MX2008004244A - Uso de derivados de ftalida. - Google Patents

Abstract

La presente invención describe derivados de ftalida y el uso de los mismos en la elaboración de sensibilizadores o revertidos de drogas anti-tumorales. Los derivados de ftalidas de la presente invención pueden resolver o aliviar la resistencia a múltiples drogas, mejorar la inhibición del crecimiento inducido por drogas de quimioterapia una 5-30 veces, y también promover significativamente la muerte de células de tumores inducida por drogas de quimioterapia.

Description

USO DE DERIVADOS DE FTALIDA. Cainmipo Técnico: La presente invención se relaciona con el uso de derivados de ftalida (PA) Los monómeros y dímeros de estos derivados pueden aumentar la sensibilidad de las células de tumores resistentes a la droga, a la droga quimioterapéutica. Antecedentes del Arte La resistencia multi-droga (MDR) significa que las células de tumores tienen resistencia a varias drogas anti-cancerígenas con diferente estructura química, función y mecanismo. Estudios clínicos demuestran que algunos tumores sólidos tales como el cancer4 de colon, el cáncer renal, el hepatocarcinóma, cáncer de hígado de células no pequeñas, glioma, sarcomacapósis y cáncer de próstata son generalmente resistentes a la droga, aún probablemente en el momento en el que son justamente diagnosticados, perteneciendo, por tanto, a la MDR intrínseca. En estas células de tumores, existen usualmente varios mecanismos de resistencia concurrentes que provocan una amplia resistencia a las drogas quimioterapéuticas. Mientras tanto, algunos tumores tales como la leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica, mieloma múltiple, linfoma, cáncer de mama, y cáncer de ovarios son generalmente sensibles a las drogas quimioterapéuticas en la etapa de tratamiento inicial pero se vuelven gradualmente resistentes a la droga durante el tratamiento, especialmente durante el tratamiento de recurrencia cuando aumenta considerablemente la resistencia a la droga. Este tipo de resistencia a la droga se denomina MDR adquirida. El efecto terapéutico caerá notablemente después del establecimiento de la resistencia a a la droga. La MDR da como resultado un pobre efecto terapéutico, una mala prognosis y una fácil recurrencia al tumor y la metástasis, de la quimioterapia convencional. Aproximadamente 90% de los casos de muerte en pacientes con tumores, están asociados con la resistencia a la droga intrínseca o adquirida. Los mecanismos de ocurrencia de la MDR han sido ampliamente estudiados. Observada a fondo, la MDR está co-regulada por múltiples factores y múltiples mecanismos, incluyendo principalmente el eflujo de drogas quimioterapéuticas por proteínas de transferencia ABC, la expresión reforzada de las proteínas anti9-apoptosis, la alteración de rutas metabólicas el modo de regulación, y el reforzamiento del sistema de desintoxicación. Por lo tanto, en el arte previo es urgentemente necesario un sensibilizador quimioterapéutico que tenga un efecto notable. Contenido de la Sove ción. El propósito de la presente invención es proporcionar sensibilizadores quimioterapéuticos con efecto notable, y el uso de los mismos en la fabricación de sensibilizadores o invertidotes para quimioterapia anti-tumores. Dichos sensibilizadores son los derivados ftalida de los mismos, de formula (i) (incluyendo monómeros y dímeros. En un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso de ftalida o derivados de los mismos, de formula (I) en la fabricación de un sensibilizador o inversor de drogas anti-tumores. en donde, R1 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 - C8, alquenilo de C2 - C8, alquinilo de C2 - C8, cicloalquilo de C3 - C8, alcoxilo de C1 - C8 carboxilo de C1 - C4, o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 - C8, alquenilo de C2 - C8, alquinilo de C2 - C8, cicloalquilo de C3 - C8, alcoxilo de C1 - C8, carboxilo de C1 - C4, o halógeno, o R2 esta ausente; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 - C8, alquenilo de C2 - C8, alquinilo de C2 - C8, cicloalquilo de C3 - C8, alcoxilo de C1 -C8, o halógeno; R5 y R8 son hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 - C8, alquenilo de C2 - C8, alquinilo de C2 - C8, cicloalquilo de C3 - C8, alcoxilo de C1 - C8, carboxilo de C1 -C4, fenilo, arilo, aralquilo, anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene 1 - 2 átomos de nitrógeno, o halógeno; R6 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo de C1 - C8, alquenilo de C2 - C8, alquinilo de C2 - C8, carboxilo de C1 - C4, o halógeno; o R6 y R7 están ligados entre sí par5a formar un anillo de 5 - 7 miembros; en donde el alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alcoxilo, fenilo, arilo, aralquilo y anillo heterocíclico son sustituidos por 0 - 3 sustituyentes seleccioOnadoOs del grupo que consiste en alquilo de C1 - C3, hidrixilo, y halógeno. En otra modalidad preferida, dicho derivado es el derivado de dos hidrógenos o derivado de cuatro hidrógenos del ftalida de fórmula (I), o el dímeroftalida de fórmula (I), el derivado de dos hidrógenos o derivado de cuatro alógenos. Mas preferiblemente, la estructura de dicha ftalida o derivada de la misma se selecciona de: en donde R1 - R8 se definen como anteriormente. En otra modalidad preferida, la estructura de dicha ftalida o derivado de la se selecciona de: o ?! 0 o O o o o o (9) (10) J Preferiblemente, dichas drogas anti-tumorales se seleccionan de Adriamycin; Vincristine; Taxol; Cisplatin, Actinomycin; Busulfan, Carboplatin; Carmustine; Chiorambucil; Cytarabine; Daunorubuicin; Epirubicin; EtopI; Vepeside; Fludarabien; Fluorouracil; Gemcitabine; Trastuzumab; Hidroxycabamide; Idarubicin; Ifosfanide; Irinotecam; Lomustine; Lomustine; Melphalan; Empalan ; Mercaptopurine; Mitomycin; itoxantrone; Dihydroxyantraquinone 1; Oxaliplatin; Procarbazine; ethylhydrazine; Mabthera; Steroid; Streptozocin; Taxol; Docetaxel; Thioguanine; Thiotepa; Ledertepa; Tespanin; Raltitrexed; Topotecan; Treosulfan; Uracil; Vinbloastine; Vinca alkaloid; Vindesine; Vinorelvine; Glivec; Hydroxycamptothecin; y derivados o mezclas de los mismos.

