MX2008010388A - Sulfonas ciclicas utiles como inhibidoras de bace - Google Patents
Sulfonas ciclicas utiles como inhibidoras de baceInfo
- Publication number
- MX2008010388A MX2008010388A MXMX/A/2008/010388A MX2008010388A MX2008010388A MX 2008010388 A MX2008010388 A MX 2008010388A MX 2008010388 A MX2008010388 A MX 2008010388A MX 2008010388 A MX2008010388 A MX 2008010388A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- benzyl
- halogen
- mmol
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 Cyclic sulfones Chemical class 0.000 title description 371
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 11
- 101700051112 BACE1 Proteins 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 69
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims abstract description 31
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 142
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 122
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 81
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 33
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims description 9
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims description 9
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011528 vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 184
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 150
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 103
- 239000000047 product Substances 0.000 description 98
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 61
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 61
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 61
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 61
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 54
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 54
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 47
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 41
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 39
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 39
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 32
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 32
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N cd3od Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 26
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N Boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 21
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M Potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101700044176 BACE Proteins 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- FFQXEFNKZVGJDI-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C=O)=C1 FFQXEFNKZVGJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 4
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGGFLATENTNHY-UHFFFAOYSA-N (3-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(CN)=C1 UMGGFLATENTNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminophenol Substances CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 229920001276 Ammonium polyphosphate Polymers 0.000 description 3
- 102100015650 BACE1 Human genes 0.000 description 3
- 239000004782 Lambda Substances 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 101710027499 Os03g0268000 Proteins 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N (1S,2S)-1-N,2-N-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@H]1CCCC[C@@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YMDSYUDSNRGLAS-VIFPVBQESA-N (4S)-4-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 YMDSYUDSNRGLAS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-Bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIJLSIFCIUZUCT-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(isocyanatomethyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(CN=C=O)=C1 PIJLSIFCIUZUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- PEVHDVZBCTYSKM-UHFFFAOYSA-N 2H-thiopyran-4-ol Chemical compound OC1=CCSC=C1 PEVHDVZBCTYSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- SNOJVWJIHYBWRJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromophenyl)methyl]-2,3-dihydrothiopyran-4-one Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CC1C(=O)C=CSC1 SNOJVWJIHYBWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYWRFPHBLHKDK-ZDUSSCGKSA-N 4-methoxy-3-[[(4S)-2-oxo-3-propyl-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1OC(=O)N(CCC)[C@H]1CC1=CC(C#N)=CC=C1OC GRYWRFPHBLHKDK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HWUMMUXMUNZXFQ-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=NC(C=O)=C1 HWUMMUXMUNZXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 101700051947 BACE2 Proteins 0.000 description 2
- 102100015648 BACE2 Human genes 0.000 description 2
- RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N Bixin Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(O)=O RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N Isoamyl alcohol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N Lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 2
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N Sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N Triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MZIQAKZDGHOALD-UHFFFAOYSA-N [3-(methoxymethyl)-5-methylphenyl]methanol Chemical compound COCC1=CC(C)=CC(CO)=C1 MZIQAKZDGHOALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUAYJYAXWLQCIR-UHFFFAOYSA-N [Ar].CC[SiH](CC)CC Chemical compound [Ar].CC[SiH](CC)CC IUAYJYAXWLQCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPHSKIGNFQWQTN-UHFFFAOYSA-N [Rh].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Rh].C1=CC=CCCCC1.C1=CC=CC=C1 JPHSKIGNFQWQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- JNEADULDBNELDM-INIZCTEOSA-N benzyl N-[(2S)-1-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C[C@@H](CO)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JNEADULDBNELDM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MCUXKFHPGMEIIW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxothiane-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CSCCC1=O MCUXKFHPGMEIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 2
- YTTFFPATQICAQN-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-methoxypropan-1-ol Chemical compound CO[C@@H](C)CO YTTFFPATQICAQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JPETYCDJGPTICO-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(CN)=C1 JPETYCDJGPTICO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRQPZNLBSKWRQ-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(CNC(O)=O)=C1 WSRQPZNLBSKWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSVAIXVGZHERI-LBPRGKRZSA-N (4S)-4-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-3-propyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N(CCC)[C@H]1CC1=CC(Br)=CC=C1OC NQSVAIXVGZHERI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol Chemical compound CCO.C1COCCO1 SVYOXGBINYWSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLYTWCECJKJCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyclopropylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C2CC2)=C1 ORLYTWCECJKJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYTHSLNJXAEHQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propan-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 JYTHSLNJXAEHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPJQAFVPMIAJG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butylphenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C2(N)CC2)=C1 CEPJQAFVPMIAJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAKFOWBXIWDHR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(methoxymethyl)-5-methylbenzene Chemical compound COCC1=CC(C)=CC(CBr)=C1 FYAKFOWBXIWDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISTXLBILFLBCPI-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-cyclopropylbenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(C2CC2)=C1 ISTXLBILFLBCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=N1 GXZDYRYYNXYPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBHHCPREGPJRK-UHFFFAOYSA-N 2H-thiopyran-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CCSC=C1 RRBHHCPREGPJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1Br QMPNFQLVIGPNEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZMGMXBYJZVAJN-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1 QZMGMXBYJZVAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZSCUDBGUBVDLO-UHFFFAOYSA-N 3H-indene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CCC2=C1 NZSCUDBGUBVDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBYBOZNMFRRSF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(4-fluorophenyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Cl)=NC=N1 KYBYBOZNMFRRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIUOZIVDVOQNN-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=NC(C=O)=CC(C2CC2)=C1 UIIUOZIVDVOQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEGCWXZEQABLLC-ZDUSSCGKSA-N 4-methoxy-3-[[(4S)-2-oxo-3-propyl-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]benzaldehyde Chemical compound C1OC(=O)N(CCC)[C@H]1CC1=CC(C=O)=CC=C1OC XEGCWXZEQABLLC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2SC(N)=NC2=C1 VMNXKIDUTPOHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 KZHGPDSVHSDCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-2-thio-Uracil Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100017796 APP Human genes 0.000 description 1
- 108060000460 APP Proteins 0.000 description 1
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003808 Amyloid Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 108091005540 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000035336 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- PELXCSGCKOHGJH-UHFFFAOYSA-N C(C)C1P(CCC1)CC Chemical compound C(C)C1P(CCC1)CC PELXCSGCKOHGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQQSPBHFVYCPTM-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(Br)C=CC=1CC1(C(=O)O)CSC=CC1=O Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1CC1(C(=O)O)CSC=CC1=O ZQQSPBHFVYCPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010057668 Cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N DMSO dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N Dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N Dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfite Chemical compound COS(=O)OC BDUPRNVPXOHWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000502171 Distylium racemosum Species 0.000 description 1
- 201000010374 Down syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N Et3N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N EtOAc EtOAc Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N Ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N IPA isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100011754 LMNA Human genes 0.000 description 1
- 101700066012 LMNA Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N MeOH methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N N-Propyl bromide Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N N-Propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N N-benzylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC1=CC=CC=C1 HIPXPABRMMYVQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N N-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 210000001672 Ovary Anatomy 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M Ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N Phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M Sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N TEMPO Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1[O] QYTDEUPAUMOIOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005765 Traumatic Brain Injury Diseases 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N Trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYHAFYMNBWIML-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-5-methylphenyl]methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=CC(CO)=C1 RQYHAFYMNBWIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ZQUPYJYBAKZSLG-UHFFFAOYSA-N argon;1-(bromomethyl)-3-(methoxymethyl)-5-methylbenzene Chemical compound [Ar].COCC1=CC(C)=CC(CBr)=C1 ZQUPYJYBAKZSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKCNGWVICOGLZ-UHFFFAOYSA-N argon;1-(bromomethyl)-3-propylbenzene Chemical compound [Ar].CCCC1=CC=CC(CBr)=C1 KXKCNGWVICOGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZKYJQMFYPVBC-UHFFFAOYSA-N argon;N,N-dibutylbutan-1-amine Chemical compound [Ar].CCCCN(CCCC)CCCC QRZKYJQMFYPVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture media Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YVTUCBGIPBMQIU-UHFFFAOYSA-N dibutyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CCCCP(CCCC)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 YVTUCBGIPBMQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide DMF Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- NUCWDCRUEIUKPN-UHFFFAOYSA-J ethane-1,2-diamine;palladium(2+);phosphonato phosphate Chemical compound [Pd+2].[Pd+2].NCCN.NCCN.[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O NUCWDCRUEIUKPN-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol EtOH Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTIQUHVUCKBRKI-INIZCTEOSA-N methyl (2S)-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Br)=CC=C1OC NTIQUHVUCKBRKI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VFMPJAJSFVOBIL-WJDWOHSUSA-N methyl (Z)-3-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(Br)=CC=C(OC)C=1/C=C(C(=O)OC)\NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VFMPJAJSFVOBIL-WJDWOHSUSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical compound COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWUIXBHGWQGQY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-propan-2-ylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)C)=CC=N1 MVWUIXBHGWQGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N phenyl(3-phenylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1PCCCPC1=CC=CC=C1 AVNRJUHUOZDFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran THF Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Abstract
La invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos de la fórmula (I), en la cual todas las variables son como se define en la especificación, en forma de base libre o en forma de sal de adiciónácida, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos que los incluyen.
Description
"SULFONAS CÍCLICAS ÚTILES COMO INHIBIDORAS DE BACE
Campo de la invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos, a su preparación, a su uso como medicamentos y a medicamentos que los incluyen. Más particularmente, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula
en la cual es hidrógeno; halógeno; (C1 -8)alquilo; hidroxi-(d.
8)alquilo; (C1 -8)alcoxi; (d.eJalcoxi^CLsJalquilo; (C1 -8)alcoxi-(Ci.8)alcox¡-(C1 -8)alquilo; (C6-io)arilo-(C1 -8)alquilo, cuya porción de arilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (Ci .e)alquilo, halógeno-^.8)alquilo, (Ci.8)alcoxi, halógeno-^.8)-alquilo, hidroxi-íC!. 8)alquilo y (CL^alcoxi-ÍC^^alquilo; un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C1 -8)alquilo, halógeno-(C1.8)alquilo, (C1.8)alcoxi, halógeno-(Ci.8)alquilo, hidroxi-(C1 -8)alquilo y (Ci.e)alcoxi-(Ci.8)alqu¡lo;
aminocarbonilo, cuya porción amino es no sustituida o mono- o disustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (d^alquilo y bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono- di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno,
(C1 -8)alquilo, halógeno-(C1 -8)alcoxi, hidroxi^d.^alquilo y (C^sjalcoxi-(C1.8)alquilo; o (C1.8)alquilo, el cual es monosustituido por un grupo pirrolidinilo u oxazolidinilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo, (d .8)alquilo, hal0geno-(C1 -8)alquilo y (C1 -8)alcoxi-(C1 -8)alquilo; R2 es hidrógeno; halógeno; hidroxi ; (C1 -8)alquilo; (Ci . 8)alcoxi; (C -8)alquilamino; o un grupo aril-amino o heteroarilamino, la porción de arilo o heteroarilo la cual es no sustituida con mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (Ci.8)alquilo, (C1 -8)alcoxi, (C3.8)cicloalquilo, (C3. 8)cicloalquil-(C1 -8)alquilo y un grupo heteroarilo o arilo, grupo heteroarilo o arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (CV 8)alquilo, halógeno-(Ci.8)alquilo, (C1 -8)alcoxi, halógeno-(Ci-8)alquilo, hidroxi-(C -8)alquilo y (Ci.8)alcoxi-(C1 -8)alquilo; R3 es hidrógeno; halógeno; (Ci.8)alquilo; o bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o con mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (C1 -8)alquilo; R4 es hidrógeno; o halógeno; R5 y R6 conjuntamente son oxo; o ambos están ausentes;
R7 y Ra conjuntamente son oxo; o ambos están ausentes; sea que R9 es hidroxi; y R1 0 es hidrógeno; o hidroxi; o R9 y R1 0 conjuntamente son oxo; sea que R es hidrógeno; (Ci.8)alquilo; halógen-(d. 8)alquilo; hidroxi-(C -8)alquilo;
o (C3. 8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d.sjalquilo; y R1 2 es hidrógeno; (CLeJalquMo; halógen-(C1 -8)alquilo; hidroxi-(C -8)alquilo; (C1.8)alcoxi-(C1.8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (Ci . 8)alquilo; y o R y R1 2 conjuntamente son , junto con el átomo de carbono al cual se unen, (C3.8)cicloalquilo, en el cual un grupo -CH2-puede ser remplazado con -O-; X es O; o CH2; y ya sea que R es un grupo de la fórmula
en el cual R1 3 es hidrógeno; halógeno; (C i_8)alquilo; halógeno-íd.
8)alquilo; (C1 -8)alcox¡; (d-8)alcoxi-(d-s)alquilo; o (C3-8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d -8)alquilo; R14 es hidrógeno; hidroxi; halógeno; (C1 -8)alquilo; halógeno- (C1 -8)alquilo; (C1 -8)alcoxi; hal0geno-(d.8)alquilo; (d-e)alcoxi-(d-8)alquilo; (C1 -8)alquilcarbonilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d. 8)alquilo; Y es CH ; o N ; y Z es CH; o N; o R es un grupo de la fórmula
en el cual R 1 5 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alquilo; halógeno-(d_ 8)alquilo; (d-8)alcox¡; (d.8)alcoxi-(d.8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d -8)alquilo; R i 6 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alquilo; halógeno-(d. 8)alquilo; (d-8)alcox¡; (d.8)alcoxi-(d.8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos
seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (C 8)alquilo; y T es O; o S, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. A cuenta de los átomos de carbono asimétricos presentes en los compuestos de la fórmula I , los compuestos pueden existir en forma pura ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos puros y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son parte de la presente invención. El halógeno denota flúor, bromo, cloro o yodo. El arilo es naftilo o preferentemente fenilo. El heteroarilo es un anillo aromático integrado por 5 o 6 miembros, en el cual 1 , 2 o 3 átomos de anillo son heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S, tales como tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo, y anillo el cual también puede ser fortalecido con un anillo de fenilo, tal como benzotiazolilo o benzoxazolilo. El heteroarilo es preferentemente isoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo o benzotiazolilo. El heterocicloalquilo es un anillo no aromático integrado por 5 o 6 miembros, en el cual se seleccionan 1 , 2 o 3 átomos anulares son heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, N y S, tal como pirroiidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo o piperidilo. Cualquier grupo o porción con contenido de carbono no
cíclico con más de 1 átomo de carbono es de cadena recta o ramificada. A menos que se defina de otra manera, los grupos con contenido de carbono, porciones moléculas que contengan 1 a 8, preferentemente 1 a 6, más preferentemente 1 a 4, muy preferentemente 1 o 2 átomos de carbono. En las modalidades preferidas, la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, en la cual R: es hidrógeno; halógeno; (C1-8)alquilo; hidroxi-(d. 8)alquilo; (C1-8)alcoxi; (C1.8)alcoxi-(Ci.8)alquilo; (Ci.8)alcoxi-(Ci.8)alcoxi-(Ci-8)alquilo; (C6.io)arilo-(C1-8)alquilo, cuya porción de arilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (Ci.8)alquilo, halógeno-íCLf alquilo, (C1-8)alcoxi, halógeno-(C1.8)-alquilo, hidroxi-ÍCL 8)alquilo y (Ci.8)alcoxi-(C1.8)alquilo; un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (Ci.8)alquilo, halógeno-(C1-8)alquilo, (Ci.8)alcoxi, halógeno-(Ci.8)alquilo, h¡drox¡-(C1-8)alqu¡lo y
aminocarbonilo, cuya porción amino es no sustituida o mono- o disustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (C -8)alquilo y bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono- di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C^eJalquilo, halógeno-(Ci.8)alquilo, (C1-8)alquilo, halógeno-íCL^alcoxi, hidroxi-(C1-8)alquilo y (Ci.8)alcoxi-
(C -8)alquilo; o (C1 -8)alquilo, el cual es monosustituido por un grupo pirrolidinilo u oxazolidinilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo, (d-8)alquilo, hal0geno-(d-s)alquilo y (d-8)alcoxi-(d-e)alquilo; preferentemente hidrógeno; halógeno; (C1 -a)alquilo; hidroxi-(d-8)alquilo; (d-s)alcoxi; (C1 -8)alcoxi-(Ci.8)alquilo; (d-8)alcoxi-(d-s)alcoxi-(d-8)alquilo; bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (C1 -8)alquilo y (d-8)alcoxi-(d-8)alquilo; aminocarbonilo, cuya porción de amino es no sustituida o mono-, o di-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (C1 -8)alquilo y bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (C1.8)alquilo, (Ci.8)alcoxi y (d-8)alcoxi-(d-8)alquilo; o (d-8)alquilo, el cual es monosustituido por un grupo pirrolidinilo u oxazolidinilo, cuyo grupo es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo y (d -s)alquilo; preferentemente hidrógeno; (2) R2 es hidrógeno; halógeno; hidroxi; (C1.8)alquilo; (d-8)alcoxi; (d.8)alquilamino; o un grupo aril-amino o heteroarilamino, la porción de arilo o heteroarilo la cual es no sustituida con mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (d -8)alqu ilo, (d.8)alcoxi, (C3.8)cicloalquilo, (C3. 8)cicloalquil-(d.8)alquilo y un grupo heteroarilo o arilo, grupo heteroarilo o arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos
seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (d-8)alquilo, halógeno-(Ci.8)alquilo, (Ci-8)alcoxi, halógeno-(C1 -8)alquilo, hidroxi-(C1 -8)alquilo y (d- 8)alcoxi-(d-8)alquilo; preferentemente hidrógeno; halógeno; hidroxi; (C1.8)alquilo, (Ci-8)alcoxi, (C,. 8)alquilamino; o un grupo aril-amino o heteroarilamino, cuya porción de arilo o heteroarilo o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (C1 -8)alquilo, (C3.8)cicloalquilo, (C3-8)cicloalquil-(C -8)alquilo y un grupo heteroarilo o arilo, grupo heteroarilo o arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi , halógeno, (C1 -8)alquilo, hal0geno-(d.8)alquilo, (d.8)alcoxi, halógeno-(d.8)alcox¡, hidroxi-(d _8)alquilo y (d.8)alcoxi-(d.8)alquilo; preferentemente hidrógeno; hidroxi; (d .8)alquilo; arilamino, cuya porción de arilo es no sustituida o preferentemente monosustituida por un sustituto seleccionado a partir del grupo que consiste en un grupo arilo, grupo arilo el cual es no sustituido; o heteroarilamino, cuya porción de heteroarilo es no sustituida o mono- o di-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (d.8)alquilo, (d.8)alcox¡ y un grupo arilo, grupo arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno; preferentemente hidrógeno; hidroxi; (d.8)alquilo; o heteroarilamino, cuya porción de heteroarilo es no sustituida o mono- o di-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en un grupo arilo, grupo arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a
partir del grupo que consiste en halógeno; (3) R3 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alqu¡lo; o bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (d-8)alquilo; preferentemente hidrógeno; halógeno; o bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono- o di-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (d-e)alquilo; preferentemente hidrógeno; (4) R4 es hidrógeno; o halógeno; preferentemente hidrógeno; (5) R5 y R6 son conjuntamente oxo; o ambos están ausentes; preferentemente R 5 y R6 son conjuntamente oxo; (6) R7 y Re son conjuntamente oxo; o ambos están ausentes; preferentemente R7 y R8 son conjuntamente oxo; (7) ya sea que R9 es hidroxi; y R 0 es hidrógeno; _hidroxi; o R9 y R 1 0 son conjuntamente oxo; preferentemente R9 es hidroxi; y R 1 0 es hidrógeno; (8) va sea que R es hidrógeno; ( C i -8)alquilo, halógeno-(d-8)alquilo, hidroxi-(d-s)alcoxi, ( C i.8)alcoxi- ( C 1.8)alquilo, o ( C 3. 8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (C -8)alquilo; y R 1 2 es hidrógeno; (C1 -8)alquilo; halógeno-(C1 -8)alquilo; hidroxi- ( C i.8)alcoxi; (d-8)alcoxi-(d-8)a'quilo; o (C3-8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d-
8)aiquilo; o Rn y R12 son conjuntamente, junto con el átomo de carbono, al cual se unen, (C3-8)cicloalquilo, en el cual un grupo -CH2- puede reemplazarse con -O-; sea preferentemente que R es hidrógeno; y R12 es hidrógeno; o (C1 -8)alquilo; o R y R12 conjuntamente son , junto con el átomo de carbono al cual se unen, (C3.8)cicloalquilo, sea preferentemente R es hidrógeno; y R12 es hidrógeno; o (C -8)alquilo; sea preferentemente que R es hidrógeno; y R1 2 es hidrógeno; o Rn y R12 conjuntamente son, junto con el átomo de carbono al cual se unen, (C3.8)cicloalquilo, (9) X es O; o CH2; preferentemente CH2, (10) R 1 3 es hidrógeno; halógeno; (C -8)alquilo; halógeno-íd. 8)alquilo; (C -8)alcoxi; (C1 -8)alquilo-(C1 -8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d . 8)alquilo; preferentemente hidrógeno; halógeno; (C1 -8)alquilo; (d. 8)alcoxi; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (Ci.8)alquilo; preferentemente hidrógeno; (1 1 ) R14 es hidrógeno; hidroxi; halógeno; (Ci.8)alquilo; hal0geno-(C1 -8)alquilo; (C1 -8)alcoxi; halógeno-(C1 -8)alcoxi; (C -8)alcoxi-
(C1-8)alquilo;
o (C3.8)c¡cloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d. 8)alquilo; preferentemente hidrógeno; hidroxi; halógeno; (d.sjalquilo; halógeno-(C1-8)alquilo; (C -8)alcoxi; halógeno-(C1.8)alcoxi; (C^. 8)alquilcarbonilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (C1-8)alquilo; preferentemente (d.^alquilo; (12) Y es CH; o N; preferentemente CH; (13) Z es CH; o N; preferentemente CH; (14) R15 es hidrógeno; halógeno; (Ci.8)alquilo; halógeno-íd.
8)alquilo; (C1-8)alcoxi; (Ci.8)alcoxi-(Ci.8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo; el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d. 8)alquilo; preferentemente hidrógeno; (15) R15 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alquilo; halógeno-(d. 8)alquilo; (Ci.8)alcoxi; (C1.8)alcoxi-(C1.8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo; el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (CL 8)alquilo;
preferentemente halógeno; o (C1-8)alquilo¡ (16) T es O; o S. Las modalidades preferidas (1) a (16) se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación. En las modalidades especialmente preferidas, la invención se refiere a uno o más compuestos de la fórmula I mencionados en los Ejemplos citados con anterioridad, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida. En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, comprendiendo los pasos para (a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el cual R1( es hidrógeno, reacción de un compuesto de la fórmula
en la cual R,, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, R9, R10 y son como se define para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula
(III), en la cual R12 y R son como se define para la fórmula I, y el sometimiento subsecuente de la mezcla de reacción a un agente de hidrogenación, tal como NaBH3CN, o
(b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I , en la cual R9 es hidroxi y R 1 0 es hidrógeno, reacción de un compuesto de la fórmula
en la cual R1 t R2 , R3 , R4 , Rs , Re, R? , Re , R10 , Rn , R 12 y X son como se define para la fórmula I , con hidróxido de bario o c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I , en la cual R2 es un grupo amino sustituido, conversión de un compuesto de la fórmula I , en la cual R2 es un grupo amino sustituido, por ejemplo, por reacción con un haluro correspondiente, en cada caso seguido opcionalmente por la reducción , oxidación o funcionalización del compuesto resultante y/o por la segmentación de los grupos protectores opcionalmente presentes, y para la recuperación del compuesto así obtenible en la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal de adición acida. Las reacciones pueden realizarse de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Consecuentemente, la conformación de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos obtenibles puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Las sales de adición ácidas pueden producirse a partir de las bases libres de la manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la fórmula I también pueden prepararse por procesos convencionales adicionales, procesos los cuales son aspectos adicionales de la invención, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, por ejemplo, en el Ejemplo 59. Los compuestos de la fórmula I , en la cual R2 es un grupo amino no sustituido, y las materias primas de las fórmulas I I , I I I y IV son conocidas o pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos convencionales iniciales derivados de los compuestos conocidos, por ejemplo, como se describe en los Ejemplos. Los compuestos de la invención son inhibidores de proteasas aspárticas y pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos que involucran el procesamiento de tales enzimas. Particularmente, inhiben la beta-secretasa y, como tal, inhiben la generación de beta-amiloide y la subsecuente agregación en oligómero y fibrillas.
Prueba 1 : Inhibición de BACE humana La BACE recombinante (dominio extracelular, expresada en baculovirus y purificada utilizando métodos convencionales) con una concentración de 0. 1 -1 0 nM se incuba con el compuesto de prueba a diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 1 0-100 mM de acetato como regulador, un pH de 4.5, con un contenido de CHAPS al 0.1 %. El sustrato de péptido sintético derivado de la
secuencia de APP y con contenido de un par adecuado fluoróforo-extintor se añade a una concentración final de 1 -5 µ? y se registra el incremento en fluorescencia a una longitud de onda de excitación / emisión en un espectrofluorímetro de microplacas durante 5-30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC5o se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad de BACE en función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 2: Inhibición de BACE-2 humana La BACE-2 recombinante (dominio extracelular, expresada en baculovirus y purificada utilizando métodos convencionales) con una concentración de 0. 1 -1 0 nM se incuba con el compuesto de prueba a diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en 1 0-100 mM de acetato como regulador, un pH de 4.5, con un contenido de CHAPS al 0.1 %. El sustrato de péptido sintético extinguido con fluorescencia, derivado de la secuencia de APP y con contenido de un par adecuado fluoróforo-extintor se añade a una concentración final de 1 -5 µ? y se registra el incremento en fluorescencia a una longitud de onda de excitación / emisión en un espectrofluorímetro de microplacas durante 5-30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC5o se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad de BACE-2 en función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 3: Inhibición de catepsina D humana La catepsina D recombinante (expresada como procatepsina
D en baculovirus, purificada utilizando métodos convencionales y activada por incubación en regulador de formato de sodio con un pH de 3.7) se incuba con el compuesto de prueba a diversas concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en formato de sodio o regulador de acetato de sodio con un pH adecuado dentro del rango de pH de 3.0-5.0. Se añade sustrato de péptido sintético Mca-Gly-Lys-Pro-l le-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 a una concentración final de 1 -5 µ? y el incremento en fluorescencia se registra a una excitación de 325 nm y a una em isión de 400 nm en un espectrofluorímetro de microplacas durante 5-30 minutos en intervalos de 1 minuto. Los valores de IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de actividad de catepsina D en función de la concentración del compuesto de prueba.
Prueba 4: Inhibición de la liberación celular del péptido amiloide 1 -40 Se transfectaron células de ovario de hámster chino con el gen para la proteína precursora amiloide. Las células se colocan en placas a una densidad de 8000 células/celda en una placa de microtitulación de 96 celdas y se cultiva durante 24 horas en un medio de cultivo celular de DMEM con contenido de FCS al 10%. El compuesto de prueba se añade a las células a diversas concentraciones, y las células se cultivan durante 24 horas en presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se recogen, y la concentración del péptido amiloide 1 -40 se determina utilizando ELISA tipo sándwich. La potencia del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de
liberación del péptido amiloide en función de la concentración de compuesto de prueba. Al menos en una de las pruebas indicadas con anterioridad, los agentes de la invención muestran actividad a concentraciones menores a 20 µ?. Específicamente, el agente de la invención descrita en el Ejemplo 26 muestra un valor de IC50 de 4.7 µ? en la Prueba 4. Por lo tanto los agentes de la invención son útiles, por ejemplo, para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos y vasculares relacionados con la generación y/o agregación de beta-amiloide, tal como enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, Síndrome de Down, deterioro cognitivo y de la memoria, demencia, neuropatías amiloides, inflamación cerebral , traumas nerviosos y cerebrales, amiloidosis vasculares o hemorragia cerebral con amiloidosis. Algunos de los agentes de la invención también inhiben BACE2 (enzima 2 de segmentación de APP de sitio beta) o Catepsina D, homólogos cercanos a las proteasas de aspartilo de tipo pepsina y de beta-secretasa. Debido a la correlación de la expresión de BACE2 y CathD con un potencial más tumorigénico y metastático de células tumorosas, tales inhibidores son útiles para la supresión del proceso de metástasis asociado con células tumorosas. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosis apropiada variará dependiendo, por ejemplo, del compuesto empleado, del huésped, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la
condición a tratar. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales con una dosis diaria de desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1 00, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50, mg/kg de peso corporal animal. En mam íferos más grandes, por ejemplo, seres humanos, una dosis diaria indicada se encuentra en el rango de desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 2000, preferentemente desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 200, mg de un agente de la invención administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma de liberación sostenida. El agente de la invención puede administrarse por cualquier ruta convencional, en particular enteralmente, preferentemente oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invención proporciona también un agente de la invención, para su uso como medicamento, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación de beta-amiloide. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un agente de la invención en asociación con al menos un vehículo o diluyente farmacéutico. Tales composiciones pueden elaborarse de manera convencional. Las formas
de dosis unitaria, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 000, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500, mg de un agente de la invención . Los agentes de la invención pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos efectivos en el tratamiento de los padecimientos anteriormente mencionados. La combinación farmacéutica puede tener forma de dosis unitaria, por lo que cada dosis unitaria comprenderá una cantidad predeterminada de los dos componentes, en mezcla con vehículos o diluyentes farmacéuticamente adecuados. Alternativamente, la combinación puede tener la forma de un paquete que contiene los dos componentes por separado, por ejemplo, un paquete o dispositivo dispensador adaptado para la administración concomitante o separada de los dos agentes activos, donde estos agentes se configuran por separado. Además, la presente invención proporciona el uso de un agente de la invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cualquier trastorno neurologico o vascular relacionado con la generación y/o agregación de beta-amiloide. Aún en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de cualquier trastorno neurologico o vascular relacionado con la generación y/o agregación de beta-amiloide, en un paciente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de la invención.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero limitan a la misma.
Ejemplos Abreviaturas ACN acetonitrilo AcOH ácido acético Boc tert-butoxicarbonilo (Boc)20 bicarbonato de di-tert-butilo Reactivo de Dess-Martin 1 ,1 ,1-tris(acetoxi)-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benciodoxol-3(1 H)-ona
DIBAL diisobutilaluminiohidruro DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA azida de difenil-fosforilo EDC hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida ESIMS espectrometría de masas de ionización por electrospray EtOAc acetato de etilo EtOH etanol Et20 éter de dietilo h hora(s)
HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazola HPLC cromatografía líquida a alta presión iPrOH iso-propanol Reactivo de Lawesson 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo- 1 ,3,2,4- ditíadifosfetano MeOH metanol min minuto(s) NaHMDS hexametildisilazano de sodio NaOAc acetato de sodio NaOtBu tert-butóxido de sodio NEt3 trietilamina NMR espectrometría de resonancia magnética nuclear
Oxono monopersulfato potásico Pd2(dba)3 tris(dibencilideno)dipaladio Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfina) paladio p-TsOH ácido para-toluenosulfónico rt temperatura ambiente Rt tiempo de retención tBuOMe éter metílico de ter-butilo TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1 -oxilo TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano
I nformación general de HPLC Dimensiones de columna: 50*5 mm Tipo de columna: Nucleosil® 5C 1 8 . 3 mieras Eluente: A) Agua+0.1 vol.-% TFA B) CAN + 0.1 vol .-% TFA Gradiente: 10-100% B en 3 min + 1 min 100% B, flujo = 4 ml/min
Ejemplo 1 : Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(4-h¡droxi-3-propil-benc¡l)-5-(3-isopropil-benzilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) Ester metílico de ácido 5-[1 -(3-bromo-4-metoxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico A una solución de 3-bromo-4-metoxibenzaldehído (81 .5 g, 360 mmol), éster metílico de ácido 4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico (95.6 g , 540 mmol) y AcOH (41 .0 g, 684 mmol) en EtOH (230 ml_) y agua (25 mL) se añade pirrolidina (45.3 ml_, 540 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 3 d ías. La mezcla de reacción se enfría a 10°C y el precipitado se filtra. La recristalización a partir de TH F-MeOH y una vez más a partir de ACN entrega el producto puro como cristales amarillos: p.f. 148-1 50 °C; TLC (hexano-éter de tert-butilmetilo 3: 1 ) Rf= 0.33; ESIMS [M+H]+= 371 , 373; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 2.72 (s, 1 H), 7.56 (d, 1 H , J = 1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 7, 1 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.54 (s, 2H) .
b) Ester metílico de ácido 5-[1 -(3-bromo-4-metoxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 5-[1 -(3-bromo-4-metoxi-fenil)-met-(z)-ilideno]-4-hidroxi-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (48.3 g, 1 30 mmol) en THF (900 m L) se añade agua (1 50 mL) a 40-50 °C y oxona (173 g, 273 mmol) en porciones durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a 40-50 °C durante 1 h. El exceso de oxona se destruye con Na2S205 y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera y se secan sobre MgS04. La evaporación de los solventes y la recristalización del ACN entre del producto como cristales amarillo claro: p. f. 190-192 °C; TLC (tolueno/EtOAc 3: 1 ) Rf=0.36; ESI MS [M + H + NH3]+ = 420, 422; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 1 3.08 (s, 1 H) , 7.82 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=7, 1 Hz, 1 H), 6.98 (d , J=7 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2H) , 4.07 (s, 2H), 3.96 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) .
c) Éster metílico de ácido 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico Se hidrogena éster metílico de ácido se hidrógeno 5-[1 -(3-bromo-4-metoxi-fenil)-met-(Z)-ilideno]-4-hidroxi- 1 , 1 -dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (96.8 g, 240 mmol) (4 atm H2) a 25 °C en THF (2500 mL) con Pt02 como catalizador (5 g) durante 16 horas. El catalizador se elimina y el filtrado se evapora. La
recristalización a partir de THF-Et20 1:1 entregó el producto como cristales incoloros: p.f. 170-172 °C; TLC (tolueno/EtOAc 3:1) Rf=0.38; ESIMS [M + H + NH3] + = 422, 424; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 13.14 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 5H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 3H).
d) Ester metílico de ácido 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 ,1-dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (47.1 g, 103 mmol) en ¡PrOH-AcOH 4:1 (1500 ml_) se añade a 45-50 °C NaBH3CN (10.8 g, 155 ml_) en 4 porciones durante un periodo de 0.5 horas. La mezcla se reacción se agita durante 1 hora a 45-50 °C. Los solventes se evaporan y el residuo se redisuelve en EtOAc y se basifica con una solución de NaHC03 saturado. Después de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera y se secan sobre MgSCv La evaporación de solventes entrega el producto como un sólido blanco como una mezcla de diastereoisómeros el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional: TLC (tolueno/EtOAc 1:1) Rf=0.35, 0.28 y 0.23; ESIMS [M + H + NH3]+ = 424, 426.
e) Ácido 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico
A una solución de éster metílico de ácido 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (91 .6 g , 225 mmol) en dioxano (500 mL) se añade 4N de NaOH (450 mL) y la mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se acidifica con 4N de HCI a 1 5-20°C y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera y se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. Después de la adición de Et20 el producto, una mezcla de diastereoisómeros, se elimina y los cristales blancos se eliminan: TLC (EtOAc-AcOH 200: 1 ) Rf=0.20; Rf=0.20; ESI MS [M + H + NH3]+= 410, 41 2.
f) 7-(3-Bromo-4-metoxi-benci l)-5,5-d ioxo-hexah id ro-1 lam bda*6*-oxa-5lam bda*6*tia-3-aza-inden-2-ona A una solución 5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (80.6 g, 205 mmol) en dioxano ( 1 200 mL) se añade NEt3 (43.3 mL, 307.5 mmol) y DPPA (55.9 mL, 246 mmol) a 1 0-20 °C en 20 minutos. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 1 .5 horas, después se calienta a 60 °C durante 2 horas y finalmente a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se redisuelve en CH2CI2, se enjuaga con 1 N de solución de H2S04, solución de NaHC03 saturado y salmuera y se seca sobre MgS04. La evaporación de los solventes entrega el producto como un sólido blanco. El producto crudo se suspende en EtOAc (1 00 mL), se agita durante 0.5 horas, se filtra y se seca. La mezcla de diastereoisómeros se utiliza en el siguiente paso sin purificación
adicional: TLC (EtOAc) Rf=0.63 y 0.42; ESIMS [M+H+NH3]+= 407, 409.
g) Ester tert-butílico de ácido 7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,5,5-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-oxa-5lambda*6*tia-3-aza-inden-3-carboxílico A una solución de 7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-oxa-5lambda*6*tia-3-aza-inden-2-ona (77.3 g, 198 mmol) en ACN (1200 ml_) se añade NEt3 (33.5 mL, 238 mmol), (BOC)20 (50.1 g, 218 mmol) y una cantidad analítica de DMAP (0.734 g, 6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 45-50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora a 1/5 de su volumen original y el producto se cristaliza a partir de EtOAc-Et20. Los cristales blancos se eliminan y la mezcla de diastereoisómeros se utiliza como tal en el siguiente paso: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.39 y 0.37; ESIMS [M + H + NH3] + = 507, 509.
h) Ester tert-butílico de ácido [5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidrox¡-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico A una suspensión de 7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,5,5-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (79.9 g, 163 mmol) en MeOH (1300 mL) se añade Cs2C03 (8.1 mL, 25 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 40-50°C. Después de 30 minutos, la solución transparente se evaporó a ¼ de su volumen y se elimina el producto cristalizado. El filtrado se evapora y el residuo se redisuelve en EtOAc, se enjuaga con agua y salmuera, se
seca sobre MgS04 y se evapora. La cristalización a partir de EtOAc-Et20 entregó una cantidad adicional del producto como cristales amarillo claro. Ambos lotes de cristales son mezclas diastereoisoméricas y se utilizan como tales en el siguiente paso: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.21 y 0.18; ESIMS [M + H + NH3]+= 481, 483.
i) Ester tert-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1,1,4-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido [5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico (39.5 g, 85 mmol) en dimetiisulfóxido (270 mL) se añade NEt3 (90.5 mL, 640 mmol) y el complejo piridina-S03 (35.7 g, 213.2 mmol) en porciones a 12-14 °C. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 3 horas, después se vierte sobre agua helada y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con 0.5 N de H2S04, solución de NaHC03 saturado y agua, se seca sobre MgS04 y se evaporan. La recristalización a partir de THF-Et20 entregó cristales blancos y el producto se obtiene como un solo diastereoisómero: p.f. 197-199 °C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.38; ESIMS [M + H + NH3]+= 479, 481; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (d, J = 1Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.87 (d, J=7 Hz, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.16 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H). j) Éster tert-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metox¡-bencil)-4-hidroxi-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-
carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R*, 5S*)-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-hexahidro- 1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico (34.2 g , 74 mmol) en THF anhidro (1600 mL) se añade bajo Argón a -30°C el LiAH (1 .71 g, 44.5 mmol) en diversas porciones. Después de agitar la mezcla de reacción durante 0.5 horas a -30 °C y 0.5 horas a 0 °C, la reducción se extinguió cuidadosamente a 0 °C con agua (1 .7 mL), 4N de NaOH (2 mL) y con agua (5. 1 mL). Después de agitar durante 1 hora, se eliminan las sales inorgánicas. El filtrado se diluye con tolueno-ACN 3: 1 (500 mL) y se evapora. El producto se recristaliza a partir de THF-ACN-hexano caliente. El producto cristalizado en cristales blancos, con contenido de sólo el (3R*, 4S*, 5S*)-diastereoisómero racémico deseado: p.f. 238-240 °C; TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.18; ESI MS [M + H + NH3] + = 481 , 483; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=7, 1 Hz, 1 ), 6.88 (d, J=7 Hz, 1 H), 5.1 (bs, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 2.9-3.5 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.43 (m , 1 H), 1 .43 (s, 9H), m ientras que la solución madre contuvo algunos de los (3R*, 4S*, 5S*)-diastereoisómeros no deseados: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.23; ESI MS [M + H + NH3]+= 481 , 483.
k) Éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico y éster tert-butílico de ácido (3aS,7R,7aR)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico
A una solución de éster tert-butílico de [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 , 1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-carbámico (25.1 g, 54 mmol) en CH2CI2 (500 mL) se añade 2,2-dimetoxi-propano (67.7 g, 540 mmol) y p-TsOH (0.31 g, 1.6 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción fría se enjuaga con solución de NaHC03 y agua, se seca sobre MgS0 y se evapora. El aceite residual se cristaliza a partir de tBuOMe para entregar el producto racémico como cristales blancos: p.f. 165-170 °C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M + H + NH3]+= 521, 523. El racemato se separa por cromatografía de lecho móvil simulado (SMB - simulating moving bed) en un instrumento UOP-SORBEX PREP con 16 columnas (75*21 mm, Pincton Chromatography Corporation) con contenido de una fase estacionaria FA-2364/21 20 µ? (equivalente a CHIRALPAK AD inmovilizado) con hexano-tBuOMe-THF 50:40:10 a fin de entregar un (3aR,7S,7aS)-diastereoisómero enantioméricamente puro como cristales blancos: p.f. 171-174 °C; [a]D 8.3° (c 0.36, CHCI3); ESIMS: [M + H + NH3]+= 521, 523; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.43 (d, J = 1Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.86 (d, J=7 Hz, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.34 (t, J = 13Hz, 1H), 2.6-3.1 (m, 6H), 1.62 (bs, 6H), 1.47 (s, 9H). El (3aS,7R,7aR)-diastereoisómero no deseado se obtiene como cristales blancos: p.f. 173-176 °C; [a]D -8.8° (c 0.44, CHCI3); ESIMS [M + H + NH3]+= 521, 523.
I) Éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metoxi-3-vinil-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-
indeno-3-carboxílico A una solución desgasificada de éster tert-butílico de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (6.46 g, 12.8 mmol), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (6.5 g, 25.6 mmol) y tri-tert-butilfosfina (0.529 g, 2.56mmol) en dioxano (100 mL) se añade bajo Argón Pd2(dba)3 (0.59 g, 0.64 mmol) y Cs2C03 (8.53 g, 25.6 mmol). La mezcla de reacción resultante se distribuye en 5 frascos y se calienta durante 30 minutos a 160 °C en un horno de microondas. Las mezclas de reacción combinadas se diluyen con EtOAc, se filtran sobre Celite, y el filtrado se enjuaga con solución de NaHC03, agua y salmuera. La evaporación de los solventes y la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 4:1 a 2:1) entrega el producto como sólido: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf=0.33; ESIMS [M + H + NH3]+= 469; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.25 (d, J = 1Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 14 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 14Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.38 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.5-3.1 (m, 6H), 1.64 (bs, 6H), 1.48 (s, 9H).
m) Éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico Una solución de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metoxi-3-vinil-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-índeno-3-carboxílico (2.53 g, 5.6 mmol) en CH2CI2-
MeOH 4:1 (150 mL) con contenido de un poco de NaHC03 (0.024 g, 0.28 mmol) es tratada con ozono a -78 °C hasta que haya desaparecido el residuo. Después de la adición de dimetilsulfito (0.85 mL, 11.3 mmol), la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 5 horas. Después de la evaporación de solventes, el residuo se cristaliza a partir de EtOAc-hexano para entregar el producto como cristales blancos: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf=0.16; ESIMS [M+H + NH3]+= 471; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 10.41 (s, 1H), 7.68 (d, J= 1Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7, 1 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.5-4.1 (m, 3H), 3.0-3.4 (m, 3H), 2.95 (t, J= 13 Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.64 (bs, 6H), 1.49 (s, 9H).
n) Ester tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-((Z)-propenil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico A una suspensión de etil-trifenilfosfoniobromuro (0.52 g, 1.36 mmol) en THF anhidro (25 mL) se añade bajo Argón 1M de solución de NaHMDS en THF (1.5 mL, 1.5 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 45 minutos a 30-35 °C. A la solución naranja resultante se añade una solución de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0.35 g, 0.75 mmol) en THF (5 mL) a 0-5 °C. la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 3 horas. Después de la adición de la solución de NH4CI (10 mL) el producto se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se
enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto puro se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 5:2 a 2:1) como espuma blanca: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf=0.40; ESIMS [M + H + NH3]+= 483; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.05 (d, J = 1Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7Hz, 1H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.58 (m, 1H), 1.83 (d, J=7Hz, 3H), 1.64 (bs, 6H), 1.48 (s, 9H).
o) Ester tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metoxi-3-propil-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico Una solución de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-((Z)-propenil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0.30 g, 0.62 mmol) se hidrogena (1 atm de H2) en MeOH (12 ml_) a 25 °C sobre Pd-C al 10% (40 mg) durante 30 minutos. El catalizador se elimina sobre Celite y después de la evaporación del solvente entrega el producto como una espuma blanca: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf=0.39; ESIMS [M + H + NH3]+= 485; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 6.96 (d, J = 7Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (d, J=7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.38 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 5H), 1.5-1.7 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7Hz, 3H).
p) Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-Amino-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
Se disuelve éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(4-metoxi-3-propil-bencil)-2, 2-dimetil-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0.295 g, 0.62 mmol) en 4N de HCI en dioxano (5 mL) y se agita a 25 °C durante 2 horas. El solvente se evapora y el residuo se agita en 2N de HCI acuoso (5 mL) y MeOH (20 mL) a 25 °C durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y el residuo se seca para entregar la sal de hidrocloruro como un polvo blanco: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2: 1 ) Rf=0.19; ESI MS [M + H + N H3]+= 328; 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.04 (d, J=7Hz, 1 H) , 6.97 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H) , 3.3-3.6 (m, 5H) , 3.09 (dd, J = 1 2, 10 Hz, 1 H), 2.82 (m , 1 H), 2.58 (t, J=7Hz, 2H), 2.44 (dd, J=9, 12 Hz, 1 H), 2.27 (m , 1 H), 0.93 (t, J = 7Hz, 3H).
q) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.087 g, 0.24 mmol) en MeOH-CH2CI2 1 : 1 (6 mL) se añade acetato de sodio (0.04 g, 0.48 mmol) y 3-isopropil-benzaldeh ído (0.045 g , 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 30 minutos antes de que se añada NaBH3CN (0.032 g, 0.48 mmol) seguido de agitación durante otros 60 minutos. La mezcla de reacción se acidifica con 1 N de HCI, se agita durante 1 5 minutos, se basifica con una solución de K2C03 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se
evaporan. El producto puro se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como un aceite amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.15; ESIMS [M + H]+= 460; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.3 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.5-3.2 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (d, J=7 Hz, 6H), 0.96 (t, J=7 Hz, 3H).
r) Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-(4-hidroxi-3-propil-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.051 g, 0.11 mmol) en CH2CI2 (3 ml_) se añade bajo argón a 0 °C una solución de 1M de BBr3 en CH2CI2 (0.57 mL). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora la mezcla de reacción se vierte sobre una solución congelada de K2C03 (5 mi) y se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS0 y se evaporan. La base libre se transfiere a la sal de hidrocloruro con 4N de HCI en Et20 y el producto puro se obtiene después de filtración y el secado como un polvo beige claro: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.23; ESIMS [M+H]+= 446; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.15-7.40 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7Hz, 1H), 3.90 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (t, J=7Hz, 2H), 2.36
(dd, J=9, 14Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J=7 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7Hz, 3H).
Ejemplo 2: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-butil-4-hidroxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 1, comenzando a partir de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (ver el ejemplo 1m) y propil-trifenilfosfoniobromuro: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.31; ESIMS [M + H]+= 460; 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.30-7.45 (m, 4H), 6.88 (d, J = 1z, 1H), 6.82 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 2.7-3.3 (m, 4H), 2.56 (t, J=7Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 10, 14Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.30 (d, J=7Hz, 6H), 0.93 (t, J=7 Hz, 3H).
Ejemplo 3: (3S,4S,5R)-3-[4-Hidroxi-3-(2-hidroxi-etil)-bencil]-5-(3-isopropi l-bencilam i no)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-((Z)-2-metoxi-vinil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico y éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-((E)-2-metoxi-vinil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-
carboxílico A una suspensión de metoximetil- cloruro de trifenilfosfonio compuesto (0.46 g, 1 .3 mmol) en THF anhidro (25 ml_) se añade bajo Argón una solución de 0.5M de KH DMS en tolueno (2.6 ml_, 1 .3 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 30-35 °C durante 45 minutos. A la solución naranja resultante se añade una solución de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-(3-formil-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0.3 g , 0.65 mmol) en THF (5 ml_) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 18 horas. Después de la adición de solución de N H4CI ( 1 0 ml_) el producto se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. Los productos puros se obtienen después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 5: 2 a 2: 1 ) como un aceite amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 2: 1 ) Rf=0.37; ESIMS [M + H + NH3] + = 499.
b) Éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexah¡dro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico Una solución de éster tert-butílico de ácido (3aR, 7S, 7aS)-7-[4-metoxi-3-((Z) y 3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-((E)-2-metoxi-vinil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (0.20 g , 0.4 mmol) se hidrogena ( 1 atm de H2) en MeOH ( 1 2 mL) y THF (4 mL) sobre Pd-C al 1 0% (40 mg) a 25 °C durante 1 hora. El
catalizador se elimina sobre Celite y la evaporación del solvente entrega el producto como un aceite incoloro: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf=0.30; ESIMS [M+H + NH3]+= 501; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J= 7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.58 (t, J= 7Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.5-3.1 (m, 9H), 1.65 (m, 6H), 1.46 (s, 9H).
c) Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-1 ,1-d¡oxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe por el ejemplo 1p, comenzando a partir de éster tert-butílico de ácido (3aR,7S,7aS)-7-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico y 4N de HCI: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.18; ESIMS [M+H + NH3]+= 344; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.07 (d, J=7Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J=7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 12, 10 Hz, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.45 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H). d) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe por el ejemplo 1q, comenzando a partir de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y 3-isopropil-benzaldehído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.42; ESIMS [M + H]+= 476; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.33 (t, J=7Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6.99
(s, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J = 14Hz, 1H), 3.58 (t, J = 7Hz, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.5-3.2 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.28 (d, J= 7Hz, 6H).
e) (3R,4S,5R)-3-[4-hidroxi-3-(2-hidroxi-etil)-bencil]-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe por el ejemplo 1r, comenzando a partir de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-[4-metoxi-3-(2-metoxi-etil)-bencil]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol y BBr3: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.23; ESIMS [M + H]+= 448; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.34 (t, J = 7Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 1, 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 7Hz, 1H), 3.96 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 305-3.2 (m, 3H), 2.55-3.0 (m, 9H), 2.34 (m, 1H), 1.28 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 4: Hidrocioruro de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-(3-¡sopropil-benc¡lamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) Hidrocioruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol Se disuelve éster tert-butílico de ácido (3aR-7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-2,2-dimetil-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-indeno-3-carboxílico (ejemplo 1k) (11.75 g, 23.3 mmol) en 4N de HCI en dióxano (80 mL) y se agita a 25°C durante 2
horas. El solvente se evapora y el residuo se agita en 2N de HCI acuoso (15 mL) y MeOH (150 ml_) a 25 °C durante 30 minutos. Los solventes se evaporan y el residuo se cristaliza a partir de MeOH-Et20 para entregar la sal de hidrocloruro como cristales blancos: pf 269-272 °C; TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20180:20:2:1) Rf= 0.18; ESIMS [M+H]+= 364, 366.
b) Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-benc¡l)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita, por ejemplo, 1q, comenzando a partir de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y 3-isopropil-benzaldehído: pf 173-5 °C, TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0.36; ESIMS [M + H] + = 496, 498; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.40 (d, J= 1Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1 Hz, 1H), 4.08 (bs, 1H), 3.94 (d, J= 14Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 5H), 2.7 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 1.28 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 5: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-(3-isopropil-benci lamí no)-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe por el ejemplo 1r, comenzado a partir de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-
1lambda*6*-tiopiran-4-ol (ejemplo 4b) y BBr3: p.f. 181-184 °C; [a]20D + 13° (c 0.2 meOH); TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.22; ESIMS [M + H]+= 482, 484; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 9.00 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.04 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 1 Hz, 1H), 6.1 (bd, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.75-3.85 (m, 10H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.24 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 6: (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-[(S)-1 -(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(S)-1-(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una suspensión de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1 ,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-ol (0.15 g, 0.4 mmol) y 1-(3-isopropil-fenil)-etanona (0.094 g, 0.57 mol) en diclorometano (2 mL) e iso-pentanol (0.5 mL) se añade un filtro molecular pulverizado (0.1 g) y la mezcla de reacción se caliente en un horno de microondas a 150 °C durante 0.5 hora y a 160 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añade NaBH3CN (0.053 g, 0.8 mmol), AcOH (0.05 mL) y MeOH (3 mL). Después de agitar durante 0.5 horas a 25 °C, la suspensión se filtra y evapora. El aceite residual se disuelve en EtOAc, se enjuaga con solución de K2C03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y concentra. El producto se obtiene como una mezcla de diastereoisómeros después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 50:50:5 a 0:50:5) como un sólido amarillo claro: TLC
(CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.54; ESIMS [M + H]+= 510, 512.
b) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-[(S)-1-(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a lo descrito para el ejemplo 1r, comenzando a partir de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(S)-1-(3-isopropil-fenil)-etilamino]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y BBr3. Los diastereoisómeros se separan por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 50:50:5 a 0:50:5) como sólidos beiges: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.31 y 0.21; ESIMS [M + H]+= 496, 498; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.33 (m, 2H), 7.2 (d, J= 7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (d, J= 7Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 7, 1Hz, 1H). 6.95 (d, J= 7Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.6-3.2 (m, 9H), 2.54(dd, J= 12, 14Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.45 (d, J=7Hz, 3H), 1.29 (d, J=7Hz, 6H).
Ejemplo 7: Trifluoroacetato de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-[(S*)-1-(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(S*)-1-(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol Una solución de (3R*,4S*,5S*)-3-amino-5-(4-metoxi-3-propil-bencil)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.265 g, 0.7 mmol) y 1-(3-ciclopropil-fenil)-etanona (0.232, 1.4 mmol) en iso-pentanol (5 mL) se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se
diluye con MeOH (10 ml_) y AcOH (0.3 mL) y NaBH3CN (0.17 g, 2.8 mmol) se añade a 25 °C y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora, se basifica con solución de K2C03 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. Se obtienen los 5-(S)- y 5-(R)-diastereoisómeros después de la separación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 1:2 a EtOAc) como sólidos blancos: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.58 y 0.36; ESIMS [M+H + NH3]+= 508, 510; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.38 (d, J= 1 Hz, 1H), 7.0-7.35 (m, 5H), 6.84 (d, J= 7Hz, 1H), 3.9 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.5-3.2 (m, 8H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
b) Trifluoroacetato de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-[(S*)-1-(3-c¡clopropil-fenil)-etilamino]-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a lo descrito para el ejemplo 1r, comenzando a partir de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(S*)-1-(3-ciclopropil-fenil)-etilamino]-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y BBr3. El compuesto principal se obtiene por HPLC preparativa (Nucleosil 100-5 C18, agua-ACN 80:20 a ACN) como una espuma incolora: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.11; ESIMS [M + H]+= 494, 496; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 6.9-7.4 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 4H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (d, J= 7Hz, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
Ejemplo 8: Di-hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-il-metil)-amino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Ester metílico de ácido 4-isopropil-piridina-2-carboxílico Se disuelve 4-¡sopropil-piridina-2-carbonitrilo (registro CAS 676136-14-4) (1.62 g, 10.8 mmol) en 10N de HCI en MeOH (25 ml_) y se calienta a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se basifica con una solución fría de NaHC03 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan para entregar el producto como un aceite amarillo claro: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.47; ESIMS [M + H]+= 180; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.85 (d, J= 7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1, 7Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.32 (d, J = 1, 7Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.32 (d, J= 7Hz, 1H).
b) 4-isopropil-piridina-2-carbaldehído A una solución del éster metílico de ácido 4-isopropil-piridina-2-carboxílico (1.5 g, 8.4 mmol) en CH2CI2 (50 mL) se añade una solución de 1M de DIBAL en hexano a -78 °C. Después de 2 horas, la reducción se extingue con AcOH (1.5 mL). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos y se diluye después con agua. El producto es EtOAc extraído y las capas orgánicas se enjuagan con solución de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar el producto como un aceite amarillo claro: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1)
Rf=0.44; ESIMS [M+H]+= 150; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J= 7Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J= 1, 7Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.34 (d, J= 7Hz, 1H).
c) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 1q, comenzando a partir de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y 4-isopropil-piridin-2-carbaldehído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.08; ESIMS [M + H]+= 497, 499.
d) Di-hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(4-isopropi l-pirid i n-2-ilmetil)-am i no] -1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 1r, comenzando a partir de (3R,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(4-isopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y BBr3: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.18; ESIMS [M+H]+= 483, 485; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.63 (d, J= 7Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.0-3.7 (m, 7H), 2.88 (m, 1H), 2.52 (dd, J= 9, 14 Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.36 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 9: (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-[(4-ciclopropil-piridin-2-ilmetil)-amino]-1,1-dioxo-hexahidro-1-lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 7, comenzando a partir de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y 4-ciclopropil-piridina-2-carbaldehído: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.12; ESIMS [M + H]+= 481, 483; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 8.56 (bd, J= 7Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.39 (d, J= 1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 1, 7Hz, 1H), 6.91 (d, J= 7Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.0-3.7 (m, 7H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (dd, J= 9, 14 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
Ejemplo 10: Hidrocloruro de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-(3-ciclopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexah¡dro-1-lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-ciclopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una suspensión sin aceite de hidruro de sodio (0.72 g 50% en aceite, 15 mmol) en THF-DMF 5:1 (175 ml_) se añade éster tert-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*tiopiran-3-il]-carbámico (ejemplo 1j) (2.322 g, 5.0 mmol) en porciones a 25 °C. Después de agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 2 horas y a 50 °C durante 1 hora, el 1-
clorometil-3-ciclopropil-benceno (0.93 g , 5.5 mmol) disuelto en THF (5 mL) se añade a la mezcla de reacción y se agita a 25 °C durante otras 16 horas. La reacción se extingue con una solución acuosa al 1 0% de NH4CI (50 mL) y el producto se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con solución de KHS04 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar el producto como un aceite amarillo claro, el cual después de la cristalización derivada de THF-Et20 entregó el compuesto principal como cristales blancos: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.38; ESI MS [M+H+NH3]+= 537, 539; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.37 (s, 1 H), 7.26 (t, J= 7Hz, 1 H), 7.06 (m , 4H), 6.89 (d, J = 7Hz, 1 H) , 4.54 (d, J= 14Hz, 1 H), 4.32 (d, J= 14Hz, 1 H), 3.96 (s, 3H) , 3.7-3.9 (m , 2H) , 2.6-3.2 (m , 7H), 1 .92 (m, 1 H), 1 .02 (m , 2H), 0.72 (m , 2H).
b) (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-3-(3-ciclopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-ciclopropil-bencil)-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.1 50 g , 0.28 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se añade a 0 °C una solución de 1 M de BBr3 en CH2CI2 (1 .4 mL, 1 .4 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante 4 horas. Después de la hidrólisis del exceso de BBr3 con agua helada (5 mL) el producto se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con una solución de NaHC03 y agua, se seca sobre MgS04. El producto puro se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre
gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como una espuma amarilla claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.26; ESIMS [M+H + NH3]+= 523, 525; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.0-7.4 (m, 6H), 6.87 (t, J= 7Hz, 1H), 5.7 (bs, 1H), 4.54 (d, J= 14Hz, 1H), 4.30 (d, J= 14Hz, 1H), 3.7-3.9 (m, 2H), 2.0-3.2 (m, 7H), 1.89 (m, 1H), 1.0 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
c) Hidrocloruro de (3S*,4S*,5R*)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-(3-ciclopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una suspensión de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-3-(3-ciclopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.084 g, 0.166 mmol) en dioxano-agua 2:1 (10 mL) se añade Ba(OH)28H20 (0.32 g, 6 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de la dilución con EtOAc (30 mL), la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. Los compuestos principales puros se obtienen después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH-hexano 50:5:50 a 50:5:0) y la cristalización de la sal de hidrocloruro a partir de CH2CI2 como cristales blancos: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3]+= 480, 482; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 9.05 (bs, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.2 (d, J=7Hz, 1H), 7.0d (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 7Hz, 1H), 6.18 (br, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.09-3.9 (m, 7H), 2.79 (m, 1H), 2.44 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Eiemplo 11: Hidrocloruro de (3R*,4S*,5S*)-3-(3-Ciclopropil-bencilamino)-5-[4-hidroxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-1,1-dioxo-hexahidro-1-lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una suspensión de (3aR*,7S*,7aS*)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-ciclopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (ejemplo 10a) (0.60 g, 1.14 mmol) en dioxano (10 ml_) se añade bajo Argón [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) (0.049 g, 0.057 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolano como una solución de 1M de THF (3.4 mL, 3.4 mmol) y NEt3 (0.96 mL, 6.8 mmol) y la mezcla de reacción desgasificada se calienta en el horno de microondas a 200 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se enjuaga con una solución de NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 3:1 a 1:2) como una espuma amarilla clara: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.26; ESIMS [M + H + NH3]+= 585; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (d, J = 1 Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 5H), 6.84 (d, J = 7Hz, 1H), 4.54 (d, J= 14Hz, 1H), 4.28 (d, J= 14Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 2.1-2.9 (m, 7H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.02 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
b) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7-[4-metoxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR* ,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7- [4-metoxi-3-(4,4,5, 5-tetrametil-[1 , 3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.35 g, 0.2 mmol) en EtOH (5 mL) se añade bajo Argón 1 -bromometil-3-propil-benceno (no. de registro CAS 216658-92-3)(0.097 g , 0.45 mmol), K2C03 (0.096 g , 0.7 mmol) y [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l) (0.01 5 g, 0.01 7 mmol) y la mezcla de reacción desgasificada en el horno de microondas a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se enjuaga con una solución de NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 1 0: 1 a EtOAc) como una espuma amarilla clara: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.46; ESI MS [M + H + NH3]+= 591 ; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 6.8-7.3 (m , 7H), 4.52 (d, J = 14Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 4H), 2.5-3.2 (m , 9H), 1 .91 (m , 1 H), 1 .64 (m, 2H), 1 .02 (m, 12H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 0.72 (m, 2H).
c) (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7-[4-hidroxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7-
[4-metoxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.160 g , 0.275 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 ml_) se añade bajo Argón BBr3-Me2S (0.55 g , 1 .66 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se añade a una solución helada de K2C03 y se agita durante 0.5 horas. El producto se extrae con CHCI3. Los extractos combinados se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan para entregar el compuesto principal como una espuma beige: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.47; ESIMS [M+H + N H3]+= 577.
d) Hidrocloruro de (3R*,4S*,5S*)-3-(3-ciclopropil-bencilamino)-5-[4-hidroxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una suspensión de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropíl-bencil)-7-[4-hidroxi-3-(3-propil-bencil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-t¡a-3-aza-inden-2-ona (0.1 5 g, 0.265 mmol) en dioxano-agua 2: 1 ( 1 0 mL) se añade Ba(OH)2 8H20 (0.507 g, 1 .59 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 1 50 °C durante 0.5 horas. Después de la dilución con EtOAc (30 mL), la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El compuesto principal puro se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH-hexano 50:5:50 a 50: 5:0) y cristalización de la sal de hidrocloruro a partir de CH2CI2-Et20 como cristales beige: TLC (CH2CI2-MeOH 1 9: 1 ) Rf=0.26; ESI MS [M + H + NH3]+= 534; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3, base
libre): d 7.0-7.3 (m, 7H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J= 8Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (d, J= 13Hz, 1H), 3.71 (d, J= 13Hz, 1H), 3.39 (dt, J= 14, 4Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.04 (t, J= 10Hz, 1H), 2.92 (dt, J= 14, 4Hz, 1H), 2.67 (dd, J= 10, 12 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.57 (t, J=8Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 0.75 (m, 2H).
Ejemplo 12: (3R*,4S*,5S*)-3-(3-ciclopropil-bencilamino)-5-[4-hidroxi-3-(3-metil-bencil)-bencil]-1,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, comenzando a partir de (3aR*,7S*,7aS*)-3-(3-ciclopropil-bencil)-7-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y bromuro de 3-metil-bencilo: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.10; ESIMS [M + H]+= 506; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, base libre): d 6.9-7.3 (m, 12H), 6.77 (d, J= 7Hz, 1H), 4.52 (d, J= 14Hz, 1H), 4.27 (d, J= 14Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 5H), 3.42 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 4H), 2.65 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
Ejemplo 13: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(4-hidroxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexah¡dro-1 lambda*6*-t¡opiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metox¡-bencil)-3-(3-¡sopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-2-ona A una solución de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
(9.18 g, 18.5 mmol) (ejemplo 5) en 1 ,2-dicloroetano (150 mL) se añade DIPEA (6.7 mL, 37 mmol), carbonil-dümidazola (7.68 g, 46.4 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (0.116 g, 0.93 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después de la dilución con CH2CI2, la capa orgánica se extrae con solución de K2C03 y agua, se seca sobre MgS0 y se evapora. La cristalización a partir de CH2CI2-Et20 entrega el producto como cristales amarillo claro: p.f. 188-190 °C; TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf=0.32; ESIMS [M + H + NH3]+= 539, 541; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 6H), 6.89 (d, J= 7Hz, 1H), 4.55 (d, J= 14Hz, 1H), 4.36 (d, J= 14Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7Hz, 6H).
b) (3aR,7S,7aS)-3-(3-lsopropil-bencM)-7-(4-metoxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.732 g, 1.4 mmol) se hidrogena (1 atm de H2) a 40 °C en THF-MeOH 1:1 (50 mL) con Pd-C al 10% como catalizador (0.2 g) durante 16 horas. El catalizador se elimina y el filtrado se evapora. La recristalización derivada de EtOAc-hexano entregó el producto como cristales blancos: TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf=0.38; ESIMS [M + H + NH3]+= 461; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.05-7.40 (m, 6H), 6.89 (d, J= 7Hz, 2H), 4.58 (d, J = 14Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7Hz, 6H).
c) (3aR,7S,7aS)-7-(4-Hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR, 7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-metoxi-bencil)-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.560 g, 1 .23 mmol) en CH2CI2 (20 mL) se añade bajo Argón a 0 °C una solución de 1 M de BBr3 en CH2CI2 (6.3 mL). Después de agitar a 0 °C durante 1 hora la mezcla de reacción se vierte en una solución helada de K2C03 (5 mL) y se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan . El producto se obtiene después de la filtración y se seca como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.24; ESIMS [M + H + NH3] + = 447; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1 -7.4 (m , 4H), 7.04 (d, J= 7Hz, 2H), 6.83 (d, J= 7Hz, 2H), 4.56 (d, J= 14Hz, 1 H), 4.35 (dt, J = 14Hz, 1 H), 3.89 (dt, J=4, 12Hz, 1 H), 3.79 (t, J= 1 2Hz, 1 H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1 .25 (d, J= 7Hz, 6H).
d) Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(4-Hidroxi-benc¡l)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.05 g, 0.1 1 5 mmol) en dioxano-agua 1 : 1 (2 mL) se añade Ba(OH)2 8H20 (0.1 85 g, 0.575 mmol) y la suspensión resultante se calentó en un horno de microondas a 160 °C durante 1 0 minutos. Después de la dilución con EtOAc (30 mL), la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se enjuaga con una solución saturada de NaHC03 y
salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. Los compuestos principales puros se obtienen después de la cristalización de la sal de hidrocloruro derivada de ACN-Et20 como cristales blancos: p.f. 196-1 98 °C. TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 1 80:20:2: 1 ) Rf=0.40; ESI MS [M + H]+= 404; 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.3-7.5 (m , 4H), 7.04 (d, J= 7Hz, 2H) , 6.79 (d, J= 7Hz, 2H), 4.34 (m , 2H), 3.2-3.8 (m , 5H), 3.09 (dd, J = 12, 14Hz, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.84 (m , 1 H), 2.44 (dd, J= 12, 14Hz, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.6-3.2, 1 .33 (d, J=7Hz, 6H).
Ejemplo 14: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-Bencil-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-¡sopropil-bencil)-7-(4-trifluorometansulfonil-benc¡l)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (ejemplo 1 3 c) (0.122 g, 0.285 mmol) en CH2CI2 (5 m L) se añade 2,6-lutidina (0.062 mL, 0.51 mmol) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0.082 mL, 0.5 mmol) a 0-5°C y la mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 1 N de HCI frío y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 3: 1 ) como un sólido blanco: TLC (tolueno-EtOAc 3: 1 ) Rf=0.29; ESI MS [M + H + NH3]+= 579; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1 -7.35 (m, 8H), 4.55 (d, J= 14 Hz,
1H), 4.35 (d, J= 14Hz, 1H), 3.90 (dt, J= 4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J= 12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
b) (3aR,7S,7aS)-7-Bencil-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-trifluorometansulfonil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.075 g, 0.13 mmol) en DMF (2 ml_) se añade bajo argón trietilsilano (0.055 ml_, 0.33 mmol), 1 ,3-bis-(fenilfosfino)-propano (0.001 g, 0.003 mmol) y Pd(OAc)2 (0.001 g, 0.003 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 130°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se cristaliza a partir de EtOAc-Et20 para entregar el producto como cristales beige: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.48; ESIMS [M + H + NH3]+= 431; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 9H), 4.56 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 14Hz, 1H), 3.92 (dt, J= 4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J= 12Hz, 1H), 2.7-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J = 7Hz, 6H).
c) Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-Bencil-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 13d, comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-7-bencil-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-
aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: p.f. 239-242 °C; TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.30; ESIMS [M+H]+= 388; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.2-7.5 (m, 9H), 4.34 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.14 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.5 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H).
Ejemplo 15: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-[4-hidroxi-3-(3-metoximetil-5-metil-bencil]-5-(3-isopropil-benc¡lamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benc¡l]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (ejemplo XX a) (1.20 g, 2.27 mmol) en dioxano (20 ml_) se añade bajo Argón [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll) (0.098 g, 0.114 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxoborolano como una solución de 1M en THF (6.8 mL, 6.8 mmol) y NEt3 (1.92 mL, 13.6 mmol) y la mezcla de reacción desgasificada se calentó en el horno de microondas a 200 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se enjuaga con ácido cítrico al 10% y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 8:1 a EtOAc) como sólido amarillo: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.34; ESIMS
[M+H + NH3]+= 587; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.41 (d, J= 1Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.85 (d, J= 7Hz, 1H), 4.54 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14Hz, 1H), 3.90 (dt, J= 4, 12Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (dd, J= 12, 14 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 1.27 (d, J= 7Hz, 6H).
b) Ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-borónico A una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-[4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.322 g, 1.9 mmol) en THF-agua 4:1 (40 mL) se añade Nal04 (1.24 g, 5.57 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a 25 °C. Después de la adición de 2N de HCI (1.9 mL) la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 3 horas antes de diluirse con EtOAc y se separa. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 4:1 a EtOAc con contenido de AcOH al 0.1%) como una espuma de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.12; ESIMS [M + H + NH3]+= 505; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.59 (d, J= 1Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H), 6.85 (d, J= 7Hz, 1H), 4.55 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (d, J= 14Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81 (dd, J= 12, 14 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.28 (d, J= 7Hz, 6H).
c) Ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-
octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-7-ilmetil]-borónico A una solución de ácido 5-[(3aR,7S ,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2, 5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-borónico (0.39 g, 0.8 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 mL) se añade bajo Argón a -30°C una solución de 1 M de BBr3 en CH2CI2 (4.0 mL) y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a 25 °C durante 3 horas, la mezcla de reacción se vierte sobre una solución helada de K2C03 (5 mL) y se agita durante 30 minutos. La capa acuosa se acidifica con ácido cítrico a un pH de 4 y el producto se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 19: 1 ) como una espuma de color amarillo claro: TLC (CH2CI2-MeOH 19: 1 ) Rf=0.44; ESI MS [M-H]"= 472; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.16 (bs, 1 H), 7.1 -7.6 (m, 7H), 4.55 (d , J= 14Hz, 1 H), 4.34 (d, J= 14Hz, 1 H), 3.90 (m , 2H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1 .26 (d, J= 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-[4-hidroxi-3-(3-metoximetil-5-metil-bencil)-bencil]-3-(3-¡sopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro- 1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-borónico (0.06 g, 0.124 mmol) en EtOH-dioxano 4: 1 (5 mL) se añade bajo Argón 1 -bromometil-3-metoximetil-5-metil-benceno
(0.037 g, 0.16 mmol), [1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l l) (0.005 g, 0.006 mmol) y K2C03 (0.27 g , 0. 19 mmol) y la mezcla de reacción desgasificada se calentó en el horno de microondas a 1 20 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se filtra sobre Celite y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc 8: 1 a 1 :2) como una espuma incolora: TLC (tolueno-EtOAc 3: 1 ) Rf=0.22; ESI MS [M + H + NH3] + = 595.
e) (3S,4S,5R)-3-[4-hidroxi-3-(3-metoximetil-5-metil-bencil)-bencil]-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una suspensión de (3aR,7S,7aS)-7-[4-hidroxi-3-(3-metoximetil-5-metil-bencil)-bencil]-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.028 g , 0.048 mmol) en dioxano-agua 1 : 1 (2 mL) se añade Ba(OH)2 8H20 (0.076 g , 0.24 mmol) y la suspensión resultante se calentó en un horno de microondas a 160 °C durante 1 5 minutos. Después de la dilución con EtOAc (30 mL) y una solución de NaHC03 (3 mL). El producto se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El compuesto principal puro se obtiene después de la cristalización de la sal de hidrocloruro a partir de ACN-Et20 como un sólido blanco: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 1 80:20: 2: 1 ) Rf=0.54; ESI MS [M + H]+= 552; 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.94 (s, 1 H) , 7.37-7.5 (m , 4H), 6.9-7. 1 (m, 3H), 6.89 (dd, J= 1 , 7Hz, 1 H), 6.85 (s,
1 H), 6.79 (d, J= 7Hz, 1 H) , 4.36 (s, 2H), 4.32 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.1 -3.8 (m , 9H), 2.33 (s, 3H), 1 .31 (d, J= 7Hz, 6H).
f) (3-Metoximetil-5-metil-fenil)-metanol A una solución de (3-hidroximetil-5-metil-fenil)-metanol (no. de registro CAS 2771 1 -63-3) (3.1 g, 20.1 mmol) en DMF (60 mL) se añade bajo Argón NaH (1 .1 3 g 60% en aceite, 28.2 mmol) en dos porciones y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 0.5 horas seguido por 0.5 horas a 50 °C. Después de enfriar a 1 0 °C se añade yoduro de metilo (2.55 mL, 40.3 mmol) en 1 5 minutos y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 3 horas. La reacción se extingue con una solución de NH4CI acuosa al 10%. Después de la eliminación de los solventes, el sólido residual se extrae de la solución de NaHC03 saturada con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se obtiene después de la cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc 10: 1 a EtOAc) como un aceite incoloro: TLC (EtOAc) Rf=0.56; ESIMS [M + H + NH3] + = 184.
g) 1 -Bromometil-3-metoximetil-5-metil-benceno A una solución de (3-metoximetil-5-metil-fenil)-metanol (1 .7 g , 10.1 mmol) en THF anhidro (40 mL) se añade tribromuro de fósforo (0.49 mL, 5.1 mmol) a 0-5 °C y la mezcla de reacción resultante se agita a 25 °C durante 3 horas y 2 horas a 40-50 °C. Después de la adición de agua a 5-1 0 °C se extrae el producto con EtOAc. Los extractos
combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1 a 1:1) como un aceite de color amarillo claro: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.60; ESIMS [M+H + NH3]+= 246, 248; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
Ejemplo 1_6_i (3S,4S,5R)-3-(3-Bromo-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-t¡opiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metox¡-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.400 g, 0.75 mmol) en CH2CI2 anhidro (15 mL) se añade bajo Argón a 0°C una solución de 1M de BBr3 en CH2CI2 (3.75 mL). Después de agitar a 0°C durante 1 hora la mezcla de reacción se vierte sobre una solución helada de K2C03 (5 mL) y se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la filtración y del secado como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.31; ESIMS [M + H + NH3]+= 525, 527; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.06 (d, J= 7Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 6.86 (d, 7Hz), 4.46 (d, J= 14Hz, 1H), 4.31 (d, J= 14Hz, 1Hz), 3.82 (m, 2H), 2.5-3.4 (m,
8H), 1 .22 (d, J= 7Hz, 6H).
b) Ester de 2-bromo-4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isoprop¡l-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.362 g , 0.71 mmol) en CH2CI2 ( 1 5 mL) se añade 2,6-lutidina (0.16 mL, 1 .30 mmol) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (0.20 mL, 1 .2 mmol) a 0-5 °C y la mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 1 N de HCI frío y se extrae con CHCI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2: 1 ) como un sólido beige: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.41 ¡ ESI MS [M + H + NH3]+= 657, 659; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.1 -7.35 (m , 7H), 4.56 (d, J = 14Hz, 1 H), 4.37 (d, J= 14Hz, 1 H), 3.90 (dt, J= 4, 12Hz, 1 H) , 3.82 (t, J = 12Hz, 1 Hz), 2.7-3.3 (m, 8H), 1 .25 (d, J= 7Hz, 6Hz).
c) (3aR,7S,7aS)-7-(3-Bromo-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-d¡oxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de éster 2-bromo-4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluoro-metanosulfónico (0.050 g,
0.075 mmol) en DMF (15 mL) se añade bajo Argón trietilsilano (0.035 mL, 0.2 mmol), DPPP (0.001 g, 0.002 mmol) y Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.01 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 100 °C durante 2*15 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1) como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.40; ESIMS [M + H + NH3]+= 509, 511; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 8H), 4.56 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14Hz, 1H), 3.89 (dt, J= 4, 12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8Hz), 1.26 (d, J= 7Hz, 6H).
d) (3S,4S,5R)-3-(3-Bromo-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe en el ejemplo 15e, comenzando a partir de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.57; ESIMS [M+H]+= 466, 468; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.2-7.5 (m, 8H), 4.35 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.15 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 3.01 (m, 8H), 2.84 (m, 1H), 2.54 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.33 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 17: (3R,4S,5S)-3-(3-lsopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-5-(3-propoxi-bencil)-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-lsopropil-bencil)-5,5-dioxo-7-(3-propoxi-bencil)-
hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.236 g, 0.48 mmol) en tolueno (2 mL) se añade bajo Argón Cs2C03 (0.240 g, 0.72 mmol), 2-(di-butilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo (0.016 g, 0.039 mmol), 1-propanol (0.074 mL, 0.96 mmol) y Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.024 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 130°C durante 2*30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con ACN, se filtra y evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1) como un sólido amarillo claro: TLC (tolueno-EtOAc 3:1) Rf=0.44; ESIMS [M + H + NH3] + = 489; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.2-7.4 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J= 7Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.57 (d, J= 14Hz, 1H), 4.36 (d, J= 14Hz, 1Hz), 3.8-4.0 (m, 2H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H), 1.09 (t, 7Hz, 3H).
b) (3R,4S,5S)-3-(3-lsopropil-bencilam¡no)-1,1-dioxo-5-(3-propoxi-bencil)-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga como se describe en el ejemplo 15e, comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-7-(3-propoxi-bencil)-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.41;- ESIMS [M + H]+= 446; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 6.8-7.5 (m, 8H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (t, J= 7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.11 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (dd, J= 12, 14Hz,
1Hz), 2.31 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H), 1.07 (t, J= 7Hz, 3H).
Ejemplo 18. (3S,4S,5R)-3-(3-Butoxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se obtiene por una secuencia de reacción análoga como en el ejemplo 17, comenzando a partir de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y n-butanol: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0.49; ESIMS [M + H]+=460; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 6.8-7.5 (m, 8H), 4.33 (m, 2H), 4.0 (t, J= 7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.33 (d, J= 7Hz, 6H), 1.03 (t, J= 7Hz, 3H).
Ejemplo 19: (3R,4S,5S)-3-(3-lsopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-5-(3-pentiloxi-bencil)-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-4-ol El compuesto principal se obtiene por una secuencia de reacción análoga como en el ejemplo 17, comenzando a partir de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y n-pentanol: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0.56; ESIMS [M+H]+=474; H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 6.7-7.5 (m, 8H), 4.34 (m, 2H), 3.97 (t, J= 7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (d, J= 7Hz, 6H), 0.98
(t, J= 7Hz, 3H) .
Ejemplo 20: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-Etil-4-hidroxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-lsopropil-bencil)-7-(4-metoxi-3-vinil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metox¡-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5, 5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-¡nden-2-ona (ejemplo 1 3a) (2.44g , 4.67 mmol) en dioxano (60 mL) se añade bajo Argón Cs2C03 (3.1 2 g , 9.38 mmol), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (1 .78 g , 7.03 mmol), tri-tert-butilfosfina (0.145 g, 0.70 mmol) y Pd2(dba)3 (0.216 g, 0.234 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 0.5 horas, se filtra sobre Celite y se evapora. El residuo se disuelve en EtOAc y se enjuaga con una solución de K2C03 y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS0 y se evapora. El producto se obtiene después de la cristalización a partir de EtOAc-Et20 como cristales blancas: pf 174-176 °C; TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0.52; ESI MS [M + H]+=487.
b) (3aR,7S,7aS)-7-(3-Etil-4-metoxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-metoxi-3-vinil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-
¡nden-2-ona (0.10 g, 0.2 mmol) se hidrogena (1 atm H2) en MeOH (10 mL) sobre Pd-C al 10% (20 mg) a 25°C durante 1.5 horas. El catalizador elimina sobre Celite y después de la evaporación del solvente se obtiene el producto como una espuma blanca: TLC (hexano-EtOAc 2:1) Rf= 0.22; ESIMS [M+H + NH3]+= 489; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (t, J= 7Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 14Hz, 1H), 3.92 (dt, J= 3, 12 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.29 (d, J= 7Hz, 6H), 1.02 (t, J= 7Hz, 3H).
c) (3aR,7S,7aS)-3-Bencil-7-(3-etil-4-hidroxi-benc¡l)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 10b a partir de (3aR,7S,7aS)-3-bencil-7-(3-etil-4-metoxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y BBr3: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf= 0.36; ESIMS [M + H + NH3]+= 475; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (t, J= 7Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7Hz, 1H), 6.91 (d, J= 1Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (dt, J= 14Hz, 1H), 3.91 (dt, J=3, 12, 4Hz, 1H), 3.80 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.27 (d, J= 7Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7Hz, 3H).
d) Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-Etil-4-hidroxi-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-d¡oxo-hexahidro-1-oxa-1 lambda*6*-
tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 15e comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-3-bencil-7-(3-etil-4-hidroxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0.27; ESIMS [M + H]+= 432; 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.3-7.6 (m, 4H), 6.95 (d, J= 1Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 6.74 (d, J= 7Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 3.28 (dd, J= 12, 4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12, 14Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (q, J= 7Hz, 2H), 2.41 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.34 (d, J= 7Hz, 6H), 1.21 (t, 7Hz, 3H).
Ejemplo 21: (3S,4S,5R)-3-(4-Hidroxi-3-hidroximetil-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol a) 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-lsopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-benzaldehído Una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-metoxi-3-vinil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (5.15 g, 10.5 mmol) en CH2CI2-MeOH 4:1 (200 mL) se ozonifica a -78°C hasta que persista el color azul. El ozónido es destruido al agitar la mezcla de reacción durante toda la noche a 25°C con d i-meti Isu If ito (1.6 mL, 21.4 mmol). Después de la evaporación, el producto se cristaliza a partir de Et20 a fin de entregar el compuesto principal como cristales blancos: pf 198-200 °C; TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf= 0.23; ESIMS [M + H]+=489; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 10.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7Hz, 1H), 7.24 (d,
J= 7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7Hz, 1H), 7.01 (d, J= 1Hz, 1H), 4.57 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (dt, J = 12, 4Hz, 1H), 3.82 (t, J= 12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.26 (d, J= 7Hz, 6H).
b) 2-Hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-iimetil]-benzaldehido El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 1r, comenzando a partir de 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-benzaldehído y BBr3; TLC (tolueno-EtOH-NH3) conc.90:20:1) Rf= 0.45; ESIMS [M + H]+=475.
c) (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-3-hidroximetil-bencil)-3-(3-isoprop¡l-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetilj-benzaldehído (0.16 g, 0.35 mmol) en THF (10 mL) se añade bajo Argón LiBH4 (0.028 g, 1.2 mmol) a 25°C. Después de agitar durante 15 minutos a 25 °C, la mezcla de reacción se diluye con una solución de KHS04 al 20% y se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con solución de K2C03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El compuesto principal se obtiene como una espuma amarilla: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf= 0.36; ESIMS [M + H + NH3]+=477.
d) (3S,4S,5R)-3-(4-hidroxi-3-hidroximetil-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita por el ejemplo 1 5e, comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-3-hidroximetil-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 1 80:20:2: 1 ) Rf= 0.31 ; ESIMS [M + H + NH3]+=434; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.34 (t, J= 7Hz, 1 H), 7.2 (m , 3H), 7.02 (d, J = 7Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 6.83 (d, J= 7Hz, 1 H), 4.84 (s, 2H), 3.92 (d , J = 14Hz, 1 H), 3.78 (d, J= 14Hz, 1 H), 3.74 (m , 1 H), 3.41 (dt, J= 12, 4Hz, 1 H), 2.6-3.2 (m , 8H), 2.35 (m , 1 H), 1 .29 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 22: Hidrocloruro de 5-[(3aR,47S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida a) Ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-tr¡oxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-benzóico Una mezcla de 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2 , 5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-benzaldeh ído (2.3 g, 4.8 mmol), TEMPO (0.073 g , 0.34 mmol), ACN (1 00 mL) y regulador de fosfato de sodio (10 ml_, 0.67 M, pH 6.7) se calienta a 35 °C. Después, el NaCI02 (0.1 .52 g, 1 3.2 mmol) en H20 y se diluye, se añade blanqueador (5 mL 2% en H20) simultáneamente a 40°C durante un periodo de 2 horas. Después de 5 horas, la mezcla de
reacción se vierte en una solución fría de NaS03 y después de agitar durante 0.5 horas, la solución se basifica con 2N de NaOH a un pH de 10. Después de la extracción con Et20, la capa acuosa se acidifica a un pH de 2 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se seca sobre MgS0 y se evaporan. El producto se obtiene después de la cristalización a partir de EtOAc-Et20 como un sólido blanco: TLC (CH2CI2-MeOH 1 9: 1 ) Rf=0.16; ESI MS [M-H]+= 486; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.44 (dd, J= 7, 1 Hz, 1 H), 7.1 -7.4 (m , 6H), 4.56 (d, J= 14Hz, 1 H), 4.34 (d, J= 14Hz, 1 H), 3.9 (m, 2H), 2.6-3.4 (m , 1 1 H), 1 .27 (d, J= 7Hz, 6H).
b) Ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-¡sopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octah id ro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil] -benzoico A una solución de ácido 5-[(3aR,7S ,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2, 5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-metoxi-benzóico (2.0 g , 4.1 mmol) en CH2CI2 (70 m L) se añade bajo Argón una solución de 1 M de BBr3 en CH2CI2 (25 mL) a 0-5 °C y la mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante 1 hora. La mezcla se vierte sobre agua helada, se añade MeOH (20 mL) y después de 1 0 minutos se separan las capas. Después de la extracción con CH2CI2, las capas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la cristalización a partir de CH2CI2-Et20 como cristales amarillos claro: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2: 1 ) Rf=0.31 ; ESI MS [M-H]+= 472; 1 H-NMR (400 MHz, DMS06): d 7.58 (s, 1 H), 7.1 -7.3 (m , 5H), 6.8 (d, J= 7Hz, 1 H), 4.39 (d, J =
14Hz, 1H), 2.4-4.3 (m, 11H), 1.22 (d, J= 7Hz, 6H).
c) N-bencil-N-etil-2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]benzamida A una solución de ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (0.076 g, 0.16 mmol) en DMF (3 ml_) se añade N-etil-bencilamina (0.05 ml_, 0.32 mmol), EDC (0.063 g, 0.32 mmol), HOAt (0.044 g, 0.32 mmol) y DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 50 °C durante 16 horas. Después de la evaporación del solvente, el aceite residual se diluye en solución de K2C03 y se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con 1N de HCI y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 97:3) como una espuma incolora: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.50; ESIMS [M + H]+= 591; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.43 (t, J= 7Hz, 1H), 7.41 (d, J= 1Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 8H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J= 7Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.53 (d, J= 14Hz, 1H), 4.33 (d, J= 14Hz, 1H), 3.80 (dt, J= 3, 12Hz, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 2.4-3.15 (m, 8H), 1.31 (t, J= 7Hz, 3H), 1.29 (d, J= 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-{3-([Bencil-etil-amino)-metil]-4-h¡droxi-bencil}-3-(3-¡sopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona
A una solución de N-bencil-N-etil-2-hidroxi-5-[(3aR, 7S,7aS)- 3- (3-isopropil-bencil)-2, 5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]benzamida (0.05 g , 0.085 mmol) en THF anhidro (5 ml_) se añade bajo Argón una solución de 1 M de BH3 en THF (0.3 ml_) y la mezcla de reacción se agita a 0-5°C durante 3 horas. El exceso de BH3-THF es destruido con meOH y la mezcla de reacción se evapora varias veces con MeOH . El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 95: 5) como una espuma incolora: TLC (CH2CI2-MeOH 10: 1 ) Rf=0.80; ESI MS [M + H]+= 577.
e) Hidrocloruro de N-bencil-N-etil-2-hidroxi-5-[(3S,4R,5R)-4-h¡drox¡-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 5a, comenzando a partir de (3aR, 7S, 7aS)-7-{3-([bencil-etil-amino)-met¡l]-4-hidroxi-bencil}-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro- 1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19: 1 ) Rf=0.28; ESIMS [M + H]+= 551 .
Ejemplo 23: Hidrocloruro de N-bencil-N-butil-2-hidroxi-5-[(3S,4S,5R)- 4- hidroxi-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-benzamida El compuesto principal se obtiene por una secuencia de reacción análoga como en el ejemplo 22, comenzando a partir de ácido
-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-il meti IJ-2-metoxi-benzó ico y N-butil-bencilamina: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf= 0.42; ESIMS [M + H]+= 579.
Ejemplo 24: Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-hidroximetil-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1lambda*6*-tiopiran-4-ol a) Ester metílico de ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-¡ImetiIJ-benzóico A una solución de ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (1.8 g, 3.8 mmol) en CH2CI2-MeOH 4:1 (50 ml_) se añade una solución de 2M de trimetilsilil-diazometano en hexano (3 ml_) a 0-5 °C durante un periodo de 1 hora. Después de la adición de unas cuantas gotas de AcOH, la mezcla de reacción se evapora. El producto se disuelve en EtOAc, se enjuaga con una solución de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene como un sólido amarillo: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.32; ESI S [M-H] +=486; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 10.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (t, J= 7Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7Hz 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7Hz, 1H), 7.0 (d, J= 7Hz, 1H), 4.55 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (dt, J= 3, 12Hz, 1H), 3.79 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J= 7Hz, 6H).
b) Ester metílico de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-trifluorometanosulfoniloxi-benzóico A una solución de éster metílico de ácido 2-hidroxi-5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa- 5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (1.66 g, 3.4 mmol) en CH2CI2 (100 mL) se añade bajo Argón NEt3 (1.66 ml_, 11.9 mmol) y trifluorometano-anhídrido de ácido sulfónico (1.13 mL, 6.8 mmol) a -20 °C y la mezcla de reacción se agita a 0-5 °C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre 1N de HCI y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con solución fría de NaHC03, se secan sobre MgS0 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 3:1 a 1:1) como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 3:1) Rf=0.32; ESIMS [M + H + NH3] + = 637; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.86 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H), 4.55 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14Hz), 4.0 (s, 3H), 3.8-4.0 (m, 2H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.27 (d, J= 7Hz, 6H).
c) Éster metílico de ácido 3-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-¡lmetil]-benzóico A una solución de éster metílico de ácido 5-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-2-trifluorometanosulfoniloxi-benzóico (1.88 g, 3.04 mmol) en DMF (50 mL) se añade bajo Argón tributilamina (0.13 g, 0.18 mmol) y
ácido fórmico (0.35 ml_, 9.1 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en un tubo sellado a 150 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc y se enjuaga con 0.1N de HCI, agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se cristaliza a partir de EtOAc-Et20 para entregar el producto como cristales incoloros: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.24; ESIMS [M+H + NH3]+= 489; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 8.01 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.4 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7Hz, 1H), 4.57 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14Hz), 3.92 (dt, J= 4, 12Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de éster metílico de ácido 3-[(3aR,7S,7aS)-3- (3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-benzóico (0.212 g, 0.45 mmol) en THF (15 mL) se añade bajo Argón LiBH4 (0.030 g, 1.35 mmol) a 25 °C. Después de agitar a 25 °C durante 16 horas se diluye la mezcla de reacción con una solución de KHS04 al 20% y se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con solución de K2C03 y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se cristaliza a partir de EtOAc-Et20 para entregar el producto como cristales incoloros: TLC (EtOAc-AcOH 200:1) Rf=0.55; ESIMS [M + H + NH3]+= 461; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.5 (m, 8H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (d, J= 14Hz, 1H), 4.34 (d, J= 14Hz, 1H), 3.92
(dt, J= 4, 12Hz, 1H), 3.83 (t, J= 12Hz, 1H), 2.6-3.4 (m, 9H), 1.26 (d, J = 7Hz, 6H).
e) Hidrocloruro de (3S,4S,5R)-3-(3-hidroximetil-bencil)-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 15e, comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.31; ESIMS [M + H]+= 418; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (br, 1H), 3.91 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.78 (dt, J= 12 Hz, 1H), 3.42 (dt, J= 14, 4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J= 12, 4Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7Hz, 6H).
Ejemplo 25: Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-5-(3-propoximetil-bencil)-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una suspensión de NaH (0.016 mg 50% en aceite, 0.33 mmol) en DMF 81 mL) se añade bajo Argón (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-d¡oxo-hexahidro-1-oxa- 5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.048 mg, 0.11 mmol) y yoduro de n-propilo (0.017 mL, 0.165 mmol) y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 25 °C. La mezcla de reacción se acidifica con 1N de HCI y se evapora hasta secarse. La (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-7-(3-propoximetil-bencil)-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-
inden-2-ona se disuelve en dioxano-agua 2:1 (1.5 mL) y después de la adición de (Ba(OH)2 8H20 (0.174 g, 0.55 mmol) calentado en un horno de microondas durante 5 minutos a 160 °C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se filtra. El filtrado se enjuaga con salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 100:100:5 a 10:100:5) y la formación de sal de hidrocloruro como un sólido beige: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.51. ESIMS [M + H]+= 460; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.93 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.79 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.46 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.42 (dt, J= 14, 4Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 12, 4Hz, 1H), 3.16 (dt, J= 4, 13 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.26 (d, J= 7Hz, 6H), 0.97 (t, J= 7 Hz, 1H).
Ejemplo 26: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-[3-((S)-2-metoxi-propoxi-metil)-bencil]-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-[3-((S)-2-metoxi-propoximetil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-hidroximetil-bencil)-3-(3-¡sopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahídro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.08 g, 018 mmol) en CH2CI2 (3 mL) se añade bajo Argón una solución de 1.5 M de benzotriazola-SOCI2 en CH2CI2 (0.15 mL). Después de agitar a 25 °C durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se
filtra y evapora. El (3aR,7S, 7aS)-7-(3-cloromet¡l-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5larnbda*6*-tia-3-aza-¡nden-2-ona disuelto en DMF (2 mL) se añade bajo Argón a una mezcla de (S)-2-metoxi-propan- 1 -ol (0.064 g , 0.7 mmol) y NaH (0.051 g 50% en aceite, 1 .05 mmol) en DMF (3 mL) y se agita a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se diluye con NaHC03 y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 1 00: 1 00:5 para 10: 100:5) como un sólido beige: TLC (CH2CI2-MeOH 1 9: 1 ) Rf=0.59; ESI MS [M + H]+= 533.
b) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-[3-((S)-2-metoxi-propoximetil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1 5e comenzando a partir de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-[3-((S)-2-metoxi-propoximetil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 8H20: TLC (CH2CI2-MeOH 1 9: 1 ) Rf=0.35; ESI MS [M + H] + = 490.
