MX2007013736A - Derivados de piperidina 3-mono- y 3,5-disustituida como inhibidores de renina. - Google Patents

Derivados de piperidina 3-mono- y 3,5-disustituida como inhibidores de renina.

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MX2007013736A
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Ichiro Umemura
Fumiaki Yokokawa
Osamu Irie
Claus Ehrhardt
Eric Vangrevelinghe
Daniel Kaspar Baeschlin
Werner Breitenstein
Nils Ostermann
Juergen Klaus Maibaum
Atsuko Nihonyanagi
Masaki Suzuki
Juerg Zimmermann
Simon Rudisser
Muneto Mogi
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de 3,5-piperidina, a estos compuestos para utilizarse en el diagnostico y el tratamiento terapeutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase para la preparacion de una formulacion farmaceutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de 3,5-piperidina, y/o a un metodo de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de 3,5-piperidina, a un metodo para la fabricacion de un compuesto de 3,5-piperidina, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su sintesis. En especial, los compuestos de 3,5-piperidina tienen la formula I: (ver formula (I)) en donde los simbolos tienen los significados descritos en la memoria descriptiva.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA 3-MONO- Y 3,5-DISUST-TUIDA COMO INHIBIDORES DE RENIÑA La invención se refiere a compuestos de 3,5-piperidina, a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (= trastorno) que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esta clase en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de 3,5-piperidina, y/o a un método de tratamiento, el cual comprende administrar un compuesto de 3,5-piperidina, a un método para la fabricación de un compuesto de 3,5-piperidina, y a intermediarios novedosos y pasos parciales para su síntesis. En especial, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I: (I) en donde: cada Ri, independientemente de los otros (presente si p > 0), es un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(-O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo ¡nsustituido o sustituido como se define más adelante; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono-o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átpmos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftil-, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono- y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-)-amino-sulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil- alquilo insustituido o sustituido, o, si G es oxilo, tio, o imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados justamente mencionados, o es acilo; R es (si hay más de un R presente, independientemente unos de otros) seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo, benzoílo, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxi-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, nitro y ciano; en donde, si p es cero, cuando menos un R, de preferencia no más de un R, puede ser Ri como se define anteriormente; A es NH, CH2, S(O)0.2, O, CH=CH, CH2CH2, CH20, CH2S(O)0-2, CH2NH, C(=0)NH o S02NH, en donde, en cada caso, H no está reemplazado, o un H puede estar reemplazado por una fracción Rx seleccionada a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, etilo o propilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como hidroxi-metilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi-metilo, hidroxilo, halógeno, tal como flúor, cloro o bromo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo o propoxilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, tal como N-mono- o N,N-dimetil-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, tal como terbutoxi-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo o ciclobutilo, o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como ciclopropil-metilo; D es N, CH, CH=C, CH2CH, CHO, CHS(O)0.2, CH2N, NHCH, C(=0)N o S02N, en donde, en cada caso, un H, si está presente, no está reemplazado, o uno o dos (de preferencia uno) puede estar reemplazado por una fracción fí como se define anteriormente, si p es 1 ó 2, de preferencia 1; E es carbonilo (C( = 0)) alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (halo, hidroxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benciloxilo); T es carbonilo o metileno; G es un oxilo (O), tio (S) o imino insustituido (NH) o sustituido (NR4), C(=0)NH (enlazado en el carbonilo del lado izquierdo con el anillo de piperidina en la fórmula I, en el NH del lado derecho con R3 en la fórmula I) o C(=0)NR4 (enlazado en el carbonilo del lado izquierdo con el anillo de piperidina en la fórmula I, en el NR4 del lado derecho con R3 en la fórmula I), en donde R4 es un sustituyente de imino (como se define para imino sustituido) ; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es de 0 (cero) a 4; n es de 0 (cero) a 4; y p es 0 (cero) , 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1 ; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad inhibidora sobre la enzima natural renina. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (incluyendo este término también la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades seleccionadas a partir de, entre otras, hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, en especial hasta donde estas enfermedades puedan ser moduladas por la inhibición de la renina.
Más adelante se enlistan las definiciones de los diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención, así como su uso y síntesis, los materiales de partida y los intermediarios, y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una, o todas las expresiones generales o símbolos empleados en la presente divulgación, y que por consiguiente, producen las modalidades preferidas de la invención, de preferencia se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en instancias específicas, ya sea individualmente o bien como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "CT-C -" define una fracción con hasta e incluyendo máximo 7, en especial hasta e incluyendo máximo 4, átomos de carbono, siendo esta fracción de cadena ramificada (una o más veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un átomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en especial como metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, o butilo terciario. Halo o halógeno es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo; en donde halógeno se menciona en conexión con otra fracción, por ejemplo, en halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono o halo-arilo, también, si no se menciona de una manera explícita, esto puede significar que están presentes uno o más (por ejemplo, hasta tres) átomos de halógeno; como ejemplos detallados para halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, se pueden mencionar trifluoro-metilo, 2,2-difluoro-etilo o 2,2,2-trifluoro-etilo. Un sustituyente fí^ de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(-O)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N , N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. Otras alternativas para Ri se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-birazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-furanonilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil- o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo; tal como bencil- o naftil-metilo o -etilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)- amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o nafti lo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, (N , N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono-o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; más especialmente Ri es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor, cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo, N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirazolilo, pirazolil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1 -ilo, nitro o ciano. Alquilo insustituido o sustituido es de preferencia alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y que está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H- 1 ,4-benzodioxinilo y benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halotioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil- y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 1 a 7 átomos de carbono, alquilendioxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo (-S-OH), sulfinilo (-S(=0)-OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S(=0)-), fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo (-S(0)2OH), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S02-), fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. Alquenilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos son vinilo o alilo. Alquinilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más triples enlaces, y es más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido. Un ejemplo es prop-2-inilo. Arilo insustituido o sustituido de preferencia es una fracción de arilo mono- o poli-cíclica, en especial monocíclica, bicíclica, o tricícl ica con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo (muy preferido), naftilo (muy preferido), indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones, de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(K)p-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(L)q-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, p y q, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de K y L, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NM-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-;-NM-S02-, -S02-NM; -NM-CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-S02-NM-, en donde M es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante; én especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1.4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 2H,3H-1,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-furanonilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil- o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, d ¡-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di- (naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carbo?ilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulf inilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo. De una manera especialmente preferible, arilo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor, cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidro?i-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carbo?ilo, carbamoílo, N-(alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirazolilo, pirazolil-alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1 -ilo, nitro y ciano. Heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, de preferencia mono- o bi- o tri-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, o saturado, con de preferencia 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno ( = N-, -NH- o -NH- sustituido), oxígeno, azufre (-S-, -S(=0)- o -S-(=0)2-), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y a partir de oxo. De preferencia, heterociclilo (que está insustituido o sustituido como justamente se mencionó) se selecciona a partir de las siguientes fracciones (el asterisco marca el extremo del enlace que se enlaza al resto de la molécula de la fórmula I): P' Q> ¡0 Qp G- " - HG-H . O- O- C^ Ho . O H H\ OO H . OXI U OX I U oB p?0a? p o; H?0a? µ * c u ox u en donde, en cada caso, cuando está presente un H , el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva al resto de la molécula, el H puede estar reemplazado con dicho enlace y/o el H puede estar reemplazado por un sustituyente, de preferencia como se define anteriormente . Como el heterociclilo se prefiere especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo (= oxo-pirazolidinilo), triazolilo, tetrazolilo, 1 ,3- oxazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo (= oxo-tetrahidro-furanilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, isoquinolilo o 1-benzo-tiofenilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes como se menciona anteriormente para arilo sustituido, de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo. En el caso de los heterociclos que incluyen un miembro del anillo de NH, los sustituyentes, hasta donde estén enlazados por medio de un átomo de carbono o de oxígeno, pueden estar enlazados de preferencia en el nitrógeno en lugar del H. Cicloalquilo insustituido o sustituido es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente monocíclico, el cual puede incluir uno o más dobles enlaces (por ejemplo, en cicloalquenilo) y/o triples enlaces (por ejemplo, en cicloalquinilo), y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo. Se prefiere ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. Acilo es de preferencia aril-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, o (en especial si G es oxilo o de preferencia si es NR4, en especial imino (NH)) en el caso de acilo R3, alquil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, aril-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, carbamoílo (menos preferido), N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo, sulfamoílo (menos preferido) o N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo ¡nsustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-amino-sulfonilo; con la condición de que, en los casos de las fracciones enlazadas con -oxi-carbonilo, G es NR4, de preferencia NH; en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido y alquilo insustituido o sustituido son de preferencia como se describe anteriormente. Se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo o naftoílo insustituido o mono-, di-, o tri-(halo)-sustítuido, pirrolidinil-carbonilo insustituido o sustituido por fenilo, en especial fenil-pirrolidino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o (fenil-sulfonilo (insustituido o sustituido por halógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo. "-Oxi-carbonil-" significa -0-C(=0)-, "amino-carbonilo" significa, en el caso de mono-sustitución, -NH-C(=0)-, en el caso de doble sustitución también el segundo hidrógeno es reemplazado por la fracción correspondiente. Por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-C(-O)-, N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)amino-carbonilo es (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)2N-C(=0)-. Alquileno es en especial alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y puede ser ramificado o lineal; se prefiere metileno (CH2), etileno (CH2CH2), trimetileno (CH2CH2CH2) o propileno (CH3-CHCH2). En aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, la parte de alquilo es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, en aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En imino sustituido NR4, un sustituyente de imino R4 de preferencia se selecciona a partir de acilo, en especial alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-carbonilo (= benzoílo), alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o fenil-sulfonilo, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y en especial a partir de una o dos fracciones seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes. Como NR4 se prefiere alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-imino, mono-o di-(fenilo, naftilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonil-imino (por ejemplo, 4-metoxi-benzoil-imino), o en especial m< ono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-imino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-imino. En donde se dan grupos tales como C(=0)NH o CH2CH2 o átomos tales como N, se enlazan mediante los enlaces indicados en la fórmula I (o sus precursores), y por consiguiente, no se repiten los enlaces. La expresión "en donde, en cada caso, H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción R, como se define anteriormente, si p es 1" significa que un H en las fracciones respectivas A o D es reemplazado por R^ En las fracciones A y D, los enlaces al resto de la molécula son tales que el nitrógeno (excepto si está presente como una sal, en donde el nitrógeno también puede enlazarse con un hidrógeno adicional) es trivalente, el oxígeno es divalente, y el carbono es tetravalente. Azufre como S es divalente, como S(=0) tetravalente, y como S(0)2 hexavalente. Por consiguiente, como A, por ejemplo, incluyendo los enlaces mostrados en la fórmula I, CH2 representa -CH2-, S(O)0-2 represente -S(O)0.2-, CH=CH representa -CH=CH2-, CH20 representa -CH20-, CH2S(O)0. representa -CH2S(O)0.2-, CH2NH representa -CH2-NH-, C(=0)NH representa -C(=0)NH-, S02NH representa -S02NH. Como D, incluyendo los enlaces mostrados en la fórmula I, N representa nitrógeno con tres enlaces (dos para formar el anillo, el tercero para enlazarse con E), CH representa CH con tres enlaces adicionales (dos para formar el anillo, el tercero para enlazarse con E), en CH=C y CH2-CH el átomo de carbono izquierdo tiene un enlace adicional para formar el anillo, y el átomo de carbono derecho tiene dos enlaces adicionales ((uno para completar el anillo, el otro para enlazarse con E), en CHO el átomo de carbono tiene dos enlaces adicionales (uno para completar el anillo, el otro para enlazarse con E), y O un enlace adicional para formar el anillo, en CHS(O)0-2> el átomo de carbono tiene dos enlaces adicionales (uno para completar el anillo, el otro para enlazarse con E), y S un enlace adicional para formar el anillo, en CH2N el átomo de carbono tiene un enlace adicional para completar el anillo, y N tiene dos enlaces adicionales (uno para formar el anillo, uno para enlazarse con E), en NHCH el nitrógeno tiene un enlace adicional para completar el anillo, y el átomo de carbono tiene dos enlaces adicionales (uno para completar el anillo, uno para enlazarse con E), en C(=0)N el átomo de carbono tiene un enlace adicional para completar el anillo, y el nitrógeno tiene dos enlaces adicionales (uno para completar el anillo, uno para enlazarse con E), y en S02N, el azufre tiene un enlace adicional para completar el anillo, y el nitrógeno tiene dos enlaces adicionales (uno para completar el anillo, el otro para enlazarse con E). En términos generales, en donde hay sustituyentes presentes, éstos reemplazan un hidrógeno, por ejemplo, en el caso de R y/o R,. En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones, en donde: cada R,, independientemente de los otros (presente si p > 0), es un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -CO-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante; o fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido; R3 es alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido o, si G es imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados justamente mencionados, o es acilo; A es CH2, O, CH = CH, o CH2CH2, en donde, en cada caso, H no está reemplazado, o uno o dos pueden estar reemplazados por una fracción fí-i como se define anteriormente, si p es 1; D es N, CH, o NHCH, en donde, en cada caso, un H, si está presente, no está reemplazado, o uno puede estar reemplazado por una fracción R, como se define anteriormente, si p es 1; E es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (halógeno, hidroxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzoiloxilo); T es carbonilo o metileno; G es oxilo, imino insustituido o sustituido (NR4), C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es un sustituyente de imino; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es 0; n es 0; y p es 0 (cero) o 1 ; o una sal del mismo. Las siguientes modalidades preferidas de las fracciones y símbolos en la fórmula I se pueden emplear independientemente unas de otras para reemplazar las definiciones más generales y, por consiguiente, para definir especialmente las modalidades preferidas de la invención, en donde las definiciones restantes de otras fracciones, respectivamente, se pueden mantener amplias, como se definen en las modalidades de la invención definidas anteriormente o más adelante. Definiciones preferidas para Ri R-, de preferencia está ausente (p es cero) o es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. R solamente puede estar presente si cuando menos uno de A o D (sin que Ri esté enlazado) puede llevar un (= cuando menos uno) hidrógeno. Ri entonces reemplaza a un hidrógeno. En una modalidad, R1 está ausente. En una segunda modalidad, R1 es un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, de preferencia -O-, -NV- y -CO-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo. Los ejemplos incluyen: (a) -(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, de preferencia metilo, etilo o hexilo normal, más preferiblemente metilo o hexilo normal; (b) -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, tal como -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2CH20 CH2CH3, más preferiblemente -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3, -CH2CH2CH2CH2OCH3, más preferiblemente -CH2CH2CH2OCH3; (c) -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-OH, de preferencia -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-OH, tal como -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, más preferiblemente -CH2CH2CH2OH; (d) -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-0-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia -(alquileno de 1 a 2 átomos de carbono)-0-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-0-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, tal como -CH2OCH2CH2OCH3; (e) -(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)N(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como -(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-C(0)N(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia -CH2CH2CH2-C(0)N(metilo)-CH3. Se prefieren más los ejemplos de (a) y (b). En una tercera modalidad, R-\ es fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia fenil-CH2CH2- o fenil-CH2CH2CH2-, en donde el fenilo está insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, ciano, o hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia insustituido. En una cuarta modalidad, R es heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como heterociclil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia heterociclil-CH2CH2CH2CH2-, en donde heterociclilo es de preferencia mono- o bi-cíclico, más preferiblemente monocíclico, tal como un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual es de preferencia aromático o saturado, más preferiblemente saturado, que contiene 1, 2 ó 3, tal como 2, heteroátomos seleccionados a partir de N y O. Los ejemplos preferidos de heterociclilo incluyen morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo, más preferiblemente morfolinilo. El anillo heterocíclico está insustituido o sustituido con alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, ciano, o hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia insustituido. Más preferiblemente, R1 es como se define en (b). Ri de preferencia está enlazado a D en un compuesto de la fórmula I, como se ilustra en la siguiente fórmula I*, la cual muestra una clase preferida de los compuestos de la fórmula I, en donde R^ R2, R3, R, A, D, E, T, G, m y n tienen los significados dados anteriormente o de preferencia más adelante, para un compuesto de la fórmula I; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. De una manera alternativa, R^ puede estar ausente (p=0) y una fracción R puede tener el significado de R^ como se da anteriormente en la presente o más adelante en la presente, de tal manera que también un compuesto de la fórmula I**: en donde R2, R3, R, A, D, E, T, G, m y n tienen los significados dados anteriormente o de preferencia más adelante para un compuesto de la fórmula I, en donde en lugar de un R, está presente una fracción RJ que tiene los significados de R, dados anteriormente o de preferencia más adelante para un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Definiciones preferidas para R2 R2 es de preferencia hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido, por ejemplo, hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde el fenilo está insustituido o sustituido por halógeno, en especial cloro, más preferiblemente R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono tal como metilo. R2 se prefiere en especial como hidrógeno. Definiciones preferidas para R3 y G R3 es como se define en las reivindicaciones, de preferencia R3 es, en una primera modalidad, acilo como se define en la presente, más preferiblemente un grupo acilo como se estipula más adelante en las modalidades (a) a (g): (a) En una modalidad, R3 es aril-sulfonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de arilo del acilo, el sustituyente es fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, está de preferencia mono-, di-, o tri-sustituida, más preferiblemente mono- o disustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de arilo son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fenilo, halógeno, h idroxilo, nitro, am ino , ami no-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo , ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi lo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N -dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, alcano ílo de 1 a 7 átomos de carbono-am i no, N -alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfoni lo, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono, ami no-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono , carbamoil-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-haloalquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , carbamoi l-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclilo y heterociclilo, en donde el heterociclilo es de preferencia una fracción monocíclica con de preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros, el cual puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, de preferencia saturado o aromático, y que contiene de preferencia 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O; más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-fenilo, halógeno, hidroxilo, ciano, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-dialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-heterociclilo, y heterociclilo, en donde el heterociclilo es como se define anteriormente, en particular, metilo, O-metilo, Cl, F, CN, OCF3, OCHF2, CF3, NH(CO)CH3, OPh, OH, C(0)CH3, OCH2CH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2N(CH3)2, OCH2CH2CH2OCH3, OCH2CH2CH2OH, CH2-morfolino, metil-sulfonilo, y pirazolilo. (b) En una modalidad, R3 es heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido. La fracción de heterociclilo es de preferencia mono- o bi-cíclica, más preferiblemente bicíclica. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos, o los sistemas de anillos parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, muy preferiblemente parcialmente saturados. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 2, heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. El sistema de anillo puede contener una fracción oxo. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos bicíclicos de 9 a 11, de preferencia 10 miembros, que contienen preferiblemente 1 ó 2 de un átomo de nitrógeno o de oxígeno, en particular, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo-[1 ,4]-oxazinilo, 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-onilo, 2,3-dihidro-benzo-furanilo, 1 ,3-dihidro-indol-2-onilo, benzo-[1 ,2,5]-tiadiazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, benzo-tiofenilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo-[b][1 ,4]-dioxepinilo, o anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, que contienen de preferencia un átomo de S o de N, en particular piridilo y tiofenilo, en donde cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno , hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, am ino-alcoxi lo de 1 a 7 átomos de carbono , N-alcano ílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alq uiloxi lo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamo ílo y N -alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alqu ilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-heterocicli lo en donde el heterociclilo es de preferencia u na fracción monocíclica con de preferencia u n anillo de 5 ó 6 miembros , el cual puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático, de preferencia aromático, y q ue contiene de preferencia 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O; más p referiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono , o heterocicli lo como se defi ne anteriormente , en particular metilo , C F3, C(0)CH3 y oxazoli lo. Muy preferiblemente heterociclilo es insustituido. (c) En una modal idad, R3 es alquil-sulfonilo insustituido o sustituido . Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, muy preferiblemente metilo o etilo. La fracción de alquilo puede estar sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono- o tri-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenilo, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-carboxilo, y ciano, más preferiblemente halógeno tal como F o fenilo. (d) En una modalidad, R3 es cicloalquil-sulfonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo, más preferiblemente ciclopropilo. La fracción de cicloalquilo está de preferencia insustituida. (e) En una modalidad, R3 es alquil-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o butilo secundario, más preferiblemente metilo o butilo secundario.
La fracción de alquilo, en particular metilo, puede estar sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido (por ejemplo, con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo), heterociclilo sustituido o insustituido, de preferencia insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-carboxilo, y ciano, en donde la fracción de heterociclilo, en conexión con esto, de preferencia es monocíclica, aromática o saturada. Se prefieren los sistemas de anillos aromáticos. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, muy preferiblemente 1, heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente S o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de nitrógeno, en particular piridilo. Los sustituyentes más preferidos sobre alquilo son fenilo o piridilo sustituido o insustituido. (f) En una modalidad, R3 es alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal, butilo normal, butilo secundario o butilo terciario, más preferiblemente metilo, etilo o butilo terciario, muy preferiblemente metilo o butilo terciario. La fracción de alquilo, en particular metilo, puede estar sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido (por ejemplo, con -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo), heterociclilo sustituido o insustituido, más preferiblemente insustituido, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-carboxilo, y ciano, en donde la fracción de heterociclilo, en conexión con esto, de preferencia es monocíclica, aromática o saturada. Se prefieren los sistemas de anillos saturados. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, más preferiblemente 1, heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-furanilo o tetrahidro-piranilo. Los sustituyentes más preferidos sobre alquilo son tetrahidro-furanilo o tetrahidropiranilo. (g) En una modalidad, R3 es heterocicliloxi-carbonilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para la fracción de heterociclo son los anillos monocíclicos aromáticos o saturados. Se prefieren los sistemas de anillos saturados. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1 , 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, muy preferiblemente 1 , heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S , más preferiblemente O o N . Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos de 5 ó 6 miembros que contienen de preferencia un átomo de oxígeno, en particular tetrahidro-furanilo o tetrahidro-piranilo. Los sustituyentes más preferidos sobre alquilo son tetrahidro-furanilo o tetrahidro-pi ranilo. Cuando R3 es acilo, R, de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es acilo, T es de preferencia C(O) . Cuando R3 es acilo, G es de preferencia imino con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. En una segunda modalidad , R3 es alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos preferidos para alquilo son alquilo de 1 a 7 átomos de carbono de cadena ramificada o recta, el cual puede estar sustituido o insustituido. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo, isopropilo, propilo normal , butilo normal, butilo secundario, butilo terciario, o neopentilo, más preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, butilo secundario, neopentilo, más preferiblemente metilo, etilo, butilo secundario, neopentilo. La fracción de alquilo puede estar sustituida. Cuando la fracción de alquilo está sustituida, de preferencia está mono-, di- o tri-sustituida, más preferiblemente mono- o tri-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de alquilo son como se definen en la presente, de preferencia O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenilo, nitro, amino, amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N,N-carboxilo, y ciano. Más preferiblemente OH o aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como CH2N(CH3)2. De una manera muy preferible, alquilo de cadena recta está insustituido y alquilo de cadena ramificada está sustituido o insustituido. Cuando R3 es alquilo, R1 de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es alquilo, T es de preferencia C(O). Cuando R3 es alquilo, E es de preferencia CH2. Cuando R3 es alquilo, G es de preferencia imino con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente etilo. De una manera alternativa, cuando R3 es alquilo, G es de preferencia (CO)NR4 con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. Cuando R3 es alquilo la fracción tricíclica es de preferencia: En una tercera modalidad, R3 es cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos incluyen cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como cicloalquil-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, de preferencia cicloalquil-CH2-. Los ejemplos preferidos para la fracción de cicloalquilo son los anillos monocíclicos, de preferencia cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente cicloalquilo de 3, 4, 5, y 6 átomos de carbono, muy preferiblemente ciciohexilo. La fracción de cicloalquilo puede estar sustituida o insustituida. Cuando la fracción de cicloalquilo está sustituida, de preferencia está mono-sustituida. Los sustituyentes adecuados para la fracción de cicloalquilo son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenilo insustituido o sustituido, naftilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftiloxilo, insustituido o sustituido, de preferencia insustituido, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, nitro, amino, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, y ciano, más preferiblemente fenilo o naftilo. De una manera muy preferible, la fracción de cicloalquilo está insustituida. Cuando R3 es cicloalquilo, R1 de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es cicloalquilo, T es de preferencia C(O). Cuando R3 es cicloalquilo, E es de preferencia CH2. Cuando R3 es cicloalquilo, G es de preferencia (CO)NR4 con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono tal como etilo. Cuando R3 es cicloalquilo la fracción tricíclica es de preferencia: En una cuarta modalidad, R3 es aril-alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos incluyen aril-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como aril-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, de preferencia aril-CH2- y aril-CH2-CH2-. Los ejemplos preferidos de la fracción de arilo incluyen fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo. Cuando la fracción de arilo está sustituida, está de preferencia mono- o di-sustituida. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN, metoxi-propiloxilo, N(metoxi-propil)-amino, N(acetil)-amino, y N(metoxi-propil)-(acetil)-amino. Muy preferiblemente, arilo está insustituido o di-sustituido con OMe. Cuando R3 es aril-alquilo, R1 de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es aril-alquilo, T es de preferencia C(O). Cuando R3 es aril-alquilo, E es de preferencia CH2. Cuando R3 es aril-alquilo, G es de preferencia (CO)NR4 con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo o etilo. Cuando R3 es aril-alquilo, la fracción tricíclica es de preferencia: En una quinta modalidad, R3 es heterociclil-alquilo insustituido o sustituido. Los ejemplos incluyen heterociclil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como heterociclil-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, de preferencia heterociclil-CH2- y heterociclil-CH2-CH2-. La fracción de heterociclilo es de preferencia mono- o bi-cíclica. Se prefieren los sistemas de anillos saturados, aromáticos, o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos bicíclicos de 9 a 11, de preferencia de 10 miembros, de preferencia parcialmente saturados, que preferiblemente contienen un átomo de oxígeno, en particular, 2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxinilo, o los anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, de preferencia aromáticos o saturados, que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en particular, piridilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo o [1 ,3]-dioxalanilo, en donde cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular, metilo, O-metilo, Cl, Br, CN, metoxi-propiloxilo, N(metoxi-propil)-amino, N(acetil)-amino, y N(metoxi-propil)-(acetil)-amino. Más preferiblemente heterociclilo está insustituido o sustituido con OMe. Cuando R3 es heterociclil-alquilo, R1 de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es heterociclilalquilo, T es de preferencia C(O). Cuando R3 es heterociclil-alquilo, E es de preferencia CH2. Cuando R3 es heterociclil-alquilo, G es de preferencia (CO)NR4 con R4 como H o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono tal como metilo, etilo o propilo. Cuando R3 es heterociclilalquilo la fracción tricíclica es de preferencia: En una sexta modalidad, R3 es heterociclilo insustituido o sustituido. La fracción de heterociclilo es de preferencia mono- o bicíclica, más preferiblemente monocíclica. Se prefieren los sistemas de anillos saturados, aromáticos, o parcialmente saturados, en particular en donde uno de los anillos es aromático y el otro es saturado o parcialmente saturado, más preferiblemente saturado. La fracción de heterociclo tiene de preferencia 1, 2 ó 3, más preferiblemente 1 ó 2, muy preferiblemente 1, heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, más preferiblemente O o N. Los ejemplos particularmente preferidos incluyen los anillos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, de preferencia saturados, que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N y O, en particular, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde cada heterociclilo está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son como se definen en la presente, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, ciano, hidroxilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, en particular, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo. Más preferiblemente heterociclilo está insustituido o sustituido con OH, -(CO)NH2, -C(0)OMe o CH2OMe. Cuando R3 es heterociclilo, R^ de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando R3 es heterociclilo, T es de preferencia C(O). Cuando R3 es heterociclilo, E es de preferencia CH2. Cuando R3 es heterociclilo, G es de preferencia oxilo. Cuando R3 es heterociclilo, la fracción tricíclica es de preferencia: En una modalidad, G es de preferencia imino (NH), C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En una primera modalidad, G es oxilo. Cuando G es o?ilo, R^ de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando G es oxilo, T es de preferencia C(O). Cuando G es oxilo, E es de preferencia CH2. Cuando G es oxilo, R3 es de preferencia heterociclilo. Cuando G es oxilo, la fracción tricíclica es de preferencia: En una segunda modalidad, G es ¡mino insustituido (NH).
