sabe que el dolor neuropático puede medirse mediante la prueba de lamedura de pata con formol, y que la deficiencia motora puede medirse mediante la prueba de barra giratoria. Ambas pruebas se llevaron a cabo en ESL, CBZ, R-Lic y OXC, como se detalla ahora. Materiales y Métodos Prueba de pata con formol El método, que detectar la actividad analgésica/anti-inflamatoria, sigue al descrito en heeler-Aceto et al., (ver Wheeler-Aceto H., y A. , C. (1991). "Standarization of the rat paw formalin test for the evaluation of analgesics" (Estandarización de la prueba con formol en pata de rata para la evaluación de analgésicos), Psycopharmacology, 104 35-44). Se proporcionó a los ratones - -
(NMRI) una inyección intraplantar de formol al 5% (25 ul) en la pata izquierda posterior. Este tratamiento indujo la lamedura de pata en los animales de control. El tiempo de lamedura transcurrido se contó durante 15 minutos, comenzando 15 minutos después de la inyección de formol. Se estudiaron 10 ratones por grupo. La prueba se llevó a cabo oculta. Se probaron el ESL y el CBZ en las dosis de 10, 30, 100 y 300 mg/kg p.o. y el OXC y R-Lic se probaron en las dosis de 100 y 300 mg/kg p.o., administrados 60 minutos antes de la prueba (i.e., 45 minutos antes del formol), y se compararon con un grupo de control con vehículo en cada experimento. Se utilizará morfina (64 mg/kg p.o.) administrada bajo las mismas condiciones experimentales, como sustancia de referencia . Prueba de barra giratoria Un ratón normal puede mantener su equilibrio durante largos períodos en la barra giratoria. Se examinó a los ratones por toxicidad motora en el aparato de barra giratoria (Accelerator Rota-Rod [Jones & Roberts] 7650; Ugo Basile) . El desempeño motor de los ratones naive (machos Charles River, pesando de 30 a 35 g) se evaluó 15 minutos después de la administración de los compuestos a probar. Los animales se colocaron en la barra giratoria a una velocidad de 15 r.p.m. En un ratón tratado con drogas, el déficit neurológico se indica por la incapacidad del animal para mantener el equilibrio durante 1 minuto en cada una de las tres pruebas. Se disolvieron ESL, CBZ, OXC y R-Lic en sulfóxido de dimetilo (D SO) (2 ml/kg) y se proporcionó de manera intraperitoneal (ver Rogawski, M.A., Yamaguchi S., Jones S.M., Rice K.C., Thurkauf A., y Monn J.A., (1991). Actividad anticonvulsiva del antagonista N-metil-D-aspartato no competitivo de baja afinidad (+- ) -5-aminocarbonil-10 , 11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5, 10-imina (ADCI) : comparación con los análogos estructurales dizocilpina ( K-801) y carbamazepina . J. Pharmacol Exp Ther., 259, 30-37). Resultados ESL y CBZ El tiempo de lamedura (en segundos) en ratones tratados con vehículo fue de 81.0 + 13.8 (n = 10). Tanto el ESL como CBZ redujeron el tiempo de lamedura de manera dependiente de la dosis (Figura 1) con valores ED50 (en mg/kg) de 69.7 y 38.2, respectivamente. A 300 mg/kg ambos compuestos abolieron la lamedura en la prueba con formol. Se observó sedación en 1/10 y 10/10 ratones a /los que se proporcionó 300 mg/kg de ESL y 300 mg/kg de CBZ, respectivamente. La morfina (64 mg/kg) administrada bajo las mismas condiciones experimentales, inhibió completamente la lamedura (-100%, p < 0.01). La administración de dosis incrementadas de ESL y CBZ de manera intraperitoneal, confirió una deficiencia motora dependiente de la dosis en la prueba de barra giratoria, lo cual fue considerablemente marcado para la última. La Figura 2 muestra la curva de respuesta a la dosis en la