MX2008000972A - Uso de derivados y analogos de tiazol en el tratamiento del cancer - Google Patents

Uso de derivados y analogos de tiazol en el tratamiento del cancer

Info

Publication number
MX2008000972A
MX2008000972A MXMX/A/2008/000972A MX2008000972A MX2008000972A MX 2008000972 A MX2008000972 A MX 2008000972A MX 2008000972 A MX2008000972 A MX 2008000972A MX 2008000972 A MX2008000972 A MX 2008000972A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
thiazolidin
benzyl
Prior art date
Application number
MXMX/A/2008/000972A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Hedberg
Guido Kurz
Bjorn Eriksson
Jacob Westman
Original Assignee
Betagenon Ab
Eriksson Bjoern
Christian Hedberg
Guido Kurz
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Betagenon Ab, Eriksson Bjoern, Christian Hedberg, Guido Kurz filed Critical Betagenon Ab
Publication of MX2008000972A publication Critical patent/MX2008000972A/es

Links

Abstract

Se provee el uso de un compuesto de fórmula (I) (ver fórmula (I)), en donde X, Y, T, W, A1, A2, R1, R5 y R6 tienen los significados que se dan en la descripción, para fabricar un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Description

USO DE DERIVADOS Y ANÁLOGOS DE TIAZOL EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un uso farmacéutico novedoso de algunos compuestos, algunos de los cuales son novedosos o no son conocidos para usar como agentes farmacéuticos. En particular, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos en el tratamiento del cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La elevación de los ácidos grasos libres (FFA's) en el plasma estimula las células ß pancreáticas y es una causa de hiperinsulinemia. El exceso de adiposidad está asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en diferentes grados, tal como adenoma colorectal, cáncer de mama (posmenopáusico), cáncer endometrial, cáncer de riñon, adenocarcinoma esofágico, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado y cáncer cervical (Calle y Kaaks (2004), Nature Reviews Cáncer, 4, 579-591). Estudios recientes sugieren que la hiperinsulinemia se correlaciona, entre otras cosas, con la incidencia del cáncer de colon, de mama letal y de próstata.
En el cáncer de próstata se ha visto que la hiperinsulinemia es un factor de riesgo prospectivo para la muerte y los datos apoyan que la concentración de insulina se podría usar como marcador de la prognosis del cáncer de próstata (Hammarsten y Hógstedt (2005), European Journal of Cáncer, 41 , 2887). Varios mecanismos pueden vincular la hiperinsulinemia con la incidencia y resultado del cáncer de mama. En primer lugar, la hiperinsulinemia crónica origina una mayor producción de testosterona y estrógeno ováricos e inhibe la producción hepática de la globulina de unión de hormonas sexuales, un perfil de hormona sexual que está asociado con el cáncer de mama. En segundo lugar, la hiperinsulinemia suprime la producción hepática de la proteína 1 de unión del factor de crecimiento de tipo insulina (IGFBP-1), y por lo tanto aumenta la concentración circulante de IGF-1 , que tiene un potente efecto mitogénico sobre el tejido de la mama. En tercer lugar, la misma insulina puede tener un efecto mitogénico directo sobre las células del cáncer de mama. El estudio de Hardy y otros ((2005), J. Biol. Chem. 280, 13285) muestra que los FFA's estimulan directamente el crecimiento de las células del cáncer de mama de manera dependiente de GPR40. Además, estudios de expresión realizados en tejido de tumor aislado de 120 pacientes con cáncer de mama, muestran una expresión frecuente de GPR40, enfatizando la relevancia clínica de los hallazgos de Hardy (véase por ejemplo Ma y otros, Cáncer Cell (2004) 6, 445).
Otro estudio de expresión sobre material clínico de pacientes con cáncer de colon sugiere que mecanismos similares también podrían ser revelantes en estas malignidades (véase http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ projects/geo/gds/gds_browse.cgi?gds=1263). US 1293741 describe, entre otras cosas, tiazolidinonas. Sin embargo, no se menciona el uso de los compuestos descritos en el tratamiento del cáncer. US 4,103,018 y US 4,665,083 describen, entre otras cosas, tiazolidinonas. Sin embargo, no se menciona ni sugiere el uso de los compuestos descritos en el tratamiento del cáncer. WO 2005/051890 describe, entre otras cosas, tiazolidinonas (que finalmente están sustituidas con un grupo ciclopropilo) que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, no se menciona ni sugiere en este documento el uso de los compuestos en el tratamiento del cáncer. EP 1 535 915 describe varios compuestos basados en furano y tiofeno. Se menciona el cáncer como una de muchas indicaciones. EP 1 559 422 describe una amplia gama de compuestos para usar en el tratamiento, entre otros, del cáncer. Sin embargo, este documento no parece referirse a tiazolidinonas. Las solicitudes de patente internacional WO 2005/075471 y WO 2005/116002 describen, entre otras cosas, tiazolidinonas y oxazolidinonas como inhibidores de 11-ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. No se menciona ni sugiere el uso de los compuestos descritos para el tratamiento del cáncer. La solicitud de patente internacional WO 2006/040050 describe algunas quinazolinilmetilen tiazolidinonas como inhibidores de CDK1. Similarmente, la solicitud de patente de EE. UU. US 2006/0004045 describe quinolinilmetilen tiazolidinonas. Los presentes inventores han encontrado ahora sorprendentemente compuestos que son capaces de antagonizar el efecto estimulador de los FFA's sobre la proliferación celular cuando se prueban en una prueba que utiliza una línea de células humanas de cáncer de mama (MDA-MB-231). De esta manera, los compuestos pueden tener un efecto inhibidor sorprendentemente benéfico sobre la capacidad de sobrevivir de los tumores de este tipo, y del cáncer en general.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención, se provee el uso de un compuesto de fórmula I, en donde: X representa -[C(R8)(R9)]n-; n representa 0, 1 , 2 o 3; Y representa -C(O)-, -S(O)2- o =C(R10)-; T representa -S- o -O-; W representa -NR7-, -CR7R7-, -NR7C(O)-, -NR7S(0)2-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, o un enlace; uno de A o A2 representa un enlace doble y el otro representa un enlace sencillo; cuando A^ representa un enlace sencillo, A2 es un enlace doble y R6 no existe; cuando A2 representa un enlace sencillo, A-i es un enlace doble y, si está presente, un R7 (que está unido en la posición a con respecto al anillo requerido del compuesto de fórmula I), está ausente; RT representa -C(O)NR3R2, -NR3R2, -C(O)OR2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(O)OR2, -OC(O)NR3R2, -NR4C(O)R2, -OC(O)R2 , -OR2, -SR2, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo (estos últimos seis grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B1, ß2 ß3 ß4 ß5 y B6) ; R2 y R5 representan, independientemente en cada ocasión que se utilizan en la presente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo (estos últimos seis grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B7, B8, B9, B10, B11 y B12, respectivamente); R3, R4, Re y R7 representan, independientemente en cada ocasión que se utilizan en la presente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o bencilo (estos últimos cuatro grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B13, B14, B15 y B16, respectivamente), o heterociclilo o heteroarílo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B14 y B15, respectivamente); R8 y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con B16a y B16b, respectivamente); R-io representa hidrógeno, alquilo o arilo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B17 y B18, respectivamente); B1 a B18 representan independientemente ciano, -NO2, halógeno, -ORn, -NR12R13, -SR14. -Si(R?5)3, -C(O)OR16, -C(O)NR16aR16b, -S(O)2NR16cRi6d, arilo o heteroarilo (dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con uno o más grupos seleccionados de halógeno y R?7); o alternativamente B4, B5, B6, B10, B11, B12, B15, B16, B 6b o B18 representan independientemente R?7; R11, R12, R13, R1 , Ríe, Riea, Rieb, Ri6c y Ried representan independientemente H o R-? ; y R15 y R-17 representan, independientemente en cada ocasión que se utilizan en la presente, alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer. Las sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen las sales de adición de ácido y las sales de adición de base. Dichas sales se pueden formar por los medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto de fórmula I, con uno o más equivalentes de un ácido o base adecuada, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el cual es insoluble la sal, seguido por la remoción de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas estándares (por ejemplo al vacío, por secado en congelación o por filtración). También se pueden preparar sales por medio de intercambio de un contraion de un compuesto de fórmula I en forma de una sal con otro contraion, por ejemplo usando una resina adecuada de intercambio iónico. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos minerales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y ácidos orgánicos como ácido tartárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico y arilsulfónico. Los "derivados farmacéuticamente funcionales" de los compuestos de fórmula I aquí definidos incluyen los derivados de éster o derivados que tienen la misma función o actividad biológica que cualquier compuesto relevante. De esta manera, para los fines de esta invención, el término también incluye los profármacos de los compuestos de fórmula I. El término "profármaco" de un compuesto relevante de fórmula I incluye cualquier compuesto que, después de su administración oral o parenteral, es metabolizado in vivo para formar ese compuesto en una cantidad experimentalmente detectable, dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo en un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, de una a cuatro veces al día)). Para evitar confusión, el término administración "parenteral" incluye todas las formas de administración diferentes a la administración oral. Los profármacos de los compuestos de fórmula I se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que las modificaciones sean revertidas in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Normalmente las modificaciones se logran sintetizando el compuesto original con un sustituyente de profármaco. Los profármacos incluyen compuestos de fórmula I en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo del compuesto de fórmula I se une a cualquier grupo del que puede ser separado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, sin limitación, esteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxi; grupos esteres de grupos funcionales carboxilo; derivados N-acilo y bases de N-Mannich. Información general sobre los profármacos se puede encontrar por ejemplo en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, Nueva York-Oxford (1985). En adelante, para efectos de brevedad, los compuestos de fórmula I, y también las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y derivados farmacéuticamente funcionales de dichos compuestos, son referidos en conjunto como los "compuestos de fórmula I". Los compuestos de fórmula I pueden contener dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen), en cada enlace doble individual. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de fórmula I pueden existir como regioisómeros y también pueden exhibir tautomerismo. Todas las formas tautoméricas y sus mezclas están incluidas en el alcance de la invención. Específicamente, existen tautómeros cuando R6 representa H. Dichos compuestos tienen puntos de unión diferentes de R6 acompañados por uno o más desplazamientos del enlace doble. Los compuestos de fórmula I también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden exhibir isomería óptica o diasteroisomerismo. Los diasteroisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros se pueden aislar por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden hacer por reacción de materiales iniciales ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no ocasionan racemización ni epimerización (es decir, un método de "reserva quiral"), por reacción del material inicial adecuado con un "auxiliar quiral" que subsiguientemente se puede remover en un paso adecuado, por derivación (es decir, una resolución, incluyendo una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral, seguido por separación de los derivados diasteroméricos por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral adecuado o catalizador quiral, todo bajo condiciones conocidas para el experto en la materia. Todos los estereoisómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbilo no ramificado o ramificado, cíclico, saturado o insaturado (formando así por ejemplo un alquenilo o alquinilo), que puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo con B1, B2, B7, B8, B13, B14, B16a o B17). Cuando el término "alquilo" se refiere a un grupo acíclico, es preferiblemente un alquilo de CMO, de preferencia un alquilo de C?-6 (tal como etilo, propilo (por ejemplo n-propilo o isopropilo), butilo (por ejemplo butilo ramificado o no ramificado), pentilo, o muy preferiblemente metilo). Cuando el término "alquilo" es un grupo cíclico (que puede ser cuando se especifica el grupo "cicloalquilo"), preferiblemente es cicloalquilo de C3--?2, de preferencia cicloalquilo de C5-?0 (por ejemplo de C5-7). Cuando se utiliza aquí, alquileno se refiere a alquileno de d.?0 (por ejemplo de C-uß), de preferencia alquileno de C?-3, tal como pentileno, butileno (ramificado o no ramificado), de preferencia propileno (n-propileno o isopropileno), etileno o, muy preferiblemente, metileno (es decir, -CH2-). El término "halógeno", como se usa aquí, incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos heterociclilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterociclilo monocíclicos no aromáticos en los cuales uno o más de los átomos del sistema de anillo (por ejemplo de uno a cuatro) son diferentes de carbono (es decir, un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona preferiblemente de N, O y S), y en donde el número total de átomos de carbono en el sistema de anillo es entre tres y doce (por ejemplo, entre cinco y diez). Además, dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar saturados o insaturados conteniendo uno o más enlaces dobles o triples, formando por ejemplo un heterocicloalquenilo de C2-q (en donde q es el límite superior de la escala), o un grupo heterocicloalquinilo de C3-q. Los grupos heterocicloalquilo de C2-q que se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (que incluye 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (que incluye 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (que incluye 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (que incluye 1 ,4- ditianilo), ditiolanilo (que incluye 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tales como 1 ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (que incluye 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Cuando sea apropiado, los sustituyentes sobre los grupos heterocicloalquilo pueden estar localizados en cualquier átomo del sistema de anillo, incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser por medio de cualquier átomo, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo de cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en la forma N- o S-oxidada. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen los grupos amino cíclicos tales como pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, o un éter cíclico tal como tetrahidrofuranilo, monosacárido. El término "arilo" cuando se utiliza en la presente incluye grupos arilo de C6-?4 (tales como de C6.?3 (por ejemplo, de Cß-io))- Dichos grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tienen entre 6 y 14 átomos de carbono de anillo, en los cuales por lo menos un anillo es aromático. El punto de unión de los grupos arilo puede ser por medio de cualquier átomo del sistema de anillo. Sin embargo, cuando los grupos arilo son biciclicos o tricíclicos, se enlazan con el resto de la molécula por medio de un anillo aromático. Los grupos arilo de C6-? incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y fluorenilo. Los grupos arilo muy preferidos incluyen fenilo. El término "heteroarilo", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo de uno a cuatro heteroátomos) seleccionados preferiblemente de N, O y S (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono-, bi-, o tricíclico). Los grupos heteroarilo incluyen los que tienen entre 5 y 14 miembros (por ejemplo 10), y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que por lo menos uno de los anillos sea aromático. Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, se unen con el resto de la molécula por medio de un anillo aromático. Los grupos heterocíclicos que se pueden mencionar incluyen benzotiadiazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzotiadiazolilo), isotiocromanilo, de preferencia acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (que incluye 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (que incluye 3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenodiazolilo (que incluye 2,1 ,3-benzoselenodiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isoxazolilo, naftiridinilo (que incluye 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5-naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (que incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (que incluye 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (que incluye 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (que incluye 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tienilo, triazolilo (que incluye 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes sobre los grupos heteroarilo, cuando sea apropiado, pueden estar localizados en cualquier átomo del sistema de anillo, incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser por medio de cualquier átomo del sistema de anillo, incluyendo (cuando sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo sobre cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heteroarilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, quinolinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, indolilo, pirazinilo, indazolilo, pirimidinilo, tiofenetilo, piranilo, carbazolilo, acridinilo, quinolinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, cinolinilo y pteridinilo.