En una tercera modalidad, G es imino sustituido (NR4), en donde R4 es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando G es imino sustituido (NR4), R-¡ de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando G es imino sustituido (NR4), T es de preferencia C(O). Cuando G es imino sustituido (NR4), E es de preferencia CH2. Cuando G es imino sustituido (NR4), R3 es de preferencia acilo específicamente como se define en (a) a (g), más preferiblemente uno de (a), (c), (e), (f) y (g), o es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono insustituido o sustituido. Cuando G es imino sustituido (NR4), la fracción tricíclica es de preferencia: En una cuarta modalidad, G es C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Cuando G es C(=0)NR4, R^ de preferencia está presente y como se define en la presente. Cuando G es C(=0)NH o C(=0)NR4, T es de preferencia C(O). Cuando G es C(=0)NH o C(-0)NR4, E es de preferencia CH2. Cuando G es C(=0)NH o C(=0)NR4, R3 es de preferencia aril-alquilo, heterociclil-alquilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . Adicionalmente, cuando G es C(=0)NH, R3 también es de preferencia cicloalquil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Cuando G es C(=0)NH o C(=0)NR4, la fracción tricíclica es de preferencia: En una modalidad, R3 es de preferencia arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo; o si G es NH o NR4, de preferencia NH, aril-sulfonilo insustituido o sustituido, por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, halo- o (halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-sulfonilo; o alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; o si G es C(=0)NH o C(=0)NR4, de preferencia C(=0)NH, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono. G es de preferencia imino (NH), C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra posible modalidad preferida, G-R3 es hidrógeno. Sin embargo, se prefieren los compuestos de la fórmula I, en donde G-R3 tiene uno de los significados dados en la presente divulgación diferentes de hidrógeno. Definiciones preferidas para R R se selecciona a partir del grupo de fracciones mencionadas para R anteriormente o, si p = 0, uno o más, de preferencia 1 R puede tener uno de los significados dados para R^ anteriormente. Definiciones preferidas para A y D En la definición de A, CH20, CH2S(O)0.2, CH2NH, C(=0)NH o S02NH incluyen ambas orientaciones de la fracción respectiva, es decir, también la orientación invertida (como OCH2, S(O)0-2CH2, NHCH2, NHC(=0) o NHS02l respectivamente), pero solamente una de estas orientaciones si se encuentra en cada molécula o compuesto individual de la fórmula I. En la definición de D, CH = C*, CH2CH*, *CHS(O)0.2, CH2N*, *CHNH, C(=0)N* o S02N* incluyen ambas posibles orientaciones de la fracción respectiva, es decir, también la orientación invertida (como *C=CH, *CHCH2, S(O)0-2C*H, *NCH2, NHCH*, *NC(=0) o *NS02, respectivamente), pero solamente una de estas orientaciones si se encuentra en cada molécula o compuesto individual de la fórmula I. El asterisco indica la posición del enlace con E. Cuando un sustituyente Rx está presente en A, éste se selecciona a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono*, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono#, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono#, hidroxilo(#), halógeno, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono(#), halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono*, amino(#), N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino(#), alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo#, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono* o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono*, en donde en especial solamente las fracciones marcadas con # pueden estar enlazadas a un nitrógeno, y aquéllas marcadas con (#) con menor preferencia. A es de preferencia O, CH2 (metileno) o CH2CH2 (etileno), más preferiblemente O. D es de preferencia CH, CRi, N, CH=C o NHCH, más preferiblemente CH o CR!. De una manera muy preferible, está presente cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S o N en el anillo central con A y D en la fórmula I, o este anillo central tiene cuando menos siete miembros del anillo. Los ejemplos preferidos de los anillos formados por A y D son: más preferiblemente Definiciones preferidas de E y T E es de preferencia metileno, etileno, hidroxi-trimetileno (en especial 2-hidroxi-trimetileno) o carbonilo; de preferencia, si E es metileno, etileno o hidroxi-trimetileno, entonces T es metileno o carbonilo; o si T es metileno, entonces E es carbonilo, metileno, etileno o hidroxi-trimetileno. De una manera muy preferible, E es metileno. T es de preferencia metileno o carbonilo, más preferiblemente carbonilo. Definiciones preferidas de m. n y p Cada uno de m, n y p es de preferencia 0 ó 1, más preferiblemente cualquiera de m es 0 (cero) y n es 1 , o n es 1 y m es 0 (cero). En una modalidad preferida tanto n como m son 0. De preferencia p es 0 ó 1 , más preferiblemente 1. En todas las definiciones anteriores, la persona que tenga experiencia en la materia, sin una indebida experimentación o consideración, será capaz de reconocer cuáles son pertinentes (por ejemplo, aquéllas que sean suficientemente estables para la fabricación de productos farmacéuticos, por ejemplo, que tengan una vida media de más de 30 segundos, o que formen equilibrios tautoméricos estables), y por consiguiente, de preferencia están abarcados por las presentes reivindicaciones, y que solamente se abarcan los enlaces y las sustituciones químicamente factibles (por ejemplo, en el caso de los dobles o triples enlaces, grupos amino o hidroxilo que llevan hidrógeno y similares), así como las formas tautoméricas donde estén presentes. Por ejemplo, de preferencia, por razones de estabilidad o factibilidad química, en -G-R3, G y el átomo de enlace como parte de R3 no son simultáneamente oxilo más oxilo, tio más oxilo, oxilo más tio, o tio más tio. Los sustituyentes que se enlazan por medio de un O o S que sea parte de ellos, de preferencia no están enlazados con nitrógeno, por ejemplo, en los anillos. Las sales son en especial las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I . Se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma sólida, en especial cristalina. Estas sales se forman, por ejemplo, como las sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de los compuestos de la fórmula I , con un átomo de nitrógeno básico (por ejemplo, imino o amino) , en especial las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo, los ácidos carboxílicos, fosfónicos , sulfónicos o sulfám icos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroxi-maleico, ácido metil-maleico, ácido benzoico, ácido metan- o etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencen-sulfónico, ácido 2-naftalen-sulfónico, ácido 1 ,5-naftalen- disulfónico, ácido N-cicIohexil-sulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la presencia de radicales negativamente cargados, tales como carboxilo o sulfo, también se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o con aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I también puede formar sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres (en donde sea aplicable, comprendidos en las preparaciones farmacéuticas), y por consiguiente, éstas son las preferidas. En vista de la estrecha relación entre los compuestos en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a "compuestos", "materiales de partida" e "intermediarios" anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, en especial a los compuestos de la fórmula I , se debe entender para referirse también a una o más sales de los mismos o a una mezcla de un compuesto libre correspondiente y una o más sales del mismo, cada uno de los cuales pretende inclui r también cualquier solvato, precu rsor metabólico, tal como éster o amida del compuesto de la fórmula I , o una sal de cualquiera o más de los mismos , como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se puede obtener diferentes formas de cristal, y entonces, también se incluyen. En donde se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, esto pretende significar uno (preferido) o más compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos, o similares individuales; en donde se utiliza el singular o el artículo indefinido ("un", "uno") , esto pretende incluir el plural o de preferencia el singular. Los compuestos de la presente invención poseen uno o más, o si G-R3 es diferente de hidrógeno, dos o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. Las configuraciones absolutas preferidas son como se indican en la presente de una manera específica. Sin embargo, la presente invención abarca cualesquiera posibles diaestereoisómeros aislados o puros, enantiómeros y enantiómeros geométricos, y mezclas de los mismos, por ejemplo, racematos. Como se describe anteriormente en la presente, la presente invención proporciona derivados de piperidina 3,5-sustituida de la fórmula I , estos compuestos para utilizarse en el tratamiento (profiláctico y/o terapéutico) de una enfermedad (= condición, trastorno) en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia de una enfermedad dependiente de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , métodos para la preparación del compuesto mencionado o de la preparación farmacéutica, y métodos para el tratamiento de las condiciones dependientes de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una composición farmacéutica del mismo. Una actividad "inapropiada" de la renina de preferencia se refiere a un estado de un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de renina que es demasiado alta en la situación dada (por ejemplo, debido a una o más de mala regulación, sobre-expresión por ejemplo, debido a amplificación genética o reconfiguración de cromosomas o infección por microorganismos, tales como virus que expresan un gen aberrante, actividad anormal por ejemplo, que conduzca a una especificidad de sustrato errónea o a una renina hiperactiva, por ejemplo, producida en cantidades normales, una actividad demasiado baja de las sendas que remueven el producto de actividad de renina, Una alta concentración de sustrato, y/o similares) , y/o que condice a, o que soporta, una enfermedad o trastorno dependiente de renina, como se menciona anteriormente y más adelante, por ejemplo, por una actividad de renina demasiado alta. Esta actividad de renina inapropiada, por ejemplo, puede comprender una actividad más alta que la normal , o además una actividad en el rango normal o inclusive más bajo que el normal que, sin embargo, debido a procesos precedentes, paralelos y/o subsiguientes, por ejemplo, señalización, efecto regulador sobre otros procesos, más alta concentración de sustrato o producto, y similares, conduce a un soporte directo o indirecto o mantenimiento de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que soporta el brote y/o la presencia de una enfermedad o trastorno de cualquier otra manera. La actividad inapropiada de la renina puede o no depender en paralelo de otros mecanismos que soporten el trastorno o la enfermedad, y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos en adición a la inhibición de la renina. Por consiguiente "dependiente" debe leerse como "dependiente entre otras cosas" (en especial en los casos en donde una enfermedad o trastorno dependa en realidad exclusivamente sólo de la renina) , de preferencia como "dependiente principalmente", más preferiblemente como "dependiente sólo esencialmente". Una enfermedad dependiente de una actividad (en especial inapropiada) de la renina también se puede definir justamente como una que responda a la modulación de la actividad de la renina, en especial que responda de una manera benéfica (por ejemplo, disminuyendo la presión sanguínea y/o aminorando los síntomas asociados con cualquiera o más de las otras enfermedades mencionadas en la presente) , en el caso de la inhibición de la renina. En donde se menciona una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo) y también en especial en donde se menciona un compuesto de la fórmula I para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico, el cual es de preferencia el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de una actividad inapropiada de la renina, esto se refiere de preferencia a cualquiera o más enfermedades o trastornos que dependen de una actividad inapropiada de la reni na natural (en especial humana) y/o una o más formas alteradas, alélicas o mutadas de la misma. Cuando subsecuentemente o en lo anterior se menciona el término "uso" (como verbo o nombre) (en relación al uso de un compuesto de la fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método de uso del mismo) , esto (si no se indica de una manera diferente o para leerse de una manera diferente en el contexto) incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se menciona de otra manera) : el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina, el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; un método de uso de uno o más compuestos de la fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica, la cual comprende uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; y uno o más compuestos de la fórmula I para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de una actividad (en especial inapropiada) de la renina; como sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico (por ejemplo, que demora o previene el establecimiento de una enfermedad o trastorno) o de preferencia terapéutico (incluyendo, pero no limitándose a preventivo, de demora del establecimiento y/o progreso, paliativo, curador, aliviador de los síntomas, reductor de los síntomas, aminorador de la condición del paciente, modulador de renina y/o inhibidor de renina) de estas enfermedades o trastornos, en especial de una o más enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o más adelante. Modalidades preferidas de acuerdo con la invención Los grupos de las modalidades preferidas de la invención mencionadas más adelante no deben considerarse como exclusivas, sino que más bien , por ejemplo, con el objeto de reemplazar las expresiones o símbolos generales con definiciones más específicas, partes de estos grupos de compuestos se pueden intercambiar utilizando las definiciones dadas anteriormente, o se pueden omiti r, como sea apropiado, y cada una de las definiciones más específicas, independientemente de cualesquiera otras, se puede introducir independientemente de, o junto con, una o más definiciones específicas diferentes por otras expresiones o símbolos más generales. En particular, se prefiere un compuesto de la fórmula I con una configuración dada en la siguiente fórmula IA: en donde R, , R2, R3, R, A, D, E, T, G , m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I , de preferencia como se da bajo las modalidades preferidas de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere un compuesto de la fórmula I , en donde: R1 f si está presente (presente si p = 1 ) es de preferencia un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alqui leno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=O)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o es alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono-o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por halógeno; R3 es arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo, cicloalquilo insustituido o sustituido de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, si G es NH, es aril-sulfonilo insustituido o sustituido, por ejemplo, (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- o (halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-sulfonilo, o alcoxicarbonilo, en especial alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcanoil)-amino, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o en especial halógeno; o, si p es cero, un R, si está presente, puede ser R como se define anteriormente; A es O, CH2 o CH2CH2, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción en donde, en cada caso, H no está reemplazado (preferido), o un H puede estar reemplazado por una fracción Rx seleccionada a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; D es N, CH, CH=C o NHCH, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción Ri como se define anteriormente, si p es 1; E es carbonilo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (hidroxilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); T es carbonilo o metileno; G es imino (NH) o C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se prefiere más un compuesto de la fórmula I, en donde: RL si está presente (presente si p = 1), es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde, si está presente, R de preferencia está enlazado como se muestra en la fórmula I* anterior; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial ciciohexil-metilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, o, si G es NH, es (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)- o (halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-sulfonilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; R es halógeno, en especial cloro; A es O, CH2 o CH2CH2; D es N, CH, CH = C o NHCH, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción Ri como se define anteriormente, si p es 1; E es carbonilo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (hidroxilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); T es carbonilo o metileno; G es imino (NH) o C(=0)NH; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un grupo preferido diferente de los compuestos de la fórmula I se refiere a un análogo de los compuestos descritos en el párrafo inmediatamente precedente, en donde Ri, R2, R, A, D, E, T, n, m y p son como se definen en el mismo, pero G¿R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los Ejemplos se proporcionan modalidades particulares de la invención, en especial de los compuestos de la fórmula I y/o sales de los mismos - la invención por consiguiente, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, seleccionado a partir de los compuestos dados en los Ejemplos, así como el uso de los mismos. Proceso de fabricación Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, se prepara de una manera análoga a métodos que, para otros compuestos, son en principio conocidos en este campo, de tal manera que para los compuestos novedosos de la fórmula I, el proceso es novedoso cuando menos como un proceso de analogía, en especial como se describe, o en analogía a los métodos descritos en la presente en los Ejemplos ilustrativos, o modificaciones de los mismos, de preferencia en general mediante: (A) hacer reaccionar un ácido carbónico de la fórmula II: o un derivado reactivo del mismo, en donde R3 y G son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, en especial terbutoxi-carbonilo o 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo, con una amina de la fórmula lll: en donde R R2, R, A, D, E, n, m y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I; o (B) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde T es metileno, y R,, R2, R3, R, A, D, E, G, m, n y p tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la fórmula I, hacer reaccionar un aldehido de la fórmula IV: en donde R3 y G son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, en especial terbutoxi-carbonilo o 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo, con un compuesto de amino de la fórmula lll como se define anteriormente bajo condiciones para aminación reductiva; o (C) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde G es imino, oxo o tio, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde Ri, R2, R, A, D, E, T, n, m y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I, G* es imino, oxilo o tio, y PG es un grupo protector, en especial terbutoxi-carbonilo o 9H-fluo-ren-9-il-metoxi-carbonilo, con un compuesto de la fórmula VI: R3-LG (VI) en donde R3 es como se define para un compuesto de la fórmula I, y LG es un grupo saliente, o (D) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil: en donde R2, R3, G y T son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula VIII: en donde R(l R, A, D, E, m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y LG es un grupo saliente; o (E) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde G es C(=0)NR4 o C(=0)NH y T es carboxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: (IX) en donde Ri , R2, R , A, D , E, T, m , n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I , con una amina de la fórmula X: R? N-H R3 en donde R4 * es hidrógeno o R4 como se define para un compuesto de la fórmula I anteriormente en la presente o más adelante en la presente y R3 es como se define para un compuesto de la fórmula I anteriormente en la presente o más adelante en la presente; y, si se desea, después de cualquiera o más de las variantes del proceso mencionadas anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, converti r qn compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida (en especial de las fórmulas I I a IV), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber otros grupos protectores presentes, y cualesquiera grupos protectores se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo.
