MX2008005474A - Sistema de matriz de liberacion controlada doble basado en vehiculo hidrofilico como relleno de capsula - Google Patents

Abstract

Se ha desarrollado un sistema de matriz de liberación controlada doble basado en vehículo hidrófilico, adecuado para encapsulación en cápsulas duras o blandas. La matriz estáen la forma de una solución o una suspensión, que permite la formulación más fácil de compuestos de baja dosis. La matriz incluye dos barreras de control de proporción para la liberación controlada de uno o más agentes farmacéuticamente activos. La barrera de control de proporción primaria incluye un vehículo hidrofílico, tal como una combinación de polietilenglicoles de alto peso molecular y bajo peso molecular. La barrera de control de proporción primaria puede además comprender uno o más solventes que son miscibles con el vehículo hidrofílico. La barrera de control de proporción secundaria incluye un material polimérico formador de hidrogel disuelto o dispersado en el vehículo hidrofílico. La formación de hidrogel puede ocurrir durante el secado cuando el agua migra desde la cubierta al relleno o en la disolución de la cubierta de cápsula conforme el medio acuoso circundante entra en contacto con la matriz. La hidratación del polímero y el hinchamiento subsecuente del material polimérico controla la liberación de fármaco mediante la difusión a través del, y/o la erosión del, hidrogel. Este sistema permite la formación de un licuigel de liberación controlada claro para fármacos que son solubles en medios hidrofílicos. La selección sensata de la composición cualitativa y cuantitativa de la matriz polimérica permite modular el perfil de liberación del fármaco, incluyendo un perfil de liberación de fármaco bifásico, por hasta 24 horas. La presencia del material polimérico formador de hidrogel, que forma un hidrogel en el contacto con una solución acuosa, para de esta manera atrapar el fármaco, hace la extracción del fármaco desde la forma de dosificación más difícil. Esta característica podría ser benéfica en prevenir o minimizar el mal uso de formas de dosificación que contienen fármacos que están propensos al abuso.

Description

SISTEMA DE MATRIZ DE LIBERACIÓN CONTROLADA DOBLE BASADO EN VEHÍCULO HIDROFÍLICO COMO RELLENO DE CÁPSULA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está generalmente en el campo de composiciones farmacéuticas, específicamente composiciones farmacéuticas de liberación controlada. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las formulaciones de liberación controlada (CR) son útiles en situaciones donde la liberación del fármaco durante un período de tiempo prolongado es requerida, tal como dosificaciones intermitentes, repetitivas de un fármaco desde uno o más sistemas de liberación inmediata. Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada se utilizan para mejorar la respuesta terapéutica al proporcionar niveles sanguíneos que son más consistentes y estables comparados con las formas de dosificación de liberación inmediata. Las formas de dosificación CR existentes están basadas en tabletas de matriz o tabletas recubiertas o cápsulas rellenadas con partículas o granulos de fármaco recubiertos. Estos sistemas, sin embargo, tienen varias desventajas, incluyendo la falta de uniformidad y homogeneidad del contenido, particularmente con compuestos presentes en bajas dosis. Por otra parte, los compuestos de bajas dosis, así como compuestos que son sensibles a la humedad, pueden ser difíciles de manejar en forma de polvo, que es la forma típicamente utilizada para preparar tabletas o cápsulas de gelatina dura rellenas de polvo. Las formulaciones de liberación controlada, particularmente de fármacos tales como analgésicos opioides que están propensos al abuso, pueden ser susceptibles al mal uso. Las formulaciones de liberación sostenida actualmente disponibles de tales fármacos, que contienen una cantidad relativamente grande de fármaco que proponen que sea liberado de la formulación durante un período de tiempo prolongado, son particularmente atractivas a abusadores puesto que la acción de liberación sostenida puede ser destruida al triturar o moler la formulación. El material resultante (es decir, la formulación triturada) no puede controlar por más tiempo la liberación del fármaco. Dependiendo del fármaco, los abusadores luego pueden (1) aspirar el material, (2) ingerir el material o (3) disolver el material en agua y subsecuentemente inyectarlo intravenosamente. La dosis de fármaco contenida en la formulación es de esta manera absorbida inmediatamente a través de la mucosa nasal o GI (para aspiración o ingerimiento, respectivamente) o se administra en un bolo a la circulación sistémica (para inyección IV) . Estos métodos de abuso dan por resultado la biodisponibilidad rápida de dosis relativamente altas de fármaco, dando al abusador un "nivel alto". Puesto que los métodos relativamente simples (trituración, molienda, masticación y/o disolución en agua) se pueden utilizar para transformar tales formulaciones en una forma abusable, ellos proporcionan virtualmente ningún freno a un abusador potencial . Hay una necesidad por una formulación de liberación controlada líquida en la cual compuestos de bajas dosis puedan ser más fácilmente formulados. También hay una necesidad por una formulación de liberación controlada que pueda minimizar o prevenir el mal uso de fármacos que están propensos al abuso al hacer más difícil para el fármaco que sea extraído de la forma de dosificación . Por lo tanto, es un objetivo de la invención proporcionar una matriz líquida de liberación controlada doble para la formulación de fármacos de bajas dosis, y métodos de manufactura de la misma . Es un objetivo adicional de la invención proporcionar una matriz líquida de liberación controlada doble que pueda minimizar o prevenir el mal uso de fármacos que están propensos al abuso. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha desarrollado un sistema de matriz de liberación controla doble basado en vehículo hidrofílico, adecuado para encapsulación en cápsulas duras o blandas. La matriz está en la forma de una solución o suspensión, que permite la formulación más fácil de compuestos de baja dosis. La matriz incluye dos barreras de control de proporción para la liberación controlada de uno o más agentes farmacéuticamente activos. La barrera de control de proporción primaria incluye un vehículo hidrofílico, tal como una combinación de polietilenglicoles de alto peso molecular y bajo peso molecular. La barrera de control de proporción primaria puede demás comprender uno o más solventes que son miscibles con el vehículo hidrofílico. La barrera de control de proporción secundaria incluye un material polimérico formador de hidrogel disuelto o dispersado en el vehículo hidrofílico. La formación del hidrogel puede ocurrir durante el secado cuando el agua migra desde la cubierta al relleno o en la disolución de la cubierta de cápsula conforme el medio acuoso circundante entra en contacto con la matriz. La hidratación del polímero y el hinchamiento subsecuente del material polimérico controla la liberación del fármaco mediante la difusión a través del, y/o la erosión del, hidrogel. Este sistema permite la formación de un licuigel de liberación controlada claro para fármacos que son solubles en medios hidrofílicos . La selección sensata de la composición cualitativa y cuantitativa de la matriz de polímero permite modular el perfil de modulación del fármaco, incluyendo un perfil de liberación de fármaco bifásico, por hasta 24 horas. El uso de una matriz líquida minimiza los problemas asociados con el manejo de polvos, tal como la uniformidad u homogeneidad del contenido, así también elimina la necesidad por solventes orgánicos que son frecuentemente requeridos en la manufactura de tabletas o cápsulas de cubierta dura rellenadas con polvo. El material polimérico formador de hidrogel, que forma un hidrogel en el contacto con una solución acuosa atrapando el fármaco, hace la extracción del fármaco desde la forma de dosificación más difícil. Esta característica es benéfica en disminuir el mal uso de formas de dosificación que contienen fármacos que están propensos al abuso. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra el perfil de liberación de Diclofenac sódico (% de Diclofenac sódico) contra tiempo (horas) de un sistema de matriz basado en vehículo hidrofílico. La Figura 2 muestra el perfil de liberación de Clorhidrato de diltiazem (% de Clorhidrato de diltiazem) contra tiempo (horas) de un sistema de matriz basado en vehículo hidrofílico. La Figura 3 muestra el perfil de liberación de Ibuprofen (% de Ibuprofen) contra tiempo (horas) de un sistema de matriz basado en vehículo hidroEílico. La Figura 4 es una vista esquemática que muestra el mecanismo de liberación de fármaco de una matriz basada en vehículo hidrofílico. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se han desarrollado sistemas de matriz de liberación controlada líquidos adecuados para la encapsulación en una cápsula de gelatina blanda, una cápsula de cubierta blanda no de animal, o una cápsula de cubierta dura rellenada de líquido. La matriz incluye un material polimérico formador de hidrogel disuelto o dispersado en un vehículo hidrofílico tal como una combinación de polietilenglicoles de alto y bajo peso molecular. I. Matriz de Liberación Controlada Doble A. Definiciones Como se utiliza en la presente, una "matriz de liberación controlada doble" se refiere a una matriz que contiene una barrera de control de proporción primaria y una barrera de control de proporción secundaria disuelta o dispersada en la barrera de control de proporción primaria. La barrera de control de proporción primaria incluye un vehículo hidrofílico. La barrera de control de proporción secundaria incluye un material polimérico formador de hidrogel. La formación del hidrogel puede ocurrir durante el secado cuando el agua migra desde la cubierta al relleno o en la disolución de la cubierta de cápsula a medida que el medio acuoso circundante entra en contacto con la matriz. La selección sensata de la composición cualitativa y cuantitativa de la matriz de polímero permite modular el perfil de liberación del fármaco, incluyendo un perfil de liberación de fármaco bifásico, por hasta 24 horas. Como se utiliza en la presente, "hidrogel" se refiere a materiales que se hinchan considerablemente, en agua y se disuelven o erosionan lentamente con el tiempo dependiendo de la viscosidad y el peso molecular, pero no son solubles en agua. Como se utiliza en la presente, "vehículo hidrofílico" se refiere a uno o más compuestos que tienen una fuerte afinidad por el agua. Los materiales hidrofílicos tienden a disolverse en, mezclarse con, o a ser humectados por agua . Como se utiliza en la presente, un "perfil de liberación bifásico" se refiere a un perfil de liberación de fármaco que tiene dos fases o estados distintos. Como se utiliza en la presente, "liberación controlada" se refiere a un perfil de liberación de un fármaco para el cual las características de liberación del fármaco del tiempo de curso y/o localización se seleccionan para realizar los objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas de dosificación convencionales tales como soluciones, o formas de dosificación prontamente de disolución. La liberación retardada, la liberación prolongada y la liberación pulsátil y sus combinaciones son tipos de liberación controlada. B . Vehículo Hidrofílico El material polimérico formador de hidrogel se disuelve o se dispersa en un vehículo hidrofílico. Vehículos hidrofílicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, polietilenglicoles, glicéridos láuricos de polioxietileno 32 (disponibles de Abitech bajo el nombre comercial ACCONON® M-44) , glicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno 8 (disponibles de Abitech bajo el nombre comercial ACCONON® MC-8) y glicofurol. El vehículo hidrofílico está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% en peso, de preferencia de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% en peso, del material de relleno. El vehículo hidrofílico puede además comprender uno o más solventes miscibles tal como glicerina (0-10% en peso de la matriz), propilenglicol (0-20% en peso de la matriz), etanol (0-15% en peso de la matriz) , glicofurol (0-80% en peso de la matriz) y caprilocaproil macrogol-8 (0-50% en peso de la matriz; disponible de Gattefosse S.A., Saint Priest, Francia bajo el nombre comercial LABRASOL®) . La variación de la composición cualitativa y cualitativa del vehículo hidrofílico y el material polimérico formador de hidrogel permite modular el perfil de liberación del fármaco, que incluye un perfil de liberación de fármaco bifásico, por hasta 24 horas. C . Polímeros Formadores de Hidrogel Los materiales de polímero formadores de hidrogel ejemplares incluyen, pero no están limitados a, éteres de celulosa, de preferencia grados de hipromelosas de diferente viscosidad/peso molecular tales como HPMC K4M a K100M que son disponibles de Dow Chemical; acrilatos reticulados tales como CARBOPOL® disponible de B.F. Goodrich Co . ; algina os; goma de guar o xantano; carrageenan; polipirrolidona; carboximetilcelulosa; y mezclas de los mismos. El material polimérico formador de hidrogel se disuelve en el vehículo hidrofílico siempre y cuando el agente activo sea soluble en agua. Si el agente activo es insoluble en agua, el material polimérico se dispersa en el vehículo hidrofílico junto con el fármaco. El material polimérico formador de hidrogel está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 80% en peso, de preferencia 5% a 50% en peso, de la matriz. La incorporación del fármaco en el material polimérico formador de hidrogel puede proteger al fármaco de la exposición en el rompimiento mecánico, tal como molienda, masticación o corte y así prevenir o minimizar el mal uso. D . Agentes Activos La mayoría de los agentes terapéuticos, profilácticos y/o de diagnóstico pueden ser encapsulados. Los agentes de fármaco ejemplares útiles para formar la composición que se describe en la presente incluyen, pero no están limitados a, agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes anestésicos; agentes antiasmáticos; agentes antiartríticos; agentes anti-cáncer; agentes anticolinérgicos; agentes anticonvulsionantes; agentes antidepresivos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarréicos; agentes antieméticos; agentes antihelmínticos; antihistaminas; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatorios; agentes anti-migraña; agentes antineoplásicos ; fármacos antipar inson; agentes antiprurí ticos; agentes anti-sicóticos; agentes antipiréticos; agentes antiespasmódicos; agentes antituberculares; agentes antiulcerosos; agentes antivirales; agentes ansiolíticos ; supresores del apetito (agentes anoréxicos); fármacos para el desorden de déficit de atención y desorden de déficit de atención e hiperactividad; agentes cardiovasculares que incluyen bloqueadores del canal de calcio, agentes antianginales, agentes del sistema nervioso central ("CNS"), agentes beta-bloqueadores y antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; diuréticos; materiales genéticos; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglicémicos; agentes inmunosupresores; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutricionales; parasimpatolíticos; fármacos de péptido; psicoestimulantes; sedativos; sialagogos, esteroides; agentes para dejar de fumar; simpatomiméticos; tranquilizantes; vasodilatadores; beta-agonista; agentes tocolíticos y combinaciones de los mismos. Los agentes activos pueden ser administrados como ácido o base neutra o como sal farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde compuesto de origen se modifica al hacer la sal de adición de- ácido o de base del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos tales como aminas; sales de álcali u orgánicas de residuos acídicos tales como ácidos carboxílicos; y los similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternarias del compuesto de origen formado, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y los similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulEanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, e isetiónico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de origen, que contienen una porción básica o acídica, mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido libre o de base de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido o base apropiada en agua o en un solvente inorgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos similares a éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2000, p. 704. E. Portadores Las formulaciones pueden ser preparadas utilizando un portador farmacéuticamente aceptable compuesto de materiales que se consideran seguros y efectivos y pueden ser administrados a un individuo sin causar efectos colaterales biológicos indeseables o interacciones indeseables. El portador es todos los componentes presentes en la formulación farmacéutica diferentes a los ingredientes activos o ingredientes y los compuestos de control de proporción. Como generalmente se utiliza en la presente "portador" incluye, pero no esta limitado a, plasti icantes, inhibidores de cristalización, agentes humectantes, agentes de relleno a granel, solubilizantes, aumentadores de biodisponibilidad, solventes, agentes ajustadores del pH y combinaciones de los mismos . II . Composición de la Cubierta de Cápsula A. Cápsulas de Gelatina La gelatina es el producto de la hidrólisis parcial de colágeno. La gelatina se clasifica como ya sea gelatina Tipo A o Tipo B. La gelatina Tipo A se deriva de la hidrólisis acida de colágeno mientras la gelatina Tipo B se deriva de la hidrólisis alcalina del colágeno. De manera tradicional, los huesos y cueros del bovino se han utilizado como materias primas para la manufactura de gelatina Tipo A y Tipo B mientras que los cueros porcino se han utilizado extensivamente para la manufactura de la gelatina Tipo A. En general las gelatinas procesadas con ácido forman geles más fuertes que las gelatinas procesadas con cal del mismo peso molecular promedio. Las cápsulas pueden ser formuladas como cápsulas de gelatina dura o blanda. B . Cápsulas no de Gelatina Cubierta no de Gelatina-Carrageenan El carrageenan es un hidrocoloide de polisacárido natural, que se deriva de algas marinas. Este incluye un polímero de carbohidrato lineal de unidades de azúcar de repetición, sin un grado significante de sustitución o de ramificación. La mayoría, si no es que todas, de las unidades de galactosa sobre una molécula de carragenan poseen un grupo de éster de sulfato. Existen tres tipos principales de carragenan: cappa, iota y lambda; aunque formas menores llamadas carragenan mu y nu también existen. C . Aditivos de Cubierta Los aditivos de cubierta adecuados incluyen plastificantes, opacificadores , colorantes, humectantes, conservadores, saborizantes y sales y ácidos reguladores del pH. Los plastificantes son agentes químicos adicionados a la gelatina para hacer el material más blando y más flexible. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicerina, soluciones de sorbitol que son mezclas de sorbitol y sorbitan, y otros alcoholes polihídricos tales como propilenglicol y maltitol o combinaciones de los mismos. Los opacificadores se utilizan para opacar la cubierta de la cápsula cuando los agentes activos encapsulados son sensibles a la luz. Los opacificadores adecuados incluyen dióxido de titanio, óxido de zinc, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos. Los colorantes se pueden utilizar para propósitos de comercialización e identificación/diferenciación del producto. Los colorantes adecuados incluyen tintes naturales y sintéticos y combinaciones de los mismos. Los humectantes se pueden utilizar para suprimir la actividad de agua del gel blando. Los humectantes adecuados incluyen glicerina y sorbitol, que frecuentemente son componentes de la composición plastificante . Debido a la baja actividad de agua de los geles blandos apropiadamente almacenados, secos el riego más grande de los microorganismos proviene de los mohos y levaduras. Por esta razón, los conservadores se pueden incorporar en la cubierta de la cápsula. Los conservadores adecuados incluyen esteres de alquilo de ácido p-hidroxi benzoico tales como esteres de metilo, etilo, propilo, butilo y heptilo (colectivamente conocidos como "parabenos") o combinaciones de los mismos. Los saborizantes se pueden utilizar para enmascarar olores y sabores desagradables de las formulaciones de relleno. Los saborizantes adecuados incluyen saborizantes sintéticos y naturales. El uso de saborizantes puede ser problemático debido a la presencia de aldehidos que pueden reticular la gelatina. Como resultado, las sales y ácidos reguladores se pueden utilizar en conjunción con saborizantes que contienen aldehido con el fin de inhibir la reticulación de la gelatina. D . Recubrimientos Entéricos o Aditivos de Cubierta Las cápsulas pueden ser recubiertas con un recubrimiento entérico, o alternativamente, un polímero entérico se puede incorporar en la cubierta de cápsula. En una modalidad preferida utilizando un polímero entérico, la cubierta de cápsula se prepara a partir de una masa que incluye un polímero formador de película, un polímero insoluble en ácido, un solvente acuoso y opcionalmente un plastificante . Los polímeros formadores de película adecuados incluyen, pero no están limitados a, gelatina. Los polímeros insolubles en ácido adecuados incluyen, pero no están limitados a, copolímeros de ácido acrílico/ácido metacrílico. El polímero insoluble en ácido está presente en una cantidad de aproximadamente 8% a aproximadamente 20% en peso de la masa de gel húmedo. La relación en peso del polímero insoluble en ácido al polímero formador de película es de aproximadamente 25% a aproximadamente 50%. El solvente acuoso es agua o una solución acuosa de álcalis tales como amonio o dietilen amina o soluciones hidroalcohólicas de los mismos. Los plastificantes adecuados incluyen glicerina y trietilcitrato . Las cubiertas de cápsula entérica y un método para hacer la cubierta de cápsula se describen en WO 2004/030658 de Banner Pharmacaps, Inc. III. Métodos de Elaboración A. Matrices de Liberación Controlada Doble La matriz de liberación controlada doble se puede preparar utilizando un vehículo hidrofílico que es un sólido o un líquido a temperatura ambiente. Si el vehículo hidrofílico es un sólido a temperatura ambiente, este se puede preparar al fundir el vehículo hidrofílico para formar una base líquida. De manera opcional, uno o más surfactantes o excipientes líquidos se adicionan al vehículo hidrofílico. En una modalidad, el agente activo primero se adiciona a un material polimérico formador de hidrogel para formar una barrera de control de proporción secundaria; y luego la barrera de control de proporción secundaria se disuelve o se dispersa en el vehículo hidrofílico. La barrera de control de proporción secundaria se disuelve o se dispersa en el vehículo hidrofílico al mezclar u homogenizar el material polimérico formador de hidrogel con el vehículo hidrofílico a una temperatura arriba de la temperatura de congelación del vehículo hidrofílico. En algunas modalidades, el agente activo se disuelve o se dispersa en el vehículo hidrofílico por separado del material polimérico formador de hidrogel. El agente activo se disuelve o se dispersa en el vehículo hidrofílico por mezclado u homogenización . El material de relleno, que incluye el vehículo hidrofílico, el material polimérico formador de hidrogel y el agente activo, luego se desairea para remover cualquier aire atrapado, tal como al aplicar un vacío o una purga con otro gas, previo a la encapsulación . B . Encapsulación de Matrices de Liberación Controlada Doble El material de relleno desaireado descrito anteriormente se puede encapsular a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas (hasta 35°C para las cápsulas de gelatina blanda y hasta 60°C para las cápsulas de cubierta blanda no de animal) para facilitar el flujo de relleno. La encapsulación en las cápsulas de cubierta blanda se hace utilizando una máquina de encapsulación de molde rotatorio utilizando procedimientos estándares. Las cápsulas se secan a la dureza deseada y/o contenido de humedad del relleno para facilitar el manejo de las cápsulas durante el empaquetamiento, envío y almacenamiento. Cualquier agente activo que requiere liberación controlada se puede encapsular en la matriz de vehículo de base hidrofílica con un intervalo de peso de relleno de 100 mg a 2200 mg en una cápsula de tamaño adecuado para tragarla. Las cápsulas se procesan siguiendo procedimientos estándares y se pueden empaquetar tanto en botellas o empaques de burbuja . Ejemplos Ejemplo 1. Preparación de una Matriz de Relleno de Diclofenac Sódico Se preparó un sistema de matriz de liberación controlada doble basado en vehículo hidrofílico que contiene los siguientes ingredientes.

CARBOPOL® y PVP K90 se dispersaron en polietilenglicol licuado/fundido justo arriba de su temperatura de congelación mientras se mezcla con un mezclador adecuado. La hipromelosa se adicionó a la mezcla con agitación. El diclofenac sódico luego se adicionó a la mezcla con agitación continua. La mezcla se homogenizó y se desaereó antes de la encapsulación en las cápsulas de gelatina blanda. El mismo procedimiento se utilizó para preparar las preparaciones de matriz de relleno de diltiazem e ibuprofen. Estudios de liberación de fármaco in vi tro se condujeron utilizando un aparato de disolución USP II (paletas) a 50 rpm. Los resultados se muestran en la Figura 1. Los experimentos se condujeron en medios de disolución a una temperatura de 37.0±0.5°C, durante 8 horas en una solución reguladora de fosfato 6.8. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron para el contenido de diclofenac utilizando el método de ultravioleta ("UV") . Las muestras se analizaron en una longitud de onda de 276 nm. Ejemplo 2. Preparación de una Matriz de Relleno de Clorhidrato de Diltiazem Se preparó un sistema de matriz de liberación controlada doble basado en vehículo hidrofílico que contiene los siguientes ingredientes Los estudios de liberación de fármaco in vi tro se condujeron utilizando un aparato de disolución USP II (paletas) a 100 rpm. Los resultados se muestran en la Figura 2. Los experimentos se condujeron en medios de disolución a una temperatura de 37.0±0.5°C, durante 24 horas en una solución reguladora de fosfato 6.5. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron para el contenido del clorhidrato de diltiazem utilizando el método de ultravioleta ("UV") . Las muestras se analizaron en una longitud de onda de 276 nm. Ejemplo 3. Preparación de una Matriz de Relleno de Ibuprofen Se preparó un sistema de matriz de liberación controlada doble basado en vehículo hidrofílico que contiene los siguientes ingredientes: Los estudios de liberación de fármaco in vi tro se condujeron utilizando un aparato de disolución USP II (paletas) a 100 rpm. Los resultados se muestran en la Figura 3. Los experimentos se condujeron en medios de disolución a una temperatura de 37.0±0.5°C, durante 8 horas en una solución reguladora de fosfato 7.2. Las muestras se retiraron periódicamente y se analizaron para el contenido de ibuprofen utilizando el método de ultravioleta ("UV") . Las muestras se analizaron en una longitud de onda de 276 nm. Es entendido que la invención divulgada no se limita a la metodología, protocolos y reactivos particulares descritos ya que estos pueden variar. También se va a entender que la terminología utilizada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente, y no se propone para limitar el alcance de la presente invención que será limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen los mismos significados como comúnmente es entendido por uno de habilidad en la técnica a la cual pertenece la invención divulgada. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos, aparatos y materiales preferidos son como se describen.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Una matriz líquida de liberación controlada doble para la encapsulación en una cápsula, la matriz caracterizada porque comprende: , (a) una barrera de control de proporción primaria que comprende un vehículo hidrofílico; (b) una barrera de control de proporción secundaria que comprende un material polimérico formador de hidrogel disuelto o dispersado en el vehículo hidrofílico; y (c) un agente terapéutico, profiláctico o de diagnóstico disuelto o dispersado dentro de las barreras de control de proporción primaria y secundaria.
2. 2. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la barrera de control de proporción secundaria es disuelta "o dispersada en la barrera de control de proporción primaria.
3. 3. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico se selecciona del grupo que consiste de polietilenglicoles, glicéridos láuricos de polioxietileno 32, y glicéridos caprílicos/cápricos de polioxietileno 8, glicofurol y polisorbato .
4. 4. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo hidrofílico está presente en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 80% en peso de la matriz.
5. 5. La matriz de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el vehículo hidrofílico está presente en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% en peso de la matriz.
6. 6. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende uno o más solventes miscibles con el vehículo hidrofílico.
7. 7. La matriz de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el uno o más solventes miscibles se selecciona del grupo que consiste de glicerina, propilenglicol, etanol, glicofurol y Capmul MCM C8.
8. 8. La matriz de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el uno o más solventes miscibles está presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 80% en peso del material de relleno.
9. 9. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material polimérico formador de hidrogel se selecciona del grupo que consiste de éteres de celulosa, acrilatos reticulados, alginatos, guar, goma de xantano, carrageenan, carboximetil celulosa, polipirrolidona de alto peso molecular, y mezclas de los mismos.
10. 10. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material polimérico formador de hidrogel está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 80% en peso de la matriz.
11. 11. La matriz de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el material polimérico formador de hidrogel está presente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso de la matriz.
12. 12. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente terapéutico, profiláctico y de diagnóstico se selecciona del grupo que consiste de agentes analépticos; agentes analgésicos; agentes anestésicos; agentes antiasmáticos; agentes antiartríticos; agentes anti-cáncer; agentes anticolinérgicos; agentes anticonvulsionantes; agentes antidepresivos; agentes antidiabéticos; agentes antidiarréicos; agentes antieméticos; agentes antihelmínticos; antihistaminas ; agentes antihiperlipidémicos; agentes antihipertensivos; agentes anti-infecciosos; agentes anti-inflamatorios; agentes antimigraña; agentes antineoplásicos; fármacos antiparkinson; agentes antipruríticos; agentes anti-sicóticos; agentes antipiréticos; agentes antiespasmódicos; agentes anti-tuberculares; agentes antiulcerosos; agentes antivirales; agentes ansiolíticos ; supresores del apetito (agentes anoréxicos) ; fármacos para el desorden de déficit de atención y desorden de déficit de atención e hiperactividad; agentes cardiovasculares que incluyen bloqueadores del canal de calcio, agentes antianginales, agentes del sistema nervioso central ("CNS") , agentes beta-bloqueadores y agentes antiarrítmicos; estimulantes del sistema nervioso central; diuréticos, materiales genéticos; hormonolíticos; hipnóticos; agentes hipoglicémicos; agentes inmunosupresores; relajantes musculares; antagonistas de narcóticos; nicotina; agentes nutricionales; parasimpatolíticos ; fármacos de péptido; psicoestimulantes; sedantes; sialagogos, esteroides; agentes para dejar de fumar; simpatomiméticos ; tranquilizantes; vasodilatadores; beta-agonista; agentes tocolíticos y combinaciones de los mismos.
13. 13. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente terapéutico, profiláctico y de diagnóstico es un fármaco propenso al abuso.
14. 14. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz se encapsula en una cápsula .
15. 15. La matriz de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la cápsula se selecciona del grupo que consiste de cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, y cápsulas blandas no de gelatina.
16. 16. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la liberación del agente farmacéuticamente activo se modula por hasta 24 horas. 17. La matriz de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la liberación del agente terapéutico, profiláctico y de diagnóstico es bifásica. 18. Una cápsula, caracterizada porque comprende una matriz como se define por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o 15 a 17. 19. Un método para la manufactura de una matriz de liberación controlada doble para la encapsulación en una cápsula, el método caracterizado porque comprende dispersar una barrera de control de proporción secundaria que comprende un material polimérico formador de hidrogel y uno o más agentes terapéuticos, profilácticos o de diagnóstico en una barreras de control de proporción primaria que comprende un vehículo hidrofílico, para formar una matriz como se define por cualquiera de las reivindicaciones 1 a
17. 17. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se ha desarrollado un sistema de matriz de liberación controlada doble basado en vehículo hidrofílico, adecuado para encapsulación en cápsulas duras o blandas. La matriz está en la forma de una solución o una suspensión, que permite la formulación más fácil de compuestos de baja dosis. La matriz incluye dos barreras de control de proporción para la liberación controlada de uno o más agentes farmacéuticamente activos. La barrera de control de proporción primaria incluye un vehículo hidrofílico, tal como una combinación de polietilenglicoles de alto peso molecular y bajo peso molecular. La barrera de control de proporción primaria puede demás comprender uno o más solventes que son miscibles con el vehículo hidrofílico. La barrera de control de proporción secundaria incluye un material polimérico formador de hidrogel disuelto o dispersado en el vehículo hidrofílico. La formación del hidrogel puede ocurrir durante el secado cuando el agua migra desde la cubierta al relleno o en la disolución de la cubierta de cápsula conforme el medio acuoso circundante entra en contacto con la matriz. La hidratación del polímero y el hinchamiento subsecuente del material polimérico controla la liberación del fármaco mediante la difusión a través del, y/o la erosión del, hidrogel. Este sistema permite la formación de un licuigel de liberación controlada claro para fármacos que son solubles en medios hidrofílicos. La selección sensata de la composición cualitativa y cuantitativa de la matriz de polímero permite modular el perfil de modulación del fármaco, incluyendo un perfil de liberación de fármaco bifásico, por hasta 24 horas. La presencia del material polimérico formador de hidrogel, que forma un hidrogel en el contacto con una solución acuosa, para de esta manera atrapar el fármaco, hace la extracción del fármaco desde la forma de dosificación más difícil. Esta característica podría ser benéfica en prevenir o minimizar el mal uso de formas de dosificación que contienen fármacos que están propensos al abuso.