MX2007015493A - Inhibidores de la adenilato ciclasa soluble. - Google Patents

Abstract

La invencion ser relaciona con compuestos de la formula general (I), y con su preparacion y su uso como medicamento.

Description

INHIBIDORES DE LA ADENILATO C1CLASA SOLUBLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a inhibidores de la adenilato ciclasa soluble, a su preparación y a su uso para preparar un medicamento para la contracepción.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Actualmente las mujeres disponen de una gran cantidad de métodos de contracepción mientras que para el control de la fertilidad masculina sólo existen de muy pocos métodos (condón y esterilización). El desarrollo de nuevos medios confiables para el control de la fertilidad masculina es imprescindible. En estos, la infertilidad provocada por una ..pildora masculina" debería ser completamente reversible y deberían ser igualmente efectivos que los métodos que se encuentran a disposición de la mujer. La infertilidad debería instalarse con relativa rapidez y durar un tiempo lo más prolongado posible. Un método anticonceptivo de este tipo no deberá tener efectos secundarios y podría basarse en enfoques hormonales o no-hormonales. Un punto de partida posible es la regulación de la actividad de una enzima que desempeña un papel importante en la fecyación del óvulo, la adenilato ciclasa soluble (sAC). Esta enzima se expresa principalmente en las células madres testiculares y se encuentra presente en el espermatozoide maduro. En 1999, los autores Levin y Buck (Proc. Nati. Acad. Sci. USA 96 (1 ): 79-84) lograron purificar y clonar una isoforma de la sAC a partir del testículo de la rata. La enzima recombinante de la rata puede ser estimulada con bicarbonato. Por medio de anticuerpos se pudo demostrar que el dominio catalítico de la enzima se localiza en los testículos, el esperma, los riñones y el plexo coroideo. Estas revelaciones son objeto de la solicitud WO01/85753, que ha sido otorgada en los Estados Unidos (US6544768). En la WO01/21829 (Conti et al.) se reivindican secuencias de polinucleótido aisladas que codifican para la isoforma humana de la sAC, polipéptidos sAC aislados y sistemas de ensayo con cuya ayuda se pueden identificar sustancias que inhiben la actividad de la sAC. Se revela la posibilidad de usar estas sustancias para reducir la cantidad de espermatozoides móviles en forma reversible y su uso como medio para controlar la fertilidad masculina. El grupo de John Herr presentó el aislamiento y la caracterización de la isoforma humana de la sAC de esperma. En la WO 02/20745 se reivindican, además de ácidos nucleicos que codifican para la sAC, también sistemas de ensayo con cuya ayuda se pueden identificar sustancias que modulan la expresión o la actividad de la sAC humana. Tales compuestos pueden, por ejemplo, inhibir selectivamente la actividad de la sAC, lo que tendría como consecuencia que las células semi-nales pierdan la capacidad de fertilizar un óvulo. De allí que estos inhibidores de la sAC podrían servir como medicamento para la contracepción no hormonal. Sin embargo, los inhibidores de sAC conocidos presentan problemas específicos: los estrógenos de catecol (T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1): 58ss) y el gosipol (KL Olgiati Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ss) son inherentemente tóxicos, mientras que los análogos de adenosina sólo tienen un efecto inhibidor débil (MA Brown y ER Casillas J And rol 1984, 5:361ss). Algo más potentes son los inhibidores (IC50 < 10 µM) de sAC recombinante humana, descritos por Zippin et al. (JH Zippin et al. J Cell Biol 2004, 164(4): 527ss). Para poder ofrecer un medio para el control de la fertilidad masculina existe una demanda creciente de sustancias que produzcan infertilidad en forma reversible, rápida y exitosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Este problema se soluciona por medio de los compuestos de la fórmula general I donde se utiliza la notación siguiente: R1 representa un hidrógeno, halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, que es opcionalmente poli-saturado y opcionalmente polisustituido, o representa el grupo d-C6-alqu¡lo, d-Cß-arilo, d-C6-acilo, halo-C C6-alquilo, d-C6-alqu¡lo-d-C6-alquilo, C?-C6-alquilo-C?-C6-acilo, C1-C6-acilo-C1-C6-acilo, C?-C6-alquilo-C?-C6-arilo, Ci-Cß-arilo-d-C6-alquilo o CF3, donde d-C6-alquilo, d-C6-arilo, 0,-06-80110, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, C,-C6-alquilo-CrCß-acilo, d-Cß-aa o-d-Cß-acilo, C1-C6-alquilo-C1-C6-arilo o d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido de manera igual o diferente con uno o más oxigeno, azufre o nitrógeno, o el grupo sulfonil-d-Cß-alquilo, sulfonamida o ciano, 2 representa un halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, que es opcionalmente polisaturado y opcionalmente polisustituido, o representa el grupo d-Cß-alquilo, d-C6-arilo, d-Cß-acilo, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-d-alquilo, C?-C6-alquilo-C?-C6-acilo, d-Cß-acilo-d-Cß-acilo, d-C6-alquilo-C?-C6-arilo, d-Cß-arilo-d-C6-alquilo o CF3, donde d-C6-alquilo, d-C6-ar¡lo, d-Cß-acilo, halo-d-C6-alqu¡lo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-C6-acilo, C?-C6-acilo-C C6-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo o d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido de manera igual o diferente con uno o más oxígeno, azufre o nitrógeno, o representa el grupo sulfonil-d-C6-alquilo, sulfonamida o ciano, R3 C6-C12-arilo, el que puede estar opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno o más d-C6-alqu¡lo o d-Cß-acilo, que puede estar opcionalmente mono- o polisustituido, o puede estar sustituido con d-C6.alcox¡lo, hidroxilo, ciano, C?2-(d-C6-alquilo), N-(C1-C6-alquilo)2, CO-NR4R5 o con CF3, representa un C5-C?2-heteroarilo, que está sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno, con d-C6-alqu¡lo, d-Cß-acilo, d-C6.alcoxilo, hidroxilo, ciano, C02-(C?-C6-alquilo), N-(d-C6-alquilo)2, CO-NR4R5 o con CF3 o representa un C3-C6-cicloalquilo, que está sustituido de manera igual o diferente, con uno o más halógeno, CF3, hidroxilo, ciano, C02-(C1-C6-alquilo), d-C6-alquilo, d-C6-acilo, CO-NR4R5 o d-C6alcox¡lo, R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmenfe sustituido de manera igual o diferente con uno o más, d-Cß-alquilo, d-C6-ac¡lo, d-C6-alcoxilo o CF3, representa un que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más, halógeno, d-C6-alqu¡lo, d-C6-acilo, d-C6alcoxilo N-d-C6-alqu??o-C?-C6-alqu¡lo, CF3 o ciano, o representa un C5-C12-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno o más, halógeno, C?-C6-alquilo, d-Cß-acilo, CrC6-alcoxilo N-d-Cß-alquilo-C?-C6-alquilo, CF3 o ciano, o es un CrC6-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 es un hidrógeno, un C3-Cß-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más, d-C6-alquilo, C?-C6-acilo, d-C6-alcoxilo o CF3 o es un C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno o con un CrC6-alquilo, d-C6-acilo, d-C6alcox¡lo N-d-C6-alquilo-d-C6-alquilo, CF3 o ciano, o es un Cs-C^-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno o más, halógeno, d-Cß-alquilo, C C6-ac¡lo, CrC6.alcoxilo N-d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, CF3 o ciano, o un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente; R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros que puede contener otros heteroátomos, y X es el grupo sulfonilo, (CH2)n o carbonilo, Y es un grupo -(CH2)2- o carbonilo Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n significa 0-4, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales, que superan las desventajas conocidas y presentan mejores propiedades, es decir que presentan buena efectividad, buena solubilidad y estabilidad. Los compuestos de la invención inhiben la adenilato ciclasa soluble e impiden de esta manera la capacitación del espermatozoide y sirven así para el control de la fertilidad masculina. Se entiende por alquilo, en cada caso, un residuo alquilo lineal o ramificado, como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. Se entiende por alcoxi, en cada caso un residuo alcoxi de cadena lineal o ramificada, como p.ej. metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, iso-propoxi-, p-butoxi-, sec-butoxi-, iso-butoxi-, ter- butiloxi-, pentoxi-, iso-pento?i- y hexoxi-. Se entiende por acilo, en cada caso un residuo de cadena lineal o ramificada, como por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butiroilo, iso-butiroilo, valeroilo y benzoilo. Se entienden por cicloalquilo los anillos alquilo monocíclicos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. Los residuos cicloalquilo pueden contener, en lugar de los átomos de carbono, uno o varios heteroátomos como oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Se prefieren aquellos heterocicloalquilos con 3 a 6 átomos en el anillo. Entre los sistemas de anillo que pueden contener en el anillo opcionalmente una o varias uniones dobles posibles se encuentran, p.ej. cicloalquenilos como ciclopropenilo, ci-clobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, donde la unión puede realizarse tanto en la unión doble como también en las uniones simples. Se entiende por halógeno, en cada caso, flúor, cloro, bromo o yodo.

