BRPI0613624A2 - uso de um composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional do mesmo, composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado funcional do mesmo, formulação farmacêutica, produto combinado, e, métodos de varredura para inibidores de proliferação celular induzida por ácido graxo livre, e para co-estimuladores de proliferação celular induzida por ácido graxo livre - Google Patents

Abstract

USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL OU SOL VATO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL, OU UM DERIVADO FARMACEUTICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO, COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITAVEL, OU UM DERIVADO FUNCIONAL DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, PRODUTO COMBINADO, E, METODOS DE VARREDURA PARA INIBIDORES DE PROLIFERAçãO CELULAR INDUZIDA POR áCIDO GRAXO LIVRE, E PARA CO-ESTIMULADORES DE PROLIFERAçãO CELULAR INDUZIDA POR áCIDO GRAXO LIMRE é provido um uso de um composto da fórmula (1), em que X, T, Y5, W, A~1~, A~2~, R~1~, R~5~ e R~6 ~possuem os significados dados na descrição, para a manufatura de um medicamento para o tratamento de um distúrbio oucondição causado por, ligado a, ou que contribui para os ácidos graxos livres, tais que a hiperinsulinemia e as condições associadas, incluindo diabetes tipo 2 e os similares.

Description

"USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL OU SOLVATOFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, OU UM DERIVADOFARMACEUTICAMENTE FUNCIONAL DO MESMO, COMPOSTO OUUM SAL OU SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, OUUM DERIVADO FUNCIONAL DO MESMO, FORMULAÇÃOFARMACÊUTICA, PRODUTO COMBINADO, E, MÉTODOS DEVARREDURA PARA INIBIDORES DE PROLIFERAÇÃO CELULARINDUZIDA POR ÁCIDO GRAXO LIVRE, E PARA CO-ESTIMULADORESDE PROLIFERAÇÃO CELULAR INDUZIDA POR ÁCIDO GRAXO LIVRE"

Campo da Invenção:

Esta invenção refere-se a um novo uso farmacêutico de certoscompostos. Em particular, esta invenção refere-se ao uso de tais compostoscomo moduladores (tais que inibidores) de ácidos graxos livres (FFAs) eportanto no tratamento de hiperinsulinemia e de condições associadas.

Fundamentos da Arte Antecedente

Os FFAs elevados e a hiperinsulinemia (hipersecreção deinsulina) representam novos alvos para o tratamento de distúrbiosrelacionados à obesidade / síndrome metabólica.

A síndrome metabólica está se tornando cada vez maiscomum, e afeta uma estimativa de 47 milhões de adultos, apenas nos EstadosUnidos. A síndrome é caracterizada por uma combinação de fatores de riscometabólico, tais que a obesidade central, a dislipidemia aterogência,hipertensão, resistência à insulina e intolerância à glicose. A síndrome étambém caracterizada pela hiperinsulinemia, um estado protrombótico nosangue e um estado proinflamatório.

As causas subjacentes da síndrome metabólica incluem aobesidade, a inatividade física e os fatores genéticos. Aqueles que sofrem damesma estão em risco aumentado de doença cardíaca coronariana e de outrasdoenças relacionadas ao acúmulo de placas na paredes arteriais, por exemploderrame, doença vascular periférica e diabetes do tipo 2.

O diabetes é a doença metabólica mais comum, com uma altaincidência em países ocidentais, com mais do que 170 milhões de pessoascorrentemente afetadas pelo diabetes do tipo 2. Ela é uma doença crônica,presentemente incurável, e aqueles que sofrem da mesma estão em riscoaumentado de desenvolver complicações que ameaçam a vida à medida emque a doença progride. O custo geral para a sociedade do diabetes e de suascomplicações é enorme.

Mais do que 300 milhões de pessoas em todo o mundo sofremde obesidade, com pelo menos 1 bilhão de pessoas sendo consideradas comoapresentando peso excessivo. Ambos os problemas estão relacionados comFFAs elevados e hiperinsulinemia e podem conduzir a uma resistência àinsulina aumentada e, no pior caso, ao desenvolvimento de diabetes(aproximadamente 80 por cento de todos os diabéticos adultos estão com pesoexcessivo), síndrome metabólica, fígado graxo e/ou outras condições oudoenças.

Deste modo, em uma grande extensão, a obesidade, asíndrome metabólica e o diabetes estão interrelacionados e existe umanecessidade substancial quanto ao melhor tratamento farmacológico depacientes com uma ou mais destas condições.

A insulina é tanto um hormônio potente como um fator decrescimento. Em adição à obesidade, a hiperinsulinemia está evidente emcondições, tais que a tolerância à glicose prejudicada, diabetes tipo 2 do tipobrando ou precoce, síndrome ovariana policística e em mal de Alzheimer. Aevidência está levando à conclusão de que a hiperinsulinemia desempenhauma função principal no desenvolvimento destas doenças.

Os FFAs no plasma elevados estimulam as células βpancreáticas e constituem uma causa dahiperinsulinemia. Um medicamento que module (por exemplo,suprima) o efeito estimulador de FFA sobre a secreção de insulina pode,portanto, representar uma nova estratégia terapêutica para tratar ou evitardistúrbios causados por, ou ligados a, ou que contribuem para, ahiperinsulinemia.

Um mecanismo possível, que pode estar subjacente à causa dedesenvolvimento de hiperinsulinemia após a exposição de FFAs no plasmaelevados pode ser explicado por Steneberg et al. (2005), Cell Metabolism, 1,245 - 258, que relata um estudo sob condições dietéticas de alto teor degordura,e que sugere que o GPR 40 pode desempenhar uma função primordialno processo patogênico, que conduz ao diabetes. Um mutante decamundongo, que não possui o receptor GPR40, foi protegido contra adoença. Não existe exposição neste documento de medicamentos que possamantagonizar os FFAs.

Outro receptor de FFA, GPR 120, é expresso, de modoabundante, em uma variedade de doenças, de modo especial no tratointestinal. O estímulo de GPRi2O pelos FFAs promove a secreção de GLP-I eaumenta a insulina circulante (vide Hirasawa et al. (2005), Nature Medicine11,90-94).

Nenhuma das terapias existentes para as diferentes formas dediabetes parecem reduzir a hiperinsulinemia, por exemplo, através da inibiçãodo efeito estimulador mediado por FFA sobre as células β.

(a) secretagogos de insulina, tais que as sulfonil uréias,estimulam apenas o estágio de secreção de insulina;

(b) a metoformina age principalmente sobre a produção deglicose a partir do fígado;

(c) agonistas do receptor g ativado pelo proliferador deperoxissoma (PPAR- g), tais que as tiazolidina dionas, aumentam a ação deinsulina; e(d) os inibidores de a-glicosidase interferem com a produçãode glicose no intestino.

Todas estas terapias falham em deter a progressão da doença e,ao longo do tempo, também falham em normalizar os níveis de glicose e/ouem deter as complicações subseqüentes.

As terapias mais recentes para o tratamento de diabetes do tipo2 possuem limitações. Por exemplo, exenatide precisa ser administradoatravés de injeção subcutânea e também apresenta desvantagens quanto àestabilidade em armazenamento.

Além disso, as terapias existentes para diabetes do tipo 2 sãoconhecidas como causando efeitos colaterais indesejáveis. Por exemplo, ossecretagosos de insulina e as injeções podem causar hipoglicemia e ganho depeso. Os pacientes podem também não apresentar mais resposta aossecretagogos de insulina ao longo do tempo. Metformina e os inibidores de α-glicosidase também conduzem a problemas gastrointestinais e os agonistas dePPAR -γ tendem a causar aumento de peso e edema. Exenatide é tambémrelatado como provocando náuseas e vômitos.

Com o aumento epidêmico crescente em obesidade nasociedade ocidental, existe uma necessidade clínica não satisfeita urgente paradesenvolver novas estratégias inovativas com o escopo de suprimir os efeitosprejudiciais dos FFAs e da hiperinsulinemia, sem causar hiperglicemia ediabetes. Além disso, existe uma necessidade clara quanto a novas drogascom um efeito superior e/ou com menos efeitos colaterais.

A síndrome ovariana policística (PCOS) é um dos distúrbiosendócrinos mais comuns em seres humanos, afetando aproximadamente 10%das mulheres em idade reprodutiva. A síndrome está associada com umaampla faixa de anormalidades endócrinas e metabólicas, incluindo aresistência à insulina (vide Ehrmann et al. (2006), J. Clin. Endocrinol. Metab.,Jan 91 (1), 48-53). Os pacientes com PCOS são, de modo típico,hiperinsulinêmicos e resistentes à insulina. A hiperinsulinemia podecontribuir para a disfunção anovulatória hiperandrogênica, através de umamultiplicidade de modos. Os estudos in vitro e in vivo sugerem que a insulinaentra em sinergia com LH5 de modo a promover a produção de andrógenopelas células teçais. A insulina inibe a síntese hepática do hormônio sexualque liga globulina, aumentando a reserva livre de andrógenos (Nestler (1997),Hum. Reprod., Oct. 12, Suppl. 1, 53-62).

No mal de Alzheimer (AD), estudos longitudinaisestabeleceram uma forte associação com a hiperinsulinemia. Ahiperinsulinemia está também relacionada a um declínio significativo emníveis cognitivos relacionados à memória, mas sem declínio em outrosdomínios cognitivos. Deste modo, a hiperinsulinemia está associada a umrisco mais elevado de AD e ao declínio na memória.

A enzima que degrada a insulina parece também constituir umelo mecânico entre a hiperinsulinemia e AD (Wei and Folstein (2006),Neurobiology of Aging, 27, 190-198). A enzima degrada tanto a insulinacomo o peptídeo amilóide β (Αβ), um peptídeo curto encontrado em excessono cérebro com AD. A evidência sugere que a hiperinsulinemia pode elevarΑβ através da competição de insulina com o último para a enzima dedegradação de insulina. A formação de redes neurofibrilares, que contêm tauhiperfosforilado, representa um estágio chave na patogênese de doençasneurodegenerativas. Promover o estímulo de insulina periférico aumentarapidamente a fosforilação de tirosina do receptor de insulina, a proteínaquinase ativada por mitogênio e a ativação da via de fosfatidilinositol (PI) 3-quinase, e a fosforilação de tau dependente de dose em Ser (202) no sistemanervoso central em um modo dependente do receptor de insulina.

Deste modo, a insulina injetada perifericamente alcançadiretamente o cérebro e causa a transdução de sinal do receptor de insulinacerebral de modo rápido, revelando um elo adicional entre a hiperinsulinemiae a neurodegeneração.

Estudos em pacientes, que sofrem de Lupus EritematosoSistêmico (SLE) demonstraram que estes pacientes apresentam níveis deinsulina em jejum significativamente mais elevados, comparados a controlessaudáveis. Eles também apresentam o risco de doença cardíaca coronária(CHD), o que não é inteiramente explicado pelos fatores de risco de CHDclássicos, Magadmi et al. (2006), J. Rheumatol., Jan 33, 50-56. Deste modo, ahiperinsulinemia pode ser um fator de risco tratável em pacientes de SLEdiabéticos e não-diabéticos. Estudos recentes sobre a síndrome metabólicaem pacietnes com doença renal crônica sugerem que a resistência à insulina ea hiperinsulinemia são independentemente associados com uma prevalênciaaumentada da doença. A insulina per se pode promover a proliferação decélulas mesangiais e a produção de proteínas de matriz e também estimula aexpressão de fatores de crescimento, tais que IGF-I e TGF-β, que estãoenvolvidos em processos mitogênicos e fibróticos em nefropatia. A insulinatambém interfere com o RAS sistêmico e aumenta, de modo específico, oefeito de angiotensina II sobre as células mesangiais. A hiperinsulinemiatambém aumenta os níveis de endotelina -1 e está associada com o estresseoxidativo aumentado. Em conclusão, a redução dos níveis hiperinsulinêmicospode ser de valor terapêutico para pacientes com doença renal progressiva(por exemplo, falha renal crônica, Sarafidis and Ruilope (2006), Am. J.Nephrol., 26, 232 - 244).

A US 1293741 expõe, inter alia, tiazolidinonas. No entanto,não existe menção quanto ao uso dos compostos aqui expostos no tratamentode diabetes.

A US 4. 103.018 e a US 4. 65. 083 expõe, inter alia,tiazolidinonas. No entanto, não existe menção ou sugestão quanto atiazolidinonas que são substituídas na posição 5.

A WO 2005/ 051890 expõe, inter alia, tiazolidinonas (que sãofinalmente substituídas por um grupo ciclopropila), que podem ser úteis notratamento de diabetes. No entanto, não existe menção ou sugestão quanto atiazolidinonas, que são substituídas na posição 5 por um grupo heterociclila,heteroarila ou, em particular, um grupo arila, seja de modo direto ou atravésde um grupo de ligação alquileno.

A EP 1 559 422 expõe uma ampla faixa de compostos para ouso no tratamento de, inter alia, diabetes. No entanto, este documento parecenão estar relacionado a tiazolidinonas.

O pedido de patente US 2006/ 0089351 expõe vários derivadosde benzotiazol como antagonistas do receptor de neuropeptídeo Y, e,portanto, são de uso no tratamento de distúrbios alimentares. O pedido depatente internacional WO 2006/ 020680 expõe uma ampla faixa de compostosheterocíclicos como moduladores de receptores nucleares.

Os pedidos de patente internacionais WO 2005/ 075471 e WO2005/ 116002 expõem, inter alia, tiaolidinonas e oxazolidinonas comoinibidores de 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1. No entanto, nãoexistem ensinamentos em relação a tiazolidinonas ou oxazolidinonas quesejam substituídos na posição 5 por uma heterociclila, heteroarila ou, emparticular, um grupo arila, seja diretamente ou através de um grupo de ligaçãoalquileno.

Verificamos agora, de modo surpreendente, que compostos,que são capazes de modular (por exemplo, antagonizar), o efeito estimuladorde FFAs sobre a proliferação celular quando testados em um ensaio, queutiliza uma linhagem de célula de câncer de mama humana (MDA - MB-231). O ensaio é conduzido na presença de ácido linolênico. Os compostospodem, deste modo, possuir um efeito inibidor surpreendentemente benéfico epodem agir como moduladores de FFA.

Descrição da Invenção

De acordo com a invenção, é provido um uso de um compostoda fórmula I:

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que:

X representa alquileno ou uma ligação (por exemplo -[C(R8)(R9)]n-, no qual η é 0, 1, 2 ou 3 e R8 e R9 são como a seguir definidos);

dupla e R6 está ausente;

quando A2 representa uma ligação única, A1 é uma ligação

dupla e R7 está ausente;

R1 representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos grupossão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partirde B4, B5 e B65 respectivamente);

R5 representa hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila,benzila, arila ou heeroarila (cujos últimos seis grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos, selecionados a partir de B', B°, B , B1",B11 e B12, respectivamente);

R6 e R7 representam hidrogênio, alquila, cicloalquila oubenzila (cujos últimos três grupos são opcionalmente substituídos por um oumais grupos selecionados a partir de B13, B14 e B16, respectivamente);

B4 a B14 e B16 (quando aplicável) representamindependentemente ciano, -NO2, halo, -ORii, -NRi2Ri3, -SRu, -Si(Ri5)3, -

T representa -S-;Y representa -C(O)- ou =C(H) -;W representa -NR7-;

um de Ai ou A2 representa uma ligação dupla e o outrorepresenta uma ligação única;

quando A1 representa uma ligação única, A2 é uma ligaçãoC(O)ORi6, -C(O)NR16aRi6b, -S(O)2NRi6cRi6d, arila ou heteroarila (cujosgrupos arila e heteroarila são, em si mesmos, opcionalmente eindependentemente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partirde halo e Rn): ou, em alternativa,

B4 B5 B6 B10 B11, B12 ou B16 (como aplicável) representamindependentemente Ri 7;

Rn, Ri2, R13, Ri4, Ri6, Ri6a, Ri6b, R-i6c e Ri6d representamindependentemente H ou R17;

R15 e Ri7 representam independentemente, em cada ocasião,quando aqui usados, alquila Ci.6, opcionalmente substituído por um ou maisgrupos halo,

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou umderivado farmaceuticamente funcional dos mesmos;

para a manufatura de um medicamento para o tratamento deum distúrbio ou condição causado por ligado a, ou que contribua para, FFAs.

É preferido que, no composto da fórmula I de acordo com aprimeira modalidade da invenção acima, quando Y representa -C(O)-, R7representa H, e:

(i) R5 representa biciclo [2.2.1] hept-2-ila, então:

(a) quando X representa uma ligação (por exemplo, quando Xrepresenta -[ CR8R9Jn-, no qual η representa 0), R1 não representa um grupo

fenila não- substituído;

(b) quando X representa -CH2-, então Ri não representa um

grupo 4-hidroxifenila;

(ii) R5 representa metila substituído por cicloexila (isto é, umgrupo alquila C7 parcialmente cíclico) e X representa uma ligação, então Rinão representa um grupo 2-hidroxifenila;

(iii) R5 representa cicloeptila e X representa -CH2, então Rinão representa imidazol-4-ila, indol-3-ila, 4-hidroxifenila ou 3-piridila;(iv) R5 representa ciclooctila e X representa -CH2-, então Rinão representa 4-hidroxifenila;

(ν) X representa uma ligação e R1 representa um grupo 4-tetraidropiranila, então R5 não representa um grupo 2-flúor, 2-cloro ou 2-metilfenila;

(vi) X representa uma ligação e Ri representa um grupo 3-tetraidrofuranila, então R5 não representa um grupo 2-flúor ou 2-clorofenila;

(vii) X representa uma ligação e Ri representa um grupo terc-butil-4-piperidinil-1 -carboxilato, então R5 não representa 2-clorofenila;

(viii) X representa uma ligação e R5 representa um grupotriciclo [ 3.3.1.1-3, 7~] dec-l-ila, então R1 não representa um grupo fenilanão- substituído;

(ix) X representa uma ligação e R5 representa etila substituídana posição 1 por B7, no qual B7 representa 4-fluorofenila;

(χ) X representa -CH2.e R5 representa fenila não- substituído,então Ri não representa benzimidazol-2-ila ou l-metilbenzimidazol-2-ila; e

(xi) X representa -CH2_e R5 representa metila substituído porcicloexila, então Rj não representa benzimidazol-2-ila.

É também preferido que, no composto da fórmula I de acordocom a primeira modalidade da invenção, quando Y representar - C(O)-, R7representa Η, X representa -CH2.e:

(a) R5 representa biciclo [ 2.2.1] hept-2-ila, então R, nãorepresenta 4-hidroxifenila;

(b) R5 representa cicloeptila, então Ri não representa 3,4-diidroxifenila;

(c) R1 representa [5-(2-clorofenil)-l,3,4-oxadaizol-2-il], entãoR5 não representa 2-fluorofenila, triciclo- [3.3.1.0-3, 7~]não-3-ila, 2, 6,6-trimetilbiciclo[ 3.1.1] hept-3-ila ou biciclo [2.2.1] hept—2-ila;

(d) R1 representa benzimidazol-2-ila, então R5 não representacicloexila, cicloeptila ou biciclo-[2.2.1] hept-2-ila;

(e) Ri representa l,3-benzoxazol-2-ila, então R5 não representafenila ou cicloeptila não- substituída; e

(f) Ri representa l,3-benzotiazol-2-ila, então R5 não representafenila não- substituída.

É também preferido que, no composto da fórmula I, de acordocom a primeira modalidade da invenção, quando Y representa -C(O)-, R6representa benzila não- substituído (ou metila substituído por fenila não-substituído), Ri representa fenila e X representa -CH2, então R5 não representa2-etilamino-5-acetilfenila.

Em uma segunda modalidade da invenção, é provido um usocomo aqui antes definido, na qual, no composto da fórmula I:

X representa -[C(R8) (R9)]-, no qual η é O ou, de modopreferido, 1, 2, ou 3;

T representa -S- ou -O-;

Y representa -S(O)2, =C(Ri0)- ou, de modo preferido -C(O)-;

W representa -NR7-, -NR7C(O) -, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7-ou NR7C(O)O-;

Ri representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos últimostrês grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais gruposselecionados a partir de B4, B5 e B6, respectivamente):

R5 representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos últimosgrupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados apartir de B9, B11 e B12, respectivamente);

R6 e R7 representam independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila ou benzila (cujos últimos quatro grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de B13, B14, B15 e

B16, respectivamente):

R8 e R9 são independentemente selecionados a partir dehidrogênio, alquila e arila (cujos últimos dois grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de B e B ,respectivamente):

Rio representa hidrogênio, alquila ou arila (cujos últimos doisgrupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados apartir de B19 e B20, respectivamente):

um de Ai ou A2 são como aqui antes definidos e quando A2representa uma ligação simples, então Ai é uma ligação dupla e um de R7(que está ligado α para o anel requerido do composto da fórmula I) estáausente; e

B4 a B14 e B16 são como aqui antes definidos;B15B17B18, B19 e B20, cada qual independentemente,representam ciano, -NO2, halo, -ORi i,

-NRi2R13, -SRi4j-Si(R15)3, -C(O)ORi6, -C(O)NRi6aRi6b, -S(O)2NRi6cRi6d, arila ou heteroarila (cujos grupos arila e heteroarila são, emsi mesmos, opcionalmente e independentemente substituídos por um ou maisgrupos selecionados a partir de halo e Rn); ou, em alternativa,B15, B18 e B20 representam Rn; eRn a Ri7 são como aqui antes definidos.