prueba de barra giratoria con un ED50 de 139.1 y 29.7 mg/kg, respectivamente, para ESL y CBZ . Considerando el índice de eficacia-riesgo (motor) (tiempo de lamedura en la prueba de pata con formol/ED en la prueba de barra giratoria) como una medición de la capacidad de tolerancia, estos datos indican que el ESL se tolera mejor que CBZ. El (los) tiempo (s) de lamedura de pata con forrnol a 100 mg/kg y los valores ED50 en la prueba de barra giratoria (en mg/kg) se midieron para CBZ, ESL, OXC y R-Lic para comparar los índices de eficacia-riesgo (motor) (tiempo (s) de lamedura en la prueba de pata con formol a 100 mg/kg/valores ED50 en la prueba de barra giratoria (in mg/kg) ) y los índices de eficacia-riesgo (sedación) (tiempo (s) de lamedura en la prueba de pata con formol a 100 mg/kg/sedación (%) a 300 mg/kg) para todos los compuestos. A partir de estos valores, se calculó (Tabla 1) el índice total de eficacia-riesgo (motor x sedación) i.e., índice de eficacia-riesgo (motor) /% de sedación. Tabla 1 - índice de eficacia-riesgo (motor) , índice de eficacia-riesgo (sedación) e índices de eficacia-riesgo (motor x sedación) CBZ ESL OXC R-Lic
Tiempo(s) de lamedura en la prueba de pata con 5.3 33.6 1 36.7 formol a 100 mg/kg Valores ED50 en la prueba de barra giratoria (en 29.7 139.1 50.2 97.4 mg kg) índice de eficacia-riesgo (motor) 0.18 0.24 0.02 0.38
Margen de seguridad sobre oxcarbazepina 9.0 12.1 1.0 18.9
Margen de seguridad sobre carbamazepina 1 1.4 0.1 2.1
Sedación (%) a 300 mg/kg 100 10 90 20 índice de eficacia-riesgo (sedación) 0.05 3.36 0.01 1.84
Margen de seguridad sobre oxcarbazepina 4.8 302.4 1.0 165.2
Margen de seguridad sobre carbamazepina 1.0 63.4 0.2 34.6
índice de eficacia-riesgo (insuficiencia motora x 0.002 0.024 0.000 0.019 sedación) Margen de seguridad sobre oxcarbazepina 8.1 109.1 1.0 85.1
Margen de seguridad sobre carbamazepina 1.0 13.5 0.1 10.6 Tratado (1) ESL y CBZ Como se muestra en la Figura 1, CBZ se comportó ligeramente más potentemente que ESL en la prueba de pata con formol. En la prueba de barra giratoria, se encontró que CBZ produce, en dosis más bajas, una considerable deficiencia - -
motora, lo cual no ocurrió con ESL. El índice de eficacia-riesgo (motor) para ESL fue 1.4 veces el observado para CBZ, lo cual indica que ESL confiere una eficacia total mejorada al tratamiento de condiciones dolorosas sobre CBZ. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que este sorprendente efecto puede relacionarse con la selectividad de ESL para activar rápidamente las neuronas, sobre aquellas que despliegan una actividad normal. R-Lic y OXC En la prueba de barra giratoria, se encontró que la oxcarbazepina produce-, en dosis menores, una considerable deficiencia motora, lo cual no ocurrió con R-licarbazepina . El índice de eficacia-riesgo (motor) para R-licarbazepina fue 18.9 veces el observado para oxcarbazepina, lo cual indica que la R-licarbazepina confiere una eficacia mejorada al tratamiento de condiciones dolorosas, sobre la oxcarbazepina. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que este sorprendente efecto puede relacionarse con la reducida afinidad de R-licarbazepina para los canales de sodio de tensión de compuerta. ESL, CBZ, R-Lic y OXC Al considerar el tratamiento del dolor neuropático y la reducción de la deficiencia motora, R-Lic es particularmente eficaz para tratar el dolor neuropático y limitar la deficiencia motora. ESL es también eficaz, pero a un grado menor. Ambos son más eficaces que OXC y CBZ. Al considerar el tratamiento del dolor neuropático