MX2007010541A

MX2007010541A - Composiciones y metodos para la fabricacion de formulaciones liquidas de liberacion sostenida.

Info

Publication number: MX2007010541A
Application number: MX2007010541A
Authority: MX
Inventors: Mark Tengler; Paul Taskey; Daniel Lockhart; Russell Lee Mcmahen
Original assignee: Neos Therapeutics Lp
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-01-28
Also published as: AU2006218830A1; US8318210B2; CA2599585A1; CN101170963A; AU2006218830B2; CA2599585C; US20060193877A1; WO2006093838A2; EP1855613A4; CN101170963B; US9522120B2; US20140093577A1; US20130084340A1; ZA200707440B; WO2006093838A3; EP1855613A2

Abstract

La presente invencion incluye composiciones y metodos para la liberacion controlada de agentes activos en una formulacion liquida estable en el almacenamiento al combinar una o mas microperlas de liberacion controlada que comprenden uno o mas agentes activos, preparacion de una solucion tixotropica densa que tiene una densidad que es de o de aproximadamente la densidad de la una o mas microperlas que comprenden un agente tixotropico, agua y uno o mas conservadores bajo condiciones que reducen la formacion de burbujas y mezclado de las microperlas y las soluciones tixotropicas en un mezclador que carece de paletas raspadoras.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA LA FABRICACIÓN DE FORMULACIONES LIQUIDAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA CAMPO DE INVENCIÓN La invención es concerniente con composiciones y métodos de fabricación de formulaciones de liberación sostenida liquidas y más en particular, con el uso de métodos que eliminan los problemas asociados con la manufactura de las mismas .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Sin limitar el alcance de la invención, sus antecedentes son descritos en relación con agentes farmacéuticos que son administrados en forma extendida o en forma de liberación sostenida, como un ejemplo. Uno de tales métodos de fabricación de partículas de liberación sostenida es enseñado en la patente estadounidense 6,120,787, expedida a Gustafsson, et al., que enseña un método de proporción de microparticulas de liberación sostenida administrables parenteralmente, que incluyen la preparación de partículas de núcleo en un medio acuoso que está esencialmente libre de solvente orgánico, una sustancia biológicamente activa que está atrapada en el mismo durante o después de la preparación, secado de las partículas del núcleo y recubrimiento de las mismas con un polimero que controla la liberación mediante técnica de suspensión de aire para crear una cubierta sobre las partículas del núcleo sin ninguna exposición perjudicial de la sustancia activa al solvente orgánico . Otra composiciones de liberación sostenida incluye un polimero amorfo se enseña en la patente estadounidense 6,613,358, expedida a Randolph, et al., que proporciona una composición de liberación sostenida para liberación sostenida de una sustancia farmacéutica que incluye un polimero biocompatible que es altamente amorfo y una sustancia farmacéutica en un complejo de ion hidrofóbico con un material anfifilico. Un método de antisolvente comprimido para la manufactura de la composición es enseñado como son varias formas de producto que incorporan la composición y varios usos para la composición. Todavía otra formulación de fármaco de liberación sostenida es enseñada en la patente estadounidense 5,980,945, expedida a Ruiz en la cual una formulación de fármaco de liberación sostenida incluye un fármaco; un polimero biodegradable que es insoluble en agua; y un vehiculo de aceite en el cual tanto el fármaco como el polimero están disueltos. El vehiculo de aceite contiene 10-100% en volumen de un aceite aceptable farmacéuticamente y 0-90% en volumen de un portador liquido aceptable farmacéuticamente para el fármaco o el polimero.

Finalmente, la patente estadounidense 5,674,533 expedida a Santus, et al., enseña composiciones farmacéuticas para la liberación controlada del anti-tusivo, moguisteina, en una suspensión liquida diseñada ya sea como formulaciones liquidas preparadas para uso y establecen el tiempo con una vida en almacenamiento de por lo menos dos años o como formulaciones anhidras que son reconstituidas con agua cuando son necesarias y luego siguen siendo estables en todo el periodo de tratamiento. Santus enseña el uso de microgránulos recubiertos para la liberación controlada de moguisteina que tienen tamaños que fluctúan de 50 a 500 µm, preferiblemente de 90 a 300 µm, que son capaces de permanecer fácilmente en suspensión en un liquido periodos extensos. Los microgránulos tienen núcleo de moguisteina, con uno o más plastificantes y excipientes opcionales, granulados en microgránulos que tienen tamaños más pequeños de 500 µm, superficies uniformes, formas sustancialmente esféricas, densidades aparentes de aproximadamente 500 a 600 g/1 y desmenusabilidades muy bajas, fabricadas mediante amasado en húmedo de moguisteina micronizada utilizando agua o una mezcla de agua y otros solventes. Se le da a estos microgránulos iniciales propiedades de liberación controlada mediante un primer recubrimiento que tiene características esencialmente hidroflucas, que aisla los microgránulos; un segundo recubrimiento que tiene características lipofilicas en cima del primer recubrimiento; y un tercer recubrimiento que tiene características hidroflucas . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata los problemas asociados con la administración de uno o más agentes activo en una forma de dosificación liquida bajo condiciones controladas. Las formulaciones liquidas son preferidos por muchos usuarios debido a la facilidad de administración, es decir, ingestión conduciendo mediante esto cumplimiento o apego incrementado con los regímenes de dosificación. Se ha encontrado que muchos niños y adultos no cumplen con las instrucciones de dosificación debido al tamaño, forma, gusto y/o sentido de la boca, por ejemplo de tabletas, capletas a aún gelcaps. Se ha reconocido que la administración de agentes en formulación liquida no es solamente preferida por muchos usuarios, sino también que muchos de los materiales y métodos y equipos de procesamiento utilizan en la industria hoy en dia no administran productos y formulaciones que por ejemplo, sean estables en almacenamiento, no se separen en el almacenamiento (ya sea que floten y se asienten) , no requieren agitación vigorosa (que afecta extensamente la consistencia de dosificación) , el sentido de la boca del liquido (por ejemplo, granoso, amargo, lechoso) , proporcione una liberación controlada real, sostenida, mezclada o modificada. Finalmente, se reconoció que a pesar de muchas décadas de investigación y desarrollo, las formulaciones de liberación controlada no han sido propensas a producción a gran escala en instalaciones y a cantidades que son permisible para aplicación industrial de formulaciones liquidas de liberación controlada. Además, se encontró que muchas técnicas conocidas para eliminar los problemas asociados comúnmente con la manufactura de formulaciones liquidas de liberación controlada, y de aqui su falla extensa, no resolvió los problemas. Ejemplos de técnicas que fallaron en ciertas formas del desarrollo de la presente invención incluían: burbujeo de gas inerte, vacio, velocidades de mezclador reducidas y eliminación de cavitación del mezclador (por ejemplo, propulsor) en el recipiente mezclador. A pesar del uso de estas técnicas individualmente y en combinación, ninguna de estas técnicas resolvió los problemas de por ejemplo, separación y estabilidad. Fue necesario un nuevo procedimiento para llegar a la presente invención . Enseguida de un análisis detallado de las muchas fallas, se encontró que varios problemas asociados con las etapas de manufactura reales y las composiciones usadas fueron necesarias para tratar los problemas resueltos en la presente. Por ejemplo, se observó que un problema asociado con el uso de perlas de liberación controlada, muchos ejemplos de los cuales son bien conocidos en el arte, fue la disociación del recubrimiento de perlas durante la mezcla, en la cual las paletas mezcladoras diseñadas para raspar los lados de los recipientes para incrementar la eficiencia de mezcla también provocaban que las perlas se sometan a esfuerzo cortante y se rompan, eliminando mediante esto la naturaleza de liberación sostenida de las perlas. Otro ejemplo fue la flotación de perlas a medida que la formulación liquida fue probada en cuanto a estabilidad en almacenamiento, a medida que burbujas de aire introducidas durante el proceso de manufactura se encontró que se pegan o forman sobre las perlas cambiando mediante esto su densidad nominal de aquella calculada sobre su manufactura . Más en particular, la presente invención incluye composiciones y métodos para preparar una formulación de liberación controlada liquida mediante combinación de una o más microperlas de liberación controlada tienen uno o más agentes activos, preparación de una solución tixotrópica densa que tiene una densidad es de o alrededor de la densidad de la una o más microperlas, en donde un agente tixotrópico, agua y uno o más conservadores son mezclados bajo condiciones que reducen la formación de burbujas, por ejemplo utilizando un mezclador que carece de paletas raspadoras. La una o más microperlas pueden incluir un recubrimiento entérico, un recubrimiento de resina, un recubrimiento de laca, un recubrimiento sensible al pH, una matriz polimérica biodegradable, una matriz soluble en agua, una matriz iónica, combinaciones y mezclas de los mismos. La una o más microperlas puede también incluir uno o más polimeros seleccionados de celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, propilcelulosa, metoxipropilcelulosa, nitrato de celulosa, poli (alcohol vinilico), poli (cloruro de vinilo), poliestireno, polietileno, polipropileno, poli (etileno-co-acetato de vinilo) , poli (ácido hidroxibutirico) , poli (ácido hidroxivaleriánico-co-ácido hidroxibutirico), poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), poli (ácido láctico-co-ácido glicólico), poli(e-caprolactonas) , poli ( e-caprolactona-co-ácido DL-láctico) , poli (anhídrido maleico), poliamidas, gelatina, quitosana, colágeno, poli (hidroxialquil) -L-glutaminas, poli (?-etil-L-glutaminato-co-ácido glutámico), poli (L-leucina-co-ácido L-aspártico) , poli (prolina-co-ácido glutámico), poli (alquilo 2-cianoacrilatos) , poliuretanos, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de metilo-co-ácido metacrilico) y poli (metacrilato-co-hidroxipropil metacrilato) , poliestireno, polistirex, polacrilex y sales, combinaciones y mezclas de los mismos . El método de la presente invención incrementa la vida en almacenamiento y estabilidad de los agentes activos, por ejemplo, al impedir la separación de los componentes al emprender etapas para reducir o eliminar la formación de burbujas, durante la manufactura de la formulación liquida de liberación prolongada de la presente invención. Etapas de la presente invención para minimizar, reducir y/o eliminar la formación de burbujas incluyen, pero no están limitadas a usar las siguientes etapas solas o en combinación: utilizar una bomba de diafragma para combinar, por ejemplo, el agua y el agente tixotrópico y uno o más conservadores, colorantes y saborizantes; colocar el tubo de recirculación debajo de la superficie del liquido; agregar líquidos a lo largo del lado de un recipiente que mantiene el liquido; rociar perlas (por ejemplo, una o más perlas que incluye uno o más agentes activos) sobre la superficie del liquido; mezclar la solución en ausencia de una o más paletas que raspan el recipiente; mezclar la solución con un mezclador propulsor; mezclar la solución con un mezclador propulsor a una velocidad que reduce o minimiza la cavitación y combinaciones de dos o más de estas etapas . La formulación liquida de liberación prolongada puede incluir una porción de la una o más perlas con un perfil de liberación inmediata y otra porción con un perfil de liberación controlada o retardada. Cuando se usa una matriz de intercambio iónica, perla o resina para retener el uno o más agentes activos la solución liquida en algunos casos será de una baja fuerza iónica, dependiendo de la naturaleza de la matriz de intercambio iónico y el uno o más agentes activos. El técnico experimentado puede determinar fácilmente la mejor matriz para un activo particular, determinar la cantidad de carga (teórica y empírica) y las condiciones para retención y liberación.