É preferido que, no composto da fórmula I de acordo com asegunda modalidade da invenção acima, quando Y representa -C(O)-, Trepresenta -S-, W representa -NR7-, R7 representa H, e:

(i) η representa O e:

(a) Ri representa um grupo 4-tetraidropiranila, então R5 nãorepresenta um grupo 2-flúor, 2-cloro ou 2-metilfenila;

(b) Ri representa um grupo 3-tetraidrofuranila, então R5 nãorepresenta um grupo 2-flúor ou 2-clorofenila;

(c) Ri representa um grupo terc-butil-4- piperidinil-1-carboxilato, então R5 não representa 2-clorofenila; e(ii)X representa -CH2.e R5 representa fenila não- substituído,então Ri não representa benzimidazol-2-ila ou l-metilbenzimidazol-2-ila.

É também preferido que, no composto de fórmula I de acordocom a segunda modalidade da invenção, quando X representa -CH2.e:

(a) R5 representa fenila não- substituído, então Ri nãorepresenta 1,3- benzoxazol-2-ila ou 1,3- benzotiazol-2-ila; e

(b) R5 representa 2-fluorofenila, então Ri não representa [5-(2-clorofenil)-1, 3,4-oxadiazol-2-ila].

É também preferido que, no composto da fórmula I de acordocom a segunda modalidade da invenção, quando Y representa -C(O)-, Rirepresenta benzila não- substituído (ou metila substituído por fenila não-substituído), Ri representa fenila e X representa -CH2-, então R5 nãorepresenta 2-etilamino-5-acetilfenila.

São ainda providos novos compostos da segunda modalidadeda invenção, nos quais, quando η representa 1, Y representa -C(O)- e Wrepresenta -N(R7)-, pelo menos um substituinte R8 e/ou R9 representaindependentemente alquila ou arila (provido que o último não seja arila não-substituído), ambos os quais são opcionalmente substituídos como definidonas Reivndicações 2 a 21 (conforme apropriado), ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional domesmo, contanto que:

(a) quando Y representa =C(Ri0)-, W não representa -N(R7)C(O)-; e

(b) o composto não é:

5 -benzil-4-fenil-N-p-toliltiazol-2-amina;N, 5-dibenzil-4-fenil-N-p-toliltiazol-2-amina;5-benzil-4-(4-dietilamino) fenil)-N-p-toliltiazol-2-amina;3-(5-(2,6-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-

il) fenol;2-(5-(2,6-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il) fenol;

2-(5-(2-metoxibenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il)fenol;

2-(5-(2,3-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il) fenol; ou

5-benzil-4-metil-2-(4-pivaloiloxi) fenilsulfonilaminotiazol.

Para evitar qualquer dúvida, quando Y representa =C(Ri0)- nasegunda modalidade desta invenção, isto refere-se ao composto que se segueda fórmula Ia:

<formula>formula see original document page 15</formula>

Sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem sermencionados, incluem os sais de adição de ácido e os sais de adição de base.

Tais sais podem ser formados através de meios convencionais, por exemploatravés da reação de uma forma de ácido livre ou de uma base livre de umcomposto da fórmula I com um ou mais equivalentes de um ácido ou baseapropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal éinsolúvel, seguido pela remoção do referido solvente, do referido meio,usando técnicas convencionais (por exemplo, in vácuo, através de secagempor congelamento ou através de filtração). Os sais podem ser tambémpreparados através da troca de um contra- íon de um composto da fórmula Isob a forma de um sal com outro contra- íon, por exemplo usando uma resinade troca iônica adequada.

Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles derivados a partir de ácidos minerais, tais que ácidosclorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, ácidos nítrico e sulfurico, eácidos orgânicos, tais que ácidos tartárico, acético, cítrico, málico, láctico,fumárico, benzóico, glicólico, glucônico, succínico e arilsulfônico.

"Derivados farmaceuticamente funcionais" de compostos dafórmula I, tal como aqui definido, inclui derivados de éster e/ou derivados quepossuem, ou proporcionam, a mesma função biológica e/ou atividade quequalquer composto relevante. Deste modo, para os propósitos desta invenção,o termo também inclui pró-drogas de compostos da fórmula I.

O termo "pró-droga" de um composto relevante da fórmula Iinclui qualquer composto que, seguindo-se à administração oral ou parenteral,é metabolizado in vivo, de modo a formar aquele composto em umaquantidade experimentalmente detectável, e dentro de um período de tempopredeterminado (por exemplo, dentro de um intervalo de dose entre 6 e 24horas (isto é, de uma vez a quatro vezes ao dia)). Para evitar qualquer dúvida,o termo administração " parenteral " inclui todas as formas de administração,outras que a administração oral.

Pró-drogas de compostos da fórmula I podem ser preparadasatravés da modificação de grupos funcionais presentes no composto, de ummodo tal que as modificações sejam clivadas in vivo quando uma tal pró-droga é administrada a um paciente mamífero. As modificações sãoalcançadas, de modo típico, através da sintetização do composto de origemcom um substituinte de pró-droga. As pró-drogas incluem os compostos dafórmula I, em que um grupo hidroxila, amino, sulfidrila, carbóxi ou carbonila,em um composto da fórmula I é ligado a qualquer grupo, que pode ser clivadoin vivo de modo a regenerar o grupo hidroxila, amino, ou sulfidrila livre,respectivamente.

Exemplos de pró-drogas incluem, mas não estão limitados a,ésteres e carbamatos de grupos hidróxi funcionais, grupos ésteres de gruposcarboxila funcionais, derivados N-acila e bases de N-Mannich. A informaçãogeral quanto a pró-drogas pode ser encontrada, por exemplo, em Bundegaard,H., "Design of Prodrugs", pág. 192, Elsevier, Nova Iorque - Oxford (1985).

Os compostos da fórmula I, assim como os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, solvatos e derivados farmaceuticamenteaceitáveis de tais compostos são, por questões de brevidade, a seguirreferidos, de um modo conjunto, como a " compostos da fórmula I".

Os compostos da fórmula I podem conter ligações duplas epodem, deste modo, existir como isômeros geométricos E (contra) e Z(conjuntos) sobre cada ligação dupla individual. Todos tais isômeros emisturas dos mesmos estão incluídos dentro do escopo da invenção.

Os compostos da fórmula I podem existir como regioisômerose podem também exibir tautomerismo. Todas a formas tautoméricas emisturas das mesmas estão incluídas dentro o escopo da invenção. De modoespecífico, os tautômeros existem quando R6 representa H. Tais compostospossuem diferentes pontos de ligações de R6, acompanhados por um ou maisdesvios de ligação dupla.

Os compostos da fórmula I podem também conter um ou maisátomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isomerismo ópticoe/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisômeros podem ser separados usandotécnicas convencionais, por exemplo cromatografia ou cristalizaçãofracionária. Os vários estereoisômeros podem ser isolados através daseparação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usandocristalização convencional, por exemplo fracionária, ou técnicas de HPLC. Demodo alternativo, os isômeros ópticos desejados podem ser produzidosatravés da reação dos materiais de partida opticamente ativos apropriados, sobcondições que não irão causar a racemização ou epimerização (isto é, ummétodo de reservatório quiral), através da reação do material de partidaapropriado com um "auxiliar quiral ", que pode ser subseqüentementeremovido em um estágio adequado, através de derivação (isto é, umaresolução, incluindo uma resolução dinâmica), por exemplo com um ácidomonoquiral, seguido pela separação dos derivados diastereoméricos atravésde meios convencionais, tais que cromatografia, ou através de reação com umreagente quiral apropriado ou catalisador quiral, sob condições conhecidaspara a pessoa versada na arte. Todos os estereoisômeros e misturas dosmesmos estão incluídos dentro do escopo da invenção.

A não ser que mencionado de outro modo, o termo "alquila"refere-se a um radical hidrocarbila ramificado ou não- ramificado, cíclico,saturado ou insaturado (formando assim por exemplo, alquenila ou alquinila),que pode ser substituído ou não- substituído (por exemplo, por B1, B2, B7, B8,B13, B14,

B16a ou B17). Quando o termo "alquila" refere-se a um grupoacíclico, ele é, de modo preferido, alquila CMo, e, de modo mais preferido,alquila Ci.6 (tal que etila, propila, (por exemplo n-propila ou isopropila) butila(por exemplo butila ramificada ou não -ramificada), pentila ou, de modo maispreferido, metila). Quando o termo "alquila" é um grupo cíclico(que podeestar onde o grupo "cicloalquila" é especificado), ele é, de modo preferido,cicloalquila C3_i2, e, de modo ainda mais preferido, cicloalquila C5_io (porexemplo, C5.7).

Quando aqui usado, alquileno refere-se a alquileno Cm0 (porexemplo Ci.6) e, de modo preferido, alquileno Ci_3, tal que pentileno, butileno(ramificado ou não- ramificado, de modo preferido propileno (n- propileno ouisopropileno), etileno ou, de modo ainda mais preferido, metileno (isto é, -CH2-).

O termo halogênio, quando aqui usado, inclui flúor, cloro,bromo e iodo.

Grupos heterociclila, que podem ser mencionados, incluemgrupos heterociclila monocíclicos não - aromáticos, nos quais um ou mais(por exemplo, de um a quatro) dos átomos no sistema do anel são diferentesde carbono (isto é, um heteroátomo, cujo heteroátomo é, de modo preferido,selecionado a partir de N, O e S), e no qual o número total de átomos nosistema do anel está entre três e doze (por exemplo, entre cinco e dez). Alémdisso, tais grupos heterocicloalquila podem ser saturados ou insaturados,contendo uma ou mais ligações duplas e/ou triplas, que formam, por exemplo,um grupo heterocicloalquenila C2-q (em que q é o limite superior da faixa) ouum grupo heterocicloalquinila C3.q. Os grupos heterocicloalquila C2.q, quepodem ser mencionados, incluem 7-azabiciclo [2.2.1] heptanila, 6-azabiciclo[3,1,1] heptanila, 6-azabiciclo [3.2.1]-octanila, 8-azabiciclo [3.2.1] octanila,aziridinila, azetidinila, diidropiranila, diidropiridila, diidropirrolila (incluindo2,5-diidropirrolila), dioxolanila (incluindo 1,3-dioxolanila), dioxanila(incluindo 1,3-dioxanila e 1,4-dioxanila), ditianila (incluindo 1,4-ditianila),ditiolanila (incluindo 1,3-ditiolanila), imidazolidinila, imidazolinila,morfolinila, 7-oxabiciclo [2.2.1] heptanila, 6-oxabiciclo [3.2.1] octanila,oxetanila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolidinila,pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, tetraidropiridila1 (tal que 1,2,3,4-tetraidropiridila e 1,2,3,6-tetraidropiridila), tietanila, tiiranila, tiolanila,tiomorfolinila, tritianila (incluindo 1,3, 5-tritianila), tropanila e os similares.Substituintes nos grupos heterocicloalquila podem, quando apropriado, estarlocalizados em qualquer átomo no sistema de anel, que inclua umheteroátomo. O ponto de ligação dos grupos heterocicloalquila pode, atravésde qualquer átomo no sistema do anel, incluindo (quando apropriado), umheteroátomo (tal que um átomo de nitrogênio) ou um átomo em qualquer anelcarboxílico fundido, que pode estar presente como parte do sistema de anel.Grupos heterocicloalquila podem também estar em forma N-ou S- oxidada.Grupos heterociclila preferidos incluem grupos amino cíclicos, tais quepirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ou um éter cíclico, tal quemonossacarídeo de tetraidrofuranila.

O termo "arila", quando aqui usado, inclui grupos arila C6a4(tais que C6-I3 (por exemplo C6-I0)* Tais grupos podem ser monocíclicos,bicíclicos ou tricíclicos e podem ter entre 6 e 14 átomos de carbono no anel,nos quais pelo menos um anel é aromático. O ponto de ligação de grupos arilapode ser através de qualquer átomo do sistema de anel. No entanto, quando osgrupos arila são bicíclicos ou tricíclicos, eles estão ligados ao resto damolécula através de um anel aromático. Os grupos arila C6-I4 incluem fenila,naftila e os similares, tais que 1,2,3,4-tetraidronaftila, indanila, indenila efluorenila. Os grupos arila mais preferidos incluem fenila.

O termo "heteroarila", quando aqui usado, refere-se a umgrupo aromático contendo um ou mais heteroátomo(s) (por exemplo, de um aquatro heteroátomos), de modo preferido selecionados a partir de N, O e S(formando, deste modo, por exemplo, um grupo mono-, b-, ou tricíclicoheteroaromático). Grupos heteroarila incluem aqueles, que possuem entre 5 e14 (por exemplo, 10) membros, e que podem ser monocíclicos, bicíclicos outricíclicos, contanto que pelo menos um dos anéis seja aromático. No entanto,quando os grupos heteroarila são bicíclicos ou tricíclicos, eles são ligados aoresto da molécula através de um anel aromático. Grupos heterocíclicos, quepodem ser mencionados, incluem benzotiadiazolila (incluindo 2, 1, 3-benzotiadiazolila), isotiocromanila e, de modo mais preferido, acridinila,benzimidazolila, benzodioxanila, benzodioxepinila, benzodioxolila (incluindo1,3-benzodixolila), benzofuranila, benzofurazanila, benzotiazolila,benzozadiazolila (incluindo 2, 1, 3-benzoxadiazolila), benzoxazinila(incluindo 3,4-diidro-2H-1 -benzoxazinila)benzoxazolila, benzomorfolinila,benzosselenadiazolila (incluindo 2, 1, 3-benzosselenadiazolila), benzotienila,carbazolila, cromanila, cinolinila, furanila, imidazolila, imidazo [1,2-a]piridila, indazolila, indolinila, indolila, isobenzofuranila, isocromanila,isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila(incluindo 1, 6-naftiridinila ou, de modo preferido, 1, 5-naftiridinila e 1,8-naftiridinila), oxadiazolila (incluindo 1, 2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila e1,3,4- oxadiazolila), oxazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila,pterindinila, pirinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila,pirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, quinlizinila, quinoxalinila,tetraidrosioquinolinila (incluindo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila e 5, 6,7, 8-tetraidroisoquinolinila), tetraidroquinolinila (incluindo 1, 2, 3,4-tetraidroquinolinila e 5, 6, 7, 8 - tetraidroquinolinila), tetrazolila, tiadiazolila(incluindo 1, 2, 3-tiadiazolila, 1,2, 4-tiadiazolila e 1,3,4-tiadiazolila), tiazolila,tiocromanila, tiofenetila, tienila, triazolila (incluindo 1, 2, 3-triazolila, 1, 2, 4-triazolila e 1,3,4-triazolila) e os similares. Substituintes nos grupos heteroarilapodem, quando apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistemade anel, que inclua um heteroátomo. O ponto de ligação dos gruposheteroarila através de qualquer átomo no sistema de anel incluindo (quandoapropriado) um heteroátomo (tal que um átomo de nitrogênio), ou um átomoem qualquer anel carboxílico fundido, pode estar presente como parte dosistema do anel. Os grupos heteroarila podem estar também em forma N-ouS- oxidada. Grupos heteroarila particularmente preferidos incluem piridila,pirrolila, quinolinila, furanila, tienila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila,oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila,imidazolila, pirimidinila, indolila, pirazinila, indazolila, pirimidinila,tiofenetila, piranila, carbaxolila, acridinila, qunolinila, benzoimidazolila,benztiazolila, purinila, cinolinila e pterdinila. Grupos heteroarilaparticularmente preferidos incluem grupos heteroarila monocíclicos.

Para evitar qualquer dúvida, nos casos em que a identidade dedois ou mais substituitntes em um composto da fórmula I pode ser a mesma,as identidades reais dos respectivos substituintes não são, de modo alguminterdependentes. Por exemplo, na situação em que R1 e R2 são ambos gruposarila substituídos por um ou mais grupos alquila Cu6, os grupos alquila emquestão podem ser os mesmos ou diferentes.

Para evitar qualquer dúvida, quando um termo, tal que "B1 aB18" é aqui empregado, este será entendido pela pessoa versada na arte comosignificando B1, B\ B3, B4, B5, B6, B7, B8j B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16,B i6a, B16b, B17 e B18, de modo inclusivo.

Para evitar qualquer dúvida, quando o grupo "benzila" ésubstituído, então os substituintes estão, de modo preferido, no anel fenila dogrupo benzila, preferivelmente a que no grupo metileno (-CH2-).

Os compostos da fórmula I, de acordo com a primeiramodalidade da invenção, que podem ser mencionados, incluem tambémaqueles em que:

Y representa, de modo preferido, -C(O)-;

R1 representa -C(O)NR3R2, -NR3R2, -C(O)OR2, -NR4C(O)NR3R2, -NR4C(O)OR2,

-OC(O)NR3R2, -NR4C(O)R2, -OC(O)R2, -OR2, -SR2, H,alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclila, benzila, arila ou heteroarila;

R2 e R5 representam independentemente hidrogênio, alquila,haloalquila, heterociclila, benila, arila ou heteroarila;

R3, R4, R6 e R7 representam independentemente hidrogênio,alquila, haloalquila, cicloalquila ou benzila;

Outros compostos da fórmula I, que podem ser mencionados,incluem aqueles, em que:

B4 a B20 (e em particular B4 a B14 e B16) representamindependentemente halo, -OR11, -NR12R13, -SR14, -Si(R15)3, -C(O)OR16 ouarila (cujo grupo arila é, em si mesmo, opcionalmente substituído por um oumais grupos selecionados a partir de halo ou R17, ou é preferivelmente não-substituído);

R11, R12, R13, R14 e R16 representam independentemente R17 ou,de modo mais preferido, H.

B4 a B20 (e em particular B4 a B14 e B16) podem, emalternativa, representar independentemente grupos funcionais, tais quehidroxila, amina, sulfeto, silila, ácido carboxílico, halogênio, arila, etc.

Outros compostos da fórmula I, que podem ser mencionados,incluem aqueles em que:

Y representa -NR7 -;

T representa -S-;

Compostos da fórmula I, que podem ser mencionados, incluemaqueles, nos quais:

quando R1 representa heteroarila, ele é, de modo preferido,monocíclico;

quando R1 representa heteroarila, ele contém, de modopreferido, menos do que 3 (por exemplo 2 ou, de modo mais preferido, 1)heteroátomos;

R1 é, de modo preferido, arila.

Compostos preferidos da primeira modalidade da invençãoincluem aqueles, nos quais:

R5 não representa um grupo cicloalquila (por exemplo, umgrupo cicloalquila C6-10;

Ri não representa um grupo heterociclila (tal que um grupotetraidropiranila, tetraidrofuranila ou piperidinila);

R5 não representa alquila substituído por B7 , no qual B7representa arila opcionalmente substituído;

R5 não representa um grupo alquila parcialmente cíclico (porexemplo, metila substituído por cicloexila).

Compostos da fórmula I, que podem ser mencionados, incluemaqueles, nos quais:

R5 não representa H;

quando Y representa -C(O)-, R6 representa H:

quando T representa -S-, Y representa -C(O)- e η representa 1ou 2, quando X representa -[CR8R9]-, então W representa -CR7R7-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7- ou -NR7C(O)O- ou uma ligação;

quando T representa -S-, Y representa -C(O)-, W representa -NR7, então R1 representa -C(O) NR3R2, -NR3R2, -C(O)OR2, -NR4C(O)NR3R2,-NR4C(O)OR2, -OC(O)NR3R2, -NR4C(O)R2, -OC(O)R2, -OR2 Ou-SR2.

Compostos mais preferidos da fórmula I incluem aqueles, nosquais:

X representa -CH2-;Y representa -C(O)-;

Ri e R2 representam independentemente arila (por exemplo,fenila) tal como aqui antes definido (isto é, Ri representa arila opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos B5 e R2 representa arila opcionalmentesubstituído por um ou mais grupos B11;

em que Ri e/ou R2 representam fenila, ele/ eles é/ sãosubstituídos para em relação ao ponto de ligação do grupo Ri ou R2 para X;B5 e B11 representam independentemente halo; e/ouR5 representa heteroarila (por exemplo, piridila).

Os compostos mais preferidos da fórmula I incluem aqueles,nos quais:

R1 representa -C(O)NHR2;R2 representa arila (por exemplo, fenila);quando R2 representa fenila, ele é substituído (isto é, por umsubstituinte B11) na posição para (relativa ao ponto de lligação do grupo R2para os restantes dos compostos da fórmula I); e/ou

B11 representa alquila Ci. 6-

Em outra modalidade preferida da presente invenção:Ri é -NHR2;

R2 é arila (por exemplo, fenila);

quando R2 representa fenila, ele é substituído (isto é, por umsubstituinte B11) na posição para;B11 representa alquila Ci_6;Y representa =C(H)-;

R5 representa arila (por exemplo, fenila); e/ouquando R5 representa fenila, ele é ou substituído ou não-substituído por um halogênio (isto é, B11 representa halo).

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção:

R5 representa arila (por exemplo, fenila):quando R5 representa fenila, ele é substituído (isto é, por umsubstituinte B11) na posição para; e/ou

B11 representa Ri7;

Rn representa alquila Ci_6, preferivelmente substituído por umou mais átomos halo (formando assim um grupo haloalquila).