El residuo arilo comprende, en cada caso 6 - 12 átomos de carbono y puede ser, p.ej., benzocondensado. A modo de ejemplo mencionaremos fenilo, tropilo, ciclooctadienilo, indenilo, naftilo, bifenilo, florenilo, antracenilo etc. El residuo heteroarilo comprende en cada caso 5-16 átomos en el anillo y puede contener en el anillo, en lugar de carbono, uno o varios heteroátomos iguales o diferentes, como oxígeno, azufre o nitrógeno y puede ser mono-, bi- o tricíclico y además puede ser, en cada caso, benzocondensado. A modo de ejemplo mencionaremos: tienilo, furanilo, pirrolilo oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, etc. y benzoderivados de los mismos como p.ej. benzofuranilo, benzotienilo, benzooxazolilo, benzimdazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc; o piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc. y benzoderivados de los mismos como p.ej. quinolilo, isoquinolilo, etc; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc. y benzoderivados de los mismos; o quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo oxepinilo, etc. El residuo heteroarilo puede ser, en cada caso, benzocondensado. A modo de ejemplos de heteroaromáticos de anillo-5 mencionaremos: tiofeno, furano, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol y benzoderivados de los mismos y de heteroaromáticos de anillo-6, piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina y benzoderivados. Se entiende por heteroátomos, átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Si una función acida está presente, son apropiadas como sales las sales fisiológicamente aceptables de bases orgánicas e inorgánicas, como por ejemplo las sales alcalinas o alcalino-térreas bien solubles y N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metil-amino-metano, ami-nopropandiol, base Sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Si está presente una función básica, son apropiadas las sales fisiológicamente aceptables de ácidos orgánicos e inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, entre otros. Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula general (I), en la cual R1 representa un hidrógeno, halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, o el grupo d-C6-alqu¡lo, d-Cß-arilo, CI-C6-acilo, halo-d-C6-alqu¡lo, d-C6-alquilo-Ci-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-acilo, d-Cß-acilo-d-Cß-acilo, Ci-Cß-alquilo-d-Cß-arilo, CrCß-arilo-CrCß-alquilo o CF3, donde d-C6-alquilo, Ci-Cß-arilo, d-C6-acilo, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-C?-C6-acilo, Ci-Cß-acilo-d-Cß-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo o Ci-Ce-arilo-d-Cß-alquNo pueden estar interrumpidos una o más veces, de manera igual o diferente, con oxígeno, azufre o nitrógeno o es el grupo sulfonilo-d-C6-alquilo, sulfonamida o ciano, R2 representa un halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, o es el grupo d-C6-alqu¡lo, C1-C6-arilo, d-C6-ac¡lo, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, Ci-Cß-alquilo-CrCß-acilo, d-Cß-acilo-d-Cß-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo, Ci-Cß-arilo-d-Cß-alquilo o CF3, donde d-Cß-alquilo, d-Cß-arilo, d-Cß-acilo, halo-d-Cß-alquílo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, d-C<¡-alquilo-d-C6-acilo, d-C6-acilo- d-Cß-aa?o, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo o Ci-Ce-arilo-d-Cß-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido con uno o más grupos oxígeno, azufre o nitrógeno, de manera igual o diferente, o es el grupo sulfonil-d-Cß-alquilo, sulfonamida o ciano, R3 representa C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno, con d-Cß-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-d-alquilo), CO-NR4R5 o con CF3, representa un C5-Ci2-heteroarilo, puede estar sustituido opcionalmente de manera igual o diferente con uno o más cloro y/o flúor, con C?-C6-alquilo, d-C3-acilo, d-C3.alco?il? ciano, hidro?ilo, N- (CH3)2, C02-(d-C3-alqu¡lo), CO-NR1R5 o con CF3, es un C3-C6-cicloalquilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más cloro y/o flúor, CF3, ciano, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, hidroxilo, N-(CH3)2, CO?-íd-Cralquilo), CO-NR R5 o d-C3-alcoxilo de manera igual o diferente, R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno o más d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo o CF3 es un Cß-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más halógeno, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3.alcoxilo N-d-d-alquilo-d-Cralquilo, CF3 o ciano, o es un C5-C12-heteroarilo, que está sustituido de manera igual o diferente, con uno o más halógeno, C?-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3.alcoxilo N-d-d-alquilo-d-d-alquilo, CF3 o ciano o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, Rs representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido de manera ¡gual o diferente, con uno más d-C3-alquílo, C?-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo o CF3 es un C6-Ci2-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, C?-C3-alquilo, d-C3-acilo, C?-C3.alcoxilo N-C1-C3-alquilo-C1-C3-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un C5-d2-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alqu¡!o, C?-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo N-C1-C3-alquilo-C1-C3-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un Ci-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros que puede contener otros heteroátomos, y X es el grupo sulfonilo, (CH2)2 o carbonilo, Y es un grupo -(CH2)n- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre, y n representa 0 - 2 así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. También son preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, donde R1 representa un hidrógeno, R2 es C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alquilo, CF3, ciano, bromo, o el grupo -OCF3, -S02-CH3, R3 representa un Cß-C12-arilo, que puede estar opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más halógeno, d-C6-alqu¡lo, d-C3-acilo, C?-C3-alcoxilo ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alqu??o), CO-NR4R5 o CF3, es un C5-C?2-heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más cloro y/o flúor, con d-C6-alquilo, d-C3-ac¡lo, d-C3-alcoxilo, ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), C0-NR4R5 o con CF3, es un C3-C6-cicloalquilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más cloro y/o flúor, CF3, ciano, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(C?-C3-alquilo), CO-NR R5 o d-C3-alcoxilo de manera igual o diferente, R4 representa un hidrógeno, un C3-Cß-cicloalquilo, que está sustituido de manera igual o diferente, con uno más d-C3-alqu¡lo, C?-C3-acilo, d-C3-alco?ilo o CF3, es C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno más halógeno, d-C3-alqu¡lo, C,-C3-acilo, d-C3-alcoxilo N-C?-C3-alquilo-C?-C3-alqu¡lo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente o es un que está sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo N-Ci-d-alquilo-d-d-alquilo, CF3 o ciano de manera igual o diferente, o es un C,-C6-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 representa un hidrógeno, X representa un grupo sulfonilo o carbonilo o -(CH2)2, Y representa un grupo -(CH2)2- o carbonilo, Z representa un nitrógeno, A representa un oxígeno o azufre y n representanta 0-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. Igualmente se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I, donde los símbolos poseen los significados siguientes R1 es un hidrógeno, R2 es un C3-C6-cicloalquilo, d-Cß-alquilo, CF3, ciano, bromo, o el grupo -OCF3, -S02-CH3 y se encuentran en posición -para, i R es un C6-C12-arilo, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces de manera igual o diferente, con halógeno, d-C3-alqu¡lo, acetilo, metoxilo, etoxilo, ciano, hidro?ilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alqu¡lo), CO-NHR5 o CF3 es un C5-C12-heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con cloro y/o flúor de manera igual o diferente, con d-C3-alquilo, acetilo, metoxilo, etoxilo, ciano, hidroxilo, N- (CH3)2, C02-(d-C3-alqu¡lo), CO-NHR5 o con CF3, es un C3-Cß-cicloalquilo, R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo o CF3 es un C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno más halógeno, d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo N-C1-C3-alquilo-C?