Ejemplos de agentes activos que pueden ser provistos como parte las formulaciones liquidas de la presente invención incluyen vitaminas, minerales, complementos nutricionales, extractos herbales, gomas, geles, aceites, sales, mezclas y combinaciones de los mismos. Agentes farmacéuticos activos pueden incluir, por ejemplo, proteina, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteina, lipido, hormona, factor de crecimiento, citocina, interferona, receptor, antigeno, alérgeno, anticuerpo, antiviral, antifungal, antihelmíntico, sustrato, metabolito, co-factor, inhibidor, fármaco, nutriente, toxina, veneno, explosivo, pesticida, agente de guerra químico, agente de guerra biológica, agente biopeligroso, agente infeccioso, prión, radioisótopo, vitamina, compuesto aromático heterociclico, carcinógeno, mutágeno, narcótico, anfetamina, barbiturato, alucinógeno. En algunos casos el liquido puede ser, por ejemplo, una vacuna contra un virus, bacteria, helminto y/u hongos, fragmentos, receptores o toxinas de los mismos, por ejemplo, Salmonella, Streptococcus, Brucella, Legionella, E. coli, Giardia, Cryptosporidium, Rickettsia, esporas, hongos, levaduras, algas, amibas, dinoflagelados, organismo unicelular, patógeno, célula, combinaciones y mezclas de los mismos. El uno o más agentes activos pueden ser un agente farmacéutico, una enzima, una citocina, un agente promotor del crecimiento, un anticuerpo, un antigeno, una hormona, una vacuna, una célula, un patógeno de vida atenuada, un patógeno exterminado por calor, un virus, una bacteria, un hongos, un péptido, un carbohidrato, un ácido nucleico, un lipido, mezclas y combinaciones de los mismos. Ejemplos específicos de agentes activos incluyen: esteroides, agentes respiratorios, simpatomiméticos, anestésicos locales, agentes antimicrobianos, agentes antivirales, agentes antifungales, agentes antihelmínticos, insecticidas, agentes antihipertensores, diuréticos antihipertensores, cardiotónicos, vasodilatores coronarios, vasoconstrictores, bloqueadores ß, agentes antiarritmicos, antagonistas de calcio, anti-convulsivos, agentes para mareo, tranquilizantes, antipsicóticos, relajantes musculares, fármacos para enfermedad de Parkinson, agentes respiratorios, hormonas, hormonas no esteroidales, antihormonas, vitaminas, agentes antitumor, mióticos, medicinas herbales, extractos herbales, antimuscarinicos, interferonas, inmunocinas, citocinas, agentes de bloqueo colinérgicos muscarinicos, midriáticos, energizadores psíquicos, agentes humorales, antiespasmódicos, fármacos antidepresores, anti-diabéticos, fármacos anorécticos, anti-alergénicos, descongestionantes, expectorantes, antipiréticos, antimigraña, anti-malaria, antiulcerativos, anti-estrógeno, agentes anti-hormona, agente anestésico o fármacos que tienen una acción sobre el sistema nervioso central. Por ejemplo, para uso en el tratamiento de síntomas de resfriado/tos, los agentes activos pueden incluir uno o más antihistaminicos, anti-tusivos, expectorantes y los semejantes, por ejemplo, pseudoefedrina, clorfeniramina, dextrometorfana, guaifenesina y sales de las mismas o mezclas de sales de las mismas. La formulación liquida puede también incluir un analgésico o aún un narcótico. Ejemplos de portadores para los activos de la presente invención incluyen cualquier polimero degradable, parcialmente degradable o no degradable y en general biocompatible, por ejemplo, polystirex, polipropileno, polietileno, polacrilex, poli-ácido láctico (PLA) , poli-ácido glicólico (PGA) y/o ácido poli-láctico poliglicólico (PGLA) en forma de una matriz o aún una perla. La presente invención también incluye aquellas formulaciones liquidas fabricadas mediante los métodos revelados y reivindicados en la presente. Por ejemplo, una formulación liquida especifica puede incluir uno o más agentes activos disponibles para liberación inmediata, modificada y/o prolongada o controlada para uso en el tratamiento de síntomas de resfriado/tos/alergia. El uno o más activos para resfriado/tos/alergia pueden incluir uno o más de los siguientes: anti-tusivos, anti-histaminicos, expectorantes y analgésicos. Por ejemplo, los activos pueden incluir: pseudoefedrina, clorfeniramina, dextrometorfana, guaifenesina y sales de los mismos o mezclas de sales de los mismos.