Em ainda uma outra modalidade preferida da presenteinvenção;

Y representa =C(H)-;

R5 representa arila (por exemplo, fenila);quando R5 representa fenila, ele é substituído (isto é, por umsubstituinte B11) na posição para; B11 representa halo ou Rn; e/ou

R17 representa alquila Ci_6 preferivelmente substituído por umou mais átomos halo (formando assim um grupo haloalquila).

Em ainda uma outra modalidade da presente invenção:X representa uma ligação única (isto é, η representa 0);R1 é -C(O) NHR2;R2 é arila (por exemplo, fenila);quando R2 representa fenila, ele é substituído por B11;

B11 representa Ri7; e/ouRi7 representa alquila Ci_6·

Compostos preferidos da fórmula I (e em particular no casodos compostos da segunda modalidade da invenção) incluem aqueles, nosquais:

T representa -S-;

Y representa =C(R10)-, de modo preferido -S(0)2.ou, de modomais preferido, -C(O)-;

R10 representa alquila (por exemplo, metila ou trifluorometila):

W representa -NR7C(O)O-, -NR7C(O)NR7- ou -NR7S(O)2., demodo mais preferido -NR7C(O)-, ou, em particular -NR7-;

R1 representa heteroarila opcionalmente substituído (isto é, porB6) (por exemplo furanila, tal que furan-2-ila ou tienila, tal que tien-2-ila), ou,de modo mais preferido, opcionalmente arila substituído (isto é, por B3) (porexemplo, fenila);

R5 representa heteroarila opcionalmente substituído (isto é, porB12), (por exemplo, 2-piridila) ou, de modo preferido, arila opcionalmentesubstituído (isto é, por B11) (por exemplo, fenila);

η representa O, ou, de modo mais preferido 1 ou 2;

R8 e R9 representam independentemente alquila C 1.3 (porexemplo, Ci_2) (por exemplo, metila) ou, de modo mais preferido, H;

quando W representa -NR7 e R7 está ausente, então R6representa alquila, tal que alquila Cw (por exemplo, C1.3) (por exemplo,metila) ou arila (por exemplo, fenila), cujos dois últimos grupos podem sersubstituídos por um ou mais de B13 e B15, respectivamente, ou são, de modomais preferido, não- substituídos ou, mais preferivelmente, R6 representa H;

quando W representa -NR7- e R6 está ausente, então R7representa alquila C1.3 (por exemplo Ci.2) (por exemplo, metila), arila (porexemplo, fenila) ou benzila, todos os quais podem ser substituídos por um oumais de B13, B15 e B16, respectivamente, ou, são mais preferivelmente não-substituídos;

B4 a B20 I quando aplicável;e em particular, B5, B11 e B12)representam independentemente ciano, NO2, halo (por exemplo, cloro, flúorou bromo), -ORn, -C(O)ORi6, - C(O) NR16aRi6b ou - S(O)2NR16cR16d; e/ou

B4 a B6, B10 a B12, B15, B16, B18 e B20 (como aplicável; e, emparticular, B5, B11 e B12) representam R17; e/ou

B4 a B20 (como aplicável) representam independentementeheteroarila ou, de modo preerido, aila (por exemplo, fenila), ambos os quaispodem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de halo(por exemplo, flúor) ou R17;

R11 representa alquila C1-3, por exemplo, C1-2 (por exemplometila ou etila) ou H;

R16 representa H ou alquila Ci.3 (por exemplo, C1-2) (porexemplo, etila);

R16a, R16b, R16C e R16d representam independentemente alquilaC1-2, ou de modo mais preferido, H;

R17 repesenta alquila Cm (por exemplo, C]_3) (por exemplo,metila ou isopropila), opcionalmnte substituído por um ou mais átomos dehalo (por exemplo, flúor) (formando assim, por exemplo, um grupotrifluorometila).

Compostos preferidos da fórmula I (e em particular compostosda primeira modalidade da invenção) incluem aqueles, nos quais:

η representa O, ou, de modo mais preferido 1 ou 2;

R1 representa arila opcionalmente substituído (isto é, por B5 );

R5 representa benzila, cujo grupo é opcionalmente substituído(isto é, por B10) ou, de modo mais preferido, não- substituído; ou

R5 representa alquila opcionalmente substituído (isto é, por B7 )(por exemplo, metila ou isopropila) ou cicloalquila (por exemplo, cicloexila),cujo grupo é opcionalmente substituído (isto é, por B8 ou, de modo preferido,não- substituído,

B4 a B20, tal que B4 a B14 e B16 (e, em particular, B7 e B10)representam halo ou arila (por exemplo fenila), cujo último grupo éopcionalmente substituído por halo.

Compostos preferidos da fórmula I, incluem aqueles, nosquais:

R10 não representa H;

quando Y representa =C(Ri0) W não representa -N(R7) C(O)-;

quando X representa uma ligação simples (isto é, η representa0) e R1 representa um grupo alquila opcionalmente substituído, então ele é, demodo preferido, saturado;

quando X não representa uma ligação simples (isto é, nãorepresenta 0), então Ri não representa -NR3R2, -OR2, -SR3, -NR4C(O)R2, -NR4C(O)NR3R2 ou -NR4C(O)OR2;

quando X representa -CH2-, Ri representa arila opcionalmentesubstituído, W representa-NR7-, então:

(i) R5 não representa alquila ou cicloalquila; ou

(ii) R5 não representa hidrogênio;

quando X representa uma ligação simples (isto é, η representa0) e R5 representa arila opcionalmente substituído, então Rj não representaum grupo alquila opcionalmente substituído ou hidrogênio;

quando X representa -CH2_e R5 representa arila opcionalmentesubstituído, então Ri não representa -C(O) NR3R2;

quando X representa -CH2 e R5 representa alquila ou arilaopcionalmente substituído, então R] não representa -C(O)NR3R2.

Compostos mais preferidos da fórmula I incluem aqueles dosexemplos descritos a seguir e, em particular:

4_flUOrobenzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona;5-(p-metilbenzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona;5 -(3 -trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona;5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona;

5 -(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona;

5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona;

5 -(3 -(trifluorometil)benzil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona;

2-(3,4-diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)benzil)tiazolidin-4-ona;

2-(2,4-diclorofenilimino)-5-(3-trifluorometil)benzil)tiazolidin-4-ona;

5 -(3-(trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)-3 -metiltiazolidin-4-ona;

N-(5-(3-(trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-4-clorobenzamida;

5 -(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenil)sulfoniliminotiazolidin-4-ona; e

5-(3-(trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenocarbamato de fenila.

Compostos particularmente preferidos da fórmula I incluem:

5-(4-fluorobenzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona;

5-(3-trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; e

5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona.

Os compostos da fórmula I podem ser conhecidos e/ou estarcomercialmente disponíveis. Outros compostos da fórmula I (por exemplo,que não estão comercialmente disponíveis) podem ser preparados de acordocom técnicas, que são bem conhecidas daqueles versados na arte, por exemplotal como descrito a seguir.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é provido umprocesso para a preparação de um composto da fórmula I, cujo processocompreende:

(i) para compostos da fórmula I, nos quais Y representa -C(O)-W representa -NR7 e A1 representa uma ligação dupla (e R7 está portandoausente), a reação de um de:

(A) um composto da fórmula II,

<formula>formula see original document page 30</formula>

(B) um composto da fórmula III,

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que Ra representa alquila Ci_6 (por exemplo, etila;formando assim um grupo éster), L1 representa um grupo de partidaadequado, tal que halo (por exemplo, bromo ou cloro) ou um grupo sulfonato(por exemplo, mesilato ou, de modo preferido, tosilato); ou(C) um grupo da fórmula IV:

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que, em todos os casos, X e Ri são como aqui antesdefinidos,

com, em cada caso, um composto da fórmula V,

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que Ta representa S ou O e R6 é como aqui antes definido,sob condições de reação conhecidas daqueles versados na arte, por exemplopara a reação (A) acima, condições tais que aqueles descritas em Blanchet etal. Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4449-4452; para a reação (B) acima,condições tais que aquelas descritas em St.Laurent et al., Tetrahedron Letters,2004, 45, 1907 -1910; K. Arakawa et al. Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1984-1993; A. Mustafa, W. Musker A. F. A. M. Shalaby, A. H. Harhash, R.Daguer, Tetrahedron 1964, 20; 25- 31; ou P. Herold, A. F. Indolese, M.Studer, Η. P. Jalett, U. Siegrist, H. U. Blaser, Tetrahedron 2000, 56, 6497 -6499 e para a reação (C) acima, condições tais que aquelas descritas em LeMartchalal et al. Tetrahedron 1990, 46, 453-464.

(ii) para os compostos da fórmula I, nos quais Y representa -S(O)2-, W representa -NR7-, e Ai representa

uma ligação dupla (e R7 está portanto ausente), X representa -[R8R9Jn-, em que η representa 0 e Ri representa H, a reação de um compostoda fórmula VI:

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que L2 representa um grupo de partida adequado, tal quehalo (por exemplo, cloro) com um composto da fórmula VII,

R5-N=C=Ta VII

em que Ta é como aqui antes descrito, mas é, de modopreferido S, e R5 é como aqui antes definido sob as condições conhecidasdaqueles versados na arte, por exemplo tais que aquelas descritas emZbirovsky e Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun. 1977, 42, 2672-2679 ouVon Zaki El-Heweri, Franz Runge, Journal für praktische Chemie 4, Tomo16, 1962, por exemplo na presença de uma base (por exemplo, uma soluçãoaquosa de NaOH) em um solvente apropriado (por exemplo, acetona), porexemplo em temperatura elevada (por exemplo, 50°C);

(iii) para compostos da fórmula I, nos quais Aj representa umaligação dupla (e R7 está portanto ausente), X representa -[ R8R^n-, no qual ηrepresenta 1, 2, ou 3 e Rj é como aqui antes definido e, de modo preferido, Yrepresenta -S(0)2.e/ou W representa -NR7, a reação de um compostocorrespondente de fórmula I, no qual η representa 0 e Ri representahidrogênio, com um composto da fórmula VIII,

Rla-Xa-L3 VIII

em que Xa representa alquileno (por exemplo, -[(R8R9]n-, noqual η representa 1, 2 ou 3 e Ria representa Rb tal como aqui antes definido,ou η representa 0 e R!a representa Ri, como aqui antes definido, contanto queele não represente hidrogênio, arila ou heteroarila, e L3 representa um grupode partida adequado (por exemplo, um grupo halo ou sulfonato), sobcondições de reação conhecida daqueles versados na arte, por exemplo, napresença de uma base adequada (por exemplo, uma base organometálica (porexemplo, um organolítio), uma base de metal alcalino (por exemplo, hidretode sódio) ou um sal de amida (por exemplo (Me3Si)2Nna) e os similares) e umsolvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida,sulfóxido de dimetila ou os similares) em temperatura ambiente ou abaixo(tais que em temperaturas sub-zero (por exemplo, -78°C). Por exemplo, para asíntese dos compostos da fórmula I, nos quais Y representa -S(0)2.e/ou Wrepresenta -NR7, condições de reação, que incluem aquelas descritas no artigode jornal mencionado a respeito do estágio do processo (ii) acima;

(iv) para os compostos da fórmula I, nos quais X representauma ligação (isto é, η representa 0) e Ri representa alquenila opcionalmentesubstituído como aqui antes definido (isto é, por B1), no qual uma ligaçãodupla do grupo alquenila está diretamente ligada ao anel requerido da fórmulaI, ou em que Ri representa alquila substituído por um grupo α -OH no pontode ligação do referido grupo alquila ao anel requerido da fórmula I, e cujogrupo alquila é opcionalmente adicionalmente substituído como aqui antesdefinido (isto é, por B1), e, em ambos os casos, W representa -NR7C(O)-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7-, -NR7C(O)O- ou -NR7-, a reação de um compostocorrespondente da fórmula I, no qual X representa uma ligação (isto é, ηrepresenta 0) e Ri representa H com um composto da fórmula IX,

R1b=O (IX).

em que Rib representa alquila opcionalmente substituído porB1 como aqui antes definido, sob condições convencionais, conhecidasdaqueles versados na arte. Por exemplo, para a preparação de compostos, nosquais R1 representa alquenila como acima definido, sob condições dedesidratação convencionais, por exemplo na presença de uma base adequada(tal que NaOAc ou de uma base apropriada, descrita a seguir com respeito aoestágio do processo (vii)), na presença de um solvente adequado (porexemplo, ácido acético glacial), por exemplo como descrito em A. Mustafa,W. Musker, A. F. A. M. Shalaby, A. H. Jarhash, R. Daguer, Tetrahedron,1964, 20, 15-31. Para a preparação de compostos, nos quais Ri representaalquila substituída por -OH como acima definido, a reação na presença deuma base adequada (por exemplo, lítio diisopropilamida ou outra baseadequada, descrita no estágio de processo (vii) abaixo), na presença de umsolvente apropriado (por exemplo, THF anidro), em temperatura ambiente ouabaixo (por exemplo, a cerca de O0C), sob uma atmosfera inerte. A pessoaversada na arte irá apreciar que, para a preparação de compostos, nos quais Rirepresenta alquila substituído por -OH, tal como acima definido (cujointermediário pode ser isolável), cujo intermediário pode requerer que sejatransformado no grupo alquenila separadamente, por exemplo através daconversão do grupo -OH- a um grupo de partida melhor, por exemplo atravésde reação com anidrido trifluoroacético ou os similares, de modo opcional napresença de uma base adequada (por exemplo, trietilamina) e um catalisador(por exemplo DMAP) em um solvente apropriado (por exemplodiclorometano) em uma temperatura abaixo da ambiente (tal que a cerca deO0C), por exemplo através do emprego das condições descritas em Zbirovskyand Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun., 1977, 42, 2672-2679;

(v) para os compostos da fórmula I, nos quais X representauma ligação (isto é, η representa 0) e R1 representa alquila saturadoopcionalmente substituído (isto é, por B1), tal como aqui antes definido, Yrepresenta -S(O)2 ou, de modo preferido, -C(O)- ou =C(Ri0)- como aqui antesdefinido, a redução de um composto correspondente da fórmula I, no qual Rjrepresenta alquila insaturado opcionalmente substituído, sob condições dereação convencionais, por exemplo, na presença de um agente de reduçãoadequado (por exemplo, quimiosseletivo), tal que LiBH4 ou NaBH4,opcionalmente na presença de um solvente adequado, tal que THF ou piridina(ou uma mistura dos mesmos, por exemplo conforme descrito em R. G. Gles,N. J. Lewis, J. K. Quick, M. J. Sasse, M. W. J. Urquhart, L. Youssef,Tetrahedron 2000; 56, 4531 - 4537. A pessoa versada na arte irá apreciar quea escolha do agente de redução é importante, de modo a que seja alcançada aredução desejada de modo seletivo (isto é, ao mesmo tempo que não ocorre aredução de outros grupos funcionais, tais que grupos carbonila, no compostoda fórmula I). Métodos alternativos incluem a redução através dehidrogenação, sob condições convencionais, por exemplo na presença de gásde hidrogênio ou de hidrogênio nascente, de um solvente apropriado (porexemplo, um solvente alcoólico) e de um catalisador (por exemplo, Pd/ C).

(vi) para os compostos da fórmula I, nos quais R6 é alquila,cicloalquila ou benzila, todos os quais são opcionalmente substituído comoaqui antes definido, a reação de um composto correspondente de fórmula I, noqual R6 representa H, com um composto da fórmula X,

RiaL4 X

em que R6a representa alquila, cicloalquila ou benzila (porexemplo, que são opcionalmente substituídos por um ou mais gruposselecionados a partir de B135 B14 ou B16j respectivamente) e L4 representa umgrupo de partida adequado, tal que halo (por exemplo, iodo ou bromo) ou umgrupo sulfonato, sob condições de reação convencionais, por exemplo, emtorno da temperatura ambiente, na presença de uma base adequada (porexemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio,pirrolidinopiridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina,dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno,hidróxido de sódio, ou misturas dos mesmos), um solvente apropriado (porexemplo, piridina, diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano,dimetilformamida, trietilamina, sulfóxido de dimetila, água ou misturas dosmesmos) e, no caso de condições de reação bifásicas, opcionalmente napresença de um catalisador de transferência de fase;

(vii) para compostos da fórmula I, que são substituídos porpelo menos um de B4 a B20, que representa um grupo -C(O)NRi6aRi6b, areação de um composto correspondente da fórmula I, na qual aquele/aquelessubstituintes B4 a B20 (como apropriado) representam -C(O)ORi6, com umcomposto da fórmula XI,

HNR16aR16b XI

ou um derivado protegido (por exemplo, um sal) do mesmo,em que Ri6a e Ri6b são como aqui antes definidos, por exemplo sob condiçõesde reação de acoplamento convencionais. Por exemplo, no caso em que R)6representa H, na presença de um reagente de acoplamento adequado (porexemplo, 1,1'- carbonildiimidazol, N,N'- dicicloexilcarbodiimida, l-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (ou um hidrocloreto do mesmo),carbonato de Ν,Ν'-dissuccinimidila, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)-fosfônio, hexafluorofosfato de 2-(lH-benzotirazol-l-il)-l,l,3,3- tetrametilurônio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio, tetrafluorocarbonato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3,3-tetrametilurônio ou l-cicloexilcarbodiimida-3-propiloximetil poliestireno,uma base adequada (por exemplo, hidreto de sódio, bicarbonato de sódio,carbonato de potássio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina,trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno, hidróxido de sódio, N-etildiisopropilamina, N-(metilpóliestireno)-4- (metilamno) piridina, potássio bis(trimetilsilil)-amida,sódio bis(trimetilsilil)amida, terc-butóxido de potássio, lítio diisopropilamida,lítio 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina ou misturas dos mesmos) e um solventeapropriado (por exemplo, tetraidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano,clorofórmio, acetonitrila ou dimetilformamida). Em alternativa, por exemplono caso em que R16 é outro eu H (isto é, -C (O) ORi6 representa um grupoéster), a reação pode ser executada na presença de um reagente apropriado(por exemplo, trimetilalumínio) na presença de um solvente adequado (porexemplo, benzeno), por exemplo em temperatura elevada (por exemplo, decerca de 60°C), por exemplo, conforme descrito em Hwang, K. J.; O' Neil, J.P.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1992, 57, 1262;

(viii) para os compostos da fórmula I, nos quais W representa-NR7C(O)-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7 ou -NR7C(O)OO, a reação de umcomposto correspondente da fórmula I, no qual W representa -NR7 e R5representa H, com um composto da fórmula XII,

L5WxR5 XII

em que Wx representa -C(O)-, -S(O)2, -C(O)NR7- ou -C(O)O-,L5 representa um grupo de partida adequado, tal que halo (por exemplo, cloro)e R5 é como aqui entes definido, sob condições de reação conhecidas daquelesversados na arte, por exemplo na presença de uma base adequada (porexemplo, NaH, NaOH, trietilamina, piridina, outra base adequada mencionadano estágio do processo (vii) acima ou misturas dos mesmos) e solvente (porexemplo, piridina (que pode servir como a base e o solvente), DMF oudiclorometano (por exemplo, adicionalmente na presença de água e, de modoopcional, um catalisador de transferência de fase), por exemplo, emtemperatura ambiente, por exemplo como descrito em Hurst, D. T.; Stacey, A.D., Nethercleft, M., Rahim, A., Harnden, M. R. Aust. J. Chem., 1998, 41,1221; ou

(ix) para compostos da fórmula, na qual W representa -NR7C(O)NH-, a reação de um composto correspondente da fórmula I, no qualW representa -NR7 e R5 representa H, com um composto da fórmula XIII,

R5-N = C= O XIII

em que R5 é como aqui antes definido, sob condiçõesconvencionais, por exemplo, na presença de um solvente adequado (porexemplo, um solvente aprótico polar, tal que tolueno) e em temperaturaelevada (por exemplo, refluxo), por exemplo como descrito no artigo dejornal mencionado com relação ao processo (viii) acima.

Os compostos da fórmula II podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XIV,

R1JC-C(O)H XIV

em que R1 e X são como aqui antes definidos, com ácidotricloroacético, sob condições convencionais conhecidas daqueles versados naarte, por exemplo, tais que aquelas descritas no artigo de jornal mencionadocom respeito ao estágio do processo (i), parte (A)), acima.

Os compostos da fórmula III podem estar comercialmentedisponíveis, preparados sob condições convencionais, ou aqueles compostos,nos quais X representa -CH2-, R1 representa arila ou heteroarilaopcionalmente substituído, como aqui antes definido, e L1 representa umgrupo halo, a reação de um composto da fórmula XV,

RicNH2 XV

em que Rlc representa arila ou heteroarila (por exemplo,opcionalmente substituído por B5 e B6) para formar o sal de diazôniocorrespondente (por exemplo, através de reação com nitrito de sódio, embaixas temperaturas, tais que de cerca de 0°C), seguido por um composto dafórmula XVI,Ra- OC(O)CH= CH2 XVI

em que, Ra é como acima definido, na presença de um solvente

adequado (por exemplo, acetona) e um ácido hidroálico, que épreferivelmente concentrado (por exemplo, no caso em que L1 representacloro, ácido clorídrico concentrado), opcionalmente na presença de umagente, que auxiliar a adição de Michael do halogeneto sobre o acrilato/enona,tal que o óxido cuproso.