Para evitar confusión, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de fórmula I pueda ser igual, las identidades reales de los sustituyentes respectivos no son de ninguna manera interdependientes. Por ejemplo, en el caso de que R1 y R2 sean ambos grupos arilo sustituidos con uno o más grupos alquilo de C?.6l los grupos alquilo en cuestión pueden ser iguales o diferentes. Para evitar confusión, cuando se utiliza un término como "B1 a B18", será entendido por el experto en la materia que significa B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B16a, B16b, B17 y B 8, inclusive. Para evitar confusión, cuando el grupo "bencilo" está sustituido, entonces preferiblemente los sustituyentes están sobre el anillo de fenilo del grupo bencilo, en lugar de estar sobre el grupo metileno (-CH2-). Para evitar confusión, cuando Y representa =C(R10)-, este se refiere al siguiente compuesto de fórmula la: Los compuestos de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: Y representa preferiblemente -C(O)-; R representa -C(O)NR3R2, -NR3R2, -C(0)OR2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(O)OR2, -OC(O)NR3R2, -NR4C(O)R2, -OC(O)R2 , -OR2, -SR2, H, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo; R2 y R5 representan, independientemente en cada ocasión utilizada, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo; R3, R4, Re y R7 representan, independientemente en cada ocasión utilizada, arilo o, más particularmente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo o bencilo; R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo; R-io representa hidrógeno, alquilo, haloalquilo o arilo. Compuestos adicionales de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: B1 a B18 representan independientemente halógeno, -OR-p, -NR?2R-?3, -SR-|4, -Si(R?5)3, -C(O)OR-|6 o arilo (dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de halógeno o R-?7, o preferiblemente no está sustituido); R11, R12, R13, R-14 y R16 representan independientemente R-?7 o, de preferencia, H. Alternativamente, B1 a B18 pueden representar independientemente grupos funcionales tales como hidroxilo, amina, sulfuro, sililo, ácido carboxílico, halógeno, arilo, etc. Compuestos adicionales de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: Y representa -C(O)-; T representa -S-; n representa 1 ; W representa -N-; A2 representa un enlace sencillo y A-i es un enlace doble; o R6 representa H; Ri y R5 representan independientemente arilo o heteroarilo. Compuestos adicionales de fórmula I que se pueden mencionar incluyen aquellos en los cuales: X es alquileno o un enlace (es decir, cuando n representa 0); T representa -S-; Y representa =C(H)-, o preferiblemente -C(O)-; W representa -NR7-; Ai, A2, R1 t R2 y R5 son como se define arriba; o R3, R4 y Rß representan independientemente hidrógeno, alquilo (por ejemplo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B13), haloalquilo, cicloalquilo (por ejemplo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B14) o bencilo (por ejemplo, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B16). Los compuestos muy preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los cuales: X representa -CH2-; Y representa -C(O)-; RT y R2 representan independientemente arilo (por ejemplo, fenilo) como se define arriba (es decir, R-i representa arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos B5 y R2 representa arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos B11); cuando Ri o R2 representan fenilo, están sustituidos en la posición para con respecto al punto de unión del grupo Ri o R2 con X; B5 y B11 representan independientemente halógeno; o R5 representa heteroarilo (por ejemplo, piridilo). Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los cuales: Ri representa -C(O)NHR2; R2 representa arilo (por ejemplo, fenilo); cuando R2 representa fenilo, está sustituido (es decir, con un sustituyente B11) en la posición para (con respecto al punto de unión del grupo R2 con el resto del compuesto de fórmula I); o B11 representa alquilo de C Cß- En otra modalidad preferida de la presente invención: RT es -NHR2; R2 es arilo (por ejemplo, fenilo); cuando R2 representa fenilo, está sustituido (es decir, con un sustituyente B 1) en la posición para; B11 representa alquilo de C-i-Cß; Y representa =C(H)-; R5 representa arilo (por ejemplo, fenilo); o cuando R5 representa fenilo, no está sustituido o está sustituido con un halógeno (es decir, B11 representa halógeno). En otra modalidad preferida de la presente invención: R representa arilo (por ejemplo, fenilo); cuando R5 representa fenilo, está sustituido (es decir, con un sustituyente B11) en la posición para; o B11 representa R-? ; R-?7 representa alquilo de preferiblemente sustituido con uno o más átomos de halógeno (formando así un grupo haloalquilo). En otra modalidad preferida de la presente invención: Y representa =C(H)-; R5 representa arilo (por ejemplo, fenilo); cuando R5 representa fenilo, está sustituido (es decir, con un sustituyente B 1) en la posición para; B11 representa halógeno o R-?7; o R-? representa alquilo de C?-6, preferiblemente sustituido con uno o más átomos de halógeno (formando asi un grupo haloalquilo). En otra modalidad preferida de la presente invención: X representa un enlace sencillo (es decir, n representa 0); RT es -CíOJNHRz; R2 es arilo (por ejemplo, fenilo); cuando R2 representa fenilo, está sustituido con B11; B11 representa R-|7; o R17 representa alquilo de C-i-Cß.
Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los cuales: T representa -S-; Y representa =C(R 0)-, de preferencia -S(O)2-, muy de preferencia -C(O)-; Río representa H o, preferiblemente, alquilo (por ejemplo, metilo o trifluorometilo); W representa -CR7R7-, un enlace, o preferiblemente -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)O-, -NR7C(0)NR7-, o -NR7S(O)2-; R5 representa alquilo sustituido opcionalmente (es decir, con B7) (tal como alquilo de C1-3, por ejemplo propileno o preferiblemente isopropilo o metilo; formando asi, por ejemplo, un grupo bencilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciciohexilo), o de preferencia representa arilo (por ejemplo fenilo) sustituido opcionalmente (es decir, con B11), o heteroarilo (por ejemplo, 2-piridilo) sustituido opcionalmente (es decir, con B12); n representa 3 o 0, preferiblemente 1 o 2; Rß y Rg representan independientemente alquilo de C?-3 (por ejemplo de C?-2; por ejemplo metilo), o preferiblemente H; R1 representa alquilo (por ejemplo cuando n representa 1), o preferiblemente -NR3R2, -OR2, -SR2, -NR4C(0)R2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(0)OR2, particularmente -C(O)NR3R2, -C(O)OR2, en particular heteroarilo (por ejemplo, furanilo tal como furan-2-ilo, o tienilo, tal como tien-2-ilo) sustituido opcionalmente (es decir, con B6), o en especial arilo (por ejemplo, fenilo) sustituido opcionalmente (es decir, con B5); cuando n representa 0, entonces preferiblemente Ri representa alquilo, tal como alquilo de C?-3 (por ejemplo, propilo o metilo), dicho grupo estando saturado o insaturado (por ejemplo, contiene uno o dos enlaces dobles, uno de los cuales, por ejemplo, está unido directamente al anillo de 5 miembros requerido de fórmula I), formando así, por ejemplo, un grupo metenilo (es decir, un =CH2) o propadienilo (es decir, =CH-CH=CH-), y dicho grupo no está sustituido, o preferiblemente está sustituido (por ejemplo en la posición terminal) con uno o más grupos B1 (por ejemplo uno) (formando así, por ejemplo, un grupo -C(OH)(H)-, o preferiblemente un grupo bencilo); R4 representa alquilo de C -3 (por ejemplo, de C?.2) (por ejemplo metilo) o H; R3 representa alquilo de C1-3 (por ejemplo, de C-?-2) (por ejemplo metilo), o preferiblemente H; R2 representa alquilo sustituido opcionalmente (es decir, con B7) (tal como alquilo de C1-3, por ejemplo, etilo, o preferiblemente metilo; formando así por ejemplo un grupo bencilo), o preferiblemente arilo sustituido opcionalmente (es decir, con B11) (por ejemplo, fenilo), o H (por ejemplo, cuando Ri representa -C(O)OR2); cuando W representa -NR7- y R7 no existe, entonces R& representa alquilo tal como alquilo de C?_6 (por ejemplo, de C?-3) (por ejemplo metilo) o arilo (por ejemplo, fenilo), y ambos pueden estar sustituidos con uno o más de B13 o B15, respectivamente, o muy preferiblemente no están sustituidos, o de preferencia R6 representa H; cuando W representa -NR7- y Re no existe, entonces R7 representa alquilo de C?-3 (por ejemplo, de C1-2) (por ejemplo, metilo), arilo (por ejemplo, fenilo) o bencilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más grupos B13, B15 y B16, respectivamente, o de preferencia no están sustituidos; cuando W representa -CR R -, entonces A2 representa un enlace doble; cuando W representa -CR7R7-, entonces cada R7 representa, independientemente en cada ocurrencia, alquilo de C-|.3 (por ejemplo, de C?-2), o H; B1 a B18 (y, en particular, B5, B6, B11 y B12) representan independientemente ciano, NO2, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo), -OR11, -C(0)OR?6, -C(O)NR16aR16b o -S(O)2NR16cRi6d; o B4 a B6, B10 a B12, B15, B16 y B18 (y en particular B5, B11 y B12) representan R?7; o B1 a B 8 (y en particular B1 y B7) representan independientemente heteroarilo (por ejemplo, furanilo, tal como furan-2-ilo o tienilo, tal como tien-2-ilo), o preferiblemente arilo (por ejemplo, fenilo), y ambos pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor) o R?7; R11 representa alquilo de C?-3 (por ejemplo, de C?-2) (por ejemplo, metilo o etilo) o H; Ríe representa H o alquilo de C-?.3 (por ejemplo, de C?-2) (por ejemplo, etilo); Ri6a, Ri6b, R-i6c y Ri6d representan independientemente alquilo de C?_2 o, de preferencia, H; R?7 representa alquilo de C-?- (por ejemplo, de C?-3) (por ejemplo, metilo o isopropilo) sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, flúor) (formando así, por ejemplo, un grupo trifluorometilo). Es preferible que: cuando Y representa =C(R10)-, W no sea -N(R7)C(O)-; n sea 1 , 2 o 3; R3, R , e y 7 sean independientemente en cada ocasión utilizada, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o bencilo (estos últimos cuatro grupos sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B13, B14, B15 y B16, respectivamente); R1 no sea H ni alquilo como el que se define arriba; R5 no sea H. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los cuales: cuando X representa un enlace sencillo (es decir, n representa 0) y Ri representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, entonces de preferencia este está saturado; cuando X no representa un enlace sencillo (es decir, n no representa 0), entonces Ri no representa -NR3R2, -OR2, -SR3, -NR4C(0)R2, -NR4C(O)NR3R2 ni -NR4C(O)OR2; cuando X representa -CH2-, Ri representa arilo sustituido opcionalmente, y W representa -NR7-, entonces: (i) R5 no es alquilo ni cicloalquilo; o (ii) R5 no es hidrógeno; cuando X representa un enlace sencillo (es decir, n representa 0) y R representa arilo sustituido opcionalmente, entonces R- no es un grupo alquilo sustituido opcionalmente ni hidrógeno; cuando X representa -CH2- y R5 representa arilo sustituido opcionalmente, entonces Ri no es -C(O)NR3R2; cuando X representa -CH2- y R5 representa alquilo o arilo sustituido opcionalmente, entonces R1 no es -C(O)NR3R2. Algunos compuestos de fórmula I son novedosos per se. A este respecto, también se provee un compuesto de fórmula I como el que se define arriba pero en donde Y representa -S(0)2-, siempre que cuando T sea -S-, W sea -NR7- y (a) A-i sea un enlace doble, n sea 0 y R1 sea fenilo, entonces (i) R5 no es fenilo cuando R6 es metilo y (ii) Re no es fenilo cuando R5 es metilo; y (b) A2 sea un enlace doble, n sea 1 , R-i, R7, R8 y Rg sean todos H, entonces R5 no es 3-clorobencilo.