Condiciones de reacción preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones y conversiones, son como siguen (o análogas a los métodos empleados en los Ejemplos o como se describe en los mismos): La reacción de (A) entre un ácido de la fórmula II, o un derivado reactivo del mismo, y un compuesto de amino de la fórmula lll, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones de condensación acostumbradas, en donde, entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la fórmula II, se prefieren los esteres reactivos (tales como el hidroxi-benzo-triazol (HOBT), pentafluoro-fenilo, 4-nitro-fenilo o éster de N-hidroxi-succinimida), haluros de ácido (tales como cloruro o bromuro de ácido), o anhídridos reactivos (tales como anhídridos mixtos con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también se pueden formar, y de preferencia se forman, in situ. La reacción se lleva a cabo mediante la disolución de los compuestos de las fórmulas II y lll en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, ?/,?/-dimetil-formamida, ?/,?/-dimetil-acetamida, ?/-metil-2-pirrolidona o acetonitrilo, o una mezcla de dos o más de estos solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietil-amina, di-isopropil-etil-amina (DIEA) o ?/-metil-morfolina y, si el derivado reactivo del ácido de la fórmula II se forma in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forme un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la fórmula l l l in situ, por ejemplo diciclohexil-carbodi-imida/1 -hidroxi-benzo-triazol (DCC/HOBT) ; cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (BOPCI); tetrafluoro-borato de 0-(1 ,2-dihidro-2-oxo- 1 -piridil)-N , N , N', N'-tetrametil-uronio (TPTU) ; tetra-fluoro-borato de O-benzotriazol- 1 -il)-N ,N , N' , N'-tetrametil-uronio (TBTU) ; hexafluoro-fosfato de (benzotriazol- 1 -iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP) , hexafluoro-fosfato de 0-( 1 H-6-cloro-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil-uronio, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida / hidroxi-benzotriazol o / 1 -hidroxi-7-aza-benzotriazol (EDC/HOBT o EDC/HOAt) o HOAt solo, o con ( 1 -cloro-2-metil-propenil)-dimetil-amina. Para una revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo, Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20°C, y 50°C, en especial entre 0°C y 30°C, por ejemplo, a temperatura ambiente. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo un gas inerte, por ejemplo, nitrógeno o argón . Con el objeto de obtener un compuesto de la fórmula I , si no se desea una conversión adicional, la remoción subsiguiente de un grupo protector, por ejemplo, PG , tal como terbutoxi-carbonilo, bencilo, 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo o 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, tiene lugar bajo condiciones convencionales, véase también la literatura mencionada más adelante bajo Condiciones Generales del Proceso. Por ejemplo, el terbutoxi-carbonilo se remueve en la presencia de un ácido, por ejemplo, un ácido halohídrico, tal como HCl, en un solvente apropiado, por ejemplo, un éter, tal como dioxano, o un alcohol, por ejemplo, isopropanol, a las temperaturas acostumbradas, por ejemplo, a temperatura ambiente, la remoción del bencilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con cloroformato de etilo en un solvente apropiado, por ejemplo, tolueno, a una temperatura elevada, por ejemplo, de 80°C a 110°C, y la remoción subsiguiente del grupo etoxi-carbonilo resultante mediante hidrólisis en la presencia de una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo, en un alcohol, tal como etanol, a una temperatura elevada, por ejemplo, de 80°C a 120°C, o mediante remoción por medio de trifluoro-acetato de trimetil-sililo en una base de nitrógeno terciario, tal como 2,6-lutidina, en la presencia de un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno, la remoción del 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con un fluoruro de tetra-alquilo inferior-amonio, tal como fluoruro de tetra-etil-amonio, en un solvente o mezcla de solventes apropiados, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, bajo condiciones de reflujo, y la remoción de un grupo protector de 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo se puede lograr en la presencia de una amina secundaria, en especial piperidina, en un solvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción de (B) entre un aldehido de la fórmula IV con un compuesto de amino de la fórmula lll, de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para aminación reductiva, por ejemplo, en la presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, hidrogenación), tal como hidrógeno en la presencia de un catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo, triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 ,2, -dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo, ácido acético, a las temperaturas preferidas de entre -10°C y 50°C, por ejemplo, desde 0°C hasta la temperatura ambiente; en donde, sin mayor conversión, se requiera la remoción subsiguiente de los grupos protectores, ésta tiene lugar, por ejemplo, como se describe anteriormente en (A) o como se describe más adelante bajo "Condiciones Generales del Proceso". La reacción de (C) anterior, si R3 es acilo, en especial con un grupo carbonilo o sulfonilo, tiene lugar como se describe en (A) anterior bajo condiciones de condensación para la reacción de ácidos carbónicos, en especial en donde el grupo saliente LG se introduce in situ, o bien, si R3 es acilo o tiene cualquier otro significado dado para R3 en un compuesto de la fórmula I, y el grupo saliente LG de preferencia se selecciona a partir de halógeno, por ejemplo, cloro, a partir de aril-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como toluolsulfoniloxilo, a partir de alquil-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como metil-sulfoniloxilo o trifluoro-metil-sulfoniloxilo, y (si R3 es acilo) alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, acetiloxilo, en la presencia de una base, tal como una sal de metal alcalino de un ácido más débil, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino y/o un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o de potasio y/o carbonato ácido de sodio o de potasio (NaHC03 o KHC03), en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano y/o H20, a las temperaturas preferidas de entre -20°C y 50°C, por ejemplo, de -5°C a 30°C. La reacción de (D), si E es carbonilo, de preferencia tiene lugar bajo condiciones como se describen en (A) anterior, en especial en donde el grupo saliente LG se introduce in situ, reemplazando un grupo OH presente en lugar del LG en un material de partida de la fórmula VIII; o bajo condiciones análogas a las descritas en (C) anterior. Si E es metileno, entonces LG de preferencia se selecciona a partir de halógeno, por ejemplo, cloro, a partir de aril-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como toluolsulfoniloxilo, y a partir de alquil-sulfoniloxilo insustituido o sustituido, tal como metil-sulfoniloxilo o trifluoro-metil-sulfoniloxilo, y la reacción puede tener lugar, por ejemplo, en la presencia de una base, tal como una sal de metal alcalino de un ácido más débil, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino y/o un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o de potasio y/o carbonato ácido de sodio o de potasio (NaHC03 o KHC03) en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano y/o H20, a las temperaturas preferidas de entre -20°C y 50°C, por ejemplo, de -5°C a 30°C. La reacción de (E) de preferencia tiene lugar bajo las condiciones correspondientes a las mencionadas bajo la variante del proceso (A) anterior. Reacciones y conversiones opcionales Los compuestos de la fórmula I , o las formas protegidas de los mismos directamente obtenidas de acuerdo con cualquiera de los procedimientos anteriores o después de introducir grupos protectores nuevos, los cuales se incluyen subsiguientemente como materiales de partida también para las conversiones, inclusive cuando no se mencione de una manera específica, se pueden convertir en diferentes compuestos de la fórmula I de acuerdo con los procedimientos conocidos, en donde se requiera después de la remoción de los grupos protectores. Cuando R2 es hidrógeno en un compuesto de la fórmula I , éste se puede convertir en el compuesto correspondiente en donde R2 tiene un significado diferente de hidrógeno dado para los compuestos de la fórmula I , mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XI : R2*-Q (XI) en donde R2* se define como R2 en un compuesto de la fórmula I diferente de hidrógeno, y Q es un grupo saliente (por ejemplo, como se define para LG en las reacciones (C) y (D) anteriores) , o en donde Q es -CHO (de tal manera que el compuesto de la fórmula XI es un aldeh ido) y entonces R2* es la fracción complementaria para una fracción R2 que incluye un grupo metileno (que da como resultado un grupo R2 de la fórmula R2*-CH2-) por ejemplo, bajo las siguientes condiciones de reacción: La aminación reductiva de preferencia tiene lugar bajo las condiciones acostumbradas para aminación reductiva, por ejemplo, en la presencia de un agente de hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno, en la presencia de un catalizador o un hidruro complejo, por ejemplo, triacetoxi-borohidruro de sodio o ciano-borohidruro de sodio, en un solvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, cloruro de metileno o 1 ,2, -dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo, ácido acético, a las temperaturas preferidas de entre -1 0°C y 50°C, por ejemplo, desde 0°C hasta la temperatura ambiente. Los sustituyentes de hidroxilo, por ejemplo, como los sustituyentes de arilo en alquilo sustituido por arilo R2, R3 o en otros sustituyentes de arilo, se pueden fransformar en alcoxilo insustituido o sustituido, por ejemplo, mediante una reacción de alquilación con el haluro de alquilo correspondientemente insustituido o sustituido, por ejemplo, yoduro, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo, N , N-dimetil-formamida, por ejemplo, a las temperaturas preferidas de entre 0°C y 50°C. Los sustituyentes de carboxilo se pueden convertir en carbo?ilo esterificado mediante la reacción con los alcoholes correspondientes, por ejemplo, alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, o en carboxilo amidado, mediante la reacción con las aminas correspondientes, por ejemplo, bajo condiciones de condensación análogas a las descritas anteriormente bajo la reacción (A). Los sustituyentes de carboxilo esterificado se pueden convertir en carboxilo libre mediante hidrólisis, por ejemplo, en la presencia de una base , tal como hidróxido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, de preferencia a una temperatura elevada, por ejemplo, desde 50°C hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción . Una fracción -G-R3, en donde G es O y R3 es hidrógeno, se puede convertir en amino convirtiendo primeramente el -OH en un grupo saliente, por ejemplo, mediante halogenación o de preferencia mediante la reacción con un haluro de sulfonilo orgánico, tal como cloruro de metil-sulfonilo, en la presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, y en la presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, dicloro-metano, de preferencia a temperaturas más bajas, por ejemplo, en el intervalo de -30°C a 20°C, seguida por la reacción con una azida de metal alcalino, por ejemplo, azida de sodio, en un solvente apropiado, tal como diclorometano, en la presencia de una base de nitrógeno terciario, por ejemplo, trietil-amina, y de preferencia a temperaturas más bajas, por ejemplo, en el intervalo de -30°C a 20°C, para dar el grupo azido correspondiente, el cual entonces se convierte en el grupo amino, por ejemplo, mediante la reacción con trifenil-fosfina en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano eh la presencia de agua, a temperatura preferiblemente más bajas, por ejemplo en el intervalo de -30°C a 20°C. Un grupo -G-R3, en donde G es NH y R5 es H (por consiguiente, es amino), se puede convertir en el grupo correspondiente en donde G es NH y R3 es alquilo o acilo insustituido o sustituido mediante alquilación o acilación. Por ejemplo, la acilación puede tener lugar utilizando el haluro de ácido correspondiente (por ejemplo, el cloruro) en la presencia de una base de nitrógeno terciario, tal como trietil-amina, en un solvente apropiado, tal como dicloro-metano, de preferencia a temperaturas más bajas, por ejemplo, en el intervalo de -30°C a 20°C. Los grupos carbonilo, tales como carbonilo E, T o G se pueden convertir hasta el metileno correspondiente, en especial mediante el tratamiento con un hidruro complejo, por ejemplo, un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, a las temperaturas preferidas de entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción o de 140°C a 150°C. En algunos casos, las conversiones de preferencia tienen lugar con los compuestos de la fórmula I en una forma protegida; la remoción subsiguiente del grupo protector se puede lograr como se describe anteriormente para la reacción (A) y más adelante bajo las "Condiciones Generales del Proceso", proporcionando un compuesto correspondiente de la fórmula I . Las sales de los compuestos de la fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados, por ejemplo, la sal sódica del ácido 2-etil-hexanoico, con compuestos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbonatos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con los compuestos de calcio correspondientes, o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades estequiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Las sales internas de los compuestos de la fórmula I que contengan grupos formadores de sales ácidos y básicos, por ejemplo, un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, por ejemplo, mediante la neutralización de sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo, con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones.
Una sal de un compuesto de la fórmula I se puede convertir de la manera acostumbrada en el compuesto libre; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores de iones adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo, las mezclas de diaestereómeros o enantiómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes de una manera conocida por sí misma, por medio de métodos de separación apropiados. Por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización fraccionaria, cromatografía, distribución de solvente , y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de uno de los compuestos de partida o bien en un compuesto de la fórmula I mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diaestereoméricas, por ejemplo mediante formación de sal con un ácido quiral puro en enantiómeros, o por medio de cromatografía, por ejemplo mediante HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales , por ejemplo, utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re-) cristalización , y similares.
Materiales de partida En la siguiente descripción de los materiales de partida y los intermediarios y sus síntesis, R,, R2, R3, R4, R4*, R, A, D, E, G, G\ T, n, m, p, PG, LG y/o Q, tienen los significados dados anteriormente o en especial en los Ejemplos para los materiales de partida o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o por el contexto. Los grupos protectores, si no se menciona específicamente, se pueden introducir y remover en los pasos apropiados, con el objeto de prevenir grupos funcionales, cuya reacción no se desee en el paso o pasos de reacción correspondientes, empleando grupos protectores, y los métodos para su introducción y su remoción son como se describen anteriormente o más adelante, por ejemplo, en las referencias mencionadas bajo "Condiciones Generales del Proceso". La persona experta en la materia podrá decidir fácilmente si y cuáles grupos protectores son útiles o se requieren. Un compuesto de la fórmula II en donde G es imino, oxilo o tio, y R3 es acilo, por ejemplo, se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula Xll: en donde G* es imino, oxilo o tio, con un compuesto de acilo de la fórmula VI como se define anteriormente en la reacción (C) y en las condiciones de reacción como se mencionan en (C) anteriormente. El compuesto de la fórmula Xll se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente de la fórmula XIII: (XI) en donde PG* es un grupo protector (el cual también puede ser una fracción R3 misma, la cual entonces no es un grupo protector debido a que no se desea su remoción), por ejemplo, terbutoxi-carbonilo, mediante la remoción del grupo protector PG* bajo condiciones convencionales, por ejemplo, como se describe anteriormente en el proceso (A) o más adelante bajo las "Condiciones Generales del Proceso". Si PG* no se va a remover pero es una fracción R3 misma, el compuesto de la fórmula XIII es por sí mismo un compuesto de la fórmula II. Un compuesto de la fórmula XIII, por ejemplo, se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de piridina de la fórmula XIV: (XIV) en donde G* y PG* son como se definen para un compuesto de la fórmula XIII, en la presencia de un reductor apropiado, en especial hidrógeno, en la presencia de un catalizador, tal como Rh y/u óxidos de Pt, por ejemplo, un catalizador de Nishimura ([óxido de Rh(lll) / óxido de Pt(IV)óxido, hidrato) en un solvente apropiado, por ejemplo, agua, en la presencia de hidróxido de amonio, a las temperaturas preferidas, por ejemplo, en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente, dando un compuesto de la fórmula XV: o una sal del mismo, el cual entonces se protege mediante la introducción de un grupo protector PG, por ejemplo, Fmoc, bajo las condiciones acostumbradas, por ejemplo, como se describe más adelante bajo las "Condiciones Generales del Proceso", por ejemplo, mediante la reacción de N-Fmoc-succinimida, en la presencia de una base, por ejemplo, carbonato ácido de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, agua y/o tetrahidrofurano, proporcionando por consiguiente el compuesto correspondiente de la fórmula XIII. Los compuestos de la fórmula II en donde G-R3 es como se define para los compuestos de la fórmula I, se pueden preparar de una manera análoga a los compuestos de la fórmula XIII, empezando a partir de los análogos de un compuesto de la fórmula XIV, en donde, en lugar de G*-PG*, está presente una fracción G-R3, como se define para un compuesto de la fórmula I. Si se desea o es sintéticamente útil, PG en cualquier compuesto de la fórmula I I (o en cualquier otro intermediario útil en la síntesis de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención, en donde esté presente) , puede estar reemplazado por un grupo protector diferente; por ejemplo, Fmoc como PG se puede remover primeramente, por ejemplo, como se describe anteriormente en el proceso (A) , y entonces se puede reemplazar con Boc, por ejemplo, utilizando carbonato de diterbutilo, en la presencia de una base, tal como carbonato ácido de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo, dioxano, por ejemplo, a temperaturas en el intervalo de 0°C a 50°C, tales como a aproximadamente la temperatura ambiente; o se puede remover el bencilo mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de metal noble apropiado, por ejemplo, Pd(OH)2 sobre carbón, en un solvente apropiado, por ejemplo, un alcohol, tal como etanol , y entonces se reemplaza con Boc mediante la reacción del producto como justamente se describió. Un compuesto de aldehido de la fórmula IV se puede preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula I I , mediante la reducción del grupo carboxilo hasta el grupo formilo, por ejemplo, reduciéndolo primero hasta un grupo hidroxi-metilo con un hidruro complejo apropiado, tal como complejo de borano-sulfu ro de dimetilo, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas más bajas, por ejemplo, de -50°C a 10°C, y la siguiente oxidación del grupo hidroxi-metilo con un oxidante apropiado, por ejemplo, peryodinano Dess-Martin, en un solvente apropiado, por ejemplo, dicloro-metano, a las temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula Vi l , por ejemplo, se puede preparar empezando a partir de un compuesto de la fórmula IV, mediante su reacción con una amina de la fórmula XVI : R2-NH2 (XVI) bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo, análogas a las mencionadas en la reacción (B) anterior. Los materiales de partida de la fórmula l l l , por ejemplo, se pueden preparar empezando a partir de un compuesto de la fórmula XVI I : o un derivado reactivo del mismo, en donde Ri , R, A, D, m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I , haciéndolos reaccionar primero bajo condiciones de condensación análogas a las que se dan en (A) anteriormente, en donde los derivados reactivos del ácido carbónico de la fórmula XXVI I pueden ser de los tipos como se dan en la reacción (A) anteriormente, y también se pueden proporcionar in situ, como se describe en la reacción (A) anterior, con un compuesto de la fórmula XVI descrito anteriormente; esto da como resultado un compuesto de la fórmula lll, en donde E es carbonilo. Con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula lll, en donde E es metileno, el carbonilo se puede reducir mediante la reacción con un reductor, por ejemplo, un hidruro complejo, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, de preferencia en la presencia de una base de Lewis, tal como cloruro de aluminio, en un solvente apropiado, tal como cloruro de metileno, a las temperaturas preferidas en el intervalo de -10°C a 60°C, o con un complejo de borano-sulfuro de dimetilo en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a una temperatura elevada, por ejemplo, de 100°C a 160°C; Cuando en lugar de un grupo R2 en la fórmula XVI, se utilice un compuesto correspondiente, en donde este grupo sea reemplazado con un grupo protector, este grupo protector se puede remover entonces, por ejemplo, un grupo bencilo, mediante hidrogenación catalítica, por ejemplo, con hidrógeno, en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como paladio sobre carbón, en un solvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, en ausencia o en la presencia de un alcoholato de amonio correspondiente, a las temperaturas preferidas en el intervalo de 0°C a 80°C, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 60°C, proporcionando por consiguiente, un compuesto correspondiente de la fórmula lll, en donde R2 es hidrógeno. Un compuesto de la fórmula XVII, en donde D es de preferencia CH, E es carbonilo, y en donde R^ está enlazado en el átomo de carbono que se enlaza con E, y el cual, por consiguiente, tiene la fórmula XVIIA: (XVIIA) se puede hacer reaccionar con el éster correspondiente de la fórmula XVlll: (XVlll) en donde Alk es alquilo insustituido o sustituido, de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo mediante la reacción en la presencia o en ausencia de carbonato de cesio, en un solvente apropiado, tal como N,N-di-(metil)-formamida, a las temperaturas preferidas en el intervalo de 0CC a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente la temperatura ambiente, con el haluro de alquilo insustituido o sustituido correspondiente, por ejemplo, Alk-I o Alk-Br, tal como yoduro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, yoduro de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o yoduro de fen i l-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono . Por ejemplo, empezando a parti r de un compuesto de la fórmula XVl l l , entonces es posible obtener el compuesto correspondiente de la fórm ula X IX: mediante la reacción con un compuesto de la fórmula XX: en donde Hal es halógeno, tal como bromo o yodo, en la presencia de una base fuerte, por ejemplo, di-isopropil-amina de litio, en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano y/o 4-metil-fosfo-triamida, a bajas temperaturas, por ejemplo, de -90°C a -30°C, por ejemplo, a aproximadamente 78°C; a partir de un compuesto de la fórmula XIX obtenido de esta manera, entonces se puede disociar el Alk, por ejemplo, en la presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, agua, a temperaturas, por ejemplo, de entre 20°C y 80°C, por ejemplo, a aproximadamente 60°C. El resultado es un compuesto de la fórmula XVI IB: (XVIIB) el cual cae bajo el compuesto XVII y es por consiguiente, un material de partida para un compuesto correspondiente de la fórmula lll. Si para la reacción descrita anteriormente entre un compuesto de la fórmula XVlll y un compuesto de la fórmula XX, en lugar de un compuesto de la fórmula XX, se utiliza un compuesto de la fórmula XXI: R1a-Hal (XXI) en donde Hal es halógeno, en especial bromo o yodo, y R1a es alquenilo, de preferencia alquenilo de 3 a 7 átomos de carbono, con un doble enlace, de preferencia no en el átomo de carbono en el que está enlazado Hal, bajo las condiciones como con un compuesto de la fórmula XX, es posible obtener un compuesto de la fórmula XXII: en donde R1a es como justamente se describió, y Alk se define como para la fórmula XX, la fracción R1a entonces se puede convertir en la fracción de hidroxi-alquilo correspondiente, mediante la reacción, por ejemplo, con 9-borabiciclo-[3.3.1]-nonano, de preferencia bajo un gas inerte, por ejemplo, argón, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas de -10°C a 60°C, seguida por la adición de H202 y un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio; entonces, si se desea, el grupo hidroxilo se puede convertir en un grupo alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mediante la reacción con un haluro de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono correspondiente, por ejemplo, yoduro, en la presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un solvente apropiado, por ejemplo, N,N-di-(metil)-formamida, de preferencia a temperaturas de -20°C a 30°C, por ejemplo, a aproximadamente 0°C. Ésta y la hidrólisis subsiguiente del -COOAIk como se describe para la fabricación de un compuesto de la fórmula XIXB anterior, da como resultado un compuesto correspondiente de la fórmula XVIIB, en donde Ri es alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo. Los materiales de partida de la fórmula VIII se puede obtener, por ejemplo, mediante la conversión (ya sea in situ o en una reacción independiente) de la función de carboxilo en un compuesto de la fórmula XVII, por ejemplo, con un anhídrido de ácido correspondiente, en el compuesto de la fórmula VIII, en donde E es carbonilo, o mediante reducción, por ejemplo, mediante su reducción hasta un grupo hidroxi-metilo con un hidruro complejo apropiado, tal como un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente apropiado, por ejemplo, tetrahidrofurano, a temperaturas más bajas, por ejemplo, de -50°C a 10°C, en el compuesto de hidroxi-metilo correspondiente, en donde la fracción de hidroxilo se puede entonces reemplazar con LG de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula VIII, en donde E es metileno. Los materiales de partida de la fórmula IX, en donde T es carbonilo (C(=0)), se pueden obtener, por ejemplo, como se muestra más adelante bajo "Ejemplos", en el Esquema VI, en condiciones de reacción análogas a las que se dan en los Ejemplos respectivos. Los materiales de partida de anhídrido de ácido de la fórmula XXIII se pueden obtener, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 7, en los Ejemplos, y bajo las condiciones de reacción para la síntesis del compuesto de la fórmula XXIII. Otros materiales de partida, por ejemplo, de la fórmula VI, IX, X o XI, su síntesis o métodos análogos para su síntesis son conocidos en la materia, están comercialmente disponibles, y/o se pueden encontrar en, o derivar a partir de, los Ejemplos . Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, mientras que se prefieren las condiciones de reacción específicamente mencionadas anteriormente o más adelante: En cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se pueden utilizar grupos protectores en donde sea apropiado o deseado, inclusive cuando esto no se mencione de una manera específica, para proteger a los grupos funcionales que no se pretenda que tomen parte en una reacción dada, y se pueden introducir y/o remover en las etapas apropiadas o deseadas. Por consiguiente, cuando sea posible se incluyen las reacciones que comprendan el uso de grupos protectores, siempre que se describan reacciones sin mencionar de manera específica la protección y/o desprotección en esta memoria descriptiva. Dentro del alcance de esta divulgación , solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción se describen , por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1 973, en T. W. Greene y P. G . M . Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis" , Tercera Edición, Wiley, N ueva York 1 999, en "The Peptides"; Volumen 3 (Editores: E . G ross y J . Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1 981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de química orgánica) , Houben Weill, 4a. Edición, Volumen 1 5/1 , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974, en H .-D. Jakubke y H . Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas) , Verlag Chemie, Weinheim, Deercampo Beach, y Basilea 1 982, y en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" ( Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1 974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o de una manera alternativa bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación enzimática) . Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas , de preferencia aquéllas mencionadas de una manera específica, en ausencia, o, por costumbre, en la presencia de solventes o diluyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan , en ausencia o en la presencia de catalizadores , agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ¡ones, tales como ¡ntercambiadores de cationes, por ejemplo, en la forma de H+, dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un intervalo de temperatura de aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C , o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, en donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccionar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen aquéllos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, esteres, tales como alcanoatos inferiores de alquilo inferior, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil-éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1-o 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetil-formamida o dimetil-acetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metil-pirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carbo?ílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de los mismos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. La invención se refiere también a las formas del proceso en donde se utiliza como material de partida un compuesto que se 1 1 pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso y se llevan a cabo los pasos restantes del proceso, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal , o se produce un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los compuestos de la fórmula I descritos como preferidos. Los materiales de partida novedosos, en especial aquéllos que conducen a los compuestos preferidos de la fórmula I , también forman una modalidad preferida de acuerdo con la invención. Se da una preferencia especial a las condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos. Uso farmacéutico, preparaciones farmacéuticas y métodos Como se describe anteriormente, los compuestos de la fórmula I (también denominados ocasionalmente como "compuestos de la invención" posteriormente en la presente) son inhibidores de la actividad de la renina, y , por consiguiente, se pueden emplear para el tratamiento de hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, 12 tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son aquéllas adecuadas para administración enteral , tal como oral o rectal, íransdérmica y parenteral a mam íferos, incluyendo el hombre, para inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de las condiciones asociadas con la actividad (en especial inapropiada) de la renina. Estas condiciones incluyen hipertensión , ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos y similares. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH . En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento, del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación rransdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos rrapsdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para el tratamiento de las condiciones mediadas por la actividad de la renina, de preferencia, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon , fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, así como métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I como se define en la presente, ya sea solo o bien en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno en una dosis terapéutica efectiva como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen: a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como las sulfonil-ureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amarilo; ligandos del receptor de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) ; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina-1B (PTP-1B), tales como PTP-112; Inhibidores de GSK3 (cinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos RXR, tales como GW-0791 y AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de alfaglucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como E?endína-4 y miméticos de GLP-1; e inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa-IV), tales como LAF237; b) agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidro?i-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de sintasa de escualeno; Ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) agentes contra la obesidad, tales como orlistato; y d) agentes contra la hipertensión, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandblapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de sintasa de aldosterona. Otros compuestos antidiabéticos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de las bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de las mismas se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o agentes contra la hipertensión , más preferiblemente a partir de anti-diabéticos, agentes contra la hipertensión o agentes hipolipidémicos como se describen anteriormente. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere además al uso de las composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina, de preferencia, hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos, y similares. Por consiguiente, la presente invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I para utilizarse como un medicamento, al uso de un compuesto de la fórmula I p ra la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina, y a una composición farmacéutica para utilizarse en las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o material portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. La presente invención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de las condiciones mediadas por una actividad (en especial inapropiada) de la renina, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento. Una dosificación unitaria para un mam ífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1000 miligramos, de una manera conveniente entre aproximadamente 5 y 600 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (en especial un mamífero, más especialmente un ser humano) , el peso corporal, la edad y la condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado. De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un kit, kit de partes, por ejemplo, para utilizarse en cualquier método como se define en la presente, el cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad o agentes contra la hipertensión. El kit puede comprender instrucciones para su administración. De una manera si milar, la presente invención proporciona un kit de partes, el cual comprende: (i) una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la invención; y (ii) una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto seleccionado a partir de un anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad, un agente contra la hipertensión , o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii) . De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la coadministración, por ejemplo, de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia de fármaco, siendo esta segunda sustancia de fármaco de preferencia un antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión, por ejemplo, como se indica anteriormente. De preferencia, un compuesto de la invención se administra a un mamífero que lo necesite. De preferencia, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad (en especial inapropiada) de la renina. De preferencia, la condición asociada con la actividad (en especial inapropiada) de la renina se selecciona a partir de hipertensión, ateroesclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, cardiomiopatía posterior a infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad crónica del riñon, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis en seguida de angioplastía, presión intraocular elevada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/u otro deterioro cognoscitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognoscitivos. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético, un agente hipolipidémico, un agente contra la obesidad o un agente contra la hipertensión. Por último, la presente invención proporciona un método o uso, el cual comprende administrar un compuesto de la fórmula I en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, conejos, perros, monos, u órganos aislados, tejidos y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 0'3 molar y 1 0' 1 0 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.001 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia entre aproximadamente 0.1 y 1 00 miligramos/kilogramo. Como se describe anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima natural renina. La renina pasa desde los ríñones hacia la sangre en donde efectúa la disociación del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I , la cual entonces se disocia en los pulmones, los ríñones y otros órganos, para formar el octapéptido angiotensina I I . El octapéptido aumenta la presión sanguínea tanto directamente mediante la vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas adrenales de la hormona de retención de ion de sodio aldosterona, acompañado por un aumento en el volumen fluido e?tracelular, cuyo aumento se puede atribuir a la acción de la angiotensina I I . Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I , y en consecuencia, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina I I . La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina. La acción de los inhibidores de renina se puede demostrar, entre otras cosas, experimentalmente, por medio de pruebas in vitro, midiéndose la reducción en la formación de angiotensina I en diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con un sustrato de renina sintético o natural) . Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vitro: La renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 7.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 1 hora a temperatura ambiente en regulador Tris-HCl OJ M , pH de 7.4, que contiene NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.05 por ciento. Se agrega el sustrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCI L)-Arg9 hasta una concentración final de 2 µM, y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 350 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 500 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a parti r del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Ensayo de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET) . Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 15 µM. De una manera alternativa, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales) , en una concentración de 0.5 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en regulador Tris-HCl 0.1 M , pH de 7.4, que contiene NaCI 0.05 M , EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.05 por ciento. El sustrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCI L)-Arg9 se agrega hasta una concentración final de 4 µM , y se registra el aumento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 340 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 485 nanómetros, en un espectro-fluorímetro de microplaca. Los valores IC50 se calculan a parti r del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (Ensayo de fransferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia, FRET) . Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 1 5 µM. En otro ensayo, el plasma humano salpicado con la renina humana recombinante (e?presada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM , se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en Tris/HCl OJ M , pH de 7.4, que contiene NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM , y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen) . El sustrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] se agrega hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un e?ceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 1 5 µM. En otro ensayo, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada empleando métodos convencionales), en una concentración de 0.8 nM, se incuba con el compuesto de prueba en diferentes concentraciones durante 2 horas a 37°C en Tris/HCl OJ M, pH de 7.4 que contiene NaCI 0.05 M, EDTA 0.5 mM, y CHAPS al 0.025 por ciento (peso/volumen). El sustrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] se agrega hasta una concentración final de 2.5 µM. La reacción enzimática se detiene mediante la adición de un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción se separa mediante electroforesis capilar, y se cuantifica mediante medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nanómetros. Los valores IC50 se calculan a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la fórmula I, en este ensayo, de preferencia muestran valores IC50 en el intervalo de 1 nM a 15 µM. En animales deficientes en sal, los inhibidores de renina provocan una reducción en la presión sanguínea. La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Con el objeto de probar los inhibidores de la renina humana, se pueden utilizar primates, por ejemplo titíes (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Entre otras, se pueden emplear las siguientes pruebas in vivo: Los compuestos se pueden probar in vivo en primates como se describe en la literatura (véase, por ejemplo, Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am. J. Physiol. 264 (Heart Circ. Physiol. 33). 1993: 1509-1516; o Schnell CR y colaboradores, Measurement of blood pressure, heart rate, body temperatura, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Editores BRIGHTON. 1993. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance: Abreviaturas abs. absoluto Ac acetilo aq. acuoso Bn bencilo Boc terbutoxi-carbonilo Bop-CI cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico Salmuera solución de cloruro de sodio saturada a temperatura ambiente NBu butilo normal Celite = Celite® (The Celite Corporation) = auxiliar de filtración basado en tierra diatomácea c-hexano ciciohexano DIPEA N,N-di-isopropil-N-etil-amina dest. destilado DMP peryodinano Dess-Martin eq. equivalente Et etilo Fmoc 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo h hora(s) HCTU hexafluorofosfato de 0-(1 H-6-cloro- benzotriazol-1-il)-1 ,1 , 3, 3-tetrameti I- uronio HMPA hexametil-fosforoamida HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento LC-MS Cromatografía de Líquidos- Espectroscopia de Masas Me metilo min minuto(s) MS Espectroscopia de Masas NMP 1-metil-2-pirrolidinona Nucleodur = Nucleodur®, (Macherey & Nagel, Duren, FRG; material de columna de HPLC basado en sílice resistente a la alta presión y al alto pH) Nucleosil Nucleosil® (Macherey & Nagel, Duren, FRG; material de columna de HPLC basado en gel de sílice) PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 - i loxi) -tri pirrolidino-fosfonio Rf Proporción de frentes en TLC Rp fase inversa RT temperatura ambiente sat. saturado TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención Condiciones de TLC: Los valores R( para TLC se miden en placas de TLC de 5 x 10 centímetros, gel de sílice F25 , Merck, Darmstadt, Alemania. Condiciones de HPLC: Condición-A Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 x 4.0 mm. Velocidad de flujo: 1.0 mililitro/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 20 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 7 minutos. Detección: Ultravioleta a 254 nanómetros.