Os compostos da fórmula III, nos quais L1 representa umgrupo sulfona (por exemplo, um tosilato ou um mesilato), podem serpreparados através da reação de um composto correspondente para umcomposto da fórmula III, mas no qual L1 representa -OH com um cloreto desulfonila apropriado (por exemplo, cloreto de tosila ou cloreto de mesila), sobcondições convencionais conhecidas daqueles versados na arte, tais queaquelas descritas com respeito à preparação dos compostos da fórmula Iacima (estágio do processo (vi) acima).

Os compostos da fórmula VI podem ser preparados através dareação de um composto da fórmula XVII,

<formula>formula see original document page 38</formula>

em que L6 representa um grupo de partida adequado, tal quehalo (por exemplo, cloro) e L2 é como aqui antes definido, com amônia (porexemplo em forma gasosa ou em outra forma), por exemplo sob condiçõesconvencionais, conhecidas daqueles versados na arte, tais que aquelasdescritas com respeito à preparação de compostos da fórmula I acima (estágiodo processo (vi) acima), ou, de modo preferido, na presença de éster dietílicoem baixa temperatura (por exemplo, de cerca de O0C), em cujo caso a pessoaversada irá apreciar que a amônia serve adicionalmente como uma base.

Os compostos das fórmulas IV, V, VII, VIII, IX, C, XI, XII,XIII, XIV, XV, XVI e XVII (e também certos compostos das fórmulas I, II,III e VI) ou estão comercialmente disponíveis são conhecidos na literatura, oupodem ser obtidos ou através de analogia com os processos aqui descritos (ouprocessos descritos em referências aqui contidas), ou através deprocedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicasconvencionais, a partir de materiais de partida disponíveis, usando reagentes econdições de reação apropriados.

Substituintes, tais que Rh R5, R6, X, W e Y nos compostosfinais da fórmula I ou intermediários relevantes, podem ser modificados umaou mais vezes, após ou durante os processos acima descritos, por meio demétodos que são bem conhecidos daqueles versados na arte. Exemplos de taismétodos incluem substituições, reduções, oxidações, alquilações, acilações,hidrólises, esterificações, e eterificações. Os grupos de precursor podem seralterados para um tal grupo diferente, ou para os grupos definidos na fórmulaI, em qualquer momento durante a seqüência de reação.

Os compostos da fórmula I podem ser isolados a partir de suasmisturas de reação, usando técnicas convencionais.

Será apreciado por aqueles versados na arte, nos processosacima descritos e a seguir, que os grupos funcionais dos compostosintermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção.

A proteção e a desproteção de grupos funcionais pode ocorrerantes ou após a reação nos esquemas acima mencionados.

Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo comtécnicas que são bem conhecidas daqueles versados na arte e como descrito aseguir. Por exemplo, compostos intermediários protegidos, aqui descritos,podem ser convertidos quimicamente a compostos não- protegidos, usandotécnicas de desproteção convencionais.

O tipo de química envolvida irá ditar a necessidade, e o tipo,de grupos de proteção, assim como a seqüência para que a síntese sejacompletada.

O uso de grupos de proteção é inteiramente descrito em"Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F McOMie,Plenum Press (1973), e iiProteetive Groups in Organie Synthesis", 3 a Edição,T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley- Interscience (1999).

Como aqui usado, o termo " grupos funcionais" significa, nocaso de grupos funcionais não - protegidos, função hidróxi, tiol, amino, ácidocarboxílico e, no caso de grupos funcionais protegidos, alcóxi inferior, ésterdo ácido N-, O-, S-acetil carboxílico.

O termo "distúrbio ou condição causado por, ligado a, ou quecontribuir para, FFAs" será entendido por aqueles versados na arte comoincluindo hiperinsulinemia e condições associadas, tais que diabetes do tipo 2,intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica,dislipidemia, hiperinsulinismo na infância, hipercolesterolemia, pressãosangüínea elevada, obesidade, condições de fígado graxo, nefropatiadiabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, doença cardiovascular,ateroesclerose, condições cérebrovasculares, tais que derrame, lupuseritomatoso sistêmico, doenças neurodegenerativas, tais que mal deAlzheimer, e síndrome ovariana policística. Outros estados de doença incluema doença renal progressiva, tal que a falha renal crônica.

Distúrbios preferidos incluem a hiperinsulinemia e, de modoparticular, diabetes do tipo 2.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, é providoum método para o tratamento de um distúrbio ou condição causado por,ligado a, ou que contribui para, FFAs, cujo método compreende aadministração de uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I a umpaciente que esteja em necessidade de um tal tratamento.

Para evitar qualquer dúvida, no contexto da presente invenção,os termos " tratamento ", "terapia" e "método de terapia" incluem otratamento terapêutico ou paliativo de pacientes que estejam em necessidadede, assim como o tratamento profilático e/ou o diagnóstico de pacientes quesão suscetíveis a, distúrbios ou condições causados por, ligados a, ou quecontribuem para, FFAs.

"Pacientes" incluem pacientes mamíferos (incluindohumanos).

O termo "quantidade efetiva" refere-se a uma quantidade deum composto, que confere um efeito terapêutico sobre o paciente tratado (porexemplo, suficiente para tratar ou prevenir a doença). O efeito pode serobjetivo (isto é, mensurável através de algum teste ou marcador) ou subjetivo(isto é o paciente fornece uma indicação de ou sente um efeito).

Os novos compostos da fórmula I, como aqui antes definidos,são úteis como medicamentos e são, portanto, indicados como substânciasfarmacêuticas.

De acordo com a invenção, os compostos da fórmula I podemser administrados isoladamente

mas são, de modo preferido, administrados a por via oral,intravenosa, intramuscular, cutânea, subcutânea, através da mucosa (porexemplo, por via sublingual ou bucal), retal, transdérmica, nasal, pulmonar(por exemplo, através de via traqueal ou bronquial), de modo tópico, atravésde qualquer outra via parenteral, sob a forma de uma preparaçãofarmacêutica, que compreende o composto em uma forma de dosagemfarmaceuticamente aceitável. Os modos preferidos de distribuição incluem ofornecimento por via oral, intravenosa, cutânea ou subcutânea, nasal,intramuscular, ou intraperitoneal.

Os compostos da fórmula I serão, de modo geral,administrados como uma formulação farmacêutica em mistura com umadjuvante farmaceuticamente aceitável, diluente ou carreador, que pode serselecionado com a devida consideração à via intencionada de administração eà prática farmacêutica convencional. Tais carreadores farmaceuticamenteaceitáveis podem ser quimicamente inertes para os compostos ativos e podemnão apresentar efeitos colaterais de toxicidade sob as condições de uso.Formulações farmacêuticas adequadas podem ser encontradas em, porexemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição,Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). Para a administraçãoparenteral, uma solução aquosa parenteralmente aceitável pode serempregada, que está livre de pirogênio e possui o pH requerido, isotinicidade,e estabilidade. As soluções adequadas são bem conhecidas daquele versado naarte, numerosos métodos sendo descritos na literatura. Uma revisão breve dosmétodos de distribuição de droga podem ser também encontradas em, porexemplo, Langer, Science, 249, 1527 (1990).

Por outro lado, a preparação de formulações adequadas podeser alcançada, de modo não inventivo, pela pessoa versada na arte usandotécnicas de rotina e/ou de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ouaceita.

Outro aspecto da presente invenção inclui uma composiçãofarmacêutica, que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva deum novo composto da fórmula I, tal como aqui antes definido em combinaçãocom um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal que um adjuvante,diluente ou carreador.

A quantidade de composto da fórmula I na formulação irádepender da severidade da condição, e do paciente a ser tratado, assim comodo(s) composto(s), que é/são empregado(s), mas pode ser determinada, demodo não inventivo, pela pessoa versada na arte.

Dependendo do distúrbio, e do paciente a ser tratado, assimcomo da via de administração, os compostos da fórmula I podem seradministrados, em doses terapeuticamente efetivas variáveis, a um pacienteque esteja em necessidade das mesmas.No entanto, a dose administrada a um mamífero, em particulara um humano, no contexto da presente invenção, deve ser suficiente paraefetuar uma resposta terapêutica no mamífero, ao longo de um período detempo razoável. Aquele versado na arte irá reconhecer que a seleção da doseexata e da composição e do regime de distribuição mais apropriado serãotambém influenciadas, inter alia, pelas propriedades farmacológicas daformulação, pela natureza e severidade da condição sendo tratada, e pelacondições físicas e acuidade mental do receptor; assim como pela potência docomposto específico, a idade, condição, peso corpóreo, sexo e resposta dopaciente a ser tratado, e pelo estágio/ severidade da doença.

A administração pode ser contínua ou intermitente (porexemplo, através de injeção de bolo). A dosagem pode ser tambémdeterminada através da sincronização e freqüência de administração. No casode uma administração oral ou parenteral. A dosagem pode variar de cerca de0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula I (ou, seempregada, uma quantidade correspondente de um sal farmaceuticamenteaceitável ou uma pró-droga do mesmo.

Em qualquer caso, o médico clínico, ou outra pessoahabilitada, será capaz de determinar, de modo rotineiro, a dosagem efetiva,que será mais apropriada para um paciente individual. As dosagens acimamencionadas são exemplares do caso médio; podem, naturalmente, ocorrercasos individuais, em que faixas de dosagem mais altas ou mais baixas sãoaconselháveis, e de tal modo que estejam dentro do escopo desta invenção.

Os compostos da fórmula I podem ser usados ou administradosem combinação com uma ou mais drogas adicionais, úteis no tratamento dedistúrbios ou condições causados por, ligados a ou que contribuem para,FFAs (tais que hiperinsulinemia e diabetes do tipo 2), em terapia combinada.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é provido umproduto combinado, que compreende:(A) um composto da fórmula I: e

(B) outro agente terapêutico útil no tratamento de distúrbios oucondições causados por, ligados a, ou que contribuem para, FFAs,

em que cada um os componentes (A) e (B) é formulado emmistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.

Tais produtos combinados proporcionam a administração docomposto da fórmula I em conjunção com o outro agente terapêutico, epodem, deste modo, ser apresentados ou como formulações separadas, em quepelo menos uma daquelas formulações compreendem um composto dafórmula I, e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, oupodem ser apresentadas (isto é, formuladas) como uma preparação combinada(isto é, apresentada como uma formulação única, que inclui o composto dafórmula Ieo outro agente terapêutico).

Deste modo, são ainda providos:

(1) uma formulação farmacêutica, que inclui um composto dafórmula I; um outro agente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio oucondição causado por, ligado a, ou que contribui para, FFAs; e um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável; e

(2) um kit de partes que compreende os componentes:

(a) uma formulação farmacêutica, que inclui um composto dafórmula I em mistura com um adjuvante, diluente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável;

(b) formulação farmacêutica, que inclui outro agenteterapêutico, útil no tratamento de um distúrbio ou condição causado por,ligado a, ou que contribui para FFAs,, em mistura com um adjuvante, diluenteou carreador farmaceuticamente aceitável;

cujos componentes (a) e (b) são, cada qual, providos em umaforma, que e adequada para a administração em conjunção com a outra.Os componentes (a) e (b) do kit de partes aqui descrito podemser administrados de modo simultâneo ou seqüencial.

Outros agentes terapêuticos, úteis no tratamento de distúrbiosou condições causados, por, ligados a, ou que contribuem para, FFAs (tais quehiperinsulinemia e diabetes do tipo 2) são bem conhecidos daqueles versadosna arte e incluem insulina, secretagogos de insulina, tais que sulfonil uréias,metformina, agonistas de receptor ativado por proliferador de peroxissoma(PPAR), tais que tiazolidinadionas, inibidores de a- glicosidades, agonistas dereceptor de GLP-1, inibidores de DPP-IV, exenatide, inibidores de 11-betahidroxiesteróide desigrogenase tipo 1 (11 β- HSDl'), por exemplo AMG221,desenvolvido por Amgen e BVT83370, desenvolvido por Biovitrum AB, umaenzima associada com a conversão de cortisona para cortisol no fígado e notecido adiposo.

Em uma modalidade preferida, o outro agente terapêutico podecompreender GLP-I ou um fragmento biologicamente ativo, variante, fusãoou derivado do mesmo. Por xemplo, o agente pode ser selecionado a partir dogrupo, que consiste de Exendin-4-(exenatide; Byetta), exenatide de liberaçãode ação prolongada (LAR), derivados de exenatide (tais que ZP10,desenvolvido por Zealand Pharmaceuticals), GLP-I nativo, derivados deGLP-I humanos (tais que BIM51077 (Ipsen e Roche)), análogos de GLP-Iresistentes a DPP-IV (por exemplo, LY315902 e LY 30761 SR (Lilly),derivados de GLP-I de ação prolongada (tais que NN22T (Novo Nordisk) eproteínas complexas (tais que o complexo de GLP-l-albumina, CJV-1131).

Em uma modalidade alternativa preferida, o outro agenteterapêutico pode compreender um inibidor de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV). Por exemplo, o agente pode ser selecionado a partir do grupo, queconsiste de Vildagliptin (FAF237), MK-0431-Sitagliptin e Saxagliptin.

Em uma outra modalidade preferida, o outro agenteterapêutico pode compreender um polipeptídeo inibidor gástrico (GIP), ou umfragmento biologicamente ativo, variante, fusão ou derivado do mesmo. GIP,também denominado polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose, éum hormônio de peptídeo de 42 aminoácidos, sintetizado e secretado a partirde células K no epitélio intestinal. Um determinante importante da ação deGIP é a clivagem N-terminal do peptídeo para o GIP inativo (3-42). A enzimaDPP-4, que também cliva GLP-I e GLP-2, inativa rapidamente GIP, tanto invitro como in vivo. Deste modo, pode ser desejável administrar GIP emcombinação com um inibidor de DPP-4.

Certos compostos da fórmula I podem também apresentar avantagem adicional de que eles exibem atividade agonista parcial e podem,portanto, ser úteis em condições, tais que o diabetes tipo 2 tardio, no qual oestímulo à produção de insulina é requerido. Por "atividade agonista",incluímos agonistas de ação direta e indireta.

O método/ uso aqui descrito pode também apresentar avantagem de que, no tratamento de distúrbios ou condições causados por,ligados a, ou que contribuem para, FFAs, pode ser mais conveniente para omédico e/ou paciente do que, ser mais eficaz do que, ser menos tóxico do que,possuir uma faixa de atividade mais ampla do que, ser mais potente do que,produzir menos efeitos colaterais do que, ou ele pode ainda possuir outraspropriedades farmacológicas úteis, em relação a métodos similares(tratamentos) conhecidos na arte anterior, para o uso no tratamento dedistúrbios ou condições causados por, ligados a, ou que contribuem para,FFAs, ou de outro modo.

De acordo com a invenção, é também provido um método paraa varredura de qualquer um de:

(i) inibidores de; e/ou

(ii) fatores co-estimulantes paraa proliferação celular induzida por FFA. A linhagem de câncerde mama MDA-MB- 231 responde ao estímulo de FFA através de uma taxaaumentada de proliferação (Hardy et al. (2005), J. Biol Chem., 280, 13285.

Verificamos que:

(a) através da co- exposição de células a FFA e a compostos aserem varridos quanto à atividade; e

(b) análise quanto à proliferação, por exemplo através deanálise do ciclo celular, incorporação de [3H] timidina, marcadores desinalização metabólicos ou intracelulares,

por exemplo como a seguir descrito, os compostos ativospodem ser identificados.

Deste modo, de acordo com dois outros aspectos da invenção,são providos:

(1) um método de varredura para inibidores de proliferaçãocelular induzida por FFA, que compreende prover uma célula e FFA, sobcondições que são conhecidas como resultando na proliferação celularinduzida por FFA, provendo um composto de tese para a célula, e avaliandose a proliferação celular induzida por FFA é inibida, no qual uma descobertade inibição demonstra que o composto de teste é um inibidor da proliferaçãocelular induzida por FFA; e

(2) um método de varredura para co- estimuladores deproliferação celular induzida por FFA, que compreende prover uma célula eFFA, sob condições que são conhecidas como resultando em umadeterminada quantidade de proliferação celular induzida por FDA5 provendoum composto de teste para a célula, e avaliando se a proliferação celularinduzida por FFA é aumentada, no qual uma descoberta da proliferaçãocelular induzida por FFA aumentada demonstra que o composto de teste é umco- estimulador da proliferação celular induzida por FFA. O aumento daproliferação celular induzida por FFA pode ser um aumento na taxa, grau ouduração da proliferação celular induzida por FFA.

A invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem, nosquais as barras de erro denotam SEM e são empregadas as abreviações que seseguem:

LA - ácido linolênico

DMSO- sulfóxido de dimetila

As figuras Ia a Ie são exemplos representativos da análise dociclo celular usando um Citômetro de Fluxo. As células são incubadas com ousem ácido linolênico e o composto do Exemplo 95 abaixo (Composto X)durante 24 horas. Os histogramas representam eventos acumulados e suadistribuição no ciclo celular pela intensidade de manchamento de PI (PL3).

(a) não- tratado, (b) LA 100 μΜ, (c) LA 100 μΜ + Composto X 10 μΜ, (d)Composto X 10 μΜ, (e) 0, 2% de DMSO.

A figura 2A é um histograma, que resume 4 experimentos, emque um composto é identificado e verificado como um antagonista de FFA.As células foram incubadas com ou sem ácido linolênico e o Composto X,durante 24 horas, nas concentrações indicadas. As células na fase S daamostra não tratada foram ajustada para 100% em cada experimento.

As figuras 2B e C são histogramas, em que os compostos sãoidentificados e verificados como antagonistas de FFA. As células foramincubadas com ou sem o ácido linolênico e o composto dos Exemplos 4 e 6abaixo (Composto Z e Composto Y, respectivamente), durante 24 horas, nasconcentrações indicadas. As células na fase S da amostra não- tratada foramajustadas para 100% em cada experimento (n= 2).

A figura 3 apresenta um histograma, que mostra o nível deinsulina no soro de camundongos Ob/Ob com jejum de quatro horas, apósduas semanas de injeções intraperitoniais uma vez ao dia, com 1 mg/ kg doComposto Z ou controle de carreador, respectivamente. N= 9 (VC) 10(Composto Z).

Exemplos

Quando vias preparativas não estão incluídas, o exemplorelevante está comercialmente disponível (por exemplo, de ChemicalDiversity, San Diego, CA, USA, ou a partir de outras fontes comerciaisdisponíveis).

Exemplo 1:

5-Benzil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 2

5-(4-Metilbenzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 3

5-(4-Clorobenzil)-2-(4- clorofenilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 4

5-(3- (Trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona

(a) 2-Cloro-3- (3- (trifluorometiO fenil) propanoato demetila

Uma solução de nitrito de sódio (0,47 g, 6,82 mmol) em água(1,4 ml) foi adicionada, em gotas, a uma solução de 3-trifluorometilanilina(0,77 ml, 6, 21 mmol) em ácido clorídrico concentrado e acetona (14 ml), cujamistura foi anteriormente resfriada sob um banho de água gelada. A misturafoi agitada a O0C durante 10 minutos. Após a adição de acrilato de metila(3,37 ml, 37,4 mmol), óxido cuproso (40 mg) foi adicionado, em porções, àmistura a 40°C. A mistura foi agitada a 35°C durante 20 minutos e entãolavada, duas vezes, com quantidades iguais de água e de acetato de etila (50ml). A camada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. Oóleo bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel, usandoclorofórmio como eluente para fornecer o composto do sub- título (1,22 g,4,58 mmol, 74%) como um óleo amarelo. ES- MS m/z 289,1 (MNa+). RMN1H: δ (CDCl3): 3,24 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3, 76 (s, 3H), 4, 46 (dd, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H).

(b)5-(3-(Trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-cloro-3- (3-trifluorometil) fenil) propanoatode metila (0, 61 g, 2, 29 mmol; vide estágio (a) acima), N-(p-metilfenil)tiouréia (698 mg, 4,2 mmol) e acetato de sódio (212 mg, 2, 54 mmol) emetanol (5,0 ml) foi refluída durante 8 horas, e então concentrada. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando tolueno:acetato de etila (3:2) como o eluente, seguido por recristalização a partir demetanol quente para fornecer o composto do título (170 mg, 0,47 mmol, 21%)como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 6, 26 min., m/ ζ 365, 2 (ΜΗ+). RMN1H: δ (DMSO- Cl6): 2, 27 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3, 46 (dd, 1H), 4, 75 (nr, 1H),6, 80 (nr, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,56 (m, 5H).

Exemplo 5

5-(3-(Trifluorometir)benzil)-2-(4-isopropilfenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para forncer 167 mg do composto dotítulo como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 7,03 min., m/ ζ 393, 4 (ΜΗ+).RMN1H: δ (DMSOd6): 1,15 (d, 6H), 2,83 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (ddd,1H), 4,75 (m, 1H), 6,83 (d, 12H), 7,30 (dd, 2H), 7,45- 7,65 (m, 5H).

Exemplo 6

5-(3-(Trifluorometinbenzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 271 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 6,9 min., m/z 385, 4 (MH+).

RMN Ή: δ (DMSO- d6): 3,2 (m, 1H), 3,6 (sinal de HDO amplo), 4,8 (nr, 1H),6, 85 (d, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,5 - 7,7 (m, 6H).Exemplo 7

5-(3-(Trífluorometil)benziD-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia d cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 137 mg do compostodo título como um sólido branco. LC- MS (A) tR: 6, 25 min. MJ ζ 381, 2(ΜΗ+). RMN 1H: δ (DMSO- d6): 3,12 (dd, 1H), 3,45 (ddd, 1H), 4,74 (dd,1H), 6,86 - 6,95 (m, 3H), 7,50 -7,63 (m, 5H).

Exemplo 8

5-(3-Trifluorometil)benzin-2-(fenilimino)tiazolidiii-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 289 mg do compostodo título como um sólido branco. LC- MS (A) tR: 6, 42 min., m/ ζ 351, 4 (ΜΗ+). RMN 1H: δ (DMSOd6): 3,1-3,5 (m, 2H), 4,76 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11(m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,57 (m, 5H).

Exemplo 9

5-(4-FluorobenziD-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para forncer 181 mg do composto dotítulo como um sólido branco. LC-MS (B) tR: 1, 57 min., m/ ζ 301, 3 (ΜΗ+).RMN 1H: δ (DMSO- d6): 3,00 (dd, 1H), 3,15 - 3, 40 (m, 2H), 4, 69 (dd, 1H),6,90 (nr, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,62 (d, 1H).

Exemplo 10

5-( 4-Fluorobenzin-2-( p-tolilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 144 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (B) tR: 1,62 min., m/ ζ 315,2(ΜΗ+). RMN 1H: δ (DMSOd6): 2,23 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,12-3,41 (m,2H), 4, 65 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,49 (d, 1H).

Exemplo 11

2-(4-Clorofenilimino)-5-(4-fluorobenzilHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 175 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (B) tR: 1,75 min., m/ ζ 335, 2(ΜΗ+). RMN Ή: δ (DMSOd6): 3,0 (dd, 1Η), 3,3 (nr, 1H, HDO), 4,7 (dd,1H), 6,9 - 7,7 (m, 8H).

Exemplo 12

5-(4-Fluorobenzil)-2-(4-metoxifeniliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 166 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (B) tR: 1,51 min., m/ ζ 331, 1(ΜΗ+). RMN Ή:δ (DMSO - d6): 2,99 (dd, 1H), 3, 36 (nr, 1H, HDO), 3,72 (s,3H), 4,65 (Β, 1H), 6,90 (m, 3H), 7, 10 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (d, 1H).

Exemplo 13

5-(4-Fluorobenzil)-2-(4-isopropilfenilimiPoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 5 mg do composto dotítulo como um sólido branco. LC- MS (A) tR: 7, 30 min., m/ ζ 343, 2 (ΜΗ+).RMN 1H: δ (DMSOd6): 1,18 (d, 6H), 2,82 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,15 -3,412 (m,l 1H), 4, 66 (dd, 1H), 6, 83 (m, 1H), 7, 1-7,3 (m, 6H), 7,51 (d, 1H).

Exemplo 145-(4-(trifluorometil)benzin-2-(p-tolilimino)tiazolidiii-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 242 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 7, 50 min., mJ ζ 365,2(ΜΗ+). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 2, 25 (s, 3H), 3, 10 (m, 1H), 3, 36 (m, 1H),4,72 (m, 1H), 6, 80 (m, 1H), 78,12 (dd, 2H), 7, 46 (m, 3 H), 7,63 (m, 2H).

Exemplo 15

5-(4-Metoxibenzil)-2-(p-toliliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 282 mg do compostodo título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 6,45 min., m/z 327, 4(MH+). RMN Ή: δ (DMSO- (I6): 2,25 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,33 (m, 1H),3,70 (s, 3H), 4,60 (dd, 1H), 6, 83 (m, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,50 (d, 1H).

Exemplo 16

5-Benzil-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65 abaixo. O composto do título foi purificado através decromatrografia de cintilação, fornecendo 27 mg do composto do título. LC-MS (A) tR: 8,50 min.. ES-MS m/ z: 283,2 (MH+). RMN Ή: δ (DMSO- d6):3,00 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,75 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05-7,45 (m, 8H),7,65 (d, 1H).

Exemplo 17

5-(3-TrifluorometinbenzilV2-(4-fluorofenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de comatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente, para fornecer 78 mg do composto dotítulo como um pó branco. LC-MS (A) tR: 9,14 min., ES- MS m/ z: 369, 0(MH+). RMN Ή: δ (DMSO -d*,): 3,10- 3,25 (m, 1H), 3, 45 (ddd, 1H), 4, 80(m, 1H), 6, 9 (m, 1H), 7,10 -7, 30 (m, 2H), 7, 50 -7,75 (m, 5H).

Exemplo 18

5-(3-(TrifluorometinbenzilV2-(4-bromofenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 803 mg do compostodo título como um pó bege. LC-MS (A) tR: 9,38 min., ES- MS m/ z: 431, 2(MH+). RMN 1H: δ (DMSOd6): 3,20 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H),7,40 - 7,60 (m, 7H).

Exemplo 19

2-(3,4-Diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometiDbenzintiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 67 mg do composto dotítulo como um pó branco. LC-MS (A) tR: 9, 14 minutos. ES/ MS m/z: 369, 0(MH+). RMN Ή: δ (DMSO- (I6): 3,15 (app., t, 1H), 3,45 (m, 1H), 4, 80 (m,1H), 6, 85 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,50 - 7,70 (5H), 8, 10 (m, 1H).

Exemplo 20

2-(2,4-Diclorofenilimino)-5-(3-trifluorometiObenziOtiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 68 mg do composto dotítulo como um pó branco. LC-MS (A) tR: 9,52 min, ES- MS m/ z: 419, 0(MH+). RMN 1H: δ (DMSO - d6): 3,20 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H), 4, 80 (dd,1Η), 6, 95 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,50- 7,65 (m, 4H).

Exemplo 21

4-( 5-( 3-(Trifluorometil)benzil) 4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino) benzonitrila

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 45 mg do composto dotítulo como um pó branco. LC- MS (A) tR: 8, 98 min. ES-MS ml z: 376, 2(MH+). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 3,20 (dd, 1H), 3,50 (bs, 1H), 4,85 (bs, 1H),7,00 (bs, 1H), 7, 50- 8,00 (m, 7H).

Exemplo 22

4-(5-(3-( trifluorometir)benziD-4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino) benzoato de etila

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de acetato de etila quente para fornecer 560 mg docomposto do título como cristais brancos.'LC-MS (A) tR: 8,77 min. ES -MSmJ z 4213, 2 (MH+). RMN Ή: δ (400 MHz) (CDCl3): 1,50 (t, 3H), 3,31 (dd,1H), 3, 67 (dd, 1H), 4, 48 (q, 2H), 4, 58 (dd, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 2H), 7, 48 -7, 69 (m, 4H), 8,14 (d, 2H) ppm.

Exemplo 23

Ácido 4-(5-(3-Trifluorometinbenzil)4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino)benzóico

4-(5-(3-(Trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino) benzoato de etila (100 mg, 0, 24 mmol; vide Exemplo 22) foidissolvido em uma mistura de dioxano/ água (4: 1,5 ml), e LiOH aquoso 1, 0M (0, 5 ml) foi adicionado. A mistura da reação foi refluída durante 6 horas eentão acidificada com HCL aquoso 1, 0 Μ. O precipitado que havia sidoformado foi filtrado para fornecer 93 mg (0, 24 mmol, 99%) do composto dotítulo como um sólido branco LC-MS (A) tR: 8, 32 min.. ES_MS m/ ζ 395, 0(ΜΗ+). RMN 1H: δ (400 MHz) (DMSO-Ci6): 3,26 - 3, 62 (m, 2H), 4, 87 - 4,95 (m, 1H), 6, 97 - 7, 08 (m, 2H), 7,61 - 8,09 N(M, 6H) ppm.

Exemplo 24

4-(5-(3-(Trifluorometi0benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino)benzamida

A uma solução de NH4Cl (324 mg, 6,00 mmol) em benzenoanidro (6 ml) foi adicionada uma solução a 25% (3,0 ml, 6,00 mmol) dètrimetilalumínio em hexano a O0C. Após a remoção do banho de gelo, amistura da reação foi agitada durante 1,5 horas, até que não mais fosseobservada evolução de gás. A este reagente de alumínio, foi adicionada umasolução de 4-(5-(3-(trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenoamino)benzoato de etila (393 mg, 1, 00 mmol; vide Exemplo 23) em benzeno (2 ml),em temperatura ambiente. A solução amarela foi agitada a 60°C durante 1,5horas, resfriada à temperatura ambiente, e CH2Cl2 e água foram adicionados.

A fase orgânica foi secada com MGSO4, filtrada e concentrada em vácuo. Oproduto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel,usando um gradiente de éter de petróleo/ EtOAc (10-50%) como o eluente,para fornecer 56 mg (0,14 mmol, 14% de rendimento) do composto do títulocomo um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8, 32 min. ES-MS m/z 394,2 (MH+).RMN Ή: δ (400 MHz) (DMSO- d6): 3,20 - 3,35 (m, 1H), 3, 44 - 3, 66 (m,1H), 4,87 - 4,98 (m, 1H), 6, 94 - 7,05 (m, 1H), 7, 29 - 7,43 (m, 1H), 7, 58 -8,09 (m, 8H) ppm.

Exemplo 25

5-(3-(Trifluorometinbenzin-2-(m-tolilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para forno 220 mg do composto dotítulo como um pó branco. LC-MS (A) tR: 9,52 min., ES-MS m/ z: 365(MH+). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 7,10 -7,61 (m, 8H), 3,86 (t, 1H), 3,56 (m,1H), 3, 30 (m, 1H), 2, 35 (s, 3H).

Exemplo 26

2-(4-(Clorofenilimino)-5-(4-fliioro-3-(trifluorometinbenzil)tiazolidin-4-ona

(a) 2-(4-Clorofenilimino)tiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-bromoacetato de etila (0,25 ml, 2,29 mmol),N-(4-clorofenil) tiouréia (2, 29 mmol) e acetato de sódio (212 mg, 2,54mmol) em etanol (5 ml) foi refluída durante a noite. A mistura foiconcentrada, diluída com diclorometano e lavada com água. A camadaorgânica foi secada com MGSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foipurificado através de cromatografia em sílica gel, usando tolueno: acetato deetila (2:1) como o eluente (441 mg) e recristalizada a partir de metanol parafornecer 178 mg (0,86 mmol, 38%) do composto do sub-título. LC-MS (A) tR:4, 68 min., m/ ζ 207, 2 (ΜΗ+). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 2,26 (s, 3H), 3, 84(d, 2H), 6, 69 (d, 1H), 7, 16 (d, 2H), 7,57 (d, 1H).

(b) 2-(4-Clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)-benzilideno)tiazoIidin-4-ona

Uma mistura de 2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona (0, 48mmol; vide estágio (a) acima), benzaldeído (0,73 mmol) e NaOAc (62 mg,0,75 mmol) em 2 ml de AcOH glacial, foi refluída durante 21 horas. Osolvente foi evaporado, e o produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel usando tolueno: acetona a 3:1 como oeluente, fornecendo 120 mg (78%) do composto do sub- título como um pócastanho. LC-MS (A) tR: 9, 30 min. ES- MS m/ z: 323 (MH+).

(c) 2-(4-Clorofenilimino)-5-(4-_fluoro-3-(trifluorometiDbenziDtiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-(4-clorofenilimino)-5-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzilideno)tiazolidin-4-ona (6,17 mg, 0,154 mmol: videestágio (b) acima) e piridina (0, 5 ml) em THF foi aquecida em um tubo detampa roscada fechado a 70°C, durante 2 horas. A monitoração por LC -MSnão apresentou traços do produto desejado. Boroidreto de sódio (40 mg, 1,06mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite. A reação foisubitamente resfriada com ácido acético (2 ml), diluída com acetato de etila,lavada com água e concentrada em vácuo. O produto bruto (126, 4 mg) foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, usando éter depetróleo: acetato de etila (2: 1) como o eluente e através de precipitaçãosubseqüente de impurezas usando acetato de etila / éter de petróleo,fornecendo 30 mg (0,074 mmol, 48% de rendimento) do composto do títulocomo um óleo. LC-MS (A) tR: 10,k 88 min., (B) tR: 0, 68 min. M/ ζ 403, 3 /405, 3 (ΜΗ+).

Exemplo 27

5-(3-(Trifluorométmbenzin-2-(p-tolilimino)-3-metiltiazolidin-4-ona

Uma mistura de 5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (250 mg, 0, 686 mmol), carbonato de sódio (145mg, 1,37 mmol) e iodeto de metila (127 μΐ, 137 mmol) em DMF (2, 5 ml) foiagitada, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi diluída comdiclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi secada comMgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado através decromatografia em sílica gel, usando tolueno: acetato de etila (2:1) como oeluente para fornecer o composto do título (99 mg, 0,262 mmol, 38%). LC-MS (B) tR: 0, 98 min. (256 nm). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 2,42 (s, 3H), 3,11(d, 1H), 3, 28 (s, 3H), 3,33 (dd, 2H), 7, 20 - 7, 33 (m, 6H), 7,38 (t, 1H), 7, 53(d, 1H).

Exemplo 28

5-(3-(TrifluorometinbenziD-2-(N-metil-N-fenilamino)tiazol-4 (5H)ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. O composto do título foi purificado através de cromatografia de cintilação erecristalizado a partir de metanol quente para fornecer 237 mg do compostodo título como um pó branco. LC-MS (A) tR: 8,82 min.. ES- MS m/ z: 365(MH +). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 7, 61-7,10 (m, 6H), 7,30-7,10 (m, 3H), 4,4(t, 1H), 3, 55 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2, 35 (s, 3H).

Exemplo 29

5-(3-(Trifluorometil)benzin-2-(N-metil-N-p-tolilamino)tiazol-4(H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 30

5-(4- Flurofenil)-2-(N-metil-N-(piridin-2-inamino)tiazol4- (5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 31

2-(2-(N-metil-N-p-tolilamino)-4.5- diidro-4- oxotiazol-5-il)- N-p-tolilacetamida

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 32

5(3-(Trifluorometinbenzil)-2-(N-benzil-N-p-tolilamino)tiazol-4 (5H)ona

O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos aqui descritos.

Exemplo 33

5-(4-Fluorobenzil)-2-(N-benzil-N-(piridin-2-iDamino)tiazol-4- (5H-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 34

2-(2-(N-Benzil-N-p-tolilamino) -4.5- diidro -4- oxotiazol-5-iD-N-p-tolilacetamida

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 35

5-(3-_(Trifluorometinbenzin-2-(N-fenil-N-p-tolilamino)tiazol-4 (5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 36

5-(4-Fluorofenil)-2-(N-fenil-N-(piridin-2-il)amino)tiazol-4(5H) - ona

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 37

2-(2-fN-fenil-N-p-tolilaminoV4,5- diidro-4- oxotiazol-5-il) -N p-tolilacetamida

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 38

5_(3_(TrifluorometiDbenzilideno)-2-( fenilimino)tiazolidin—4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 50 mg do composto do título como um pó amarelo.LC -MS (A) tR: 9, 46 min. ES-MS m/ z: 349, 4 (MH+). RMN 1H: δ (DMSO-d6): 7,05 (d, 1 H), 7,22 (t, 1H), 7, 40 (m, 2H), 7,70 - 8,00 (m, 5H).

Exemplo 39

5-(3-(Trifluorometil)benzilidenoV2-(D-toliliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 47 mg do composto do título como um pó amarelo.LC -MS (A) tR: 9, 32 min. ES-MS m1 z: 363, 2 (MH+). RMN 1H: δ (DMSO-d6): 2, 30 (s, 3H), 6,95 (Μ, 1H), 7, 25 (t, 2H), 7,60 - 7,85 (m, 4H), 7,95 (m,2H).

Exemplo 40

5-(4-(FluorobenzilidenoV2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 39 mg do composto do título como um pó amarelo.LC -MS (A) tR: 9, 14 min.. ES-MS ml z: 299,0 (MH+). RMN Ή:δ (DMSO -de): 7, 05 (d, 1H), 7, 20 (t, 1H), 7, 30 - 7,50 (m, 4H), 7,55-7,80 (m, 3H).

Exemplo 41

5-(4-FluorobenzilidenoV2-(p-toliliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 49 mg do composto do título como um pó amarelo.RMN 1H: δ (DMSO-d6): 2, 35 (s, 3H), 7,00 (app. S, 1H), 7, 25 (t, 2H), 7,35 (t,1H), 7,45 (t, 1H), 7, 60 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,65 -7,75 (m, 3H).Exemplo 42

5-Benzilideno-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).0 produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, recristalizado a partir de ácido acético (2 x),lavado com tolueno e secado in vácuo, de modo a fornecer 442 mg docomposto do título. RMN Ή: δ (CD3CN-d3): 7,03 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 7,44(m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 2H).

Exemplo 43

2-(p-ToliliminoV5-benzilidenotiazolídin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 43 mg do composto do título como um pó amarelo.

RMN Ή: δ (DMSOd6): 2, 40 (s, 3H), 7,95 (d, 1H), 7, 25 (t, 2H), 7, 37- 7,75 (6H).

Exemplo 44

5-(3-(Triflorometinbenzilideno)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).

Exemplo 45

2-(4- ClorofeniliminoV5- benzilidenotiazolidin-4- ona.

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, lavado com AcOH e tolueno e foi secado invácuo, de modo a fornecer 83 mg do composto do título como um pó amarelo.LC-MS (A)

TR: 9, 46 min. ES- MS m/ z: 314, 8 (MH+). RMN Ή: δ(DMSOd6): 7, 05 (d, 2H), 7, 40 - 7,60 (m, 4H), 7, 65 (m, 2H), 7,70 (s, 1H),8,80 (d, 1H).

Exemplo 46

2-(4-ClorofeniliminoV5-(4-fluoro-3-(trifluorometinbenzilideno)tiazoIidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65, estágios (a) e (b).O produto foi precipitado a partir damistura da reação, foi filtrado, e recristalizado a partir de ácido acético, demodo a fornecer 83 mg do composto do título como um pó amarelo. LC-MS (A)

TR: 11, 03 min. (B) tR: 0, 82 min. M/ ζ 401, 3/ 403, 2 (ΜΗ +).

Exemplo 47

2-(4-Metilbenzin-5-(3-trifluorometil-benzil)tiazol-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 48

5-(4- Fluorobenzil)-2-piridin-2-ilmetiltiazol—4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 49

2-r2-(4-MetilbenzilV4-oxo-4,5-diidrotiazol-5-ill-N-p-tolil-acetamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 50

2-(l-p-ToliletilV5-(3- trifluorometilbenzil)-tiazoI-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 515-(4- Fluorobenzin -2-(l-PÍridin-2-il- etintiazol—4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 52

2-í4-Oxo-2-(l-p-toliletil>-4.5-diidro-tiazol-5-ill-N-p-tolilacetamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 53

2-Fenil-5-(3-trifluorometilbenzilHiazol-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 54

5-(4-FluorobenziO-2-piridin-2-il-tiazol-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 55

2-(4-Oxo-2-fenil-4<5-diidrotiazol-5-ilVN-p-tolilacetamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 56

2-p-Tolilimino-5-íl-(3-trifluorometilfenil) etill-tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 57

5-íl-(4-Fluorofenin etill-2-(piridin-2-iliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 58

5-íl-Metil-l-(3-trifluorometilfeninetill-2-p-toliliminotviazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 59

5-íl-(4-Fluorofenin-l-metiletill-2-(piridin-2-iliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 60

5-(4-Metoxifenetin-2-(p-toliliminoHiazolidin-4-ona

(a) 2-Hidróxi-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoato de etilaGlioxilato de etila (50% em tolueno, 6 ml, 29,39 mmol) e 4-metoxiacetofenona (4400 mg, 29,39 mmol) foram agitados a 135°C, em umfrasco aberto, durante 20 horas. A mistura da reação bruta foi purificadaatravés de cromatografia de coluna em sílica gel, usando tolueno: EtOAc a 2:1 como o eluente, fornecendo o composto do título como um óleo amareladoespesso, que se solidificou mediante repouso (4000 mg, 54%). RMN Ή: δCDCl3: 1,40 (t, 3H), 3,45 (dt, 2H), 3,90 (s, 3H), 4, 25 (q, 2H), 4, 65 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,95 (d, 2H).

(b) 2-Hidróxi-4-(4-metoxifeni0 butanoato de etila

A uma solução de 2-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoatode etila (500 mg, 1, 98 mmol; vide estágio (a) acima) em HCl etanólico (1 M,20 ml), foram adicionados 10 % de Pd/C (40 mg). A mistura da reação foivarrida com gás de H2 e hidrogenada durante 6 horas em 1 atmosfera, usandoum balão enchido com gás de H2. Após a agitação durante 6 horas, ocatalisador paládio foi filtrado e o solvente e HCl foram evaporados,fornecendo o composto do sub-título (470 mg, 100%), que foi usado sempurificação. RMN Ή: δ (CDCl3): 1, 30 (t, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 3, 80 (s, 3H), 4, 25 (q, 2H), 6, 85 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).

(c) 4-metilbenzenossulfonato de l-íetoxicarbonin-3-(4-metoxifenin propila

A uma solução de 2-hidróxi-4-(4-metoxifenil) butanoato deetila (470 mg, 2,0 mmol; vide estágio (b) acima) em piridina (5 ml), foiadicionado cloreto de tosila (497 mg, 2,6 mmol), em porções, em temperaturaambiente. A mistura da reação foi agitada durante a noite, diluída com toluenoe lavada com água (3 χ). A fase orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada, eo produto bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel, usandotolueno: EtOAc a 20:1 como o eluente, fornecendo o composto do sub- título

como um óleo avermelhado (322 mg, 41 %).