Los compuestos muy preferidos de fórmula I incluyen los compuestos de los ejemplos que se describen más adelante, en particular: 5-(4-fluorobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(p-metilbencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona; 2-(3,4-diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona; 2-(2,4-diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)-3-metiltiazolidin-4-ona; N-(5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-clorobenzamida; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenil)sulfoniliminotiazolidin-4-ona; fenil-5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidencarbamato; 5-(4-metoxifenetil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(4-metoxifenetil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona; y 2-(p-tolilimino)-5-fenetiltiazolidin-4-ona. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I incluyen: 5-(4-fluorobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; -(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(4-metoxifenetil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(4-metoxifenetil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona; y 2-(p-tolilimino)-5-fenetiltiazolidin-4-ona. Los compuestos de fórmula I especialmente preferidos incluyen -(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona. Los compuestos de fórmula I pueden ser conocidos o pueden estar disponibles comercialmente. Otros compuestos de fórmula I (por ejemplo los que no están disponibles comercialmente) se pueden preparar de acuerdo con las técnicas conocidas, por ejemplo como se describe más abajo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: (i) para compuestos de fórmula I en donde Y representa -C(O)-, W representa -NR7, y Ai representa un enlace doble (y por lo tanto R no existe), la reacción de cualquiera de: (A) un compuesto de fórmula II, (B) un compuesto de fórmula lll en donde Ra representa alquilo de C-?-6 (por ejemplo etilo; formando así un grupo éster), L1 representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo, bromo o cloro) o un grupo sulfonato (por ejemplo, mesilato, o preferiblemente tosilato); o (C) un compuesto de fórmula IV, en donde, en todos los casos, X y Ri son como se define arriba, con, en cada caso, un compuesto de fórmula V, en donde Ta representa S, u O, y R6 es como se define arriba, bajo las condiciones de reacción conocidas para el experto en la materia, por ejemplo, para la reacción (A) anterior, condiciones como las que se describen en Blanchet y otros, Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4449-4452; para la reacción (B) anterior, condiciones como las que se describen en St. Laurent y otros, Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1907-1910; K. Arakawa y otros, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 1984-1993; A. Mustafa, W. Musker, A.F.A.M. Shalaby, A.H. Harhash, R. Daguer, Tetrahedron 1964, 20; 25-31 ; o P. Herold, A. F. Indolese, M. Studer, H. P. Jalett, U. Siegrist, H. U. Blaser, Tetrahedron 2000, 56, 6497-6499; y para la reacción (C) anterior, condiciones como las que se describen en Le Martchalal y otros, Tetrahedron 1990, 46, 453-464; (ii) para compuestos de fórmula I en donde Y representa -S(O)2-, W representa -NR7-, y Ai representa un enlace doble (y por lo tanto R7 está ausente), X representa -[RsR?ln-, en donde n representa 0 y Ri representa H, la reacción de un compuesto de fórmula VI, en donde L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo cloro), con un compuesto de fórmula Vil, R5-N=C=Ta Vil en donde Ta es como se define arriba, pero es preferiblemente S, y R5 es como se define arriba, bajo las condiciones conocidas para el experto en la materia, por ejemplo como se describe en Zbirovsky y Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun. 1977, 42, 2672-2679, o Von Zaki El-Heweri, Franz Runge, Journal für praktische Chemie, 4, Band 16, 1962, por ejemplo en presencia de una base (por ejemplo una solución acuosa de NaOH) en un disolvente apropiado (por ejemplo acetona), por ejemplo a una temperatura elevada (por ejemplo 50° C); (iii) para los compuestos de fórmula I en donde A^ representa un enlace doble (y por lo tanto R7 está ausente), X representa -[R8Rg]n-, en donde n representa 1 , 2 o 3, y Ri es como se define arriba, y de preferencia Y representa -S(O)2- o W representa -NR7-, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde n representa 0 y Ri representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula VIII, R1a-Xa-L3 VIII en donde Xa representa -[R8Rg]n-, en donde n representa 1 , 2 o 3, y R-ia representa R-i como se define arriba, o n representa O y R?a representa Ri como se define arriba, siempre que no represente hidrógeno, arilo ni heteroarilo, y L3 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un grupo halógeno o sulfonato), bajo las condiciones de reacción conocidas para el experto en la materia, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo en una base organometálica (por ejemplo organolitio), una base de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio) o una sal de amida (por ejemplo (Me3Si)2NNa) y similares), y un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o similares), a temperatura ambiente o menor (por ejemplo a temperaturas bajo cero (como -78° C)). Por ejemplo, para la síntesis de los compuestos de fórmula I en donde Y representa -S(O)2-, o W representa -NR7-, las condiciones de reacción incluyen las que se describen en los artículos mencionados con respecto al paso (ii) del procedimiento anteriormente indicado; (iv) para los compuestos de fórmula I en donde n representa 0 y Ri representa alquenilo sustituido opcionalmente como se describe anteriormente (es decir con B1), en donde un enlace doble del grupo alquenilo está unido directamente al anillo requerido de fórmula I, o Ri representa alquilo sustituido con un grupo -OH en posición a con respecto al punto de unión de dicho grupo alquilo con el anillo requerido de fórmula I, y cuyo grupo alquilo está sustituido opcionalmente como se define arriba (es decir, con B1) y en ambos casos W representa -NR7C(O)-, -NR7S(0)2-, -NR7C(O)NR7- -NR7C(0)0- o -NR7-, -CR7R7-, o un enlace, la reacción de un compuesto correspondiente a fórmula I en donde n representa O y R, representa H, con un compuesto de fórmula IX, R?b=O IX en donde R b representa alquilo sustituido opcionalmente con B1 como se define arriba, bajo las condiciones de reacción estándares conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, para la preparación de los compuestos en donde R1 representa alquenilo como se describe arriba, bajo condiciones estándares de deshidratación, por ejemplo en presencia de una base adecuada (tal como NaOAc, o una base apropiada que se describe más adelante con respecto al paso (vii) del procedimiento), en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo ácido acético glacial), por ejemplo como se describe en A. Mustafa, W. Musker, A.F.A.M. Shalaby, A.H. Harhash, R. Daguer, Tetrahedron 1964, 20, 25-31. Para la preparación de compuestos en donde R-i representa alquilo sustituido con -OH como se describe arriba, la reacción en presencia de una base adecuada (por ejemplo diisopropilamida de litio u otra base adecuada descrita más abajo en el paso (vii) del procedimiento), en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo THF anhidro), a temperatura ambiente o menor (por ejemplo aproximadamente a 0° C), bajo una atmósfera inerte. El experto en la materia apreciará que para la preparación de los compuestos en donde Ri representa alquenilo sustituido opcionalmente como se describe arriba, esto puede incluir un intermediario que es el compuesto de fórmula I anteriormente mencionado en donde R^ representa alquilo sustituido con -OH como se describe arriba (dicho intermediario puede ser aislable); puede ser necesario transformar separadamente dicho intermediario al grupo alquenilo, por ejemplo convirtiendo el grupo -OH en un grupo saliente mejor, por ejemplo por reacción con anhídrido trifluoracético o similar, opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilamina) y un catalizador (por ejemplo DMAP), en un disolvente adecuado (por ejemplo diclorometano), a una temperatura menor a la temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente a 0° C), por ejemplo usando las condiciones descritas en Zbirovsky y Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun. 1977, 42, 2672-2679; (v) para los compuestos de fórmula I en donde n representa 0 y Ri representa alquilo saturado sustituido opcionalmente (es decir, con B1) como se define anteriormente, Y representa -S(O)2, o de preferencia -C(O)- o =C(R-?o)- como se define anteriormente, la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde Ri representa alquilo insaturado sustituido opcionalmente, bajo condiciones de reacción estándares, por ejemplo en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo quimioselectivo), tal como LiBH4 o NaBH4l opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado como THF o piridina (o una mezcla de los mismos, por ejemplo como se describe en R.G. Giles, N.J. Lewis, J.K. Quick, M.J. Sasse, M.W.J. Urquhart, L. Youssef, Tetrahedron 2000; 56, 4531-4537). El experto en la materia apreciará que la elección del agente reductor es importante para obtener la selectividad de reducción deseada (es decir, sin reducir otros grupos funcionales tales como los grupos carbonilo del compuesto de fórmula I). Los métodos alternativos incluyen reducción por hidrogenación bajo condiciones estándares, por ejemplo en presencia de hidrógeno gaseoso o hidrógeno naciente, un disolvente adecuado (por ejemplo un disolvente alcohólico), y catalizador (por ejemplo Pd/C); (vi) para los compuestos de fórmula I en donde Re es alquilo, cicloalquilo o bencilo, los cuales están sustituidos opcionalmente como se describen arriba, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R6 representa H, con un compuesto de fórmula X, ReaL4 X en donde Rßa representa alquilo, cicloalquilo o bencilo (por ejemplo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B13, B14 o B16, respectivamente), y L4 representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo yodo o bromo), o un grupo sulfonato, bajo condiciones de reacción estándares, por ejemplo cerca de la temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, hidróxido de sodio, o mezclas de los mismos), un disolvente adecuado (por ejemplo piridina, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, trietilamina, sulfóxido de dimetilo, agua, o mezclas de los mismos), y en caso de condiciones de reacción bifásicas, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase; (vii) para compuestos de fórmula I que están sustituidos con al menos uno de B1 a B18 que representa un grupo -C(O)NR?6aRi6b, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde dichos sustituyentes B1 a B18 (según sea apropiado) representan -C(O)OR-i6, con un compuesto de fórmula XI, HNR16aR16b XI o un derivado protegido del mismo (por ejemplo una sal), en donde Ri6a y Ri6b son como se define anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción de acoplamiento estándares. Por ejemplo, cuando Ríe representa H, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo 1 ,1'-carbonildiimidazol, ?/./V-dicicIohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (o clorhidrato de la misma), carbonato de N.N'-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, tetrafluorocarbonato de 2-(1/- -benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio), o 1-ciclohexilcarbodiimida-3-propiloximetil poliestireno, una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undequeno, hidróxido de sodio, ?/-etildiisopropilamina, ?/-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, ter-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, o mezclas de las mismas), y un disolvente adecuado (por ejemplo tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo o dimetilformamida). Alternativamente, por ejemplo cuando R16 es diferente de H (es decir, -C(O)OR?6 representa un grupo éster), la reacción se puede realizar en presencia de un reactivo adecuado (por ejemplo trimetilaluminio), en un disolvente adecuado (por ejemplo benceno), por ejemplo a temperatura elevada (por ejemplo a 60° C), por ejemplo como se describe en Hwang, K.J.; O'Neil, J.-P.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 1262; (viii) para los compuestos de fórmula I en donde W representa - NR7C(O)-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7- o -NR7C(O)O-, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde W representa -NR7 y R5 representa H, con un compuesto de fórmula XII, L5WXR5 XII en donde Wx representa -C(O)-, -S(O)2, -C(O)NR7- o -C(0)0-, L5 representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo cloro), y R5 es como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción conocidas para el experto en la materia, por ejemplo en presencia de una base adecuada (NaH, NaOH, trietilamina, piridina, otra base adecuada mencionada en el paso (vii) anterior del procedimiento, o mezclas de los mismos), y un disolvente (por ejemplo piridina (que puede servir como la base y el disolvente), DMF o diclorometano (por ejemplo en presencia de agua y opcionalmente un catalizador de transferencia de fase), por ejemplo a temperatura ambiente, por ejemplo como se describe en Hurst, D. T.; Stacey, A. D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M. R. Aust. J. Chem. 1998, 41, 1221 ; o (ix) para los compuestos de fórmula I en donde W representa -NR C(0)NH-, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde W representa -NR7 y R5 representa H, con un compuesto de fórmula XIII, R5-N=C=O XIII en donde R5 es como se define anteriormente, bajo condiciones estándares, por ejemplo en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo un disolvente aprótico polar, tal como tolueno), y a temperatura elevada (por ejemplo a reflujo), por ejemplo como se describen en los artículos mencionados anteriormente con respecto al procedimiento (viii). Los compuestos de fórmula II se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XIV, R X-C(O)H XIV en donde Ri y X son como se define anteriormente, con ácido tricloroacético, bajo condiciones estándares conocidas para el experto en la materia, por ejemplo como las que se describen en los artículos mencionados anteriormente con respecto al paso (i) del procedimiento (parte (A)). Los compuestos de fórmula lll pueden estar disponibles comercialmente, se pueden preparar bajo condiciones estándares, o los compuestos en donde X representa -CH2-, R-i representa arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente como se define anteriormente, y L1 representa un grupo halógeno, la reacción de un compuesto de fórmula XV, R1cNH2 XV en donde R-?c representa arilo o heteroarilo (por ejemplo sustituido opcionalmente con B5 o B6) para formar la sal de diazonio correspondiente (por ejemplo por reacción con nitrito de sodio a temperatura baja, por ejemplo alrededor de 0° C), seguido por un compuesto de fórmula XVI, Ra-OC(O)CH=CH2 XVI en donde Ra es como se define arriba, en presencia de un disolvente adecuado (por ejemplo acetona) y un ácido halogenhidrico preferiblemente concentrado (por ejemplo, cuando L1 representa cloro, ácido clorhídrico concentrado), opcionalmente en presencia de un agente que ayuda a la adición de Michael del halogenuro sobre el acrilato/enona, tal como óxido cuproso. Los compuestos de fórmula lll en donde L1 representa un grupo sulfonato (por ejemplo un tosilato o mesilato), se pueden preparar por reacción de un compuesto que corresponde a un compuesto de fórmula lll, pero en donde L1 representa -OH, con un cloruro de sulfonilo adecuado (por ejemplo cloruro de tosilo o cloruro de mesilo), bajo condiciones estándares conocidas para el experto en la materia, como las que se describen arriba con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (paso (vi) del procedimiento).
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XVII, \ . XVII 0^S-L6 ? II O en donde L6 representa un grupo saliente adecuado, tal como halógeno (por ejemplo cloro) y L2 es como se define anteriormente, tal como amoniaco (por ejemplo en forma gaseosa o en otra forma), por ejemplo bajo condiciones estándares conocidas para el experto en la materia, como las que se describen con respecto a la preparación de los compuestos de fórmula I (paso (vi) anterior), o preferiblemente en presencia de éter dietilico a temperatura baja (por ejemplo aproximadamente 0° C), en cuyo caso el experto en la materia apreciará que el amoniaco sirve como base.
Los compuestos de las fórmulas IV, V, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI y XVII (y también algunos compuestos de las fórmulas I, II, lll y VI) están disponibles comercialmente, son conocidos de la literatura, o se pueden obtener mediante procedimientos análogos aquí descritos (o procedimientos descritos en las referencias aquí descritas), o mediante procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándares, partiendo de materiales iniciales disponibles y utilizando reactivos y condiciones de reacción adecuados. Los sustituyentes tales como R^ R5, R6, X, W e Y en los compuestos finales de fórmula I, o en los intermediarios relevantes, se pueden modificar una o más veces, después o durante los procedimientos anteriormente descritos, por medio de métodos conocidos. Ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones y eterificaciones. Los grupos precursores se pueden cambiar en cualquier momento durante la secuencia de reacción a un grupo diferente o a los grupos definidos en la fórmula I. Los compuestos de fórmula I se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando las técnicas convencionales. Será apreciado por los expertos en la materia que en los procedimientos aquí descritos puede ser necesario proteger los grupos funcionales de los compuestos intermediarios por medio de grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales pueden ocurrir antes o después de una reacción en los esquemas anteriormente mencionados. Los grupos protectores se pueden remover de acuerdo con técnicas que son muy conocidas y que se describen más abajo. Por ejemplo, los compuestos/intermediarios protegidos aqui descritos pueden ser convertidos químicamente a compuestos desprotegidos usando técnicas de desprotección estándares. El tipo de química implicada dictará la necesidad y tipo de grupos protectores, así como también la secuencia para realizar la síntesis. El uso de grupos protectores se describe detalladamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999). Como de usa aqui, el término "grupos funcionales" significa, en caso de grupos funcionales desprotegidos, hidroxi-, tiolo-, amino, ácido carboxílico, y en el caso de grupos funcionales protegidos, alcoxi inferior, N-, O-, S-acetilo, éster de ácido carboxílico. Los expertos en la materia entenderán que el término "cáncer" incluye una o más enfermedades de la clase de trastornos caracterizados por división descontrolada de las células, y la capacidad de estas células para invadir otros tejidos, ya sea por crecimiento directo hacia el tejido adyacente mediante invasión, proliferación, o por implante en sitios distantes por metástasis. En la modalidad preferida, los compuestos de fórmula I son capaces de inhibir la proliferación de células cancerosas. Por "proliferación" se incluye un aumento del número o tamaño de células cancerosas. Alternativamente, o preferiblemente, los compuestos de fórmula I son capaces de inhibir la metástasis de las células cancerosas. Por "metástasis" se entiende el movimiento o migración (por ejemplo invasividad) de las células cancerosas de un sitio de tumor primario en el cuerpo de un sujeto a una o más de otras áreas del cuerpo del sujeto (en donde las células pueden formar entonces tumores secundarios). De esta manera, en una modalidad, la invención provee métodos y compuestos para inhibir parcial o totalmente la formación de tumores secundarios en un sujeto con cáncer. Los expertos en la materia apreciarán que el efecto de un compuesto de fórmula I como aquí se describe sobre la "metástasis", es distinto de cualquier efecto que dichos compuestos puedan o no tener sobre la proliferación de las células cancerosas. Ventajosamente, los compuestos de fórmula I pueden ser capaces de inhibir selectivamente la proliferación o metástasis de las células cancerosas. Por "selectivamente" se entiende que los compuestos inhiben la proliferación o metástasis de las células cancerosas a un mayor grado que la función (por ejemplo la proliferación) de las células no cancerosas. Preferiblemente, el compuesto inhibe solamente la proliferación o metástasis de las células cancerosas. Los medicamentos son adecuados para usar en el tratamiento de cualquier tipo de cáncer. Por ejemplo, las células cancerosas se pueden seleccionar del grupo que consiste en células cancerosas de la mama, conducto biliar, cerebro, colon, estómago, órganos reproductivos, tiroides, sistema hematopoyético, pulmón y vías respiratorias, piel, vesícula biliar, hígado, nasofaringe, células nerviosas, riñon, próstata, glándulas linfáticas y tracto gastrointestinal. Preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo del cáncer de colon (que incluye adenomas colorectales), cáncer de mama (por ejemplo cáncer de mama posmenopáusico), cáncer endometrial, cáncer de sistema hematopoyético (leucemia, linfoma, etc.), cáncer tiroideo, cáncer de riñon, adenocarcinoma esofágico, cáncer ovárico, cáncer prostético, cáncer pancreático, cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado y cáncer cervical. Muy preferiblemente, el cáncer se selecciona del grupo de cáncer de colon, de mama y de próstata. Preferiblemente, las células cancerosas son células cancerosas de la mama. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un método de tratamiento del cáncer, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I a un paciente en necesidad de dicho tratamiento. Para que no haya confusión, en el contexto de la presente invención, los términos "tratamiento", "terapia" y "método de terapia" incluyen los tratamientos terapéuticos o paliativos de los pacientes en necesidad de los mismos, así como también el tratamiento profiláctico o diagnosis de los pacientes que son susceptibles al cáncer. "Pacientes" incluye los pacientes mamíferos (incluyendo humanos).