En otra modalidad, la presente invención incluye un método para la proporción de una formulación liquida, de liberación controlada mediante combinación de una o más perlas de liberación controlada que tienen uno o más agentes activos con una solución tixotrópica densa que tiene una densidad que es de o de aproximadamente la densidad de la una o más perlas y un agente tixotrópico, agua y uno o más conservadores bajo condiciones que reducen la formación de burbujas. Una formulación liquida es fabricada mediante el método. Todavía otro método para la proporción de una formulación liquida de liberación controlada incluye combinación de una mezcla que comprende una o más perlas de liberación controlada que comprenden uno o más agentes activos, un agente espesantes y un surfactante mediante mezcla con un propulsor de baja cavitación y recirculación de la mezcla bajo la superficie de la mezcla para minimizar la formación de burbujas. En una modalidad, la formulación incluye entre aproximadamente 15-45 mg de fenilefrina dispuesta en o sobre o alrededor de una resina, entre aproximadamente 2-8 mg de clorfineramina dispuesta en, sobre o alrededor de una resina por dosis. La formulación puede también incluir entre aproximadamente 15-45 mg de dextrometorfana dispuesta en, sobre o alrededor una resina. Todavía otra modalidad de la presente invención es un método para la preparación de una formulación liquida de liberación controlada mediante combinación de una mezcla que comprende uno o más agentes activos sobre o alrededor de un portador un agente espesante bajo condiciones que minimizan la introducción de aire. Las condiciones que minimizan, reducen y/o eliminan la introducción de aire y/o burbujas de aire incluyen una o más de los siguientes etapas usadas solas, en combinación y/o en cualquier orden: utilizar una bomba de diafragma para combinar, por ejemplo, el agua y el agente tixotrópico y uno o más conservadores, colorantes y saborizantes; colocar el tubo de recirculación debajo de la superficie del liquido; agregar líquidos a lo largo del lado de un recipiente que mantiene el liquido; rociar perlas (por ejemplo, una o más perlas que incluyen uno o más agentes activos) sobre la superficie del liquido; mezclar la solución en ausencia de una o más paletas que raspan el recipiente; mezclar la solución con un mezclador propulsor; mezclar la solución con un mezclador propulsor a una velocidad que reduce o minimiza la cavitación y combinaciones de dos o más de estas etapas . Todavía otro método para la proporción de una formulación liquida de liberación controlada de la presente invención incluye combinación de una mezcla de una o más perlas de liberación controlada con uno o más agentes activos sobre un portador en una solución que tiene un baja concentración iónica y un agente tixotrópico, bajo condiciones que minimizan la introducción de burbujas de aire.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Para un entendimiento más completo de los elementos y ventajas de la presente invención, se hace referencia ahora a la descripción detallada de la invención junto con las figuras adjuntas y en las cuales: La figura 1 es un diagrama de flujo de las etapas básicas de la presente invención; La figura 2 es un diagrama de flujo detallado de presente invención; La figura 3 es otro diagrama de flujo detallado de la presente invención; La figura 4 es otro diagrama de flujo detallado de la presente invención; La figura 5 es un diagrama de flujo con las etapas finales de la presente invención; Las figuras 6-8 son gráficas que demuestran el perfil de liberación de dos agentes activos en un formulación liquida de la presente invención; y Las figuras 9-11 son gráficas que demuestran el perfil de liberación de terceros agentes activos en una formulación liquida de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En tanto que la fabricación y uso de varias modalidades de la presente invención son discutidas en detalle posteriormente en la presente, se debe apreciar que la presente invención proporciona muchos conceptos inventivos aplicables que pueden ser implementados en una amplia variedad de contextos específicos. Las modalidades especificas discutidas en la presente son solamente ilustrativas de maneras especificas de fabricar y usar la invención y no delimitan el alcance de la invención. Para facilitar el entendimiento de esta invención, una diversidad de términos son definidos posteriormente en la presente. Los términos definidos en la presente tienen significados como se entienden comúnmente por una persona de habilidad ordinaria en las áreas relevantes a la presente invención. Términos tales como "uno", "una" y "el" no pretenden referirse solamente a una entidad singular, sino que incluyen la clase general de la cual un ejemplo especifico puede ser usado por ilustración. La terminología usada en la presente es para describir modalidades especificas de la invención, pero su uso no delimita la invención, excepto como se resume en las reivindicaciones . Como se usa en la presente, los términos "liberación extendida", "liberación sostenida", y "liberación retardada" son usados para definir un perfil de liberación para efectuar la administración de un activo en un periodo extenso de tiempo, definido en la presente por ser de entre aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 2, 4, 6, 8 o aún 12 horas. Liberación extendida puede también ser definida funcionalmente como la liberación de más del 80 al 90 por ciento (%) del ingrediente activo después de aproximadamente 60 minutos y aproximadamente 2, 4, 6 o aún 8 horas. Liberación extendida como se usa en la presente puede también ser definida como hacer el ingrediente activo disponible al paciente o sujeto sin consideración de la absorción, ya que algunos activos pueden nunca ser por el animal. Varias formas de dosificación de liberación extendida pueden ser diseñados fácilmente para aquel de habilidad ordinaria en el arte como se revela en la presente para obtener la administración tanto a los intestinos delgado, grueso, a solamente el intestino delgado o solamente el intestino grueso, dependiendo de la elección de materiales de recubrimiento y/o espesor del recubrimiento. Formulaciones de "liberación extendida" y "liberación retardada" pueden ser preparadas y administradas de tal manera que la liberación se lleva a cabo en un sitio en general predecible en el sistema del intestino inferior más distante a aquel al cual se ha llevado a cabo si no hubieran alteraciones de liberación retardada. Un método para el retardo de liberación es, por ejemplo, un recubrimiento. Cualesquier recubrimientos deben ser aplicados a un espesor suficiente de tal manera que todo el recubrimiento no se disuelva en los fluidos gastrointestinales a un pH menor de aproximadamente 5, pero que se disuelva a un pH mayor de 5 y mayor. Se espera que cualquier polimero aniónico que exhiba un perfil de solubilidad dependiente de pH puede ser usado como recubrimiento entérico en la práctica de la presente invención para obtener la administración al sistema gastrointestinal inferior. Polimeros y mezclas compatibles de los mismos pueden ser usados para proporcionar el recubrimiento para la liberación retardada o extendida de ingredientes activos y algunas de sus propiedades incluyen pero no están limitadas a: shellac, también llamada lac purificada, un producto refinado obtenido de la secreción resinosa de un insecto. Este recubrimiento se disuelve en medios de pH >7. Como se usa en la presente, el término "tixotrópico" es usado para describir uno o más agentes, por ejemplo, ciertos geles, que se licúan cuando son sometidos a fuerzas vibratorias como sacudimiento simple y luego se solidifican otra vez cuando se les deja reposar. El comportamiento tixotrópico es observado cuando moléculas de cadena larga tienden a orientarse por si mismas en la dirección del flujo; a medida que la fuerza aplicada es incrementada, la resistencia al flujo es disminuida. Todavía cuando el alto esfuerzo cortante es removido, la solución se revertirá rápidamente a su estado viscoso original. Algunas celulosas exhiben comportamiento tixotrópico en donde la solución regresa a su estado viscoso en un periodo de tiempo. Ejemplos de agentes tixotrópicos para uso por ejemplo con alimentos, farmacéuticos, son bien conocidos en el arte, por ejemplo "A time-dependent expression for thixotropic áreas. Application to Aerosil 200 hydrogels," M. Dolz, F. González, J. Delegido, M. J. Hernández, J. Pellicer, J. Pharm. Sci., Vol. 89, No. 6, páginas 790-797 (2000), porciones relevantes incorporadas en la presente por referencia. Numerosos ejemplos de agentes tixotrópicos, tales como celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa) , gomas (por ejemplo, xantana), colágeno, gelatina, aerogeles y otros son bien conocidos en el arte y pueden ser usados con la presente invención, por ejemplo, patente estadounidense No. 6,709,675; 6,838,449; 6,818,018, porciones relevantes incorporadas en la presente por referencia. La composición farmacéutica y/o las partículas portadoras sólidas pueden ser recubiertos con uno o más recubrimientos entéricos, recubrimientos de sello, recubrimientos de película, recubrimientos de barrera, recubrimientos de compresa, recubrimientos de desintegración rápida o recubrimientos degradables por enzima. Múltiples recubrimientos pueden ser aplicados para un desempeño deseado. Además, uno o más de los activos pueden ser provistos para liberación inmediata, liberación pulsátil, liberación controlada, liberación extendida, liberación retardada, liberación apuntada, liberación sincronizada o liberación retardada apuntada. En efecto, la formulación puede incluir combinaciones de activos farmacéuticos típicos (por ejemplo, pseudefedrina) y vitaminas (por ejemplo, vitamina C) , minerales (Ca, Mg, Zn, K) u otros complementos (por ejemplo, St . John's Wort, equinacae, aminoácidos). Para liberación/control de absorción, los portadores sólidos pueden ser fabricados de varios tipos de componentes y niveles o espesores de recubrimientos, con o sin ingrediente activo. Tales diversos portadores sólidos pueden ser combinados en una forma de dosificación para obtener un desempeño deseado. Las formulaciones liquidas pueden ser administradas a y adaptadas para administración oral, nasal, bucal, ocular, uretral, transmucosal, vaginal, tópica o administración rectal, aunque la administración oral es usado en su mayoria. Cuando son formulados con microparticulas o nanoparticulas, el uno o más activos, el perfil de liberación puede ser adaptado fácilmente al agregar, por ejemplo, un recubrimiento de gelatina dura o blanda, un recubrimiento de almidón, una resina o recubrimiento de polimero y/o un recubrimiento celulósico. Aunque no están limitadas a microparticulas o nanoparticulas (como en, por ejemplo, microcápsulas o nanocápsulas), tales formas de dosificación pueden ser recubiertas adicionalmente por ejemplo, con un recubrimiento de sello, un recubrimiento entérico, un recubrimiento de liberación extendida o un recubrimiento de liberación retardada apuntada. El término "recubrimiento entérico" como se usa en la presente es concerniente con una mezcla de excipientes aceptables farmacéuticamente que es aplicada a, combina con, mezclada con o agregada de otra manera al portador o composición. El recubrimiento puede ser aplicado a un activo que es comprimido, moldeado o extruido y puede también incluir: gelatina y/o pelotillas, perlas, granulos o partículas del portador o composición. El recubrimiento puede ser aplicado por medio de una dispersión acuosa o después de disolución en solvente apropiado. El portador puede o puede no ser plena o parcialmente biodegradable. Los portadores para uso con la presente invención incluyen matrices permeables y semipermeables o polimeros que controlan las características de liberación de la formulación. Tales polimeros incluyen, por ejemplo, acilatos de celulosa, acetatos y otros polimeros semi-permeables tales como aquellos descritos en la patente estadounidense No. 4,285,987 (incorporada en la presente por referencia), también como los polimeros selectivamente permeables formados mediante la coprecipitación de un policatión y un polianión como se revela en las patentes estadounidenses Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 y 3,546,142 (porciones relevantes incorporadas en la presente por referencia). Otros portadores para uso con la presente invención incluyen, por ejemplo, almidón, almidón modificado y derivados de almidón, gomas, en las que se incluyen pero no limitadas a goma xantana, ácido alginico, otros alginatos, benitoita, veegum, agar, guar, goma de algarroba, goma arábiga, psilio de membrillo, semilla de lino, goma okra, arabinoglactina, pectina, tragacanto, escleroglucana, dextrana, amilosa, amilopectma, dextrina, etc., polivimlpirrolidona reticulada, resinas de intercambio iónico, tales como polimetacplato de potasio, carragenana (y derivados), goma karaya, goma biosintética, etc. Otros polímeros útiles incluyen: policarbonatos (poliesteres lineales de acido carbónico) ; materiales microporosos (bisfenol, un poli (cloruro de vmilo) microporoso, poliamidas microporosas, copolimeros modacrilicos microporosos, estireno-acrilico microporoso y sus copolimeros ) ; polisulfonas porosas, poli (vinilideno) halogenado, policloroéteres, polímeros de acetal, poliesteres preparados mediante estepficación de un acido dicarboxilico o anhídrido con un alquilen poliol, poli (alquilensulfuros) , fenólicos, poliésteres, polimeros porosos asimétricos, polímeros de olefina reticulados, homopolimeros microporosos hidrofilicos, copolimeros o interpolimeros que tienen una densidad global reducida y otros materiales similares, poli (uretano) , poli (uretano) de cadena extendida reticulado, poli (ímidas) , poli (bencimidazoles) , collodion, proteinas regeneradas, poli (vmilpirrolidona) reticulada semi-sólido. Aditivos adicionales y sus niveles y selección de un material o materiales de recubrimiento primarios dependerán de las siguientes propiedades: resistencia a la disolución y desintegración en el estómago; impermeabilidad a los fluidos gástricos y fármaco/portador/enzima en tanto que se encuentran en el estómago; habilidad para disolverse o desintegrarse rápidamente en el sitio de intestino objetivo; estabilidad fisica y quimica durante el almacenamiento; no toxicidad; fácil aplicación como recubrimiento (sustrato amigable); y economía para llevarse la práctica. Las formas de dosificación de las composiciones de la presente invención pueden también ser formuladas como formas de dosificación oral de liberación retardada recubiertas entéricas, esto es, como una forma de dosificación oral de una composición farmacéutica como se describe en la presente que usa un recubrimiento entérico para efectuar liberación en el sistema gastrointestinal inferior. La forma de dosificación recubierta entérica incluirá en general microparticulas, microgránulos, micropelotillas o microperlas del ingrediente activo y/o otros componentes de composición, que son por si mismos recubiertos o sin recubrir. La forma de dosificación oral recubierta entérica puede también ser una cápsula (recubierta o sin recubrir) que contiene pelotillas, perlas o granulos del portador sólido o la composición, que están por si mismos recubiertos o sin recubrir. Ingredientes Farmacéuticos Activos. El uno o más agentes activos que son formulados de manera auto-estable utilizando la presente invención pueden incluir una amplia variedad de usos, no solo los agentes farmacéuticos tradicionales. Los activos para uso con la presente invención en formulaciones de liberación inmediata y/o controlada puede incluir agentes terapéuticos sistémicamente activos, agentes terapéuticos localmente activos, agentes desinfectantes, impregnantes quimicos, agentes limpiadores, desodorantes, fragancias, tintes, repelentes de animales, repelentes de insectos, agentes fertilizantes, pesticidas, herbicidas, fungicidas y estimulantes de crecimiento de plantas y los semejantes. Algunos ejemplos no limitantes de agentes activos son enlistados posteriormente en la presente. Aquellos experimentados en el arte apreciarán que cualquiera de estos compuestos pueden ser usados en forma de sus formas de sal aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, ácidos carboxilicos, con contraiones; por ejemplo, potasio, sodio, calcio; como combinaciones iónicas con por ejemplo resinas, polimeros, perlas, matrices; con azúcares o derivados de azúcar, por ejemplo, malato, tanato; aminoácidos, lipidos, aceites o combinaciones, mezclas y los semejantes. En algunas modalidades, se ha encontrado que ciertos activos pueden ser provistos con dos sales diferentes, cada una de las cuales puede tener un perfil de solubilidad y/o liberación diferente, por ejemplo bajo condiciones fisiológicas. En efecto, la formulación liquida de la presente invención incluye combinaciones de uno o más de los siguientes: liberación inmediata, liberación pulsátil, liberación controlada, liberación extendida, liberación retardada, liberación apuntada o liberación retardada apuntada. Algunos ejemplos de ingredientes activos apropiados para uso en las formulaciones farmacéuticas y métodos de la presente invención incluyen: hidroflucos, lipofilicos, anfifilicos o hidrofóbicos y que pueden ser solubilizados, dispersados o solubilizados o dispersados parcialmente sobre o alrededor de un portador. La combinación de agente activóportador puede ser recubierto adicionalmente para encapsular la combinación de agente-portador. Alternativamente, un ingrediente activo puede también ser provisto separadamente de la composición farmacéutica sólida tal como para coadministración. Tales ingredientes activos pueden ser cualquier compuesto o mezcla de compuestos que tienen valor terapéutico u otro valor cuando son administrados a un animal, particularmente a un mamífero, tales como fármacos, nutrientes, cosmacéuticos, nutracéuticos, agentes de diagnóstico, agentes nutricionales y los semejantes. Los agentes activos enlistados posteriormente en la presente pueden ser encontrados en su estado natural, sin embargo, serán provistos en general en forma de sal. Los agentes activos enlistados posteriormente en la presente incluyen sus isómeros, análogos y derivados. En una modalidad, el ingrediente activo agente es hidrofóbico. Los ingredientes activos hidrofóbicos son compuestos con poca o ninguna solubilidad en agua. La solubilidad en agua intrínseca (esto es, agua solubilidad de la forma sin ionizar) para ingrediente activos hidrofóbicos son menores de aproximadamente 1% en peso y comúnmente menores de aproximadamente 0.1% o 0.01% en peso. Ingrediente activos hidrofóbicos apropiados no están limitados por categoría terapéutica y pueden ser por ejemplo analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arritmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anti-coagulantes, anti-depresores, anti-diabéticos, anti-epilépticos, agentes antifungales, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensores, anti-malaria, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarinicos, agentes anti-neoplásicos, agentes de mejora de disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoarios, agentes anti-tiroides, agentes anxioliticos, sedantes, hipnóticos, neurolépticos, bloqueadores beta, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinson, agentes gastrointestinales, antagonistas de receptor de histamina, queratoliticos, agentes reguladores de lipido, agentes anti-angina, inhibidores de cox-2, inhibidores de leucotrieno, macroluros, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporosis, agentes anti-obesidad, mejoradores de conocimiento, agentes anti-incontinencia urinaria, aceites nutricionales, agentes anti-hipertrofia de próstata benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales y mezclas de los mismos. Sales, isómeros y derivados de los ingredientes activos hidrofóbicos enlistados anteriormente pueden ser usados, también como combinaciones y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de ingredientes activos hidrofóbico apropiados incluyen: acetretina, albendazol, albuterol, aminoglutetimida, amiodaronae, amlodipino, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovaquona, azitromicina, baclofen, beclometasona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutanida, budesonide, bupropion, busulfan, butenafina, calcifediol, calcipotriene, calcitriol, camptotecina, candesartan, capsaicina, carbamezepina, carotenos, celecoxib, cerivastatina, cetirizina, clorfeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacino, cisapride, claritromicina, clemastina, clomipeno, clomipramina, clopidogrel, codeina, conenzima OJ O , ciclobenzoprina, ciclosporina, danazol, dantrolen, dexclorfeniramina, diclofenaco, dicoumarol, digoxina, deshidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, donezepil, efavirenz, eposartan, ergocalciferol, ergotamina, fuentes de ácido graso esenciales, etodolac, etopósido, famotidina, fenofibrato, fentanil, fexofenadina, finasteride, fluconazol, flurbiprofen, fluvastatina, fosfentoina, frovatriptan, furazolidona, gabapentina, gemfibrozil, glibenclamida, glipizuro, gliburide, glimepiride, griseofulvin, halofantrina, ibuprofeno, irbesartan, irinotecan, dinitrato de isosorbide, isotretinoina, itraconazol, ivermectin, quetoconazol, ketorolac, lamotrigina, lansoprazol, leflunomide, lisinopril, loperamide, loratadine, lovastatina, L-tiroxina, luteina, licopeno, medroxiprogesterona, mifepristona, mefloquina, acetato de megestrol, metadona, metoxsalen, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelukast, nabumetona, nalbufina, naratriptan, nelfinavir, nifedipino, nilsolidipine, nilutanide, nitrofurantoin, nizatidina, omeprazol, oprevelkin, oestradiol, oxaprozin, paclitaxel, paracalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetin, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, rofecoxib, repaglinuro, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptan, rosiglitazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, sildenafil citrato, simvastatina, sirolimus, epironolactona, sumatriptan, tacrina, tacrolimus, tamoxifen, tamsulosin, targretin, tazaroten, telmisartan, teniposuro, terbinafina, terazosin, tetrahidrocanabinol, tiagabina, ticlopidina, tirofibran, tizanidina, topiramato, topotecan, toremifeno, tramadol, tretinoina, troglitazona, trovafloxacina, ubidecarenona, valsartan, venlafaxina, verteporfina, vigabatrin, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlukast, zileuton, zolmitriptan, zolpidem y zopiclona. Por supuesto, sales, isómeros y derivados de los ingredientes activos hidrofóbicos enlistados anteriormente pueden también ser usados también como combinaciones y mezclas de los mismos. En otras modalidades, el ingrediente activo es hidrofilico, sin embargo, la combinación de agentes hidrofílicos, hidrofóbicos y no polares puede también ser usada. La solubilidad en agua para ingredientes activos hidrofilicos es en general mayor de aproximadamente 0.1% en peso y comúnmente mayor de aproximadamente 1% en peso. Ingredientes activos hidrofilicos apropiados incluyen: analgésicos, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos, agentes anti-arritmicos, agentes antibacterianos, agentes antivirales, anti-coagulantes, anti-depresores, anti-diabéticos, anti-epilépticos, agentes anti-fungales, agentes anti-gota, agentes anti-hipertensores, anti-malaria, agentes anti-migraña, agentes anti-muscarinicos, agentes antineoplásicos, agentes de mejora de disfunción eréctil, inmunosupresores, agentes anti-protozoario, agentes anti-tiroides, agentes anxioliticos, sedantes, hipnóticos, neuroleptics, bloqueadores beta, agentes inotrópicos cardiacos, corticosteroides, diuréticos, agentes anti-parkinson, agentes gastrointestinales, antagonistas de receptor de histamina, queratoliticos, agentes reguladores de lipidos, agentes anti-anginales, inhibidores de cox-2, inhibidores de leucotrieno, macroluros, relajantes musculares, agentes nutricionales, analgésicos opioides, inhibidores de proteasa, hormonas sexuales, estimulantes, relajantes musculares, agentes anti-osteoporosis, agentes anti-obesidad, mejoradores del conocimiento, agentes anti-incontinencia urinaria, agentes nutricionales, agentes anti-hipertrofia de próstata benigna, ácidos grasos esenciales, ácidos grasos no esenciales y mezclas de los mismos. Otros ingredientes activos hidrofilicos incluyen: una citocina, un peptidomimético, un péptido, una proteina, un toxoide, un suero, un anticuerpo, una vacuna, un nucleósido, un nucleótido, una porción de material genético, un ácido nucleico o una mezcla de los mismos. Otros ejemplos de ingredientes activos hidrofilicos apropiados incluyen: acarbosa; aciclovir; acetil cisteina; cloruro de acetilcolina; alatrofloxacina; alendronato; aglucerasa; clorhidrato de amantadina; ambenomio; amifostina; clorhidrato de amiloride; ácido aminocaproico; anfotericina B; factor antihemofilico (humano) , factor antihemofilico (porcino); factor antihemofilico (recombinante), aprotinina; asparaginasa; atenolol; besilato de atracurio; atropina; azitromicina; aztreonam; vacuna BCG; bacitracina; becalermina; beladona; clorhidrato de bepridilo; sulfato de bleomicina; calcitonina humana; calcitonina salmón; carboplatina; capecitabina; sulfato de capreomicina; nafato de cefamandol; cefazolin sodio; clorhidrato de cefepima; cefixima; cefonicid sodio; cefoperazona; cefotetan disodio; cefotaxime; cefoxitin sodio; ceftizoxima; ceftriaxona; cefuroxima axetil; cefalexina; cefapirin sodio; vacuna de cólera; gonadotropina coriónica; cidofovir; cisplatina; cladribina; bromuro de clidinio; clindamicina y derivados de clindamicina; ciprofloxacina; clodronato; colistimetato sodio; sulfato de colistina; corticotropina; cosintropina; cromolina sodio; citarabina; dalteparina sodio; danaparoide; desferrioxamina; denileucina diflitox; desmopresina; diatriazoato meglumina y diatrizoato sodio; diciclomina; didanosina; diritromicina; clorhidrato de dopamina; dornasa alfa; cloruro de doxacurio; doxorubicina; etidronato disodio; enalaprilat; encefalina; enoxaparina; enoxaprin sodio; efedrina; epinefrina; alfa epoetina; eritromicina; clorhidrato de esmolol; factor IX; famciclovir; fludarabina; fluoxetina; foscarnet sodio; ganciclovir; factor estimulador de colonia de granulocito, factor estimulador de granulocito-macrófago; hormonas de crecimientos-recombinante humana; hormona de crecimiento-bovina; gentamicina; glucagón; glicopirolato; hormona que libera gonadotropina y análogos sintéticos de los mismos; GnRH; gonadorelina; grepafloxacina; vacuna de conjugado de hemófilo B; vacuna de virus de hepatitis A inactivada; vacuna de virus de hepatitis B inactivada; heparina de sodio; sulfato de indinavir; vacuna de virus de influenza; interleucina-2; interleucina-3; insulina-humana, insulina lispro; insulina procina; insulina NPH; insulina aspart; insulina glargina; insulina detemir; interferón alfa; interferón beta; bromuro de ipratropio; ifosfamida; vacuna de virus de encefalitis japonesa; lamivudina; leucovorina calcio; acetato de leuprolide, levofloxacina; lincomicina y derivados de lincomicina; lobucavir; lomefloxacina; loracarbef; manitol; vacuna de virus de sarampión; vacuna meningococal; menotropinas ; bromuro de mepenzolato; mesalamina; metenamina; metotrexate; metcopolamina; clorhidrato de metformina; metoprolol; mezocilina sodio; cloruro de mivacurio; vacuna viral de paperas; nedocromil sodio; bromuro neostigmina; metil sulfato de neostigmina; neurontina; norfloxacina; acetato de octreotide; ofloxacina; olpadronato; oxitocina; pamidronato disodio; bromuro de pancuronio; paroxetina; perfloxacina; isetionato de pentamidina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; pentagastrina; mesilato de pentolamina; fenilalanina; salicilato de fisostigmina; vacuna de plaga; piperacilina sodio; factor de crecimiento derivado de plaquetas humano; vacuna pneumococal polivalente; vacuna de poliovirus inactivada; vacuna de poliovirus activa (OPV) ; sulfato de polimixina B; cloruro de pralidoxima; pramlintida, pregabalina; propafenona; bromuro de propentalina; bromuro de piridostigmina; vacuna contra la rabia; residronato; ribavarina; clrhidrato de rimantadina; vacuna de rotavirus; xinafoato de salmeterol; sinealida; vacuna de erupción pequeña; solatol; somatostatina; esparfloxacina; espectinomicina; stavudina; estreptocinasa; estreptozocina; cloruro de suxametonio; clorhidrato de tacrina; sulfato de terbutalina; tiopeta; ticarcilina; tiludronato; timolol; activador de plasminógeno de tejido; TNFR:Fc; TNK-tPA; trandolapril; gluconato de trimetrexato; trospectinomicina; trovafloxacina; cloruro de tubocurarina; factor de necrosis de tumor; vacuna de tifoide activa; urea; urocinasa; vancomicina; valaciclovir; valsartan; vacuna de virus de varicela activa; vasopresina y derivados de vasopresina; bromuro de vecuronio; vinblastina; vincristina; vinorelbina; vitamina B12; warfarina sodio; vacuna de fiebre amarilla; zalcitabina; zanamivir; zolendronato; zidovudina; sales aceptables farmacéuticamente, isómeros y derivados de los mismos; y mezclas de los mismos. Una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos pueden ser usados en conjunción con la presente invención. Los agentes terapéuticamente activos (por ejemplo, agentes farmacéuticos) que pueden ser usado en las composiciones de la presente invención incluyen tanto fármacos solubles en agua como fármacos insolubles en agua. Ejemplos de tales agentes terapéuticamente activos incluyen antihistaminicos (por ejemplo, deminhidrinato, difenhidramina, clorfeniramina y maleato de dexclorfeniramina) , analgésicos (por ejemplo, aspirina, codeina, morfina, dihidromorfona, oxicodona, etc.), agentes antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, naproxina, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, sulindac), anti-eméticos (por ejemplo, metoclopramida) , antiepilépticos (por ejemplo, fenitoína, meprobamato y nitrezepam) , vasodilatores (por ejemplo, nifedipino, papaverina, diltiazem y nicardirina) , agentes anti-tusivos y expectorantes (por ejemplo, fosfato de codeina), anti-asmáticos (por ejemplo, teofilina), antiácidos, anti-espasmódicos (por ejemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por ejemplo, insulina), diuréticos (por ejemplo, ácido etacrinico, bendrofluazida) , anti-tiopotensivos (por ejemplo, propranolol, clonidina), antihipertensores (por ejemplo clonidina, metildopa), broncodilatores (por ejemplo, albuterol), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por ejemplo, tetraciclina), antihemorroidales, hipnóticos, psicotrópicos, agentes antidiarrea, mucoliticos, sedantes, descongestionantes, laxantes, vitaminas, estimulantes (en los que se incluyen supresores del apetito tales como fenilpropanolamina) , también como sales, hidratos y solvatos de la misma. La lista anterior no pretende ser exclusiva. En ciertas modalidades, el agente terapéuticamente activo comprende hidromorfona, oxicodona, dihidrocodeina, codeina, dihidromorfina, morfina, buprenorfina, sales, hidratos y solvatos de cualquiera de los anteriores, mezclas de cualquiera de los anteriores y los semejantes. En otras modalidades, el agente activo es un agentes terapéutico localmente activo y el medio ambiente de uso puede ser, por ejemplo el sistema gastrointestinal o cavidades corporales tales como cavidad oral, recintos periodontales, heridas quirúrgicas, el recto o vagina. Las formulaciones liquidas de la presente invención pueden ser provistas oral, tópica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intraocular, intraoseal, nasal, uretral, mucosal, vaginal, rectal, intradural, epidural y los semejantes. La formulación liquida de la presente invención puede también ser provista como una niebla, por ejemplo, a los pulmones profundos (alveolarmente) . Los agentes farmacéuticos localmente activos de uso con la presente invención incluyen agentes antifungales (por ejemplo, anfotericina B, clotrimazol, nistatina, quetoconazol, miconazol, etc.), agentes antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, eritromicina, tetraciclina, aminoglicósidos, etc.), agentes antivirales (por ejemplo aciclovir, idoxuridina, etc.), refrescantes del aliento (por ejemplo, clorofila), agentes antitusivos (por ejemplo, clorhidrato de dextrometorfana) , compuestos anti-cariogénicos (por ejemplo, sales metálicas de fluoruro, monofluorofosfato de sodio, fluoruro estanoso, fluoruros de amina), agentes analgésico (por ejemplo, metilsalicilato, ácido salicilico, etc.), anestésicos locales (por ejemplo, benzocaina) , antisépticos orales (por ejemplo, clorhexidina y sales de los mismos, hexilresorcinol, cloruro de dequalinio, cloruro de cetilpiridinio) , agentes antiinflamatorios (por ejemplo, dexametasona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, hidrocortisona, etc.), agentes hormonales (oestriol), agentes antiplaca (por ejemplo, clorhexidina y sales de las mismas, octenidina y mezclas de timol, mentol, metilsalicilato, eucalipto), agentes reductores de acidez (por ejemplo, agentes reguladores del pH tales como fosfato de potasio dibásico, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y potasio, etc.) y desensibilizadores de los diente (por ejemplo, nitrato de potasio). Esta lista no pretende ser exclusiva. Otras modalidades de la presente invención incluyen agentes desinfectantes, por ejemplo, compuestos de cloro tales como hipoclorito de calcio y el medio ambiente de uso es un cuerpo de agua de los alrededores, por ejemplo una alberca recreacional . El activo puede ser uno o más agentes limpiadores, un germicida, un desodorante, un surfactante, una fragancia, un perfume, un agente de higiene y/o un tinte y el medio ambiente de uso es una solución acuosa, por ejemplo un tazón de orina o retrete. Ejemplos de fragancias incluyen: aceites de perfume, compuestos volátiles en los que se incluyen esteres, éteres, aldehidos, alcoholes, hidrocarburos insaturados, terpenos y otros ingredientes bien conocidos en el arte .