sin inducción de sedación como un efecto secundario, ESL es el más efectivo. R-Lic también es eficaz a este respecto, pero menos que ESL. Ambos son más eficaces que OXC y CBZ. La situación general, al considerar el tratamiento del dolor neuropático sin inducción de sedación y mientras se reduce la deficiencia motora, es que el ESL es el más eficaz. El metabolismo de oxcarbazepina en ratones (Hainzl et al., 2001) es idéntico al descrito en humanos (Almeida et al., 2005) y por tal razón, los ratones deben considerarse la especie más relevante para evaluar los beneficios y riesgos que implica el uso de oxcarbazepina. De gran relevancia es la observación de que cuando se administra a los ratones S-licarbazepina o R-licarbazepina, no convierten estos materiales de nuevo a oxcarbazepina (Hainzl et al., 2001) . En contraste, la administración de oxcarbazepina a ratones da como resultado, como en los humanos, la conversión de oxcarbazepina en una mezcla de S- y R-licarbazepina, también conocida como MHD. Esta conversión de oxcarbazepina en S- y R-licarbazepina no es completa, y los niveles de oxcarbazepina en la circulación y en el cerebro son calculables durante un considerable periodo de tiempo. Sin el deseo de vincularse a una teoría, se cree que la presencia de oxcarbazepina en sí en el cerebro, es la causa de su reducida capacidad de tolerancia para tratar el dolor. El dolor neuropático se ocasiona por el daño a las fibras nerviosas aferentes soraatosensibles en el sistema nervioso periférico o central. Frecuentemente, el dolor no puede tratarse satisfactoriamente con drogas antiinflamatorias no esteroidales . Dependiendo del mecanismo subyacente, es de interés terapéutico considerar la administración combinada de ESL, S-licarbazepina, R-licarbazepina o mezclas de los mismos, que disminuyen la activación neuronal, y de drogas que actúan a diferentes niveles de los sistemas antes mencionados. Estas incluyen la administración combinada de ESL, acetato de R-Lic, mezclas de ESL y acetato de R-Lic en cualquier proporción (incluyendo el racemato de ESL y acetato de R-Lic) , S-Lic, R-Lic, mezclas de S-Lic y R-Lic en cualquier proporción (incluyendo el racemato de S-Lic y R-Lic) , OXC y CBZ o mezclas de los mismos y una o más de las drogas seleccionadas de una o más de las clases de drogas listadas en la Tabla 2.
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Tabla 2 - ESL y Combinaciones de Drogas Analgésicas de Interés Terapéutico Inhibidores COX no selectivos Derivados de ácido salicílico (ácido acetilsalicílico, salicilato de sodio, colina, trisalicilato de magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina y/o olsalazina)
Derivados de para-aminofenol (acetaminofén) Acidos indol e indeno acéticos (indometacina y/o sulindac) Acidos heteroaril acéticos (tolmetin, diclofenaco y/o cetorelac) Acidos arilpropiónicos (ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno y/o oxaprozin) Acidos antranílicos (ácido mefenámico y/o ácido meclofenámico) Acidos enólicos (piroxicam y/o meloxicam) Alcanonas (nabumetona) Inhibidores COX selectivos Derivados sustituidos con diarilo (rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, parecoxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o cimicoxib) Ácidos indol acéticos (etodolac) Sulfonanilidas (nimesulida) Agonistas del receptor opioide Morfina, metadona, etorfina, codeína, hidrocodona, oxicodona, tramadol, levorfanol, meperidina, propoxifeno, fentanil, sulfentanil, alfentanil y/o remifentanil Agonistas parciales del receptor opioide