El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico sobre el paciente tratado (por ejemplo suficiente para tratar o prevenir la enfermedad). El efecto puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador), o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto). Los compuestos novedosos de fórmula I anteriormente definidos son útiles como medicamentos y por lo tanto se indican como agentes farmacéuticos. De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula I se pueden administrar solos, pero de preferencia se administran en forma de una preparación farmacéutica que comprende el compuesto en una forma de dosis farmacéuticamente aceptable, por vía oral, intravenosa, intramuscular, cutánea, subcutánea, transmucosal (por ejemplo sublingual o bucal), rectal, transdérmica, nasal, pulmonar (por ejemplo traqueal o bronquial), tópica, o mediante cualquier otra via parenteral. Los modos de suministro preferidos incluyen suministro oral, intravenoso, cutáneo o subcutáneo, nasal, intramuscular, o intraperitoneal. En general, los compuestos de fórmula I se administran como una formulación farmacéutica en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable, que se puede seleccionar de acuerdo con la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica normal. Dichos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes para los compuestos activos y pueden no tener efectos secundarios nocivos ni toxicidad bajo las condiciones de uso. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas se pueden encontrar por ejemplo en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a ed., Mack Printing Company, Easton, Pensilvania (1995). Para administración parenteral se puede usar una solución acuosa parenteralmente aceptable, que es libre de pirógenos y tiene el pH, isotonicidad y estabilidad requeridas. Las soluciones adecuadas serán conocidas para el experto en la materia, siendo descritos en la literatura muchos métodos. Una breve revisión de los métodos de suministro de fármacos se puede encontrar por ejemplo en Langer, Science 249, 1527 (1990). Por lo demás, las formulaciones adecuadas pueden ser preparadas fácilmente por el experto en la materia utilizando las técnicas de rutina o de acuerdo con la práctica farmacéutica normal o aceptada. Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto novedoso de fórmula I como se define anteriormente, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un adyuvante, diluente o vehículo. La cantidad de compuesto de fórmula I en la formulación dependerá de la severidad de la condición y del paciente por tratar, asi como de los compuestos utilizados, pero puede ser determinada fácilmente por el experto en la materia. Dependiendo del trastorno del paciente por tratar, así como de la vía de administración, los compuestos de fórmula I se pueden administrar a dosis terapéuticamente efectivas variables a un paciente en necesidad del mismo. Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, particularmente a un humano, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para obtener una respuesta terapéutica en el mamífero durante un marco de tiempo razonable. El experto en la materia reconocerá que la selección de la dosis exacta, y la composición y el régimen de suministro más adecuados, también serán afectados entre otras cosas por las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y severidad de la condición tratada, la condición física y agudeza mental del receptor, así como la potencia del compuesto específico, la edad, condición, peso corporal, sexo y respuesta del paciente tratado, y la etapa/severidad de la enfermedad. La administración puede ser continua o intermitente (por ejemplo por inyección de bolo). La dosis también puede ser determinada por el tiempo y frecuencia de administración. En el caso de administración oral o parenteral la dosis puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg al día de compuesto de fórmula I (o si se utiliza, una cantidad correspondiente de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo). En cualquier caso, el médico u otra persona entrenada será capaz de determinar rutinariamente la dosis real, que será la más adecuada para un paciente individual. Las dosis anteriormente mencionadas son ejemplares del caso promedio; desde luego, puede haber casos individuales en donde se ameriten escalas de dosis más altas o más bajas, y estas dosis estarán dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula I se pueden usar o administrar en combinación con uno o más fármacos adicionales útiles en el tratamiento del cáncer, en terapia de combinación. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de fórmula I; y (B) otro agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichos productos de combinación proveen la administración del compuesto de fórmula I en conjunto con el otro agente terapéutico, y por lo tanto pueden ser presentados como formulaciones separadas, en donde por lo menos una de las formulaciones comprende el compuesto de fórmula I, y por lo menos uno comprende el otro agente terapéutico, o pueden estar presentes (es decir, formulados) como una preparación combinada (es decir, presentados como una sola formulación que incluye un compuesto de fórmula I y el otro agente terapéutico). De esta manera, también se provee: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I; otro agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer; y un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (2) un equipo de partes que comprende: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable, dichos componentes (a) y (b) se proveen en una forma adecuada para su administración en conjunto uno con otro. Los componentes (a) y (b) del equipo de partes anteriormente descrito se pueden administrar simultánea o secuencialmente. El método/uso aquí descrito puede tener la ventaja de que en el tratamiento del cáncer, puede ser más conveniente para el médico o para el paciente, más eficaz, menos tóxico, puede tener una gama de actividad más amplia, puede ser más potente, producir menos efectos secundarios, o puede tener otras propiedades farmacológicas útiles, con respecto a los métodos (tratamientos) similares conocidos en la técnica anterior para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos en los cuales las barras de error denotan SEM, y se utilizan las siguientes abreviaciones: LA - ácido linolénico DMSO - sulfóxido de dimetilo Las figuras 1a-1e son ejemplos representativos de análisis del ciclo celular utilizando un citómetro de flujo. Las células se incubaron con o sin ácido linolénico y el compuesto del ejemplo 95 más abajo (compuesto X) durante 24 horas. Los histogramas representan eventos acumulados y su distribución en el ciclo celular por intensidad de tinción de Pl (FL3): (a) sin tratar, (b) LA 100 µM, (c) LA 100 µM + compuesto X 10 µM, (d) compuesto X 10 µM, (e) DMSO 0.2%. La figura 2A es un histograma que resume 4 experimentos en donde un compuesto es identificado y verificado como un antagonista de FFA.
Las células se incubaron con o sin ácido linolénico y el compuesto X durante 24 horas a las concentraciones indicadas. Las células en fase S de la muestra no tratada se pusieron al 100% en cada experimento. Las figuras 2B y 2C son histogramas en los que los compuestos son identificados y verificados como antagonistas de FFA. Las células se incubaron con o sin ácido linolénico y el compuesto de los ejemplos 4 y 6 siguientes (compuesto Z y compuesto Y, respectivamente), durante 24 horas, a las concentraciones indicadas. Las células en fase S de la muestra no tratada se pusieron al 100% en cada experimento (n=2). Las figuras 3A-3F muestran secciones teñidas con hematoxilina de tumores disecados de ratones tratados con vehículo o con compuesto de prueba.
EJEMPLOS Cuando no se incluyen rutas preparativas, el ejemplo relevante está disponible comercialmente (por ejemplo de Chemical Diversity, San Diego, California, EE. UU.).
EJEMPLO 1 5-Bencil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 2 5-(4-Metilbencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 3 5-(4-Clorobencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolid¡n-4-ona EJEMPLO 4 5-(3-(Tr¡fluoromet¡l)bencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (a) 2-Cloro-3-(3-(trifluorometil)fen¡l)propanoato de metilo Una solución de nitrito de sodio (0.47 g, 6.82 mmoles) en agua (1.4 mL), se agregó gota a gota a una solución de 3-trifluorometilanilina (0.77 mL, 6.21 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado y acetona (14 mL), mezcla la cual se enfrió anteriormente bajo un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos. Después de la adición de acrilato de metilo (3.37 mL, 37.4 mmoles), se agregó óxido cuproso (40 mg) en porciones a la mezcla a 40°C. La mezcla se agitó a 35°C durante 20 minutos y a continuación se lavó dos veces con cantidades iguales de agua y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando cloroformo como eluyente, para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.22 g, 4.58 mmoles, 74%) como un aceite amarillo. ES-MS m/z 289.1 (MNa+). 1H RMN: d (CDCI3): 3.24 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 3.76 (s, 3H), 4.46 (dd, 1 H), 7.4-7.6 (m, 4H). (b) 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(p-tol¡limino)tiazolid¡n-4-ona Una mezcla de 2-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenil)propanoato de metilo (0.61 g, 2.29 mmoles; véase el paso (a) anterior), N-(p-metilfenil)tiourea (698 mg, 4.2 mmoles) y acetato de sodio (212 mg, 2.54 mmoles) en etanol (5.0 mL), se sometió a reflujo durante 8 horas y a continuación se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando tolueno:acetato de etilo (3:2) como eluyente, seguido por la recristalización a partir de metanol caliente para proporcionar el compuesto del titulo (170 mg, 0.47 mmoles, 21%) como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 6.26 minutos, m/z 365.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 2.27 (s, 3H), 3.14 (nr, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 4.75 (nr, 1 H), 6.80 (nr, 1 H), 7.12 (m, 2H), 7.56 (m, 5H).
EJEMPLO 5 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 167 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 7.03 minutos, m/z 393.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.15 (d, 6H), 2.83 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (ddd, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.45-7.65 (m, 5H).
EJEMPLO 6 5-(3-(Trifluorometil)benciH-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del titulo se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 271 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 6.9 minutos, m/z 385.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.2 (m, 1 H), 3.6 (señal HDO grande), 4.8 (nr, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.4 (dd, 2H), 7.5-7.7 (m, 6H).
EJEMPLO 7 S-(3-(Trifluorometil)benciH-2-(4-metoxifenilimíno)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 137 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 6.25 minutos, m/z 381.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.12 (dd, 1 H), 3.45 (ddd, 1 H), 4.74 (dd, 1 H), 6.86-6.95 (m, 3H), 7.50-7.63 (m, 5H).
EJEMPLO 8 5-(3-(Tr¡fluorometil)bencil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 289 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 6.42 minutos, m/z 351.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.1-3.5 (m, 2H), 4J6 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.57 (m, 5H).
EJEMPLO 9 5-(4-Fluorobencil)-2-(fen¡limino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 181 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (B) tR: 1.57 minutos, m/z 301.3 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.00 (dd, 1 H), 3.15-3.40 (m, 2H), 4.69 (dd, 1 H), 6.90 (nr, 1 H), 7.11 (m, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.62 (d, 1 H).
EJEMPL0 10 5-(4-Fluorobencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 144 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (B) ÍR. 1.62 minutos, m/z 315.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.23 (s, 3H), 2.99 (m, 1 H), 3.12-3.41 (m, 2H), 4.65 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.11 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H).
EJEMPLO 11 2-(4-Clorofenil¡mino)-5-(4-fluorobencil)t¡azolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 175 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (B) tR: 1.75 minutos, m/z 335.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 3.0 (dd, 1 H), 3.3 (nr, 1 H, HDO), 4.7 (dd, 1 H), 6.9-7.7 (m, 8H).
EJEMPL0 12 5-(4-Fluorobencil)-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del titulo se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 166 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (B) t : 1.51 minutos, m/z 331.1 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.99 (dd, 1 H), 3.36 (nr, 1 H, HDO), 3.72 (s, 3H), 4.65 (b, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (d, 1 H).
EJEMPLO 13 5-(4-Fluorobencil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 55 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 7.30 minutos, m/z 343.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 3.15-3.41 (m, 1 H), 4.66 (dd, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 7.1-7.3 (m, 6H), 7.51 (d, 1 H).
EJEMPL0 14 5-(4-(Trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 242 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 7.50 minutos, m/z 365.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.25 (s, 3H), 3.10 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.12 (dd, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.63 (m, 2H).
EJEMPLO 15 5-(4-Metoxibencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 282 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 6.45 minutos, m/z 327.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.25 (s, 3H), 2.90 (dd, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.60 (dd, 1 H), 6.83 (m, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.50 (d, 1 H).
EJEMPL0 16 5-Bencil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65 siguientes. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea proporcionando 27 mg del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 8.50 minutos. ES-MS m/z: 283.2 (MH+). H RMN: d (DMSO-de): 3.00 (dd, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 4.75 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.05-7.45 (m, 8H), 7.65 (d, 1 H).
EJEMPLO 17 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(4-fluorofenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 78 mg del compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS (A) t : 9.14 minutos.
ES-MS m/z: 369.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.10-3.25 (m, 1 H), 3.45 (ddd, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 7.10-7.30 (m, 2H), 7.50-7.75 (m, 5H).
EJEMPLO 18 5-(3-(Tr¡fluorometil)bencil)-2-(4-bromofenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 803 mg del compuesto del título como un polvo blanco mate. LC-MS (A) tR: 9.38 minutos. ES-MS m/z: 431.2 (MH+). H RMN: d (DMSO-d6): 3.20 (m, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.40-7.60 (m, 7H).
EJEMPLO 19 2-(3,4-Diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 67 mg del compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS (A) tR: 9.14 minutos.
ES-MS m/z: 369.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.15 (ap. t, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.50-7.70 (5H), 8.10 (m, 1 H).
EJEMPLO 20 2-(2,4-Diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 68 mg del compuesto del título como un polvo blanco mate. LC-MS (A) tR: 9.52 minutos. ES-MS m/z: 419.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 3.20 (m, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 4.80 (dd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.50-7.65 (m, 4H).
EJEMPLO 21 4-(5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)benzonitrilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 45 mg del compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS (A) tR: 8.98 minutos.
ES-MS m/z: 376.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.20 (dd, 1H), 3.50 (s amplio, 1 H), 4.85 (s amplio, 1 H), 7.00 (s amplio, 1 H), 7.50-8.00 (m, 7H).
EJEMPLO 22 4-(5-(3-(Tr¡fluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)benzoato de etilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de acetato de etilo caliente para proporcionar 560 mg del compuesto del título como cristales blancos. LC-MS (A) t : 8.77 minutos. ES-MS m/z 423.2 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 1.50 (t, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1 H), 4.48 (c, 2H), 4.58 (dd, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.48-7.69 (m, 4H), 8.14 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 23 Acido 4-(5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2- ilidenamino)benzoico Se disolvió 4-(5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2- ¡lidenamino)benzoato de etilo (100 mg, 0.24 mmoles; véase el Ejemplo 22) en una mezcla de dioxano/agua (4:1 , 5 mL), y se le agregó LiOH acuoso 1.0 M (0.5 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 horas y a continuación se acidificó con HCl acuoso 1.0 M. El precipitado que se formó se filtró para proporcionar 93 mg (0.24 mmoles, 99%) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.32 minutos. ES-MS m/z 395.0 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 3.26-3.62 (m, 2H), 4.87-4.95 (m, 1 H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.61-8.09 (m, 6H) ppm.