RMN Ή: δ (CDCl3: 1,20 (t, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,45 (s, 3H),2,55 - 2,70 (m, 2H), 8,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5, 90 (m, 1H), 6, 85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7, 40 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).

(d) 5-í4-MetoxifenetilV2-(p-tolilimino^tiazolidin-4-ona

4-metilbenzenossulfonato de l-(etoxicarbonil)-3-(4-metoxifenil) propila (155 mg, 0,40 mmol; vide estágio c) acima, p-toliltiouréia (67 mg, 0,40 mmol) e NaOAc (36 mg 0,44 mmol) foram dissolvidosem 1,0 ml de 95% de ÉtOH. A mistura da reação foi refluída durante 16horas, concentrada em vácuo e dividida entre EtOAc e água. Após trêsextrações com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4)e concentradas, e o produto bruto foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica gel usando tolueno: EtOAc a 2:1 como o eluente. Apurificação adicional através de recristalização a partir de MeOH quenteforneceu o composto do título como um pó bege -acastanhado (42 mg, 31%).LC-MS (A) tR 8, 50. ES-MS m/ z: 341, 2 (MH+). RMN 1H: δ (DMSO- d6):1,80 - 2,00 (m, 1H), 2, 20 - 2, 40 (s, 3H sobreposição com m, 1H), 2,60 (m,1Η), 2,75 (m, 1Η), 3,70 (s, 3Η), 4,15 - 4, 25 (m, 1Η), 6,80 - 6,90 (m, 2Η), 6,95 (m, 1Η), 7,05 -7,20 (m, 4Η), 7,60 (d, 1H).

Exemplo 61

5-(4-MetoxifenetilV2-(fenilimino)tiazolidiii-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo60, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partirde metanol quente para fornecer 35 mg do composto do título como um póbege. LC-MS (A) tR: 8,58 min. ES-NMS m/z: 327,0 (MH+). RMN Ή: δ(DMSO- d6): 1,95 (m, 1H), 2,20 - 2,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,70 (m, 1H),3,70 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95-7,20 (m, 4H), 7,40 (m, 2H),7,70 (d, 1H).

Exemplo 62

2-(p-ToliliminoV5-fenetiItiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo60, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partirde metanol quente para fornecer 96 mg do composto do título. LC-MS (B) tR:1,75 min., m/z 310,9 (MH+). RMN 1H: δ (DMSO -d6); 2,00 (m, 1H), 2,30 (s,3H), 2,36 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), (2,75 (m, 1H), 4,21 (dm, 1H), 6,91 (m, 1H),7,19 (m, 5H), 7,29 (m, 2H), 7,58 (d, 2H).

Exemplo 63

2-p-Tolilimino-5-[2-(3-trifluorometil-fenilVetill-tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 64

52-( 4-Fluorofeninetill-2-(piridin-2-ilaminoVtiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.Exemplo 65

2-(p-Tolilimino)-5-(3-fenilpropi0tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

(a) 2-(p-Tolilimino)tiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-bromoacetato de etila (0, 25 ml, 2,29mmol), N-(4-metilfenil) tiouréia (381 mg, 2,29 mmol) e acetato de sódio (212mg, 2,54 mmol) em etanol (5 ml) foi mantida em refluxo durante a noite. Amistura foi concentrada, diluída com diclorometano e lavada com água. Acamada orgânica foi secada com MgSO4, filtrada e concentrada. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando tolueno:acetato de etila (2:1) como eluente (441 mg) e recristalizado a partir demetanol para fornecer 178 mg (0, 86 mmol, 38%) do composto do sub-título.LC-MS (A) tR: 4, 68 min, m1 ζ 207, 2 (ΜΗ+). RMN Ή: δ (DMSOd6): 2, 26(s, 3Η), 3, 84 (d, 2Η), 6, 69 (d, 1H), 7, 16 (d, 2H), 7, 57 (d, 1H).

(b) 2-(p-Tolilimino)-5-(3-fenilpropilideno)tiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona (100 mg, 0,48mmol; vide estágio (a) acima), 3- fenil propionaldeído (72 mg, 0,73 mmol) eNaOAc (62 mg, 0,75 mmol) em 2 ml de AcOH glacial foi refluída durante 21horas. O solvente foi evaporado, e o produto bruto foi purificado através decromatografia de colina em sílica gel, usando tolueno: acetona a 3:1,fornecendo 120 mg (78%) do composto do sub- título como um pó castanho.LC-MS (A) tR: 9, 30 min.. ES- MS m/ z: 323 (MH+).

(c> 2-(p-ToliliminoV5-(3-fenilpropi0tiazolidin-4-ona

A uma solução de 2-(p-tolilimino)-5-(3-fenilpropilideno)tiazolidin-4-ona (220 mg, 0, 68 mmol; vide estágio (b)acima) em piridina (0,55 ml) e THF (0, 50 ml) foi adicionado lentamenteLiBH4 (2M em THF, 0, 75 ml, 1,50 mmol), e a mistura resultante foi refluídadurante 5 horas. A mistura foi deixada alcançar a temperatura ambiente, e areação foi subitamente resfriada pela adição de HCl 1 M. Água foi adicionadae a mistura foi extraída, três vezes, com EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram secadas com MgSO4, filtradas e concentradas. O produtobruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel usando tolueno:

EtOAc a 2:1 como o eluente, fornecendo 23 mg (10%) do composto do título.

LC-MS (A) tR: 9,14 min. ES-MS mJ z: 325, 4 (MH+).

Exemplo 66

2-p-Tolilimino-5-í3-(3-trifluorometilfenil)propiIl tiazolidin-4-ona

O composto do titulo é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 67

5-[3-(4-FluorofeniD propill-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do titulo é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 68

5-(3-Fenilalilideno)-2-(fenilimínoHiazolidin-4-ona

Uma solução de 2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona (100 mg, 0, 52mmol) cinamil aldeído (171 mg, 0,78 mmol) e NaOAc (66 mg, 0,80 mmol)em 2 ml de AcOH glacial foi refluída durante 18 horas, enquanto o produtoera precipitado. A suspensão foi deixada alcançar a temperatura ambiente,diluída com 2 ml de AcOH, transferida a um tubo e centrifugada. O líquidomãe foi removido e um adicional de 4 ml de AcOH foi adicionado, e o tubofoi novamente centrifugado. O procedimento de lavagem foi repetido com 2 χ4 ml de tolueno. O resíduo foi secado in vácuo, fornecendo o composto dotítulo (135 mg, 85%) como um pó amarelo. LC-MS (A) tR: 9, 46 min. ES-MSm/z: 307, 0 (MH+).

Exemplo 692-p-Tolilimino-5-f(3-trifluorometilfenilamino)metilltiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 70

54(4-Fluorofenilamino)metil1-2-(piridin-2-iIimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 71

5(fmetil-(3-trifluorometilfenil)aminolmetin-2-p-tolilimino-tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 72

5- (f (4-Fluorofenil)metilamino1 metiU-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 73

2-p-Tolilimino-5-(3-trifluorometil-fenoximetilVtiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 74

5-(4- FluorofenoximetiD-2-( piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.Exemplo 75

2-p-Tolilimino-5-(3-trifluorometilfeniIsulfanilmetintiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 76

5-(4-FluorofenilsulfanilmetilV2-piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 77

2-p-Tolilimino-5-í(3-trifluorometilbenzilamino)metilltiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 78

5-(4-Fluorobenzilamino)metill -2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4- ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 79

5-([Metil-( 3-trifluorometilbenzil)aminol metiH-2-ρ-tolilimino-tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 80

5-{[4-Fluorobenzinmetilaminol metin-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 81

N-(4-Oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 82

4-Fluoro-N-í 4- oxo-2-(piridin-2-iIimino)tiazolidin-5-ilmetill benzamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 83

N,-Metil-N-(4-oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetil)-3-trifluorometil-benzamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 84

4-Fluoro-N-metil-N-f4-oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetill -benzamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 85

N-(4-Oxo-2-p-tolilimino-tiazolidin-5-ilmetin-2-(3-trifluorometil-feniD-acetamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 86

2-( 4-FluorofeniD-N- Γ4- oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetiH-acetamidaO composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 87

l-(4-Oxo-2-p-toIiliminotiazolidin-5-ilmetil)-3-(3-trifluorometilfenil) uréia

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 88

l-(4-Fluorofenin-3-r4-oxo-2-(Piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetill uréia

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 89

Éster trifluorometilfenílico do ácido (4-Oxo-2-p-toliliminotiazolidin-5-ilmetil)-carbâmico

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 90

Éster 4-fluorofenílico do ácido [4-Oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetill carbâmico

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 91

Éster 4-oxo-3-p-toliliminotiazolidin-5-ilmetílico do ácido(3- trifluorometilfenil) carbâmico

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 92

Éster 4- oxo-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-5-ilmetílico doácido 4-fluorofenil) carbâmico

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 93

5-(4- Clorobenzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4- ona

Exemplo 94

5-(4- Metoxibenzil) -2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 95

5-(4- Fluorobenzin-2-(piridin-2-ilimino) tiazolidin-4-ona

Exemplo 96

5-(2-MetilbenzilV3- (piridin—2-iliminoHiazolidin-4-ona

Exemplo 97

5-(4- MetilbenziO-2-(Piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 98

5-(2,3- Diclorobenzil) -2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona

Exemplo 99

5-(4- Bromobenzi0-2-(piridin-2-ilimino)tiazoIidin-4-ona

Exemplo 100

5-(3- (Trifluorometil)benzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin- 4- ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partir demetanol quente, fornecendo 94 mg do composto do título. LC-MS (B) tR: 0,73min., m/z 352, 4 (MH+). RMN 1H: δ (DMSO- d6): 3,15 (m, 1H), 3, 45 (dd,1H), 4, 60 (nr, 1H), 7, 19 (m, 2H), 7,5 - 7,6 (m, 4H), 7,78 (m, 1H), 8, 30 (nr, 1H).

Exemplo 101

5-(4-Fluorobenzil)-2-(benzilaminoHiazol-4(5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partir demetanol quente, fornecendo 322 mg do composto do título. LC-MS (B) tR:1,45 min., m/z 315, 1 (MH+). RMN Ή:δ (DMSOd6): 2, 95 (dd, 1H), 3, 30(nr, 1H, HDO), 4, 48 - 4, 62 (Μ, 3H), 7,05 - 7, 33 (m, 9H).

Exemplo 102

5-(3-(Trifluorometil)benzil)-2-(benzilimino)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partir demetanol quente, fornecendo 133 mg do composto do título. LC-MS (A) tR:6,08 min, m/ ζ 365, 4 (ΜΗ+). RMN 1H: δ (DMSOd6): 3,11 (dd, 1H), 3,42(dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,59 (d,lH), 4,69 (dd, 1H), 7,13 (d, 2H), 7, 29 (m, 4H),7,5- 7,6 (m, 4H).

Exemplo 103

2-((Piridin-2-iI)metiIamino)-5-(4-fluorobenzil)tiazol-4(5H)-ona

O composto do título é preparado de acordo com oprocedimento aqui descrito.

Exemplo 104

N-(5-(3-(Trifluorometinbenzil)-4-oxotriazolidin-2-ilideno)benzamida

A uma suspensão de 5-(3-trifluorometil)benzil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona (100 mg, 0, 36 mmol, preparada de acordo com os procedimentosdescritos no Exemplo 4) e trietilamina (76 μΐ, 0,55 mmol)

em CH2Cl2 (3 ml), foi adicionado cloreto de benzoíla (50 μΐ,0,40 mmol), em gotas. A mistura da reação foi agitada, em temperaturaambiente, durante a noite e despejada em uma solução saturada de NaHCO3em água. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 e a fase orgânica foi secadacom MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificadoatravés de cromatografia de coluna usando um gradiente de CH2Cl2/ MeOH(Ο- 1%) como ο eluente para fornecer 38 mg (0,10 mmol), 28%) do compostodo título como um óleo incolor. A recristalização a partir de CH2Cl2/ isso-hexano fornecer 22 mg do composto to título como um sólido branco. LC-MS(A) tR: 8, 72 min. ES-MS m/ ζ 379, 0 (ΜΗ+). RMN Ή:δ (400 MHz) (CDCl3):3,23 (dd, 1H), 3,64 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 7,46 - 7, 61 (Μ, 7H), 8,12 (d, 2H)PPm.

Exemplo 105

N-(5-(3-(Trifluorometil)benzin-4-oxotiazolidin-2-iIideno)-4-clorobenzamida

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo104, purificado através de cromatografia de cintilação (83 mg, óleo incolor) erecristalizado a partir de CH2Cl2/ iso-hexano para fornecer 72 mg docomposto do título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8,92 min. ES-MSm/ ζ 393,0 (MH+). RMN Ή: δ (400 MHz) (CDCl3): 2,54 (s, 3H), 3,30 (dd,1H), 3,74 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 7, 35-7,42 (m, 2H), 7,52-7,71 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,12 (d, 2H) ppm.

Exemplo 106

N-(5-(3-(Trifluorometinbenzin-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-4-metilbenzamida

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo104, purificado através de cromatografia de cintilação (32 mg, óleo incolor) erecristalizado a partir de CH2Cl2/ iso-hexano para fornecer 10 mg docomposto do título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8,73 min. ES-MSm/ ζ 393,0 (MH+). RMN 1H: δ (400 MHz) (CDCl3): 2,54 (s, 3H), 3,30 (dd,1H), 3,74 (dd, 1H), 4,41 (dd, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,52-7,71 (m, 3H), 7,78(d, 1H), 8,12 (d, 2H) ppm.

Exemplo 107

N-(5-(4-FluorobenziD-4.5-diidro-4-oxotiazol-2-iDpicolinamidaO composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 108

5-(3-(trifluorometiDbenzil)-4-oxotiazolidin-2-ilidenocarbamato de fenila

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo104, purificado através de cromatografia de cintilação (88 mg, óleo incolor) erecristalizado a partir de CH2Cl2/ iso-hexano para fornecer 74 mg docomposto do título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8,73 minutos. ES-MSm/z 395, 0 (MH+). RMN Ή:δ (400 MHz) (CDCl3): 3, 22 (dd, 1H), 3, 61(dd, 1H), 4, 37 (dd, 1H), 7,21 - 7, 28 (m, 3H), 7, 37 - 7, 58 (m, 6H) ppm.

Exemplo 109

5-(4-fluorofenin-4,5-diidro-4- oxotiazol-2-ilcarbamato depiridin-2-ila

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 110

1- (5-(3- (TrifluorometiPbenziP-4- oxotiazolidin-2-ilideno)-3- feniluréia

5-(3-(Trifluorometil)benzil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona (100mg, 0,36 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 4) foi dissolvido emtolueno (3ml), e isocianato de fenila (44 μΐ, 0,40 mmol) foi adicionado, emgotas. A mistura da reação foi aquecida, em refluxo, durante 3 horas. Oprecipitado que havia sido formado foi filtrado, lavado com tolueno, e secadoem vácuo para forncer 137 mg (0, 35 mmol, 97%) do composto do títulocomo um sólido branco. RMN 1H: δ (400 MHz) (DMSO - Cl6): 3, 21 (dd, 1H)3, 46 (dd, 1H), 4,64 (dd, 1H), 6, 98 - 7,02 (Μ, 1H), 7,23 - 7, 28 (m, 2H), 7,56- 7,68 (m, 6H), 9,79 (br.s, 1H) ppm.

Exemplo 1111-(5-(3-(Trifluorometinbenzin-4-oxotiazolidiii-2-ilideno)-3-p-toliluréia

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo110, fornecendo 161 mg do composto do título como um sólido branco. RMN5 Ή: δ (400 MHz) (DMSO- (I6): 2,20 (s, 3H), 3,21 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,63(dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7, 44-7,66 (m, 6H), 9, 71 (Br. S, 1H) ppm.

Exemplo 112

l-(5-(3-(Trifluorometinbenzin-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-3-( 4-clorofeniD-uréia

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo110, fornecendo 161 mg do composto do título como um sólido branco. RMN1H: δ (400 MHz) (DMSOd6): 3, 19 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 4, 64 (dd, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,58 - 7, 69 (m, 6H), 9,95 (br.s, 1H) ppm.

Exemplo 113

l-(5-(4-Fluorobepzin-4.5-diidro-4-oxotiazol-2-in-3-(piridin-2-il) uréia

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 114

5-(3-(Trifluorometil)benzin-2-tosiliminotiazolidin-4-ona

5-(3-(Trifluorometil)benzil)-2-aminotiazol-4(5H)-ona (100mg, 0,36 mmol, preparado de acordo com o Exemplo 4) foi dissolvido empiridina (3 ml) e cloreto de tosila (77 mg, 0,40 mmol) foi adicionado. Amistura da reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite edespejada em uma solução saturada de NaHCO3 em água. A fase aquosa foiextraída com CH2Cl2 e a fase orgânica foi secada com MgSO4, filtrada econcentrada em vácuo. O material bruto foi purificado através decromatografia de coluna, usando um gradiente de CH2Cl2MeOH (0-1%) comoeluente para fornecer 55 mg (0,13 mmol, 36%) do composto do título comoum óleo incolor. A recristalização a partir de CH2Cl2/ iso-hexano forneceu 34mg de um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8, 37 min.. ES-MZ mI ζ 415, 0(ΜΗ+). RMN Ή: δ (400 MHz) (CDCl3): 3,24 (dd, 1Η), 3,57 (dd, 1H), 4,40(dd, 1H), 7,44 - 7,67 (m, 7H), 7,91 (d, 2H) ppm.

Exemplo 115

5-(3-(Trifluorometil)benzin-2-fenilsulfoniliminotiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo114, purificado através de cromatografia de cintilação (49 mg, óleo incolor) erecristalizado a partir de CH2Cl2/ iso- hexano de modo a fornecer 29 mg docomposto do título como um sólido branco. LC -MS (A) tR: 8,37 min..

ES-MS ml ζ 415,0 (MH+). RMN Ή: δ (400 MHz) (CDCl3): 3,24 (dd, 1H), 3, 57 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 7, 44 - 7, 67 (m, 7H), 7,91 (d, 2H)ppm.

Exemplo 116

5-(3-(Trifluorometil)benzilV2-(4-clorofeniDsulfoniliminotiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo114, purificado através de cromatografia de cintilação (43 mg, óleo incolor) erecristalizado a partir de CH2Cl2/ iso- hexano para fornecer 20 mg docomposto do título como um sólido branco. LC-MS (A) tR: 8, 78 min. ES-MSm1 ζ 449, 2 (MH+). RMN 1H: δ (400 MHz) (CDCl3): 3, 35 (dd, 1H), 3, 57(dd, 1H), 4, 40 (dd, 1H), 7,41 - 7,45 (m, 5H), 7, 59 (d, 1H), 7, 83 (d, 2H) ppm.

Exemplo 117

5-(4-FluorobenzilV2-(2-piridilsulfonilamino)tiazol-4(5H)-ona

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.Exemplo 118

5-(3-(Trifluorometil)benzilV2-(isopropilamino)tiazol-4(5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e HPLC preparativo, demodo a fornecer 170 mg do composto do título como um pó bege. LC-MS(A) tR: 7, 08 min. ES- MS ml z: 317,0 (MH+). RMN Ή: δ (DMSOd6): 1, 05(d, 3H), 1,15 (d, 3H), 3,10 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H), 4,00 (m, 1H), 4, 65 (dd,1H), 7,50 - 7, 65 (Μ, 4H), 9,00 (d, 1H).

Exemplo 119

5-(3-TrifluorometinbenziI)-2-(cicloexilamino)tiazol-4 (5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e HPLC preparativo, demodo a fornecer 120 mg do composto do título como um pó bege. LC-MS(A) tR 9,08 min. ES-MS m/z 357, 2 (MH+). RMN Ή: δ (DMSO- d6): 1,00 -1, 40 (m, 5H), 1, 54 (d, 1H), 1,60 - 1,90 (m, 4H), 3,05 (dd, 1H), 3,40 (dd, 1H),3,65 (m, 1H), 4, 55 (dd, 1H), 7,45 -7,65 (m, 4H), 9,05 (d, 1H).

Exemplo 120

5-(3-(Trifluorometinbenzil)-2-(metilaminoHiazol-4 (5H) -ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4 e purificado através de cromatografia de cintilação para fornecer 240 mg docomposto do título como um óleo. LC-MS (A) tR: 4, 74 min., m/ ζ 289,2 (ΜΗ

Exemplo 121

2-(p-Tolilimino)-5-metiltiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partir demetanol para fornecer 149 mg do composto do título. LC- MS (A) tR: 5, 57min., mJ ζ 221,1 (ΜΗ+). RMN Ή:δ (DMSOd6): 1, 47 (dd, 3H), 2, 25 (s, 3H),3,50 (dd, 1H), 4,23 (q, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 7, 16 (m, 2H), 7,57 (d,1H).

Exemplo 122

2-(p-ToliliminoHiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4, purificado através de cromatografia de cintilação e recristalizado a partir demetanol para fornecer 178 mg do composto do título. LC-MS (A) tR: 4,68min., m/ ζ 207, 2 (ΜΗ+). RMN 1H: δ (DMSOd6): 2,26 (s, 3H), 3,84 (d, 2H),6,69 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,57 (d, 1H).