Pentazocina, butorfanol y/o buprenorfina Bloqueo de los canales de sodio sensibles a la tensión mediante OXC, S-Lic y R-Lic Materiales y Métodos Enlace de [3H]BTX El bloqueo de los canales de sodio sensibles al voltaje se estudió investigando el enlace de desplazamiento de [3H] batracotoxinina A 20-R-benzoato ([3H]BTX) a las membranas cerebrales completas. Se decapitó a los animales y rápidamente se retiraron sus cerebros. Se llevaron a cabo análisis de preparación en enlace de membrana esencialmente como se describió previamente (Shimidzu et al., 1997). Los cerebros (sin cerebelo) se homogeneizaron en 10 volúmenes de 0.32 M de sacarosa, 1 rtM de EDTA, 1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA) , 5 mM de HEPES/TRIS, pH 7.4 con un homogenizador de Teflon (8 choques a 400 r.p.m.) . después de una centrifugación de 10 minutos a 1,000 g, los sobrenadantes se centrifugaron durante 20 minutos a 39,000 g y los gránulos se homogeneizaron con 20 volúmenes o 40 volúmenes de amortiguador de Na + - libre, respectivamente para los análisis de enlace de [3H] -batracotoxinina A 20-alfa-benzoato ([3H]-BTX). El amortiguador de Na + - libre tuvo la siguiente composición (en mM) : cloruro de colina 130, 0.8 Mg de MgS04, 5.4 KC1, 5.5 de D-glucosa, 50 HEPES/TRIS, pH 7.4. el homogenado se centrifugó durante 20 minutos a 39,000 g y los gránulos resultantes se resuspendieron en amortiguador de Na +- libre. La concentración de proteínas en las preparaciones de membrana se determinó con el análisis de proteínas BioRad (BioRad) utilizando una curva estándar de BSA (50-250 ug/ml) . En los experimentos del análisis de enlace de [3H]-BTX las preparaciones de membrana (200 ug proteína) se incubaron durante 1 hora a 37°C con 10 nM (experimentos de inhibición) o 1-200 nM (experimentos de saturación) de [3H]-BTX en amortiguador de Na +- libre conteniendo 2 uM de toxina de escorpión, 1 uM de tetradotoxina y 1 mg/ml de BSA en placas de EIA/RIA de 96 pozos (COSTAR) . En los experimentos de inhibición, el amortiguador de reacción contuvo también 3-1000 uM de las drogas de prueba. El enlace no específico se determinó en presencia de 300 uM de veratridina. El enlace no específico fue 26 + 2% del enlace total a 10 nM de [3HJ-BTX. Después de la incubación, la reacción se terminó mediante filtración al vacío (cosechador Brandel 96) a través de telas filtro de fibra de vidrio (Wallac) . ' Los filtros se lavaron 3 veces con amortiguador de lavado helado (1 mg/ml de BSA, 130 mM de cloruro de colina, 0.8 mM de MgS04, 1.8 mM de CAC12, 5 mM de HEPES/TRIS pH 7.4). las telas de filtro se secaron, se impregnaron con una mezcla de escintilación MeltiLex A (Wallac) , se insertaron en bolsas plásticas de muestra (Wallac) y se determinó la radiactividad en un contador Microbeta 1224-510 (Wallac) .
Resultados El desempeño mejorado de R-licarbazepina sobre oxcarbazepina en el tratamiento del dolor neuropático se correlaciona inversamente con la potencia de R-Lic a la interacción del sitio 2 en los canales de sodio de tensión de compuerta como se indica por su reducida capacidad para desplazar el [ 3H] -batracotoxina A 20-alfa-benzoato ([3H]-BTX) de su sitio de enlace en membranas cerebrales completas (Figura 3) . Por tanto, sin el deseo de vincularse a una teoría, la explicación más probable es que el perfil adverso, más que el beneficio terapéutico en el alivio del dolor, puede deberse al bloqueo de los canales de sodio de tensión de compuerta. Se apreciará que la invención puede modificarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.