EJEMPLO 24 4-(5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenamino)benzamida A una solución de NH4CI (324 mg, 6.00 mmoles) en benceno anhidro (6 ml), se le agregó una solución al 25% (3.0 ml, 6.00 mmoles) de trimetilaluminio en hexano a 0°C. Después de eliminar el baño de hielo, la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas hasta que no se observó desprendimiento de gas. A este reactivo de aluminio, se le agregó una solución de 4-(5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2- ilidenamino)benzoato de etilo (393 mg, 1.00 mmoles; véase el Ejemplo 23) en benceno (2 ml) a temperatura ambiente. La solución amarilla se agitó a 60°C durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se le agregaron CH2CI2 y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo/EtOAc (10-50%) como eluyente para obtener 56 mg (0.14 mmoles, 14% de rendimiento) del compuesto del titulo como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.32 minutos. ES-MS m/z 394.2 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 3.20-3.35 (m, 1 H), 3.44-3.66 (m, 1H), 4.87-4.98 (m, 1 H), 6.94-7.05 (m, 1 H), 7.29-7.43 (m, 1 H), 7.58-8.09 (m, 8H) ppm.
EJEMPLO 25 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(m-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4.
El compuesto del titulo se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 220 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. LC-MS (A) tR: 9.52 minutos.
ES-MS m/z: 365 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 7.10-7.61 (m, 8H), 3.86 (t, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 26 2-(4-Clorofenilim¡no)-5-(4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona (a) 2-(4-Clorofenil¡mino)tiazolidin-4-ona Una mezcla de 2-bromoacetato de etilo (0.25 mL, 2.29 mmoles), N-(4-clorofenil)tiourea (2.29 mmoles) y acetato de sodio (212 mg, 2.54 mmoles) en etanol (5 mL), se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno:acetato de etilo (2:1) como eluyente (441 mg) y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 178 mg (0.86 mmoles, 38%) del compuesto del subtítulo. LC-MS (A) tR: 4.68 minutos, m/z 207.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.26 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1 H). (b) 2-(4-Clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benciliden)tiazol-idin-4-ona Una mezcla de la 2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona (0.48 mmoles; véase el paso (a) anterior), benzaldehido (0.73 mmoles) y NaOAc (62 mg, 0.75 mmoles) en 2 mL de AcOH glacial, se sometió a reflujo durante 21 horas. El solvente se evaporó, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno:acetona 3:1 como eluyente, proporcionando 120 mg (78%) del compuesto del subtitulo como un polvo marrón. LC-MS (A) tR: 9.30 minutos. ES-MS m/z: 323 (MH+). (c) 2-(4-Clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-tiazolidin-4-ona Una mezcla de la 2-(4-clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil-iden)tiazolidin-4-ona (61.7 mg, 0.154 mmoles; véase el paso (b) anterior) y piridina (0.5 mL) en THF (0.4 mL), se calentó en un tubo cerrado con tapa atornillada a 70°C durante 2 horas. La verificación con LC-MS no mostró trazas del producto deseado. Se agregó borohidruro de sodio (40 mg, 1.06 mmoles) y la mezcla se calentó durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con ácido acético (2 mL), se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se concentró a vacío. El producto crudo (126.4 mg) se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (2:1) como eluyente, y mediante la precipitación posterior de las impurezas utilizando acetato de etilo/éter de petróleo dos veces, proporcionando 30 mg (0.074 mmoles, 48% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite. LC-MS (A) tR: 10.88 minutos. (B) tR: 0.68 minutos, m/z 403.3/405.3 (MH+).
EJEMPLO 27 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)-3-metiltiazolidin-4-ona Una mezcla de la 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (250 mg, 0.686 mmoles), carbonato de sodio (145 mg, 1 ,37 mmoles) y yoduro de metilo (127 µL, 1.37 mmoles) en DMF (2.5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno:acetato de etilo (2:1) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 0.262 mmoles, 38%). LC-MS (B) tR: 0.98 minutos (256 nm). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.42 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.33 (dd, 2H), 7.20-7.33 (m, 6H), 7.38 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H).
EJEMPLO 28 5-(3-fTrifluorometil)bencil)-2-(N-metil-N-fenilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 237 mg del compuesto del título como un polvo blanco. LC-MS (A) tR: 8.82 minutos.
ES-MS m/z: 365 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 7.61-7.10 (m, 6H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.4 (t, 1 H), 3.55 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
EJEMPLO 29 5-(3-(Trífluorometil)bencil)-2-(N-metil-N-p-tolilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 30 5-(4-Fluorobencil)-2-(N-metil-N-(piridin-2-il)amino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 31 2-(2-(N-Metil-N-p-tolilamino)-4.5-dihidro-4-oxotiazol-5-in-N-p- tolilacetamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 32 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(N-bencil-N-p-tolilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 33 5-(4-Fluorobencil)-2-(N-bencil-N-(piridin-2-il)amino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 34 2-(2-(N-Bencil-N-p-tolilamino)-4,5-dihidro- -oxotiazol-5-il)-N-p- tolilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 35 5-(3-(Trlf1uorometil)bencil)-2-fN-fenil-N-p-tolilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 36 5-(4-Fluorobencil)-2-(N-fenil-N-(p¡rid¡n-2-il)amino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 37 2-(2-(N-fenil-N-p-tolilamino)-4,5-dihidro-4-oxotiazol-5-il)-N-p- tolilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 38 5-(3-(Trifluorometil)benciliden)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 50 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. LC-MS (A) tR: 9.46 minutos.
ES-MS m/z: 349.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 7.05 (d, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.40 (m, 2H), 7.70-8.00 (m, 5H).
EJEMPLO 39 5-(3-(Trifluorometil)benciliden)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción, se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 47 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. LC-MS (A) tR: 9.32 minutos. ES-MS m/z: 363.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 2.30 (s, 3H), 6.95 (m, 1 H), 7.25 (t, 2H), 7.60-7.85 (m, 4H), 7.95 (m, 2H).
EJEMPLO 40 5-(4-Fluorobenciliden)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 39 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. LC-MS (A) tR: 9.14 minutos.
ES-MS m/z: 299.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 7.05 (d, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.30-7.50 (m, 4H), 7.55-7.80 (m, 3H).
EJEMPLO 41 5-(4-Fluorobenciliden)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 49 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. H RMN: d (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.00 (ap. s, 1 H), 7.25 (t, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.45 (t, 1H), 7.60 (t, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.65-7.75 (m, 3H).
EJEMPLO 42 5-Benciliden-2-(fenilimino)tiazolid¡n-4-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se recristalizó a partir de ácido acético (2x), se lavó con tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 442 mg del compuesto del título. 1H RMN: d CD3CN-d3): 7.03 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 7.71 (s, 1 H), 7.78 (d, 2H).
EJEMPLO 43 2-(p-Tolilimino)-5-bencilidentiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 43 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. 1H RMN: d (DMSO-de): 2.40 (s, 3H), 7.95 (d, 1 H), 7.25 (t, 2H), 7.37-7.75 (6H).
EJEMPLO 44 5-f3-fTrifluorometil)benciliden)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b).
EJEMPLO 45 2-(4-Clorofenilimino)-5-bencilidentiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, se lavó con AcOH y tolueno y se secó in vacuo para proporcionar 83 mg del compuesto del título como un polvo amarillo. LC-MS (A) tR: 9.46 minutos. ES-MS m/z: 314.8 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 7.05 (d, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H).
EJEMPLO 46 2-f4-Clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benciliden)tiazolidin-4- ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65, pasos (a) y (b). El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, y se recristalizó a partir de ácido acético para proporcionar 83 mg del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 11.03 minutos. (B) tR: 0.82 minutos, m/z 401.3/403.2 (MH+).
EJEMPLO 47 2-(4-Metilbencil)-5-(3-trifluorometil-bencil)-tiazol- -ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 48 5-(4-Fluorobencil)-2-piridin-2-ilmetiltiazol-4-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 49 2-[2-(4-Metilbencil)-4-oxo-4,5-dihidrotiazol-5-¡n-N-p-tolil-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 50 2-(1-p-Tolilet¡l)-5-(3-trifluoromet¡lbencil)-tiazol-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 51 5-(4-Fluorobencil)-2-(1-piridin-2-il-etil)tiazol-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 52 2-f4-Oxo-2-(1-p-toliletill-4,5-dihidro-tiazol-5-in-N-p-tolilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 53 2-Fenil-5-(3-trifluorometilbencil)tiazol-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 54 5-(4-Fluorobencil)-2-piridin-2-il-tiazol-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 55 2-(4-Oxo-2-fenil-4,5-dihidrotiazol-5-il)-N-p-tolilacetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 56 2-p-Tol¡lim¡no-5-[1-(3-trifluoromet¡lfenil)et¡n-tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 57 5-ri-(4-Fluorofen¡l)etin-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 58 5-[1-Metil-1-(3-trifluorometilfenil)etill-2-p-toliliminotiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 59 5-f1-(4-Fluorofenil)-1-metiletin-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 60 5-(4-Metoxifenetil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (a) 2-Hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo El glioxilato de etilo (50% en tolueno, 6 mL, 29.39 mmoles) y la 4-metoxi acetofenona (4400 mg, 29.39 mmoles) se agitaron a 135°C en un matraz abierto durante 20 horas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice utilizando tolueno.EtOAc 2:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillento espeso, el cual se solidificó tras el reposo (4000 mg, 54%). 1H RMN: d (CDCI3): 1 40 (t, 3H), 3.45 (dt, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (c, 2H), 4.65 (t, 1 H), 6.95 (d, 2H), 7.95 (d, 2H). (b) 2-Hidroxi-4-(4-metoxifenil)butanoato de etilo A una solución de 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilo (500 mg, 1.98 mmoles; véase el paso (a) anterior) en HCl etanólico (1 M, 20 mL), se le agregó Pd/C al 10% (40 mg). La mezcla de reacción se enjuagó abundantemente con H2 gaseoso y se sometió a hidrogenación durante 6 horas a 1 atm., utilizando un globo lleno con H2 gaseoso. Después de agitar durante 6 horas, el catalizador de paladio se filtró y el solvente y el HCl se evaporó proporcionando el compuesto del subtítulo (470 mg, 100%) que se utilizó sin purificación. 1H RMN: d (CDCI3): 1 -30 (t, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m, 1 H), 2.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.25 (c, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). (c) 4-Metilbencensulfonato de 1 -(etoxicarbonil)-3-(4-metoxifeniQpropilo A una solución de 2-hidroxi-4-(4-metoxifenil)butanoato de etilo (470 mg, 2.0 mmoles; véase el paso (b) anterior) en piridina (5 mL), se agregó en porciones a temperatura ambiente cloruro de tosilo (497 mg, 2.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con tolueno y se lavó con agua (3x). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno:EtOAc 20:1 como eluyente, proporcionando el compuesto del subtítulo como un aceite rojizo (322 mg, 41 %). 1H RMN: d (CDCI3): 1.20 (t, 3H), 2.15 (m, 1 H), 2.45 (s, 3H), 2.55-270 (m, 2H), 8.85 (S,3H), 4.15 (t, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.90 (d, 2H). (d) 5-(4-Metox¡fenetil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona El 4-metilbencensulfonato de 1-(etoxicarbonil)-3-(4-metoxifenil)propilo (155 mg, 0.40 mmoles; véase el paso (c) anterior), p-tolil tiourea (67 mg, 0.40 mmoles) y NaOAc (36 mg, 0.44 mmoles), se disolvieron en 1.0 mL de EtOH al 95%. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 horas, se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y agua. Después de tres extracciones con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando tolueno:EtOAc 2:1 como eluyente. La purificación adicional mediante recristalización a partir de MeOH caliente, proporcionó el compuesto del título como un polvo beige-marrón (42 mg, 31 %). LC-MS (A) tR: 8.50 minutos. ES-MS m/z: 341.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 1.80-2.00 (m, 1H), 2.20-2.40 (s, 3H superpuesto con m, 1H), 2.60 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.95 (m, 1 H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.60 (d, 1 H).
EJEMPLO 61 5-(4-Metoxifenetil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 60, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 35 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco mate. LC-MS (A) tR: 8.58 minutos. ES-MS m/z: 327.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.95 (m, 1 H), 2.20-2.40 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.70 (m, 1 H), 3.70 (s, 3H), 4.25 (m, 1 H), 6.85 (m, 2H), 6.95-7.20 (m, 4H), 7.40 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H).
EJEMPLO 62 2-(p-Tolilimino)-5-fenetiltiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 60, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente para proporcionar 96 mg del compuesto del título. LC-MS (B) tR: 1.75 minutos, m/z 310.9 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.00 (m, 1 H), 2.30 (s, 3H), 2.36 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 4.21 (dm, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.19 (m, 5H), 7.29 (m, 2H), 7.58 (d, 2H).
EJEMPLO 63 2-p-Tolilimino-5-r2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-tiazolidin-4-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 64 5-f2-(4-Fluorofenil)-et¡n-2-(p¡r¡din-2-il¡mino)-tiazol¡d¡n-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 65 2-(p-Tolilimino)-5-(3-fenilpropil)tiazolidin-4-ona El siguiente procedimiento es análogo a aquél descrito en el Ejemplo 26 anterior. (a) 2-(p-Tolilimino)tiazolidin-4-ona Una mezcla de 2-bromoacetato de etilo (0.25 mL, 2.29 mmoles), N-(4-metilfenil)tiourea (381 mg, 2.29 mmoles) y acetato de sodio (212 mg, 2.54 mmoles) en etanol (5 mL), se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con MgSO , se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno:acetato de etilo (2:1) como eluyente (441 mg), y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 178 mg (0.86 mmoles, 38%) del compuesto del subtitulo. LC-MS (A) tR: 4.68 minutos, m/z 207.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.26 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1 H). (b) 2-(p-Tolilimino)-5-(3-fenilpropiliden)tiazolidin-4-ona Una mezcla de 2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (100 mg, 0.48 mmoles; véase el paso (a) anterior), 3-fenil propionaldehido (72 mg, 0.73 mmoies) y NaOAc (62 mg, 0.75 mmoles) en 2 mL de AcOH glacial, se sometido a reflujo durante 21 horas. El solvente se evaporó, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno:acetona 3:1 como eluyente, proporcionando 120 mg (78%) del compuesto del subtítulo como un polvo marrón. LC-MS (A) ÍR: 9.30 minutos. ES-MS m/z: 323 (MH+). (c) 2-(p-Tolilimino)-5-(3-fenilpropil)tiazolidin-4-ona A una solución de 2-(p-tolilimino)-5-(3-fenilpropiliden)tiazolidin-4-ona (220 mg, 0.68 mmoles; véase el paso (b) anterior) en piridina (0.55 mL) y THF (0.50 mL), se le agregó lentamente LiBH4 (2M en THF, 0.75 mL, 1.50 mmoles) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se sometido a reflujo durante 5 horas. La mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente, y la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de HCl 1 M. Se agregó agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando tolueno:EtOAc 2:1 como eluyente, proporcionando 23 mg (10%) del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 9.14 minutos. ES-MS m/z: 325.4 (MH+).