La formulación liquida puede también incluir agentes activos con uno o más agentes quimicos, por ejemplo, fertilizantes, repelentes de animales, repelentes de insectos, pesticidas, herbicidas, fungicidas, estimulantes del crecimiento de plantas y el ambiente de uso es, por ejemplo, cualquier parte alrededor la casa, por ejemplo suelo, árboles etc. El fertilizante puede ser, por ejemplo, un compuesto que contiene nitrógeno tal como urea, compuestos de urea formaldehido, nitrato de potasio, sulfato de potasio, cloruro de potasio, nitrato de amonio, sulfato de amonio, fosfato de monoamonio, fosfato de amonio dibásico, ácido superfosfórico amoniado, ingredientes de micronutrientes tales como elementos en trazas de hierro, zinc, manganeso, cobre, boro, molibdeno y mezclas de cualquiera de los anteriores. En estas modalidades, el espesor del recubrimiento de liberación controlada dependerá de, entre otras cosas, la velocidad deseada y periodo de tiempo global para liberación de una cantidad efectiva del agente activo. En algunas circunstancias en donde se desea un periodo de eficacia de tiempo relativamente largo, el sustrato puede ser recubierto a una ganancia de peso relativamente alta de por ejemplo hasta 50% o más. Los ejemplos en la presente incluyen compuestos farmacéuticamente activos útiles en la práctica de la presente invención, por ejemplo, antihistaminicos, descongestionantes, antitusivos y/o expectorantes. Otros activos para uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a: fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) y otros fármacos analgésicos tales como acetaminofen y fenacetina. Estos materiales son incorporados a las formulaciones de liberación inmediata controlada de la invención en cantidades determinadas por las características de liberación deseadas del material en tal base excipiente y de tal manera que las dosificaciones convencionales cumplan con la Administración de Alimentos y Fármacos Federal aplicable (FDA) u otras regulaciones. Los descongestionantes útiles con la presente invención (junto con una forma de sal) son fenilefrina (bitartrato, tanato, HBr, HCl), fenilpropanolamina (HCl) y pseudoefedrina (HCl). Además, un número de descongestionantes herbales y/o naturales son conocidos en el arte, todos los cuales pueden ser usados con la presente invención. Expectorantes para uso con la presente invención incluyen, por ejemplo, guaifenesina, hidrato de terpina, (guaiacolato de glicerilo) , (yoduro, citrato) de potasio y guaicolsulfonato de potasio. Otros expectorantes, ya sea ingredientes individuales o combinaciones de ingredientes pueden ser usados con la presente invención. Además, un número de expectorantes herbales y/o naturales son conocidos en el arte, todos los cuales pueden ser usados con la presente invención, por ejemplo, extracto de hojas de orégano 25 - 500 mg (que puede ser un extracto líquido) , trébol rojo 25 - 500 mg, raiz de cambrón 25 - 500 mg o Fenugreek 25 - 500 mg, o mezclas de los mismos. Ejemplos de antihistaminicos para uso con la presente invención (por ejemplo, en forma de sal) son clorfeniramina (maleato) , bromfeniramina (maleato) , dexclorfeniramina (maleato) , dexbromfeniramina (maleato) , triprolidina (HCl) , difenhidramina (HCl), doxilamina (succinato), tripelenamina (HCl), ciproheptatina (HCl), bromodifenihidramina (HCl), fenindamina (tartrato) , pirilamina (maleato, tanato) y azatadina (maleato) . Antitusivos que pueden ser usados con la presente invención (con forma de sal) incluyen: caramifen (edisilato), dextrometorfana (HBr) y codeina (fosfato, sulfato) . Un número de antihistaminicos herbales y/o naturales son conocidos en el arte, todos los cuales pueden ser usados con la presente invención. Otros activos pueden también ser incluidos con la presente invención, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) tales como ácido derivados de ácido propiónico; derivados de ácido acético; derivados de ácido fenámico; derivados de ácido difenilcarboxilico; y oxicams . Ejemplos de derivados de ácido propiónico incluyen: ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fenbufeno y fluprofeno pueden ser mencionados como compuestos preferidos. Derivados de ácido acético incluyen: tolmetina sodio, zomepirac, sulindac e indometacina. Derivados de ácido fenámico incluyen: ácido mefenámico y meclofenamato sodio. Diflunisal y flufenisal son derivados de ácido bifenilcarboxilico, en tanto que los oxicams incluyen piroxicam, sudoxicam e isoxicam. Otros analgésicos para uso con la presente invención incluyen acetaminofeno y fenacetina. El naproxeno puede estar presente en cantidades de aproximadamente 50 a aproximadamente 250 miligramos por dosis liquida, sin embargo, naproxeno puede ser usado en cantidades de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 150 miligramos por dosis de liquido. Fenilefrina puede estar presente en cantidades de entre aproximadamente 15 y aproximadamente 60 miligramos por dosis de liquido. La fenilefrina está en general en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 miligramos por dosis de líquido, la mitad o menos de aquella cantidad es usada en forma pediátrica de la formulación. En un ejemplo de la presente invención, la fenilefrina es provista en la cantidad de aproximadamente 15 mg para liberación extendida. El clorhidrato de fenilefrina es una descongestionante nasal oralmente efectivo. Químicamente es clorhidrato de (S)-3-hidroxi-a [ (metilamino)metil] bencenmetanol . La fenileferina es una amina simpatomimética ópticamente activa sintética que tiene un grupo hidroxilo sobre el anillo de benceno. El grupo hidroxilo es colocado en la posición meta a la cadena lateral alifática. La posición meta proporciona actividad óptima y la fenileferina (neo-sinefriña) reemplazada una preparación anterior, sinefrina, en la cual el hidroxilo estaba en posición para . El clorhidrato de fenilefrina está disponible en forma del isómero levogiratorio, un compuesto cristalino no higroscópico inodoro blanco posee un sabor amargo. El clorhidrato de fenilefrina tiene un punto de fusión de 140-145 grados centígrados y es libremente soluble en agua y alcohol. Compuestos descongestionantes en forma de sus bases libres, también como sus sales, por ejemplo, clorhidrato, citrato, maleato, tanato, etc., son bien conocidos. El dextrometorfan puede estar presente en cantidades de entre aproximadamente 5 y aproximadamente 20 miligramos por dosis de liquido, con un intervalo general de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 miligramos. La bromfeniramina puede estar presente en cantidades de entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 4.0 miligramos por dosis de líquido con un intervalo general de aproximadamente 2.0 miligramos por dosis de liquido. La mitad o menos de aquella cantidad puede ser usada en forma pediátrica de la formulación. La presente invención puede también incluir clorfeniramina, que es un antihistaminico usado para aliviar, por ejemplo, rinitis alérgica (alergia temporal). Los síntomas de rinitis alérgica incluyen: estornudos, nariz correosa, comezón y ojos llorosos. La clorfeniramina puede también ser usada para tratar reacciones alérgicas inmediatas. La clorfeniramina puede ser provista sola y en combinación con otros fármacos de prescripción o sin prescripción, por ejemplo para tratar síntomas de alergia, resfriados e infecciones respiratorias superiores. La presente invención puede también incluir uno o más analgésicos, por ejemplo, acetaminofen puede estar presente en cantidades de hasta aproximadamente 600 miligramos por dosis liquida. En general, el acetaminofen está presente en cantidades de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 miligramos por dosis de liquido. Otro ejemplo es ibuprofeno, que puede ser usado en cantidades de por ejemplo, 150 miligramos, con un intervalo de aproximadamente 50 y aproximadamente 150 miligramos por dosis que es usado en general. La mitad o menos de aquella cantidad puede ser usada en forma pediátrica de la formulación. En un ejemplo de la presente invención, se proporciona un expectorante (por ejemplo, guaifenesina DC) a dosis más bajas y se hace disponible inmediatamente para absorción, seguido por una dedos más baja de un descongestionante (por ejemplo, fenilefrina) que es de liberación lenta durante por ejemplo, aproximadamente 1 a 8 horas. Este perfil de liberación hace el producto más eficaz puesto que la gran cantidad de expectorante comienza a romper el moco antes del tiempo en que el descongestionante es liberado para proporcionar actividad descongestionante de larga acción después que el rompimiento del moco ha comenzado. En general, la guaifenesina está presente en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 600 miligramos por dosis de liquido. La guaifenesina puede estar presente en cantidades de 100, 150, 200, 300, 400, 440, 500 o aún 600 o más miligramos por dosis de líquido. En un ejemplo, la guaifenesina está presente en cantidades de aproximadamente 100 a aproximadamente 200 miligramos por dosis de líquido, con la mitad o menos de aquella cantidad usada en forma pediátrica de la formulación. En un ejemplo, 400 miligramos de guaifenesina son incluidos como activo para liberación inmediata. La guaifenesina es una expectorante que incrementa la salida de flema (esputum) y secreciones bronquiales al reducir la adhesividad y tensión superficial. El incrementado de secreciones menos viscosas promueven la acción ciliar y facilita la remoción de moco. De aqui, los expectorantes tales como guaifenesina cambian una tos improductiva seca a una que es más productiva y menos frecuente. La guaifenesina, conocida químicamente como 3 (2-metoxifenoxi) -1, 2-propandiol, es un polvo cristalino soluble en agua y alcohol. Se indica en la información de fármacos de la USP como expectorante para el alivio sintomático de tos debido a resfriados e infecciones respiratorias superiores menores. Los excipientes para uso con la presente invención son bien conocidos para aquellos de habilidad en el arte e incluyen humectantes tales como glicerina y propilenglicol, conservadores tales como benzoato de sodio y paraben, endulzantes tales como sacarina de sodio, jarabe de maíz y soluciones de sorbitol, mentol y varios agentes saborizantes y colorantes. Los compuestos y excipientes farmacéuticamente activos para uso humano deben ser de grado N.F. o U.S.P. Para ciertos activos puede ser útil proporcionar agentes reguladores del pH (o reguladores del pH) , en donde el ácido es un ácido aceptable farmacéuticamente, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido algínico, ácido alcansulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, butírico acid, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico y ácido úrico y en donde la base es una base aceptable farmacéuticamente, tal como un aminoácido, un éster de aminoácido, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrotacita sintética, hidróxido de magnesio aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina o una sal de un catión aceptable farmacéuticamente y ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido algínico, ácido alcansulfónico, un aminoácido, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, un ácido graso, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico y ácido úrico. En algunas formulaciones los aditivos pueden también incluyen: agentes quelantes (tales como EDTA y sales de EDTA); colorantes u opacantes (tales como dióxido de titanio, tintes alimenticios, lacas, colorantes vegetales naturales, óxidos de hierro, silicatos, sulfatos, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio) ; enfriadores (por ejemplo, tricloroetano, tricloroetileno, diclorometano, flurotriclorometano) ; crioprotectores (tales como trehelosa, fosfatos, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina, dextrana y manitol); y diluyentes o rellenos (tales como lactosa, manitol, talco, estearato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, ácido cítrico, lactosa secada por atomización, almidones hidrolizados, almidón directamente compresible, celulosa microcristalina, celulósicos, sorbitol, sacarosa, materiales a base de sacarosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio dibásico y dextrosa) . Sustratos. Un polvo constituye una forma finalmente dividida (molida, micronizada, nanoscópico, precipitada) de un ingrediente activo o agregados moleculares aditivos o un agregado de compuesto de múltiples componentes o una mezcla fisica de agregados de un ingrediente activo y/o aditivos. Tales sustratos pueden ser formados de varios materiales conocidos en el arte, tales como por ejemplo: azúcares, tales como lactosa, sacarosa o dextrosa; polisacáridos, tales como maltodextrina o dextratos; almidones; celulósicos, tales como celulosa microcristalina o celulosa microcristalina/carboximetil celulosa de sodio; inorgánicos, tales como difosfato de calcio, hidroxiapitita, trifosfato de calcio, talco o titania; y polioles tales como manitol, xilitol, sorbitol o ciclodextrina. Se debe enfatizar que un sustrato no necesita ser un material sólido, aunque frecuentemente será un sólido. Por ejemplo, el recubrimiento de encapsulación sobre el sustrato puede actuar como una "cascara" sólida que rodea y encapsula un liquido, semi-líquido, polvo u otro material de sustrato. Tales sustratos también están dentro del alcance de la presente invención, que es finalmente el portador, del cual el sustrato es un parte, que debe ser sólido. Excipientes. Las composiciones farmacéuticas sólidas suspendidas en la formulación líquida de la presente invención pueden incluir opcionalmente uno o más aditivos, frecuentemente denominados como aditivos. Los excipientes pueden estar contenidos en un recubrimiento de encapsulación en composiciones, que incluyen un recubrimiento de encapsulación o puede ser parte del portador sólido, tales como recubiertos a un recubrimiento de encapsulación o contenidos dentro de los componentes que forman el portador sólido. Alternativamente, los excipientes pueden estar contenidos en la composición farmacéutica pero no parte del portador sólido mismo. Solubilizadores. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir opcionalmente uno o más solubilizadores, esto es, aditivos para incrementar la solubilidad del activo farmacéutico u otros componentes de la composición en el portador sólido. Se ha reconocido por los presentes inventores que la guaifenesina, en efecto, actúa como solubilizador para fenilefrina y es usado como tal en los ejemplos proporcionados en la presente. Otros solubilizadores son conocidos en el arte. Mezclas de solubilizadores también están dentro del alcance de la invención y están fácilmente disponibles de fuentes comerciales estándar. La cantidad de solubilizador que puede ser incluida en composiciones de la presente invención no está limitada particularmente. Por supuesto, cuando tales composiciones son administrados a un paciente, la cantidad de un solubilizador dado es limitada a una cantidad bioaceptable, que es determinada fácilmente por aquel de habilidad en el arte. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores bastante en exceso de cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración de ingrediente activo, con el solubilizador en exceso removido antes de proporcionar la composición a un paciente utilizando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Las siguientes son instrucciones generales comunes para la mayoria de la manufactura de líquidos como será conocido para el técnico experimentado. Por ejemplo, en primer lugar, se determina que todas las materias primas estén disponibles para este proceso de manufactura. Todas las materias primas son verificadas en cuanto a identidad correcta y liberación de aseguramiento de calidad. Todo el personal involucrado en el proceso de manufactura debe estar familiarizado con la hoja de datos de seguridad de materiales de ingredientes activos y para aquellos involucrados en el proceso de manufactura, estos deben usar ropa apropiada y utilizar el equipo de seguridad apropiado. Se siguen precauciones microbiológicas estándar, por ejemplo, evitar el contacto con las materias primas y uso de guantes durante el proceso de manufactura. Cuando se usa agua, la pureza del agua es verificada y se recomienda el uso de Sistema de Agua Purificado. Antes del uso se permite que el agua corra para que desperdicie durante 15 seconds. Se asegura que la calidad del agua sea mayor de 14 megohms-cm (MO-cm) en el segundo tanque de terminado de agua desionizada. La figura 1 es un diagrama de flujo 100 que resume las etapas básicas en el método de la presente invención. En este diagrama de flujo 100, se usan cuatro ramas de básicas y etapas o sistemas de procesamiento para llegar a una etapa de mezcla o combinación final (102), cada una de las cuales proporciona un componente que puede ser usado con la presente invención. En el bloque 104, un agente de espesamiento es agregado a un recipiente o contendor que proporcionará, por ejemplo control de densidad a la solución final. El agente de espesamiento, por ejemplo jarabe (maiz, arroz, trigo, soya, maple, pino) es calentado para disminuir su viscosidad (bloque 106) por un tiempo suficiente para proporcionar una temperatura uniforme y/o disminuir su viscosidad sin quemar el espesante. En el bloque 108, se agrega lentamente agua (a temperatura ambiente o es calentada) al agente espesante a lo largo de los lados del recipiente y a una velocidad que minimiza la introducción de aire o burbujas al agente espesante. La etapa de mezcla en general se usará por debajo de la superficie de mezcla, tal como con un propulsor impulsado, mezclador de velocidad variable a velocidades y proporciones que minimizan, reducen o eliminan la cavitación de hojas, reduciendo mediante esto la cantidad de gas o aire que entra a la mezcla. Luego se permite que el agua y espesante combinado reposen en el bloque 110 y son almacenados de etapas adicionales pendientes. En el bloque 112, se agregan uno o más conservadores a un recipiente o contenedor y son disueltos de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes, por ejemplo, al agregar un solvente (bloque 114) que puede ser agua o un solvente polar o no polar. Otra vez, la mezcla y combinación se llevarán a cabo para minimizar la introducción de aire o burbujas a la mezcla. Para reducir adicionalmente la probabilidad de formación de burbujas, en el bloque 116, se agrega un surfactante, otra vez teniendo cuidado de minimizar la formación de burbujas. En algunos casos puede ser apropiado desgasificar la solución en esta etapa, por ejemplo, mediante la aplicación de vacio o al permitir que la mezcla se asiente. Finalmente, en el bloque 118, la mezcla de conservador/surfactante es combinada y almacenada para procesamiento adicional. La etapa de mezcla en general se usará debajo de la superficie de mezcla, tal como con un propulsor impulsado, mezclador de velocidad variable a velocidades y proporciones que minimizan, reducen o eliminan la cavitación de hojas, reduciendo mediante esto la cantidad de gas o aire que entra a la mezcla. En otra rama del diagrama de flujo 100, se agrega un agente tixotrópico (bloque 120) a un recipiente y se agrega el agua. El agua agregada al agente tixotrópico puede estar a temperatura ambiente o a una temperatura más alta para permitir que el agente tixotrópico se hinche (bloque 122) . Finalmente, una vez que el agente tixotrópico se ha hinchado es mezclado para clarificarse a la extensión máxima posible en el bloque 124. Otra vez, la etapa de mezcla en general se usará debajo de la superficie de mezcla, tal como con un propulsor impulsado, mezclador de velocidad variable a velocidades y proporciones que minimiza, reducen o eliminan la cavitación de hojas, reduciendo mediante esto la cantidad de gas o aire que entra a la mezcla. El uno o más agentes activos son seleccionados y preparados (bloque 126), obtenidos o comprados. La cantidad de activo es calculada y las cantidades apropiadas son pesadas (bloque 128). Si el activo no es pre-recubierto, en el bloque 130, las perlas, partículas, polimeros, resinas, etc. pueden ser recubiertos como se describe posteriormente en la presente o utilizando cualquier número de materiales de recubrimiento y métodos conocidos para el técnico experimentado. En general, la densidad y/o coeficiente de viscosidad de las partículas recubiertas finales con el agente activo será de, alrededor o aproximadamente aquella del agente de espesamiento y agente tixotrópico combinados (para minimizar la necesidad de mezcla de la formulación liquida antes del uso). Una ventaja de usar un agente tixotrópico es que reduce la necesidad de hacer coincidir estrechamente las densidades de las partículas activas y la solución final, ya que el agente tixotrópico se "gelifica" cuando reposa, limitando mediante esto la cantidad de asentamiento del activo durante un período de dosificación a corto plazo normal (por ejemplo, 1 día a 2 semanas) . Finalmente, los agentes activos (que pueden todavía estar secos) pueden ser mezclados con uno o más excipientes, recubrimiento, saborizantes, color y los semejantes (que pueden también estar secos) y la mezcla es combinada (bloque 132). Las cuatro ramas ilustradas en diagrama de flujo 100 pueden ser combinadas a menos o divididas más ramas dependiendo de los activos, excipientes, espesantes y agentes tixotrópicos utilizados. Por ejemplo, los activos son secos y los colorantes, saborizantes, etc., no, entonces estos pueden ser agregados a una solución liquida (por ejemplo, bloque 110, 118 y/o 124). Puede también be ventajoso mezclar activos (perlas, partículas, polimeros, etc.) con porciones liquidas y/o en agua .