Condición-B Columna: ACQUITY UPLC™ BEH C181.7 mieras, 50 x 2.1 mm. Velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto. Fase móvil: A) ácido trifluoro-acético/agua (0.1/100, volumen/volumen), B) ácido trifluoro-acético/acetonitrilo (0.1/100, volumen/volumen). Gradiente: gradiente lineal desde el 5 por ciento de B hasta el 100 por ciento de B en 2 minutos, y luego el 100 por ciento de B en 1 minuto. Detección: Ultravioleta a 254 nanómetros. Las temperaturas se miden en grados Celsius. A menos que se indique de otra manera, las reacciones tienen lugar a aproximadamente la temperatura ambiente. Observe que (si los nombres de los compuestos no indican lo contrario o lo indican de otra manera) las fórmulas de los intermediarios y los compuestos de la fórmula I representan solamente un enantiómero o mezclas racémicas. Materiales de partida Intermediario 1 : 5-terbutoxi-carbonil-amino-1-piperidin-3-carboxilato, sal de amonio Una mezcla del ácido 5-terbutoxi-carbonil-amino-nicotínico (31 .8 gramos, 0.1 33 moles) , catalizador de Nishimura [óxido de Rh(l l l) / óxido de Pt(IV) , hidrato] (6.37 gramos) en H20 destilada (445 mililitros) y una solución de NH4OH al 25 por ciento ( 125 mililitros) se agita a temperatura ambiente bajo H2 durante 65 horas. Después de la adición de una segunda porción de catalizador (6.37 gramos) se continúa la agitación durante 25 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. MS: 245.1 [M + H] + Intermediario 2: 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S* ,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico y 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3R*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico A una mezcla agitada del 5-terbutoxi-carbonil-amino-1-piperidin-3-carboxilato, sal de amonio (31.76 gramos, 0J22 moles), NaHC03 (10.22 gramos, 0.122 moles), H20 destilada (145 mililitros), y tetrahidrofurano (290 mililitros), se le agrega N-(9-fluorenil-metoxi-carboniloxi)-succinimida (49.25 gramos, 0.146 moles) en varias porciones. La mezcla de reacción se agita durante 22 horas a temperatura ambiente, y entonces se ajusta el valor del pH a 6 mediante la adición de HCl acuoso 1M. La mezcla se diluye con H20 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca (Na2S04) y se evapora. La cristalización del residuo a partir de acetato de etilo / hexano proporciona el 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico como un polvo blanco. tR (HPLC, Nucleosil C18, 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento / H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, 100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.64 minutos. Para la Espectrometría de Masas, una muestra se trata con ácido trifluoro-acético / CH2CI2 durante 10 minutos. MS: 367.0 [M + H-C5HB02] + El filtrado comprende una mezcla de aproximadamente 1:1 de isómeros cis y trans. La separación de los isómeros mediante HPLC de preparación (Nucleodur C18, 40-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento / H2O+ácid0 trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 36 minutos) proporciona, además del isómero (3S*,5R*)-c/'s anteriormente descrito, el isómero trans del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3R*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico como un polvo blanco. tR (HPLC, Nucleosil C18, 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento / H20+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 8 minutos, 100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 2 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 6.58 minutos. Preparación de aminas: Esquema A A1) Bencil-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico A una solución del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (10 gramos, 44.2 milimoles) en CH2CI2 (100 mililitros), se le agregan 2-etox¡-1-etoxi-carbonil-1 ,2-dihidro-quinolina (16.4 gramos, 66 milimoles), y después de 30 minutos bencil-amina (19.3 mililitros, 177 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lava con HCl acuoso 1N, NaHC03 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un sólido. Al sólido se le agrega acetato de etilo, y la suspensión se agita durante 30 minutos, se filtra, se lava con acetato de etilo, y se seca al vacío durante la noche, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (LC-MS): 316 [M + H]+; TLC, Rf (hexano/AcOEt 1/1) = 0J5. A2) Bencil-(9H-xanten-9-il-metil)-amina Se agrega tricloruro de aluminio (7J gramos, 53 milimoles) en pequeñas porciones a una suspensión de LiAIH4 (6J gramos, 178 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita durante 10 minutos a 0°C, antes de agregar por goteo una solución de bencil-amida del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (5.6 gramos, 17.8 milimoles) en tetrahidrofurano (26 mililitros) a 0°C. La mezcla se calienta a 50°C durante 5 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, y se trata con NaOH acuoso (15 por ciento) y se filtra. La torta del filtro se lava con acetato de etilo, y la solución se lava con NaHC03 saturado. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2 a CH2CI2/MeOH 98:2) para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo. MS (LC-MS): 302 [M + H] + ; TLC, Rf (dicloro-metano) = 0.39. A3) Amina A: C-(9H-xanten-9-il)-metil-amina El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Esquema A.
Una mezcla de bencil-(9H-xanten-9-il-metil)-amina (3.8 gramos, 12.6 milimoles), paladio sobre carbón (1 gramo, al 10 por ciento), y etanol (40 mililitros), se agita a presión atmosférica bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla se filtra y el solvente se evapora para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo. MS (LC-MS): 212 [M + H]+; TLC, Rf (dicloro-metano/MeOH 95/5) = 0.23. Esquema B B1) Metil-éster del ácido 9H-xanten-9-carboxílico A una suspensión del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (20 gramos, 88.4 milimoles) y Cs2C03 (34.5 gramos, 106 milimoles) en dimetil-formamida (300 mililitros), se agrega por goteo yoduro de metilo (8.3 mililitros, 133 milimoles) a temperatura ambiente. La reacción se agita durante 1 hora antes de apagarse con agua, y se extrae con dietil-éter. La fase orgánica se lava dos veces con agua y con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. TLC, Rf (hexano/acetato de etilo, 2/1) = 0J2. B2) Metil-éster del ácido 9-metil-9H-xanten-9-carboxílico Una solución del metil-éster del ácido 9H-xanten-9-carboxílico (5 gramos, 20.8 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) se agrega por goteo a -78°C a una solución recién preparada de di-isopropil-amina de litio (22 milimoles) en tetrahidrofurano (103 mililitros), y la mezcla se agita durante 30 minutos a -78°C. Se agrega he?ametil-fosfo-triamida (7.3 mililitros, 41.6 milimoles), y la reacción se agita a -78°C durante 30 minutos. Se agrega yoduro de metilo a -78°C, y la reacción se agita a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se apaga con una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrae con dietil-éter. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo, 4:2), para dar el compuesto del título como cristales blancos. TLC, Rf (hexano/acetato de etilo 4/1) = 0.62. B3) Ácido 9-metil-9H-xanten-9-carboxílico Una mezcla del metil-éster del ácido 9-metil-9H-xanten-9-carboxílico (500 miligramos, 1.97 milimoles) en dioxano (2 mililitros) e hidróxido de sodio acuoso (2 M, 2 mililitros) se agita a 60°C durante la noche. El solvente se evapora, y entonces se agregan dicloro-metano y HCl acuoso (1 M). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar el compuesto del título como un sólido blanco, el cual se utiliza directamente y sin caracterización en el siguiente paso.
B4) Bencil-amida del ácido 9-metil-9H-xanten-9-carboxílico A una solución del ácido 9-metil-9H-xanten-9-carboxílico (300 miligramos, 1.25 milimoles) en dimetil-formamida (4 mililitros) a 0°C, se le agregan PyBOP (975 miligramos, 1.87 milimoles) y después de 5 minutos una solución de bencil-amina (0.27 mililitros, 2.5 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, se trata con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un sólido. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo, 9/1 a 4/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. MS (LC-MS): 330 [M + H] + ; TLC, Rf (hexano/acetato de etilo 9/1) = 0J6. B5) Bencil-(9-metil-9H-xanten-9-il-metil)-amina Una solución de la bencil-amida del ácido 9-metil-9H-?anten-9-carboxílico (1.6 gramos, 4.8 milimoles) y complejo de borano-sulfuro de dimetilo (2 M, 6J mililitros) en tetrahidrofurano (20 mililitros) se calienta en un horno de microondas a 150°C durante 15 minutos antes de apagarse con agua a temperatura ambiente. Se agrega HCl acuoso (1 M), y la mezcla se agita durante la noche antes de neutralizarse con una solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un sólido, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: dicloro-metano hasta dicloro-metano/metanol, 98/2), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS (LC-MS): 316 [M + H] + ; TLC, Rf (dicloro-metano/metanol, 98/2) = 0.28. B6) C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metil-amina Una mezcla de bencil-(9-metil-9H-xanten-9-il-metil)-amina (200 miligramos, 0.63 milimoles), paladio sobre carbón (al 10 por ciento, 68 miligramos), y formato de amonio en metanol (2.3 mililitros), se agita a 60°C durante 1 hora antes de filtrarse, y se evapora, para dar el compuesto del título como un sólido. MS (LC-MS): 226 [M + H]+. O Amina C: C-í9-(3-metoxi-propil)-9H-xanten-9-ill-metil-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para la C-(9-metil-9H-xanten-9-il)-metil-amina, utilizando 3-metoxi-1-bromo-propano en lugar de yoduro de metilo en el paso B2. MS: 284 [M + H] + . D) Amina D: C-f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-ip-metil-amina D1. Metil-éster del ácido 9-but-3-enil-9H-xanten-9-carboxílico El metil-éster del ácido 9-but-3-enil-9H-xanten-9-carboxílico se prepara de una manera análoga a la descrita para la C-(9-metil-9H-?anten-9-il)-metil-amina en B2, a partir del metil-éster del ácido 9H-xanten-9-carboxílico y 4-bromo-1-buteno. D2. Metil-éster del ácido 9-(4-hidroxi-butil)-9H-xanten-9-carboxílico Una solución del metil-éster del ácido 9-but-3-enil-9H-xanten-9-carboxílico (9.96 gramos, 33.8 milimoles) en tetrahidrofurano (85 mililitros) se agrega a 9-borabiciclo-[3.3J]-nonano bajo argón, y se agita a 40°C durante 5 minutos hasta que se obtiene una solución transparente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de enfriarse a 0°C, y se agrega agua (5 mililitros) por goteo. La reacción se mantiene a 0°C mientras que se agregan por goteo H202 acuoso (30 por ciento, 21.6 mililitros, 210 milimoles) y subsiguientemente NaOH acuoso (2 M, 68 mililitros). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, antes de diluirse con acetato de etilo, y se lava con NaHS0 acuoso, NaHS03, NaHC03 y NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora. El sólido resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: he?ano/acetato de etilo, 4/1 hasta hexano/ acetato de etilo, 1/1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco. TLC, Rf (hexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.51. MS (LC-MS): 313 [M + H]+. D3. Metil-éster del ácido 9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-carbo?ílico Se agrega NaH (55 por ciento, 1J3 gramos, 25.9 milimoles) a una solución del metil-éster del ácido 9-(4-hidro?i-butil)-9H-xanten-9-carboxílico (5.4 gramos, 17.3 milimoles) y yoduro de metilo (3.3 mililitros, 52 milimoles) en dimetil-formamida (50 mililitros) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche antes de apagarse con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar el compuesto del título como un aceite. TLC, Rf (hexano/acetato de etilo, 4/1) = 0.5. MS (LC-MS): 327 [M + H] + D4. C-r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-ill-metil-amina La C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina se prepara de una manera análoga a la descrita para la C-(9-metil-9H-xanten-9- il)-metil-amina (Amina B) de acuerdo con B3 a B6, a partir del metiléster del ácido 9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-carbo?ílico. TLC, Rf (dicloro-metano/metanol, 95:5) = 0.24. MS (LC-MS): 298 [M + H]+.
Esquema C E1. (9-Hexil-9H-xanten-9-il)-metanol A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (222 miligramos, 5.86 milimoles) en tetrahidrofurano seco se le agregó una solución del metil-éster del ácido 9-he?il-9H-?anten-9-carbo?ílico (1.90 gramos, 5.86 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitarse durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se apagó con la adición de Na2S04 10H2O (2 gramos) a 0°C. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro, el cual se utilizó directamente y sin caracterización en el siguiente paso.
E2. f9-(3-etoxi-pro il)-9H-?anten-9-ill-metanol El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita para el (9-hexil-9H-xanten-9-il)-metanol utilizando el metiléster del ácido 9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-carboxílico en lugar del metil-éster del ácido 9-hexil-9H-xanten-9-carboxílico. HPLC (Condición-B) tR = 1.96 minutos; MS: 281 [M + H] + . E3. 9-azido-metil-9-hexil-9H-xanteno A una mezcla de (9-he?il-9H-xanten-9-il)-metanol (1.60 gramos, 5.40 milimoles) y trifenil-fosfina (1J0 gramos, 6.48 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregó dietil-éster del ácido azodicarboxílico (al 40 por ciento en tolueno, 2.94 mililitros, 6.48 milimoles) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante 10 minutos, se le agregó difenil-fosforil-azida (1J8 gramos, 6.48 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 24 horas, y entonces se le agregó agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secarse sobre Na2S04 y de filtrarse, el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) para aislar el compuesto del título, el cual se utilizó directamente y sin caracterización en el siguiente paso. E4. C-(9-Hexil-9H-xanten-9-il)-metil-amina A una solución de 9-azido-metil-9-hexil-9H-xanteno (1.10 gramos, 3.42 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregó trifenil-fosfina (1.80 gramos, 6.85 milimoles), seguida por agua (0.62 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de agregar agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. HPLC (condición-B) tR = 1.80 minutos; MS; 296 [M+H]+. E5. C-í9-(3-etoxi-propi I )-9H -xan ten-9-ill-m etil-amina El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita para la C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metil-amina, utilizando [9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metanol en lugar de la C-(9-hexil-9H-?anten-9-il)-metil-amina en el paso E3, y 9-azido-metil-9-(3-eto?i-propil)-9H-?anteno en lugar del 9-azido-metil-9-he?il-9H-xanteno en el paso E4. HPLC (Condición-B) tR - 1.56 minutos, MS; 298 [M + H]+. E6, C-í9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-ill-metil-amina El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita para la C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metil-amina, utilizando [9-(3-metoxi-etiloxi-metil)-9H-xanten-9-il]-metanol en lugar de la C-(9-hexil-9H-xanten-9-il)-metil-amina en el paso E3, y 9-azido-metil-9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanteno en lugar del 9-azido-metil-9-hexil-9H-xanteno en el paso E4. HPLC (Condición-B) tR = 1.65 minutos, MS : 300 [M + H]+.
Esquema 1 (Ra, Rb son de preferencia como se deducen a partir de los Ejemplos más adelante). Eiemplo 1: (9H-xanten-9-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5- (toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico Una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R*,5S*)-(toluen-4-sulfonil-amino)-5-[(9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil]-piperidin-1 -carboxílico en CH2CI2 / piperidina (14 mililitros) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2/MeOH/NH3, 50/6/1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 492 [M + H] + , TLC Rf (CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0.33. El material de partida se prepara como sigue: 1.A. 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*.5R*)-5-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico, clorhidrato A una mezcla del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (Intermediario 2) (4J gramos, 10J milimoles) en dioxano (25 mililitros), se le agrega HCl (4M en dioxano, 25 mililitros, 100 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agrega hexano (50 mililitros), y los cristales se filtran, se lavan con he?ano, y se secan al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 367.4 [M + H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoroacético al 0.1 por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.48 minutos. 1.B. 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*.5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-pi eridin-1 ,3-dicarbo?ílico A una mezcla helada y agitada del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-amino-piperidin-1 ,3-dicarbo?ílico, clorhidrato (9.67 gramos, 24 milimoles), K2C03 (4.98 gramos, 36 milimoles en 50 mililitros de H20), KHC03 (3.6 gramos, 36 milimoles en 36 mililitros de H20), y dio?ano (85 mililitros), se le agrega cloruro de 4-toluen-sulfonilo (5.03 gramos, 26.4 milimoles) en varias porciones a una temperatura de 0-5°C. La agitación se continúa a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se acidifica con HCl a un pH de 2. La fase acuosa se e?trae tres veces con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera, los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y el solvente se evapora al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. MS: 521 J [M-H]"; tR (HPLC, Waters Symmetry C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, durante 6 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.66 minutos. 1.C. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R*,5S*)-(toluen-4-sulfonil-amino)-5-í(9H-xanten-9-il-metil)-c rbamoill-pi eridin-1-carboxílico A una solución helada y agitada del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (300 miligramos, 0.576 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (49.3 mililitros, 0.288 milimoles), seguida por HCTU (260 miligramos, 0.628 milimoles) en CH3CN (6 mililitros). La mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C.
Después de la adición de C-(9H-xanten-9-il)-metil-amina (121.7 miligramos, 0.576 milimoles) la agitación se continúa durante 1 hora a 0°C, y luego durante 14 horas a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y el filtrado se evapora. El residuo obtenido de esta manera se distribuye entre una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 2N y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. La cromatografía por evaporación instantánea (CH2CI2 / MeOH) proporciona el compuesto del título como un sólido color beige. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9/1) = 0.35. Eiemplo 2: (9-metil-9H-xanten-9-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando C-(9-metil-9H-?anten-9-il)-metil-amina en lugar de C-(9H-xanten-9-il)-metil-amina. MS: 506 [M + H] + TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH3 50/6/1) = 0.53.
Esquema 2 (Ra, Rb son de preferencia como se deducen a partir de los Ejemplos más adelante).
Procedimiento General, Esquema 2 A una mezcla helada y agitada del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (1 equivalente) en CH2CI2, se le agrega N-etil-di-isopropil-amina (0.5 equivalentes), seguida por hexafluoro-fosfato de 0-(1H-6-cloro-benzotriazol- 1-il)- 1,1,3, 3-tetrameti l-uronio (1.09 equivalentes) en CH3CN. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C. Después de la adición de la amina correspondiente (1 equivalente), la agitación se continúa durante 1 hora a 0°C, y luego durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo.
La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 2N y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. Una mezcla del producto obtenido de esta manera y HCl (4M en dioxano, apro?imadamente 30 equivalentes) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a sequedad. El producto restante se disuelve en piridina y se enfría en un baño de hielo. Después de la adición de la 4-dimetil-amino-piridina (0.3 equivalentes) y el cloruro de sulfonilo correspondiente (4 equivalentes), el baño de hielo se remueve, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se acidifica con HCl 1N a un pH de 2, y la capa acuosa se e?trae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. El compuesto crudo se agita durante 1 hora a temperatura ambiente con una solución recién preparada de CH2CI2 / piperidina, 4:1. La mezcla de reacción se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía HPLC de preparación (columna YMC-Pack Pro C18, 150 milímetros x 30 milímetros, 5 mieras; 10-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, 20 minutos, flujo: 20 mililitros/minuto). Eiemplo 3: [9-(3-metoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metill-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 2", utilizando C-[9-(3-metoxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina y cloruro de 3-cloro-bencen-sulfonilo. MS: 585 [M + H]+; TLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3, 50/6/1) = 0.5. Eiemplo 4: [9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-met¡p-amida del ácido (3S*.5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carbo?ílico El compuesto del título se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 2", utilizando C-[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il]-metil-amina y cloruro de 4-toluen-sulfonilo. MS: [M + H]+ 587; TLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3, 50/6/1) = 0.57.