-C3-alquilo, CF3 o ciano de manera igual o diferente o es un C5-C12-heteroarilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más halógeno, d-C3-alquilo, 0,-05-80110, 0,-03-8100x110 N-C,-C3-alquilo-C,-C3-alqu¡lo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 es un hidrógeno, X es un grupo sulfonilo o carbonilo o es -(CH2)n, Y es un grupo -(CH2)n- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n representa 1-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. También se prefieren aquellos compuestos de la fórmula general I, donde los símbolos poseen los significados siguientes R1 representa un hidrógeno, R representa un butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec- butilo terciario, ciano, bromo o el grupo -O- CF3, -S02-CH3 y se encuentra en posición -para, R3 es el grupo R4 representan hidrógeno o el grupo -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-NH-COCH3 (CH2)-CHCH3-0H, -(CH2)2-0-CH3, -(CH2)2-0H, -CHCH3-CH2-0H, -(CH2)3-C(CH3)2-CH2-OH,-CH2- es un hidrógeno, es un grupo sulfonilo o carbonilo o es -(CH2)n, es un grupo -(CH2)2- o carbonilo, es un nitrógeno, es un oxígeno o azufre y n representa 1-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. Igualmente son preferidos aquellos compuestos de la fórmula general I, donde los símbolos poseen los significados siguientes R1 representa un hidrógeno, R2 representa un butilo terciario, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ciano, bromo, o el grupo -O-CF3, -S02-CH3 y se encuentra en posición -para, R3 es el grupo R4 es hidrógeno o el grupo, -(CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-0-CH3, -CHCH3-CH2-0H,.-(CH2)3- CH(CH3)2-CH2-OH,.-CH2-CN, R5 es hidrógeno, X es un grupo sulfonilo- o carbonilo, o es -(CH2)2 Y es un grupo -(CH2)2- o carbonilo, z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n representa 1 - 2 así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. Los siguientes compuestos que corresponden a la presente invención son muy particularmente preferidos: (2-hidroxipropil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzotiofen-2-carboxílico (2-hidroximetiletil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzotiofen-2-carboxílico Tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzotiofen-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamipo)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico (Tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2-carboxílico (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico Ciclopentil-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (4-piridil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-metoxi-etil)-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico Ciclohexil-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-hidroxi-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-propen-1-il)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-acetilamino-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-hidroxipropil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilfenilsulfonilamino)-3-fenil-1 -benzofuran-2-carboxílico (2-hidroxi-1-metiletil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzofuran-2-carbo?ílico Los compuestos de la invención inhiben la adenilato ciclasa soluble, efecto en el cual se basa por ejemplo el control de la fertilidad masculina. Las adenilato ciclasas son las moléculas efectoras para una de las vías de transducción de señales más utilizadas, ya que sintetizan la segunda molécula mensajera (second messenger), monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) a partir de trifosfato de adenosina (ATP) con separación de pirofosfato (PP). El AMPc interviene en numerosas respuestas celulares de una multiplicidad de neurotransmisores y hormonas. La adenilato ciclasa soluble, específica de espermatozoides (ACs, Secuencia ARNm humana (GenBank) NM_018417, Gen humano ADCY X) es una de diez adenilato ciclases del genoma humano que se han descrito. La ACs presenta algunas propiedades específicas que la diferencia de las otras adenilato ciclasas. Contrariamente a todas las demás adenilato ciclasas, la ACs es estimulada por la concentración de bicarbonato en su medio circundante y no por G-proteínas. La ACs no posee regiones transmembranosas en su secuencia de aminoácido, no es inhibida por forscolina, se puede estimular mucho más con manganeso que con magnesio y sólo presenta escasas homologías de secuencia con las otras adenilato ciclasas (< 26% de identidad de los dominios catalíticos I y II de ACs con otras adenilato ciclasas, en el plano de aminoácidos). La actividad específica, dependiente de manganeso de la ACs fue descrita por primera vez por T. Braun et al. (1975, PNAS 73:1097ss) en testículos y espermatozoides de ratas.N. Okamura et al. (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ss) demostró que la sustancia que estimula la actividad de la ACs en el líquido seminal de verracos era el bicarbonato. También se pudo demostrar que solamente en el testículo y los espermatozoides de ratas, pero no en otros tejidos se podía comprobar que la actividad de AC se estimula con bicarbonato. La ACs de testículo de rata fue purificada y secuenciada por primera vez por el grupo Buck y Levin (J. Buck et al. 1999 PNAS 96:79ss, WO 01/85753). Las propiedades esperadas (p. ej. capacidad de estimulación con bicarbonato y magnesio) fueron confirmadas en la proteína expresada recombinante (Y. Chen et al. 2000 Science 289:625ss). Los datos sobre la distribución del ARNm de la ACs y sobre la actividad de la ACs que se estimula con bicarbonato permiten inferir una expresión de la enzima específica del testículo y los espermatozoides (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ss; N Okamura et al. 1985 J. Biol. Chem 260(17):9699ss; J. Buck et al. 1999 PNAS 96:79ss). el ARNm de la ACs sólo se expresa en el testículo en estadios posteriores de las células germinales que se convierten en espermatozoides, pero no en células somáticas (ML Sinclair et al. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ss). Para la función de la ACs en los espermatozoides de los mamíferos existe una serie de análisis farmacológicos. Antes de poder atravesar la zona pelúcida del óvulo para fundirse a continuación con la oolema del óvulo, los espermatozoides deben estar preparados para esta funcionalidad. Este proceso, la capacitación de los espermatozoides, ha sido bien estudiado. Un espermatozoide capacitado se caracteriza por un patrón de movimiento modificado y por la capacidad de recorrer, gracias a un estímulo apropiado, el proceso de la reacción acrosómica (secreción de enzimas líticas que probablemente sirven para que el espermatozoide atraviese la zona pelúcida). La capacitación espermática se lleva a cabo in vivo e in vitro, entre otros por un aumento de la concentración de bicarbonato en el medio (PE Visconti & GS Kopf (1998) Biol Reprod 59:1ss; E de Lamirande et al. 1997 Mol Hum Reprod 3(3):175ss). La capacitación espermática también puede ser estimulada agregando análogos de AMPc apropiados que atraviesan la membrana, p.ej. db-AMPc, y un inhibidor que inhibe su desintegración (p. ej. IBMX). La probable dependencia de la función del espermatozoide de la ACs sólo se confirmó hace poco tiempo por medio de un modelo genético de deleción, denominado "ratón noqueado" (G Esposito et al. 2004 PNAS 101(9):2993ss). Los ratones macho que carecen del gen para la ACs, presentan una espermatogénesis normal, pero no son infértiles. Los espermatozoides presentan defectos de movimiento y no están en condiciones de fertilizar un óvulo. Los animales no presentan otros defec- tos o anormalidades, lo cual contradice otras funciones hipotéticas de la ACs (JH Zippin et al 2003 FASEB 17:82ss)). La ACs posee una secuencia de tipo único y sólo presenta escasa homología con otras adenilato ciclasas somáticas. Es la única adenilato ciclasa presente en el esperma de los mamíferos y la actividad es esencial para la movilidad y la capacitación de los espermatozoides. De allí que los inhibidores específicos de la ACs ofrecen una posibilidad importante para regular la fertilidad masculina. Por esta razón, los medicamentos que contienen al menos uno de los compuestos de las reivindicaciones 1-3, son objeto de la presente invención. También es objeto de la presente invención el uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-7 Para usar los compuestos de la invención como medicamentos se los convierte en un preparado farmacéutico que para la aplicación enteral o parenteral contiene, además de la sustancia activa, vehículos farmacéuticos orgánicos o inorgánicos inertes apropiados, como p.ej., agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles etc.. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser sólidas, p.ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, supositorios, cápsulas o líquidas, p.ej. en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones. Si fuera necesario contienen también excipientes tales como conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes; sales para modificar la presión osmótica o amortiguadores. Estos preparados farmacéuticos también son objeto de la presente invención. Para aplicación parenteral son apropiadas particularmente las soluciones o suspensiones inyectables, especialmente las soluciones acuosas de los compuestos activos en aceite de ricino polihidroxietoxilado. También es posible utilizar como vehículo coadyuvantes tensioactivas como sales de ácidos biliares o fosfolípidos animales o vegetales, aunque también mezclas de los mismos y liposomas o sus componentes. Para la aplicación oral son apropiadas, especialmente comprimidos, comprimidos recubiertos o cápsulas con talco y/o vehículos o fijadores de hidrocarburos y/o como p.ej. lactosa, almidón de maíz o papa. La aplicación también puede realizarse en forma líquida como p.ej. en forma de jugo opcionalmente con edulcorante. Para la aplicación oral de tales compuestos tambiéb son apropiados los clatratos, por ejemplo los clatratos con alfa, beta, gama-ciclodextrina o también beta-hidroxipropil-ciclodextrina. Las aplicaciones entérales, parenterales y orales son igualmente objeto de la presente invención. La dosis de las sustancias activas puede variar según la vía de administración, la edad y el peso del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad a tratar y factores similares. La dosis diaria es de 0,5-1000 mg, preferentemente 50-200 mg, pudiendo administrarse la dosis como dosis única o dividida en dos o más dosis diarias. Los compuestos de la fórmula general I de la invención son, entre otros, excelentes inhibidores de la adenilato ciclasa soluble. Los inhibidores de la adenilato ciclasa soluble provocan una reducción de la señal de la AMPc. El nivel de la AMPc es determinante para el control de los procesos que desempeñan un papel importante en la proliferación celular, la diferenciación celular y la apóptosis. Las enfermedades como p.ej. el cáncer, en las cuales es decisiva la disminución del nivel de AMPc, pueden ser moduladas por medio de inhibidores de la adenilato ciclasa soluble. Esta modulación puede tener efectos profilácticos y terapéuticos para los pacientes que sufren tales enfermedades. Actualmente, las enfermedades como el cáncer, que vienen acompañadas de una proliferación celular, se tratan p. ej. con terapia de rayos y quimioterapia. Estos procedimientos no son específicos y tienen un elevado potencial de efectos secundarios. De allí que la puesta a disposición de nuevas sustancias que actúan directamente en el objetivo son ventajosas. Son objeto de la presente invención, sustancias que modulan la producción de AMPc por inhibición de la . adenilato ciclasa soluble. De esta manera es posible, p.ej., reducir o inhibir la proliferación celular anormal por medio de una regulación o inhibición de la producción de AMPc. Con el uso las sustancias de la invención es posible inhibir la adenilato ciclasa soluble, lo cual tiene por consecuencia una disminución de la proliferación celular. Son objeto de la presente invención, medicamentos para el tratamiento de enfermedades que contienen al menos un compuesto de la fórmula general I y medicamentos con sustancias de formulación y vehículos apropiados. Las enfermedades se caracterizan porque son provocadas por trastornos del metabolismo de AMPc del segundo mensajero. Una disminución de la concentración de AMPc por inhibición de la adenilato ciclasa soluble puede poner a disposición medios para la modulación de la capacitación espermática. Es objeto de la presente invención, el uso de las sustancias de la invención para reducir y/o inhibir la fertilidad de la célula germinal masculina por reducción o inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa soluble y la capacitación de espermatozoides resultante de la misma. Mediante la administración de una cantidad efectiva de una sustancia que produce la inhibición de la producción de AMPc se puede impedir la fertilización del óvulo. También es objeto de la presente invención, el uso de los compuestos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento no hormonal para la contracepción. Si no se describe la preparación de los compuestos de partida, se trata de compuestos conocidos o análogos de compuestos conocidos o que pueden prepararse con procedimientos que se describen en la presente. Igualmente es posible llevar a cabo todas las reacciones que se describen en la presente en reactores paralelos o por medio de técnicas de trabajo combinatorias.

Las mezclas de isómeros se pueden separar para obtener los enantiómeros o isómeros E/Z con métodos habituales como p.ej., cristalización, cromatografía o formación de sales. La preparación de las sales se lleva a cabo de manera habitual mezclando una solución de los compuestos de la fórmula I con la cantidad equivalente o un exceso de una base o un ácido, que opcionalmente está en solución y separando el precipitado o elaborando la solución de manera habitual.

Preparación de los compuestos de la invención Los siguientes ejemplos explican la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) de la invención sin limitar a estos ejemplos el alcance de los compuestos reivindicados. Los compuestos de la fórmula general (I) de la invención se pueden obtener como se describe a continuación. Paso 1 Acoplamiento de amida Se disuelve un ácido carboxílico (1 ,0 equivalente) en N, N-dimetilformamida (DMF) (10 ml/1 mmol), se mezcla con N-oxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridin-1-ílmetilen]-N-metilmetanaluminiohexafluorofosfato (HATU) (1,1 equivalente) y se mezcla con la amina que se desea acoplar (1 ,0 equivalente). A continuación se adiciona etildiisopropilamina (1 ,1 equivalente) a 0°C y la mezcla se agita 22 horas a temperatura ambiente. Luego se mezcla la mezcla con agua helada (35 ml/1 mmol ácido carboxílico), y se agita 30 min a temperatura ambiente. Los cristales resultantes se absorben y se secan al aire. El producto se usa en la etapa siguiente sin otra purificación o se purifica cromatográficamente. Si no se forman cristales , después de retirar el DMF se realiza una extracción de la fase acuosa con acetato de etilo o diclorometano y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de retirar el solvente se lleva a cabo una purificación cromatográfica del residuo. Paso 2: Reducción del grupo nitro: Se coloca el compuesto nitro (1,0 equivalente) en metanol (10 ml/1 mmol) y agua (0,03 ml/1 mmol), se mezcla con formiato de amonio (5 equivalentes) y con cantidades catalíticas de paladio sobre carbón (10%) y se cuece 3 horas a 90°C al reflujo. A continuación se absorbe sobre Celite y se lava con metanol hirviendo. Después de eliminar el solvente se mezcla el residuo con agua (7 ml/1 mmol amida) y los cristales resultantes se absorben. Si no se forman cristales, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo o diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. A continuación se retira el solvente a presión reducida.