Exemplo 123

5-(3-TrifluorometinbenzilV2-aminotiazol-4 (5H)-ona

O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo4. A mistura da reação foi concentrada e dividida entre diclorometano e água.O sólido foi filtrado para fornecer 1, 22 g do composto do título. A camadaorgânica foi secada (MgSO4) e concentrada, e o resíduo foi triturado com iso-hexano para fornecer mais 1,02 g do composto do título (2,24 g no total). LC-MS (A) tR: 5, 3 min., m/ ζ 275, 2 (ΜΗ +). RMN Ή: δ (DMSOd6): 3, 05 (dd,1Η), 3, 45 (dd, 1H), 4, 63 (dd, 1H), 7,56 (m, 4H), 8,80 (b, 2H).

Exemplo 124

2-(2-(4-Carboxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-in-N-(3-metoxifeniP-acetamida

Exemplo 125

2- (2-(4- HidroxifeniliminoM- oxotiazolidin-5-il)-N-(4-bromofenil)-acetamida

Exemplo 126

3-(2-(4-Etoxifenilimino) 4- oxotiazolidin—5-il)N-(4-bromofenil)acetamidaExemplo 127

2-(2-( 3-Hidroxifenilimiiio)-4-_oxotiazolidin-5-ilVN-(bromofeniD- acetamida

Exemplo 128

2-(2-(4-Hidroxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il)-N-fenilacetamida

Exemplo 129

2-(2-(4- Hidroxifenilimino)-4-oxotiazolidin-5-i0 -N-(4-fluorofeniD-acetamida

Exemplo 130

2-(2-(p-Tolilimino—4- oxotiazolidin-5-in -N-p-tolilacetamida

Exemplo 131

2-(2-(4- MetoxifeniliminoV4- oxotiazolidin-5-iD-N-(4-metoxifeniD-acetamida

Exemplo 132

2-Í2-Í4- Etoxifenilimino) -4- oxotiazolidin-5-il)-N-fenilacetamida

Exemplo 133

4-(2-(2-(4- etoxifenilimino)-4- oxotiazolidin-5-il)acetamido)benzoato de etila

Exemplo 134

Ácido 2-(2-(3-(TrifIuorometin fenilimino)-4-oxotiazolidin-5-il) acético

Exemplo 135

N-(2.4-Dimetilfenin-2-(4-oxo-2-(fenilimino)tiazolidin-5-il)acetamida

Exemplo 136

N-(2,4-Dimetoxifenin-2-(4-oxo-2-(fenilimino)tiazolidin-5-iO-acetamida

Exemplo 137

2-(4- Oxo-2-(4- sulfonilamidofenilimino)tiazolidin-5-il)-Np-tolilacetamida

Exemplo 138

N-(4- Fluorofenil)-2-(4- oxo-2-(fenilmino)tiazolidin-5-il)acetamida

Exemplo 139

2-(2-(m- Tolilimino) -4- oxotiazolidin—5-iD -N-(2-clorofeniD acetamida

Exemplo 140

2-(2-(2,5- DimetilfeniliminoV4- oxotiazolidin-5-in -N-(,24-diclorofeniD -acetamida

Exemplo 141

2-(4- Oxo-3- fenil—2-(feniIiminoHiazolidin-5-il) -N-p-tolilacetamida

Exemplo 142

2-(2-(Cicloexilimino) -4- oxotiazolidin-5-in -N-fenilacetamida

Exemplo 143

2-(2-(MetiliminoV4- oxotiazolidin-5-in - N-(2,4-dimetilfeniH acetamida

Exemplo 144

N-Etil-2-(2-(metilimino)—4- oxotiazolidin-5-in acetamida

Exemplo 145

2-(2-(Alilimino)-4- oxotiazolidin-5-in-N (2-nitrofenil)acetamida

Exemplo 146

1.1-dioxo- 1λ6- Γ 1. 4, 21 ditiazolidin-3- ilidenol-p-tolil-amina

(a) 2-cIorometanossuIfonamida

Gás de amônia foi borbulhado através de uma solução decloreto de clorometanossulfonila (5,0 g, 34 mmol) em Et2O (50 ml) a O0C. Amistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Oprecipitado (cloreto de amônio) foi filtrado e lavado com EtOAc (3 x). Asfases orgânicas combinadas foram secadas (NA2SO4) e concentradas parafornecer 2,96 g (67%) do composto do sub- título bruto, sob a forma de umsólido branco. O composto foi usado sem purificação adicional. RMN Ή: δ(DMSO- de): 5, 74 (s, 2H), 7,33 (s, 2H).

(b) 1.1-Dioxo-I λ6- Γ1. 4, 21 ditiazolidin-3-ilidenol-p-tolil-amina

Uma solução aquosa de NaOH (18 M, 1,38 ml, 25 mmol) foiadicionada, durante 30 minutos, a uma solução de 2-clorometanossulfonamidabruto (2,96 g, -23 mmol) e isotiocianato de 4-metilfenila (3,75 g, 24, 0 mmol)em acetona (14 ml), a 50°C. A mistura resultante foi agitada durante a noiteem temperatura ambiente. A mistura da reação foi acidificada com ácidoclorídrico (1M), e o solvente orgânico foi evaporado in vácuo. Água e EtOAcforam adicionados, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As fasesorgânicas combinadas foram secadas (NA2SO4) e concentradas, e o produtobruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (tolueno/EtOAc de 4: 1 a 2: 1) para fornecer 3,46 g (63%) do composto do título comoum sólido branco. LC-MS (A) tR: 7, 70 min. ES-MS m/ z: 243, 0 (MH+).RMN Ή: δ (DMSO- d6): 2, 28 (s, 3H), 4, 75 (s, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).

Exemplo 147

[l.l-Dioxo-5-(3-(trifluorometiD fenil) (hidróxi) metilM λ6 -fl. 4. 21 ditiazo-idin—3-ilidenol-p-tolil- amina

LDA (1,8 M, 2,1 ml, 3,72 mmol) foi adicionado durante 20minutos a uma solução de I5I-Dioxo-R6 -[1,4, 2] ditiazolidin-3-ilideno] p-tolil-amina (300 mg, 1,24 mmol) em THF seco (2 ml), a 0°C, sob atmosferade nitrogênio. A mistura da reação foi deixada alcançar a temperaturaambiente dentro de 1 hora e então agitada, em temperatura ambiente, duranteum período adicional de 3 horas. Após resfriar novamente a mistura da reaçãopara O0C, foi adicionada, em gotas, uma solução de 3- (trifluorometil)benzaldeído (420 μΐ, 3,1 mmol) em THF seco (0, 5 ml). A temperatura dareação foi deixada lentamente alcançar a temperatura ambiente, e a misturaresultante foi deixada em repouso durante a noite. Foram adicionados ácidoclorídrico e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As fasesorgânicas combinadas foram secadas (NA2SO4) e o solvente foi removido invácuo. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna emsílica gel (tolueno/ EtOAc a 100: 0 a 2: 1) para fornecer 364 mg (70%) docomposto do título como uma mistura de diastereoisômeros a 1: 1. LC-MS(A) tR: 10,02 min. ES- MS m/ z: 417,2 (MH+). RMN 1H (misturadiastereomérica a 1:1): δ (CD3CN-d3): 2,31 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5, 13 (m,2H), 5, 27 (d, 1H), 5, 55 (d, 1H), 7, 19 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,81 (m, 2H).

Exemplo 148

[l.l-Dioxo-5-(3-(trifluorometinbenzilideno) 1 λ6 -í 1,4,21ditiazolidin-3-iliden-p-tolil-amina

Anidrido triufluoroacético (136 μΐ, 0, 99 mmol) foi adicionadoa uma solução do composto do Exemplo 147 (370 mg, 0,89 mmol), 4-(dimetilamino) piridina (27 mg, 0,22 mmol) e Et3N (370 μΐ, 2, 67 mmol) emDCM (2,5 ml), a 0°C, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foiagitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Ácido clorídrico (IM) eEtOAc foram adicionados, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). Asfases orgânicas combinadas foram secadas (NA2SO4) e concentradas, e oproduto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel(tolueno/ EtOAc a de 100: O a 2: 1) para fornecer 293 mg (84% do compostodo título como um sólido branco pálido. LC-MS (A) tR: 9, 57 min.. ES-MS mlz: 399, 2 (MH+). RMN Ή:δ (DMSO- d6): 2, 33 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,53 (d,2H), 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).

Exemplo 149

[1,1-Dioxo-5-(3-trifluorometilbenziD-^6- 11, 4, 21-ditiazolidin-3-ilidenol-p-tolilamina

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 150

[1,1-Dioxo-5-(4-(fluoro)fenilKhidróxi)metilVl λ6- 11, 4,21ditiazolidin-3-ilidenol-p-tolil-amina

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos descritos nos Exemplos 146 e 147, e purificado através decromatografia de coluna para fornecer 312 mg do composto do título comouma mistura de diasereoisômeros a 1:1. LC-MS (A) tR: 9,10 min. ES-MS m/z:367, 2 (MH +).

RMN Ή (mistura diastereomérica a 1:1): δ (CD3CN-d3): 5,09(m, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 7,13 (m, 4H), 7, 20 (m, 4H), 7,38 - 7,45(m, 4H), 7,54 (m, 4H).

Exemplo 151

[1,1-Dioxo-5-f4-(fluoro)benzilideno)-lX6-_11. 4,21ditiazolidin-3-ilidenol-p-tolil-amina

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos descritos nos Exemplos 146 a 148, e purificado através decromatografia por cintilação para fornecer 176 mg do composto do títulocomo um sólido branco pálido. LC-MS (A) tR: 10,14 min. ES-MS m/ z: 349, 4(MH+). RMN Ή: δ DMSO- d6: 2,35 (s, 3H), 7,32 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,57(m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,79 (s, 1H).Exemplo 152

[1.l-Dioxo-5(3-(trifluorometinfenil)(hidróxi)metil)-l λ6- ΓΙ,4. 21 ditiazol-idin-3-Hidenol-4-clorofenil-amina

O composto do título foi preparado de acordo com osprocedimentos descritos nos Exemplos 146 e 147, e purificado através decromatografia de cintilação para fornecer 0,5 g do composto do título comouma mistura de diastereoisômeros a 1:1. LC-MS (A) tR: 9, 54 min.. ES-MS m/z: 437, 2 (MH+). RMN Ή (mistura de diastereomérica a 1:1): δ (CD3CN-d3:5,28 (m, 2H), 5,40 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 7, 51 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,71 (m,2H), 7,80 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7, 58 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,96 (m, 2H).

Exemplo 153

[5-(4-Fluoro-benzilVl,l-dioxo-l λ6-\ 1. 4, 21 ditiazolidin-3-ilidenol-piridin-2-il-amina

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 154

2-(l,l-Dioxo-3-p-tolilimino-l λ6-[1, 4. 21 ditiazolidin-5-il)-N-p-tolil-acetamida

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 155

5-(3-Trifluorometil)benzil-4-metil-N-p-toliltiazol-2-amina

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 156

N-(5-(4-FluorobenziQ-4-metiltiazol-2-iO piridin-2-aminaO composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 1575-(3-(Trifluorometinbenzin-4-(trifluorometil)-N-p-toliltiazol-2-amina

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 158

N-5-(4-FluorobenziD-4-(trifluorometil)tiazol-2-il) piridin-2-amina

O composto do título é preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 159

2-(4-ClorofeniliminoV5-((5-metilfuran-2-il)metileno)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65. O produto foi precipitado a partir da mistura da reação, foifiltrado e recristalizado a partir de ácido acético para fornecer 139 mg docomposto do título. LC-MS tR: 1, 6 min. M/ ζ 319, 2/ 321, 2 (ΜΗ+).Tautômero principal. RMN 1H (400 MHz, CDC135 ppm: 2, 38 (s, 3H), 6, 20(d, J = 3,32 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,53 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,17(d, J= 8, 30 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H) (total 10H). Tautômero secundário (cerca de20% contra o principal): 2, 47 (s, 0,64 H), 6,25 (d, J = 3, 20 Hz, 0,20 H), 6,82(d, J = 3,46 Hz, 0,20H), 7,24 (s, 0, 29 H), 7, 49 (d, J = 8, 65 Hz, 0, 46 H), 7,66(s, 0, 18 H) (total 1,97 H).

Exemplo 160

2-(4-Clorofenilimino)-5-((5-metilfuran-2-il)metintiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-(4-clorofenilimino)-5-((5-metilfuran-2-il)metileno)-tiazolidin-4-ona (66, 5 mg, 0, 209 mmol; vide Exemplo 160) eboroidreto de sódio (26,5 mg, 0,701 mmol) em THF (0,8 ml) foi aquecida emum tubo de tampa roscada, a 70°C, durante a noite. A reação foi subitamenteresfriada com metanol (1 ml) e ácido acético (1 ml), diluída com acetato deetila e lavada com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio,filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado através decromatografia em sílica gel usando éter de petróleo: acetato de etila (2:1)como eluente para fornecer 52 mg do composto do título. LC-MS (B) tR: 1,5min. m/ ζ 321, 3 / 323, 2 (MH+). RMN Ή: δ CDCl3): 8, 26 (b, 1H), 7, 33 (d, J= 8,63 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 5, 97 (d, J - 3, 00 Hz, 1H), 5, 85 (d,J = 2,13 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 10, 41, 3, 49 Hz, 1H), 3, 54 (dd, J = 15, 37, 3,38 Hz, 1H), 3,02 (dd, J= 15, 46, 10, 43 Hz, 1H), 2, 22 (s, 3H).

Exemplo 161

2-(4-Clorofenilimino)-5-(í5-metiltiofen-2-iDmetileno)tiazolidin-4-ona

O composto do título foi preparado de acordo com osExemplos 26 e 65. O produto foi precipitado a partir da mistura da reação, foifiltrado e recristalizado a partir de ácido acético para forncer 106 mg docomposto do título. LC-MS (B) tR: 2, 05 min. 335, 85 (MH+).

Exemplo 162

2-(4-ClorofeniliminoV5-((5-metiItiofen-2-il)metiDtiazolidin-4-ona

Uma mistura de 2-(4-clorofenilimino)-5-((5-metiltiofen-2-il)metileno)-tiazolidin-4-ona (33 mg, 0,0 985 mmol; vide Exemplo 61) eboroidreto de sódio (13 mg, 0, 343 mmol) em THF (0, 8 ml)(foi refluídadurante a noite. A reação foi subitamente resfriada com ácido acético (2 ml),diluída com acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secadacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificadoatravés de cromatografia de coluna em sílica gel usando éter de petróleo:acetato de etila (2: 1) como o eluente para fornecer 20 mg do composto dotítulo como um sólido amarelo. LC-MS (B) tR: 1,77 min., m/ ζ 337 (ΜΗ+).RMN 1H: δ DMSOd6): 3,25 (s, 3H), 3, 25 (ddd, 1H), 3,80 (ddd, 1H), 4,4 (dd,1Η), 4,56 (dd, 1Η), 6,60 (d, 1H), 6, 70 (d, 1 H) tautômero, 7, 20 (d, 2H), 7, 50(d, 2H).

Exemplo 163

5-(3-(Trifluorometinbenzin-2-(p-tolilimino)oxazolidin-4-ona

Uma solução de 2-cloro-3-(3-(trifluorometil) fenil) propanoatode etila (610 mg, 2,17 mmol), p-metilfeniluréia (337 mg, 2,25 mmol) eNaOAc (212 mg, 2,53 mmol) em 5,0 ml de 95% de EtOH foi refluída durante72 horas e então concentrada. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água e afase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). As fases orgânicas combinadasforam secadas com MgSO4, filtradas e concentradas, e o produto bruto foipurificado através de cromatografia de coluna em sílica gel usando tolueno:EtOAc a 2: 1 como o eluente. A recristalização subseqüente a partir de MeOHforneceu 493 mg do composto do título como um pó branco. LC-MS (A) tR:10, 42 min. ES-MS m1 z: 349, 4 (MH+). RMN Ή:δ DMSO- d6): 3,1 (s, 3H),3,4 (m, 1H), 3, 6 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4, 25- 4, 35 (ddd, 1H), 7,19 (Μ, 4H), 7,55 (m, 2H), 7,7 (m, 2H).

Exemplo 164

[5-(3-Trifluorometilbenzil)1,1-dioxo-l λ6-Γ1, 4,2]ditiazolidin-3-ilidenol-(4- cloro) fenil-2-amina

Bis (trimetilsilil) amida de sódio (0,6 M, 1,06 ml, 0,63 mmol)foi adicionado, em gotas, a uma solução de 1,1-dioxo-l λ6-[1, 4,2]ditiazolidin-3-ilideno]-p-clorofenil-amina (33mg, 0,12 mmol) em THF seco(2 ml) a -78°C, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi agitadanesta temperatura durante 1 hora, antes que uma solução de brometo de 3-trifluorobenzila (75 μΐ, 0,63 mmol) em THF seco (0,5 ml) fosse adicionada,em gotas. A temperatura foi mantida a -78°C durante 5 horas, e a reação foisubitamente resfriada através da adição de ácido clorídrico e EtOAc. A faseaquosa foi extraída com EtOAc (3 x) e as fases orgânicas combinadas foramsecadas com NA2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificadoatravés de sílica gel δ (DMSO- d6): 3, 2 (dd, 1H), 3, 6 (dd, 1H), 5,5 (dd, 1H),7,4 -7,5 (m, 2H), 7,6 -7,7 (m, cromatografia de coluna (tolueno: EtOAc de100: O a 2: 1) para fornecer 15 mg do composto do título. LC-MS (A) tR: 10,89 min. ES- MS m/ z: 421, 2 (MH +). RMN 1H: 4 H), 7,7- 7,8 (d, 1H), 7, 8(s, 1H).

Exemplo 165

[5-(3-Trifluorometilbenzin-l.l-dioxo-l λ6-Γ 1. 4, 21ditiazolidin—3-ilidenol-2-benzamida

O composto acima foi preparado de acordo com osprocedimentos aqui descritos.

Exemplo 166

5-(3-(Trifluorometinbenzín-4-metil-N-(4-clorofenintiazol-2-amina

(a) 3-Cloro-4-(3-(trifluorometinfenir)butan-2-ona

Uma solução de nitrito de sódio (0,31 g, 4,42 mmol) em água(0,9 ml) foi adicionada, em gotas, a uma solução de 3-trifluorometilanilina(0,50 ml, 4,02 mmol) em ácido clorídrico concentrado (1, 0 ml) e acetona (9,0ml), sob resfriamento em um banho de água gelada. A mistura foi agitada aO0C durante 20 minutos. Após a adição de metil vinil cetona (2, 00 ml, 24,11mmol) e Cu2O (26 mg), a mistura foi agitada a 40°C durante 40 minutos. Amistura foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em uma solução deNaHCO3 aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída com H2Cl2, a faseorgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer umóleo castanho. O produto bruto foi purificado através de cromatografia emsílica gel, usando éter de petróleo / EtOAc (0-5%) como o eluente, de modo afornecer 605 mg do composto do título como um óleo amarelo. RMN Ή: δ400 MHz, CDCl3: 2, 34 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 3,41 (Idd, 1H), 4, 40 (m, 1H),7,42 - 7,57 (m, 4H) ppm.(b) 5-(3-(Trifluorometinbenzin-4-metil-N-(4-clorofenintiazol-2-amina

3-Cloro-4- (3-(trifluorometil) fenil) butan-2-ona (200 mg, 0,80mmol; vide estágio (a) acima), 4- clorofeniltiouréia (149 mg, 0,80 mmol) eNaOAc (72 mg, 0,88 mmol) foram suspensos em 95% de EtOH (2 ml). Amistura da reação foi refluída durante 72 horas e o solvente foi evaporado. Omaterial bruto foi dissolvido em EtOAc e extraído com água. A fase aquosafoi lavada com EtOAc, e as fases orgânicas foram combinadas, secadas comMgSO4 e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna em sílica gel, usando um gradiente de éter depetróleo / EtOAc (0- 30%) como o eluente e através de recristalização a partirde metanol quente, fornecendo 157 mg do composto do título como cristaisbrancos. LC-MS (A) tR: 10, 68 min.. ES-MS m/ ζ 383, 4 (ΜΗ+). RMN Ή: δ400 MHz), DMSO- Cl6): 2,19 (s, 3Η), 4,08 (s, 2Η), 7,29 - 7,31 (m, 2H), 7,50 -7,61 (m, 6H)ppm.

Testes Biológicos

Teste A

Ensaio de Proliferação Celular

Reagentes

Meio de Eagle modificado com Dulbecco (D-MEM) + 1000mg/ L de Glicose + GlutaMAX™l + Piruvato (Gibco # 21885 - 25)Soro Bovino Fetal V/V (Gibco 10500 - 064)PEST (100 U/ ml de penicilina, 100 μg/ ml de estreptomicina,

Gibco 15140- 122)

Kit CyStain PI absolute T (Partec # 05-5023)

Ácido Linolênico a 99%, L2376 de Sigma Aldrich

Sulfóxido de dimetila (DMSO)

Equipamento

Citômetro de Fluxo Cytonics™ FC500 com Software CXP(Beckman Coulter)

Células MDA -MB - 231

Células MDA-MB-231 foram cultivadas no meio depropagação D-MEM + 1000 mg/ L de Glicose + GlutaMAXl + Piruvatosuplementado com 10% de Soro Bovino Feal V/V e PEST (100 U/ ml depenicilina, 100 μg/ ml de estreptomicina). As células foram semeadas emplacas de 6 reservatórios, em uma densidade de 300 000 células / reservatório,em meio de propagação. Após 24 horas, o meio foi substituído por meio D-MEM isento de soro.

Ácido linolênico foi diluído em DMSO, em uma concentraçãode 100 mM e adicionado ao meio de cultura em uma concentração final de100 μΜ.

Os compostos foram dissolvidos em DMSO, em umaconcentração de 10 mM (Compostos dos Exemplos 95 e 6 (Composto X eComposto Y, respectivamente) e de 40 mM (Composto do Exemplo 4(Composto Z) e adicionados ao meio de cultura em uma concentração final de10 μΜ (X e Y) e de 40 μΜ (Z) respectivamente.

Após 24 horas em meio DMEM isento de soro, o ácidolinolênico (em uma concentração final de 10 μΜΝ) e os compostos a seremvarridos quanto à atividade, foram adicionados em uma concentração final de10 μΜ (Compostos X e Y) e de 40 μΜ (Composto Z), respectivamente. Aconcentração de DMSO final foi mantida em 0,2% em todos os reservatórios.Após 24 horas de estimulação, as células foram colhidas e propídio iodomanchado, usando um kit CyStain PI absolute, de acordo com asrecomendações do fabricante. As células foram subseqüentemente analisadasusando um Citômetro de Fluxo Cytomics™ FC500 com software CXP(Beckamn Coulter) para a distribuição do ciclo celular. As células foramincubadas com ou sem o ácido linolênico (LA) e os compostos X, Y e Zdurante 24 horas nas concentrações indicadas. As células na fase S da amostranão- tratada foram ajustadas a 100% em cada experimento.

Resultados:

Foi demonstrado que o método descrito exibe a sensibilidaderequerida para detectar uma antagonista à estimulação de ácido graxo. Amedição da síntese de DNA para a quantificação da proliferação celularminimiza os erros inerentes em vários outros ensaios.

Foi observado que o estímulo por FFA das células MDA- MB-231 conduz a uma proliferação aumentada, conforme demonstrado nasFiguras Ia e lb, em que a proporção de células na fase S do ciclo celular éaumentada em b contra a, conforme medida pela incorporação de propídeoiodo. O efeito estimulador de FFA poderia ser atenuado pelo Composto X emuma razão molar de 10:1 (Figura lc). Estes resultados indiciam que oComposto X é capaz de antagonizar a proliferação celular estimulada porácido graxo livre.

O experimento descrito foi repetido 4 vezes e os resultadosestão sumariados na Figura 2 A. Os Compostos Z e Y são também capazes deantagonizar a proliferação celular estimulada pelo ácido graxo livre, tal comomostrado nas Figuras 2B e 2 C, respectivamente.

Deste modo, os compostos relevantes atenuam a proliferaçãocelular induzida por FFA em uma linhagem celular de câncer de mamahumano. A capacidade dos Compostos X, Y e Z para inibir uma talproliferação pode ser expressada como a atividade antagonista percentual,como se segue:

Composto X - 70% em uma concentração de 10 μΜ

Composto Y - 100% em uma concentração de 10 μΜ

Composto Z - 50% em uma concentração de 10 μΜ.

Experimentos similares foram conduzidos a respeito decompostos dos exemplos acima, que foram também verificados comoexibindo atividades antagonistas percentuais em pelo menos 20%, em umaconcentração de 10 μΜ.

Teste B

Estudo de Medição de Insulina em Camundongos OB/ ObDiabéticos

Reagentes: Kit ELISA de insulina de rato ultra sensível(Crystal Chen Inc.) de acordo com as recmendações do fabricante.

Medições de insulina no soro durante 4 horas emcamundongos Ob/OB de 8- 9 semanas de idade com 4 horas de jejum(Taconic) foram efetuadas. Os camundongos foram distribuídos a um grupode controle de carreador (VC) ou a um grupo de tratamento do Composto Z,de tal modo que a s-insulina média fosse igual entre os gurpos. Im / kg depeso corpóreo do Composto Z em grupos DMSO e VC foram injetados, porvia intraperitoneal, uma vez ao dia durante 2 semas, após o que os níveis deinsulina com 4 horas de jejum foram medidos, como acima descrito.

Resultados

O Composto Z atenuou a hiperinsulinemia em camundongosOB/ OB (vide Figura 3). A hiperinsulinemia observada em camundongosOB/OB é tida, de modo geral, como sendo uma conseqüência da obesidade edo metabolimo de lipídeos perturbado. No contexto dos resultados obtidos deacordo com o Teste A acima, interpretamos a atividade do composto de testeem camundongos Ob/ OB como interferindo com lipídeos em sua funçãocomo moléculas de sinalização.

Teste C

Medição de Glicose e Estudo de Teste de tolerância àGlicose Intraperitoneal em Camundongos FRID Diabéticos

Reagentes e métodos

Camundongos FRID (Hart et al., Nature, 408, 864 (2000)

Research Diets # D 12309

Sulfóxido de Dimetila (DMSO)14 Camundongos FRID machos foram analisadas através damedição da glicose no sangue em jejum e em um teste de tolerância à glicoseintraperitoneal (IPGTT) após um período de jejum de 12 horas.

Os camundongos foram agrupados em dois grupos conjugadosde 7 camundongos cada. No dia um do experimento, todos os camundongosforam colocados em uma dieta de alto teor de gordura (Research Diets #D12309) e receberam injeção intraperitoneal ou com uma preparaçãocontendo o composto do Exemplo 95 (Composto X) (1 mg/ kg de pesocorpóreo) ou com o controle de carreador (VC)5 uma vez ao dia, durante 7dias consecutivos. No dia 8, após um período de jejum de 12 horas, oscamundongos foram analisados através de medição de glicose no sangue eIPGTT.

Preparação do Composto:

O composto de teste foi dissolvido em 100% de sulfóxido dedimetila (DMSO) e diluído em 0,2 mg/ ml de solução salina tamponada comfosfato (PBS). Esta solução foi levada a uma concentração final de DMSO de0, 9%. PBS contendo 0,9% de DMSO foi usado como o controle de carreador.

Medição de Glicose / IPGTT

Os camundongos foram mantidos em jejum durante 12 horas eanalisados quanto à glicose no sangue, seguido por uma injeçãointraperitoneal de 2 gramas de glicose/ kg de peso corpóreo e a análise deglicose no sangue repetida em 30, 60 e 120 minutos após a injeção. Asconcentrações de glicose no sangue foram determinadas através desangramento por perfuração na cauda e análise da gota de sangue resultante,usando um medidor de glicose manual Ascesia Elit XL (Bayer Diagnostic).

Resultados

O modelo de camundongo FRID exibe uma patogênese muitorápida, conduzindo a diabetes aberto, em resposta a uma dieta de alto teor degordura (HFD). O composto de teste inibiu parcialmente o diabetes induzidopor HFD.

Claims (55)

1. Uso de um composto de fórmula I ou um sal ou solvatofarmaçeuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional domesmo: <formula>formula see original document page 98</formula> caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para otratamento de um distúrbio ou condição causado por, ligado a, ou quecontribua para, ácidos graxos livres;em que:X representa alquileno ou uma ligação;T representa -S-;Y representa -C(O)- ou =C(H)-;W representa -NR7-;um de Ai ou A2 representa uma ligação dupla e o outrorepresenta uma ligação única;quando Ai representa uma ligação única, A2 é uma ligaçãodupla e R6 está ausente;quando A2 representa uma ligação única, Ai é uma ligaçãodupla e R7 está ausente;R1 representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos grupossão opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partirde B4, B5 e B6, respectivamente);R5 representa hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterociclila,benzila, arila ou heteroarila (cujos últimos seis grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos, selecionados a partir de B7, B8, B9, B10,B11 e B12, respectivamente);R6 e R7 representam independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila ou benzila (cujos últimos três grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de B13, B14 e B16,respectivamente);B4 a B14 e B16 (quando aplicável) representamindependentemente ciano, -NO2, halo, -ORn, -NRi2Rn, -SRm, -Si(Ri5)3, -C(O)ORi6, -C(O)NRi6aRi6b, -S(0)2NRi6cRi6d, arila ou heteroarila (cujosgrupos arila e heteroarila são, em si mesmos, opcionalmente eindependentemente substituídos por um ou mais grupos selecionados a partirde halo e Rn); ou, em alternativamente,B45 B5, B6, B10, B11, B12 ou B16 (como aplicável) representamindependentemente Ri7;Rn, Ri2, Ri3, Rh, Ri6j Rie* Riób, Rióc e Ri6d representamindependentemente H ou Ri7; eR15 e Ri7 representam independentemente alquila Ci_6,opcionalmente substituído por um ou mais grupos halo.

2. Uso de um composto de fórmula I como definido nareivindicação 1. caracterizado pelo fato de que, naquele composto:X representa -[C (R8) (R9) ]„-, no qual η é O, 1, 2 ou 3;T representa -S- ou -O-;Y representa -S(O)2-, =C(Ri0)- ou -C(O)-;W representa -NR7-, -NR7C(O)-, -NR7S(O)2-, -NR7C(O)NR7-ou NR7C(O)O-;R, representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos últimostrês grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais gruposselecionados a partir de B4, B5 e B6, respectivamente);R5 representa heterociclila, arila ou heteroarila (cujos últimostrês grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais gruposselecionados a partir de B9, B11 e B12, respectivamente);R6 e R7 representam independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, arila ou benzila (cujos últimos quatro grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de B 13, B14, B15 eB165 respectivamente):R8 e R9 são independentemente selecionados a partir dehidrogênio, alquila e arila (cujos últimos dois grupos são opcionalmentesubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de B e B ,respectivamente);R10 representa hidrogênio, alquila ou arila (cujos últimos doisgrupos são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados apartir de B19 e B20, respectivamente);um de Ai ou A2 é como aqui antes definido e quando A2representa uma ligação simples, então Ai é uma ligação dupla e um R7 (queestá α ligado para o anel requerido do composto da fórmula I) está ausente; eB4 a B14 e B16 são como definidos na reivindicação 1;B15, B17, B18, B19 e B20 representam independentemente ciano,-NO2, halo, -ORii, -NRi2Ri3, -SRi4, -Si(Ri5)3, -C(O)ORi6, -C(O)NRi6aRi6b, -S(O)2NRi6cRi6Ci, arila ou heteroarila (cujos grupos arila e heteroarila são, emsi mesmos, opcionalmente e independentemente substituídos por um ou maisgrupos selecionados a partir de halo e Rn); ou, alternativamente,B15, B18 e B20 representam Rn; eRn a Ri7 são como definidos na reivindicação 1.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que, no composto da fórmula I, T representa -S-.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Yrepresenta -C(O)-.

5. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizadopelo fato de que, no composto da fórmula I, quando Y representa =C(Ri0)-,R10 representa alquila.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5,caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, W representa -NR7C(O)- ou -NR7-.

7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que W representa -NR7-.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Ri eR5 representam independentemente heteroarila opcionalmente substituído ouarila opcionalmente substituído.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que, no caso de Ri, o grupo heteroarila é um grupo furanila ou umgrupo tienila.

10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que, no caso de R5, o grupo heteroarila é um grupo 2-piridila.

11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelofato de que Ri e/ou R5 (conforme apropriado) são grupos fenila.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a-10, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, η representa 1ou 2.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Rg eR9 representam independentemente alquila C 1.3 ou H.

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelofato de que R8 e R9 são ambos H.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que Y representa -C(O)-, e R6representa H.

16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R6 representa H.

17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I,quando W representa -NR7 e R7 está ausente, então R6 representa H, alquilaCi_6 ou fenila, cujos dois últimos grupos podem ser substituídos por um oumais de B13 e B15, respectivamente.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelofato de que R6 é H.

19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I,quando W representa -NR7 e R6 está ausente, então R7 representa alquila C1.3,fenila ou benzila, todos os quais podem ser substituídos por um ou mais deB13, B15 e B16, respectivamente.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, B4 aB20 representam independentemente ciano, NO2, halo, -ORi 1, -C(O)ORi6, -C(O)NRi6aRi6b ou -S(O)2NR16cRi6d, e/ou B4 a B6, B10 a B12, B15, B16, B18 e B20representam independentemente R]7; e/ou B4 a B20 representamindependentemente heteroarila ou fenila, ambos os quais podem sersubstituídos por um ou mais grupos selecionados a partir de halo ou de Ri7.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Rne/ou Ri6 representam independentemente alquila C 1.3 ou H.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Ri6a,Riót» Ri6c e Ri6d representam independentemente alquila Ci.2ou H.

23. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, Ri7representa alquila C 1.4 opcionalmente substituído por um ou mais átomos dehalo.

24. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1,3 a-9 ou 11 a 23, caracterizado pelo fato de que, no composto da fórmula I, R5representa benzila, cujo grupo é opcionalmente substituído ou alquila oucicloalquila opcionalmente substituído, cujo último grupo é opcionalmentesubstituído.

25. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir de:-5-(4-fluorobenzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona;-5-(p-metilbenzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazoHdin-4-ona;-5-(3-trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-isopropilfenilimino)-tiazolidin-4-ona;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-metoxifenilimino)tiazolidin-4-ona;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(fenilimino)tiazolidin-4-ona;-2-(3,4-diclorofenilimino)-5-(3-(trifluorometil)benzil)tiazolidin-4-ona;-2-(2,4-diclorofenilimino)-5-(3-trifluorometil)benzil)tiazolidin-4-ona;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)-3-metiltiazolidin-4-ona;N-(5-(3-(trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilideno)-4-clorobenzamida;-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenil)sulfonilimino-tiazolidin-4-ona; e-5-(3-(trifluorometil)benzil)-4-oxotiazolidin-2-ilideno-carbamato defenila.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelofato de que o composto é selecionado a partir de:-5-(4-fluorobenzil)-2-(piridin-2-ilimino)tiazolidin-4-ona;-5-(3-trifluorometil)benzil)-2-(4-clorofenilimino)tiazolidin-4-ona; e-5-(3-(trifluorometil)benzil)-2-(p-tolilimino)tiazolidin-4-ona.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou a condição éhiperinsulinemia ou uma condição associada.

28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelofato de que a condição é selecionada a partir de hiperinsulinemia, diabetes dotipo 2, intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica,dislipidemia, hiperinsulinismo na infância, hipercolesterolemia, pressãosangüínea elevada, obesidade, uma condição de fígado graxo, nefropatiadiabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, uma doençacardiovascular, ateroesclerosse, uma condição cerebrovascular, derrame,lupus eritematoso sistêmico, uma doença neurodegenerativa, mal deAlzheimer, síndrome ovariana policística, doença renal progressiva e falharenal crônica.

29. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelofato de que a condição é hiperinsulinemia ou diabetes do tipo 2.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-2 a 24, caracterizado pelo fato de que contanto que, quando η representa 1, Yrepresenta -C(O)- e W representa -N(R7)-, pelo menos um substituinte R8 e/ouR9 represente independentemente alquila ou arila (contanto que o último nãoseja arila não-substituída), ambos os quais são opcionalmente substituídos, talcomo definido nas reivindicações 2 a 21 (como apropriado), ou um sal ousolvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamentefuncional do mesmo, contanto que:(a) quando Y representa =C(Ri0)-, W não representa -N(R7)C(O)-; e(b) o composto não é:-5-benzil-4-fenil-N-p-toliltiazol-2-amina;Ν, 5-dibenzil-4-fenil-N-p-toliltiazol-2-amina;-5 -benzil-4-(4-dietilamino) fenil)-N-p-toliltiazol-2-amina;-3-(5-(2,6-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il)fenol;-2-(5-(2,6-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il)fenol;-2-(5-(2-metoxibenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il) fenol;-2-(5-(2,3-difluorobenzil)-2-((4-carboxibenzil)amino)tiazol-4-il)fenol; ou-5-benzil-4-metil-2-(4-pivaloiloxi)fenilsulfonilaminotiazol.

31. Composto de fórmula I como definido na reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que η representa 1 ou 2.

32. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que R8 e R9 ambosrepresentam H.

33. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom a reivindicação 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que Ri representaarila opcionalmente substituído por B5.

34. Composto de acordo com a reivindicação 33, caracterizadopelo fato de Ri representa fenila substituída por B5.

35. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizado pelo fato de queB5 representa Ri7.

36. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo fato de queR17 representa alquila Cm opcionalmente substituído por um ou mais átomosde halo.

37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que Rn representa alquila C1.3 substituído por um ou mais átomosde halo.

38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que Rt7 representa alquila Cu3 substituído por um ou mais átomosde flúor.

39. Composto de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que Rn representa metila substituída por um ou mais átomos deflúor.

40. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 31 a 39, caracterizado pelo fato de queT representa S.

41. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 31 a 40, caracterizado pelo fato de queR6 representa H.

42. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de queW representa -NR7C(O)- ou -NR7-.

43. Composto como definido na reivindicação 2 ou de acordocom qualquer uma das reivindicações 30 a 41, caracterizado pelo fato de queW representa -NR7C(O)O-, -NR7C(O)NR7- ou -NR7S(O)2-.

44. Composto como definido em qualquer uma dasreivindicaçõe 30 a 43, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ouum derivado farmaceuticamente funcional do mesmo, caracterizado pelo fatode ser para uso como um produto farmacêutico.

45. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de queinclui um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 30 a-43, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivadofarmaceuticamente funcional do mesmo, em mistura com um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

46. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 30 a 43, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para o tratamento de um distúrbio ou condição causada por,ligada a, ou que contribua para, ácidos graxos livres.

47. Produto combinado, caracterizado pelo fato de quecompreende:(A) um composto de fórmula I, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 26 ou 30 a 43, ou um sal ou solvatofarmaceuticamente aceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional domesmo; e(B) outro agente terapêutico, útil no tratamento de umdistúrbio ou condição causado por, ligado a, ou que contribui para, ácidosgraxos livres,em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado emmistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.

48. Produto combinado de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação farmacêutica, queinclui um composto da fórmula I, tal como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 26 ou 30 a 43, ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitável, ou um derivado farmaceuticamente funcional do mesmo; outroagente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio ou condição causadopor, ligado a, ou que contribui para, ácidos graxos livres; e um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.

49. Produto combinado de acordo com a reivindicação 47,caracterizado pelo fato de que compreende um kit de partes compreendendoos componentes:(a) uma formulação farmacêutica, que inclui um composto defórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou 30 a-43, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivadofarmaceuticamente funcional do mesmo, em mistura com um adjuvante,diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável; e(b) uma formulação farmacêutica, que inclui outro agenteterapêutico, útil no tratamento de um distúrbio ou condição causado por,ligado a, ou que contribui para, ácidos graxos livres, em mistura com umadjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável;cujos componentes (a) e (b) são, cada qual, providos sob umaforma, que é adequada para a administração em conjunto com o outro.

50. Produto combinado, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 47 a 49, caracterizado pelo fato de que o outro agenteterapêutico é selecionado a partir de insulina, um secretagogo de insulina,metformina, um agonista de receptor ativado por proliferador de peroxissoma,um inibidor de alfa-glicosidase, um agonista de receptor de GLP-1, uminibidor de DPP-IV, exenatide, um inibidor de 11-beta hidroxiesteróidedesidrogenase do tipo 1, uma enzima associada com a conversão de cortisonapara cortisol no fígado e no tecido adiposo, e GLP-I ou um polipeptídeoinibidor gástrico, ou um fragmento biologicamente ativo, variante, fusão ouderivado de qualquer um destes peptídeos.

51. Método de varredura para inibidores de proliferaçãocelular induzida por ácido graxo livre, caracterizado pelo fato de quecompreende prover uma célula e um ácido graxo livre, sob condições que sãoconhecidas como resultando na proliferação celular induzida por ácido graxo,provendo um composto de teste à célula, e avaliando se a proliferação celularinduzida pelo ácido graxo livre é inibida, no qual uma descoberta de inibiçãodemonstra que o composto de teste é um inibidor da proliferação celularinduzida por ácido graxo livre.

52. Método de varredura para co-estimuladores de proliferaçãocelular induzida por ácido graxo livre, caracterizado pelo fato de quecompreende prover uma célula e um ácido graxo livre, sob condições que sãoconhecidas como resultando em uma determinada quantidade de proliferaçãocelular induzida por ácido graxo livre, provendo um composto de teste àcélula, e avaliando se qualquer proliferação celular induzida por ácido graxolivre é aumentada, no qual uma descoberta de proliferação celular induzidapor ácido graxo aumentada demonstra que o composto de teste é um co-estimulador da proliferação celular induzida por ácido graxo livre.

53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que o aumento da proliferação celular induzida por ácido graxolivre é um aumento na taxa, grau ou duração da proliferação celular induzidapor ácido graxo livre.

54. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-51 a 53, caracterizado pelo fato de que a célula é de uma linhagem de célulade câncer da mama MDA- MB- 231.

55. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações-51 a 54, caracterizado pelo fato de que a avaliação compreende análises dociclo celular, análise de incorporação de [3H] timidina, análise quanto amarcadores metabólicos, ou análise quanto a marcadores de sinalizaçãointracelular.