Esquema 3 Piperidina (Ra, Rb son de preferencia como se deducen a partir de los Ejemplos más adelante).
Procedimiento General, Esauema 3 A una mezcla helada y agitada del 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-di-carbo?ílico (1 equivalente) en CH2CI2, se le agrega di-isopropil-etil-amina (0.5 equivalentes), seguida por HCTU (1.09 equivalentes) en CH3CN. La mezcla se agita durante 15 minutos a 0°C. Después de la adición de la amina correspondiente (1 equivalente), la agitación se continúa durante 1 hora a 0°C, y luego durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa acuosa se e?trae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 2N y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. El producto obtenido de esta manera se agita en una mezcla de CH2CI2 / piperidina, 4 :1 durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía HPLC de preparación (columna YMC-Pack Pro C18, 150 milímetros x 30 milímetros, 5 mieras; 10-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, 20 minutos, flujo: 20 mililitros/minuto). Eiemplo 5: Terbutil-éster del ácido ((3R*,5S*)-5-f(9H-xanten-9-il-metil)-carbamo¡n-piperidin-3-il|-carbámico El compuesto del título se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 3" utilizando C-(9H-xanten-9-il)-metil-amina. MS: 438 [M + H] + ; TLC, Rf (CH2CI2/MeOH/NH3, 50/6/1) = 0.38. Eiemplo 6: Terbutil-éster del ácido ((3R*,5S*)-5-í(9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-carbamoill-p¡perid¡n-3-ill-carbámico, formiato HCOOH El compuesto del título se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 3" utilizando C-(9-fenetil-9H-xanten-9-il)-metil-amina. MS: [M + H]+ 543; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.3 minutos.
Esquema 4 (Rb es de preferencia como se deduce a partir de los Ejemplos más adelante). Eiemplo 7: (9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-amida del ácido piperidin- 3-carbo?ílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 8 utilizando C-(9-fenetil-9H-?anten-9-il)-metil-amina. MS: [M + H]+ 409; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.04 minutos. Eiemplo 8: r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil1-amida del ácido piperidin-3-carboxílico A una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -car box ílico (260 miligramos, 0.5 milimoles) en dioxano (3 mililitros), se le agrega HCl (4M en dioxano, 1 mililitro), y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente antes de tratarse con NaHC03 saturado, y se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un sólido amarillo. MS (LC-MS): 409 [M + H] + ; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.2 minutos. El material de partida se prepara como sigue: Terbutil-éster del ácido 3-{[9-(4-metox¡-butil)-9H-?a?nten-9-iI-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico A una mezcla helada y agitada del terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3-dicarboxílico (Aldrich, Buchs, Suiza) (231 miligramos, 1 milimol) en CH2CI2 (1.5 mililitros), se le agregan hexafluoro-fosfato de 0-(1H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3, 3-tetrameti I- u ron io (342 miligramos, 0.8 milimoles) y, después de 5 minutos, C-[9-(4-meto?¡-butil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina (200 miligramos, 0.67 milimoles) y trietil-amina (0.9 mililitros) en CH3CN (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, antes de agregar NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo, 1/1 a 0/1), para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (LC-MS): 453 [M+H]+- TLC, Rf (hexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.21. Eiemplo 9: (9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-pi eridin-3-il-metil-amina A una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-{[9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (280 miligramos, 0.5 milimoles) en dio?ano (3 mililitros) se le agrega HCl (4M en dioxano, 2 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a 60°C, antes de tratarse con NaHC03 saturado, y se extrae con dicloro-metano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo presión reducida, para dar un aceite incoloro. MS (LC-MS): 413 [M + H] + ; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 4.4 minutos. Los materiales de partida se preparan como sigue: A) Terbutil-éster del ácido 3-{[9-fenetil-9H-xanten-9-il-?pp?etil]-car bam oi l}-pi per id i n-1 -carbox ílico Una mezcla del terbutil-éster del ácido 3-formil-piperidin-1-carboxílico (130 miligramos, 0.6 milimoles) (Arch Cooperation, New Brunswick, EUA), C-[9-fenetil-9H-xanten-9-il]-metil-amina (283 miligramos, 0.9 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (330 miligramos, 1.5 milímoles) en 1 ,2-dicloroetano (2 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetatb de etilo, 9/1 a 1/1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. MS (LC-MS): 514 [M + H]+' TLC, Rf (hexano/acetato de etilo, 1/1) = 0.5. B) C-(9-fenetil-9H-xanten-9-il)-metil-amina El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita para la C-(9-metil-9H-?anten-9-il)-metil-amina, utilizando bromuro de fenil-etilo en lugar de yoduro de metilo en el paso B2. MS: 316 [M + H] + .
Esquema 5 (Rb, Rc son de preferencia como se deducen a partir de los Ejemplos más adelante) .
Eiemplo 10: (10-metil-5H-dibenzo-fa,dl-ciclohepten-5-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico, trifluoroacetato Una pequeña parte del 1 -terbutil-éster del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-1 ,3-dicarboxílico obtenido como se describe más adelante (40 miligramos, OJ milimoles) se disuelve en piridina (0.5 mililitros). La solución se enfría a 2°C, se trata con hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1 J ,3,3-tetrametil-uronio y se agita a 2°C durante 1 hora. La mezcla resultante se agrega a una solución previamente enfriada de C-(10-meti I -5- H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-i I) -metil-amina (véase por ejemplo, CH 478754) (23.5 miligramos, 0J milimoles) en piridina (0.4 mililitros). La mezcla de reacción se agita a 4°C durante 14 horas, se evapora en una corriente de aire, y el residuo entonces se evapora dos veces después de la adición de CH2CI2. El producto crudo se disuelve en CH2CI2 (2 mililitros) y se pone sobre un cartucho Isolute® HM-N de 3 mililitros (Argónaut Technologies, Inc., Mid Glamorgan, Reino Unido) previamente tratado con una solución acuosa de K2C03 al 10 por ciento (2 mililitros). El compuesto se eluye con CH2CI2 (6 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se evapora y se seca a temperatura ambiente. Se agrega al residuo una solución de CH2CI2 / ácido trifluoro-acético (1:1), la mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC de preparación (columna YMC-Pack Pro C18, 150 milímetros x 30 milímetros, 5 mieras; 10-100 por ciento de CH3CN + ácido trifluoroacético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, 20 minutos, flujo: 20 mililitros/minuto) para proporcionar el compuesto del título. MS (LC-MS): 516.5 [M + H] + . tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/ H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.51 minutos. El material de partida se prepara como sigue: A) 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-1 ,3-dicarboxílico Una mezcla del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-1,3-dicarboxílico (11 gramos, 21J milimoles), piperidina (62.6 mililitros, 633 milimoles), y CH2CI2 (170 mililitros), se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se evapora y el residuo se distribuye entre CH2CI2 y una solución acuosa de KHC03 al 10 por ciento. Después de la separación, la capa acuosa se lava una segunda vez con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se extraen con una solución de KHC03 al 10 por ciento. Cantidad total de solución de KHC03: 170 mililitros (solución al 10 por ciento). Las soluciones acuosas combinadas se tratan con dioxano (170 mililitros) y dicarbonato de diterbutilo (27.3 mililitros, 120 milimoles), y la mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente.
Después de la adición de una solución de K2C03 (al 10 por ciento, 50 mililitros), la mezcla se lava dos veces con terbutil-metil-éter. La capa acuosa se acidifica lentamente a un pH de 2 con una solución de NaHS04 al 10 por ciento. La capa acuosa se e?trae tres veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan (Na2S04), y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. MS (LC-MS): 299 [M+H-C5H802], 343 [M + H-C4H8]; tR (HPLC, Symmetry C18 (3 ? 150 milímetros); 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento/H2O+0.05 por ciento ácido trifluoro-acético durante 6 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.99 minutos. Eiemplo 11 : f2-(3-cloro-10J 1 -dihidro-dibenzo-íb.fl-azepin-5-il)-etill-amida del ácido (3S*.5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin- 3-carbo?ílico, trifluoroacetato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10, utilizando la 2-(3-cloro-10J 1 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-il)-etil-am¡na (véase por ejemplo, Bickel, M.H., Brodie B.B., Intern. J. Neuropharmacol. (1964), 3, 611-21) en lugar de la 10-amino-metil-9J 0-dihidro-9J 0-etano-antracen-11 -ona. MS (LC-MS): 553.5/555.2 [M + H] + ; tR (HPLC, Symmetry C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0.05 por ciento, durante 6 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.79 minutos. Eiemplo 12: (10J1-dihidro-5H-dibenzo-fa.dl-ciclohepten-5-il-metiQ-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-pi eridin-3-carbo?ílico, trifluoroacetato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10, utilizando la C-(10J 1-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-il)-metil-amina (véase por ejemplo, Humber, L.G., Davis, M.A.; Fr. (1967), FR 1491687) en lugar de la 10-amino-metil-9J0-dihidro-9J0-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 504.6 [M+H]+; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoroacético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.25 minutos. Eiemplo 13: [3-(10J 1 -dihidro-dibenzo- ib, fl-azepin-5-i I )-2-hidroxi-propiH-metil-amida del ácido (3S*.5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico, trifluoroacetato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10, utilizando 1 -(10,11 -dih¡dro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-il)-3-metil-amino-propan-2-ol (véase por ejemplo, la Patente Europea Número EP 0 107 134) en lugar de la 10-amino-metil-9J 0-dihidro-9J0-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 563.6 [M + H] + ; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoroacético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.48 y 5.53 minutos (diaestereómeros). Eiemplo 14: (6J 1 -dihidro-5H-dibenzo-rb,el-azepin-6-il-metil)-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílíco, trifluoroacetato El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10, utilizando la (6,H-dihidro-5H-dibenzo-[b,e]-azepin-6-il-metil)-metil-amina (véase por ejemplo, Van der Burg, W. J., Bonta, I. L., Delobelle, J., Ramón, C, Vargaftig, B.; J. Med. Chem. (1970), 13, 35-9) en lugar de la 10-amino-metil-9J 0-dihidro-9J0-etano-antracen-11-ona. MS (LC-MS): 519.1 [M+H] + ; tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 5.24 y 5.34 minutos (diaestereómeros).
Esquema 6 (Ra, Rb son de preferencia como se deducen a partir de los Ejemplos más adelante). Procedimiento General, Esquema 6 A una mezcla helada y agitada del 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S,5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarbo?ílico (1 equivalente) en CH2CI2l se le agrega N-etil-di- isopropil-amina (0.5 equivalentes) , seguida por hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol- 1 -il)- 1 , 1 ,3, 3-tetrameti l-uronio (1 .09 equivalentes) en CH3CN . La mezcla se agita durante 1 5 minutos a 0°C. Después de la adición de la amina correspondiente ( 1 equivalente) , la agitación se continúa durante 1 hora a 0°C, y luego durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuye entre una solución saturada de NaHC03 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl 2N y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan. Una mezcla del producto obtenido de esta manera y HCl (4M en dioxano, aproximadamente 30 equivalentes) se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a sequedad. El producto restante se disuelve en piridina y se enfría en un baño de hielo. Después de la adición de 4-dimetil-amino-piridina (0.3 equivalentes) y el cloruro de sulfonilo correspondiente (4 equivalentes) , el baño de hielo se remueve, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluye con H20 y se acidifica con HCl 1 N a un pH de 2 , y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. A una solución del compuesto crudo en tetrahidrofurano, se le agregan resina de N-(2-mercapto-etil)-amino-metil-PS (6.3 equivalentes) y DBU (0.5 equivalentes) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la resina se remueve mediante filtración. El filtrado se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía HPLC de preparación (columna XTerra Prep MS C18, 100 milímetros ? 30 milímetros, 5 mieras; 5-100 por ciento de CH3CN + ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, 32 minutos, velocidad de flujo: 30 mililitros/minuto). Eiemplo 15: r9-(3-metox¡-propil)-9H-xanten-9-il-met¡p-amida del ácido (3S,5R)-5-(toluen-3-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico El compuesto del título se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 6" utilizando la C-[9-(3-metoxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina y cloruro de 3-metil-bencen-sulfonilo. MS: 578 [M + H] + ; HPLC (Condición-B) tR =2.35 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoill-5-(toluen-2-sulfonil-amino)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de a-toluen-sulfonilo (26 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 800; HPLC (Condición-A): tR = 4.84 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil1-carbamoil)-5-fenil-metan-sulfonil-amino-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de a-toluen-sulfonilo (34 miligramos, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 800; HPLC (Condición-A): tR = 4J2 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met¡l1-carbamoil)-5-(2-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carbo? ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 2-(trifluoro-metil)-bencen-sulfonilo (47 miligramos, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M+H - 870; HPLC (Condición-A): t„ = 4.92 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-metan-sulfonil-amino-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (14 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 724; HPLC (Condición-A): tn = 4.32 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-ciclopropan-sulfonil-amino-5-fr9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil1-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de ciclopropan-sulfonilo (18 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 750; HPLC (Condición-A): tR = 4.45 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(3.4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 3,4-dimeto?i-bencen-sulfonilo (43 miligramos, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 846; HPLC (Condición-A): tR = 4.55 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-(2,2.2-trifluoro-etan-sulfonil-amino)-piperidin-1-carbo ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamóil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 2,2,2-trifluoro-etan-sulfonilo (20 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 792; HPLC (Condición-A): tn = 4.62 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(4-ciano-bencen-sulfonil-amino)-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xánten-9-il-met¡p- carbamoi ll-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carbo?ílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 4-ciano-bencen-sulfonilo (36 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 811; HPLC (Condición-A): \R = 4.60 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-{ 9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-(2,4,6-trimetil-bencen-sulfonil-ami no)-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 2-mesitilen-sulfonilo (39 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 828; H PLC (Condición-B) : tR = 2.46 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-fluoro-bencen-sulfonil-amino)-5-{r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met¡p-carbamoi l)-piperid i n- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R ,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo ílico ( 102 miligramos, 0.1 5 milimoles) y cloruro de 4-fluoro-bencen-sulfonilo (35 miligramos, 0J 8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H - 804; H PLC (Condición-B) : tR = 2.40 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(2,5-dimetil-tiofen-3-s ulf oni l-am ino) -5-ff 9- (4-meto?i-bu til) -9 H-?anten-9-il-m etill-ca rbamoil)-piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (102 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 2,5-dimetil-3-tiofen-sulfonilo (38 miligramos, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 820; HPLC (Condición-B): tn = 2.47 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-(piridin-2-sulfonil-amino)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (102 miligramos, 0.15 milimoles) y cloruro de 2-piridin-sulfonilo (39 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 787; HPLC (Condición-B): tR = 2.18 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metiH-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico A una solución agitada del cloruro de 4-hidroxi-3-meto?i-bencen-sulfonilo (134 miligramos, 0.6 milimoles) en CH2CI2, se le agrega ?/,0-bis(trimetil-silil)-acetamida (161 microlitros, 0.66 milimoles) a temperatura ambiente, y se agita durante 0.5 horas bajo N2. Después de que la mezcla se enfría a 0°C, se agregan 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?¡-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (341 miligramos, 0.5 milimoles) y Et3N (139 microlitros, 1.0 milimoles), y la reacción se agita durante 12 horas. La mezcla se diluye con una solución saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran a través de gel de sílice, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco; ESMS: M + H = 832; HPLC (Condición-A): tH = 4.35 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-[4-(2-dimetil-amino-etoxi)-3-metoxi-bencen-sulfonil-aminol-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico ¡76 A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (92 miligramos, OJ 1 milimoles), se le agregan 2-(dimetil-amino)-etanol (14 microlitros, 0J3 milimoles) y PPh3 (58 miligramos, 0.22 milimoles). Después de enfriarse a 0°C, se agrega DEAD (26 microlitros, 0.17 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2.5 horas. La mezcla se diluye con H20, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran a través de gel de sílice, y se evaporan, para dar el compuesto del título; ES-MS: M+H = 903; HPLC (Condición-A): tf? = 3.63 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-f4-(3-hidroxi-propo?i)-3-metoxi-bencen-sulfonil-amino]-5-(f9-(4-métox¡-butil)-9H-?anten-9-il-metip-carbamoil)-pipepdin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9 H-xanten-9-i l-m eti l]-carbamoil}-piperid i n-1 -carboxílico (92 miligramos, 0J1 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregan 3-bromo-propanol (13 microlitros, 0J44 milimoles) y K2C03 (50 miligramos, 0.36 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se e?trae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04. La concentración bajo presión reducida y la filtración a través de gel de sílice proporcionan el compuesto del título; ES-MS: M + H = 768; HPLC (Condición-A): \R = 3.12 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-metan-sulfoniloxi-metil-bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil'-carba moi I )-piperid i n-1 -carboxílico A una solución helada y agitada del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-hidroxi-metil-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-metoxi-b util )-9H-?anten-9-i I -meti l]-carbamoil}-pi pe ridin-1-carbo? ílico (230 miligramos, 0.33 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros), se le agrega Et3N (69 microlitros, 0.4 milimoles), seguido por cloruro de metansulfonilo (31 microlitros, 0.4 milimoles). Después de agitar a la temperatura durante 4 horas bajo N2, la mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de NaHC03, y |a capa acuosa se e?trae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. El producto crudo se utiliza sin purificación; ES-MS: M + H =772; HPLC (Condición-A): tR = 4.00 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-hidroxi-metil-bencen-sulfonil-a mi no)-5-(í9-(4-metoxi -butil )-9H-xanten-9-i l-metip-carbamo Mi-pipe ridin-1 -carboxílico A una solución helada y agitada del material crudo, 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-carboxi-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico en metanol (5 mililitros), se le agrega NaBH4 (19 miligramos, 0.5 milimoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con H20, y la capa acuosa se e?trae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco. El producto crudo se utiliza sin purificación; ES-MS: M + H = 694; HPLC (Condición-A): \R = 3.12 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-formi bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-pi eridin-1-carboxílico A una solución de la [9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida del ácido (3S,5R)-5-(4-formil-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregan Boc20 (19 miligramos, 0.5 milimoles) y Et3N (70 microlitros, 0.5 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (Na2S04). La concentración bajo presión reducida y la cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice dan el compuesto del título como un material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 692; HPLC (Condición-A): tn = 4.05 minutos. r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-amida del ácido (3S.5R)-5-(4-formil-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-3-carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la remoción del grupo Fmoc del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-formil-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il- metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico, de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z"; ES-MS: M + H = 592; HPLC (Condición-A): t„ = 2.85 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-formil-bencen-sulfonil-amino)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-pÍperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-M-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-b uti I )-9H-xanten-9-i I- meti l]-carbamoil}-pi pe ridin-1 -carbox ílico (341 miligramos, 0.5 milimoles) con cloruro de 4-formil-bencen-sulfonilo (123 miligramos, 0.6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General Z. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 814; HPLC (Condición-A): tR = 4.57 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-í4-(3-dimet¡l-amino-propip-bencen-s ulf oni l-am i nol -5-1 [9- (4- metoxi -bu til) -9H-xanten-9-i I -m etill -carbamoil )-piperidin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-[4-(3-metan-sulfonilo?i-propil)-bencen-sulfonil-amino]-5-{[9-(4-meto?i-buti I) -9H-xanten-9-i I -meti l]-carbamoil}-piperidin-1 -carbox ílico (110 miligramos, 0J4 milimoles), se le agrega una solución 2M de dimetilamina en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida. El residuo orgánico combinado se purifica mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título; ES-MS: M + H = 749; HPLC (Condición-A): t„ = 3.30 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-f4-(3-metan-sulfoniloxi-propil)-bencen-sulfonil-am¡nol-5- 9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metip-carbamoi 11-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante metan-sulfonilación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-[4-(3-hidrox¡-propil)-bencen-sulfonil-amino]-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (328 miligramos, 0.45 milimoles), de una manera análoga a la preparación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-metan-sulfoniloxi-metil-bencen-sulfonil- amino)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico. Polvo blanco; ES-MS: M+H = 800; HPLC (Condición-A): tn = 4.09 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-f4-(3-hidroxi-propil)-bencen-sulfonil-amino1-5-fí9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil>-pi eridin-1 -carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-[4-(2-carboxi-eti I) -bencen-sulf oni l-am i no]-5-{[9-(4-metoxi-b util) -9 H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0J4 milimoles) en tetrahidrofurano (3.0 mililitros), se le agregan Et3N (0.023 mililitros, 0J6 milimoles) y cloroformato de isobutilo (0.02 mililitros, 0J5 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas a la misma temperatura, el precipitado resultante se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en tetrahidrofurano (3 mililitros), y se agrega LiBH4 (3 miligramos, 0J4 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1.5 horas, la reacción se apaga con H20. La mezcla resultante se e?trae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S0 ), y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el compuesto del título; M + H = 716; HPLC (Condición-A): tn = 4.99 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-r4-(2-carbo?i-etil)-bencen-sulfonil amino1-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoill-piperidin-1-carbo?ílico A una solución del producto crudo del terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-[4-(2-meto?i-carbonil-etil)-bencen-sulfonil-amino]-piperidin-1 -carboxílico en metanol/H20/1 ,4-dioxano (4.0 mililitros/4.0 mililitros/2.0 mililitros), se le agrega LiOH (0.072 miligramos, 3.0 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4.0 horas, la mezcla de reacción se apaga con HCl 1N acuoso, y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan sobre Na2S04, y se concentran bajo presión reducida. El residuo orgánico combinado se purifica mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título; ES-MS: M + H = 736; HPLC (Condición-A): \R= 3.11 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metiH-carbamoi I )-5-r4-(2-meto?i -carbón i I -etil) -bencen-sulf oni l-am i nol-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante protección con Boc del metil-éster del ácido 3-[4-((3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-3-il-sulfamoil)-fenil]-propiónico, utilizando Boc20 (1.2 equivalentes) y Et3N (2.4 equivalentes). Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 750; HPLC (Condición-A): tR = 4J7 minutos. Metil-éster del ácido 3-r4-((3R,5S)-5-ff9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-¡l-met¡ll-carbamoil)-piperid¡n-3-il-sulfamoil)-fenill-propiónico El compuesto del título se sintetiza mediante la remoción del grupo Fmoc del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-5-[4-(2-metoxi-carbonil-etil)-bencen-sulfonil-amino]-piperidin-1-carbo?ílico, de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". El material se utilizó para el siguiente paso sin mayor purificación. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)- 9H-xanten-9-il-metill-carbamoil!-5-f4-(2-metoxi-carbonil-etil)-bencen-sulfonil-aminol-piperidin-1-carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (410 miligramos, 0.6 milimoles) y 3-(4-cloro-sulfonil)-fenil-propionato de metilo (174 miligramos, 0.66 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 872; HPLC (Condición-A): tfl = 4.65 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-isopropil-bencen-sulfonil-amino)-5-lí9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metip-carbamoil)-piper¡d¡n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metox¡- butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 4-¡sopropil-bencen-sufonilo (31.5 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =828; HPLC (Condición-A): tfl = 5J4 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-isopropoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-([9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (107.6 miligramos, 0J6 milimoles) y cloruro de 4-isopropoxi-bencen-sufonilo (37.5 miligramos, 0J6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo; ES-MS: M+H =844; HPLC (Condición-B): \R =2.32 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(4-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-m eto?i-butil ) -9 H-?anten-9- ¡I -met i l]-carbamoil}-pi pe ridin-1 -carbo?ílico (103.5 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 4-meto?i-bencen-sulfonilo (36.3 miligramos, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Z". Material blanco amorfo ES-MS: M + H =816; HPLC (Condición-A): t„ =4.67 minutos. Eiemplo 16 Esquema Y Procedimiento General, Esauema Y A una solución helada y agitada del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carbo?ílico en CH2CI2, se le agrega Et3N (2.5 equivalentes), seguido por el cloruro de ácido correspondiente (1.1 equivalentes). Después de agitar a la misma temperatura bajo N2, la mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 ), se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. El producto crudo se utiliza sin purificación.