Paso 3: Acoplamiento con cloruros de ariisulfonilo: La amina formada (1,0 equivalente) se disuelve en DMF (10 ml/1 mmol), se mezcla a 0°C con etildiisopropilamina (1 ,5 equivalentes) y cloruro de ácido ariisulfónico (1 ,0 equivalente) y se agita una hora a temperatura ambiente. El solvente se retira a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía. Paso 4: Bromación: El compuesto que se desea bromar (1.0 equivalente) se disuelve en tetrahidrofurano (5 ml/1 mmol) y se mezcla con N-bromosuccinimida (1 ,0 equivalente). Después de 30 min se agrega agua y 20 min más tarde se absorben los cristales formados. Si no se forman cristales, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente se realiza la purificación cromatográfica del residuo. Paso 5 Saponificación: Los compuestos de éster (1 ,0 equivalente) se mezclan con 19 equivalentes de una solución 1M de hidróxido de sodio en etanol/agua (1/1). Al cabo de 6 horas a temperatura ambiente se retira el etanol a presión reducida, se diluye con agua y se ajusta a pH 2 con ácido sulfúrico acuoso al 10%. A continuación se filtran los cristales precipitados con succión. Paso 6 Acoplamiento con ácidos arilborónicos: Se suspende el compuesto obtenido en el Paso 4 (1,0 equivalente) con ácido arilborónico (1,5 equivalente) en toluenol/etanol 1:1 (40 ml/1 mmol éster) y se mezcla con solución 1M de carbonato de sodio (2,5 equivalentes) y cloruro de litio (2,8 equivalentes). Después de adicionar tetrakis(trifenilfosfin)-paladio (0,08 equivalente), la mezcla de reacción se somete 8 horas al reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente se diluye con acetato de etilo (70 ml/ 1mmol éster) y 10 min más tarde se absorbe sobre Celite. El filtrado se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente se realiza la purificación cromatográfica del residuo. Ejemplo 1 : (2-hidroxipropil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico Según el Paso 1 , después de transformar ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamíno)-3-fenil- 1-benzotiofen-2-carboxílico (155 mg, 0.33 mmol) con 1-amino-2-propanol (0.027 ml, 0.35 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometapo/metanol (0-10% metanol)) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 17% (29 mg). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 0.93 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.24-7.38 (m, 6H), 7.43 (d, 2H),7.50 (s, 1H), 7.91 (d, 1 H), 8.70 (t, 1H), 9.30 (s, 1H). El material inicial para el compuesto del título que antecede se prepara como sigue: 1a) Éster etílico del ácido 5-amino-1-benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 2, después de convertir éster etílico del ácido 5-nitro-1-benzotiofen-2-carboxílico (5.0 g, 19.9 mmol) con formiato de amonio (6,28 g, 99,5 mmol) en presencia de paladio sobre carbón (500 mg) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 89% (3,92 g), NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1,25 (t, 3H), 4,30 (q, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,90 (s, 1H). 1b) Éster etílico del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilam ino)- 1-benzotiofen-2 -carboxílico De acuerdo con el Paso 3, después de la transformación de éster etílico del ácido 5-amino-1-benzotiofen-2-carboxílico (3,92 g, 17,72 mmol) del ejemplo 1a) con cloruro del ácido 4-ter-butilbencenosulfónico (4,12 g, mg, 17,72 mmol) y dihidropropiletilamina (6,9 mL, 26,9 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo (0-100% acetato de etilo)) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 72% (5,34 g), NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,20 (s, 9H), 1,25 (t, 3H), 4,30 (q, 2H), 7,25 (dd,1H), 7,52 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7.72 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,10 (s, 1 H), 10,45 (s,1H). 1c) Ester etílico del ácido 3-bromo-5-(4-ter-butilbenzosulfonilamino)-1-benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 4, después de la transformación del éster etílico del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-1-benzotiofen-2-carbo?ílico (5,34 mg, 12,79 mmol) del ejemplo 1b) con N-bromosuccinimida (2,30 g, 12,79 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo (0-70% acetato de etilo)) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 94% (5,98 g). NMR (600 MHz, DMSO-d6): d 1,25 (s, 9H), 1,32 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,30 (d, 1 H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 10,10 (s, 1H). 1d) Éster etílico del ácido 5-(4-ter-butilbencenolsulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 6, después de transformar éster etílico del ácido 3-bromo-5-(4-ter- butilbenceno-sulfonilamino)-1-benzotiofen-2-carboxílico (496 mg, 1,0 mmol) del ejemplo 1c) con ácido fenilborónico (176 mg, 1,44 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo (0-100 a acetato de etilo) y acetato de etilo/metanol (0-15%)) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 61% (300 mg). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,22 (t, 3H), 1 ,30 (s, 9H), 4,33 (q, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,30-7,32 (m, 3H), 7,35-7,40 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 9,45 (s, 1H). 1e) mino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 5, después de transformar éster etílico del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico (1,24 g, 2,5 mmol) del ejemplo 1d) con hidróxido de sodio 1M en etanol/agua (2:1 , 49 mL) se obtiene el compuesto deseado con rendimiento cuantitativo (1,18 g). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,30 (s, 9H), 6,92 (d, 2H), 7,30-7,42 (m, 7H), 7,50 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 9,45 (s, 1 H). Ejemplo 2: (2-hidroxi-1-metiletil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carbo?ílico De acuerdo con el Paso 1, después de transformar ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico (155 mg, 0,33 mmol) con 2-amino-1-propanol (0,027 mL, 0,35 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol (0-10% metanol)) y recristalización con acetato de etilo/hexano se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento del 29% (51 mg). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 ,03 (d, 3H), 1 ,25 (s, 9H), 3,15-3,40 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H); 4,65 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 6H), 7,42 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 9,25 (s, 1H). Ejemplo 3: Tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenolsulfonilamino)-3-fenil-1 -benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 1, después de transformar ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico (155 mg, 0,33 mmol) con 4-aminotetrahidropirano (22 mg, 0,35 mmol) se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 50% (92 mg). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1,25 (s, 9H), 1,40-1 ,52 (m, 2H), 1,62-1 ,70 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 2H y agua), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,84 -3,93 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,26-7,38 (m, 6H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,25 (s, 1H). Ejemplo 4: (2-morfolin-4-iletil)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenolsulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico De acuerdo con el Paso 1, después de transformar ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2-carboxílico (155 mg, 0,33 mmol) con N-(2- aminoetíl)-morfolina (0,046 mL, 0,35 mmol) y después de la siguiente purificación cromatográfica (gel de sílice, diclorometano/metanol (0-10% metanol)) y recristalización con acetato de etilo/hexano se obtiene el compuesto deseado con un rendimiento de 14% (27 mg). NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 1 , 26 (s, 9H), 2, 25-2, 38 (m, 6H), 3, 20-3, 30 (m, 2H), 3, 45-3, 52 (m, 4H), 6, 92 (d, 2H), 7, 22-7, 40 (m, 6H), 7, 42-7, 48 (m, 3H), 7, 92 (d, 1H), 8, 65 (t, 1H), 9, 32 (s, 1H). En forma análoga se prepararon los siguientes compuestos: Ejemplos biológicos: Ejemplo 1 : Ensayo - ACs En un sistema amortiguador apropiado, la adenilato ciclasa soluble específica de espermatozoide cataliza la conversión de fosfato de adenosina (ATP) para dar monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y pirofosfato. A continuación, el AMPc libre generado de esta manera se usa en un procedimiento de comprobación competititvo, en el cual se impide la unión de un anticuerpo anti-AMPc (anti AMPc-Eu[K]-AK) marcado con criptatos de europio (Eu[K]) con una molécula de AMPc marcada con una molécula modificada de aloficocianina-1, (AMPc-XL665). Después de estimular a 335 nm, en ausencia de AMPc exógeno, se produce una transferencia de energía de resonancia de fluorescencia (FRET) entre el anti AMPc-Eu[K]-AK (dador FRET) y la molécula AMPc-XL665 (aceptor FRET). Este proceso se altera en el tiempo (time-resolved) por medio de la emisión del aceptor FRET- XL665 (665nm y 620nm) y se cuantifica. Una disminución de la señal (medida como relación entre cavidades; Fórmula de cálculo: [(E665nm/E620nm) X 10000]) se atribuye a la presencia de AMPc y con ello, a la actividad de la ACs. Por cada depresión de una bandeja de ensayo de 384 depresiones (poliestireno; 384, NV) se preparan primeramente 1,5µl de la sustancia de ensayo (en DMSO al 30%), en los controles del solvente sólo DMSO al 30%. A continuación se preparan 10µl de una solución enzimática ACs diluida (solución enzimática-madre en NaCI 300 mM, glicerina al 10%; pH 7,6; dilución enzimática intermedia y final a) 1:10 y b) 1:2000 , cada una en: MnCI2 1 ,0mM; BSA 0,2%; Tris 50mM pH 7,5 en H20). La reacción enzimática se inicia agregando 5µl de solución de sustrato ATP (ATP 200 µM en H20) y después de una incubación (25 min a temperatura ambiente) se termina agregando 5µl de la