EJEMPLO 66 2-p-Tolilimino-5-r3-(3-trifluorometilfenil)propil]tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 67 5-f3-(4-Fluorofenil)propin-2-(pirid¡n-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 68 5-(3-Fenilaliliden)-2-(fenilimino)tiazolidin^-ona Una solución de la 2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona (100 mg, 0.52 mmoles), cinamil aldehido (171 mg, 0.78 mmoles) y NaOAc (66 mg, 0.80 mmoles) en 2 mL de AcOH glacial, se sometió a reflujo durante 18 horas, mientras se precipitaba el producto. La suspensión se dejó alcanzar la temperatura ambiente, se diluyó con 2 mL de AcOH, se trasfirió a un tubo y se centrifugó. El licor madre se eliminó y se agregaron 4 mL adicionales de AcOH, y el tubo se centrifugó nuevamente. Este procedimiento de lavado se repitió con 2 x 4 mL de tolueno. El residuo se secó in vacuo proporcionando el compuesto del título (135 mg, 85%) como un polvo amarillo. LC-MS (A) ÍR. 9.46 minutos. ES-MS m/z: 307.0 (MH+).
EJEMPLO 69 2-p-Tolilimino-5-[(3-trifluorometilfenilamino)met¡ntiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 70 5-r(4-Fluorofenilamino)metin-2-(piridin-2-ilimino)t¡azolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 71 5-|[Metil-(3-trifluorometilfenil)aminolmetil)-2-p-tolilimino-tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 72 5- f(4-Fluorofenil)metilamino]metil>-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 73 2-p-Tolilimino-5-(3-trifluorometil-fenoximetil)-tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 74 5-(4-Fluorofenoximetil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 75 2-p-Tolilimino-5-(3-trifluorometilfenilsulfanilmetil)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 76 5-(4-Fluorofenilsulfanilmetil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 77 2-p-Tolilimino-5-[(3-trifluorometilbencilamino)metil]tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 78 5-r(4-Fluorobenc¡lamino)met¡l]-2-(pir¡din-2-ilimino)tiazolid¡n-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 79 5-frMetil-(3-trifluorometilbencil)amino]metil)-2-p-tolilimino-tiazolidin-4- ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 80 5-(f(4-Fluorobencil)metilaminolmetil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 81 N-f4-Oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 82 4-Fluoro-N-f4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmet¡nbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 83 N-Metil-N-(4-oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil- benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 84 4-Fluoro-N-metil-N-f4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetiil- benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 85 N-(4-Oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetil)-2-(3-trifluorometil-fenil)- acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 86 2-(4-Fluorofenil)-N-r4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetin- acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 87 1-(4-Oxo-2-p-toliliminotiazolidin-5-ilmetil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 88 1-(4-Fluorofenil)-3-[4-oxo-2-(p¡ridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetinurea El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 89 Ester 3-trifluorometil-fenílico del ácido (4-oxo-2-p-toliliminotiazolidip-5- HmetiQ-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 90 Ester 4-fluorofenílico del ácido [4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5- ilmetillcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 91 Ester 4-oxo-2-p-toliliminotiazolidin-5-ilmetílico del ácido (3- trifluorometilfeniQcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 92 Ester 4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetilico del ácido (4- fluorofeniQcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 93 5-(4-Clorobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 94 -(4-Metoxibencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 95 5-(4-Fluorobencil)-2-(p?ridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 96 5-(2-Met¡lbencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 97 5-(4-Metilbenc¡l)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 98 -(2,3-Diclorobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 99 5-(4-Bromobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona EJEMPLO 100 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente proporcionando 94 mg del compuesto del título. LC-MS (B) tR: 0.73 minutos, m/z 352.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.15 (m, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 4.60 (nr, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.78 (m, 1 H), 8.30 (nr, 1 H).
EJEMPLO 101 5-(4-Fluorobencil)-2-(bencilamino)tiazo (5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente, proporcionando 322 mg del compuesto del título. LC-MS (B) tR: 1.45 minutos, m/z 315.1 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.95 (dd, 1 H), 3.30 (nr, 1 H, HDO), 4.48-4.62 (m, 3H), 7.05-7.33 (m, 9H).
EJEMPLO 102 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(bencilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol caliente, proporcionando 133 mg del compuesto del titulo. LC-MS (A) tR: 6.08 minutos, m/z 365.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.11 (dd, 1 H), 3.42 (dd, 1H), 4.50 (d, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 4.69 (dd, 1 H), 7.13 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.5-7.6 (m, 4H).
EJEMPLO 103 2-((Pir¡din-2-il)metilamino)-5-(4-fluorobencil)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 104 N-(5-(3-(Trifluoromet¡l)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)benzamida A una suspensión de la 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-aminotiazol- 4(5H)-ona (100 mg, 0.36 mmoles, preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 4) y trietilamina (76 uL, 0.55 mmoles) en CH2CI2 (3 ml), se le agregó gota a gota cloruro de benzoilo (50 uL, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 en agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y la fase orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente de CH2CI2/MeOH (0-1 %) como eluyente, para proporcionar 38 mg (0.10 mmoles, 28%) del compuesto del título como aceite incoloro. La recristalización a partir de CH2CI2/iso-hexano proporcionó 22 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8J2 minutos. ES-MS m/z 379.0 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 3.23 (dd, 1 H), 3.64 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 7.46-7.61 (m, 7H), 8.12 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 105 N-(5-(3-(Trif1uorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-clorobenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 104, se purificó mediante cromatografía instantánea (83 mg, aceite incoloro) y se recristalizó a partir de CH2CI2/iso-hexano, para proporcionar 72 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.92 minutos. ES-MS m/z 413.2 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 3.22 (dd, 1 H), 3.61 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 7.42-7.49 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 2H), 8.12 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 106 N-(5-(3-(Trifluoromet¡l)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-metilbenzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 104, se purificó mediante cromatografía instantánea (32 mg, aceite incoloro) y se recristalizó a partir de CH2CI2/iso-hexano, para proporcionar 10 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.73 minutos.
ES-MS m/z 393.0 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 2.54 (s, 3H), 3.30 (dd, 1 H), 3.74 (dd, 1 H), 4.41 (dd, 1 H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.71 (m, 3H), 7.78 (d, 1 H), 8.12 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 107 N-(5-(4-Fluorobencil)-4,5-dihidro-4-oxotiazol-2-il)picolinamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 108 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-ilidencarbamato de fenilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 104, se purificó mediante cromatografía instantánea (88 mg, aceite incoloro) y se recristalizó a partir de CH2CI2/iso-hexano, para proporcionar 74 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8J3 minutos. ES-MS m/z 395.0 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 3.22 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1 H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.37-7.58 (m, 6H) ppm.
EJEMPLO 109 Piridin-2-il 5-(4-fluorobencil)-4,5-dihidro-4-oxotiazol-2-ilcarbamato El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 110 1-(5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-3-fenilurea La 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona (100 mg, 0.36 mmoles, preparada de acuerdo con el Ejemplo 4), se disolvió en tolueno (3 mL), y se le agregó isocianato de fenilo (44 uL, 0.40 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. El precipitado que se formó se filtró, se lavó con tolueno y se secó a vacío para proporcionar 137 mg (0.35 mmoles, 97%) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 3.21 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.56-7.68 (m, 6H), 9.79 (s amplio, 1 H) ppm.
EJEMPL0 111 1-(5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-3-p-tolilurea El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 110, proporcionando 126 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 2.20 (s, 3H), 3.21 (dd, 1 H), 3.46 (dd, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 7.04 (d, 2H), 7.44-7.66 (m, 6H), 9.71 (s amplio, 1H) ppm.
EJEMPLO 112 1-(5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-3-(4-clorofenil)-urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 110, proporcionando 161 mg dei compuesto del titulo como un sólido blanco. 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 3.19 (dd, 1 H), 3.43 (dd, 1 H), 4.64 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.58-7.69 (m, 6H), 9.95 (s amplio, 1 H) ppm.
EJEMPLO 113 1-(5-(4-Fluorobencil)-4,5-dihidro-4-oxotiazol-2-il)-3-(píridin-2-il)urea El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 114 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-tosiliminotiazolid¡n-4-ona La 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona (100 mg, 0.36 mmoles, preparada de acuerdo con el Ejemplo 4), se disolvió en piridina (3 mL), y se le agregó cloruro de tosilo (77 mg, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vertió en una solución saturada de NaHCO3 en agua. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, y la fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando un gradiente de CH2CI2/MeOH (0-1%) como eluyente para proporcionar 55 mg (0.13 mmoles, 36%) del compuesto del título como un aceite incoloro. La recristalización a partir de CH2CI2/iso-hexano, proporcionó 34 mg de un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.53 minutos. ES-MS m/z 429.2 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 2.44 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1 H), 4.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 2H) ppm.
EJEMPL0 115 5-(3-(Tr¡fluorometil)bencil)-2-fenilsulfoniliminotiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 114, se purificó mediante cromatografía instantánea (49 mg, aceite incoloro) y se recristalizó a partir de CH2CI2/iso-hexano, para proporcionar 29 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.37 minutos.
ES-MS m/z 415.0 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 3.24 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 4.40 (dd, 1 H), 7.44-7.67 (m, 7H), 7.91 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 116 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenil)sulfoniliminotiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 114, se purificó mediante cromatografía instantánea (43 mg, aceite incoloro) y se recristalizó a partir de CH2CI2/iso-hexano, para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 8.78 minutos.
ES-MS m/z 449.2 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 3.35 (dd, 1 H), 3.57 (dd, 1 H), 4.40 (dd, 1 H), 7.41-7.45 (m, 5H), 7.59 (d, 1 H), 7.83 (d, 2H) ppm.
EJEMPLO 117 5-(4-Fluorobenc¡l)-2-(2-piridilsulfonilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPL0 118 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(isopropilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y HPLC preparativa para proporcionar 170 mg del compuesto del título como un polvo blanco mate. LC-MS (A) tR: 7.08 minutos. ES-MS m/z: 317.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.05 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.10 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 4.65 (dd, 1 H), 7.50-7.65 (m, 4H), 9.00 (d, 1 H).
EJEMPLO 119 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(ciclohexilamino)tiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y HPLC preparativa para proporcionar 120 mg del compuesto del título como un polvo blanco mate. LC-MS (A) tR 9.08 minutos. ES-MS m/z 357.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.00-1.40 (m, 5H), 1.54 (d, 1 H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.05 (dd, 1 H), 3.40 (dd, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.55 (dd, 1 H), 7.45-7.65 (m, 4H), 9.05 (d, 1 H).
EJEMPLO 120 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(metilamino)t¡azol-4(5H)-ona El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4 y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 240 mg del compuesto del título como un aceite. LC-MS (A) tR: 4.74 minutos, m/z 289.2 (MH+).
EJEMPLO 121 2-(p-Tolilimino)-5-metiltiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 149 mg del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 5.57 minutos, m/z 221.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 1.47 (dd, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.50 (dd, 1 H), 4.23 (c, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.16 (m, 2H), 7.57 (d, 1 H).
EJEMPLO 122 2-(p-Tolilimino)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4, se purificó mediante cromatografía instantánea y se recristalizó a partir de metanol para proporcionar 178 mg del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 4.68 minutos, m/z 207.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.26 (s, 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d, 1 H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1 H).
EJEMPLO 123 5-(3-fTrifluorometil)bencil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 4. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre diclorometano y agua. Un sólido se filtró para proporcionar 1.22 g del compuesto del titulo. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, y el residuo se trituró con iso-hexano, para proporcionar otros 1.02 g del compuesto del titulo (2.24 g en total). LC-MS (A) tR: 5.3 minutos, m/z 275.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 3.05 (dd, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 7.56 (m, 4H), 8.80 (b, 2H).
EJEMPLO 124 2-(2-(4-Carboxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(3-metoxifenil - acetamida EJEMPLO 125 2-(2-(4-Hidroxifenil¡mino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(4-bromofenil)-acetamida EJEMPL0 126 2-(2-(4-Etoxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(4-bromofenil)acetamida EJEMPLO 127 2-(2-(3-Hidroxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(4-bromofen¡l)-acetam¡da EJEMPLO 128 2-(2-(4-Hidroxifenilimino)-4-oxot¡azolidin-5-il)-N-fenilacetamida EJEMPLO 129 2-(2-(4-Hidroxifen¡limino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(4-fluorofenil)-acetamida EJEMPL0 130 2-(2-(p-Tolil¡mino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-p-tolilacetam¡da EJEMPLO 131 2-(2-(4-Metoxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(4-metoxifenil)-acetamida EJEMPLO 132 2-(2-(4-Etoxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-fenilacetamida EJEMPLO 133 4-(2-(2-(4-Etoxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)acetamido)benzoato de etilo EJEMPLO 134 Acido 2-(2-(3-(trifluorometil)fenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)acético EJEMPLO 135 N-(2.4-Dimetilfenil)-2-(4-oxo-2-(fenilimino)tiazolidin-5-il)acetamida EJEMPLO 136 N-(2,4-Dimetoxifenil)-2-(4-oxo-2-(fenilimino)tiazolidin-5-il)acetamida EJEMPLO 137 -(4-Oxo-2-(4-sulfon¡lamidofenilimino)tiazolidin-5-il)-N-p-tolilacetamida EJEMPL0 138 N-(4-Fluorofenil)-2-(4-oxo-2-(fenilimino)tiazolidin-5-il)acetamida EJEMPLO 139 2-(2-(m-Tolilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(2-clorofenil)acetamida EJEMPLO 140 2-(2-(2.5-Dimetilfenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(2.4-diclorofen¡l)- acetamida EJEMPL0 141 2-(4-Oxo-3-fenil-2-(fenilimino)tiazolidin-5-il)-N-p-tolilacetamida EJEMPLO 142 2-(2-(Ciclohexilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-fenilacetamida EJEMPLO 143 2-(2-(Met¡limino)-4-oxotiazolidin-5-¡l)-N-(2,4-dimetilfenil)acetamida EJEMPLO 144 N-Etil-2-(2-(metilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)acetamida EJEMPLO 145 2-(2-(Alilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-(2-nitrofenil)acetamida EJEMPLO 146 1.1-Dioxo-1?6-n ,4,21ditiazolidin-3-ilidenl-p-tolil-amina (a) 2-Clorometansulfonamida El gas amoniaco se burbujeó a través de una solución de cloruro de clorometansulfonilo (5.0 g, 34 mmóles) en Et2O (50 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado (cloruro de amonio) se filtró y lavó con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar 2.96 g (67%) del compuesto crudo del subtítulo como un sólido blanco. El compuesto se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN: d (DMSO-de): 5.74 (s, 2H), 7.33 (s, 2H). (b) 1.1 -Dioxo-1 ?6-f 1 ,4,21ditiazol¡din-3-¡liden1-p-tolil-amina Una solución acuosa de NaOH (18 M, 1.38 mL, 25 mmoles) se agregó durante 30 minutos a una solución de la 2-clorometansulfonamida cruda (2.96 g, -23 mmoles) e isotiocianato de 4-metilfenilo (3.75 g, 24.0 mmoles) en acetona (14 mL) a 50°C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (1 M), y el solvente orgánico se evaporó in vacuo. Se agregaron agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO ) y se concentraron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de silice (tolueno/EtOAc 4:1 a 2:1), para proporcionar 3.46 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco. LC-MS (A) tR: 7.70 minutos. ES-MS m/z: 243.0 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 2.28 (s, 3H), 4J5 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 2H).