Esquema X Procedimiento General. Esauema X A una solución helada y agitada del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico en N,N-dimetil- form amida, se le agregan Et3N (1.1 equivalentes) y el ácido carboxílico correspondiente (1J equivalentes), seguido por EDCI (1.5 equivalentes) y HOAt (1.5 equivalentes). Después de agitar desde 0°C hasta la temperatura ambiente bajo N2 durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de NaHC03, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran, y se evaporan, para proporcionar el compuesto del título como un material blanco amorfo. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-í2-(4-metbxi-fenil)-acetil-aminol-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (96 miligramos, 0.14 milimoles) y cloruro de 4-meto?i-fenil-acetilo (0.024 mililitros, 0J5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Y". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 794; HPLC (Condición-A): tR = 4.57 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-fí9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-met¡n-carbamoill-5-(3-metil-butiril-amino)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (96 miligramos, 0J4 milimoles) y cloruro de isovalerilo (0.019 mililitros, 0J5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Y". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 730; HPLC (Condición-A): tR = 4.59 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(etil-fenil-acetil-amino)-5-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-iltmetill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de fenil-acetilo (0.024 mililitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Y". Polvo blanco; ES-MS: M+H = 792; HPLC (Condición-A): tR = 4.90 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-(r9-(4-m etoxi-buti I )-9H-xanten-9- i l> meti H-carbamoill-pi pe ridin-1 -carbox ílico A una mezcla del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R .5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (205 miligramos, 0.3 milimoles) y cianoborohidruro de sodio (20 miligramos, 0.3 milimoles) en tetrahidrofurano (3.0 mililitros), se le agrega lentamente por goteo acetaldehído ( 1 20 mililitros, 2.0 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas, la solución de la reacción se diluye con H20, se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca (Na2S04) , y se concentra. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice da el compuesto del título; M + H = 674; H PLC (Condición-A) : tR = 3J0 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-dietil-amino-5- 9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la ami nación reductiva del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico y acetaldehído utilizando ciano-borohidruro de sodio de una manera análoga a la preparación del procedimiento anterior. Polvo blanco; ES-MS: M + H = 674; HPLC (Condición) : tR= 3J9 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-([9-(4-metoxi-butiD- 9H-?anten-9-il-metill-carbamoill-5-(2-p-tolil-acetil-amino)-pi eridin-1' carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4- metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico 0 (100 miligramos, 0J5 milimoles) y ácido p-tolil-acético (26.4 miligramos, 0.18 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =778; HPLC (Condición-A): tR =4.78 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-meto?i-butil)- 5 9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-5-fenil-acetil-amino-piperidin-1- carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(4-_,. metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (100 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de fenil-acetilo (21.5 microlitros, 0J6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema Y". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =764; HPLC (Condición-B): tR =2.34 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(etil-metan-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil1-carbar?oil)-piperidin-1-carboxílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-metan-sulfonil-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-99H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0J7 milimoles) en dimetil-formamida (1.0 mililitros), se le agregan Etl (0.08 mililitros, 0.97 milimoles) y K2C03 (134 miligramos, 0.97 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a 40°C, la solución de la reacción se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título; M+H = 630; HPLC (Condición-A): tR = 4.05 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(metil-metan-sulfonil-amino)-5-(f9-(4-metoxi-butil)-99H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la metilación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-metan-sulfonil-amino-5-{[9-(4-m etoxi -butil)-99H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0J7 milimoles) mediante Mel (0.05 mililitros, 0.83 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 'procedimiento anterior'; M + H = 616; HPLC (Condición-A): tR= 3.92 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(Acetil-etil-amino)-5-([9-(4-metoxi-b uti I )-9H -?anten-9- i I -meti ll-carbamoill-pi pe ridin-1 -carbo ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-étil-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (55 miligramos, 0J milimoles) y cloruro de acetilo (0.008 mililitros, 0J 1 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 'Procedimiento General-Y'. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 594; HPLC (Condición-A): tR= 3J9 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-fetil-(2-piridin-4-il-acetil)-aminol-5- {r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1-carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (55 miligramos, OJ milimoles) y clorhidrato del ácido 4-piridil-acético (21 miligramos, 0J2 milimoles) utilizando Et3N (0.017 mililitros, 0J2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General-Y. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 671; HPLC (Condición-A): tR = 3.20 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-íetil-(tetrahidro-piran-4-il-oxi-carbonil)-amino1-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xánten-9-¡l-metil1-carbamoi 11-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-metox¡-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (90 miligramos, 0J7 milimoles) y tetrahidro-piran-4-il-éster del ácido clorofórmico (41 miligramos, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento Geheral-Y. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 680; HPLC (Condición-A): tR= 4.24 minutos. Mezcla de partes iguales de terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(etil-í( R)-1 -(tetrahidro-f uran-2-i I) -metoxi-carbon i l]-a mi nol-5-fí9- (4-metoxi -buti I) -9H-xanten-9-i I -meti n-carbamoill-piperidin-1 -carbox ílico y terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(etil-r(S)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-meto?i-carbonill-aminol-5-(r9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metill-carbamoi 11-pi pe ridin-1 -carbo?ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-metoxi-b uti I) -9 H-?anten-9-i I -meti l]-carbamoi I }-piperidin-1 -carbo?ílico (90 miligramos, 0J7 milimoles) y cloroformato de tetrahidro-furfurilo (41 miligramos, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General-Y. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 680; HPLC (Condición-A): tR= 4.30 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-5-fpropil-(2-piridin-4-il-acetil)-aminol-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-i I -meti l]-carbamo¡ I }-5-propil-am i no-piperid i n-1 -carbo?ílico (80 miligramos, 0.14 milimoles) y clorhidrato del ácido 4-piridil-acético (30 miligramos, 0J7 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General-Y. El producto crudo se utiliza sin purificación. Terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-U9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metill-carbamoil)-5-propil-amino-piperidin-1 -carbo?ílico A una solución del terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-(2-nitro-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1 -carboxílico (100 miligramos, 0J4 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregan 1-bromo-propano (13 microlitros, 0.21 milimoles) y K2C03 (58 miligramos, 0.42 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a 50°C durante la noche, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S0 . La concentración bajo presión reducida y la filtración a través de gel de sílice dan el producto crudo. A una solución del producto crudo en dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregan ácido tioglicólico (20 microlitros, 0.28 milimoles) y LiOH (14 miligramos, 0.56 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan sobre Na2S0 , se concentran bajo presión reducida, y se purifican con gel de sílice, para dar el compuesto del título; ESMS: M + H = 566; HPLC (Condición-A): tR = 3.38 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-(r9-(4-metoxi-but¡l)-9H-xanten-9-il-m eti ll-carbamoil)-5-(2- ni tro-bencen -sulf oni l-.am i no) -piperidin-l-carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-(2-nitro- bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carbo?ílico (1.2 gramos, 1.46 milimoles) en dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregan KF (420 miligramos, 7.3 milimoles), Et3N (0.41 mililitros, 2.9 milimoles), y Boc20 (410 miligramos, 1.9 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04. La purificación mediante cromatografía en columna da el compuesto del título; ES-MS: M + H = 709; HPLC (Condición-A): tR= 4J8 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-{í9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metiH-carbamoil)-5-(2-nitro-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1 -carbo?ílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-amino-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-?anten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carbo?ílico (1.0 gramos, 1.5 milimoles) en CH2CI2/H20 (5 mililitros/5 mililitros), se le agregan cloruro de 2-nitro-bencen-sulfonilo (400 miligramos, 1.8 milimoles) y bicarbonato de sodio (380 miligramos, 3.6 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se e?trae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04. La purificación mediante cromatografía en columna da el compuesto del título; ES-MS: M + H = 831; HPLC (Condición-A): tR= 4J2 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-rciclopropil-metil-(2-piridin-4-il-acetil)-amino1-5-ff9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met¡n-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-metil-amino)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbarhoil}-piperidin-1-carboxílico (80 miligramos, 0J4 milimoles) y clorhidrato del ácido 4-piridil-acético (30 miligramos, 0J7 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General-Y. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 697; HPLC (Condición-A): tR= 3.35, 3.42 minutos. (Se observaron dos rotámeros). Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-metil-amino)-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-(2-nitro-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0.14 milimoles), seguida por desnosilación utilizando bromo-ciclo-propano (0.02 mililitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-propil-am i no-piperid i n-1 -carboxílico. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 578; HPLC (Condición-A): tR= 3.43 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-fetil-(3-metil-butiril)-aminol-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-etil-amino-5-{[9-(4-metox¡-b util )-9H-?anten-9-i I -meti l]-carbamoil}-piperidin-1 -carbo?ílico (92 miligramos, 0.16 milimoles) y clorhidrato del ácido 4-piridil-acético (0.02 mililitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Procedimiento General-Y. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 636; HPLC (Condición-A): tR= 5.39 minutos.
Eiemplos 1 7 a 79 Los siguientes ejemplos enlistados en la Tabla 1 se sintetizan mediante la desprotección del grupo Boc o Fmoc, de una manera análoga al Ejemplo 1 5 como se describe posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Siempre que no estén comercialmente disponibles, mediante síntesis análogas a los métodos, o como se describe anteriormente en la presente. El asterisco (*) indica el e?tremo del enlace en donde se enlaza la fracción respectiva al resto de la molécula que cae bajo la siguiente fórmula: Tabla 1 10 15 20 25 25 Esquema 9 F1 . 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-((9-r4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-butill-9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico A una solución del 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S,5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin- 1 ,3-dicarboxílico ( 1 gramo, 2 milimoles) en dimetil-formamida (5 mililitros) bajo N2, se le agregaron, a temperatura ambiente, EDCI .HCI (456 miligramos, 2 milimoles) y HOAT (272 miligramos, 2 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos. Entonces, se agregó C-{9-[4-(terbutil-dimetil-silanilo?i)-butil]-9H-xanten-9-il}-metil-amina (795 miligramos, 2 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó H20. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida, y se sometió a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título como un material blanco amorfo. MS (M+H) =846; HPLC (Condición-A) : tR = 6J 7 minutos. F2. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-((9-f4-(terbutil-dimetil-silan¡loxi)-but¡n-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico A la solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-({9-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-butil]-9H-xanten-9-il-metil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico (1.14 gramos, 1.3 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2, se le agregaron 2,6-lutidina (0.98 mililitros, 8.4 milimoles) y TMSOTf (0.78 mililitros, 4.2 milimoles) a 0°C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Entonces, se agregaron NaHC03 acuoso saturado y metanol, y se concentraron bajo presión reducida, para dar el compuesto del título. MS (M+H) =746; HPLC (Condición-A): tR =4.77 minutos. F3. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-((9-r4-(terbutil-dimet¡l-silaniloxi)-butiH-9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil)-5-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-({9-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-butil]-9H-xanten-9-il- metil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico en CH2CI2 (5 mililitros) bajo N2, se le agregó cloruro de 3,4-dimetoxi-bencen-sulfonilo (555 miligramos, 2.3 milimoles) y catalizador de DMAP a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agregó H20. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, se concentró bajo presión reducida, y se sometió a cromatografía de fase inversa, para dar el compuesto del título (1.05 gramos, 1.1 milimoles) como un material blanco amorfo. MS (M + H) =946; HPLC (Condición-A): tR =5.75 minutos. F4. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-hidroxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-({9-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-butil]-9H-xanten-9-il-metil}-carbamoil)-5-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carboxílico (1.05 gramos, 1J milimoles) en dioxano (5 mililitros), se le agregó HCl 1N acuoso (4 mililitros) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó HCl 5N acuoso (1 mililitro). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos. Se agregó NaHC03 acuoso, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na S0 , se concentró bajo presión reducida, y se sometió a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo como un material blanco amorfo. MS (M + H) =832; HPLC (Condición-A): tR = 3.98 minutos. F5. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-(3.4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(í9-(4-oxo-butil)-9H-xanten-9-il-met¡H-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-{[9-(4-hidroxi-butil)-9H-xanten-9-i I -met i l]-carbamoil}-piperidin-1 -carbox ílico (132J miligramos, 0J6 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregó, bajo N2, peryodinano Dess-Martin (94.6 miligramos, 0.22 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se filtró utilizando gel de sílice para dar el compuesto del título (151.1 miligramos, 0J55 milimoles). MS (M + H) =830; HPLC (Condición-A): tR = 4.24 minutos. F6. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3.4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(f9-(4-morfolin-4-il-butil)-9H-xanten-9-il- m eti ll-carbamo¡l)-p i pe ridin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3, 4-di metoxi -bencen -sulf oni I -ami no) -5-{[9-(4-oxo-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (151.7 miligramos, 0J55 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregaron, bajo N2, ácido acético (20 microlitros, 0.35 milimoles) y morfolina (19.9 microlitros, 0.23 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos, se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (62.5 miligramos, 0.29 milimoles) a la mezcla de reacción. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos. Después de agregar NaHC03 acuoso, la mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título. ES-MS: (M + H) =901; HPLC (Condición-A): tR = 3.37 minutos.
Esquema 10 G1. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-ü9-(3-carboxi-propil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-5-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3, 4-di metoxi -bencen -sulf oni l-am ino) -5-{[9-(4-hidroxi-but i l)-9H -xanten-9-il-metil]-carbamoil}-p¡peridin-1 -carboxílico (699.2 miligramos, 0.84 milimoles) en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregó, bajo N2, peryodinano Dess-Martin (534.6 miligramos, 1.26 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se filtró a través de un cojín de gel de sílice, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. En seguida, al residuo obtenido (346.2 miligramos), 2-metil-2-buteno (0.44 mililitros, 4J milimoles) y NaH2P04 (250 miligramos, 2J milimoles) en una mezcla de ter-BuOH y H20 (5 / 1), se les agregaron NaCI02 (235 miligramos, 2J milimoles, pureza del 80 por ciento) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se agregó salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (172.8 miligramos) como un material blanco amorfo. MS (M + H) =846; HPLC (Condición-A): tR = 3.95 minutos.
G2. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-(r9-(3-dimetil-carbamoil-propil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico A una solución del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-{[9-(3-carboxi-propil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-5-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-1-carboxílico en CH2CI2 (5 mililitros) se le agregó, bajo N2, EDCI.HCI (54.7 miligramos, 0.24 milimoles), HOAT (32.6 miligramos, 0.24 m milimoles), y trietil-amina (160 microlitros, 1.16 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unos cuantos minutos. Entonces, se agregó sal de HCl de dimetil-amina (160 miligramos, 1.96 milimoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante la noche, se agregó H20. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un material blanco amorfo. MS M+H =873; HPLC (Condición-A): tR = 4.05 minutos. G3. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-([9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoi I l-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S,5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (202.9 miligramos, 0.43 milimoles) y C-[9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il]-meti I-amina (133.2 miligramos, 0.44 milimoles), de una manera análoga a la preparación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-({9-[4-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-butil]-9H-xanten-9-il-metil}-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico en el F1, como un material blanco amorfo. ES-MS: M + H =748; HPLC (Condición-A): tff = 4.68 minutos. G4. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{f9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la desprotección del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-{[9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}- piperidin-1-carboxílico, de una manera análoga al "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. ES-MS: M+H = 648; HPLC (Condición-A): tn = 3.35 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-(r9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-pipe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (336.8 miligramos, 0.52 milimoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (118 miligramos, 0.62 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo ES-MS: M + H =802 (Condición-A); HPLC: tR =4.70 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(4-fluoro-bencen-sulfonil-amino)-5-(r9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoi l)-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (100 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 4-fluoro-bencen-sulfonilo (40 miligramos, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =806; HPLC (Condición-A): tfl = 4.47 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-([9-(2-metoxi-etoxi-m eti I) -9 H-xanten-9-i I- meti H-carbamo¡ 11-5- (4-trif luo ro-meti I- bencensulfonil -ami no)-pi pe ridin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R,5S)-3-amino-5-{[9-(2-metoxi-etoxi-metil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (104.7 miligramos, 0J5 milimoles) y cloruro de 4-trifluoro-metil-bencen-sulfonilo (69.5 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =856; HPLC (Condición-A): tn = 4J4 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-([9-(2-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill- piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S,5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-carboxílico (376.8 miligramos, 0.807 milimoles) y C-[9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina (240.2 miligramos, 0.807 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =746; HPLC (Condición-B): tR = 2.36 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-amino-5-(í9-(3-etoxi-propi I )-9H-xanten-9 -i l-metill-carbamoill-piperidin-1 -carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la desprotección del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-terbutoxi-carbonil-amino-5-{[9-(2-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 -carboxílico (448J miligramos, 0. 60 milimoles) de una manera análoga al "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. . ES-MS: M + H = 646; HPLC (Condición-B): \R = 1.96 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3,4-dimetoxi-bencen-sulfonil-amino)-5-fJ9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-pipe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la sulfonilación del 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S,5R)-3-amino-5-{[9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1-carboxílico (190.3 miligramos, 0.28 milimoles) y cloruro de 3,4-dimetoxi-sulfonilo (72.6 miligramos, 0.31 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo; un sólido blanco; ES^MS: M + H =846; HPLC (Condición-B): tR = 2.24 minutos. 9H-fluoren-9-il-metil-éster del ácido (3S.5R)-3-(r9-(3-etoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil|-5-(4-fluoro-bencen-sulfonil-amino)-p i pe ridin-1 -carboxílico El Intermediario TAI701 J se sintetiza mediante la sulfonilación del intermediario TAI699.2 (262J miligramos, 0.38 milimoles) y cloruro de 4-fluoro-sulfonilo (74.8 miligramos, 0.38 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo; un sólido blanco; ES-MS: M+H = 804; HPLC (Condición-B): tR = 2.28 minutos. Eiemplos 80 a 92 Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 2 se sintetizan mediante la desprotección del grupo Fmoc, de una manera análoga al Ejemplo 1 5, como se describe posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Siempre que no estén comercialmente disponibles, mediante síntesis análogas a los métodos, o como se describe anteriormente en la presente. El asterisco (*) indica el extremo del enlace en donde se enlaza la fracción respectiva al resto de la molécula que cae bajo la siguiente fórmula: Tabla 2 Esquema 6 XIII (racemato) IX R3 y R4* son como se definen en los materiales de partida, de preferencia se pueden deducir a partir de los siguientes ejemplos, así como Rx. Eiemplo 93: (Procedimiento General. Esquema 6): 5-fJ9H-xanten- 9-il-metil)-amidal de 3-metil-amida del ácido (3S*.5R*)-piperidin-3.5-dicarboxílico Se agrega HCl en dioxano (4 M, OJ mililitros), a temperatura ambiente, a una solución del terbutil-éster del ácido (3R*,5S*)-3-metil-carbamoil-5-[(9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil]-piperidin-1-carboxílico en dioxano, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. En este tiempo se congela y se liofiliza para dar un polvo blanco. MS: [M + H]+ 380. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H 0+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.0 minutos.
El material de partida se prepara como sigue : A) 1-terbutil-éster del ácido (3R*.5S*)-5-í(9H-xanten-9-il-metiD-carbamoill-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico A una solución del terbutil-éster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo-[3.3J]-nonan-7-carboxílico (1.45 gramos, 5.7 milimoles) (véase más adelante en y bajo el Esquema 7), dimetil-4-amino-piridina (70 miligramos), y trietil-amina (1.6 mililitros, 11 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agrega por goteo una solución de C-(9H-xanten-9-il)-metil-amina en dicloro-metano (5 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora antes de diluirse con dicloro-metano, y se extrae con HCl acuoso 1M. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora para dejar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 95:5 a 9:1), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (LC-MS): 410 [M + H-C(CH3)3]+ TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 9:1) = 0.48. B) Terbutil-éster del ácido (3R*,5S*)-3-metil-carbamoil-5-r(9H-xanten-9-il-metil)-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico Una solución del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,5S*)-5-[(9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil]-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (380 miligramos, 0.8 milimoles), hexafluoro-fosfato de 0-(1 H-6-cloro-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio (425 miligramos, 1 milimol), y N-etil-di-isopropil-amina (0.28 mililitros, 1.6 milimoles) en CH2CI2 y acetonitrilo, se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Entonces se agrega sal de clorhidrato de metil-amina (55 miligramos, 0.8 milimoles), y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La suspensión se filtra y los solventes se evaporan, para proporcionar un residuo, el cual se divide entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La fase acuosa se extrae nuevamente con acetato de etilo antes de que las fases orgánicas combinadas se laven con HCl acuoso 2N y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se evaporan, para proporcionar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (LC-MS): 480 [M + H]+ TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0.25. Eiemplo 94: 5-r(9H-xanten-9-il-metil)-am¡da1 de 3-ciclohexil-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15 utilizando ciclohexil-metil-amina. MS: [M+H]+ 462. tR (HPLC, Nucleosil C18; 5-100 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20 +ácido trifluoroacético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1.5 mililitros/minuto): 3.5 minutos.
Eiemplo 95: 5-metil-amida de 3-ir9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-amida) del ácido (3S*.5R*)-piperidin-3.5-dicarboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo X utilizando C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina. MS: [M + H]+ 466. tR (HPLC, N ucleosil C 1 8; 5-1 00 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al OJ por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 4.5 minutos . Eiemplo 96: 5-ü9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metip-amida) de 3-ciclohexil-metil-amida del ácido (3S*.5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico El compuesto del título se prepara de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 5, utilizando C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-¡l]-metil-amina y ciclohexil-metil-amina. MS : [M + H]+ 548. tR (HPLC, N ucleosil C 1 8; 5- 1 00 por ciento de CH3CN+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento/H20+ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, durante 8 minutos, flujo: 1 .5 mililitros/minuto) : 5.2 minutos.
La preparación del anhídrido cíclico XXIII se muestra como intermediario en el Esquema 6 : Esquema 7 XXIII A: Dimetil-éster del ácido piridin-3,5-dicarboxílico El ácido 3,5-piridin-dicarboxílico (1.5 gramos, 63 milimoles) y H S04 concentrado (0.9 mililitros) en metanol (15 mililitros), se calientan en un horno de microondas a 120°C durante 2 horas. El solvente se evapora, para dar un residuo, el cual se divide entre acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar un sólido amarillo claro. MS (LC-MS): 196 [M + H]+- TLC, Rf (acetato de etilo/hexano, 1:1) = 0.56. B: Dimetil-éster del ácido piperidin-3,5-dicarboxílico El dimetil-éster del ácido piridin-3,5-dicarboxílico (5.3 gramos, 27 milimoles) y Rh/Pt02 (0.5 g) en metanol (200 mililitros) se agitan bajo hidrógeno durante la noche. La mezcla resultante se filtra y los solventes se evaporan para dejar un aceite color café. MS (LC-MS): 202 [M + H] + C: 3,5-dimetil-éster de 1-terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico Una solución del dimetil-éster del ácido piperidin-3,5-dicarboxílico (5.4 gramos, 26.8 milimoles) en CH2CI2 (55 mililitros) se trata con Boc20 (6.4 gramos, 29.5 milimoles), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con HCl acuoso 0JN y la fase orgánica se lava con HCl acuoso 0JN. Las fases acuosas combinadas se extraen 2 veces con CH2CI2/MeOH (9/1) antes de que las fases orgánicas combinadas se sequen sobre Na2S04, se filtren, y se evaporen. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/MeOH , 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (LC-MS) : 302 [M + H]+. TLC, Rf (CH2CI2/MeOH 95:5) = 0.5. D: 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico A una solución del 3,5-dimetil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (6.8 gramos, 22.5 milimoles) en MeOH/agua (4: 1 , 1 20 mililitros) , se le agrega K2C03 (9.4 gramos, 68 milimoles) . La reacción se agita a reflujo durante la noche. El metanol se evapora y el residuo se extrae con dicloro-metano y HCl acuoso 1 N . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se evapora, para dar un sólido amarillo claro. MS (LC-MS): 274 [M + H]+. E: Terbutil-éster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo-[3.3J ]-nonan-7-carboxílico Una suspensión del 1 -terbutil-éster del ácido piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico ( 1 gramo, 3.6 milimoles) en anhídrido acético (20 mililitros) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora 3 veces con tolueno antes de secarse bajo un alto vacío a temperatura ambiente durante la noche, para dar un sólido amarillo. MS (LC-MS) : 278 [M + Na] + . Síntesis asimétricas Esquema 8 ' J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,9542-9543.
R5 y R6 son como se definen en los materiales de partida, de preferencia se pueden deducir a partir de los siguientes ejemplos, así como Rx. Desimetrización asimétrica i) 3-metil-éster de 1 -terbutil-éster del ácido (3S,5R)-piperidin- 1 ,3.5-tricarboxílico A la solución del terbutil-éster del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-7-aza-biciclo-[3.3J]-nonan-7-carboxílico (401.5 miligramos, 1.57 milimoles) y el (DHQD)2AQN comercialmente disponible (423.6 miligramos, 0.47 milimoles, pureza del 95 por ciento)3, disuelto en Et20 (60 mililitros) y tetrahidrofurano (20 mililitros) bajo N2, se le agrega metanol (0.64 mililitros, 15.67 milimoles) a -40°C. Después de agitar a esa temperatura durante 24 horas, se agrega ácido cítrico acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, y se somete a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título (404.3 miligramos) en un rendimiento del 89 por ciento como un exceso enantiomérico del 98 por ciento. Material blanco amorfo. ESMS: M + H-tBu =232; HPLC: tH = 2.73 minutos. HPLC quiral (columna: CHIRALPAH AD-H (0.46 centímetros x 25 centímetros), eluyente: hexano / ¡-PrOH = 95 / 5, velocidad de flujo: 0.5 mililitros/minuto, detección : Ultravioleta 210 nanómetros, temperatura : temperatura ambiente) tfl = 33.25 minutos para el 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R, 5S)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico, 35.56 minutos para el 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S,5R)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico. a Chen, Y.; Tian, S-K.; Deng, Li. J. Am. Chem. Soc. 2000, 722,9542- 9543. ii) 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1.3-dicarboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S,5R)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (2J3 gramos, 7.4 milimoles) y C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-M]-metil-amina (2.20 gramos, 7.4 milimoles) de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo. ES - MS: M + H = 567; HPLC (Condición-B): \R = 2.07 minutos. iii) 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met¡p-carbamoil)-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico A una solución del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}- piperidin-1 ,3-dicarboxílico (4.00 gramos, 7J 0 milimoles) en dioxano (30 mililitros) bajo N2, se le agrega NaOH acuoso 1 N (10 mililitros) a 0°C. Después de agitar a esa temperatura durante 3 horas, se agregan HCl 1 N acuoso ( 10 mililitros) y KHS04 acuoso saturado a la solución. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2S04, y se concentra bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (3.90 gramos, 7.1 milimoles) . Material blanco amorfo. ESMS: M + H =553; HPLC (Condición-B) : tfl = 1 .94 minutos. iv) Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-isobutil-carbamoil-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xan te n-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico ( 100 miligramos, 0J 8 milimoles) e isobutil-amina ( 1 7.9 microlitros, 0J 8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 608; HPLC (Condición-B): tn = 3.97 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S ,5R)-3-{r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il- m eti ll-carbamoil)-5-( 3-metil -butil -carbamoi I) -pipe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y 3-metil-butil-amina (25 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 622; HPLC (Condición-B): t„ = 2J0 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S.5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-m eti ll-carbamoill-5-fenetil-carbamoi I-pipe ridin-1 -carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d i carbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y fenetil-amina (26.3 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 656; HPLC (Condición-B): tR = 2.08 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-(3-hidroxi-propil-carbamoil)-5-(í9- (4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y 3-amino-propan-1 -ol (16J microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 610; HPLC (Condición-B): tfl = 1.83 minutos. Mezcla de partes iguales de terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-((S)-2-h id roxi- 1-metil -eti I -ca rba o i p-5-(í9-(4- metoxi -butil ) -9 H -xan ten -9 -i I-metill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil-carbamoil)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9 H-xanten-9- i l-metil'-carbamoi -piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ¡carbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y DL-2-amino-propan-1-ol (16.3 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 610; HPLC (Condición-B): tR = 1.85 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(3.3-dimetil-butil-carbamoil)-5-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoil)-pi eridin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1, 3-di carbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y 3,3-dimetil-butil-amina (28.2 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 636; HPLC (Condición-B): tR = 2J4 minutos. Mezcla de partes iguales de terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-((R)-3-hidroxi-butil-carbamoil)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metip-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico y terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-((S)-3-hidroxi-butil-carbamoil)-5-([9-(4-metox¡-butil)-9H-xanten-9-il- metiH-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y DL-1-amino-propan-2-ol (16.2 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 610; HPLC (Condición-B): t„ = 1.84 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-((S)-1-hidroxi-metil-3-metil-butil-carbamoil)-5-fí9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y (S)-Leucinol (26.8 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 652; HPLC (Condición-B): t„ = 1.99 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-((R)-1 -hidroxi-metil-3-metil-butil-carbamoil)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y (R)-Leucinol (26.8 microlitros, 0.21 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 652; HPLC (Condición-B): tR= 1.96 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S,5R)-3-{r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-m eti ll-carbamoil)-5-f meti l-(2-piridin-4- il -etil) -carbamoill-pi pe ridin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H- xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbo? ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y metil-(2-piridin-4-il-etil)-amina, sal de 2HCI (45 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material amarillo amorfo. ES-MS: M + H = 671; HPLC (Condición-A): XR = 3.09 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-fetil-(2-piridin-4-il-etil)-carbamo¡p-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamo¡l)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y etil-(2-piridin-4-il-etil)-amina, sal de 2HCI (91.3 miligramos, 0.41 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-ii)". Material amarillo amorfo. ES-MS: M+H = 685; HPLC (Condición-A): \R = 3J7 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-bencil-carbamoil-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin- 1 ,3-dicarboxílico (83 miligramos, 0J 5 milimoles) y bencil-amina (20 microlitros, 0J 8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 642; HPLC (Condición-A) : tR = 4.03 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*,5R*)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met ill- carbamoil)-5-fenetil-carbamoil-piperidin-1 -carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R*,5S*)-5-{[9-(4-meto?i-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (83 miligramos, 0J 5 milimoles) y fenetil-amina (23 microlitros, 0J 8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 656; HPLC (Condición-A): \R = 4J5 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*,5R*)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-(metil-fenetil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (83 miligramos, 0J5 milimoles) y N-metil-fenetil-amina (26 microlitros, 0J8 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 670; HPLC (Condición-A): tR = 4.32 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-(bencil-metil-carbamoil)-5-(í9-(4-metoxi-b uti I) -9H-xanten-9-i I- meti ll-carbamoil)-piperidin-1 -carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d icarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y ?/-metil-bencil-amina (0.026 mililitros, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 656; HPLC (Condición-A): tR = 4.24 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(bencil-etil-carbamoil)-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y la N-etil-bencil-amina comercialmente disponible (0.03 mililitros, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 670; HPLC (Condición-A): tR = 4.39 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(lsobutil-metil-carbamoil)-5-(r9-(4- metoxi-buti I )-9H-xanten-9-i I- meti ll-carbamoil)-piperidin-1 -carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xan te n-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y el material conocido de clorhidrato de ?/-isobutil-metil-amina (25 miligramos, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 622; HPLC (Condición-A): tR = 4J7 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(etil-isobutil-carbamoil)-5-(r9-(4-metoxi-butip-9H-xanten-9-il-metil'-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y el material conocido de /V-isobutil-etil-amina (27 miligramos, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 636; HPLC (Condición-A): tR = 4.34 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S.5R)-3-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-m eti H-carbamoil)-5-( meti l-piridin-2-i I- meti l-carbam oil) -piperidin-l-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y la ?/-metil-N-(2-piridil-metil)-amina comercialmente disponible (32 miligramos, 0.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M+H = 657; HPLC (Condición-A): tR = 3J5 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-(etil-piridin-2-il-metil-carbamoil)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y la N-etil-N-(2-piridil-metil)-amina comercialmente disponible (40 miligramos, 0.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 671; HPLC (Compuesto-A) : tR = 3.22 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-íetil-(6-metoxi-piridin-2-il-metil)-carbamoill-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metip-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0.18 milimoles) y etil-(6-metoxi-piridin-2-il-metil)-amina (61 miligramos, 0.37 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo; ES-MS: M =701; HPLC (Condición-B): tR= 2J1 minutos. Etil-(6-metoxi-piridin-2-il-metih-amina El compuesto del título se sintetiza mediante la aminación de la 2-cloro-metil-6-metoxi-piridina (126 miligramos, 0.80 milimoles) y etil-amina 2M en tetrahidrofurano (8 mililitros, 16.0 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo A. Aceite amarillo; ES-MS: M + H = 167; HPLC (Condición-B): \R = 1.16 minutos. 2-Cloro-metil-6-metoxi-piridina A una solución de (6-metoxi-piridin-2-il)-metanol (334 miligramos, 2.40 milimoles) y Et3N (0.50 mililitros, 3.60 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) se le agrega por goteo MsCI (0.22 mililitros, 2.88 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas antes de diluirse con CH2CI2, y se extrae con H20. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora, para dejar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc:Hexano, 3:7) para dar el compuesto del título como un aceite color amarillo.; ES-MS: M + H = 167; HPLC (Condición-B): tR = 1J6 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-fetil-(5-metoxi-piridin-2-il-metil)-carbamoill-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)- pipe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y etil-(5-metoxi-piridin-2-il-metil)-amina (33 miligramos, 0.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo; ES-MS: M =701; HPLC (Condición-B): tR = 1.83 minutos. Etil-(5-metoxi-piridin-2-il-metil)-amina La etil-(5-metoxi-piridin-2-il-metil)-amina se sintetiza mediante la aminación de la 2-cloro-metil-5-metoxi-piridina (Inorganic Chemistry, 42(8), 2639-2653; 2003) (215 miligramos, 1.31 milimoles) y etil-amina 2M en tetrahidrofurano (3.4 mililitros, 6.65 milimoles), de una manera análoga a la preparación del Ejemplo A. Aceite color café; ES-MS: M+H = 167; HPLC (Condición-B): tR = 1.19 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S.5R)-3-ir9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-[metil-(3-metil-butil)-carbamoill-piperidin-1- carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y clorhidrato de ?/-metil-(3-metil-butil)-amina (27 miligramos, 0.2 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 636; HPLC (Condición-A): tR = 4.39 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-retil-(3-metil-butil)-carbamoin-5-?r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y clorhidrato de ?/-etil-(3-metil-butil)-amina (34 miligramos, 0.22 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 650; HPLC (Condición-A): tR= 4.55 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-fisopropil-(3-metil-butil)-carbamo¡n-5-(f9-(4-metox¡-but¡l)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (90 miligramos, 0J6 milimoles) y el material conocido de clorhidrato de ?/-isopropil-(3-metil-butil)-amina (27 miligramos, 0J6 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M+H = 664; HPLC (Condición-A): tR = 4J5 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-rciclopropil-(3-metil-butil)-carbamoin-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y ciclopropil-(3-metil-butil)-amina (65 miligramos, 0.5 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material amorfo incoloro; ES-MS: M + H = 662; HPLC (Condición-A): tR = 4.67 minutos. Eiemplo A: Ciclopropil-(3-metil-butil)-amina A una solución de ciclopropil-amina (OJ mililitros, 10 milimoles) en dimetil-formamida (40 mililitros), se le agrega 1-bromo-3-metil-butano (0.4 mililitros, 3.3 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 7 horas, la mezcla de reacción se diluye con H20 y se extrae con hexano normal. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 y se secan sobre Na2S04. La concentración bajo presión reducida y la filtración dan el compuesto del título; ES-MS: M+H = 127; Rf = 0J8 (MeOH: CH2CI2 = 1:4).
Terbutil-éster del ácido (3S.5R)-3-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-5-(metil-piridin-3-il-metil-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (118 miligramos, 0.21 milimoles) y la ?/-metil-N-(3-piridil-metil)-amina comercialmente disponible (40 miligramos, 0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M+H = 657; HPLC (Condición-A): tR = 3.09 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-p¡ridin-2-il-metil-carbamoil)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xantenJ9-il-metill-carbamoil)-p ¡pe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H- xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (138 miligramos, 0.25 milimoles) y la N-(piridin-2-il-metil)-ciclo-propanamina (41 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 683; HPLC (Condición-A): tR = 3.27 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-[etil-(2-hidroxi-2-metil-propil)-carbamoill-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-pipe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (118 miligramos, 0.21 milimoles) y el material conocido de 1 -etil-amino-2-metil-propan-2-ol (50 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 652; HPLC (Condición-A): tR= 3J2 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-retil-(3-hidroxi-3-metil-butil)-carbamoill-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (129 miligramos, 0.23 milimoles) y el material conocido de 4-etil-amino-2-metil-butan-2-ol (50 miligramos, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 666; HPLC (Condición-A): tR = 3J2 minutos. 4-etil-amino-2-metil-butan-2-ol El terbutil-éster del ácido etil-(3-hidroxi-3-metil-butil)-carbámico (65 miligramos, 0.28 milimoles) se trata con una solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (3 mililitros) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para dar el compuesto del título. El material se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. Terbutil-éster del ácido etil-(3-hidroxi-3-metil-butil)-carbámico El 5-etil-éster de 1-terbutil-éster del ácido 2-etil-pentanodioico (200 miligramos, 0.82 milimoles) en Et20 (1 mililitro) se trata con MeMgBr (2J mililitros, 2.5 milimoles) durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en HCl acuoso con hielo, y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan (Na2S04). El residuo orgánico combinado se purifica mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro; ES-MS: M + H = 232; HPLC (Condición-A): tR= 2.95 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(ciclopropil-piridin-4-il-metil-carbamoil)-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil*-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (110 miligramos, 0.20 milimoles) y la N-(piridin-4-il-metil)-ciclo-propanamina comercialmente disponible (50 miligramos, 0.33 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 683; HPLC (Condición-A): tR = 3.27 minutos.
Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-íciclopropil-(2-metoxi-piridin-4-¡l-metil)-carbamoill-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-pi peri din -1 ,3-dicarbo? ílico ( 1 1 0 miligramos, 0.20 milimoles) y ciclopropil-(2-metoxi-piridin-4-il-metil)-amina (50 miligramos, 0.3 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Polvo blanco; ES-MS: M + H = 71 3; HPLC (Condición-A) : tR = 3J0 minutos. Ciclopropil-(2-metoxi-piridin-4-¡l-metil)-amina El compuesto del título se sintetiza mediante la alquilación del ciclopropil-amina (0.54 mililitros, 6.9 milimoles) mediante el material conocido de 4-cloro-metil-2-metoxi-piridina (265 miligramos, 1 .4 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del Ejemplo A. Aceite incoloro. El producto crudo se utiliza sin purificación.
Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-(ciclohexil-metil-etil-carbamoil)-5- (r9-(4-metoxi-butiO-9H-xanten-9-il-metil'-carbamoil)-piper¡din-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y ciclohexan-metil-amina (51 miligramos, 0.36 milimoles) (véase por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 91.) de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 676; HPLC (Condición-B): tR = 2.29 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-[etil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbamoill-5-(f9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H- xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y clorhidrato de etil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amina (52 miligramos, 0.36 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 678; HPLC (Condición-B): tR = 2.08 minutos. Clorhidrato de etil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amina Una solución del terbutil-éster del ácido N-etil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbámico en ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (10 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El dioxano se remueve bajo presión reducida para dar el compuesto del título. Material blanco amorfo; ES-MS: M+H = 144; HPLC (Condición-B): tR = 1.41 minutos. Terbutil-éster del ácido N-etil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbámico A una solución del terbutil-éster del ácido N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbámico (175 miligramos, 0.80 milimoles) (véase por ejemplo, la Publicación Internacional Número WO2004018433) en tetrahidrofurano, se le agrega una solución en tetrahidrofurano 1.0 M de NHMDS (1.62 mililitros, 1.62 milimoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La reacción se agita durante 0.5 horas a temperatura ambiente, y entonces se agrega yoduro de etilo (623 miligramos, 4.0 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la reacción se apaga con H20. La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se lava con salmuera, se seca (MgS04), y se concentra para proporcionar el terbutil-éster del ácido N-etil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbámico. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 244; HPLC (Condición-B): tR= 2.08 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-(etil-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metill-carbamoil)-5-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metin-carbamoi l)-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (100 miligramos, 0J8 milimoles) y clorhidrato de etil-[(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-amina (60 miligramos, 0.27 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H = 664; HPLC (Condición-B): tR ,= 2J3 minutos.
Clorhidrato de etil-f(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metill-amina El compuesto del título se sintetiza mediante la desprotección del terbutil-éster del ácido [(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-carbámico (455 miligramos, 0.79 milimoles), de una manera análoga a la preparación del clorhidrato de etil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amina. Material blanco amorfo; ES-MS: M + H = 130; HPLC (Condición-A): tR = 1.41 minutos. Terbutil-éster del ácido etil-í(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metiH-carbámico El compuesto del título se sintetiza mediante la alquilación del terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-carbámico (455 miligramos, 0J9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del terbutil-éster del ácido N-etil-N-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-carbámico. Material blanco amorfo; ES-MS: M+H = 230; HPLC (Condición-B): tR= 2J0 minutos. Terbutil-éster del ácido f(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metill-carbámico A una solución de la C-[( R)- 1 -(tetrahidro-furan-2-il)]-metil-amina ( 1 .0 gramos, 9.9 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros) a 0°C, se le agrega trietil-amina (1 .58 mililitros, 1 1 .9 milimoles), seguida por una solución de dicarbonato de diterbutilo (2J 6 gramos, 9.9 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se apaga con H20. La mezcla resultante se lava con KHS04 (acuoso) saturado (20 mililitros) , salmuera, se seca (MgS04) , y se concentra, para dar el terbutil-éster del ácido [(R)- 1 -(tetrahidro-furan-2-il)-metil]-carbámico. Aceite incoloro; ES-MS: M + H = 202; HPLC (Condición-B) : tR = 1 .90 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S ,5R)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-f(3-metil-butil)-propil-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico ( 121 .6 miligramos, 0.22 milimoles) y clorhidrato de ?/-propil-isoamil-amina (0.22 milimoles) (J. Am. Chem. Soc. 1 944, 66, 82) de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 663; HPLC (Condición-B): lR = 2.28 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-í(3,4-dimetoxi-bencil)-etil-carbamoiH-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-p i perid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (176.9 miligramos, 0.32 milimoles) y ?/-etil-3,4-dimetoxi-bencen-metan-amina (0.32 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M =729; HPLC (Condición-B): tB = 2.07 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-f(2,3-dihidro-benzo-p ,41-dioxin-6-il-metil)-etil-carbamoin-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarboxílico (117.8 miligramos, 0.21 milimoles) y (2,3-dihidro-benzo-[1 ,4]-dioxin-6-il-metil)-etil-amina (0.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo; ES-MS: M =727; HPLC (Condición-B): tR= 2J1 minutos. Eiemplo B: (2,3-dihidro-benzo-M ,41-dioxin-6-il-metil)-etil-amina Una mezcla de 3,4-etilendioxi-benzaldehído (514J miligramos, 3J4 milimoles), etil-amina 2M (1.56 mililitros, 3J4 milimoles) en tetrahidrofurano (16 mililitros) se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 5 horas, y entonces se agrega NaBH4 (731 miligramos, 3.45 milimoles) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se seca al vacío, se agrega HCl 1N a 0°C, y se extrae con Et20. A las fases inorgánicas combinadas se les agrega NaOH 1N a 0°C, se extraen con Et20, y se secan (Na2S04). La concentración bajo presión reducida, la adición de HCl 4N-dioxano, y el vacío dan el compuesto del título como un material blanco amorfo; ES-MS: M = 193; HPLC (Condición-B): tR = 1.20 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-f(2-ri ,31-dioxolan-2-il-etil)-etil-carbamoill-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoill- piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (175.6 miligramos, 0.32 milimoles) y ?/-etil-1 ,3-dioxolan-2-etanamina (0.32 milimoles) (véase por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 1989/0905) de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 679; HPLC (Condición-B): tR= 2.00 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-íciclopropil-metil-(3-metil-butil)-carbamoiH-5-([9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H- xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico ( 143.7 miligramos, 0.26 milimoles) y ciclopropil-metil-(3-metil-butil)-amina (46.2 miligramos, 0.26 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General , Esquema X sin trietilamina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 675; HPLC (Condición-B) : tR = 2.29 minutos. Ciclopropil-metil-(3-metil-butil)-amina El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación de la isoamil-amina (500 miligramos, 5.74 milimoles) y ciclopropan-carboxaldehído (428 microlitros, 5J4 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del Ejemplo B. Material blanco amorfo; ESMS: M = 679; HPLC (Condición-B) : tB = 2.00 minutos. Terbutil-éster del ácido (3R.5S)-3-f(3-dimetil-amino-2,2-dimetil-propil)-etil-carbamo¡n-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-¡l-metill-carbamo i ll-piperid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1 -terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H- xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico 1 -terbutil-éster (1 26.3 miligramos, 0.23 milimoles) y N'-etil-2,2,N , N-tetrametil-propan-1 ,3-diamina (44.5 miligramos, 0.23 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 692; HPLC (Condición-B) : tR = 1 .83 minutos. N'-etil-2,2.N ,N-tetrametil-propan-1 .3-di ami na El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación de la N, N ,2,2-tetrametil-1 ,3-propan-diamina (500 miligramos, 3.84 milimoles) y acetoaldehído (21 5 microlitros, 3.84 milimoles) , de una manera análoga a la preparación del Ejemplo B. Material blanco amorfo; ES-MS: M = 679; HPLC (Condición-B) : t R= 2.00 minutos.
Eiemplos 97 a 1 27 Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 3 se sintetizan mediante la desprotección del grupo Boc, de una manera análoga al Ejemplo 8, como se describe posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Siempre que no estén comercialmente disponibles, mediante síntesis análogas a los métodos, o como se describe anteriormente en la presente. El asterisco (*) indica el extremo del enlace en donde se enlaza la fracción respectiva al resto de la molécula que cae bajo la siguiente fórmula: Tabla 3 25 Terbutil-éster del ácido (3R,5S)-3-((R)-2-hidroxi-metil-pirrolidin-1 carbo nil) -5-ÍT9- (4-m etoxi-bu til) -9 H-xanten-9-il-meti I] -carbamoil )-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (102.3 miligramos, 0J9 milimoles) y (R)-2-(metoxi-metil)-pirrolidina (22.9 microlitros, 0J9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 649; HPLC (Condición-B): tR = 2.03 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S.5R)-3-ir9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-m eti ll-carbamoil)-5-((R)-2-metoxi-ca rboni l-pírrol id in-1 -carbonil)- piperidin- 1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3R,5S)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (102.3 miligramos, 0J9 milimoles) y H-D-PRO-OME HCL (30J miligramos, 0J9 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema X sin trietil-amina". Material blanco amorfo; ES-MS: M = 663; HPLC (Condición-B): tR = 2.00 minutos.