En otra modalidad preferida, dichas drogas anti-tumores se usan para tratar tumores seleccionados del grupo que consiste de. cáncer de hígado no-pequeñas, cáncer de próstata; cáncer intestinal, hepatocarcinoma, leucemia; mieloma; cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de colon, o sarcoma.

En el segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad efectiva de la fthalida o derivada de la misma de la fórmula (I), (b) una cantidad segura y efectiva de droga anti-tumor, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, dicha droga anti-tumor se selecciona del grupo que consiste de.

Adriamycin; Vincristine; Taxol; Cisplatin, Actinomycin; Bleomycin; Busulfan, Capecitrabine; Carboplatin; Carmustine; Chlorambucil; Cyclophosphamide; Cytarabine; Daunorubuicin; Epirubicin; Etopl; Vepeside; Etoposide; Fludarabien; Fluorouracil; Gemcitabine; Trastuzumab, Hidroxycabamide; Idarubicin; Ifosfanide; Irinotecam; Lomustine; Lomustine; elphalan; Melphalan; ercaptopurine; Methotrezate; Mitomycin; Mitoxantrone, Dihydroxyantraquinone 1 ; Oxaliplatin; Procarbazine; Methylhydrazine; Mabthera; Steroid; Streptozocin; Taxol; Docetaxel; Thioguanine; Thiotepa; Ledertepa; Tespamin; Raltitrexed; Topotecan; Treosulfan; Uracil; Vinbloastine; Vinca alkaloid; Vindesine; Vinorelvine; Glivec; Hydroxycamptothecin; y derivados o mezclas de los mismos. En el tercer aspecto, la presente invención proporciona el uso del fthaluro o derivado del mismo de fórmula (I) en la fabricación de una composición que supera la sobre-expresión P-go o Bcl-2, o la sobre-actividad glioxilaza I. En el cuarto aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar tumores, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento, una cantidad segura y efectiva del fthaluro o derivado del mismo de fórmula (¡). Preferiblemente dicho método comprende adicionalmente administrar por lo menos una droga anti-tumor descrita anteriormente.

Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el cromatograma de derivados de ftalida. La Figura 2 muestra los resultados del ensayo de sangre Western para la expresión Bcl-2. La Figura 3 muestra los efectos de refuerzo de derivados de PA en la muerte de células Adr-inducidas en células MCF-7Adr. La Figura 4 muestra los efectos potenciados de derivados de PA en combinación con apoptosis Adr o Adr-inducido, en células MCF-7/Adr, medidos por FACS. ftflodo de LSevair a Cabo la Invención Los inventores de la presente invención, descubrieron a través de una investigación extensiva e intensiva, que la ftalida y los derivados de la misma de la fórmula (I) son sensibilizadores efectivos de quimioterapia antitumoral. Basados en dicha acción sensibilizadora la ftalida y sus derivados pueden revertir efectivamente la resistencia a múltiples drogas antitumorales de un tumor. Lo anterior constituye la base de la presente invención. El término "alquil", se refiere al grupo de hidrocarburos alifáticos saturados lineales o ramificados conteniendo entre 1-8 (preferentemente 1 -6) átomos de carbón. Dicho alquil puede ser ramificado, por ejemplo, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, ter-butil, n-pentil, iso-pentil, ter-pentil, hexil, etc. El término "alquenil" se refiere a un grupo de hidrocarburos lineales o ramificados que contienen por lo menos un doble enlace C-C y entre 2-8 (preferentemente 2-6) átomos de carbono. El término "alquinil" se refiere a un grupo de hidrocarburos lineales o ramificados que contienen por lo menos un triple enlace C-C y entre 2-8 (preferentemente 2-6) átomos de carbono.

El término "aril" se refiere a un sistema aromático, el cual puede ser un anillo monocíclico o un anillo aril multicíclico que se fusionó previamente o se unió de tal manera que por lo menos una parte del anillo fusionado o unido forme un sistema aromático conjugado. El grupo aril incluye (pero no se limita a): fenil, naptil y tetralil. El término "cicloalquil" se refiere a un grupo cicloalquil con entre 3-8 átomos de carbono, tales como el ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil y cocloheptil, etc.

El término "alcoxil" se refiere a un alcoxil con entre 1-8 átomos de carbono, tales como metoxil, etoxil, propoxil, butoxil, amoxil, hexoxil, etc. El término "anillo heterocíclico" se refiere a un anillo monocíclico estable con entre 4-7 (preferentemente 5-6) miembros o a un anillo heterocíclico multicíclico estable. Dicho anillo heterocíclico puede ser saturado, parcialmente insaturado o insaturado y consiste de átomos de carbono y entre 1-4 hetera-átomos seleccionados de. N, O, y S. Los átomos de N y S pueden ser oxidados. El anillo heterocíclico puede incluir adicionalmente cualquier anillo múltiple, y cualquier anillo heterocíclico de los anteriormente mencionados puede fusionarse con un anillo aril. "Aril substituido" o "anillo heterocíclico substituido" se refiere a un grupo aril o un anillo heterocíclico que es substituido por un sustituyente seleccionado por el grupo que comprende de: halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquil, grupo cicloalquil, alquenil, alquinil, alcoxil, ariloxy, alcoxil sustituido, alquilcarbonil, alquilcarboxil, alquilamino o arilsulfonil. Preferentemente, el sustituyente comprende halógeno, alquil C1-C4, alquil o hidroxil. El término "halógeno" se refiere a un elemento de la familia de los halógenos, el cual comprende F, Cl, Br o I. Ingredientes activos. Los ingredientes activos de la presente invención son los derivados de ftalida de la fórmula (I).

El término "derivado de ftalida" se refiere a la ftalida de la fórmula (I), en donde el monómero del derivado de ftalida puede tener hidrógeno adjunto o fenil. Dicho término también incluye los dímeros o polímeros (preferentemente, dímeros) de la ftalida de la fórmula (I) o de los productos hidrogenados de la misma.

El término "derivado de dos hidrógenos" significa que dos átomos de hidrógeno fueron agregados en átomos de carbono adyacentes correspondientes al doble enlace en el anillo fenil de la ftalida. El término "derivados de cuatro hidrógenos" significa que cuatro átomos de carbono fueron agregados en átomos de carbono adyacentes correspondientes a los dobles enlaces en el anillo fenil de la ftalida. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (k)' comprende un derivado de dos hidrógenos del compuesto de la fórmula (k); el compuesto de la fórmula (k)" es un derivado de cuatro hidrógenos del compuesto de la fórmula (k).

Los derivados de ftalida de la presente invención pueden ser sintetizados artificialmente o aislados de la naturaleza. Por ejemplo el monómero y/o dímero de ftalida de la fórmula (I) puede ser aislado mediante su extracción de angélica o lingusticus wallichii franchet de plantas umbelíferas. Composición farmacéutica La presente invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica, la cual comprende el derivado de ftalida de la fórmula (I) (monómero o dímero) como ingrediente activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable (tal como un solvente, diluente). El vehículo farmacéuticamente aceptable que puede ser usado en la presente invención incluye varios vehículos sólidos convencionales y vehículos líquidos, siempre y cuando reúnan las características del ingrediente activo y el modo de administración específico deseado. Por ejemplo, el vehículo sólido incluye: almidón, lactosa, CaHPO-i, celulosa microcristalina, etc. y los vehículos líquidos incluyen: agua estéril, polietilenglicol, etc. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser preparada en la forma de varias formas convencionales, tales como cápsulas, polvo dispersable, gránulos suspensión, jarabe (comprendiendo, por ejemplo aproximadamente entre 10-50% de azúcar), y elixir (comprendiendo aproximadamente entre 20-50% de etanol). La forma de la composición farmacéutica puede estar también en la forma de una solución estéril inyectable o una suspensión (con un contenido de entre 0.05-5% de agente de suspensión en un medio isotónico) para administración parenteral. Por ejemplo, la formulación farmacéutica puede comprender entre 0.01 -99.9% en peso, preferentemente 2.5-90% en peso, y más preferiblemente 5-60% en peso de ingrediente activo mezclado con un vehículo. En otra modalidad preferible, la composición farmacéutica comprende adicionalmente una droga anti-tumoral. Por ejemplo, la composición farmacéutica comprende (a) 0.01-99% en peso (preferentemente 0.1-90% en peso) del monómero o dimero del derivado de ftalida; (b) 0.01-99% en peso (preferentemente 0.1 -90% en peso) de una droga anti-tumoral; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Generalmente, la proporción en peso del componente (a) y del componente (b) es 1 : 100 - 100:1 , preferentemente 10:1 - 1 :10. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros aditivos, tales como pigmentos, preservativos y antioxidantes, etc. La dosis efectiva del componente activo puede cambiar dependiendo del esquema de administración y de la severidad de la enfermedad a tratar. Sin embargo, el efecto puede ser satisfactorio cuando el monómero dimero del derivado de ftalida es administrado en una dosis de aproximadamente 0.05-500mg/kg de peso del cuerpo (preferentemente 0.1-100mg/kg de peso del cuerpo) por día. Preferentemente, 2-4 dosis separadas pueden ser administradas diariamente, o administradas en una forma de liberación prolongada.

Método de tratamiento La presente invención provee adicionalmente un método de tratamiento comprendiendo el paso de: administrar una cantidad segura y efectiva del monómero o dimero del derivado de ftalida a un mamífero que necesite dicho tratamiento. Preferentemente, dicho método comprende adicionalmente el paso de administrar concurrentemente otras drogas anti-tumorales (tal como una droga anti-tumoral como el substrato para P-gp) u otros medios terapéuticos (tales como quimioterapia).

Pueden ser tratados varios tumores mediante la administración de un monómero o un dímero del derivado de ftalida solo o en combinación con otros agentes. Los ejemplos representativos incluyen (pero no se limitan a) cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer intestinal, hepatocarcinoma, leucemia, mieloma, linfoma, cáncer mamario, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de colon, sarcoma, etc. No existe ninguna limitación especial en el modo de administración del monómero o dímero del derivado de ftalida. Pueden ser administrados oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, de manera tópica, intratumoralmente o subcutáneamente, etc. Preferentemente son administrados oralmente, intravenosamente o intratumoralmente. La principal ventaja de la presente invención comprende: Todos los monómeros o dímeros de los derivados de ftalida de conformidad con la presente invención pueden mejorar ampliamente la sensibilidad de las células tumorales a las drogas antitumorales y revertir la resistencia a múltiples drogas (MDR por sus siglas en inglés), mejorando por lo tanto la habilidad de las drogas antitumorales para matar a las células tumorales. Los experimentos han probado que tienen un mejor efecto reverso que el Verapmil (VER, inhibidor P-gp) cuando se combina con drogas antitumorales tales como el Adriamycin (Adr) para matar a las células tumorales resistentes a las drogas. Cuando son administradas con Vincristine (VCR ), Taxol o Cisplantin (DDP), el efecto reverso es mas de 2-5 dobleces mejor que el Verapmil. Tales derivados pueden disminuir la resistencia a drogas de las células tumorales por 5-30 veces, e incrementar dramáticamente la apoptosis de las células tumorales inducida por numerosas drogas de quimioterápia. La presente invención será adicionalmente ilustrada mediante los siguientes ejemplos. Podrá ser apreciado que, dichos ejemplos tienen el objetivo de ilustrar la invención, pero no de limitar el alcance de la invención. Par los métodos experimentales en los siguientes ejemplos, éstos son llevados a cabo bajo condiciones de rutina o de conformidad con las indicaciones de los fabricantes, a meno de que se especifique lo contrario.

Ejemplo 1. Extracción de derivados de fftaOida de Digusticus waMichii ffrartchet y angélica. 3kg de materiales medicinales (lingusticus wallichii franchet o angélica) fueron secados y molidos y filtrados con una criba de 20 mallas. El polvo resultante fue extraído 3 veces mediante un volumen doble (v w) de cloroformo. El cloroformo fue removido de la solución de extracción y la solución restante fue condensada en un extracto. El extracto fue luego extraído con n-hexano y metanol. La fase de metanol fue hecha fluir a través de una columna cromatográfica de gel de sílice G254 repetidamente con n-hexano y acetonitrilo (en una proporción de volumen de 9:1 a 5:5) como eluente, para dar a los compuesto S1 -S5, los cuales orresponden al pico de 8, 12, 7, 14, 3 en la Figura 1 , respectivamente. La fase de n-hexano se hizo fluir a través de una columna cromatográfica de gel de sílice G254 repetidamente con ligroina y ester acético (en una proporción de 9:1 a ester acético solamente) como eluente, para dar los componentes S6-S8 que corresponden al pico de 16, 18, 17 en la Figura 1 , respectivamente. Cada uno de éstos monómeros fue disuelto en un líquido polar adecuado y recristal izado mediante una sobresaturación a temperatura ambiente durante 2-3 veces. El cristal resultante fue identificado mediante NMR. El componente de S -S5 son monómeros de derivados de PA, y los compuestos de S6-S8 son dímeros de derivados de PA. SI : ,H- MR(CDCl3)54.96(lH,dd,J=6.5,4.0,H-3) 2.45(4H,m,H-4,H-5) 5.88(lH,dt,J= 10.0,3.5,H-6) 6.16(lH,dt,J=10.0,1.0,H-7) 1.51(lH,m, H-8a),1.85(lH,m,H-8b) 1.36(4H,m,H-9 H-10) 0.87(3H,t,J=^.5,H-l l) S2 : 1H-NMR(CDCI3)65.52(lH,dd,J=8.0,3.2,H-3), 7.33(IH,dd,J=7.5,1.4, H- 5) ,7.31(lH,t,J=7.5,H-6),7.10(lH,dd,J=7.5,1.4,H-7),2.31 1.73(each 1H, m,H-8), 1.37(4H,m,H-9,H-10), 0.89(3H,t,J=7.1,H-l l), 9.59(lH,s,4-OH) 13C-NMR(CDCI3) 6171.2(s,C-l) 80.9(d,C-3) 136.1(s,C-3a) 152.4(s,C-4) 120.2(d,C-5) 130.3(d,C- 6) 115.9(d,C-7) 127.8(s,C-7a) 32.3(t,C-8) 26.9(t,C-9) 22.4(t,C-10) 13.9(q,C-l l) S3 : 1H-NMR52.59(2H,m,H-4) 2.06,2.14(each lH,m,H-5) 4.33(1 H,ddd,J=5.5,3.5,2.5,H-6) 4.61(lH,brd,J=2.5,H-7) 5.36(1H, t,J=8.0,H-8) 2.38(2H,m,J=8.0,7.5,H-9) 1.58(2H,m,J=7.5,7.5,H-10) 0.96(3H,t,J=7.5, H-l l) S4: 1H- MR(CDCl3)52.47(2H,m,H-4) 2.57(2H,t,J=13.5,H-5) 5.96(lH,dt,J=9.5 4.0,H-6) 6.24(lH,d =9.5,1.5,H-7) 5.19(lH,t,J=8.0,H-8) 2.33(2H,q,J=7.5 H-9) 1.47(2H,m,H-10) 0.92(3H,t,J=^7.5,H-l l) S5 : 1H-NMR(CDC13) 52.01, 1.91(2H,m,H-4);1.92,1.67(2H,m,H-5); 3.46(1 H,q,H-5); 3.77(lH,d,H-7); 5.13(lH,t,H-8); 1.96(2H,m,H-9); 1.37(2H,m,H-10); 0.96(3H,t,H-l 1); 2.0(lH,m,6-OH,7-OH) S6: 'H-NMR(CDC13) 62.02, 2.08 (each IH, m, H-4) 1.54, 1.91 (each 1H, m, H-5) 2.55 (lH,t, J=7.8, H-6) 3.25 (lH,d,J=8.9, H-7) 5.7(lH,t,J=7.8,H-8) 2.29 (2H,q,J=7.3,H-9) 1.46 (2H, m, H-10) 0.93 (3H,t,J=7.3,H-l l) 1.4, 2.03 (lH,m,H-4') 1.30,1.88(lH,m,H-5') 2.99 (2H,m,H-6') 7.36 (lH,d,J=6.6, H-7') 5.0 (lH,t,J=7.6,H-8') 2.18 (2H,m,H-9') 1.45 (2H,m,H-9') 0.92 (3H,t,J=7.3) 13C-NMR(CDC13) 5168.4 (C-l), 148.1 (C-3), 155.0 (C-3a), 19.8 (C-4), 29.0 (C-5), 38.4 (C-6), 41.6 (a,C-7), 126.6 (C-7a), 112.1 (C-8), 28.0 (C-9), 22.3 (C-10), 13.9 (b,C-l l), 164.9 (C-l'), 150.5 (C-3'), 47.6 (C-3'a), 31.1 (C-4'), 25.8 (C-5'), 41.5 (a,C-6'), 142.0 (C-7'), 134.3 (C-7'a), 108.8 (C-8'), 27.5 (C-9'), 22.3 (C-10'), 13.8 (b,C-l l') S7: 'H- MR(CDC13) 62.02,2.57 (each lH,m,H-4) 2.02,2.17 (each lH,m,H-5) 2.55 (lH,m,H-6) 3.47 (lH,d,J=7.3,H-7) 5.21 (lH,t,J=7.8,H-8) 2.33 (2H,m,H-9) 1.50 (2H,m,H-10) 0.95 (3H,t,J=7.6,H-l l) 2.58,2.74 (each lH,m,H-4') 2.47,2.75 ( each lH,m,H-5') 5.93 (lH,dt,J=9.6,4.1, H-6') 6.17 (lH,dt,J=9.6, 1.8, H-7') 2.94 (lH,q,J=7.8,H-8') 1.45 (2H,m,H-9') 1.14 (2H,m,H-10') 0.87 (3H,t,J=7.6,H-l l') 13C-NMR(CDC13) 5168.5 (C-l), 149.2 (C-3), 154.6 (C-3a), 19.6 (C-4), 26.2 (C-5), 35.0 (c,C-6), 44.0 (C-7), 122.3 (c,C-7a), 112.2 (C-8), 28.0 (C-9), 22.4 (C-10), 13.9 (C-l l), 170.3 (C-1 '), 92.0 (C-3'), 160.1 (C-3'a), 21.0 (c,C-4'), 20.7 (c,C-5'), 138.7 (C-6'), 117.0 (C-7'), 122.5 (d,C-7'a), 32.3 (c,C-8'), 20.0 (c,C-9'), 22.6 (C-10'), 14.1 (C-l 1 ') 1H-NMR(CDC13) 64.56 (??,?t,?-3) 1.98, 2.08 (each lH,m,H-4) 1.53, 1.90 (each lH,m,H-5) 2.54 (lH,m,H-6) 3.18 (lH,d,J=8.9,H-7) 1.38,1.70 (each lH,m,H-8) 1.26 (2H,m,H-9) 1.45 (2H,m,H-10) 0.93 (3H,t,J=7.34,H-l 1) 1.40,2.03 (each lH,m,H-4') 2.30, 1.87 (each lH,m,H-5') 2.97 (lH,m,H-6') 7.33 (lH,cLJ=6.6,H-7') 4.98 (lH,t,J=7.3) 2.18 (2H,q,J=7.8,H-9') 1.44 (2H,m,H-10') 0.93 (3H,t,J=7.3,H-l 1 ') 13C-NMR(CDC13) 6165.0 (C-l), 82.4 (C-3), 47.3 (C-3a), 30.9 (C-4), 25.7 (C-5), 41.6 (C-6), 141.9 (C-7), 134.5 (C-7a), 32.2 (C-8), 26.5 (C-9), 22.3 (C-10), 13.7 (C-l l), 171.9 (C-l '), 150.5 (C-2'), 168.1 (C-3a), 22.4 (C-4'), 28.8 (C-5'), 38.3 (C-6'), 41.7 (C-7'), 127.1 (C-7a'), 108.6 (C-8'), 27.4 (C-9'), 22.2 (C-10'), 13.9 (C-? G) Los monómeros o dímeros de derivados de PA de S1 -S8 obtenidos de conformidad como se indicó anteriormente, fueron usados en los siguientes ejemplos. Los componentes de S1-S5 son monómeros de derivados de PA, y los compuestos de S6-S8 son dímeros de derivados de PA. Ejemplo 2. Determinación de resistencia a drogas de las líneas de células. Las siguientes líneas de células fueron usadas: K562 (líneas de célula de leucemia mieloide crónica humana) y K562/Adr (una línea de células con resistencia a drogas de quimioterapia tal como Adriamycin inducida por una larga exposición a dosis bajas de Adriamycin); KB (líneas de células epiteliales orales) y KBv200 (una célula con resistencia a drogas de quimioterapia como Vincristine, inducida por una larga exposición a una baja dosis de Vincristine), MCF-7 (líneas de célula de cáncer mamario humano) y MCF-7/Adr (una línea de células con resistencia a drogas de quimioterapia como Adriamycin inducido por una larga exposición a bajas dosis de Adriamycin). Todas las líneas de células mencionadas anteriormente fueron compradas del Institute of Hematology, Chínese Academy of Medical Sciences. La línea de células resistente a múltiples drogas de K562/Adr se caracteriza principalmente por la concurrencia de múltiples mecanismos resistentes incluyendo la expresión aumentada de la familia de proteínas P-gp y Bel-2, y la actividad aumentada de glioxalasa I, etc. K562/Adr es resistente a Adriamycin 20 veces más que K562, y al mismo tiempo resistente a Vincristine, Daunomycin, Mitoxantrone, Taxol, etc.

La línea de células resistente a múltiples drogas de KBv200 se caracteriza también por la concurrencia de múltiples mecanismos de resistencia, incluyendo la expresión aumentada de la familia de proteínas P-gp y Bcl-2 y la actividad aumentada de glioxalasa I, etc. KBv200 es resistente a Vincristine más de 100 veces en comparación con KB, y al mismo tiempo resistente a Vincristine, Daunomycin, Mitoxantrone, Taxol, etc. Similarmente, la línea de células resistente a múltiples drogas de MCF-7/Adr se caracteriza también por la concurrencia de múltiples mecanismos de resistencia, incluyendo la expresión aumentada de la familia de proteínas P-gp y Bcl-2 y la actividad aumentada de glioxalasa I, etc. La concentración de mediana actividad inhibitoria (IC50) fue calculada mediante el software GraphPad Prism (San Diego, CA). La reacción de la droga fue analizada mediante el modelo de regresión no linear Sigmoldal. Los reactivos e instrumentos usados fueron los siguientes. Solución de monómero y dímero de PA: el compuesto fue disuelto en DMSO para preparar una solución efectiva de 5 mg/mL, y luego se usó RPMI 1640 medio para preparar la solución efectiva. Adriamycin (Adr), Vincristine(VIN), Taxol, cisplatin (DDP), RPMI 640, MTT, suero fetal bovino, placa de cultivo, caja de cultivo de bióxido de carbono, Instrumento para Clasificación por enzimas, Cromatógrafo Líquido de Alto Desempeño (HPLC), Clasificador de Células Activado por Fluorescencia (FACS), kit para la detección de anticuerpos P-gp por fluorescencia UIU2 (comprado de Immunotech A Coulter Company, Francia). 1. Expresión de P-gp determinado por FACS. Las células en una fase logarítmica fueron recolectadas y lavadas mediante PBS dos veces. La expresión P-gp fue determinada por FACS de conformidad con las instrucciones en el kit para la detección de anticuerpos P-gp por fluorescencia UIU2. Fueron contadas 10,000 células por muestra. Resultados. K562: la tasa positiva de expresión P-gp fue 0.22%; K562/Adr: la tasa positiva de expresión P-gp fue de 83.6%.

KB: la tasa positiva de expresión P-.gp fue de 0.37%; KBv200: la tasa positiva de expresión P-gp fue 76.3%. MCF-7: la tasa positiva de expresión P-.gp fue de 0.36%; MCF-7/Adr: la tasa positiva de expresión P-gp fue 83.4%. Dichos resultados demostraron que el principal mecanismo de resistencia a las drogas de todas las líneas de células probadas puede estar asociado con una alta expresión de P-gp. 2. Determinación de actividad de Glioxalasa 1 (GLOl) Las células fueron repetidamente congeladas-descongeladas en PBS conteniendo 1 mM PMSF, descompuestas por ultrasonicación, centrifugadas a 12000 por 20 minutos y luego, el sobrenadante fue recolectado. Una mezcla de 7.9 mM MG, 1 mM de glutationa, 14.6mM de MgS04, 182m de imidazola-HCL (PH7.0) fue usada para determinar el GLOl. El valor OD fue determinado a 240nm. Los resultados se muestran en la Tabla I. Table 1 Los resultados indican que uno de los mecanismos de resistencia a la droga de las líneas de células probada está relacionado con una actividad incrementada de GLO1 . 3. Determinación de expresión de Bcl-2 Las células fueron lisadas en una solución para lisar células NP-40 y analizadas cuantitativamente por BCA. Las proteínas fueron separadas en un gel 1.2% SDS-PAGE y transferidas a unas membranas de nitrato de celulosa cuando el gel se encontraba parcialmente seco. Se agregó un anticuerpo primario (Sigma Inc.) a la membrana y se visualizó. Lo resultados son mostrados en la Figura 2. Los resultados indican que uno de los mecanismos de resistencia a las drogas de la línea de células probada se encuentra relacionado con una alta expresión de Bcl-2 2. Determinación de resistencia a Das drogas de las líneas de céHuDas resistentes a Das drogas a drogas de quimioterapia convencionales.. Las células en una fase logarítmica fueron recolectadas y agregadas a un medio RPMI 1640 (conteniendo 10% de suero fetal bovino) para preparar una suspensión de células. Luego la suspensión de células fue colocada en una placa de 96 pocilios a 100 a µ? por pocilio (1 x104 cell/pocillo). Fueron agregados directamente Adriamycin, Vincristine, Taxol, cisplatin de diferentes gradientes de concentración a las células semi suspendidas (K562 y K562/Adr). Las células adherentes fueron cultivadas durante 24 horas después de su inoculación de tal forma que se pudieran adherir completamente, y luego las fueron agregadas las drogas anteriormente mencionada en diferentes concentraciones. Había seis pocilios paralelos repetidas para cada gradiente de concentración. El medio fue aumentado hasta un volumen final de µ? por pocilio. Las células fueron cultivadas a unas condiciones de 37° C, humedad saturada, 5% de CO2 durante 68 horas. Se agregaron 50 µ/ MTT (2mg/mL) por pocilio. La placa de 96 pocilios fue centrifugada y el sobrenadante fue removido. Luego se agregaron 120 µ? DMSO por pocilio y fueron sometidas a vibración en un vibrador. El valor de OD fue determinado a una longitud de onda de 590nm mediante un instrumento de clasificación por enzimas después de que el cristal fue disuelto completamente. El método de cálculo: IC50 = concentración de droga cuando la taza inhibitoria fue de 50%. El factor de resistencia a la droga (RF) = el IC50 de las células resistentes a la droga / el IC50 de las células sensibles. Los resultados de la determinación a la resistencia a las drogas de las líneas de células a drogas de quimioterapia convencionales se muestran en la Tabla 2 (IC50: Mg/mL). Tabla 2 562 K562/Adr RF B Bv200 RF MCF-7 MCF-7/Adr RF Adr 0.215 14.06 65.39 0.490 16.28 33.22 0.312 18.96 59.07 ±0.152 ±0.350 ±0.176 ±1.03 ±0.143 ±0.67 VCR 0.218 12.15 55.73 0.153 21.34 139.5 0.096 18.6 193.75 ±0.01 1 ±0.576 ±0.092 ±1.21 ±0.014 ±1.75 Taxol 0.0247 0.932 37.72 0.032 1.348 42.12 0.0415 0.743 17.65 ±0.001 ±0.092 ±0.001 ±0.002 ±0.003 ±0.21 DDP 0.2274 1.075 4.727 0.5509 7.785 14.13 0.6453 7.342 11.38 ±0.078 ±0.5646 ±0.094 ±0.6536 ±0.1675 ±0.764 Los resultados mostraron que la resistencia a las drogas de las líneas de células probadas tenían también resistencia a las drogas de quimioterapia convencionales, estos es, una resistencia a múltiples drogas Ejemplo 2. Evaluación de! efecto citotógico de derivados de PA - 5a habilidad de inhibir el crecimiento de líneas de células resistentes a las drogas. Métodos: 1X103 células por pocilio fueron inoculadas en una placa de 96 pocilios. Se agregó PA directamente a K562/Adr y a KBV200 y MCF-7/Adr después de su adhesión. Las concentraciones de las drogas fueron 0, 0.1 , 0.5, 1 , 5, 10, 20, 40 , 80, 160 g/mL. Se determinó el MTT de conformidad con el método del ejemplo 2 y el IC50 fue calculado. El experimento fue repetido tres veces. Los resultados de la determinación del efecto inhibidor de crecimiento de PA en las células resistentes a las drogas se muestran en la Tabla 3 (IC50 (pg/mL)). Tabla 3 Los resultados muestran que los derivados de PA no tienen efectos citotóxicos significativos a la concentración de 10 pg/mL. Ejemplo 4. Evaluación del efecto citológico de derivados de PA- efecto sensibilizador a las drogas de quimioterapia convencionales. Las células en una fase logarítmica fueron recolectadas y agregadas e un medio RPMI 1640 (conteniendo 10% de suero fetal bovino) para hacer una suspensión de células. La suspensión de células fue agregada a una placa de 96 pocilios a 100 µ? por pocilio, y el número de células fue 1X103 (células suspendidas) o 1X103 (células adherentes) por pocilio. Después de la inoculación, las células suspendidas fueron adaptadas durante media hora en una placa y las células adherentes fueron cultivadas para permitir su adhesión antes de que las drogas fueran agregadas. Los grupos de control (Ctrl) fueron agregados con drogas anti-tumorales pero sin PA. La concentración de droga de cada grupo PA fue de ??