EJEMPLO 147 ri.1-Dioxo-5-(3-(trif1uorometinfenil)(hidroxi)met¡l)-1?6-ri,4,21ditiazolidin-3- ilidenl-p-tolil-amina Se agregó LDA (1.8M, 2.1 mL, 3.72 mmoles) durante 20 minutos a una solución de la 1 ,1-Dioxo-1?6-[1 ,4,2]ditiazolidin-3-iliden]-p-tolil-amina (300 mg, 1.24 mmoles) en THF seco (2 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente en el transcurso de 1 hora y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Después de reenfriar la mezcla de reacción a 0°C, se agregó gota a gota una solución de 3-(trifluorometil)benzaldehído (420 µL, 3.1 mmoles) en THF seco (0.5 mL). La temperatura de reacción se dejó alcanzar lentamente la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se dejó durante la noche. Se agregaron ácido clorhídrico y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el solvente se eliminó in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 100:0 a 2:1), para proporcionar 364 mg (70%) del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros 1 :1. LC-MS (A) tR: 10.02 minutos. ES-MS m/z: 417.2 (MH+). 1H RMN (mezcla diastereomérica 1 :1): d CD3CN-d3): 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.27 (d, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 7.19 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.81 (m, 2H).
EJEMPLO 148 f1.1-Dioxo-5-(3-(trifluorometil)benciliden)-1?6-n.4.21ditiazolidin-3-iliden1- p-tolil-amina Se agregó anhídrido trifluoroacético (136 µL, 0.99 mmoles) a una solución del compuesto del Ejemplo 147 (370 mg, 0.89 mmoles), 4-(dimetilamino)piridina (27 mg, 0.22 mmoles) y Et3N (370 µL, 2.67 mmoles) en DCM (2.5 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregaron ácido clorhídrico (1 M) y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno/EtOAc 100:0 a 2:1), para proporcionar 293 mg (84%) del compuesto del titulo como un sólido blanco pálido. LC-MS (A) tR: 9.57 minutos. ES-MS m/z: 399.2 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 2.33 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.86 (m, 4H), 7.92 (s, 1 H).
EJEMPLO 149 f1,1-Dioxo-5-(3-trifluoromet¡lbencil)-1?6-f1,4,21ditiazolidin-3-iliden1-p- tolilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 150 ri.1-Dioxo-5-(4-(fluoro)fenil)(hidroxi)metil)-1?6-p,4.21d¡tiazolid¡n-3-iliden1- p-tolil-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 146 y 147, y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 312 mg del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros 1 :1. LC-MS (A) tR: 9.10 minutos.
ES-MS m/z: 367.2 (MH+). 1H RMN (mezcla diastereomérica 1 :1): d CD3CN-d3): 5.09 (m, 2H), 5.21 (d, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 7.13 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.54 (m, 4H).
EJEMPLO 151 ri,1-Dioxo-5-(4-(fluoro)benciliden)-1?6-n.4.2lditiazolid¡n-3-iliden1-p-tolil- amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 146 a 148, y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 176 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco pálido. LC-MS (A) tR: 10.14 minutos. ES-MS m/z: 349.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H).
EJEMPLO 152 ri.1-Dioxo-5-(3-(trifluorometil)fenil)(hidroxi)metil)-1?6-ri,4,2lditiazolidin-3- iliden]-4-clorofenil-amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 146 y 147, y se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar 0.5 g del compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros 1 :1. LC-MS (A) tR: 9.54 minutos.
ES-MS m/z: 437.2 (MH+). 1H RMN (mezcla diastereomérica 1 :1): d CD3CN-d3): 5.28 (m, 2H), 5.40 (d, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 7.51 (m, 4H), 7.60 (d, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.96 (m, 2H).
EJEMPL0 153 í5-(4-Fluoro-bencil)-1,1-dioxo-1?6-p,4,2lditiazolid¡n-3-ilidenl-piridin-2-il- amina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 154 2-(1,1-Dioxo-3-p-tolilimino-1?6-ri.4.21ditiazolidin-5-il)-N-p-tolil-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 155 5-(3-(Tr¡fluorometil)bencil)-4-metil-N-p-toliltiazol-2 -amina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 156 N-(5-(4-Fluorobencil)-4-metiltiazol-2-il)piridin-2-amina El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 157 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-(trifluorometil)-N-p-toliltiazol-2 -amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 158 N-(5-(4-Fluorobencil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-2 -amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 159 2-(4-Clorofenil¡mino)-5-((5-metilfuran-2-il)metilen)t¡azolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65. El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, y se recristalizó a partir de ácido acético para proporcionar 139 mg del compuesto del título. LC-MS tR: 1.6 minutos, m/z 319.2/321.2 (MH+). Tautómero principal: 1H RMN (400 MHz, CDC|3 d ppm: 2.38 (s, 3H), 6.20 (d, J = 3.32 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 3.53 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H) (total 10H). Tautómero menor (ca 20% vs. principal): 2.47 (s, 0.64H), 6.25 (d, J = 3.20 Hz, 0.20H), 6.82 (d, J = 3.46 Hz, 0.20H), 7.24 (s, 0.29H), 7.49 (d, J = 8.65 Hz, 0.46H), 7.66 (s, 0.18H) (total 1.97H).
EJEMPL0 160 2-(4-Clorofenilimino)-5-((5-metilfuran-2-il)metil)tiazolidin-4-ona Una mezcla de la 2-(4-clorofenilimino)-5-((5-metilfuran-2-il)metilen)-tiazolidin-4-ona (66.5 mg, 0.209 mmoles; véase el Ejemplo 160) y borohidruro de sodio (26.5 mg, 0.701 mmoles) en THF (0.8 mL), se calentó en un tubo cerrado con tapa atornillada a 70°C durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con metanol (1 mL) y ácido acético (1 mL), se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (2:1) como eluyente para proporcionar 52 mg del compuesto del título. LC-MS (B) tR: 1.5 minutos, m/z 321.3/323.2 (MH+). 1H RMN: d (CDCI3): 8.26 (b, 1 H), 7.33 (d, J = 8.63 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.55 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.41 , 3.49 Hz, 1 H), 3.54 (dd, J = 15.37, 3.38 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 15.46, 10.43 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3H).
EJEMPLO 161 2-(4-Clorofenilimino)-5-((5-metiltiofen-2-il)metilen)tiazolidin-4-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Ejemplos 26 y 65. El producto precipitado de la mezcla de reacción se filtró, y se recristalizó a partir de ácido acético para proporcionar 106 mg del compuesto del título. LC-MS (B) tR: 2.05 minutos. 335.85 (MH+).
EJEMPLO 162 2-(4-Clorofenilimino)-5-((5-metiltiofen-2-il)metil)tiazolidin-4-ona Una mezcla de la 2-(4-clorofenilimino)-5-((5-metiltiofen-2-il)metilen)-tiazolidin-4-ona (33 mg, 0.0985 mmoles; véase el Ejemplo 61) y borohidruro de sodio (13 mg, 0.343 mmoles) en THF (0.8 mL), se sometió a reflujo durante la noche. La reacción se extinguió con ácido acético (2 mL), se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo:acetato de etilo (2:1) como eluyente, para proporcionar 20 mg del compuesto del título como un sólido amarillo. LC-MS (B) tR: 1.77 minutos, m/z 337 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.25 (s, 3H), 3.25 (ddd, 1 H), 3.80 (ddd, 1 H), 4.4 (dd, 1 H), 4.56 (dd, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H) tautómero, 7.20 (d, 2H), 7.50 (d, 2H).
EJEMPLO 163 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)oxazol¡din-4-ona Una solución del 2-cloro-3-(3-(trifluorometil)fenil)propanoato de etilo (610 mg, 2.17 mmoles), p-metilfenilurea (337 mg, 2.25 mmoles) y NaOAc (212 mg, 2.53 mmoles) en 5.0 mL de EtOH al 95%, se sometió a reflujo durante 72 horas y a continuación se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO , se filtraron y concentraron, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno:EtOAc 2:1 como eluyente. La recristalización posterior a partir de MeOH proporcionó 493 mg del compuesto del titulo como un polvo blanco. LC-MS (A) tR: 10.42 minutos. ES-MS m/z: 349.4 (MH+). 1H RMN: d (DMSO-de): 3.1 (s, 3H), 3.4 (m, 1 H), 3.6 (m, 1 H), 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1 H), 4.25-4.35 (ddd, 1 H), 7.19 (m, 4H), 7.55 (m, 2H), 1.1 (m, 2H).
EJEMPLO 164 r5-(3-Trifluorometilbencil)-1.1-dioxo-1?6-n,4.21ditiazolidin-3-iliden1-(4- cloro)fenil-2-amina Se agregó gota a gota bis(trimetilsilil)amida de sodio (0.6 M, 1.06 mL, 0.63 mmoles) a una solución de la 1 , 1 -dioxo-1 ?6-[1 ,4,2]ditiazolidin-3-iliden]-p-clorofenil-amina (33 mg, 0.12 mmoles) en THF seco (2 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 hora, antes de que se agregara gota a gota una solución de bromuro de 3-trifluorobencilo (75 µL, 0.63 mmoles) en THF seco (0.5 mL). La temperatura se mantuvo a -78°C durante 5 horas, y la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de ácido clorhídrico y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3), y las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S0 , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante gel de sílice d (DMSO-d6): 3.2 (dd, 1 H), 3.6 (dd, 1 H), 5.5 (dd, 1 H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.6-7.7-. (m, cromatografía en columna (tolueno: EtOAc 100:0 a 2:1) para proporcionar 15 mg del compuesto del título. LC-MS (A) tR: 10.89 minutos. ES-MS m/z: 421.2 (MH+). 1H RMN: 4H), 7.7-7.8 (d, 1 H), 7.8 (s, 1 H).
EJEMPLO 165 r5-(3-Trifluorometilbencil)-1,1-dioxo-1?6-n,4,21ditiazolidin-3-il¡den1-2- benzamida El compuesto anterior se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLO 166 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-metil-N-(4-clorofenil)tiazol-2-amina (a) 3-Cloro-4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona Una solución de nitrito de sodio (0.31 g, 4.42 mmoles) en agua (0.9 ml), se agregó gota a gota a una solución de 3-trifluorometilanilina (0.50 ml, 4.02 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (1.0 ml) y acetona (9.0 ml) bajo enfriamiento en un baño con hielo-agua. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de la adición de metil vinil cetona (2.00 ml, 24.11 mmoles) y Cu2O (26 mg), la mezcla se agitó a 40°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución saturada acuosa de NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2, la fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando éter de petróleo/EtOAc (0-5%) como eluyente para proporcionar 605 mg del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H RMN: d (400 MHz) (CDCI3): 2.34 (s, 3H), 3.12 (dd, 1 H), 3.41 (dd, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 7.42-7.57 (m, 4H) ppm. (b) 5-(3-(Trifluorometil)bencil)-4-metil-N-(4-clorofenil)tiazol-2-amina La 3-cloro-4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-ona (200 mg, 0.80 mmoles; véase el paso (a) anterior), la 4-clorofeniltiourea (149 mg, 0.80 mmoles) y NaOAc (72 mg, 0.88 mmoles), se suspendieron en EtOH al 95% (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 72 horas y el solvente se evaporó. El material crudo se disolvió en EtOAc y se extrajo con agua. La fase acuosa se lavó con EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgS04 y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de éter de petróleo/EtOAc (0-30%) como eluyente y mediante la recristalización a partir de metanol caliente, proporcionando 157 mg del compuesto del título como cristales blancos. LC-MS (A) t : 10.68 minutos. ES-MS m/z 383.4 (MH+). 1H RMN: d (400 MHz) (DMSO-d6): 2.19 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 6H) ppm.
Pruebas biológicas Prueba A Prueba de proliferación celular Reactivos: Medio Eagle modificado de Dulbecco (D-MEM) + 1000 mg/L de Glucosa + GlutaMAX™1 + Piruvato (Gibco #21885-025) Suero bovino fetal V?/ (Gibco 10500-064) PEST (100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina, Gibco 15140-122) Equipo CyStain Pl absolute T (Partee # 05-5023) Acido linolénico 99%, L2376 de Sigma Aldrich Sulfóxido de dimetilo (DMSO) Equipo: Citómetro de flujo Cytomics™ FC500 con software CXP (Beckman Coulter) Células MDA-MB-231 Las células MDA-MB-231 se cultivaron en el medio de propagación D-MEM + 1000 mg/L Glucosa + GlutaMAX™1 + Piruvato, complementado con suero bovino fetal al 10% y PEST (100 U/ml de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina). Las células se sembraron en placas de 6 pocilios a una densidad de 300 000 células/pocilio en medio de propagación. Después de 24 horas, el medio se reemplazó con medio D-MEM libre de suero. Se diluyó ácido linolénico en DMSO a una concentración de 100 mM y se añadió al medio de cultivo a una concentración final de 100 µM. Los compuestos se disolvieron en DMSO a concentraciones de 10 mM (compuestos de los ejemplos 95 y 6: compuesto X y compuesto Y, respectivamente) y 40 mM (compuesto del ejemplo 4: compuesto Z), y se añadieron al medio de cultivo a una concentración final de 10 µM (X y V) y 40 µM (Z), respectivamente. Después de 24 horas en DMEM libre de suero, se añadió ácido linolénico (a una concentración final de 10 µM) y los compuestos cuya actividad se va a probar a una concentración final de 10 µM (compuestos X y Y), y 40 µM (compuesto Z), respectivamente. La concentración final de DMSO se mantuvo en 0.2% en todos los pocilios. Después de 24 horas de estimulación, las células se cosecharon y se tiñeron con yoduro de propidio usando un equipo CyStain Pl absolute T de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Subsiguientemente las células se analizaron usando un citómetro de flujo Cytomics™ FC500 con software CXP (Beckman Coulter) para distribución del ciclo celular. Las células se incubaron con o sin ácido linolénico (LA) y los compuestos X, Y, y Z durante 24 horas a las concentraciones indicadas. En cada experimento se pusieron a 100% las células en la fase S de una muestra no tratada. Resultados Se mostró que el método descrito exhibe la sensibilidad requerida para detectar un antagonista para la estimulación de ácido graso libre. La medición de la síntesis de ADN para cuantificar la proliferación celular minimiza los errores inherentes en varias otras pruebas. Se observó que la estimulación de FFA de las células MDA-MB-231 aumenta la proliferación, como se muestra en las figuras 1a y 1 b, en donde la proporción de células en la fase S del ciclo celular aumenta en b en comparación con a, medida por incorporación de yoduro de propidio. Este efecto estimulador de FFA puede ser atenuado por el compuesto X en una relación molar 10:1 (figura 1c). Estos resultados indican que el compuesto X es capaz de antagonizar la proliferación celular estimulada por ácido graso libre. El experimento descrito se repitió 4 veces y los resultados se resumen en la figura 2A. Los compuestos Z y Y también pudieron antagonizar la proliferación celular estimulada por ácido graso libre, como se muestra en las figuras 2B y 2C, respectivamente. De esta manera, los compuestos relevantes atenúan la proliferación celular inducida por FFA en una línea de células de cáncer de mama humano. La capacidad de los compuestos X, Y, y Z para inhibir dicha proliferación puede ser expresada como porcentaje de actividad antagonista de la siguiente manera: Compuesto X- 70% a una concentración de 10 µM Compuesto Y- 100% a una concentración de 10 µM Compuesto Z- 50% a una concentración de 10 µM Se realizaron experimentos similares con los compuestos de los ejemplos anteriores, y también se encontró que exhiben un porcentaje de actividad antagonista de por lo menos 20% a una concentración de 10 µM.