Ejemplo 1: Cubiertas de cápsula y proceso: perlas de liberación inmediata de fenilefrina al 7.5% fueron usadas como material de partida. Una porción de este lote fue transferido a una bandeja giratoria. Se agregó fenilefrina a las perlas utilizando un vidriado farmacéutico. Se permite que las perlas rueden y curen durante 6 horas antes de que se agregue el recubrimiento de liberación sostenida. Con el fin de desarrollar el producto, se agregaron cuatro niveles diferentes de cantidades de recubrimiento de liberación sostenida. En un ejemplo, se agregaron 10.93 Kg de fenilefrina a las perlas utilizando 4.32 Kg de vidriado farmacéutico. Luego se permite que las perlas rueden y curen durante 6 horas antes de que se agregue el recubrimiento de liberación sostenida. Alternativamente, el recubrimiento de encapsulación puede ser preparado mediante enfriado de suspensión de aire, secado por suspensión de aire, compresión, crioaglomeración, encapsulación, extrusión, liofilización, moldeo, esferonización, enfriado por atomización, congelación por atomización y secado por atomización. Con el fin de desarrollar el producto, se agregaron cuatro niveles diferentes de cantidades de recubrimiento de liberación sostenida. El primero fue 7.15 kg de mezcla #1 SR y 4.96 kg de vidriado farmacéutico. Una vez que esta carga estuvo completa, 5.0 kg fueron removidos para secado y pruebas. La segunda carga consistía de 4.75 kg de mezcla #1 de SR y 2.68 Kg de vidriado farmacéutico. Otra vez 5.0 kg de material de perlas fue removido para el secado a 40° C y pruebas. La tercera carga consistía de 5.92 Kg de mezcla #1 de SR y 3.43 kg de vidriado. Después de aplicación de otros 5.0 kg de material de perlas fue removido de la bandeja para el secado a 40° C y pruebas. La cuarta carga y carga final consistía de 7.78 kg de mezcla #1 de SR y 4.56 Kg de vidriado farmacéutico. Se permite que toda la bandeja ruede y cure debajo de lámparas térmicas durante 6 horas antes de tomar muestras para estudio. A continuación se encuentra una lista de todos los porcentajes teóricos y resultados de análisis reales para el material anterior descrito anteriormente.