µa/mL. Las concentraciones de drogas de quimioterapia se incrementaron de 0.01 µg mL a 20 µa^G??. Había seis pocilios repetidas paralelas para cada gradiente de concentración. Se agregó RPMI 1640 hasta un volumen final de 200 µ? por pocilio. Las células fueron cultivadas a unas condiciones de 37° C, humedad saturada, 5% de CO2 durante 68 horas. El MTT fue determinado y el IC50 fue calculado de conformidad con el ejemplo 4. La fórmula del factor de resistencia: Factor de Resistencia (RF) = al IC50 sin sensibilizador / el IC50 con sensibilizador. Los resultados de la determinación del efecto sensibilizador de PA (10 µg/mL) en células K562/Adr se muestran en la tabla 4. Los resultados de la determinación del efecto sensibilizador de PA (10 µg/mL) en células KBv200 se muestran en la tabla 5. Los resultados de la determinación del efecto sensibilizador en PA (10 µg/mL) en células MCF-7/Adr se muestran en la tabla 6. Tabla 4 Ctrl SI RF(CtnVSl) S2 RF(Ctrl/S2) Vin 12.13 1.599 6.214 5.690 1.757 ±0.3492 ±0.2788 ±0.0754 Adr 7.674 0.1051 34.99 0.0748 41.12 ±0.1603 ±0.0049 ±0.0109 Taxol 0.8225 0.0342 24.04 0.0778 10.57 ±0.0073 ±0.0073 ±0.0062 DDP 5.311 1.023 5.1 16 0.9321 5.698 ±0.4429 ±0.3232 ±0.2372 RF(CtrVS3) S4 RF(CtrVS4) S5 RF(Ctrl/S5) Vin 2.476 4.899 1.886 6.432 3.901 3.109 ±0.6062 ±0.1602 ±0.6772 Adr 0.5507 13.93 1.214 6.349 1.225 6.264 ±0.049 ±0.0707 ±0.515 Taxol 0.1433 5.740 0.3410 2.412 0.3883 2.117 ±0.022 ±0.0105 ±0.0436 DDP 2.371 2.239 1.766 3.007 2.5239 2.104 ±0.8736 ±0.3346 ±0.1452 S6 RF(Ctrl/S6) S7 RF(Ctrl/S7) S8 RF(Ctrl/S8) Vin 6.620 1.833 3.061 3.963 1.532 7.918 ±0.3211 ±0.6332 ±0.3442 Adr 1.228 6.249 0.9294 8.257 4.273 1.796 ±0.699 ±0.1834 ±0.8435 Taxol 0.5126 1.641 0.5306 1.550 0.2346 3.506 ±0.1053 ±0.1165 ±0.0559 DDP 3.875 1.371 3.213 0.653 1.9504 2.722 ±0.7835 ±0.5643 ±0.3423 Tabla 5 Ctrl SI RF(CrrI/Sl) S2 RF(Ctrl/S2) Vin 10.74 0.8245 13.03 0.9422 1 1.40 ±0.9923 ±0.2934 ±0.2002 Adr 4.391 0.4277 10.27 0.3591 12.23 ±0.3356 ±0.156 ±0.0429 Taxol 1.015 0.1935 5.245 0.0939 10.83 ±0.0421 ±0.0045 ±0.0054 DDP 5.868 0.7278 8.063 2.121 2.767 ±0.2438 ±0.0569 ±0.3337 S3 RF(Ctrl S3) S4 RF(Ctrl/S4) S5 RF(Ctrl/S5) Vin 1.741 6.169 0.826 13.02 5.142 2.088 ±0.3922 ±0.0412 ±0.0400 Adr 0.2315 18.97 0.8237 5.331 0.2591 16.95 ±0.9545 ±0.2253 ±0.0426 Taxol 0.3983 2.548 0.1582 6.416 0.3164 13.88 ±0.08876 ±0.0211 ±0.0103 DDP 0.8164 7.188 0.8406 6.981 0.1010 3.208 ±0.0103 ±0.0501 ±0.0137 S6 RF(Ctrl/S6) S7 RF(Ctrl/S7) S8 RF(Ctrl/S8) Vin 3.214 3.342 1.456 7.376 1.4662 7.326 ±0.1903 ±0.3952 ±0.1152 Adr 1.912 2.297 1.826 2.405 1.212 3.623 ±0.2206 ±0.5297 ±0.4603 Taxol 0.1164 8.72 0.196 5.179 0.2623 3.87 ±0.0103 ±0.0136 ±0.0757 DDP 2.238 2.622 0.988 5.939 1.3412 4.375 ±0.3891 ±0.2551 ±0.0885 Tabla 6 Ctrl SI RF(Ctrl/Sl) S2 RF(Ctrl/S2) Vin 14.07 1.266 11.12 2.255 6.239 ±1.953 ±0.4328 ±0.9912 Adr 6.321 0.5572 11.34 0.911 6.939 ±0.7753 ±0.3056 ±0.2902 Taxol 0.906 0.3374 2.685 0.0889 10.19 ±0.213 ±0.045 ±0.024 DDP 7.708 2.283 3.376 3.005 2.565 ±1.077 ±0.6489 ±0.1776 S3 RF(Ctrl/S3) S4 RF(Ctrl/S4) S5 RF(Ctrl/S5) Vin 3.531 4.008 0.541 26.01 2.029 6.934 ±0.5230 ±0.4781 ±0.6483 Adr 1.522 4.153 2.030 3.1 14 1.2591 5.02 ±0.3126 ±0.7546 ±0.6673 Taxol 0.2803 3.232 0.2117 4.279 0.058 15.62 ±0.0432 ±0.0211 ±0.053 DDP 1.149 6.708 1.504 5.125 1.710 4.508 ±0.4103 ±0.5031 ±0.9137 S6 RF(CtrVS6) S7 RF(CtrVS7) S8 RF(Ctrl/S8) Vin 1.064 13.22 3.673 3.831 1.466 9.597 ±0.1903 ±0.5122 ±0.1152 Adr 0.5022 12.59 0.4476 14.12 1.212 5.639 ±0.2160 ±0.1297 ±0.4603 Taxol 0.2304 3.932 0.129 7.023 0.562 1.612 ±0.0307 ±0.0146 ±0.0737 DDP 3.035 2.539 1.183 6.516 1.203 6.407 ±0.621 ±0.3503 ±0.3302 Ejemplo 5. Evaluación del efecto citológico de derivados de PA-efecto sensibilizador para muerte de células inducidas por drogas de quimioterapia. La inoculación de células e inducción de drogas fueron realizadas de conformidad con el ejemplo 2. Cuarenta y ocho horas más tarde 5 pL de azul de tyrpan fueron agregados a cada pocilio. Cinco minutos mas tarde, las células fueron observadas bajo microscopio. Se contaron quinientas células por pocilio. Las células marcadas con azul eran células muertas. La taza de supervivencia de de las células fue calculada. Taza de supervivencia de células (%) = [1 -células muertas (azul) / 500]*100. El efecto sensibilizador de los derivados de PA para la muerte de células inducidas por Adriamycin fue mostrada en la Figura 3. La concentración de cada componente de S1-S8 fue de 10 pL mL. La concentración de Adr fue de 2.5 pL/mL. S1 +-S8+ representa el uso combinado de S(10 pL mL) y Adr (2.5 pL/mL). Los resultados muestran que los derivados de PA pueden mejorar notablemente la muerte de las células inducida por Adr. Ejemplo 6. Determinación FACS del efecto sensibilizador de derivados de PA por apoptosis inducida por drogas de quimioterapia. Se inoculó MCF-7/Adr en una placa de 6 pocilios (1x106 células/pocilio). Las células fueron cultivadas durante 24 horas, y luego el PA y las drogas de quimioterapia fueron agregadas de conformidad como se describió anteriormente. Las células fueron cultivadas durante 72 horas más. Las células fueron digeridas por 0.25% de trysin y recolectadas. La aglomeración de células fue fijada mediante un 70% de etanol pre- enfriado y preservada a 4o C. Las muestras fueron lavadas mediante PBS tres veces, digeridas mediante RNase (1g/mL) durante 15 minutos, marcadas con iodido de propidio (Pl, 50 mg/L) durante 30 minutos, y luego medida mediante un Clasificador de Células Activado por Florescencia y el porcentaje de células muertas fue calculado. Los resultados se muestran en la figura 4. La concentración de Adr fue de 2.5 pL/mL. La concentración de PA fue de 10 pL mL. S1+-S8+ representa el uso combinado de S(10 pUmL) y de Adr(2.5 uL/mK). Los resultados muestran que los derivados de PA pueden sensibilizar notablemente la muerte de células inducida por Adr. Todos los documentos citados son incorporados a la invención como referencia, como si cada uno de ellos fuera individualmente incorporado. Además, será apreciado que, de la anterior descripción de la invención, las personas con conocimientos en el ramo podrán efectuar varios cambios o modificaciones de la invención, y estos equivalentes aún estarán dentro del alcance de la invención definida mediante las reivindicaciones adjuntas de la solicitud.