solución-stop (EDTA 200 µM en PBS). Al final, se ajusta toda la reacción a un volumen total de 91,5µl agregando 70µl de PBS. A continuación se colocan 8µl de la solución de detección en una depresión de la bandeja de medición de 384 depresiones (bandeja de medición: poliestireno; 384, SV - negra; Solución de detección 1: 50µl AMPc-XL665; 950µl amortiguador de reconstitución; 2200µl PBS; AMPc-XL665: se prepara agregando 5 ml de H20 al producto liofilizado, según las instrucciones del Cis bio Kit: #62AMPPEC; Guardar en alícuotas a -80°C). A continuación se agregan 3µl de los 91 ,5µl de la respectiva depresión de la bandeja de ensayo. Finalmente se agregan 8µl de la solución de detección 2 (Solución de detección 2: 50µl anti AMPc-Eu[K]-AK; 950µl amortiguador de reconstitución; 2200µl PBS; Anti AMPc-Eu[K]-AK: se prepara según las instrucciones del Cis bio Kit: #62AMPPEC; se guarda en alícuotas a -80°C). Después de otra incubación de 90 min a temperatura ambiente se mide el resultado HTRF, ya sea con el Packard Discovery o con el dispositivo de medición HTRF RubiStar (retardo: 50 µs; tiempo de integración: 400 µs). Ejemplo 2. Aislamiento de espermatozoides humanon de eyeculaciones y capacitación 2.1. Aislamiento de los espermatozoides: Los espermatozoides humanos de la eyaculación se purifican por medio de un sistema de gradiente de dos capas a base de partículas de sílice coloidal (denominación comercial: Percoll o ISolate). En cada tubo de centrífuga de 15 ml (cónico, de material plástico) se colocan por eyaculación 2,5 ml de capa inferior precalentada ("90% ISolate lower layer", empresa Irvine) y se cubre cuidadosamente con 2,5 ml de capa superior precalentada ("50% ISolate upper layer", empresa Irvine) y se mantiene en baño de agua a 37°C durante < 1h. El gradiente se cubre cuidadosamente con un máximo de 3 ml de eyaculación normal (en cuanto a la cantidad de espermatozoides, la motilidad y la liquificación). La sedimentación de los espermatozoides se realiza a 1000 x g durante 25 min a temperatura ambiente. Mediante un capilar de vidrio se absorben ambas capas hasta poco antes de los pelets de espermatozoides. Para lavar el gradiente de ISolate se pasan los pelets de espermatozoides, cada uno de los cuales se resuspende en aprox. 200µl, a un tubo de plástico de 15 ml con 12 ml de medio mHTF (NaHC03 4mM; BSA al 0,01%; 37°C) y los espermatozoides se sedimentan a 1000 x g durante 20 min. El medio se absorbe hasta poco antes del pelet y se ajusta con medio mHTF (NaHC03 4mM; BSA al 0,01%; 37°C) a 1000µl. La cantidad de espermatozoides se determina en una cámara de recuento de Neubauer y opcionalmente se ajusta para la siguiente capacitación con medio mHTF (NaHC03 4mM; BSA al 0,01%; 37°C) a 4x106 espermatozoides/150µl. 2.2. Capacitación Si se desea ensayar la acción de las sustancias de ensayo sobre la reacción acros?mica, los espermatozoides deben ser incubados previamente con la sustancia de ensayo. Esta incubación previa (15 min en el horno a 37°C) es necesaria para permitir la penetración de las sustancias de ensayo en los espermatozoides antes del comienzo de la capacitación, es decir, para lograr una pre-saturación del punto de unión en el espermatozoide, particularmente cuando se trata de sustancias que pasan con dificultad a través de la membrana. También es necesaria porque el aumento de la concentración de BSA durante la capacitación podría provocar una reducción de la concentración efectiva de la sustancia de ensayo debido a la elevada fijación de lípidos del BSA. Las sustancias de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen con medio mHTF (NaHC03 4mM; BSA al 0,01%; 37°C), de manera que en la preparación de capacitación final de 400µl la concentración de DMSO es dß 0,5%. Por cada 150µl de la solución de sustancia de ensayo temperada que se menciona más arriba se pipetean en 150µl de suspensión dß espermatozoides y se someten a incubación previa durante 15 min a 37°C. La capacitación de los espermatozoides se inicia agregando 100µl de medio mHTF (NaHC03 88mM; BSA al 4%; 37°C). En la preparación de capacitación final de 400µl la concentración de espermatozoides es de 10?106/ml, la concentración de bicarbonato es 4mM y la concentración de BSA, de 1%. La capacitación tiene lugar a 37°C durante 3 horas en la estufa. Para terminar la capacitación, cada preparación de 400µl se vierte completa en sendos tubos de ensayo de 15 ml con 1,5 ml mHTF (NaHC034mM; 37°C), se centrifugan 5 min a 1000 x g y se retira el sobrenadante. En este paso se retiran tanto la mayor parte de la proteína como también la sustancia de ensayo. Ejemplo 3. Determinación citométrica de flujo de la reacción acrosópnlca 3.1. Iniciación de la reacción acrosómica por tratamiento con ionóforo y tinción simultánea con CD46-FITC La reacción acrosómica (AR) del espermatozoide se inicia por la unión del espermatozoide en la zona pelúcida (ZP). Aquí se liberan enzimas del acrosoma, que permiten pasar al espermatozoide a través de la ZP hasfa el óvulo. Durante la reacción acrosómica la membrana plasmática del espermatozoide se funde parcialmente con la membrana acrosómica exterior (OAM). Finalmente, la cabeza del espermatozoide sólo es limitada por la membrana acrosómica interior (IAM). Solamente en la IAM es comprobable el ántígeno CD46. Con una concentración adecuada del ionóforo de calcio A23187, in vitro es posible inducir la reacción acrosómica en espermatozoides capacitados, pero no en espermatozoides no-capacitados o de capacitación inhibida por las sustancias de ensayo. Con ayuda del anticuerpo anti-CD46 marcado con FITC (Empresa Pharmingen) contra la IAM es posible distinguir en el Citómetro de Flujo los espermatozoides que perdieron su acrosoma de los espermatozoides de acrosoma intacto, en los cuales la IAM no está expuesta. Gracias a la tinción simultánea de los espermatozoides con el colorante de ADN, homodímero de etidio (EhD), que solamente tiñe los defectos de ADN en la membrana, es decir, en las células muertas, es posible diferenciar los espermatozoides muertos de los vivos. Como las diluciones de ionóforo para iniciar la reacción acrosómica parecen ser muy inestables y deben ser mezcladas para la tinción simultánea con la solución de CD46-FITC, las soluciones no pueden prepararse antes de iniciar el ensayo, sino que deben prepararse durante el procesamiento de los preparados de capacitación. Los pelets de esperma se resuspenden en el resto del sobrenadante y se diluyen en baño de agua (37°C) con 450µl de mHTF (NaHC034mM; BSA al 0,01%; 37°C). Se pipetean alícuotas de 100µl de las suspensiones de espermatozoides en tubos preparados FACS-Flow (en baño de agua). Se pipetean 150µl de una solución de ionóforo y anticuerpos anti-CD46 marcados con FITC en los espermatozoides. La concentración final del ionóforo es 800nM y tiene una dilución de 1:125 del anticuerpo anti-CD46 en mHTF (NaHC034mM; BSA al 0,01%; 37°C). Los espermatozoides se incuban allí durante 30 min protegidos de la luz y en baño de agua a 37°C. La incubación se interrumpe agregando una preparación de 3,5 ml de PBS [BSA al 0,1%] seguido de centrifugación durante 5 min a 700 x g (temperatura ambiente) y siguiente absorción del sobrenadante. Después de la centrifugación las muestras se mantienen al calor sobre la plancha caliente hasta la medición. 3.2. Tinción con EhD (para diferenciar los espermatozoides muertos de los espermatozoides vivos que han perdido su acrosoma). Después de ser absorbidos, cada pelet de espermatozoides se prepara con 500 µl de solución fresca de EhD, (EhD 150nM en PBS [sin BSA]; 37°C). A continuación, las muestras pueden ser medidas en el Citómetro de Flujo (BD de Calibur). La medición se lleva a cabo a una longitud de onda de estimulación del láser de 488 nm; se captan 10.000 espermatozoides por medición. Los espermatozoides con reacción acrosómica se miden por medio de CD46-FITC en el filtro FL-1 a 530 nm. Los espermatozoides muertos se miden en el filtro FL-2 a 634 nm por medio de la tinción de ADN con EhD. Los canales de medición se compensan previamente entre si. 3.3 Evaluación : Los espermatozoides se seleccionan como población celular muy uniforme en una transferencia en mancha FSC-H (dispersión hacia adelante) con respecto a un SSC-H (dispersión oblicua). Dado que se aprovecha una tinción fluorescente de dos colores, la evaluación se lleva a cabo con ayuda del análisis de cuadrantes en una transferencia en mancha FL-1 (EhD, eje-X) vs. FL-2 (FITC-CD46, eje-Y) con la población de espermatozoides elegida de la transferencia en mancha FSC vs SSC.