En base al análisis y perfil de disolución, la carga #1 fue seleccionada para uso en el desarrollo adicional. El contenido de humedad de carga #4 fue más alta que aquellas cargas secadas en el secador de bandeja. Esto puede haber contribuido a porque la carga #3 y #4 tienen esencialmente el mismo perfil de disolución a pesar de la mezcla de SR incrementada . Disolución: Se encontró que la velocidad de disolución de la fenilefrina es acelerada cuando combinada con DC de gauifenesina . Debido a este efecto las pruebas de la velocidad de disolución se obtiene al realizar primero una réplica del producto terminado. Al hacer esto, la conveniencia de las perlas de fenilefrina fue determinada más exactamente. Especificaciones directas para disolución fueron determinadas una vez que los datos fueron recolectados para predecir exactamente este cambio de velocidad.

Ejemplo 2. Mezcla de Resina Iónica Otro método de controlar la velocidad de disponibilidad involucra utilizar matrices de liberación controlada. Una de- tales perlas de liberación controlada incluye agregar uno o más agentes activos a una o más resinas o polimeros. Para controlar la velocidad de disolución uno o más de los siguientes pueden ser usados: Resina de dextrometorfana Polistirex (15% ETC); Resina de Polistirex de pseudoefedrina (15% ETC); y/o Resma de clorfemramina Polacplex (15% ETC). Estas resmas pueden ser usadas para administrar cantidades terapéuticamente efectivas de clorfeniramina Polacplex equivalentes a maleato de clorfeniramina 6 mg / dextrometorfana Polistirex equivalente a dextrometorfana HBr 30 mg / pseudoefedrina Polistirex equivalente a pseudoefedpna HCl 30 mg por 5 ml de dosis.

Tabla 1 -Suspensión Líquida Básica Si solamente un lote de de materia prima de Resina de dextrometorfana Polistirex (15% ETC) se requiere, el valor de análisis es calculado e introducido en la cantidad requerida en a columna el kilogramos (Resina de dextrometorfana Polistirex) y en la cantidad total requerida en el área de Kg (Resina de dextrometorfana Polistirex) . Si se requieren múltiples lotes de la resina de dextrometorfana Polistirex, se multiplica el valor de análisis calculado del (los) lote(s) parcial (es) de resina de dextrometorfana Polistirex por los kilogramos disponibles [cantidad requerida en kg (Resina de dextrometorfana Polistirex)] para obtener el valor. Estos valores son registrados en la columna de factor de conversión y se introducen los kilogramos disponibles de el (los) parcial (es) en la columna [cantidad requerida en Kg (Resina de dextrometorfana Polistirex) ] . Se divide el factor de conversión restante requerido por el valor de análisis calculado del lote de resina de dextrometorfana Polistirex usado para completar el peso y se introduce el resultado en la cantidad correspondiente requerida en la columna en Kg (Resina de Dextrometorfan Polistirex) . Se totaliza la cantidad requerida en Kg (Resina de Dextrometorfan Polistirex Resina) y se introduce este valor en la cantidad total requerida en el área en Kg (Resina de dextrometorfan Polistirex) .

Se divide cada cantidad requerida en Kg (Resina de dextrometorfan Polistirex) por 0.4 (este 0.4 es un factor de conversión para, por ejemplo, un tamaño de lote de 2000 Litros) y se introduce el (los) resultado (s) en la cantidad por dosis en la columna en mg (Resina de dextrometorfan Polistirex) . Se totalizan estos valores y se introduce el resultado en el área de cantidad total por dosis en mg (Resina de dextrometorfan Polistirex) . La cantidad requerida en kg es transferida (Resina de dextrometorfan Polistirex) y los resultad de la cantidad por dosis en mg (Resina de dextrometorfan Polistirex) a la hoja de fórmula y peso. Si solamente se requiere un lote de materia prima (Resina de pseudoefedrina Polistirex) , se divide el factor de conversión de 34.63 por el valor de análisis calculado y se introduce el resultado en la columna de cantidad requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) y en el área de cantidad total requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) . Se introduce la columna de factor de conversión o N/A son requeridos. Si se requieren múltiples lotes de Resina de pseudoefedrina Polistirex, se multiplica el valor de análisis calculado del (los) lote(s) parcial de Resina de pseudoefedrina Polistirex por los Kg disponibles [cantidad requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) ] para obtener el factor de conversión parcial. Se introduce el valor en la columna de factor de conversión. Se introduce los Kg disponibles del (los) parcial (es) en la columna [cantidad requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex)]. Se resta el (los) factor(es) de conversión parcial (es) de 34.63 para determinar el factor de conversión restante requerido. Se introduce este valor en el espacio apropiado. Se divide el factor de conversión restante requerido por el valor de análisis calculado del lote de Resina de pseudoefedrina Polistirex usado para completar el peso y se introduce el resultado en la cantidad correspondiente requerida en la columna de Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) . Se determina el total de la cantidad requerida en Kg y este valor (Resina de pseudoefedrina Polistirex) se introduce en el área de cantidad total requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) . Se divide cada cantidad requerida en Kg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) por 0.4 (este 0.4 es un factor de conversión para, por ejemplo, un tamaño de lote de 2000 Litros) y se introduce el (los) resultado (s) en la columna de cantidad por dosis en mg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) . Se totalizan estos valores y se introduce el resultado en el área de cantidad total por dosis en mg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) . La cantidad requerida en Kg es transferida (Resina de pseudoefedrina Polistirex) y los resultados de la cantidad por dosis en mg (Resina de pseudoefedrina Polistirex) a la hoja de fórmula y peso.

Si solamente se requiere un lote de materia prima (Resina de pseudoefedrina Polistirex) , se divide el factor de conversión de 8.08 por el valor de análisis calculado y se introduce el resultado en la columna de cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) y en el área de cantidad total requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex). Se introduce 8.08 en la columna de factor de conversión y N/A en las hileras que no se requiere. Si se requieren múltiples lotes de Resina de clorfeniramina Polacrilex, se multiplica el valor de análisis calculado del (los) lote(s) parcial (es) de Resina de clorfeniramina Polacrilex por los Kg disponibles [cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) ] para obtener el factor de conversión parcial. Se introduce este (estos) valor (es) en la columna de factor de conversión. Se introducen los Kg disponibles del (los) parcial (es) en la columna [cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) ] . Se resta el (los) factor (es) de conversión parcial (es) de 8.08 para determinar el factor de conversión restante requerido. Se divide el factor de conversión restante requerido por el valor de análisis calculado del lote de Resina de clorfeniramina Polacrilex usado para completar el peso y se introduce el resultado en la columna de cantidad requerida correspondiente en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) .

Se totaliza la cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) y se introduce este valor en el área de cantidad total requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) . Se divide cada cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) por 0.4 (este 0.4 es un factor de conversión para un tamaño de lote de 2000 Litros) y se introduce el (los) resultado (s) en la columna de cantidad por dosis en mg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) . Se totalizan estos valores y se introduce el resultado en el área de cantidad total por dosis en mg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) . Se transfiera la cantidad requerida en Kg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) y los resultados de la cantidad por dosis en mg (Resina de clorfeniramina Polacrilex) a la hoja de fórmula y peso. Instrucciones de Combinación de Resina. Otra vez, todo el personal involucrado en el proceso de manufactura debe usar atavíos apropiados y usar el equipo de seguridad apropiado. Las sales y mezclador, por ejemplo, mezclador de 20 pies cúbicos V, son primero inspeccionados en cuanto a limpieza y las observaciones son registradas en el (los) registro de limpieza, mantenimiento y uso. Todo el equipo, utensilios y contendores también son verificados en cuanto a limpieza y la sala, equipo y contenedores marcados como sea requerido. Transferencia de metocel al mezclador. Este mezcla durante 2 minutos. Enseguida, se agrega Resina de dextrometorfan Polistirex al mezclador, Resma de pseudoefedrma Polistirex y Resma de clorfeniramina Polacplex al mezclador. Se mezcla durante 5 minutos. Se descarga el mezclador en 2 recipientes forrados de plástico pre-pesados de tamaño medio separados (* 36 Kg cada uno) etiquetados "Combinación de Resma". Se asegura que todo el material sea removido del mezclador y se pone a un lado para la preparación de la formulación liquida. Tabla 2 - Combinación activa básica 3 Tabla 3 - Combinación de Dos Activos Básica Instrucciones de Combinación de Suspensión. Todo el personal involucrado en el proceso de manufactura debe usar atavíos apropiados y usar el equipo de seguridad apropiado. Cuando se usa(n) la(s) bomba (s) de diafragma, se permite que la válvula de suministro de la solución sea abierta y se permite que el liquido de solución de alimentación cebe la bomba antes de arrancar la bomba. Esto se hace para impedir la introducción de aire a la solución de alimentación. Cuando se usa la(s) bomba (s) de diafragma para transferir cualquier solución que contiene propilenglicol se asegura que las lineas estén completamente drenadas para evitar la introducción de agua a la solución. Se verifica la sala y el horno (o dispositivo de calentamiento) y se verifica el tanque de barrido de procesamiento en cuanto a limpieza. Todas las etapas en el proceso deben en general ser registrada en el (los) registro (s) de limpieza, mantenimiento y uso. Se verifica la sala y el tanque de procesamiento de parte superior abierto de tamaño apropiado en cuanto a limpieza. Se ajusta una(s) bomba (s) de diafragma y se verifica en cuanto a limpieza. Se registra en el (los) registro(s) del limpieza, mantenimiento y uso. Se ajusta un tanque de procesamiento de plástico de 87 galones, por ejemplo, un tanque de procesamiento de 87 galones con un mezclador y se verifica en cuanto a limpieza. Se ajusta un dispositivo de Kettle eléctrico de tamaño apropiado y se verifica en cuanto a limpieza. Se verifica la limpieza de las válvulas, mangueras y conexión desmontadas y otro equipo/elementos físicos misceláneos. Se verifican todos los utensilios y contenedores en cuanto a limpieza. Se etiqueta la sala, equipo y contenedores como sea requerido. Como se muestra en la figura 2, se ilustra la rama de espesamiento del método. En primer lugar, se verifican las válvulas y conexiones de todos los recipientes o contenedores para asegurar que estén limpios y que todas las válvulas estén en la posición cerrada. En el bloque 200, el jarabe es calentado, por ejemplo, jarabe de maiz es colocado en el calentador/horno o dispositivo de calentamiento alternativo a ~45°C durante 8 a 12 horas (en general mayor que 6 horas, bloque 202) . Enseguida, en el bloque 204, el agente de espesamiento es transferido, por ejemplo, jarabe de maiz al tanque de barrido de procesamiento utilizando una bomba de diafragma o bomba semejante que minimiza o en general elimina la introducción de aire o burbujas de aire al jarabe. Si se agrega el agente de espesamiento desde lo alto de un recipiente, el flujo del jarabe del bomba al tanque debe ser dirigido al lado del tanque a un volumen con flujo lento suficiente de tal manera que el jarabe se desliza por el lado del tanque e introduce tan poco aire como sea posible al jarabe, por ejemplo en un lote grande de 800 litros (bloque 206) y el espesante y agua son mezclados con un mezclador de propulsor de baja cavitación o cavitación reducida, mezclador de paletas y los semejantes. Alternativamente, el recipiente mismo puede ser calentado, eliminando mediante esto la necesidad de transferencia de liquido; sin embargo, en tales circunstancias el agente de espesamiento todavía debe ser introducido al recipiente para minimizar la formación de burbujas. En el bloque 208, se permite que el espesante o jarabe repose por aproximadamente 30 minutos o más para permitir que el jarabe se asiente y si es necesario para permitir el enfriamiento y o reducción de la temperatura, por ejemplo, temperatura ambiente. En el bloque 210, el espesante es preparado para transferencia a un recipiente más grande para el mezclado final, por ejemplo, utilizando una bomba de diafragma u otra bomba semejante.