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES. 1. Uso de ftalida o su derivado de la fórmula (I) en la elaboración de un sensibilizador o revertidor de drogas anti-tumorales en donde: R1 es un hidrógeno, hidroxil, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C1-C8 alcoxil, C1-C4 carboxil o halógeno; R2 es hidrógeno, hidroxil C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C1-C8 alcoxil, C1-C4 carboxil o halógeno o R2 se encuentra ausente; R3 y R4 son hidrógenos independientes, hidroxil, C1 -C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, C1-C8 alcoxil o halógeno; R5 y R8 son hidrógeno, hidroxil, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8, cicloalquil, C1-C8alcoxil, C1-C4 carboxil, fenil, aril, aralquil, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros el cual contiene 1-2 átomos de nitrógeno o halógeno; R6 y R7 son hidrógenos independientes, hidroxil, C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C1-C4 carboxil o halógeno; o R6 y R7 están unidos para formar un anillo de 5-7 miembros; en donde, el alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, alcoxil, fenil, aril, aralkil y anillo heterocíclico son sustituidos por 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende de C1-C3 alquil, hidroxil y halógeno. 2. El uso de la reivindicación 1 , en donde dicho derivado es un derivado de dos hidrógenos o un derivado de cuatro hidrógenos de la fórmula (I), o el dímero de la ftalida de la fórmula (I) o el derivado de dos hidrógenos o el derivado de cuatro hidrógenos de la misma. 3. El uso de la reivindicación 1 , en donde la estructura de dicha ftalida o derivada de la misma es seleccionada de. ?? O o O (7) O (8) a O b (10) (?) (12) 5. El uso de la reivindicación 1 , en donde dichas drogas anti-tumorales son seleccionadas de: Adriamycin; Vmcristine, Taxol; Cisplatin; Actinomycin; Bleomycin; Busulfan; Capecitabine; Carboplatin; Carmustine; Chiorambucil; Cyclophosphamide; Cytarabine; Daunorubicin; Epirubicin; Etopl; Vepeside; Etoposide; Fludarabine; Fluorouracil; Gemcitabine;Trastuzumab¡ Hydroxycarbamide; Idarubicin; Ifosfamide; Irinotecan; Lomustine; Lomustine; Melphalan; Melphalan; Mercaptopurine; Methotrexate; Mitomycin; Mitoxantrone; Dihydroxyanthraquinonel ; Oxaliplatin; Procarbazine; Methylhydrazine; Mabthera; Steroid; Streptozocin; Streptozocin; Taxol; Docetaxel; Thioguanine; Thiotepa; Ledertepa; Tespamin; Raltitrexed; Topotecan; Treosulfan; Uracil; Vinblastine; Vinca alkaloid; Vindesine; Vinorelbine; Glivec; Hydroxycamptothecin; y derivados o mezclas de las mismas. 6. El uso de la reivindicación 1 , en donde dichas drogas anti-tumorales son usadas para tratar tumores seleccionados del grupo que comprende de: células no pequeñas de cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer intestinal, hepatocarcinoma, leucemia, mieloma, linfoma, cáncer mamario, cáncer ovárico, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de colon, o sarcoma. 7. Una composición farmacéutica comprendiendo: (a) una cantidad efectiva de ftalida o un derivado de la misma de la fórmula (i), (b) una cantidad segura y efectiva de una droga anti-tumoral, y (c) un vehículo farmacéutico aceptable; en donde dicha droga anti-tumoral es seleccionada de: Adriamycin; Vincristine; Taxol; Cisplatin; Actinomycin; Bleomycin; Busulfan; Capecitabine; Carboplatin; Carmustine; Chlorambucil; Cyclophosphamide; Cytarabine; Daunorubicin; Epirubicin; Etopl; Vepeside; Etoposide; Fludarabine; Fluorouracil; Gemcitabine;Trastuzumab; Hydroxycarbamide; Idarubicin; Ifosfamide; Irinotecan; Lomustine; Lomustine; Melphalan; Melphalan; Mercaptopurine; Methotrexate; Mitomycin; Mitoxantrone; Dihydroxyanthraquinonel ; Oxaliplatin; Procarbazine; Methylhydrazine; Mabthera; Steroid; Streptozocin; Streptozocin; Taxol; Docetaxel; Thioguanine; Thiotepa; Ledertepa; Tespamin; Raltitrexed; Topotecan; Treosulfan; Uracil; Vinblastine; Vinca alkaloid; Vindesine; Vinorelbine; Glivec; Hydroxycamptothecin; y derivados y mezclas de las mismas. 8. El uso del derivado de ftalida de la fórmula (i) en la elaboración de una composición que resuelve la sobre-expresión de P-gp o Bcl-2, o la sobre-actividad de glioxalasa I. 9. Un método para tratar tumores, comprendiendo administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad segura u efectiva de ftalida o un derivado de ia misma de la fórmula (i). 10. El método de la reivindicación 9, comprendiendo adicionalmente administrar por lo menos una droga anti-tumoral seleccionada de: Adriamycin; Vincristine; Taxol; Cisplatin; Actinomycin; Bleomycin; Busulfan; Capecitabine; Carboplatin; Carmustine; Chlorambucil; Cyclophosphamide; Cytarabine; Daunorubicin; Epirubicin; Etopl; Vepeside; Etoposide; Fludarabine; Fluorouracil; Gemcitabine;Trastuzumab; Hydroxycarbamide; Idarubicin; Ifosfamide; Irinotecan; Lomustine; Lomustine; Melphalan; Melphalan, Mercaptopurine; Methotrexate; Mitomycin, Mitoxantrone; Dihydroxyanthraquinonel ; Oxaliplatin; Procarbazine; Methylhydrazine; Mabthera; Steroid; Streptozocin; Streptozocin; Taxol; Docetaxel; Thioguanine; Thiotepa; Ledertepa; Tespamin; Raltitrexed; Topotecan; Treosulfan; Uracil; Vinblastine; Vinca alkaloid; Vindesine; Vinorelbine; Glivec; Hydroxycamptothecin; y derivados o mezclas de las mismas.