Eiemplos 128 a 131 Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 4 se sintetizan mediante la desprotección del grupo Boc, de una manera análoga al Ejemplo 8, como se describe posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Siempre que no estén comercialmente disponibles, mediante síntesis análogas a los métodos, o como se describe anteriormente en la presente. El asterisco (*) indica el extremo del enlace en donde se enlaza la fracción respectiva al resto de la molécula que cae bajo la siguiente fórmula: Tabla 4 Preparación de la fraps-amida 3.5-dimetil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,5R*)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico A una solución de la mezcla del dimetil-éster del ácido (3R*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico y el dimetil-éster del ácido (3R*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico (4.97 gramos, 25 milimoles; a partir del Esquema 7-c) en CH2CI2 (70 mililitros) bajo N2, se le agregan trietil-amina (5.2 mililitros, 37.5 milimoles), Boc20 (5J gramos, 26J milimoles) y DMAP (116.6 miligramos, 0.95 milimoles) a 0°C. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, y entonces, se agrega NH4CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI2, se seca sobre Na2S?4, se concentra bajo presión reducida, y se somete a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título (2J6 gramos, 7J milimoles) como un material de jarabe blanco. ES-MS: M+H-tBu = 246; HPLC (Condición-A): tR = 3J7 minutos para el isómero trans, 3.30 minutos para el isómero cis. (Ref. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 74, 1541-1545;. 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico A una solución del 3,5-dimetil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3R*,5R*)-piperidin-1,3,5-tricarboxílico (702.3 miligramos, 2.33 milimoles) en metanol (4.8 mililitros)-H20 (1.2 mililitros) bajo N2, se le agrega Ba(OH)2.8H20 (367 miligramos, 1J6 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a esa temperatura durante 50 minutos, se agregan H20 y KHS04 acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrae con CH2CI , se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida, y se somete a cromatografía en gel de sílice, para dar el compuesto del título (411.5 miligramos, 1.43 milimoles) en un rendimiento del 61 por ciento como un material de jarabe blanco. ES-MS: M + H-tBu = 232; HPLC (Condición-A): t„ = 2.50 minutos para el isómero trans. (Ref. Aust,. J. Chem. 1986, 39, 2061). 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-piperidin-1 ,3,5-tricarboxílico (411.5 miligramos, 1.43 milimoles) y C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina (425 miligramos, 1.43 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 6". Material blanco amorfo. ES- MS: M + H = 567; HPLC (Condición-A): tR = 4.05 minutos. 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metiH-carbamoil)-p¡peridin-1.3-d i carbox ílico El compuesto del título se sintetiza mediante la hidrólisis del 3-metil-éster de 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (589J miligramos, 1.04 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-iii)". Material blanco amorfo. ES-MS: M + H =553; HPLC (Condición-A): XR = 3.60 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*.5S*)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il -meti H-ca rbamoil)-5-(3-meti l-b uti I -carbamoi I) -pi pe rid i n-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (152.8 miligramos, 0.28 milimoles) y 3-metil-butil-ámina (32 microlitros, 0.28 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-iii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 622; HPLC (Condición-A): tR = 4.39 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*.5S*)-3-isobutil^carbamoil-5-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-met¡n-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 , 3-d ica rbox ílico (107.1 miligramos, 0J9 milimoles) e isobutil-amina (24.7 microlitros, 0.25 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-iii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 608; HPLC (Condición-A): tR = 4J7 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*.5S*)-3-(r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-5-fenetil-carbamoil-piperidin-1 -carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piper¡din-1 ,3-dica rbox ílico (166.9 miligramos, 0.30 milimoles) y fenetil-amina (44.6 microlitros, 0.36 miíimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-iii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 656; HPLC (Condición-A): tR = 4.32 minutos. Terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-3-(3-hidroxi-propil-carbamoip-5-(í9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-carbamoil)-piperidin-1-carboxílico El compuesto del título se sintetiza mediante la condensación del 1-terbutil-éster del ácido (3S*,5S*)-5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-carbamoil}-piperidin-1 ,3-dicarbox ílico (109.3 miligramos, 0.20 milimoles) y 3-amino-propan-1-ol (15J microlitros, 0.20 milimoles), de una manera análoga a la preparación del "Procedimiento General, Esquema 8-iii)". Material blanco amorfo. ESMS: M + H = 610; HPLC (Condición-A): t„ = 3.37 minutos. Eiemplos 132 a 135 Los siguientes Ejemplos enlistados en la Tabla 5 se sintetizan mediante la desprotección del grupo Boc, de una manera análoga al Ejemplo 8, como se describe posteriormente en la presente o anteriormente en la presente. Siempre que no estén comercialmente disponibles, mediante síntesis análogas a los métodos, o como se describe anteriormente en la presente. El asterisco (*) indica el extremo del enlace en donde se enlaza la fracción respectiva al resto de la molécula que cae bajo la siguiente fórm ula: Tabla 5 Eiemplo 1 36: r9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metill-amida del ácido (3S .5 R)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxíl ico (Observe que aquí, la fórmula inmediatamente anterior representa el enantiómero puro, y no solamente uno de los dos posibles enantiómeros como en los otros ejemplos anteriores, si no se menciona de otra manera). El compuesto del título enantioméricamente puro se prepara como se describe bajo el "Procedimiento General, Esquema 2" utilizando el 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S,5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico enantioméricamente puro, C-[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il]-metil-amina, y cloruro de 4-toluen-sulfonilo. MS: [M + H]+ 587; TLC, Rf CH2CI2/MeOH/NH3, 50/6/1 ) = 0.57. El material de partida se prepara como sigue: A) 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S.5R)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico Los dos enantiómeros del 1 -(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3S*,5R*)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 , 3-d i car box ílico racémico se separan mediante HPLC quiral de preparación (HPLC, Chiralcel OJ, 10 mieras, n-hexano/etanol 4:1 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) y proporcionan el compuesto del título (enantiómero (3S.5R)) como un polvo blanco: tR (HPLC, Chiralcel OJ, 10 mieras, 250-4.6 milímetros, (No. 1064), n-hexano/etanol 4:1 + ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto) 8.67 minutos (pico 1); MS: [M+H]+ 465.3. El otro enantiómero del 1-(9H-fluoren-9-il-metil)-éster del ácido (3R,5S)-5-terbutoxi-carbonil-amino-piperidin-1 ,3-dicarboxílico también se aisla como un polvo blanco. tR (HPLC, Chiralcel OJJ0 mieras, 250-4.6 milímetros, (No. 1064), n-hexano/etanol 4:1 + ácido trifluoro-acético al 0J por ciento, flujo: 1 mililitro/minuto) 19.8 minutos (pico 2); MS: [M + H]+ 465.3. Eiemplo 137: Cápsulas Blandas Se preparan 5,000 cápsulas de gelatina blanda, cada una comprendiendo, como ingrediente activo, 0.05 gramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I mencionados en cualquiera de los Ejemplos anteriores, como sigue: 1. Composición Ingrediente activo 250 gramos Lauroglycol 2 litros Proceso de preparación: El ingrediente activo pulverizado se suspende en Lauroglykol® (laurato de propilenglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, Francia) y se muele en un pulverizador húmedo para producir un tamaño de partículas de aproximadamente 1 a 3 mieras. Entonces se introducen porciones de 0.419 gramos de la mezcla en cápsulas de gelatina blanda utilizando una máquina llenadora de cápsulas. Eiemplo 138: Tabletas que comprenden los compuestos de la fórmula I Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula I en cualquiera de los Ejemplos anteriores, con la siguiente composición, siguiendo procedimientos convencionales: Composición Ingrediente activo 100 mg cristalina lactosa 240 mg Avicel 80 mg PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg Estearato de magnesio 5 mg 447 mg Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los materiales portadores, y se comprime por medio de una máquina formadora de tabletas (Korsch EKO, diámetro del troquel de 10 milímetros). Avicel® es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinil-polipirrolidona, reticulada (BASF, Alemania). Aerosil® es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en donde: cada R independientemente de los otros (presente si p > 0), es un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxiio, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono-o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insustituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o acilo; R3 es hidrógeno, alquilo insustituido o sustituido, arilo sustituido o insustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquilalquilo insustituido o sustituido, o, si G es oxilo, tio, o imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados justamente mencionados, o es acilo; R es (si hay más de un R presente, independientemente unos de otros) seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo, benzoílo, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, carboxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenoxi-carbonilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxi-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, sulfamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-sulfamoílo, nitro y ciano; en donde, si p es cero, cuando menos un R puede ser en su lugar, de una manera alternativa, una fracción seleccionada a partir de aquéllas mencionadas para R^ como se define anteriormente; A es NH, CH2, S(0)o-2, O, CH=CH, CH2CH2, CH20, CH2S(O)0.2, CH2NH, C(=0)NH o S02NH, en donde, en cada caso, H no está reemplazado, o uno o dos pueden estar reemplazados por una fracción R^ como se define anteriormente, si p es 1 ó 2; D es N, CH, CH = C, CH2CH, CHO, CHS(O)0.2, CH2N, NHCH, C(=0)N o S02N, en donde, en cada caso, un H, si está presente, no está reemplazado, o uno puede estar reemplazado por una fracción R, como se define anteriormente, si p es 1; E es carbonilo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (halógeno, hidroxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzoiloxilo); T es carbonilo o metileno; G es un oxilo, tio, o imino insustituido o sustituido (NR4), C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es un sustituyente de imino; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es de 0 (cero) a 4; n es de 0 (cero) a 4; y p es 0 (cero) o 1; o una sal del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las expresiones generales dadas en la reivindicación 1 tienen los siguientes significados: halo o halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente flúor, cloro o bromo; un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(-S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante, en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N .N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alqui lo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-S02-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquilo insustituido o sustituido es alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que es de cadena recta o ramificada una o, si se desea y es posible, más veces, y está insustituido o sustituido por una o más, por ejemplo, hasta tres fracciones independientemente seleccionadas a partir de arilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H,3H-1 ,4-benzodioxinilo y benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido como se describe más adelante, en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo insustituido o sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo- tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tioalcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, benzoil- o naftoil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-, naftil- y/o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciáno, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 1 ? 7 átomos de carbono, alquilendíoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naf ti I-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; alquenilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido, en donde se prefieren vinilo o alilo; alquinilo insustituido o sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más triples enlaces, y es más preferiblemente alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido como se describe anteriormente para alquilo insustituido o sustituido, en donde se prefiere prop-2-inilo; arilo insustituido o sustituido es una fracción de arilo mono- o poli-cíclica, en especial monocíclica, bicíclica, o tricíclica con 6 a 22 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo, indenilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenilenilo o fenantrilo, y está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones, de preferencia independientemente seleccionadas a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(K)p-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(L)q- (alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, p y q, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de K y L, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NM-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NM-CO-; -CO-NM-; -NM-S02-, -S02-NM; -NM-CO-NM-, -NM-CO-O-, -O-CO-NM-, -NM-S02-NM- en donde M es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante; en especial seleccionado a partir de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario o butilo terciario, hidro?i-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como 3-metoxi-propilo o 2-metoxi-etilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxllo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como amino-metilo, (N-) mono- o (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-N H-S02-NH-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxi lo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono- o (N , N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N-) mono-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; a partir de alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, en especial como se define más adelante para heterociclilo, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo o 2H,3H-1 ,4- benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde heterociclilo es como se define más adelante, de preferencia seleccionado a partir de pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-furanonilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil- o benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo; tal como bencilo o naftil-metilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di- (nafti I- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor o cloro, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-metoxilo, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquilo?ilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluoro-tiometilo, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- o N,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N,N-di-(naftil- o fenilalquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono que está insustituido o sustituido por hasta cuatro sustituyentes de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y enlazado a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o alquinileno de 2 a 7 átomos de carbono que están enlazados a dos átomos adyacentes del anillo de la fracción de arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naf tilsulf inilo , en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxialquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; en donde arilo es en especial fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, en especial flúor, cloro o bromo, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carba-moílo,' N-(alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoílo, pirazolilo, pirazolil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-piperidin-1 -ilo, nitro y ciano; heterociclilo insustituido o sustituido es de preferencia un sistema de anillo mono- o poli-cíclico, de preferencia mono- o bi- o tri-cíclico, insaturado, parcialmente saturado, o saturado, con de preferencia 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos del anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de los sustituyentes mencionados anteriormente para arilo y a partir de oxo; en donde de preferencia, heterociclilo que está insustituido o sustituido como justamente se mencionó, se selecciona a partir de las siguientes fracciones en donde el asterisco marca el extremo del enlace que se enlaza al resto de la molécula de la fórmula I:
O* O' C C SO H ' S0-
HN O- HO« H? -" . . o- °0-
H C H 0 *o o« c? o-t ca° ca' e*, c?sc?x. o?s ca a°? .c? "0c? M-0 ax H a H • ox U ax µ en donde el enlace puede ser por medio de un átomo de carbono, o en cada caso, en donde esté presente un NH, el enlace con el asterisco que conecta la fracción de heterociclilo respectiva al resto de la molécula, el H puede estar reemplazado con dicho enlace y/o el H puede estar reemplazado por un sustituyente, de preferencia como se define anteriormente; como el heterociclilo se prefiere especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, 1 ,3-oxazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidro-furanonilo (= oxo-tetrahidro-furanilo), tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzo-furanilo, benzo-tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo, benzo-[1 ,2,5]-oxadiazolilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, 1 H-indazolilo, quinolilo, iso-quinolilo o 1 -benzo-tiofenilo; cada uno de los cuales está insustituido 0 sustituido por uno o más, por ejemplo, hasta tres, sustituyentes como se menciona anteriormente para arilo sustituido, de preferencia independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, carbamoílo y N-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbamoílo. En el caso de los heterociclos que incluyen un miembro del anillo de NH, los sustituyentes, hasta donde estén enlazados por medio de un átomo de carbono o de oxígeno, de preferencia pueden estar enlazados en el átomo de nitrógeno en lugar del H; cicloalquilo insustituido o sustituido es cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mono- o poli-cíclico, más preferiblemente monocíclico, el cual puede incluir uno o más dobles y/o triples enlaces, y está insustituido o sustituido por uno o más, por ejemplo, uno a tres sustituyentes de preferencia independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente como sustituyentes para arilo; en donde se prefieren en especial ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo; acilo está insustituido o sustituido aril-carbonilo o -sulfonilo, heterociclil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, formilo o alquil-carbonilo o -sulfonilo insustituido o sustituido, o (en especial si G es oxilo o de preferencia si es NR4, en especial imino (NH)), en el caso de acilo R3 alquil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, aril-oxi-carbonilo o -oxisulfonilo insustituido o sustituido, heterociclil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, cicloalquil-oxicarbonilo u -oxisulfonilo insustituido o sustituido, carbamoílo (menos preferido), N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-amino-carbonilo, sulfamoílo o N-mono- o N,N-di-(arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido o alquilo insustituido o sustituido)-amino-sulfonilo; con la condición de que, en los casos de las fracciones enlazadas con -oxi-carbonilo, G es NR4, de preferencia NH; en donde arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido y alquilo insustituido o sustituido son como se describen anteriormente; el acilo preferido es alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoílo o naftoílo insustituido o mono-, di-, o tri-(halo)-sustituido, pirrolidinil-carbonilo insustituido o sustituido por fenilo, en especial fenil-pirrolidino-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o (insustituido, halo- o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sustituido) fenil-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo o fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; alquileno es en especial alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, y puede ser ramificado o lineal; se prefiere metileno (CH2) , etileno (CH2CH2), trimetileno (CH2CH2CH2) o propileno (CH3-CHCH2) . en aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido o cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, la parte de alquilo es de preferencia alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, en aril-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; y en imino sustituido N R4, un sustituyente de imino R4 de preferencia se selecciona a parti r de acilo, en especial alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-carbonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo o fenil-sulfonilo, en donde fenilo está insustituido o sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y a partir de una o dos fracciones seleccionadas a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido y es de preferencia como se describe anteriormente para las fracciones insustituidas o sustituidas correspondientes; en donde se prefieren alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-imino , mono- o di-(fenilo, naftilo, alco?ilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonil-imino, o en especial mono- o di- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-imino o mono- o di- (fenilo, naftilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenílo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-imino. 3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: Ri, si está presente, es de preferencia un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1, y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C( = S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o es alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoil-amino- alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más, en especial una a tres, fracciones de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, fenil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o halógeno, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxilo, fenil- o naftil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxilo, halo-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiofenilo o tionaftilo, fenil- o naftil-tioalquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tiobenzoílo o tionaftoílo, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoil-amino, fenil- o naftil-sulfonil-amino, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonil-amino, carboxilo, (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, halo-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, fenil- o naftiloxi-carbonilo, fenil- o naftil-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, (N ,N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo, carbamoílo, N-mono- 0 N ,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo y/o alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)amino-carbonilo, N-mono- o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-carbonilo, ciano, sulfenilo, sulfinilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, fenil- o naftil-sulfinilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfinilo, sulfonilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, (N , N-) di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, alcanoílo de 1 a 7 átomos de carbono-ami no-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, fenil- o naftil-sulfonilo, en donde fenilo o naftilo está insustituido o sustituido por una o más fracciones de alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-sulfonilo, sulfamoílo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo dé 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-sulfonilo; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde fenilo está insustituido o sustituido por halógeno; R3 es arilo insustituido o sustituido, en especial fenilo, cicloalquilo insustituido o sustituido de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo, en especial alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, o, si G es NH, es aril-sulfonilo insustituido o sustituido, en especial (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-, halo- o (halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-sulfonilo, o alcoxicarbonilo, en especial alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o alcanoil)-amino, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o en especial halógeno; o, si p es cero, un R, si está presente, puede ser en su lugar i como se define anteriormente; R es más preferiblemente halógeno; o si p es cero, cuando menos un R, de preferencia no más de un R, puede ser RT como se define anteriormente; A es O, CH2 o CH2CH2, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o un H puede estar reemplazado por una fracción Rx seleccionada a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidro?ilo, halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, amino, N-mono- o N,N-di-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; D es N, CH, CH=C o NHCH, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción Ri como se define anteriormente, si p es 1; E es carbonilo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (hidroxilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); T es carbonilo o metileno; G es imino (NH) o C(=0)NH o C(=0)NR4 en donde R4 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: Ri, si está presente (presente si p = 1) es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; en donde, si está presente, de preferencia está enlazado como se muestra en la fórmula I* anterior;
R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R3 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial ciciohexil-metilo, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en especial metilo, o, si G es NH, es (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-, halo- o (halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-fenil-sulfonilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono-carbonilo; R es halógeno, en especial cloro; A es O, CH2 o CH2CH2; D es N, CH, CH=C o NHCH, en donde, en cada caso, un H no está reemplazado, o puede estar reemplazado por una fracción R1 como se define anteriormente, si p es 1; E es carbonilo o alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (hidroxilo o alcoxilo de 1 a 7 átomos de carbono); T es carbonilo o metileno; G es imino (NH) o C(=0)NH; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; y p es 0 ó 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: cada R,, independientemente de los otros (presente si p > 0), es un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en lugar de alquileno enlazado, r y s, cada uno independientemente del otro, son 0 ó 1 , y cada uno de X e Y, si están presentes e independientemente de los otros, es -O-, -NV-, -CO-NV-, en donde V es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido como se define más adelante; o fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo insustituido o sustituido; R3 es alquilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido o, si G es imino insustituido o sustituido, tiene uno de los significados justamente mencionados, o es acilo; A es CH2, O, CH=CH , o CH2CH2, en donde, en cada caso, H no está reemplazado, o uno o dos pueden estar reemplazados por una fracción Ri como se define anteriormente, si p es 1 ; D es N , CH , o N HCH , en donde, en cada caso, un H , si está presente, no está reemplazado, o uno puede estar reemplazado por una fracción ^ como se define anteriormente, si p es 1 ; E es alquileno de 1 a 7 átomos de carbono insustituido o sustituido por (halógeno, hidroxilo, alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxilo, fenil-alquiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxilo de 1 a 7 átomos de carbono, o benzoiloxilo); T es carbonilo o metileno; G es oxilo, imino insustituido o sustituido (NR4), C(=0)NH o C(=0)NR4, en donde R4 es un sustituyente de imino; o G-R3 son juntos hidrógeno; m es 0; n es 0; y p es 0 (cero) o 1 ; o una sal del mismo. 6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es uno de los siguientes: un grupo acilo como se estipula en seguida en las modalidades (a) a (g): (a) arilo insustituido o sustituido sulfonilo; (b) heterociclil-sulfonilo insustituido o sustituido; (c) alquil-sulfonilo insustituido o sustituido; (d) cicloalquil-sulfonilo insustituido o sustituido; (e) alquil-carbonilo insustituido o sustituido; (f) alquiloxi-carbonilo insustituido o sustituido; (g) heterocicliloxi-carbonilo insustituido o sustituido; alquilo insustituido o sustituido, cicloalquil-alquilo insustituido o sustituido, aril-alquilo insustituido o sustituido, heterociclil-alquilo insustituido o sustituido, o heterociclilo insustituido o sustituido.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado a partir del grupo de los compuestos con los siguientes nombres: (9H-xanten-9-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; (9-metil-9H-?anten-9-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; [9-(3-metoxi-propil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(3-cloro-bencen-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; [9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; terbutil-éster del ácido ((3R*,5S*)-5-[(9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbámico; terbutil-éster del ácido {(3R*,5S*)-5-[(9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-carbamoil]-piperidin-3-il}-carbámico; (9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-amida del ácido piperidin-3-carboxílico; [9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida del ácido pipe ridin-3-carbox ílico; (9-fenetil-9H-xanten-9-il-metil)-piperidin-3-il-metil-amina; (10-metil-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; [2-(3-cloro-10J 1 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-il)-etil]- amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3- carboxílico; (10J 1-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-il-metil)-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carboxílico; [3-(10J 1 -dihidro-dibenzo-[b,f]-azepin-5-il)-2-hidroxi-propilj-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-p ipe ridin-3-ca rbox ílico; (6,11 -dih id ro-5H -di benzo-[b,e]-azepin-6- il-metil) -metilamida del ácido (3S*,5R*)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-carbo?ílico; 5-[(9H-xanten-9-il-metil)-amida] de 3-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico; 5-[(9H-xanten-9-il-metil)-amida] de 3-ciclohe?il-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico; 5-metil-amida de 3-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-?anten-9-il-metilj-amida} del ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarboxílico; 5-{[9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida} de 3-ciclohexil-metil-amida del ácido (3S*,5R*)-piperidin-3,5-dicarbo?ílico; y [9-(4-metoxi-butil)-9H-xanten-9-il-metil]-amida del ácido (3S,5R)-5-(toluen-4-sulfonil-amino)-piperidin-3-ca rbox ílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, con la siguiente configuración: en donde R,, R2, R3, R, A, D, E, T, G, m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o como se puede deducir a partir de los nombres de los compuestos de la fórmula I mencionados en la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse en el diagnóstico o en el tratamiento terapéutico, de un animal de sangre caliente.
10. Un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 9, en el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para el tratamiento de una enfermedad que dependa de la actividad de la renina. 1 3. Una formulación farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 ó 9, y cuando menos un material portador farmacéuticamente aceptable. 1 4. Un método para el tratamiento una enfermedad que dependa de la actividad de la renina, el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano, que necesite dicho tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0. 1 5. U n proceso para la fabricación de u n compuesto de la fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 , el cual comprende: (A) hacer reaccionar un ácido carbónico de la fórm ula I I : o un derivado reactivo del mismo, en donde R3 y G son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, con una amina de la fórmula lll: en donde R,, R2, R, A, D, E, n, m y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I; o (B) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde T es metileno y R(, R2, R3, R, A, D, E, G, m, n y p tienen los significados dados anteriormente o más adelante para un compuesto de la fórmula I, hacer reaccionar un aldehido de la fórmula IV: en donde R3 y G son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, en especial terbutoxi-carbonilo o 9H-fluoren-9-il-metoxi-carbonilo, con un compuesto de amino de la fórmula lll como se define anteriormente, bajo condiciones para aminación reductiva; o (C) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde G es imino, oxo o tio, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V: en donde R1t R2, R, A, D, E, T, n, m y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I, G* es ¡mino, oxilo o tio, y PG es un grupo protector con un compuesto de la fórmula VI: R3-LG (VI) en donde R3 es como se define para un compuesto de la fórmula I, y LG es un grupo saliente, o (D) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Vil: en donde R2, R3, G y T son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y PG es un grupo protector, con un compuesto de la fórmula VIII: en donde R,, R, A, D, E, m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I, y LG es un grupo saliente; o (E) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde G es C(=0)NR4 o C(=0)NH y T es carboxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IX: en donde R,, R2, R, A, D, E, T, m, n y p son como se definen para un compuesto de la fórmula I, con una amina de la fórmula X: R, \ N-H R3 en donde R4* es hidrógeno o R4 como se define para un compuesto de la fórmula I, y R3 es como se define para un compuesto de la fórmula I ; y, si se desea, después de cualquiera o más de las variantes del proceso mencionadas anteriormente, convertir un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I o una forma protegida del mismo en un compuesto diferente de la fórmula I , convertir una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I en el compuesto libre o en una sal diferente, convertir un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I en una sal del mismo, y/o separar una mezcla de isómeros que se pueda obtener de un compuesto de la fórmula I en los isómeros individuales; en donde, en cualquiera de los materiales de partida (en especial de las fórmulas I I a IV), en adición a los grupos protectores específicos mencionados, puede haber otros grupos protectores presentes, y cualesquiera grupos protectores se remueven en una etapa apropiada con el objeto de obtener un compuesto correspondiente de la fórmula I , o una sal del mismo.
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