Para la transferencia del espesante o jarabe, las lineas para transferencia serán lavadas y/o cebadas por medio de la bomba de diafragma, con por ejemplo 20 Kg de agua purificada al tanque de barrido de procesamiento. Para la transferencia final a un tanque final más grande, el flujo de la bomba al tanque debe ser dirigido al lado del tanque suficientemente lento, de tal manera que el jarabe de maíz /agua purificada se deslice por el lado del tanque, introduciendo tan poco aire como sea posible. Se permite que el jarabe de maíz se asiente sin alterar (usualmente alrededor de 30 minutos) para permitir que se eliminen cualesquier burbujas de aire. La figura 3 resume la preparación de una mezcla conservadora de polietilenglicol . Se transfieren aproximadamente 800 Kg de agua purificada al tanque de procesamiento de parte superior abierta utilizando la bomba de diafragma (si es necesario) para transferir la porción de 50 Kg de propilenglicol a la olla eléctrica y se calienta este propilenglicol hasta una temperatura de, pero no excede 60°C) (bloque 300) . Enseguida, en el bloque 302 un conservador, por ejemplo, metilparaben y/o propilparaben a la olla eléctrica. Se etiqueta la olla como "solución de paraben". Los parabenos pueden ser transferidos a la olla en cualquier punto durante el proceso de calentamiento. Se mezcla intermitentemente la solución de paraben en la olla eléctrica hasta que está disuelto. También en el bloque 302, un surfactante y/o agente emulsificante, por ejemplo, polisorbato 80, es agregado a la olla que contiene al "solución de paraben" y se mezcla hasta que los dos fases se combinan para formar una fase clara. Si la temperatura de la solución se ha enfriado significativamente puede necesitar ser recalentada (para no exceder 60°C) para formar una fase clara. Se etiqueta la olla "solución de paraben/polisorbato 80". Se transfiere la porción de 95 Kg de propilenglicol a un tanque de procesamiento de plástico. Se transfiere la "solución de paraben/polisorbato 80" al tanto de procesamiento de plástico de 87 galones. Se enjuaga la olla eléctrica al tanto de procesamiento de plástico de 87 galones con la porción de 10 Kg de propilenglicol. La figura 4 es diagrama de flujo del método para la proporción de un agente tixotrópico. En el bloque 400, se agrega un agente tixotrópico tal como goma de xantana, por ejemplo a la "solución de paraben/polisorbato 80" en un tanto de procesamiento y se mezcla a suspensión (usualmente aproximadamente de 10 minutos) (bloque 402) . La goma de xantana en general no se disolverá en esta suspensión, por consiguiente, es preferible que no se permita que la suspensión repose sin mezcla debido a que la goma de xantana se asentará (bloque 404). Finalmente, en el bloque 406, el mezclador del tanque de procesamiento es encendido y la mezcla es clarificada y/o se hace en general homogénea teniendo cuidado de minimizar la formación de burbujas por aproximadamente 1 hora o más. El mezclador puede permanecer "encendido" por el resto del procesamiento de manufactura. Como se muestra en la figura 5, la mezcla de conservador, por ejemplo, mezcla de paraben/polisorbato 80/goma de xantana, es transferida al tanque de procesamiento de parte superior abierta (bloque 500) . Otra vez, el flujo de la solución al tanque debe ser dirigido al lado del tanque de tal manera se introduzca tan poco aire como sea posible. Se mezcla la solución en el tanque de procesamiento de remate abierto por un minimo de 1 hora, sin introducir nada de aire, hasta que la solución es homogénea (apariencia uniforme sin grumos visibles) . Enseguida, en el bloque 502, se agrega un colorante, por ejemplo, tinte de rojo de opatint y saborizante, por ejemplo, sabor de fresa al tanque de procesamiento de parte superior abierta. Se enjuaga cada recipiente al tanque de procesamiento de parte superior abierta con aproximadamente 2 Kg de agua purificada. En el bloque 506, se rocían gradualmente la "combinación de resina" al tanque de procesamiento de parte superior abierta. Se continúa la mezcla por un minimo de 30 minutos, sin introducir nada de aire, hasta que la solución es homogénea (apariencia uniforme sin ningún grumo visible) . Alternativamente, utilizando la bomba de diafragma, se transfiere cuidadosamente la solución en el tanque de procesamiento de parte superior abierta al tanque de barrido de procesamiento que contiene el agente espesante (bloque 504), por ejemplo, el jarabe de maiz. El flujo de la solución del tanque de procesamiento de parte superior abierta al tanque de barrido de procesamiento debe ser dirigido debajo de la superficie del jarabe de maíz introduciendo tan poco aire como sea posible (bloque 508). Se enjuaga el tanque de procesamiento de parte superior abierta al tanto de barrido de procesamiento con aproximadamente 50 Kg de agua purificada. Se instala el mezclador eléctrico en el tanque de barrido de procesamiento y se sumerge el propulsor a la interfase de jarabe de maíz y la solución del tanque de procesamiento de parte superior abierta. Se hace angular el propulsor del mezclador de tal manera que no interfiera con los barredores del tanque y no introduzca aire a la solución durante operación o raspe los lados del recipiente o tanque. Se enciende los barredores del tanque de barrido de procesamiento a la velocidad minima para verificar el despeje en relación con el propulsor del mezclador de interfase eléctrico (bloque 510), sin agregar a los raspadores o espátulas que son frecuentemente usados con mezcla de líquido general. Se incrementa la velocidad de los barredores del tanque a, por ejemplo, 45 Hertz y se enciende el mezclador de tanque mezclador a, por ejemplo 31 Hertz. En tanto que todavía están en operación los barredores del tanque y el mezclador del tanque, se enciende el mezclador de interfase eléctrico y se mezcla durante 15 minutos. Si algo de aire es introducido a la solución se apaga el mezclador de interfase eléctrico inmediatamente y se repite el ajuste del ángulo apropiado/procedimiento de interferencia del barredor. Utilizando la bomba de diafragma a un máximo de, por ejemplo, 2.1 Kg-fuerza/cm2 (30 libras/pulgada2) se hace recircular la solución en el tanque de barrido de procesamiento durante 15 minutos. El flujo de la solución desde la bomba al tanque debe ser dirigida a aproximadamente 30 centímetros (1 pie) debajo de la superficie de la suspensión introduciendo tan poco aire como sea posible. Se apaga y se retira el mezclador de interfase eléctrico y se incrementa la velocidad de los barredores del tanque a, por ejemplo 90 Hertz en tanto que se mantiene el mezclador del tanque a 31 Hertz. A no ser que se especifique de otra manera, los barredores del tanque y el mezclador deben permanecer encendidos en todo el resto del proceso de manufactura y empaque. Se apagan los barredores (se deja el mezclador encendido) al tanque de barrido de procesamiento y se remueve el tubo de recirculación antes de esta etapa cuando sea suficiente. Utilizando la bomba de diafragma cuando sea suficiente, a por ejemplo 2400 Kg con agua purificada. El flujo de agua purificada de la bomba al tanque debe ser dirigido al lado del tanque suficientemente lento de tal manera que se deslice por el lado del tanque introduciendo tan poco aire como sea posible. Inmediatamente después que la etapa de cuanto sea suficiente se ha completado, se encienden los barredores del tanque otra vez a por ejemplo 90 Hertz. Se reinstala el tubo de recirculación aproximadamente 30 centímetros (1 pie) debajo de la superficie de la suspensión. Se continúa el barrido y mezcla, junto con recirculación utilizando la bomba de diafragma a un máximo de por ejemplo 2.1 Kg-fuerza/cm2 (30 libras/pulgada2), la solución en el tanque de barrido de procesamiento por ejemplo, 45 minutos. En general y dependiendo de los materiales, las siguientes etapas deben ser efectuadas rápidamente, de tal manera que la solución no se asiente sin mezclar. Se asegura que todo el mezclado esté apagado (la recirculación debe permanecer encendida) y se retira una muestra pequeña en un recipiente claro. Se notifica el aseguramiento de calidad de que el lote está preparado para tomar muestras si las pruebas efectuadas en las etapas previas son acceptable. Se toman muestras del lote debajo de la superficie utilizando la herramienta de toma de muestras. Se asegura que las muestras apropiadas sean removidas. Se vuelve a encender el barredor (a 45 Hertz) y el mezclador (a 31 Hertz) . Se restablece el tubo de recirculación a ++++ 2.1 Kg/cm2 (a 30 libras/pulgada2)) de tal manera que esté a 30 centímetros (1 pie) de la placa de agitación del barredor. A no ser que se especifique de otra manera, en la presente, estos ajustes pueden permanecer constantes. Se asegura que un filtro en línea de malla 10 sea instalado después que la bomba es usada para transferir la suspensión a la linea de empaque. Las figura 6-8 son gráficas que demuestran el perfil de liberación de dos agentes activos en una formulación liquida de la presente invención. Los perfiles de disolución de agentes activos en una formulación líquida de liberación sostenida de la presente invención fueron probados utilizando, por ejemplo, un estándar de bajo pH o análisis de perfil de disolución en agua. Brevemente, los activos de liberación sostenida fueron probados en cuanto a por ciento liberación mediante disolución en un baño de agua a 37 grado Celsius en un litro de agua desionizada al cual 5.0 gramos de cloruro de potasio fueron disueltos con paletas que mezclan la muestra a 150 revoluciones por minuto (RPM) . Una muestra de prueba de 5 mililitros de la formulación liquida, neta o titulada, es agregada al lote utilizando una jeringa (que puede ser lavada en la mezcla de agua/KCl) . Se toman muestras de alícuotas de 2 ml por ejemplo, 0.5, 1, 3 y 8 horas. Los resultados de una formulación de dos agentes activos y liberación son mostrados para tres muestras diferentes en las figuras 6-8. La formulación exacta usada fue enseñada anteriormente en la presente en el ejemplo 2. Las figuras 9-11 son gráficas que demuestran el perfil de liberación de tres agentes activos en un formulación líquida de la presente invención. Estas gráficas demuestran que el perfil de liberación de tres agentes activos en una formulación liquida de la presente invención. Los perfiles de disolución de agentes activos en una formulación líquida de liberación sostenida de la presente invención fueron probados utilizando, por ejemplo un estándar de bajo pH o análisis de perfil de disolución en agua. Brevemente, los activos de liberación sostenida fueron probados en cuanto a por ciento liberación mediante disolución en un baño de agua a 37 grado Celsius en un litro de agua desionizada al cual 5.0 gramos de cloruro de potasio fueron disueltos con paletas que mezclan la muestra a 150 revoluciones por minuto (RPM) . Una muestra de prueba de 5 mililitros de la formulación liquida, neta o titulada, es agregada al lote utilizando una jeringa (que puede ser lavada en la mezcla de agua/KCl) . Se toman muestras de alícuotas de 2 ml a, por ejemplo 0.5, 1, 3 y 8 horas. Los resultados de una formulación de tres agente activos y liberación son mostrados para tres muestras diferentes en las figuras 6-8. Se comprenderá que modalidades particulares descritas en la presente son mostradas a manera de ilustración y no como limitaciones de la invención. Los elementos principales de esta invención pueden ser usados en varias modalidades sin desviarse del alcance de la invención. Aquellos experimentados en el arte reconocerán o serán aptos de indagar utilizando no más que experimentación sistemática, numerosos equivalentes a los procedimientos específicos descritos en la presente. Se considera que tales equivalentes están dentro del alcance de esta invención y son cubiertos por las reivindicaciones. Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en la especificación son indicadores del nivel de habilidad de aquellos experimentados en el arte a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones y solicitudes de patente son incorporadas en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada por referencia. Todas las composiciones y/o métodos revelados y reivindicados en la presente pueden ser fabricados y ejecutados sin experimentación indebida a la luz de la presente revelación. En tanto que las composiciones y métodos de esta invención han sido descritos en términos de modalidades preferidas, será evidente para aquellos de habilidad en el arte que se pueden aplicar variaciones a las composiciones y/o métodos y en las etapas o en la secuencia de etapas del método descrito en la presente sin desviarse del concepto, espíritu y scope de la invención. Más específicamente, será evidente que ciertos agentes que están tanto relacionados quimica como fisiológicamente pueden ser sustituidos para los agentes descritos en la presente en tanto que se obtendría los mismos o similares resultados. Todos de tales sustitutos similares y modificaciones evidentes para aquellos experimentados en el arte se consideran que están dentro el espíritu, alcance y concepto de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la preparación de una formulación de liberación controlada liquida, caracterizado porque comprende las etapas de: combinar una o más microperlas de liberación controlada que comprenden uno o más agentes activos; preparar una solución tixotrópica densa que tiene una densidad que es de o de aproximadamente la densidad de una o más microperlas que comprenden un agente tixotrópico, agua y uno o más conservadores bajo condiciones que reducen la formación de burbujas; y mezclar las microperlas y las soluciones tixotrópicas bajo condiciones que minimizan la introducción de burbujas en el liquido.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la una o más microperlas comprende uno o más de los siguientes: un recubrimiento entérico, un recubrimiento de resina, un recubrimiento de laca, un recubrimiento sensible al pH, una matriz polimérica biodegradable, una matriz soluble en agua, una matriz iónica, combinaciones y mezclas de los mismos.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la una o más microperlas comprenden uno o más polimeros seleccionados del grupo que consiste de celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, propilcelulosa, metoxipropilcelulosa, nitrato de celulosa, poli (alcohol vinílico), poli (cloruro de vinilo), poliestireno, polietileno, polipropileno, poli (etileno-co-acetato de vinilo), poli (ácido hidroxibutirico), poli (ácido hidroxivaleriánico-co-ácido hidroxibutirico), poli (ácido láctico), poli (ácido glicólico), poli (ácido láctico-co-ácido glicólico), poli ( e-caprolactonas) , poli ( e-caprolactona-co-ácido DL-láctico) , poli (anhídrido maleico) , poliamidas, gelatina, quitosana, colágeno, poli (hidroxialquil) -L-glutaminas, poli (?-etil-L-glutaminato-co-ácido glutámico), poli ( 1-leucina-co-ácido L-aspártico), poli (prolina-co-ácido glutámico), poli (2-cianoacrilatos de alquilo), poliuretanos, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de metilo-co-ácido metacrilico) y poli (metacrilato-co-hidroxipropil metacrilato) , poliestireno, polistirex, sales, combinaciones y mezclas de los mismos.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formado reducida de burbujas comprende la etapa de usar una bomba de diafragma para combinar el agua y el agente tixotrópico y uno o más conservadores, colorantes y saborizantes.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de colocar el tubo de recirculación debajo de la superficie del liquido.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de agregar líquidos a lo largo del lado de un recipiente que contiene el liquido.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de rociar las perlas sobre la superficie del liquido .
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de mezclar la solución en ausencia de una o más paletas que raspan el recipiente.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de usar una bomba de diafragma para combinar uno o más del agua, el agente tixotrópico, el uno o más conservadores, colorantes y saborizantes.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende las etapas de: colocar el tubo de recirculación debajo de la superficie del liquido; agregar líquidos a lo largo del lado de un recipiente que contiene el liquido; utilizar un mezclador que carece de paletas raspadoras .
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de mezclar la solución con un mezclador de propulsor .
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de mezclar la solución con un mezclador de propulsor a una velocidad que reduce cavitación.
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formación reducida de burbujas comprende la etapa de mezclar la solución con un propulsor que minimiza la cavitación.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque una porción de la una o más perlas comprende un perfil de liberación inmediata y otra porción comprende un perfil de liberación retardada.
15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la solución tixotrópica comprende una baja fuerza iónica.
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación comprende además uno o más saborizantes, uno o más conservadores, uno o más surfactantes, uno o más agentes activos disueltos, uno o más agentes reguladores del pH, uno o más excipientes y mezclas y combinaciones de los mismos.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más agentes activos son agentes farmacéuticos.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más agentes activos comprenden vitaminas, minerales, complemento nutricionales, extractos de hierbas, gomas, geles, aceites, sales, mezclas y combinaciones de los mismos.
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más agentes activos son agentes farmacéuticos seleccionados de proteina, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteina, lipido, hormona, factor de crecimiento, citocina, interferón, receptor, antigeno, alérgeno, anticuerpo, antiviral, antifungal, antihelmíntico, sustrato, metabolito, co-factor, inhibidor, fármaco, farmacéutico, nutriente, toxina, veneno, explosivo, pesticida, agente de guerra quimica, agente de guerra biológica, agente biopeligroso, agente infeccioso, prión, radioisótopo, vitamina, compuesto aromático heterociclico, carcinógeno, mutágeno, narcótico, anfetamina, barbiturato, alucinógeno, combinaciones y mezclas de los mismos.
20. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más agentes activos comprenden un agente farmacéutico, una enzima, una citocina, un agente promotor del crecimiento, un anticuerpo, un antigeno, una hormona, a vacuna, a célula, un patógeno de vida atenuado, un patógeno exterminado por calor, un virus, una bacteria, un hongo, un péptido, un carbohidrato, un ácido nucleico, un lípido, mezclas y combinaciones de los mismos.
21. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más agentes activos es seleccionado en donde el uno o más agentes pueden ser esteroides, agentes respiratorios, simpatomiméticos, anestésicos locales, agentes antimicrobianos, agentes antivirales, agentes antifungales, agentes antihelmínticos, insecticidas, agente hipertensores, diuréticos antihipertensores, cardiotónicos, vasodilatores coronarios, vasoconstrictores, bloqueadores ß, agentes antiarritmicos, antagonistas de calcio, anti-convulsivos, agentes para el mareo, tranquilizantes, antipsicóticos, relajantes musculares, fármacos para enfermedad de Parkinson, agentes respiratorios, hormonas, hormonas no esteroidales, antihormonas, vitaminas, agentes antitumor, mióticos, medicinas herbales, antimuscarinicos, interferones, inmunocinas, citocinas, agentes de bloqueo colinérgicos muscarinicos, midriáticos, energizadores psíquicos, agentes humorales, antiespasmódicos, fármacos antidepresores, anti-diabéticos, fármacos anorécticos, anti-alergénicos, descongestionantes, expectorantes, antipiréticos, antimigraña, anti-malariales, anti-ulcerativos, péptidos, anti-estrógeno, agentes anti-hormona, agentes antiúlcera, agente anestésico, fárma'cos que tienen acción sobre el sistema nervioso central, proteína, péptido, carbohidrato, polisacárido, glicoproteina, lipido, hormona, factor de crecimiento, citocina, interferón, receptor, antigeno, alérgeno, anticuerpo, sustrato, metabolito, co-factor, inhibidor, fármaco, farmacéutico, nutriente, toxina, veneno, explosivo, pesticida, agente de guerra química, agente de guerra biológica, agente biopeligroso, agente infeccioso, prión, radioisótopo, vitamina, compuesto aromático heterociclico, carcinógeno, mutágeno, narcótico, anfetamina, barbiturato, alucinógeno y vacunas contra virus, bacteria, hongos, helmínticos, cáncer, Salmonella, Streptococcus, Brucella, Legionella, E. coli, Giardia, Cryptosporidium, Rickettsia, espora, hongos, levaduras, algas, amibas, dinoflagelados, organismos unicelulares, patógenos, combinaciones y mezclas de los mismos.
22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activo comprenden pseudoefedrina, sales de las mismas o mezclas de sales de las mismas .
23. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprende un antihistamínico.
24. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden clorfeniramina, sales de las mismas o mezclas de sales de las mismas .
25. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden dextrometorfan, sales de la misma o mezclas de sales de la misma .
26. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden guaifenesina, sales de la misma o mezclas de sales de la misma.
27. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden un analgésico.
28. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden un antitusivo.
29. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos comprenden un narcótico.
30. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos son dispuestos sobre una perla de polystirex.
31. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos son dispuestos sobre una perla de polipropileno.
32. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos son dispuestos sobre una perla de polietileno.
33. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos son dispuestos sobre una perla de polacrilex.
34. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más activos son dispuestos sobre una perla de PLA, PGA o PGLA.
35. Una formulación líquida caracterizada porque es elaborada mediante el método de la reivindicación 1.
36. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden pseudoefedrina, sales de la misma o mezclas de sales de la misma.
37. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden un antihistaminico .
38. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden clorfeniramina, sales de la misma o mezclas de sales de la misma.
39. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden dextrometorfan, sales de la misma o mezclas de sales de la misma.
40. La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprende guaifenesina, sales de la misma o mezclas de sales de la misma.
41. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden un analgésico.
42. La formulación líquida de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el uno o más activos comprenden un antitusivo.
43. Un método para la preparación de una formulación liquida de liberación controlada caracterizado porque comprende la etapa de combinar una o más perlas de liberación controlada que comprenden uno o más agentes activos con una solución tixotrópica densa que tiene una densidad que es de o aproximadamente la densidad de la una o más perlas y un agente tixotrópico, agua y uno o más conservadores bajo condiciones que reducen la formación de burbujas.
44. Una formulación liquida caracterizada porque es fabricada mediante el método de conformidad con la reivindicación 43.
45. Un método para la preparación de una formulación liquida de liberación controlada, caracterizado porque comprende la etapa de combinar una mezcla que comprende una o más perlas de liberación controlada que comprenden uno o más agentes activos, un agente espesante y un surfactante mediante mezcla con un propulsor de baja cavitación y recirculación de la mezcla debajo de la superficie de la mezcla para minimizar la formación de burbujas.
46. Una formulación liquida caracterizada porque es fabricada mediante el método de conformidad con la reivindicación 45.
47. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada porque la formulación comprende entre aproximadamente 15-45 mg de fenilefrina dispuestos en, sobre o alrededor de una resina y entre aproximadamente 2-8 mg de clorfineramina dispuestos en, sobre o alrededor de una resina por dosis.
48. La formulación liquida de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque comprende además entre aproximadamente 15-45 mg de dextrometorfana dispuestos en, sobre o alrededor de una resina.
49. Un método para la preparación de una formulación liquida de liberación controlada, caracterizada porque comprende la etapa de combinar una mezcla que comprende uno o más agentes activos sobre o alrededor de un portador un agente espesante bajo condiciones que minimizan la introducción de aire .
50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque los agentes activos y el portador son encapsulados con un recubrimiento de liberación controlada.
51. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende la etapa de usar una bomba de diafragma para combinar los agentes activos y el agente espesante.
52. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprenden la etapa de colocar el tubo de recirculación debajo de la superficie del liquido.
53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprenden la etapa de agregar líquidos a lo largo del lado de un recipiente que contiene el liquido.
54. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprenden la etapa de rociar el agente activo dispuesto sobre el portador sobre la superficie del liquido.
55. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende la etapa de mezclar la solución en ausencia de una o más paletas que raspan el recipiente.
56. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende la etapa de usar una bomba de diafragma para combinar uno o más del agua, el agente tixotrópico, el uno o más conservadores, colorantes y saborizantes .
57. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende las etapas de: colocar un tubo de recirculación debajo de la superficie del líquido; y agregar los líquidos a lo largo del lado de un recipiente que contiene el liquido.
58. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende la etapa de mezclar la solución con un mezclador propulsor.
59. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque las condiciones que minimizan la introducción de aire comprende la etapa de mezclar la solución con un mezclador propulsor a una velocidad que reduce la cavitación.
60. Un método para la preparación de una formulación liquida de liberación controlada, caracterizado porque comprende la etapa de combinar una mezcla que comprende una o más perlas de liberación controlada que comprenden uno o más agentes activos sobre un portador en una solución que comprende un baja concentración iónica y un agente tixotrópico, bajo condiciones que minimizan la introducción de burbujas de aire.