Ejemplo 27: Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-(3-etoxi-bencilamino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3R,4S,5S)-3-Amino-5-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
A una solución de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-metox¡-bencil)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*tiopiran-4-ol (4.73 g, 13 mmol) en CH2CI2 (200 ml_) se añade bajo Argón una solución de 1 M de BBr3 en CH2CI2 (160 ml_) a 25 °C. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 1.5 horas y después se vierte lentamente sobre solución fría de K2C03. Después de agitar a 25 °C durante 0.5 horas, se añade ACN (200 ml_), NEt3 (2.8 mL, 20 mmol) y (Boc)20 (4.45 g, 20 mmol) y la agitación continúa durante 16 horas. Los solventes orgánicos se evaporan y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El derivado de di-Boc sólido se segmenta con 5-6N de HCI en iPrOH (50 mL) y CH2CI2 (20 mL) a 25 °C durante 16 horas y 6 horas a 40-50 °C. Después de la adición de Et20 la sal de hidrocloruro cristalizada se elimina y se seca: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.08; ESIMS [M + H]+= 350, 352; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 10.2 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (dd, J= 7, 1Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7Hz, 1H), 6.0 (d, J= 7Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.19 (dd, J= 12, 14Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 12, 2Hz, 1H), 2.82 (d, J= 12Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 12, 8Hz, 1H), 2.14 (m, 1H).
b) (3S,4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-5-(3-etoxi-bencilamino)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol Una mezcla de hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-amino-5-(3-bromo-4-hidroxi-bencil)-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.015 g, 0.039 mmol), NaOAc (0.007 g, 0.089 mmol) y 3-etoxi-
benzaldehído (0.0065 g, 0.04 mmol) se disuelve en CH2CI2-MeOH 2:1 (1 ml_) y se calienta a 50 °C durante 0.5 horas antes de la adición de NaBH3CN (0.013 g, 0.2 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 2 horas. La reacción se extingue con salmuera y el producto se extrae con EtOAc. El compuesto principal se obtiene en forma pura después de la purificación de HPLC preparativa (ACN al 10% a ACN al 70% en 10 minutos, velocidad de flujo de 39 ml/min, C 8 5um 100*19mm) como su sal de TFA: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.31; ESIMS [M + H]+= 484, 486.
Ejemplos 28 a 42: Todos los compuestos de la fórmula en la Tabla I pueden prepararse utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el ejemplo 27b.
Tabla 1
Ejemplo Compuesto de la fórmula I m/z [M+ H]+
28 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 508 y hidroxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-5-(2-trifluorometil- 51 0 bencilamino)-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-4-ol 29 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 468 y hidroxi-bencil)-5-(3, 5-dimetil-bencilamino)-1 , 1 - 470 dioxo-hexahidro- 1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 30 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 500 y hidroxi-bencil)-5-(3, 5-dimetoxi-bencilamino)-1 , 1 - 502 dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 31 Trifluroaocetato de (4S,5R)-3-(3-bromo-4-hidroxi- 470 y bencil)-5-(3-metoxi-bencilamino)-1 , 1 -dioxo- 472 hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 32 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 498 y hidroxi-bencil)-5-(3-isopropoxi-bencilamino)-1 , 1 - 500 dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 33 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 524 y hidroxi-bencil)-1 , 1 -dioxo-5-(3-trifluorometoxi- 526 bencilamino)-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 34 Trifluroaocetato de (3S,4S, 5R)-3-(3-bromo-4- 474 hidroxi-bencil)-5-(3-cloro-bencilamino)-1 , 1 -dioxo- 476 y hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol 478
Eiemplo 43: Hidrocloruro de (S)-4-{2-hidroxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidroxi- 5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-bencil}-3-propil-oxazolidin-2-ona
a) Ester metílico de ácido (Z)-2-benciloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-acrílico A una suspensión de éster metílico de ácido benciloxicarbonilamino-(dimetoxi-fosforil)-acético (12.2 g, 36.8 mmol) en CH2CI2 (200 mL) se añade DBU (8.4 ml_, 55.2 mmol) a 25 °C. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 5 minutos se añade 5-bromo-2-metoxi-benzaldehído (8.0 g, 36.8 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 4 horas. El solvente se evapora y el aceite residual se disuelve en EtOAc y 0.5N de solución HCI. Después de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se enjuagan con 0. 1 N de HCI, agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se recristaliza a partir de EtOAc-Et20 a fin de entregar el compuesto principal como cristales blancos: TLC (hexanos/EtOAc 2: 1 ) Rf=0.52M ESIMS [M + H + NH3] + = 437, 439.
b) Éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metoxi-fen i l)-prop iónico A una solución de éster metílico de ácido (Z)-2-benciloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-acrílico (5.7 g , 1 3.5 mmol) en MeOH (200 mL) se añade tetrafluoroborato de (-)-1 ,2-bis((2S,5S)-2, 5-dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio(l) (0.047 g ,
0.067 mmol) y la mezcla de reacción resultante se hidrogena a 5 atm H2 en 25 °C durante 3 días. Después de la evaporación del solvente, el producto resultante se cristaliza a partir de EtOAc-Et20-hexano para entregar el compuesto principal como agujas blancas: TLC (hexanos/EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.61 ; ESI MS [M + H]+= 422, 424; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 6.7-7.3 (m, 8H), 5.72 y 5.35 (d, 1 H), 5.12 (m , 2H) , 4.54 y 4.45 (m, 1 H), 3.76 y 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (dd, J= 14, 4Hz, 1 H), 2.94 (dd, J= 14, 7 Hz, 1 H).
c) Ester bencílico de ácido [(S)-2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1 -hidroximetil-etil]-carbámico A una solución de éster metílico de ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-propiónico (3.89 g , 9.2 mmol) en THF ( 1 50 ml_) se añade LiBH4 (0.423 g , 18.4 mmol) en porciones durante un periodo de 1 hora. Después de agitar la mezcla de reacción a 25 °C durante 3 horas, se añade cuidadosamente MeOH (1 00 m l_) y se evapora la solución. El residuo se toma en 0.5N de HCI frío y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo se cristaliza a partir de Et20 a fin de entregar el compuesto principal como cristales blancos: TLC (EtOAc) Rf=0.62; ESI MS [M+H]+= 394, 396; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.36 (m, 7H), 6.78 (d, J= 7Hz, 1 H), 5.27 (br, 1 H) , 5.14 (m, 2H), 3.5-3.9 (m , 6H), 2.88 (m, 2H), 2.53 (br, 1 H) .
d) (S)-4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-oxazolidin-2-ona A una suspensión sin aceite de NaH (0.722 g 50% en aceite, 1 5 mmol) en THF (1 50 mL) se añade una solución de éster bencílico de ácido [(S)-2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-1 -hidroximetil-etil]-carbámico (4.53 g , 1 1 .5 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 4 horas y 4 horas a 45-50 °C, después se vierte sobre agua helada y KHS04 acuoso al 20% y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la cromatografía flash sobre gel de sílice cristaliza (hexano-EtOAc 3: 1 a 1 : 3) como un aceite incoloro: TLC (hexano-EtOAc 1 :2) Rf=0.28; ESI MS [M + H + NH3]+= 303, 305; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (dd , J= 1 , 7 Hz, 1 H), 7.26 (d , J = 1 Hz, 1 H), 6.70 (d, J= 7Hz, 1 H), 5.34 (br, 1 H), 4.49 (m , 1 H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (dd, J= 4, 14Hz, 1 H), 2.85 (dd, J= 7, 14Hz, 1 H).
e1 ) (S)-4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-3-propil-oxazolidin-2-ona A una suspensión sin aceite de NaH (0.46 g 50% en aceite, 9.5 mmol) en DMF (30 mL) se añade una solución de (S)-4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-oxazolidin-2-ona (1 .8 g , 6.3 mmol) en DMF ( 1 0 mL) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 0.5 horas. Se añade bromuro de n-propilo (0.95 mL, 9.5 mmol) y la agitación continúa a 25 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y el producto se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan para entregar el compuesto principal como un aceite incoloro: TLC (tolueno-EtOAc 1 : 1 )
Rf=0.52; ESIMS [M + H + NH3]+= 345, 347; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.39 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 1Hz, 1H), 6.79 (d, J= 7Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (dd, J= 4, 14 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.59 (dd, J= 9, 14 Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7Hz, 3H).
e2) 4-Metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzonitrilo A una solución desgasificada de (S)-4-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-3-propil-oxazolidin-2-ona (1.97 g, 6 mmol) en DMF (20 mL) se añade bajo Argón el Zn(CN)2 (0.96 g, 7.9 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.123 mmol). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después de la dilución con EtOAc, la suspensión se filtra sobre Celite y se evapora. El producto se obtiene después de la cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1 a 1:4) como aceite incoloro: TLC (tolueno-EtOAc 1:1) Rf=0.35; ESIMS [M + H + NH3]+= 292; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.63 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 1Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7Hz, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 4, 14 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.63 (dd, J= 9, 14 Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7Hz, 3H).
f) 4-Metox¡-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzaldehído A una solución de 4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-benzonitrilo (2.9 g, 10.3 mmol) en ácido fórmico al 80% (60 mL) bajo Argón a 60-70 °C Pt02 (1.2 g) en porciones durante un periodo de 24 horas. Después de agitar la mezcla de reacción a 60-70 °C durante 32 horas, el catalizador se elimina sobre Celite y el filtrado
incoloro se evapora. El aceite residual se agita en 1 de H2S04 durante 2 horas y el producto se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con una solución de NaHC03 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto se obtiene después de la cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2: 1 a 1 :2) como aceite incoloro: TLC (EtOAc) Rf=0.49; ESI MS [M + H + N H3]+= 295; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 9.9 (s, 1 H), 7.83 (dd, J= 1 , 7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 1 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 7 Hz, 1 H), 4.0-4.2 (m , 3H) , 3.97 (s, 3H), 3.52 (m , 1 H), 3.25 (dd, J= 4, 14 Hz, 1 H), 2.69 (dd , J= 9, 14 Hz, 1 H), 1 .65 (m , 2H), 0.98 (t, J= 7Hz, 3H).
g) Ester metílico de ácido 4-hidroxi-5-[1 -[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico A una solución de 4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin- 4-¡lmetil)-benzaldehído (1 .96 g, 7.0 mmol), éster metílico de ácido 4-oxo-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílico ( 1 .49 g, 8.4 mmol) y AcOH (0.51 g, 8.4 mmol) en EtOH (8 mL) y agua (0.4 mL) se añade pirrolidina (0.41 g , 5.6 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se capta en una solución de NaHC03 al 5% y el producto se extrae con EtOAc. Las capas combinadas se enjuagan con 1 N de HCI y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 6: 1 a EtOAc) como una espuma amarilla: TLC (hexano: EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.39; ESI MS
[M + H + NH3]+= 451; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 12.7 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (dd, J= 4, 14 Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 9, 14 Hz), 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7Hz, 3H).
h) Ester metílico de ácido 4-hidroxi-5-[1-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-1 ,1 -dioxo-1 , 2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-[1 -[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (2.17 g, 5 mmol) en THF (40 mL) se añade agua 810 mL) y oxona (6.7 g, 10.5 mmol) en porciones sobre un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 1 hora. El exceso de oxono se destruye con Na2S205 sólido y la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera y se secan sobre MgS04. El producto se obtiene después de cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 2:1 a EtOAc) como una espuma amarilla: TLC (tolueno:EtOAc 1:1) Rf=0.35; ESIMS [M + H + NH3] + = 483; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 13.1 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.8-4.2 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.24 (dd, J= 4, 14 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.64 (dd, J= 9, 14 Hz), 1.67 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7Hz, 3H).
i) Ester metílico de ácido 4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ílmetil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-1 ,2,5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico Éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-[1 -[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-met-(Z)-ilideno]-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (1 .68 g , 3.6 mmol) se hidrogena (6 atm H2) en MeOH (50 mL) con Pt02 como catalizador (0.1 g) a 50 °C durante 3 días. El catalizador se elimina y el filtrado se evapora para entregar el producto como una espuma incolora: TLC (tolueno: EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.33; ESI MS [M+H + NH3]+= 485.
j) Éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico A una suspensión éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 5,6-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (1 .42 g , 3 mmol) se hidrogena (6 atm H2) en PrOH-AcOH 4: 1 ( 1 5 mL) se añade NaBH3CN (0.26 g , 3.9 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 2 horas. Los solventes se evaporan y el residuo se vuelve a disolver en EtOAc y se basifica con una solución saturada de NaHC03. Después de la extracción con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera y se secan sobre MgS04. La evaporación de los solventes entrega el producto como una espuma blanca como una mezcla de diastereoisómeros la cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación
adicional: TLC (EtOAc) Rf=0.49, 0.46 y 0.40; ESIMS [M + H + NH3]+= 487.
k) Ácido 4-hidroxi-5-[4-metox¡-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico A una solución de éster metílico de ácido 4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico (1 .35 g , 2.8 mmol) en dioxano ( 1 0 mL) se añade 4N de NaOH (5 mL) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidifica con 4N de HCI a 1 5-20 °C y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobe MgS04, se filtran y se evaporan . El producto obtenido como una mezcla de diastereoisómeros es una espuma blanca la cual es utilizada en el siguiente paso sin purificación adicional: ESI MS [M-H]+= 454.
I) 7-[4- etoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxo-5lambda*6*-t¡a-3-aza-inden-2-ona A una solución de ácido 4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-carboxílico ( 1 .2 g, 2.6 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 mL) se añade NEt3 (0.51 m L, 3.6 mmol) y DPPA (0.90 g, 3.1 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 4 horas, después se calienta a 60 °C durante 1 hora seguido por 8 horas a reflujo. La mezcla de reacción se evapora y el producto se obtiene después de la purificación por
cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 1 : 1 a EtOAc) como una espuma amarilla: TLC (EtOAc) 0.54, 0.43 y 0.20 (mezcla de diastereoisómeros); ESI MS: [M + H + NH3]+= 470.
m) Ester tert-butílico de ácido 7-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-2,5,5-trioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico A una solución de 7-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxo-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.62 g, 1 .36 mmol) en ACN (20 ml_) se añade NEt3 (0.3 ml_, 1 .55 mmol), (BOC)20 (0.35 g, 1 .55 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP (0.005 g , 0.04 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 45-50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y el aceite residual se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 5: 1 a EtOAc). El producto, una mezcla de diastereoisómeros, se obtiene como una espuma amarilla: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.16 y 0.18; ESIMS: [M + H + NH3] + = 570.
n) Ester tert-butíiico de ácido {4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido 7-[4-metox¡-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-2,5,5-trioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-3-carboxílico (0.74 g , 1 .3 mmol) en MeOH (25 mL) se añade Cs2C03 (0.22 g , 0.65 mmol) y la mezcla de
reacción se agita a 25 °C durante 16 horas. El solvente se evapora y el producto se vuelve a disolver en EtOAc y se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El compuesto principal se obtiene como una espuma de color amarillo claro: TLC (EtOAc) Rf=0.50; ESI MS: [M + H]+= 527.
o) Ester tert-butíiico de ácido {(3R*,5S*)-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propi l-oxazol¡d in-4-ilmetil)-benci l]-1 , 1 ,4-trioxo-hexahid ro-1 lam bda*6*-tiopiran-3-i l}-carbámico A una solución de éster tert-butíiico de ácido {4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico (0.53 g , 1 mmol) en CH2CI2 (50 ml_) se añade reactivo de Dess-Martin (0.53 g , 1 .2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 25 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añade una solución de NaHC03 saturada y solución de NaS203 y después de agitar durante 1 hora el producto se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se enjuagan con agua, se secan sobre MgS0 y se evaporan. El producto crudo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-EtOAc 3: 1 a EtOAc). El producto, una mezcla 1 : 1 de diastereoisómeros se obtiene como una espuma amarilla: TLC (hexano-EtOAc 1 : 1 ) Rf=0.49; ESI MS: [M + H]+= 525.
p) Ester tert-butílico de ácido {(3R,4S,5S)-4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-¡lmet¡l)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico y éster tert-butílico de ácido {(3S,4R,5R)-4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido {(3R*,5S*)-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1 ,4-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico (0.446 g, 0.85 mmol) en THF anhidro (20 ml_) se añade bajo Argón LiAIH4 (0.022 g , 0.52 mmol) a 0-5 °C y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Después de la adición de agua (0.03 ml_), 4N de NaOH (0.05 ml_) y agua (0.1 5 ml_), el precipitado blanco se elimina sobre Celite y se evapora el solvente. Los diastereoisómeros se separan por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 100: 100: 5 a 20: 1 00:5) para entregar los dos diastereoisómeros menores (Rf=0.41 y 0.24) y los dos mayores (Rf=0.33 y 0.28) como espumas incoloras: {(3R,4S,5S)-diastereoisómero: TLC (CH2CI2-MeOH 19: 1 ) Rf= 0.33; ESIMS [M+H]+= 527; H-NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.05 (dd, J= 1 , 7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J= 1 Hz, 1 H), 6.83 (d , J= 7 Hz, 1 H), 5.22 (br, 1 H), 3.8-4.2 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m , 1 H), 2.4-3.4 (m, 1 0H), 1 .68 (m, 2H) , 1 .44 (s, 9H), 1 .02 (t, J= 7Hz, 3H). {(3S,4R,5R)-diastereoisómero: TLC (CH2CI2-MeOH 1 9: 1 ) Rf= 0.28; ESIMS [M+H]+= 527; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) d 6.95 (m , 2H), 6.94 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6.13 (br, 1 H), 4.0-4.2 (m , 6H), 3.85 (s, 3H), 2.4-3.5 (m,
11H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.96 (t, J= 7Hz, 3H).
q) (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-amino-4-hidroxi-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil)-2-metoxi-bencil]-3-propil-oxazolidin-2-ona Éster tert-butílico de ácido {(3R,4S,5S)-4-hidroxi-5-[4-metoxi-3-((S)-2-oxo-3-propil-oxazolidin-4-ilmetil)-bencil]-1 , 1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il}-carbámico (0.158 g, 0.3 mmol) se disuelve en 4N de HCI en dioxano (2 mL) y se agita a 25°C durante 1 hora. El solvente se evapora y el residuo se seca para entregar la sal de hidrocloruro como un sólido beige: TLC (CH2CI2-MeOH-AcOH-H20 180:20:2:1) Rf=0.15; ESIMS [M + H] + = 427; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.14 (dd, J= 1, 7Hz, 1H), 7.06 (d, J= 1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.05 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 8, 12 Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.96 (t, J= 7 Hz, 3H).
r) Hidrocloruro de (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-hidroxi-5-(3-isopropil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil)-2-metoxi-bencil]-3-propil-oxazolidin-2-ona A una solución de (S)-4-[5-((3S,4S,5R)-5-amino-4-hidrox¡-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil)-2-metoxi-bencil]-3-propil-oxazolidin-2-ona (0.127 g, 0.295 mmol) en MeOH-CH2CI2 1.1 (6 mL) se añade acetato de sodio (0.03 g, 0.44 mmol) y 3-isopropil-benzaldehído (0.049 g, 0.325 mmol). La mezcla de reacción se agita a
°C durante 30 minutos antes de añadir NaBH3CN (0.029 g, 0.44 mmol) seguida de agitación a 25 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se acidifica con 1N de HCI, se agita durante 15 minutos, se basifica con una solución de K2C03 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH 100:100:5 a 10:100:5) como una espuma incolora: TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.30; ESIMS [M + H]+= 559; H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.48 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.16 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 13 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 13 Hz, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.05-3.75 (m, 9H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (dt, J= 14, 4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 7, 13 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 10, 14 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H).
s) Hidrocloruro de (S)-{2-hidroxi-5-[(3S,4S,5R)-4-hidroxi-5-(3-isopropoxi -be ncilam i no)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-ilmetil]-bencil}-3-propil-oxazolidin-2-ona A una solución de hidrocloruro de (S)-4-{5-[(3S,4S,5R)-4-hidroxi-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lam bda*6*-tiopiran-3-ilmetil)-2-metoxi-bencil]-3-propil-oxazolidin-2-ona (0.100 g, 0.18 mmol) en CH2CI2 anhidro (5 mL) se añade bajo Argón a 0 °C una solución de 1M de BBr3 en CH2CI2 (1.8 mL). Después de agitar a 0-5 °C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vierte en una solución helada
de K2C03 (5 mL) y se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. La base libre pura se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano-CH2CI2-MeOH-NH3 100:100:5:0.5 a 10:100:5:0.5) como una espuma incolora. La sal de hidrocloruro se prepara con 1N de HCI en Et20 en CH2CI2. Después de la evaporación de los solventes el compuesto principal se obtiene después de la cristalización a partir de MeOH-ACN-Et20 como cristales blancos: p.f. 171-174 °C; TLC (CH2CI2-MeOH 19:1) Rf=0.12; ESIMS [M + H]+= 545; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d 7.44 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J= 1, 7 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.2-4.4 (m, 5H), 2.8-3.7 (m, 11 H). 2.70 (dd, J= 5, 14 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 11, 14 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (d, J= 7 Hz, 6H), 0.94 (t, J= 7 Hz, 3H).
Ejemplo 44: (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-5-[4-(pirimidin-4-ilamino)-bencil]-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-metoxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(3-bromo-4-metoxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (1.99 g, 3.8 mmol) en EtOH-THF 1:1 (25 mL) se añade Pd-C al 10% (0.01 g) como catalizador y la mezcla de reacción resultante se hidrogena a 1 atm H2 a 25 "C durante 2 horas. El catalizador se elimina y el filtrado se evapora. El residuo se disuelve en
EtOAc y se enjuaga con una solución de NaH2P04 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar el producto como un sólido blanco: TLC (tolueno/EtOAc 3:1) Rf=0.48; ESIMS [M + H + NH3]+= 461; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.32 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.89 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.58 (d, J= 14Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14 Hz), 3.90 (dt, J= 4, 12 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (dd, J= 12, 14 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H).
b) (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-7-(4-metoxi-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (1.680 g, 3.8 mmol) en CH2CI2 anhidro (100 mL) se añade bajo Argón a 0 °C una solución de BBr3 (1.9 mL, 19.2 mmol) en CH2CI2 (5 mL). Después de agitar a 0°C durante 1 hora la mezcla de reacción se vierte sobre una solución helada de K2C03 (25 mL) y se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la filtración y del secado como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 1:1) Rf=0.24; ESIMS [M + H + NH3]+= 447; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.4 (m, 4H), 7.04 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 14 Hz), 3.89 (dt, J= 4 ,12 Hz, 1H), 3.79 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H).
c) Ester de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-t¡a-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico A una solución de (3aR,7S,7aS)-7-(4-hidroxi-bencil)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (1.89 g, 4.4 mmol) en CH2CI2 (80 mL) se añade 2,6-lutidina (0.94 mL, 7.96 mmol) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (1.3 mL, 7.7 mmol) a 0.5 °C y la mezcla de reacción se agita a 0.5 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte sobre 0.5N de HCI y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno-EtOAc 4:1) como un sólido blanco: TLC (hexano-EtOAc 3:1) Rf=0.31; ESIMS [M + H + NH3]+= 579; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.1-7.35 (m, 8H), 4.55 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.90 (dt, J= 4, 12 Hz, 1H), 3.81 (t, J= 12 Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J= 7 Hz, 6H).
d) (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-7-[4-(pirimidin-4-ilamino)-bencil]-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una suspensión de éster de 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico (0.10 g, 0.175 mmol), 4-aminopirimídina (0.034 g, 0.35 mmol), Cs2C03 (0.087 g, 0.263 mmol) y Xantphos (0.031, 0.053 mmol) en tolueno-dioxano 1:1 (5 mL) se añade bajo Pd2(dab)3 (0.017 mg, 0.018 mmol) y la mezcla de reacción se
calienta a 100 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se añade a una solución fría de NaH2P04 y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se evaporan. El producto se obtiene después de la purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (CH2CI2-MeOH 95:5) como una espuma blanca: TLC (CH2CI2-MeOH 10:1) Rf=0.42; ESIMS [M+H]+= 507.
e) (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-S-^-fpirimidin^-ilamino)-bencil]-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-5,5-dioxo-7-[4-(pirimidin-4-ilamino)-bencil]-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (0.055 g, 0.1 mmol) en dioxano-agua 1:1 (2 mL) se añade Ba(OH)2 8H20 bajo (0. 617 mg, 0.515 mmol) y la suspensión resultante se calentó en un horno de microondas a 160°C durante 10 minutos. Después de la dilución con EtOAc (30 mL), la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se enjuaga con solución de NaHC03 saturado y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El compuesto principal puro se obtiene después de la cristalización a partir de ACN como cristales blancos: p.f. 136-139 °C. TLC (CH2CI2-MeOH 10:1) Rf=0.37; ESIMS [M + H]+= 481; 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 9.7 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (br, d, J= 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.18 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 7 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 7H), 2.93 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 12, 14 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.26 (d, J= 7 Hz, 6H).
Ejemplos 45 a 48: Todos los compuestos de la fórmula I en la Tabla 2 pueden prepararse utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 44.
Ejemplo 49: Trifluoroacetato de (3S,4S,5R)-3-[4-(6-cloro-benzotiazol- 2-ilamino)-bencil]-5-(3-isopropil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro- 1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara utilizando un
procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 44, comenzado a partir de éster 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-isopropil-bencil)-2,5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico y 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina, como un sólido blanco [H PLC: R, = 1 .81 min; ESI MS: [M+H]+= 570, 572].
Ejemplo 50: Trifluoroacetato de (3R,4S,5S)-3-(3-isopropil-bencilamino)-5-[4-(6-metox¡-benzotiazol-2-ilamino)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 44, comenzado a partir de éster 4-[(3aR,7S,7aS)-3-(3-¡sopropil-bencil)-2, 5,5-trioxo-octahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-7-ilmetil]-fenílico de ácido trifluorometanosulfónico y 6-metoxi-benzotiazol-2-ilamina, como un sólido blanco [HPLC: Rt = 1 .68 min; ESIMS: [M + H]+= 566].
Ejemplo 51 : Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-(3-tert-butil-bencilamino)-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) Éster de alilo de ácido 3-(4-bromo-bencil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico A una solución de éster alílico de ácido 4-oxo-3,4-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (3.5 g, 17.4 mmol) en metiletilcetona (80 mL) se añaden 1 -bromo-4-bromometil-benceno (5.8 g, 22.7 mmol) y K2C03
(7.4 g, 52.4 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 25 °C y después se filtra, y el filtrado se evapora. El aceite residual se disuelve en EtOAc, y la solución se enjuaga con solución de NaHC03 saturada y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar el compuesto principal después de la cristalización a partir de Et20/hexano como cristales amarillos [TLC (hexano / EtOAc 3:1) Rf= 0.35; ESIMS: [M + H]+ = 367, 369; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J= 7 Hz, 2H , 6.21 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.28 (dd, J= 12, 16 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.55 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.03 (d, J= 12 Hz, 1H)].
b) 3-(4-bromo-bencil)-2,3-dihidro-tiopiran-4-ona A una solución de éster alílico de ácido 3-(4-bromo-bencil)-4-0X0-3, 4-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílico (9.92 g, 27 mmol) en THF anhidro (400 mL) se añaden bajo argón dimedona (23.0 g, 162 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.94 g, 0.81 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 25 °C y después se evapora. El producto se obtiene después de una purificación por cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno / EtOAc 6:1 a 4:1) y cristalización a partir de hexano / Et20 como un sólido amarillo claro [TLC (tolueno / EtOAc 3:1): Rf= 0.56; ESIMS: [M + H]+ = 283, 285; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7.47 (m, 3H), 7.14 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 11 Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 2H)].
c) (3S*,4R*)-3-(4-bromo-bencil)-3,4-dihidro-2H-tiop¡ran-4-ol A una solución de 3-(4-bromo-bencil)-2,3-dihidro-tiopiran-4-ona (6.9 g, 24 mmol) en THF / MeOH 1:1 (200 ml_) se añaden CeCI3 (11.95 g, 48 mmol) y, después de agitar la mezcla durante 0.5 horas a 25 °C, en pequeñas porciones durante un periodo de 1.5 horas NaBH4 (1.83 g, 48 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con solución de NH4CI saturado, y los solventes orgánicos se eliminan bajo presión reducida. El producto se extrae de la fase acuosa con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan para entregar el compuesto principal como una espuma beige [TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf= 0.52; ESIMS: [M-H20]+ = 267, 269; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7.44 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7Hz, 2H), 6.32 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.93 (dd, J= 10, 5 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 12, 8 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.69 (dd, J= 13, 8Hz, 1H), 2.54 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H)].
d) (3S*,4R*)-3-(4-bromo-bencil)-1,1 -dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3S*,4R*)-3-(4-bromo-bencil)-3,4-dihidro- 2H-tiopiran-4-ol (10.4 g, 36.6 mmol) en THF (225 mL) se añaden agua (225 mL) y, en porciones a 25-30 °C, oxono (50.5 g, 80.5 mmol). La mezcla de reacción se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la adición de NaOAc (12.5 g, 146 mmol), se destruye el exceso de oxono con Na2S203 (10 g). La mezcla se diluye
con agua y se extrae con EtOAc. Los extractos combinados se enjuagan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El compuesto principal se obtiene en forma pura después de la cristalización a partir de Et20 como un sólido blanco [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0. 1 5; ESI MS: [M + H + NH3]+ = 334, 346; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7.51 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.05 (m , 1 H) , 3.41 (dd , J= 1 3, 12 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 12 Hz, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.78 (m , 3H)].
e) 1 -Tert-butil-3-isocianatometil-benceno A una solución de bis-(triclorometil)carbonato (12.3 g , 41 mmol) en CH2CI2 (300 mL) se añade lentamente bajo argón a 0 °C una solución de 3-tert-butil-bencilamina (6.69 g, 41 mmol) y DI PEA (1 7.9 mL, 1 03 mmol) en CH2CI2 (1 50 mL). La mezcla de reacción se agita durante 1 .5 horas a 0 °C, después se diluye con CH2CI2 y se enjuaga con solución de NaHC03. La capa orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora para entregar el compuesto principal como un aceite amarillo [ESI MS: [M + H + NH3]+= 207; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.4-7.1 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 1 .34 (s, 9H)].
f) (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-bencil)-3-(3-tert-butil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una solución de 1 -tert-butil-3-isocianatometil-benceno (8.3 g, 44 mmol) y DBU (0.57 g , 3.7 mmol) en ACN (50 mL) se añade bajo argón (3S*,4R*)-3-(4-bromo-bencil)-1 , 1 -dioxo-1 ,2, 3,4-tetrahidro-
1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (12.0 g, 37 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a 60 °C. Los cristales incoloros precipitados se eliminan, se enjuagan con ACN frío y Et20 y se secan [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf= 0.46; ESIMS: [M + H + NH3]+= 523, 525; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.55 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 7.14 (d, J= 7 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.19 (t, J= 14 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 14 Hz, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.28 (s, 9H)].
g) (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-(3-tert-butil-bencilamino)-1,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop¡ran-4-ol A una suspensión de (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-bencil)-3-(3-tert-butil-bencil)-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona (11.9 g, 23.4 mmol) en dioxano/agua 5:2 (300 mL) se aña de Ba(OH)2 * 8H20 (38.1 g, 117 mmol). La mezcla se agita a reflujo durante 36 horas y después se añade a una solución de NaH2P04 acuoso. La mezcla se extrae con EtOAc / THF (3:1). Los extractos combinados se secan sobre MgS04 y se evaporan para entregar el compuesto principal después de la cristalización a partir de EtOAc/Et20 como un sólido incoloro [TLC (EtOAc): Rf= 0.54; ESIMS: [M + H]+= 480, 482; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.49 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.07 (d, J= 7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (dd, J= 13, 8 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.65 (dd, J= 13, 7 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.21 (s, 9H)].
h) Ester tert-butílico de ácido [(3R*,4R*,5S*)-5-(4-bromo-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico A una suspensión de (3S*,R*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-(3-tert-butil-bencilamino)-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 -oxa-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (11.0 g, 22.8 mmol) y NEt3 (3.6 mL, 25.1 mmol) en ACN/THF 2:1 (200 ml_) se añade (Boc)20 (7.6 g, 34.2 mmol). La mezcla se agita durante 24 horas a 55 °C. Los solventes se evaporan, y el residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 5:1 a 3:1) a fin de entregar el producto como un sólido incoloro [TLC (hexano/EtOAc 3:1) Rf= 0.24; ESIMS: [M + H-55] + = 524, 526; H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 7.43 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.0 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.3 (t, J= 13 Hz, 1H), 2.77 (dd, J= 13, 8 Hz, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.57 (dd, J= 13, 7 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)].
i) Ester tert-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(4-bromo-bencil)-1,1,4-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R*,4R*,5S*)- 5-(4-bromo-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (9.2 g, 15.6 mmol) en CH2CI2 (300 mL) se añade reactivo de Dess-Martin (10.3 g, 23.5 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas a 25 °C y después se añade a solución de NaHC03 acuoso. El exceso de reactivo de Dess-Martin se destruye con
Na2S203. La fase orgánica se seca sobre MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 3: 1 ) a fin de entregar el producto como un sólido amorfo incoloro [TLC (hexano/EtOAc 3: 1 ) Rf= 0.33; ESI MS: [M + H-55]+= 522, 524].
j) Ester tert-butílico de ácido [(3R*,4S*,5S*)-5-(4-bromo-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico A una solución de Ca( B H4)2»complejo de bis-THF (1 .44 g , 6.6 mmol) en THF anhidro (100 mL) se añade a -50 °C bajo argón a una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R*,5S*)-5-(4-bromo-bencil)-1 , 1 ,4-trioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (3.2 g , 5.5 mmol) en THF (50 mL). La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a -50°C y después se vierte sobre una solución de NaH2P04. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 3: 1 ) a fin de entregar el compuesto principal como un sólido incoloro [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0.57; ESI MS: [M + H-55] + = 524, 526].
k) Éster tert-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-azido-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R*,4S*, 5S*)-
-(4-bromo-bencil)-4-h¡drox¡-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (1 .3 g , 2.2 mmol) en EtOH / H20 7: 3 (45 ml_) se añaden ascorbato de sodio (0.044 g , 0.22 mmol), Cul (0.086 g , 0.44 mmol), (1 S,2S)-N , N'-dimetil-ciclohexano-1 ,2-diamina (0.096 g , 0.66 mmol) y azida de sodio (0.44 g, 6.6 mmol). La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 9 horas y después se añade a salmuera fría. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (MgS04), se filtran a través de un tapón de gel de sílice y se evaporan para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo claro [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0.54; ESI MS: [M + H-Boc]+= 443].
I) Ester tert-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico Una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R,4S, 5S)-5- (4-azido-bencil)-4-hidroxi- 1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (3.65 g , 6.7 mmol) en MeOH (100 mL) se hidrogena ( 1 atm H2) durante 1 hora a 25 °C sobre Pd/C al 10% (0.16 g). El catalizador se elimina sobre Celite, y el filtrado se evapora para entregar el compuesto principal racémico. El racemato se separa por cromatografía preparativa en una columna Chiralpak AD-H con hexano / EtOH (1 : 1 ) a fin de entregar los compuestos ópticamente puros (3S,4R,5R)- y (pico 2)(3R,4S, 5S)- como sólidos incoloros [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0.19; ESI MS: [M + H-Boc]+= 41 7; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d= 7.4-7.2 (m, 3H), 7.08 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J= 7 Hz,
2H), 6.61 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.8-2.2 (m, 10H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
m) Dihidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-(3-tert-butil-bencilamino)-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-bencil)-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (0.08 g, 0.15 mmol) y 4,6-dicloro-pirimidina (0.035 g, 0.23 mmol) en iPrOH (2 mL) se añade 1N de HCI en iPrOH (0.1 mL). La mezcla se caliente en un horno de microondas durante 1 hora a 120 °C, después se basifica con solución de NaHC03 acuoso y se extrae con EtOAc / THF (3:1). Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El compuesto principal puro se obtiene, en forma de base libre, después de la purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 1:1 a EtOAc) como un sólido amarillo claro. El compuesto de base libre se disuelve en THF y se convierte en sal de dihidrocloruro con 1N de HCI en Et20 (2 equivalentes). Después de la trituración con Et20, esta sal se obtiene como un sólido beige [TLC (EtOAc): Rf= 0.30; ESIMS: [M + H]+=529, 531; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): d= 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.37 (d, J= 14 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 14 Hz, 1H), 3.8-3.4 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 14, 12
Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1 .36 (s, 9H)].
Ejemplos 52 a 54: Todos los compuestos de la fórmula I en la Tabla 3 pueden prepararse utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 51
Tabla 3
Ejemplo 55: (3R,4S,5S)-3-(3-tert-butil-bencilamino)-5-[4-(6-metil-pi rid i ?-2-ilam i no)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de éster tert-butílico de ácido [(3R,4S, 5S)-5-
(4-amino-bencil)-4-hidrox¡-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (0.08 g, 0.15 mmol) en dioxano (3 ml_) se añade bajo argón NaOtBu (0.023 g, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 0.5 horas a 100 °C y después se enfría a temperatura ambiente, seguida por la adición de (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (0.012 g, 0.03 mmol), 2-cloro-6-metil-piridina (0.04 g, 0.3 mmol) y Pd2(dba)3 (0.014 g, 0.015 mmol). La mezcla desgasificada se agita durante 2 horas a 100 °C y después se añade a una solución fría de Na2C03. La mezcla se extrae con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 10:1 a EtOAc) a fin de entregar el compuesto principal como una espuma de color amarillo claro [TLC (EtOAc): Rf= 0.40; HPLC: R, = 1.37 min.; ESIMS: [M + H]+= 508; 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-de): 5= 10.4 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8, 7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3-7.2 (m, 4H), 7.0 (d, J= 7Hz, 1H), 6.9 (d, J= 7 hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 10 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 14, 13 Hz, 1H), 3.30 (t, J= 14 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H9, 2.76 (dt, J= 14, 4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (dd, J= 14, 3 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)].
Ejemplos 56 a 58: Todos los compuestos de la fórmula I en la Tabla 4 pueden prepararse utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 55.
Tabla 4
Ejemplo 59: Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-(3-tert-butil-bencilamino)-5-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilam i no]-bencil}-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol a) Éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4-fl uoro-fen i l)-3-oxo-pro pión ¡lamín o] -bencil}-4-h id roxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido [(3R,4S,5S)-5-(4-amino-bencil)-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*tiopiran-3-il]-(3-tert-butil-bencil)-carbámico (1 .0 g, 1 .9 mmol) en tolueno/DMF 3: 1 (20 mL) se añade bajo argón éster metílico de ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-
propiónico (0.39 g, 1.9 mmol). La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas, después se enfría, se diluye con solución de NaH2P04 acuosa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 2:1) para entregar el compuesto principal como una espuma rojiza [TLC (tolueno/EtOAc 1:1): Rf= 0.41; ESIMS: [M+H + NH3]+= 698; HPLC: R, = 2.38 min].
b) Ester tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1-mercapto-3-oxo-propenilamino]-bencil}-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilam¡no]-bencil}-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico (1.02 g, 1.5 mmol) en CH2CI2 (30 mL) se añade reactivo de Lawesson (1.13 g, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 36 horas a 25°C, se diluye después con una solución NaH2P04 acuosa y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS0 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 2:1) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo [TLC (hexano/EtOAc 1:1): Rf= 0.38; ESIMS: [M+H]+= 697].
c) Ester tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fen i l)-1 -metilsulfnail-3-oxo-propen ¡lamino] -bencil}-4-hidroxi-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 Iambda*6*-t¡opiran-3-il)-carbám¡co A una solución de éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1 -mercapto-3-oxo-propenilamino]-bencil}-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico (0.55 g, 0.78 mmol) en THF (7 ml_) se añade a 0-5 °C bajo argón NaH (0.031 g 60% en aceite, . 0.78 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añade una solución de yoduro de metilo (0.1 1 3 g , 0.78 mmol) en THF (1 ml_). Después de agitar 1 hora, la mezcla se vierte sobre solución de NH4CI acuosa al 10%. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2: 1 ) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ): Rf= 0.44; ESI MS: [M + H]+= 71 1 ; HPLC: Rt= 2.66 min].
d) Éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S,5S)-5-{4-[5-(4-fl uoro-fen i l)-isoxazol-3-¡ la mi no] -bencil}-4-h id roxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico A una solución de éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S, 5S)-5-{4-[(Z)-3-(4-fluoro-fenil)-1 -metilsulfnail-3-oxo-propenilamino]-bencil}-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico (0.078 g, 0.1 07 mmol) en EtOH (2 mL) se
añaden hidrocloruro de hidróxilo-am ina (0.01 5 g, . 0.214 mmol) y Na2C03 (0.025 g , 0.235 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas a 70 °C, se diluye con una solución de NaH2P04 acuosa y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/EtOAc 2: 1 ) para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ): Rf= 0.32; ESI MS: [M+H]+= 678; H PLC: R,= 2.59 min].
e) Hidrocloruro de (3R,4S,5S)-(3-(3-tert-butil-bencilamino)-5-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-bencil}-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico Una solución de éster tert-butílico de ácido (3-tert-butil-bencil)-((3R,4S, 5S)-5-{4-[5-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-3-ilamino]-bencil}-4-hidroxi-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-3-il)-carbámico (0.016 g, 0.018 mmol) en 4N de HCI en dioxano (0.5 mL) se agita durante 1 hora a 25 °C. La mezcla de reacción se evapora y se seca para entregar el compuesto principal como un sólido amarillo claro [ESIMS: [M+H]+= 578; HPLC: R,= 2.05 min].
Ejemplo 60: Dihidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol
a) 1 -tert-b u ti I -3-( 1 -isoc ¡a nato-ciclo pro pil)-bence no A una solución de bis-(triclorometil)-carbonato (4.05 g, 13.5 mmol) en CH2CI2 (100 ml_) se añade durante un periodo de 1 hora a 0-5 °C bajo argón una solución de 1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamina (2.55 g, 13.5 mmol) y DIPEA (5.86 mL, 13.5 mmol) en CH2CI2 (100 ml_). Después de agitar durante 1 hora a 0 °C, la mezcla de reacción se enjuaga con solución de NaHC03 fría, se seca sobre MgS04 y se evapora. El producto crudo, un aceite amarillo oscuro, se hace reaccionar adicionalmente sin purificación [TLC (hexano/EtOAc 3:1) Rf= 0.70; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 233].
b) (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-bencil)-3-[1-(3-tert-butil-fenil)-ciclopropil]-5,5-dioxo-hexahidro-1-oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona A una suspensión de 1 -tert-buti l-3-( 1 -isocianato-ciclopropil)-benceno (2.62 g, 12.2 mmol) y (3S*-, 4R*)-3-(4-bromo-bencil)- , 1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1lambda*6*-tiopian-4-ol (3.17 g, 10 mmol) en ACN (20 mL) se añade DBU (0.19 mL, 1.2 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas a 50 °C. Después de enfriar, el producto cristalizado se elimina, se enjuaga con ACN/Et20 frío (1:1) y se seca para entregar el compuesto principal como cristales blancos [TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf= 0.67; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 549, 551; H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 7.56 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.3-7.2 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.3-2.6 (m, 7H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (m, 2H)].
c) (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 51 g, comenzando a partir de (3aR*,7S*,7aR*)-7-(4-bromo-bencil)-3-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropil]-5,5-dioxo-hexahidro-1 -oxa-5lambda*6*-tia-3-aza-inden-2-ona y Ba(OH)2 * 8 H20 [TLC (hexano/EtOAc 1 : 1 ) Rf= 0.34; ESI MS: [M + H]+ = 506, 508; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d = 7.47 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7 Hz, 1 H) , 3.62 (s, 1 H), 3.2-2.5 (m , 8H), 2.27 (m, 8H), 2.27 (m, 1 H), 1 .96 (s, 1 H), 1 .33 (s, 9H), 0.95 (m, 4H)].
d) (3S*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-c iclopropilam i no] -1 ,1 -dioxo-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ona A una solución de cloruro de oxalilo (0.92 ml_, 9.8 mmol) en
CH2CI2 se añade a -78 °C bajo argón una solución de DMSO (1 .08 ml_, 14.9 mmol) en CH2CI2 (5 ml_). Después de agitar durante 10 minutos a -78° C, se añade una solución de (3S*,4R*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (1 .72 g , 2.7 mmol) en CH2CI2 ( 1 0 ml_). Después de agitar durante 45 minutos a -70 °C, se añade 1 -etilpiperidina (3.8 mL, 27 mmol) -70 °C. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -70 °C y durante 1 hora a -40°C y después se vierte sobre una solución de ácido cítrico frío. La mezcla se basifica con NaOH y se extrae con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con K2C03 al 5%
y agua, se secan sobre MgS04 y se evaporan. El producto crudo resultante se hace reaccionar sin purificación adicional [TLC (hexano/EtOAc 1:1) Rf= 0.62; ESIMS: [M + H]+ = 504, 506].
e) (3S*,4S*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1-(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3S*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 , 1 -dioxo-tetrahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ona (1.36 g, 2.65 mmol) en THF anhidro se añade a -60 °C bajo argón LiAIH4 (0.033 g, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 0.5 horas a -40 °C. Después de la adición de agua (0.04 mL), 4N de NaOH (0.05 mL) y agua (0.1 mL), la mezcla se agita durante 0.5 horas y después se filtra sobre Celite. El filtrado se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 2:1 a 1:1) para entregar como producto menor el (3S*,4R*,5R*)-isómero [TLC (hexano / EtOAc 1:1): Rf= 0.34] y como producto mayor el compuesto principal como un aceite amarillo [TLC (hexano / EtOAc 1:1): Rf= 0.16; ESIMS: [M + H]+ = 506, 508; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 + TFA): d= 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (t, J= 13 Hz, 1H), 3.33 (t, J= 10 Hz, 1H), 3.19 (t, J= 13 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.01 (m, 1H)].
f) (3S*,4S*,5R*)-3-(4-azido-bencil)-5-[1-(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-bromo-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiop'iran-4-ol (0.88 g, 1.7 mmol), ascorbato de sodio (0.034 g, 0.17 mmol) y Cul (0.066 g, 0.34 mmol) en EtOH / H20 7:3 (40 ml_) se añaden (1S,2S)-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (0.074 g, 0.51 mmol) y NaN3 (0.339 g, 5.1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas bajo argón. Después de la adición de EtOAc, la capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc 3:1 a 1:2) para entregar el compuesto principal como una espuma de color amarillo claro [TLC (hexano / EtOAc 1:1): Rf= 0.17] ESIMS: [M+H]+ = 469; 1 H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): d= 7.42 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.15 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8 Hz, 2H), 5.13 (d, J= 6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.08 (dd, J= 13 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.94 (t, J= 13 Hz, 1H), 2.89 (t, J= 13 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 13, 10 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.71 (m, 1H)].
g) (3S,4S,5R)-3-(4-amino-bencil)-5-[1-(3-tert-butil-fenil)-ciclopro pilam i no] -1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol Una solución de (3S*,4S*,5R*)-3-(4-azido-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol en MeOH (20 mL) se hidrogena (1 atm H2) a 25 °C sobre
Pd/C al 10% (0.08 g) durante 1 hora. El catalizador se elimina sobre Celite, y el filtrado se evapora para entregar el compuesto principal racémico como un aceite amarillo claro. Este racemato se separa por cromatografía preparativa en una columna Chiralpak AD-H con hexano/EtOH (1 : 1 ) a fin de entregar el (3R,4R, 5S)-isómero ópticamente puro y (como el pico 2) el (3S,4S, 5R)-isómero ópticamente puro como una espuma incolora [TLC (hexano / EtOAc 1 :2) : Rf= 0.20] ESI MS: [M+H]+ = 443; 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3): d= 7.41 (s, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J= 7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 7 Hz, 2H) , 3.63 (s, 2H), 3.22 (m, 1 H), 3.03 (dd, J= 13, 3 Hz, 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 1 .64 (s, 2H), 1 .34 (s, 9H), 1 .10 (m , 2H), 0.89 (m, 2H)].
h) Dihidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-[ -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-5-[4-(6-cloro-pirimidin-4-ilamino)-bencil]-1 ,1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol A una solución de (3S,4S,5R)-3-(4-amino-bencil)-5-[1 -(3-tert-butil-fenil)-ciclopropilamino]-1 , 1 -dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol (0.025 g, 0.055 mmol) y 4,6-dicloro-pirimidina (0.025 g , 0.165 mmol) en iPrOH (2 ml_) se añade 0.5N de HCI en iPrOH (0.1 mL). La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas a 120 °C durante 1 .4 horas y después se evapora. El compuesto principal en forma de base libre se obtiene después de la purificación del residuo por cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano / EtOAc / 2N en NH3 en EtOH 50:50: 1 a 0:99: 1 ) como un sólido amarillo claro. Esta base libre s disuelve en THF y se convierte en la sal de dihidrocloruro con 1 N de HCI
en Et20 (2 equivalentes). Después de la trituración con Et20, se obtiene sal de hidrocloruro como un sólido blanco [TLC (EtOAc): Rf= 0.52; HPLC: R, = 1.83 minutos; ESIMS: [M+H]+ = 555, 557; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): d= 10.04 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J= 7,Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (t, J= 14 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 3.01 (t, J= 13 Hz, 1H), 2.69 (dt, J= 14, 3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J= 14, 10 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (m, 1H9, 1.27 (s, 9H), 1.00 (m, 1H)].
Ejemplo 61: Dihidrocloruro de (3R,4S,5S)-3-[1 -(3-tert-butil-fenil)-c icio propi lamino] -5-{4-[6-(4-flu oro-f en i l)-pirim id i ?-4-i lamino] -bencil )-1 ,1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol El compuesto principal se prepara utilizando un procedimiento análogo al utilizado en el Ejemplo 60h, comenzando a partir de (3S,4S,5R)-3-(4-amino-bencil)-5-[1-(3-tert-butil-fenil)-c¡clopropilamino]-1 , 1-dioxo-hexahidro-1 lambda*6*-tiopiran-4-ol y 4-cloro-6-(4-fluoro-fenil)-pirimidina, como un sólido blanco [HPLC: Rt = 1.68 minutos; ESIMS: [M + H]+ = 615].
Claims (9)
1 . Un compuesto de la fórmula en la cual Ri es hidrógeno; halógeno; (C -8)alquilo; hidroxi-(Ci . 8)alquilo; (C1 -8)alcoxi; (CLsJalcoxi-íC^sJalquilo; (Ci -8)alcoxi-(C1.8)alcoxi-(Ci.8)alquilo; cuya porción de arilo es no sustituida o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C -8)alqui lo, halógeno-(C1 -8)alquilo, (C^sjalcoxi, halógeno-^.8)-alquilo, hidroxi-íd. 8)alquilo y (C1.8)alcoxi-(Ci.8)alquilo; un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C -8)afquilo, halógeno-^.8)alquilo, (Ci -8)alcoxi, halógeno-(C i.8)alquilo, hidroxi-(C1 -8)alquilo y aminocarbonilo, cuya porción amino es no sustituida o mono- o disustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (Ci.8)alquilo y bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o mono- di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C1 -8)alquilo, halógeno-(C1 -8)alquilo, (C1 -8)alquilo, hal0geno-(C1 -8)alcoxi, hidroxi-(C1 -8)alquilo y (C1 -8)alcoxi-(C1 -8)alquilo¡ o (C1 -8)alquilo, el cual es monosustituido por un grupo pirrolidinilo u oxazolidinilo, grupo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en oxo, (C1 -8)alquilo, halógeno-(C1.8)alquilo y (C^sJalcoxi-ÍC^sJalquilo; R2 es hidrógeno; halógeno; hidroxi; (C1.8)alquilo; (C i . 8)alcoxi; (CLsJalquilamino; o un grupo aril-amino o heteroarilamino, la porción de arilo o heteroarilo la cual es no sustituida con mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, (C1 -8)alquilo, (C1 -8)alcoxi, (C3.8)cicloalquilo, (C3. sJcicloalquil-ÍC^sJalquilo y un grupo heteroarilo o arilo, grupo heteroarilo o arilo el cual es no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en hidroxi, halógeno, (C i . 8)alquilo, halógeno-(C1.8)alquilo, (C1 -8)alcoxi, hal0geno-(C1 -8)alquilo, hidroxi-íCLeJalquilo y (d.eJalcoxi-ÍCLeJalquilo; R3 es hidrógeno; halógeno; (C1.8)alquilo; o bencilo, cuya porción de fenilo es no sustituida o con mono-, di- o tri-sustituida por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en (CLeJalquilo; R4 es hidrógeno; o halógeno; R5 y R6 conjuntamente son oxo; o ambos están ausentes; R7 y R8 conjuntamente son oxo; o ambos están ausentes; sea que Rg es hidroxi; y Rí o es hidrógeno; o hidroxi; o Rg y í o conjuntamente son oxo; sea que R es hidrógeno; (d.8)alqu¡lo; halógen-(d-8)alq uilo; hidroxi-(C1 -8)alquilo; (d-8)alcoxi-(d-8)alquilo; o (C3. 8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (C1 -8)alquilo; y R-1 2 es hidrógeno; (d-e)alquilo; halógen-(d-e)alquilo; hidrox¡-(d .8)alqu¡lo; (d.8)alcoxi-(d .8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d . 8)alquilo; y o R y R1 2 conjuntamente son, junto con el átomo de carbono al cual se unen, (C3.8)cicloalquilo, en el cual un grupo -CH2-puede ser remplazado con -O-; X es O; o CH2; y va sea que R es un grupo de la fórmula en el cual R1 3 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alquilo; halógeno-(d-8)alquilo; (d-e)alcoxi; (d- 8)alcoxi-(d-e)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d-8)alquilo; Ri 4 es hidrógeno; hidroxi; halógeno; (Ci.8)alquilo; halógeno-(d .8)alquilo; (Ci.8)alcoxi; halógeno-(C1 -8)alquilo; (d-e)alcoxi-(d-8)alquilo; (d-8)alqu¡lcarbonilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d-8)alquilo; Y es CH; o N ; y Z es CH; o N; o R es un grupo de la fórmula en el cual Ri5 es hidrógeno; halógeno; (d.8)alquilo; halógeno-(d. 8)alquilo; (d-8)alcox¡; (d.8)alcoxi-(d-8)alqu¡lo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d-8)alquilo; R16 es hidrógeno; halógeno; (d-8)alquilo; halógeno-(d-8)alquilo; (d.8)alcoxi; (d.8)alcoxi-(d .8)alquilo; o (C3.8)cicloalquilo, el cual es no sustituido o mono-, di-, tri- o tetra-sustituido por sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno y (d. 8)alquilo; y T es O; o S, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida.
2. Un proceso para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula I, en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida, que comprende los pasos para: (a) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en el cual R es hidrógeno, reacción de un compuesto de la fórmula en la cual R,, R2, R3, R4, R5, Re, R?, Re, R9, R o y son como se define para la fórmula I, con un compuesto de la fórmula (0=)C(R12)R (III), en la cual R12 y R son como se define para la fórmula I, y el sometimiento subsecuente de la mezcla de reacción a un agente de hidrogenacion, tal como NaBH3CN, o (b) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en la cual R9 es hidroxi y R10 es hidrógeno, reacción de un compuesto de la fórmula en la cual R,, R2, R3, R4, R5, Re, R7, Re, R10, R , R12 y X son como se define para la fórmula I , con hidróxido de bario o c) para la preparación de un compuesto de la fórmula I , en la cual R2 es un grupo amino sustituido, conversión de un compuesto de la fórmula I , en la cual R2 es un grupo amino sustituido, por ejemplo, por reacción con un haluro correspondiente, en cada caso seguido opcionalmente por la reducción, oxidación o funcionalización del compuesto resultante y/o por la segmentación de los grupos protectores opcionalmente presentes, y para la recuperación del compuesto así obtenible en la fórmula I en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para su uso como medicamento.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con generación y/o agregación beta-amiloide.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo y un veh ículo o diluyente farmacéutico.
6. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, como un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación beta-amiloide.
7. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación de beta-amiloide.
8. Un método para el tratamiento de trastornos neurológicos o vasculares relacionados con la generación y/o agregación de beta-amiloide en un paciente con necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración a tal paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define en la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
9. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según se define en la reivindicación 1 , en forma de base libre o en forma de sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable y un segunda fármaco, para la administración simultánea o secuencial.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0602951.6 | 2006-02-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2008010388A true MX2008010388A (es) | 2008-10-03 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1989194B1 (en) | Cyclic sulfones useful as bace inhibitors | |
| US20070010556A1 (en) | Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors | |
| US6015912A (en) | Spirocyclic containing hydroxamic acids useful as metalloprotease inhibitors | |
| JP5150332B2 (ja) | ウレア構造を有する新規ピリジンカルボン酸（２−アミノフェニル）アミド誘導体 | |
| MX2012000510A (es) | Inhibidores de bace. | |
| JP6251257B2 (ja) | Ｂａｃｅ１阻害薬としてのジフルオロ−ヘキサヒドロ−シクロペンタオキサジニル類及びジフルオロ−ヘキサヒドロ−ベンゾオキサジニル類 | |
| JP2008266322A (ja) | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する眼圧下降剤 | |
| ES2941529T3 (es) | Derivados de triazina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las neurotrofinas | |
| KR20070095944A (ko) | Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 및조성물 | |
| KR20100061805A (ko) | Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 아미노벤질-치환된 시클릭 술폰 | |
| KR20090039726A (ko) | Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 | |
| KR20090041387A (ko) | 마크로시클릭 락탐 | |
| JPH0532643A (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体及びその製法 | |
| JP2008512461A (ja) | 新規化合物 | |
| JP2010064982A (ja) | アルキルアミノ誘導体 | |
| MX2008010388A (es) | Sulfonas ciclicas utiles como inhibidoras de bace | |
| KR20050044497A (ko) | 올리고펩티드 및 카텝신 ｓ 억제제로서 이를 포함하는조성물 | |
| US8093406B2 (en) | Cyclic sulfones with aminobenzyl substitution useful as BACE inhibitors | |
| JP2009513510A (ja) | アスパラギン酸プロテアーゼ阻害活性を有する大環状化合物およびその医薬的使用 |