Para calcular el % de espermatozoides con reacción acrosómica inducida (= "IAR[%j") solamente se usan los espermatozoides vivos de Q3 y Q4 y su cantidad total se considera = 100%. EL IAR se calcula como sigue: LL + LR Una parte de los espermatozoides reacciona espontáneamente en forma acrosómica sin el agregado de ionóforo (= "SAR[%]"). De allí que siempre se realiza también una medición de control de los espermatozoides tratados de igual manera sin agregado de ionóforo. SAR se calcula en forma análoga a IAR. La reacción acrosómica real provocada por el ionóforo ( = "ARIC^/o]") se calcula como diferencia ARIC = IAR - SAR Para el siguiente análisis de la influencia de nuestros inhibidores sobre la capacitación otorgada por la ACs (medida como aptitud del espermatozoide para la reacción acrosómica inducida por el ionódoro) el porcentaje de espermatozoides con reacción acrosómica en el control de capacitación positivo se considera 100% (= Incubación con medio mHT con NaHC03 25mM; BSA al 1% sin sustancias amortiguadoras). La aptitud de los espermatozoides mezclados con las sustancias amortiguadoras para la reacción acrosómica se calcula con respecto a esta reacción acrosómica máxima. Materiales utilizados: mHTF = fluido tubular humano modificado (modif. Human tubular fluid) (empresa Irvine Scientific), Solución salina amortiguadora de pH al fosfato de Dulbecco (Dulbeccos's Phosfate-Buffered-Saline) (Empresa. Gibco) (con Ca2+, Mg2+, 1g/L de D-Glucosa, 36mg/L de Na-piruvato, sin rojo de fenol, sin NaHC03); albúmina de suero vacuno, fracción V (empresa Fluka); dimetilsulfoxido (DMSO), sin agua (empresa Merck); Bicarbonato de sodio, solución al 7,5%, (893mM) (empresa Irvine Scientific); Gradiente de Isolate (empresa Irvine Scientific); ionóforo-A23187 ácido libre, (empresa Calbiochem); homodímero de etidio (Ethidium Homodimer) (EhD) (empresa Molecular Probé), CD46:FITC anti-humano de ratón (empresa. Pharmingen). Citas bibliográficas: J. W. Carver-Ward, Human Reproduction Vol. 11 , No. 9, pp:1923 ss, 1996 High fertilization prediction by flow cytometric analysis of the CD46 antigen on the ¡nner acrosómica membrane of spermatozoa O. J. D'Cruz, G. G. Haas, Fertility and Sterility Vol. 65, No. 4, pp: 843 ss, 1996 Fluorescence-labeled fucolectins are superior markers for flow cytometric quantitation of the sperm acrosómicae reaction E. Nieschlag, H.M. Behre, Andrologie, Springer Verlag 1996 EJEMPLOS En la tabla se aprecia que en cuanto a la inhibición de la adenilato ciclasa soluble, expresada por el valor IC50, los compuestos de la invención tienen una actividad superior a la de los estrógepos de catecol conocidos (OH-estradioles). Los estrógenos de catecol son tóxicos, por lo que los compuestos de la invención son superiores a los conocidos.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula general 1 donde se utiliza la notación siguiente R1 representa un hidrógeno, halógeno, CF3, un C3-Cß-cicloalquilo, que es opcionalmente polisaturado y opcionalmente polisusfituido, o representa el grupo C,-C6-alqu¡lo, d-Cß-arilo, C,-C6-acilo, halo-C,-C6-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-acilo, d-Cß-acilo-d-Cß-acilo, Ci-Cß-alquilo-Ci-Cß-arilo, d-Cß-arilo-d-C6-alqu¡lo o CF3, donde C,-C6-alquilo, C,-Cß-arilo, C,-C6-acilo, halo-C,-C6-alquilo, C,-C6-alquilo-C,-C6-alquilo, d-C6-alquilo-C,-C6-acilo, C,-C6-acilo-C,-C6-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo o C,-C6-arilo-C?-C6-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido de manera igual o diferente con uno o más oxígeno, azufre o nitrógeno, o representa el grupo sulfonil-C,-C6-alquilo, sulfonamida o ciano, R2 representa un halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, que es opcionalmente polisaturado y opcionalmente polisustituido, o representa el grupo C,-C6-alquilo, C,-C6-arilo, C,-C6-acilo, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-Ci-Cß-alquilo, C?-C6-alquilo-C?-C6-acilo, d-Cß-acilo-d-Cß-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo, d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo o CF3, donde C,-C6-alquilo, d-Cß-arilo, C,-C6-acilo, halo-C,-C6-alquilo, Ci-Cß-alquilo-Ci-Cß-alquilo, C,-C6-alquilo-C,-Cß-acilo, Ci-Cß-acilo-Ci-Cß-acilo, C?-C6-alquilo-C?-C6-arilo o d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido de manera igual o diferente con uno o más oxígeno, azufre o nitrógeno, o representa el grupo sulfonil-d-Cß-alquilo, sulfonamida o ciano, R3 representa C6-C12-arilo, el que está sustituido opcionalmente con uno o más d-Cß-alquilo o d-Cß-acilo de manera igual o diferente, que puede estar mono- o polisustituido, o puede estar sustituido con d-C6.alcoxilo, hidroxilo, ciano, C02-(d-C6-alqu¡lo), N-(C1-C6-alquilo)2, CO-NR4R5 o con CF3, representa un C5-C12-heteroarilo, que está sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno, con d-Cß-alquilo, d-Cß-acilo, d-Cß-alcoxilo, hidroxilo, ciano, C02-(d-Cß-alquilo), N-(C?-C6-alquilo)2, CO-NR4R5 o con CF3 o representa un C3-Cß-cicloalquilo, que está sustituido con uno o más halógeno, CF3, hidroxilo, ciano, COz-íd-Cß-alquilo), d-Cß-alquilo, d-Cß-acilo, N-(d-Cß-alquilo)2, CO-NR4R5 o 0,-06.8100X110, de manera igual o diferente R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, d-Cß-alquilo, d-C6-acilo, d-C6-alcox¡lo o CF3 de manera igual o diferente, representa un Cß-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, halógeno, d-Cß-alquilo, d-Cß-acilo, d-C6alcoxilo N-d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, CF3 o ciano de manera igual o dife-rente, representa un C5-C?2-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, halógeno, d-Cß-alquilo, d-Cß-acilo, d-C6.alcoxilo N-d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R es un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno más, C
2. Cß-alquilo, d-C6-ac¡lo, d-Cß-alcoxilo o CF3 de manera igual o diferente, o es un C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno o con un d-C6-alqu¡lo, d-Cß-acilo, d-C6alcoxilo N-d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, CF3 o ciano, o es un C5-C12-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más, halógeno, C?-C6-alquilo, d-Cß-acilo, C|-C6.alcoxilo N-C1-Cß-alquilo-C1-C6-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros que puede contener otros heteroátomos, y X es el grupo sulfonilo, (CH2)n o carbonilo, Y es un grupo -(CH2)2- o carbonilo Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n significa 0-4, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde los símbolos poseen los significados siguientes: R1 representa un hidrógeno, halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, o el grupo d-Cß-alquilo, d-Cß-arilo, d-Cß-acilo, halo-d-Cß-alquüo, d-C6-alqu¡lo-d-C6-alqu¡lo, d-Cß-alquilo-d-Cß-acilo, d-Cß-acilo-Ci-Cß-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo, d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo o CF3, donde d-Cß-alquilo, d-Cß-arilo, d-C6-acilo, halo-Ci-Cß-alquilo, C1-C6-alquilo-C1-Cß-alquilo, C C6-alquilo-d-Cß-acilo, d-Cß-acilo-Ci-Cß-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-ap?o o d-Cß-arilo-d-Cß-alquilo pueden estar interrumpidos una o más veces con oxígeno, azufre o nitrógeno o es el grupo sulfon¡lo-d-C6-alquilo, sulfonamida o ciano, de manera igual o diferente R2 representa un halógeno, CF3, un C3-C6-cicloalquilo, o es el grupo d-C6-alqu¡lo, d-Cß-arilo, d-C6-ac¡lo, halo-d-Cß-alquilo, d-C6-alquilo-d-C6-alqu¡lo, Ci-Cß-alquilo-d-Cß-acilo, C?-C6-acilo-C?-C6-acilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo, d-Ce-arilo-d-Cß-alquilo o CF3, donde d-Cß-alquilo, d-Cß-arilo, d-C6-ac¡lo, halo-d-Cß-alquilo, d-Cß-alquilo-d-Cß-alquilo, d-C6-alquilo-CrCß-acilo, d-Cß-acilo- d-C6-ac¡lo, d-Cß-alquilo-d-Cß-arilo o d-Cß-arílo-d-Cß-alquilo puede estar opcionalmente interrumpido de manera igual o diferente, con uno o más grupos oxígeno, azufre o nitrógeno, o es el grupo sulfonil-d-Cß-alquilo, sulfonamida o ciano, R3 representa que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más halógeno, con d-Cß-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-Ca-alquilo), C0-NR R5 o con CF3, representa un C5-d2-heteroar¡lo, que está sustituido opcionalmente de manera igual o diferente con uno o más cloro y/o flúor, con Ci-Cß-alquilo, d-C3-ac¡lo, d-C3.alcox¡lo ciano, hidro?ilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), CO-NR1R5 o con CF3, es un C3-Cß-cicloalquilo, que está sustituido opcionalmente con uno o más cloro y/o flúor, CF3, ciano, CrC3-alquilo, CrC3-acilo, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(C1-C3-alquilo), C0-NR4R5 o C,-C3-alcoxilo de manera igual o diferente, R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo o CF3 de manera ¡gual o diferente, es un C6-Ci2-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno más halógeno, d-C3-alqu¡lo, C C3-acilo, C?-C3.alco?¡lo N-d-C3-alquilo-C?-C3-alqu¡lo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente o es un C5-Ci2-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alqu??o, C?-C3-acilo, d-C3.alcoxilo N-d-d-alquilo-d-Cs-alquilo, CF3 o ciano de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 representa un hidrógeno, un C3-C6-c¡cloalqu¡lo, que está opcionalmente sustituido con uno más d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo o CF3 de manera igual o diferente, es un C6-Ci2-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alquilo, d-C3- acilo, d-C^alcoxilo N-d-Cs-alquilo-d-d-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un C5-C12-heteroarilo, que está opcionalmepte sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, C?-C3-alcoxilo N-d-C3-alqu¡lo-C?-C3-alquilo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R4 y R5 juntos pueden formar un anillo de 5-8 miembros que puede contener otros heteroátomos, y X es el grupo sulfonilo, (CH2)2 o carbonilo, Y es un grupo -(CH2)n- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre, y n representa 0 - 2 asi como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde los símbolos poseen los significados siguientes: R representa un hidrógeno, R2 es C3-C6-cicloalquilo, d-Cß-alquilo, CF3, ciano, bromo, o el grupo -OCF3, -S02-CH3, R3 representa un C6-C12-arilo, que puede estar opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más halógeno, Ci-Cß-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), C0-NR4R5 o CF3, es un C5-C?2-heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido de manera igual o diferente con uno o más cloro y/o flúor, con d-Cß-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alco?¡lo, ciano, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), CO-NR4R5 o con CF3, es un Qj-Cß-cicloalquilo, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más cloro y/o flúor, CF3, ciano, d-C3-alquilo, d-C3-ac¡lo, hidroxilo, N-(CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), CO-NR4R5 o d-C3-alcoxilo de manera igual o diferente,
3. R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-cicloalquilo, que está opcionalmente sustituido de manera igual o diferente, con uno más d-C3-alqu¡lo, C C3-acilo, d-C3-alco?ilo o CF3, es C6-C12-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno más halógeno, d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo N-d-C3-alquilo-d-C3-alqu¡lo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente o es un C5-C12-heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, C?-C3-alcoxilo N-Ci-d-alquilo-d-d-alquilo, CF3 o ciano de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 representa un hidrógeno, X representa un grupo sulfonilo o carbonilo o -(CH2)2, Y representa un grupo -(CH2)2- o carbonilo, Z representa un nitrógeno, A representa un oxígeno o azufre y n representanta 0-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde los símbolos poseen los significados siguientes R1 es un hidrógeno, R2 es un C3-C6-cicloalquilo, d-C6-alquilo, CF3, ciano, bromo, o el grupo -OCF3, -S02-CH3 y se encuentran en posición -para, R3 es un C6-C12-arilo, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces de manera igual o diferente, con halógeno, C?-C3-alquilo, acetilo, metoxilo, etoxilo, ciano, hidroxilo, N-(CH3)2,
4. C02-(d-C3-alqu¡lo), CO-NHR5 o CF3 es un C5-C?2-heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido una o dos veces con cloro y/o flúor de manera igual o diferente, con d-C3-alquilo, acetilo, metoxilo, etoxilo, ciano, hidroxilo, N- (CH3)2, C02-(d-C3-alquilo), CO-NHR5 o con CF3, es un C3-Cß-cicloalquilo, R4 representa un hidrógeno, un C3-C6-c¡cloalquilo, que está opcionalmente sustituido con uno más d-C3-alqu¡lo, d-C3-acilo, d-C3-alcoxilo o CF3 de manera igual o diferente, es un C6-d2-arilo, que está opcionalmente sustituido con uno más halógeno, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo N-d-d-alquilo-d-d-alquílo, CF3 o ciano de manera igual o diferente o es un C5-C12-heteroarilo, que está sustituido con uno o más halógeno, d-C3-alquilo, d-C3-acilo, d-C3-alcox¡lo N-d-C3-alqu¡lo-d-C3-alqu¡lo, CF3 o ciano, de manera igual o diferente, o es un d-Cß-alquilo, que puede estar sustituido aleatoriamente, R5 es un hidrógeno, X es un grupo sulfonilo o carbonilo o es -(CH2)n, Y es un grupo -(CH2)n- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n representa 1-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde los símbolos poseen los signifi-cados siguientes R1 representa un hidrógeno, R2 representa un butilo terciario, iso-propilo, iso-butílo, sec- butilo, ciano, bromo o el grupo -O- CF3, -S02-CH3 y se encuentra en posición -para, R3 es el grupo /N\ R4 representan hidrógeno o el grupo -(CH2)n-N-(CH3)2, -(CH2)2-CH3, -(CH2)2-NH-COCH3, - (CH2)-CHCH3-OH, -(CH2)2-0-CH3, -(CH2)2-OH, -CHCH3-CH2-OH, -(CH2)3-C(CH3)2-CH2-OH,-CH2- R5 es un hidrógeno, X es un grupo sulfonilo o carbonilo o es -(CH2)n, Y es un grupo -(CH2)2- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n representa 1-2, así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde los símbolos poseen los significados siguientes R1 representa un hidrógeno, R2 representa un butilo terciario, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, ciano, bromo, o el grupo -O- CF3, -S02-CH3 y se encuentra en posición -para, R3 R4 es hidrógeno o el grupo, -(CH2)-CHCH3-0H, -(CH2)2-0-CH3, -CHCH3-CH2-OH,.-(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH,.-CH2-CN, R es hidrógeno, X es un grupo sulfonilo- o carbonilo, o es -(CH2)2- Y es un grupo -(CH2)2- o carbonilo, Z es un nitrógeno, A es un oxígeno o azufre y n representa 1 - 2 así como sus isómeros, diastereómeros, enantiómeros y sales.
7. 7. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 seleccionados del grupo que contiene los siguientes compuestos: (2-hidroxipropil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen- 2-carbo?ílico (2-hidroximetiletil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzotiofen-2-carboxílico tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2- carboxílico (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzotiofen-2- carboxilico (tetrahidropiran-4-il)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2- carbo?ílico (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2- carboxílico (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 5-(4-ter-butilfenilsulfonilamino)-3-fen¡l-benzo[b]tiofen-2- carboxílico ciclopentil-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico - (4-piridil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-meto?i-etil)-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2- carboxílico ciclohexil-amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2-hidroxi-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2- carboxilico (2-propen-1-il)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2- carboxílico (2-acetilamino-etil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil-benzo[b]tiofen-2- carboxílico (5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)amida del ácido 5-(4-ter-butil-fenilsulfonilamino)-3-fenil- benzo[b]tiofen-2-carboxílico - (2-hidroxipropil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilfenilsulfonilamino)-3-fenil-1-benzofuran-2- carboxílico 2-hidroxi-1-metiletil)amida del ácido (+/-)-5-(4-ter-butilbencenosulfonilamino)-3-fenil-1- benzofuran-2-carboxílico
8. 8. Un medicamento que contiene al menos uno de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1- 7.
9. 9. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 8, el cual contiene una dosis efectiva del compuesto de la fórmula general 1.
10. 10. Uso del compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 que es para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades producidas por trastornos del metabolismo de AMPc.
11. 11. Uso del compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 que es para preparar un medicamento para la contracepción.
12. 12. Uso del compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con las reivindicacio-nes 1-9 que es para preparar un medicamento para inhibir la adenilato ciclasa soluble.
13. 13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9 que se utiliza como medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 11 y 12 con formulaciones y coadyuvantes apropiados.
14. 14. Uso del compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con las reivindicaciones 1- 12 que es en forma de un preparado farmacéutico para la aplicación enteral, parenteral y oral.