Prueba B Modelo de ratón in vivo Se obtuvieron ratones sin pelo BALB/cA atímicos de 5 semanas de edad de Taconic (Dinamarca), y se mantuvieron bajo condiciones de barrera durante 1 semana de aclimatación. A las 6 semanas, a 17 ratones se les inyectó por vía subcutánea en la ijada 1.8 x 106 células de cáncer de mama humano MDA-MB-231 (LGC Promochem-ATCC), en una solución 50/50 v/v de solución salina amortiguadora de fosfatos (PBS; Gibco 10010-015, Invitrogen) y Matrigel HC (BD Biosciences). Después de 11 días se observaron tumores palpables en 16 ratones. Dos ratones fueron sacrificados y los tumores se disecaron y examinaron. Dos grupos de 7 ratones se trataron una vez al día con inyecciones intraperitoneales del compuesto del ejemplo 6 (compuesto Y) en PBS /sulfóxido de dimetilo 1 % v/v (1 mg/kg), o vehículo de control, respectivamente, durante 9 días. Los ratones se sacrificaron por dislocación cervical y los tumores se disecaron. Histología El tejido de tumor se fijó durante la noche en PBS (que contenía 4% p/v de paraformaldehído (Scharlau PA0095, Sharlau Chemie SA, España) a +4CC. Los tejidos de tumor se crioconservaron mediante incubación durante 24 horas en PBS con 30% p/v de sacarosa (BDH #102745C (www.vwr.com) a +4°C, y se fijaron en medio Tissue-Tek (Sakura Finetek Europa BV, Países Bajos). Se generaron criosecciones de 10 µm que se tiñeron con hematoxilina Mayers (Dako) durante 5 min y se destiñeron 3 x 10 minutos en el agua de la llave. Se montaron portaobjetos usando medio de montaje acuoso Dako y se examinaron en un microscopio Nikon Eclipse TS 100 documentado usando un Nikon coolpix 4500. Resultados Por medio del examen microscópico de las criosecciones teñidas con hematoxilina se analizó la morfología de los tumores de los ratones tratados con compuesto de prueba y con vehículo. Los resultados se muestran en las figuras 3A a 3F. La figura 3A muestra una sección teñida con hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con vehículo, a una amplificación de 10x.
Es de notar que hay una abundancia relativa de células en el interior de la sección y también el grosor relativo de la zona ininterrumpida de células en la periferia de la sección. La figura 3B muestra una sección teñida con hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con vehículo, a una amplificación de 20x. Es de notar que las células del interior de la sección exhiben una morfología consistente con adenocarcinoma. La figura 3C muestra una sección teñida de hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con vehículo, a una amplificación de 40x. Es de notar que no se pudieron encontrar células que exhibieran la morfología indicativa de macrófagos/monocitos. La figura 3D muestra una sección teñida de hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con el compuesto Y, a una amplificación de 10x. Es de notar la densidad celular baja en el interior de la sección y la capa delgada de células que exhiben morfología, lo que es consistente con adenocarcinoma poco diferenciado. La figura 3E muestra una sección teñida con hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con el compuesto Y, a una amplificación de 20x. Es de notar la ausencia de células que exhiben morfología de fibroblasto en el interior de la sección. La figura 3F muestra una sección teñida con hematoxilina de un tumor disecado de un ratón tratado con el compuesto Y, a una amplificación de 40x. Es de notar la acumulación de células que exhiben morfología indicativa de macrófagos/monocitos en el interior de la sección (flechas negras). De esta manera, el principal hallazgo fue que la densidad celular en el interior de los tumores era notablemente reducida en los tumores disecados de ratones tratados con el compuesto de prueba, en comparación con los tumores de ratones tratados con vehículo. Además, la mayoría de las células encontradas en el interior de las secciones del grupo tratado exhibió una morfología inconsistente con adenocarcinoma, mientras que se hallaron frecuentemente células que exhibían morfología de macrófagos/monocitos. En contraste, solo uno de siete tumores del grupo tratado con vehículo mostró infiltración de macrófagos/monocitos. En resumen, estos hallazgos muestran una correlación entre el tratamiento con el compuesto de prueba y la reducción de células cancerosas en los tumores de xenoinjerto.

Claims (41)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto de fórmula I, en donde: X representa -[C(R8)(Rc?)]n-; n representa 0, 1 , 2 o 3; Y representa -C(O)-, -S(O)2- o =C(R10)-; T representa -S- o -O-; W representa -NR7-, -CR7R7-, -NR7C(O)-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O-, o un enlace; uno de A-i o A2 representa un enlace doble y el otro representa un enlace sencillo; cuando Ai representa un enlace sencillo, A2 es un enlace doble y Re no existe; cuando A2 representa un enlace sencillo, A-i es un enlace doble y, si está presente, un R7 (que está unido en la posición a con respecto al anillo requerido del compuesto de fórmula I), está ausente; Ri representa -C(O)NR3R2, -NR3R2, -C(O)OR2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(O)OR2, -OC(O)NR3R2, -NR4C(O)R2, -OC(O)R2 , -OR2, -SR2, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo (estos últimos seis grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B1, B2, B3, B4, B5 y B6, respectivamente); R2 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, bencilo, arilo o heteroarilo (estos últimos seis grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B7, B8, B9, B10, B11 y B12, respectivamente); R3, R4, R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o bencilo (estos últimos cuatro grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B13, B14, B15 y B16, respectivamente), o heterociclilo o heteroarilo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B14 y B15, respectivamente); R8 y Rg se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y arilo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con gi6a y ßi6b respectivamente); R-?0 representa hidrógeno, alquilo o arilo (estos últimos dos grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados de B17 y B18, respectivamente); B1 a B18 representan independientemente ciano, -NO2, halógeno, -ORn, -NR12R-?3, -SR?4, -Si(R?5)3, -C(O)OR16, -C(O)NR16aR?eb, -S(O)2NR16cRi6d, arilo o heteroarilo (dichos grupos arilo y heteroarilo están sustituidos opcional e independientemente con uno o más grupos seleccionados de halógeno y R?7); o alternativamente B4, B5, B6, B10, B11, B12, B15, B16, B16b o B18 representan independientemente R17; R11, R12, R13, R? , Ríe, Riea, Ri6b, Ri6c y Ried representan independientemente H o R-?7; y R15 y R?7 representan independientemente alquilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo; para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer, con la condición de que cuando n representa 0 y R^ representa un grupo alquilo sustituido opcionalmente, entonces este grupo alquilo es saturado. 2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde T representa -S- en el compuesto de fórmula I. 3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en donde Y representa -C(O)- en el compuesto de fórmula I. 4.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Río representa H o alquilo en el compuesto de fórmula I. 5.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde W representa, en el compuesto de fórmula I, -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7C(O)O-, -NR7C(O)NR7-, o -NR7S(O)2-. 6.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 representa, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C1.3 sustituido opcionalmente, cicloalquilo, o fenilo sustituido opcionalmente o heteroarilo sustituido opcionalmente. 1.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n representa 1 , 2 o 3 en el compuesto de fórmula I. 8.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rß y Rg representan independientemente alquilo de C-i. 3 o H en el compuesto de fórmula I. 9.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 representa, en el compuesto de fórmula I, alquilo, -NR3R2, -OR2, -SR2, -NR4C(O)R2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(O)OR2, - C(O)NR3R2, -C(O)OR2, heteroarilo sustituido opcionalmente, o fenilo sustituido opcionalmente. 10.- El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde Ri representa furanilo, tienilo o fenilo sustituido opcionalmente. 11 - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 o R3 representan independientemente, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C?-3 o H. 12 - El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 representa, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C1.3 sustituido opcionalmente, fenilo sustituido opcionalmente, o H. 13.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde si W representa -NR7- en el compuesto de fórmula I, y R7 no existe, entonces Rß representa H, alquilo de C?-6 o fenilo, estos últimos dos grupos pudiendo estar sustituidos con uno o más de B13 y B15, respectivamente. 14.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde si W representa -NR7- en el compuesto de fórmula I, y R6 no existe, entonces R7 representa alquilo de C?.3, fenilo o bencilo, todos los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de B-?3, B-?5 y B^, respectivamente. 15.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde si W representa -CR R7- en el compuesto de fórmula I, entonces A2 representa un enlace doble. 16.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde si W representa -CR R - en el compuesto de fórmula I, entonces cada R7 representa independientemente alquilo de C-?-3 o H. 17.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde B1 a B18 en el compuesto de fórmula I representan independientemente ciano, NO2, halógeno, -OR-p, -C(0)OR 6, -C(O)NR?6aR16b o -S(0)2NR16cRi6d; y/o B4 a B6, B10 a B12, B15, B16 y B18 representan independientemente R1 ; y/o B1 a B18 representan independientemente heteroarilo o fenilo, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más grupos seleccionados de halógeno o R? . 18.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Rn representa, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C1-3 o H. 19.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R-iß representa, en el compuesto de fórmula I, H o alquilo de C1-3. 20.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R?6a, Ri6b, R-ißc y Ri6 representan independientemente, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C1-2 o H. 21.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R17 representa, en el compuesto de fórmula I, alquilo de C?-4 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno. 22.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula I se selecciona de: 5-(4-fluorobencil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(p-metilbencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)-tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3- (trifluorometil)bencil)-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)-bencil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona; 2-(3,4-diclorofenilimino)-5-(3- (trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona; 2-(2,4-diclorofenilimino)-5-(3- (trifluorometil)bencil)tiazolidin-4-ona; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(p-tolilimino)-3-metiltiazolidin-4-ona; N-(5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden)-4-clorobenzamida; 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenil)sulfonilimino-tiazolidin-4-ona; fenil-5-(3-(trifluorometil)bencil)-4-oxotiazolidin-2-iliden-carbamato; 5-(4-metoxifenetil)-2-(p-tolilimino)tiazolid¡n-4-ona; 5-(4-metoxifenetil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona; y 2-(p-tolilimino)-5-fenetiltiazolidin-4-ona. 23.- El uso que se reclama en la reivindicación 22, en donde el compuesto es 5-(3-(trifluorometil)bencil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona. 24.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el cáncer es el cáncer de colon, de mama o de próstata. 25.- Un compuesto de fórmula I como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, pero en donde Y representa -S(O)2-, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo, con la condición de que cuando T sea -S-, W sea -NR7-, y (a) Ai sea un enlace doble, n sea 0 y Ri sea fenilo, entonces (i) R5 no es fenilo cuando Re es metilo y (ii) R6 no es fenilo cuando R5 es metilo; y (b) A2 sea un enlace doble, n sea 1 , R-i, R , Rß y Rg sean todos H, entonces R5 no es 3-clorobencilo. 26.- Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , caracterizado porque n representa 1 o 2. 27.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en la reivindicación 26, en donde R8 y Rg son ambos H. 28.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en la reivindicación 26 o 27, en donde R1 representa arilo sustituido opcionalmente con B5. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque R1 representa fenilo sustituido con B5. 30.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, en donde B5 representa R-?7. 31.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, en donde R?7 representa alquilo de C1-4 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R-?7 representa alquilo de C-?-3 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de halógeno. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R-?7 representa alquilo de C?-3 sustituido opcionalmente con uno o más átomos de flúor. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R?7 representa metilo sustituido con uno o más átomos de flúor. 35.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 34, en donde T representa S. 36.- Un compuesto como el que se define en la reivindicación 1 , o como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 26 a 35, en donde R6 representa H. 37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo, para usar como un agente farmacéutico. 38.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 39.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 25 a 36, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. 40.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el cáncer es el cáncer de colon, de mama, o de próstata. 41.- Un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de fórmula I como el que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o 25 a 36, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo; y (B) otro agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 42.- El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o 25 a 36, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo; otro agente terapéutico útil en el tratamiento del cáncer; y un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 43.- El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque comprende un equipo de partes que comprende los siguientes componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o 25 a 36, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado farmacéuticamente funcional del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico útil para el tratamiento del cáncer, en mezcla con un adyuvante, diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable; dichos componentes (a) y (b) provistos en una forma adecuada para su administración en conjunto uno con otro.
MXMX/A/2008/000972A 2005-07-21 2008-01-18 Uso de derivados y analogos de tiazol en el tratamiento del cancer MX2008000972A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0501721-5 2005-07-21
US60/595,620 2005-07-21
US60/744,422 2006-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008000972A true MX2008000972A (es) 2008-09-02

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090156644A1 (en) Use of thiazole derivatives and analogues in the treatment of cancer
US8524756B2 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
ES2567753T3 (es) Derivados de 1,2,4-tiazolidin-3-ona y su uso en el tratamiento del cáncer
JP6175138B2 (ja) 糖尿病の治療に有用なチオフェン誘導体
KR20060058092A (ko) 염증 및 면역에 이용되는 화합물
AU2007230911A1 (en) Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
TW200524575A (en) Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
CA2661166A1 (en) Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners
RU2263113C2 (ru) Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
CA2712962A1 (en) Thiazole derivative and use thereof as vap-1 inhibitor
EA015683B1 (ru) Производные пурина и способы их применения
WO2008090356A1 (en) Thiazolidinone derivatives useful in the treatment of cancer and disorders caused by excess adiposity
BRPI0609625A2 (pt) derivados de propano-1,3-diona ou sal destes
WO2010086613A1 (en) Compounds useful as inhibitors as ampk
TW201418250A (zh) 含有雜環的５－羥基吲哚類衍生物及其用途
WO2008090327A1 (en) New combination for use in the treatment of cancer
WO2008065409A2 (en) Combination for use in the treatment of cancer, comprising tamoxifen or an aromatase inhibitor
MX2008000972A (es) Uso de derivados y analogos de tiazol en el tratamiento del cancer
JP2013163701A (ja) 低酸素または虚血に伴う眼疾患用組成物
JP2017533268A (ja) 特に糖尿病の治療に有用である２−（１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアセトアミドの誘導体
EP2305688A1 (en) Novel aminoacids derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as MET inhibitors
JP2008001596A (ja) ナトリウムチャネル阻害剤
MX2008000973A (es) Uso de derivados y analogos de tiazol en trastornos causados por acidos grasos libres
BRPI0613624A2 (pt) uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional do mesmo, composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado funcional do mesmo, formulação farmacêutica, produto combinado, e, métodos de varredura para inibidores de proliferação celular induzida por ácido graxo livre, e para co-estimuladores de proliferação celular induzida por ácido graxo livre
RU2263669C2 (ru) Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств