MX2007010500A - Glicopeptidos basados en desmetil-vancomicina semisinteticos, con actividad antibiotica. - Google Patents

Abstract

Glicopeptidos semisinteticos, que tienen actividad antibacteriana, se basan en modificaciones de una estructura de la desmetil-vancomicina, en particular la alquilacion del sustituyente de amino en la parte de azucar sustituida con amino, en este estructura, con ciertos grupos de acilo y/o la conversion de la parte de acido en el anillo macrociclico de estas estructuras, para ciertas amidas sustituidas. Ademas, compuestos de la invencion incluyen las estructuras de la desmetil-vancomicina en que la parte de acido en el anillo macrociclico se convierte en ciertas amidas sustituidas, y el sustituyente de amino en la parte de azucar sustituida con amino se alquila con ciertos grupos de alquilo. Tambien se suministran composiciones que contienen los compuestos, y metodos de uso de estos compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente infecciones bacterianas.

Description

GLICOPEPTIDOS SEMISINTETICOS , BASADOS EN DESMETIL- VANCOMICINA, CON ACTIVIDAD ANTIBIÓTICA REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad a la Solicitud de Patente Provisional de E.U.A. , No. 60/657,274, presentada el 28 de febrero del 2005, con titulo: GLICOPÉPTIDOS SEMISINTÉTICOS, BASADOS EN LA DESMETIL-VANCOMICINA, CON ACTIVIDAD ANTIBIÓTICA"," cuya descripción se incorpora aqui como referencia en su totalidad y para todo propósito.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención se refiere a novedosos glicopéptidos semisintéticos, que tienen actividad antibacteriana, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a un método médico de tratamiento . 2. Descripción de la Técnica Relacionada La emergencia de cepas bacterianas resistentes a las drogas ha destacado la necesidad de sintetizar e identificar antibióticos con actividad mejorada. Un antibiótico de glicopéptido, que ocurren naturalmente usado para combatir infecciones de bacterias, incluyen el compuesto de desmetil-vancomicina, que tiene la siguiente estructura : Este compuesto se usa para tratar y prevenir infecciones bacterianas, pero, como con otros agentes antibacterianos, las cepas bacterianas que tienen resistencia o insuficiente susceptibilidad a estos compuestos se han identificado, y este compuesto se ha encontrado tienen un efecto limitado contra ciertas infecciones de bacterias, causadas por enterocococos resistentes al glicopéptido. Por lo tanto, hay una necesidad continuada para identificar nuevos compuestos derivados que posean una actividad antibacteriana mejorada, los cuales tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean una efectividad mejorada contra infecciones bacterianas que resisten al tratamiento con los antibióticos disponibles actualmente o que posean una selectividad inesperada contra los microorganismos objetivo .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Para lograr lo anterior, la presente invención proporciona novedosos glicopéptidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana. Los glicopéptidos semisintéticos de la invención se basan en modificaciones de la estructura de la desmetil-vancomicina, en particular, la acilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino en estas estructuras, con ciertos grupos de acilo, en particular aminoácidos o sus derivados; y/o la conversión de la parte de ácido en el anillo macrociclico de estas estructuras, a ciertas amidas sustituidas. Además, los compuestos de la invención incluyen estructuras de la desmetil-vancomicina en donde la parte de ácido en el anillo macrociclico se convierte en ciertas amidas sustituidas y el sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino se alquila con ciertos grupos de alquilo o se acila con ciertos grupos de acilo, que incluyen los ß-aminoácidos o sus derivados. También se proporcionan métodos para la síntesis de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, especialmente infecciones bacterianas. En modalidades especificas de la invención, la desmetil-vancomicina se modifica para obtener compuestos que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (I) Op) en las cuales en que: R7 y R7a son, independientemente, hidrógeno, la cadena lateral de un aminoácido que ocurre naturalmente o que no ocurre naturalmente, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, carboxilo, éster de carboxilo, -C (=0) NR8Rsa -NRsRßa. arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, mercapto o tialcoxi, o R7 y R7a junto con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos R8 y Rsa se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente. uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o Rs y Rsa juntos con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos; RÍ se selecciona del grupo que consiste de H, CHR5R5a y C(=0)R6, en que s y Rsa se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos de arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteoarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R5 y Rsa junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos, y Re se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo insustituidos o sustituidos, que contienen un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos, dicho grupo arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contiene, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) OH, (2) 1-adamantanamino, (3) 2-adamantanamino, (4) 3-amino-l-adamantanamino, (5) l-amino-3-adamantanamino, (6) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (7) 1-alquilo inferior-amino-3-adamantanamino, (8) amino, (9) NRgRga, en que R9 y R9a se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, o R9 y R9a, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede, opcionalmente, ser sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados, independientemente del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) hidroxi, ( c ) alcoxi C?~C3 , ( d) alcoxi C?-C3- alcoxi C?-C3 , (e ) oxo, ( f ) alquilo- C1-C3 ( g ) halo-alquilo C1-C3 y ( h ) alcoxi- C?-C3-alquilo- C?-C3 ; R2A se selecciona del grupo que consiste de: (1) 1-adamantanamino, (2) 2-adamantanamino, (3) 3-amino-l-adamantanamino, (4) l-amino-3-adamantanamino, (5) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (6) 1- alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y amino-alquilo inferior, en que el grupo de amino-alquilo inferior-amino está además sustituido con alquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alcoxi sustituido y ariloxi sustituido, insustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, estereoisómero, tautómero o prodroga de los mismos. La presente invención también proporciona composiciones farmacéutica, las cuales comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto, como se definió antes, en combinación con un portador aceptable farmacéuticamente . La invención además se refiere a métodos para tratar infecciones bacterianas en un mamífero huésped que necesite tal tratamiento, el cual comprende administrar al mamífero que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención, como se definió antes. En un aspecto más de la presente invención, se proporcionan procesos para la preparación de los glicopéptidos semisintéticos de las fórmulas I y II anteriores .

DESCRIPCIÓN DE MODALIDADES ESPECIFICAS DE LA INVENCIÓN Los materiales y técnicas y aparatos asociados de la presente invención, serán ahora descritos con referencia a varias modalidades. Las propiedades y caracteristicas importantes de las modalidades descritas se ilustran en las estructuras en el texto. Mientras la invención será descrita en conjunto con estas modalidades, se debe entender que la invención no intenta estar limitada a esas modalidades. Por lo contrario, intenta cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes, conforme puedan ser incluidas dentro del espíritu y ámbito de la invención, como se definen por las reivindicaciones anexas. En la siguiente descripción, numerosos detalles específicos se señalan. con el fin de proporcionar un entendimiento completo de la presente invención. La presente invención se puede practicar sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos, las operaciones de procesos bien conocidos no se describirán en detalle, con el fin de no oscurecer innecesariamente la presente invención.

Introducción La presente invención proporciona glicopéptidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana. Los glicopéptidos semisintéticos de la invención se basan en modificaciones de la estructura de la desmetil-vancomicina, en particular, la acilación de los sustituyentes de amino en la parte de azúcar sustituida con amino en estas estructuras, con ciertos grupos de acilo; y la conversión de la parte de ácido en el anillo macrociclico de estas estructuras a ciertas amidas sustituidas. Además, los compuestos de esta invención incluyen estructuras de la desmetil-vancomicina en las cuales la parte de ácido, en el anillo macrociclico, se convierte en ciertas amidas sustituidas y el sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino se alquila con ciertos grupos de alquilo, que incluyen los ß-aminoácidos o sus derivados. Igualmente, se proporcionan métodos para la síntesis de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente infecciones bacterianas.

Compuestos de la Invención: En modalidades especificas de la invención, la desmetil-vancomicina se modifica para obtener compuestos que tienen una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (i) y (H) les en que : R y R7a son, independientemente, hidrógeno, la cadena lateral de un aminoácido que ocurre naturalmente o que no ocurre naturalmente, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, carboxilo, éster de carboxilo, -C (=0) NR8Rsa. ~ R9R8a. arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, mercapto o tialcoxi, o R7 y R7a junto con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos Rs y Rßa se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente. uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R8 y Rsa juntos con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos; R?A se selecciona del grupo que consiste de H, CHR5R5a y C(=0)R6, en que R5 y Rsa se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos de arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteoarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R5 y R5a junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituidos, y Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo insustituidos o sustituidos, que contienen un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituidos, dicho grupo arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contiene, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) OH, (2) 1-adamantanamino, (3) 2-adamantanamino, (4) 3-amino-l-adamantanamino, (5) l-amino-3-adamantanamino, (6) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (7) 1-alquilo inferior-amino-3-adamantanamino, (8) amino, (9) NRgR9a, en que Rg y R9a se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, o 9 y R?a. junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede, opcionalmente, ser sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados, independientemente del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-C3, (d) alcoxi C1-C3- alcoxi C?-C3, (e ) oxo, ( f ) alquilo- C1-C3 ( g ) halo-alquilo C?-C3 y (h) alcoxi- C?-C3-alquilo- C?-C3; R2A se selecciona del grupo que consiste de: (1) 1-adamantanamino, (2) 2-adamantanamino, (3) 3-amino-l-adamantanamino, (4) l-amino-3-adamantanamino, (5) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (6) 1- alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y amino-alquilo inferior, en que el grupo de amino-alquilo inferior-amino está además sustituido con alquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alcoxi sustituido y ariloxi sustituido, insustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, estereoisómero, tautómero o prodroga de los mismos. De acuerdo con modalidades de la invención, los varios sustituyentes pueden ser como sigue: Dentro de RXA: R5 puede ser hidrógeno y R5a se puede seleccionar del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos de arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo, contienen, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R5 y Rsa, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo, el cual contiene, opcionalmente, un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos. En modalidades especificas, R5a puede ser bifenilo insustituido o sustituido, por ejemplo bifenilo o cloro-bifenilo . Re puede ser un análogo de un ß-aminoácido. Tal grupo incluirá la porción de -CH2CHNH. Por ejemplo, Re puede ser CHC(R7) (R7a) (NR8R8a) , en que R7, R?a, Rs y Rsa son como se definieron previamente, o -CR7R7a junto con NRsRsa forman un anillo de pirrolidina. Dentro de Ri, C (=0) CR7R7aNR8Rsa pueden ser parte de aminoácido, y donde cada R7, R8 y R8a son H y R7a son uno de CH3, (CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH2, (CH2)4NH2, CH20H, CH(0H)C3, CH2C00H, (CH2)2COOH, CH2C(=0)NH2. (CH2) 2C (=0) NHC, CH2SH2, (CH2)2SCH3, (CH2)NHC(=NH)NH2, CH2C6H5, CH2C6H40H, CH2(4-imidqolil) y CH2 ( 3-indolil) o CR7R7a junto con NR8R8a forman un anillo de pirrolidina.

Alternativamente, R7 puede ser H y Ra puede ser seleccionado del grupo que consiste de : (1) hidrógeno (2) alquilo C1-C12 y (3) alquilo C?-C?2, sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C?-C3 (d) alcoxi C1-C3 -alcoxi C1-C3, (e) -CO2R5, en que R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, (f) -(=I)NR9R9a, (g) amino y (h) NR9R9a, o R9 y Rga junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados, independientemente, del grupo que consiste de i. halógeno, ii. hidroxi, iii. alcoxi C1-C3 iv. alcoxi C1-C3 _alcoxi C1-C3 v. oxo, vi. alquilo , vii. halo-alquilo C?~C3 y viii. alcoxi C?-C3-alquilo C?-C3 (i) arilo, (j) arilo sustituido, (k) heteroarilo, (1) heteroarilo sustituido, (m) mercapto y (n) tioalquilo C?-C3 Además, R8 y R8a se pueden seleccionar, independientemente, del grupo que consiste de (1) hidrógeno (2) alquilo C?-C?2, (3) alquilo C?-C?2, sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, ( c ) alcoxi C1-C3 (d) alcoxi C?-C3-alcoxi C?-C3 ( e ) amino y (f) C?-C3-alquilamino, (4) alquilo C?-C?2 sustituido con arilo, (5) alquilo C?~C?2 sustituido con arilo sustituido, (6) alquilo C?-C?2 sustituido con heteroarilo y (7) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo sustituido; o Re y Rßa. junto con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de heteroacilalquilo C3- C7 el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 7 miembros, contiene, opcionalmente, una función heteróloga, seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N- (alquilo C?-C6) , N- (arilo) , -N- (arilo-alquilo C?-C6)- -N- (arilo sustituido-alquilo-C?-C6) , -N-heteroarilo sustituido-alquilo C?-C6)=-, y -S- +p-S)=0), en que n es 1 ó 2. En una modalidad especifica, el compuesto /I) puede ser el desmetil-vancomicina-Gly-p-n-octiloxibencilo .

Definiciones : A no ser que se señale de otra manera, la terminología usada aqui debe ser dada en su significado normal como lo entienden los expertos en la materia. Con el fin de facilitar el entendimiento de la presente invención, se usan aqui un número de términos definidos para designar elementos particulares de la presente invención. Cuando se usan asi, se intentan los siguiente significados: El término de "alquilo", según se usa aqui, se refiere a radicales de hidrocarburos, de cadena recta o ramificada, saturados, derivados de una parte de hidrocarburo que contiene entre uno y veinte átomos de carbono, por remoción de un solo átomo de hidrógeno. El término de "alquenilo", según se usa aqui, se refiere a radicales de hidrocarburo, de cadena recta o ramificada, insaturados, derivados de una parte de hidrocarburo que contiene entre dos y veinte átomos de carbono, por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. El término de "cicloalquilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo monovalente derivado de un anillo carbociclico saturado, monociclico o biciclico, que contiene entre tres y veinte átomos de carbono, por remoción de un solo átomo de hidrógeno.

El término de "cicloalquenilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo monovalente, derivado de un compuesto de anillo carbociclico insaturado, monociclico o biciclico, que contiene entre tres y veinte átomos de carbono, por remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los términos de "alquilo C?-C3", "alquilo C?-C6" y alquilo C?_C?2», según se usan aqui, se refieren a radicales de hidrocarburo, de cadena recta o ramificada, saturados, derivados de una parte de hidrocarburo que contiene uno y tres, uno y seis y uno y doce átomos de carbono, respectivamente, por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos de radiales C?_C3 alquilo, incluyen el metilo, etilo, propargilo e isopropilo. Ejemplos de radicales C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, tere . -butilo, neopentilo y n-hexilo. Ejemplos de radicales alquilo C1-C12 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. El término de alquilo inferior sustituido, según se usa aqui, se refiere a un alquilo C?-C?2 sustituido por uno, dos o tres grupos, que consisten de grupos de halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, arilo, heteroarilo, alqueno o alquino. El término de "cicloalquilo C3_C?2" denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbociclico saturado, monociclico o biciclico, por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Ejemplos incluyen el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2.2.1] -heptilo y biciclo [2.2.2] octilo . Los términos de "alcoxi-C?-C3», alcoxi-C?_C6, según se usan aqui, se refieren al grupo alquilo C?_C3 y al grupo alqui lo Ci-Cß , como se definieron previamente, unidos a la parte molecular afin a través de un átomo de oxigeno. Ejemplos de radicales alcoxi C?-Ce incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tere. -butoxi, neopentoxi y n-hexoxi . El término de "oxo" denota un grupo en que dos átomos de hidrógeno en un solo átomo de carbono, en el grupo alquilo, como se definió anteriormente, son reemplazados con un solo átomo de oxigeno (es decir, un grupo de carbonilo) . El término de "arilo", según se usa aqui, se refiere a un sistema de anillo carbociclico mono o biciclico que tiene uno o dos anillos aromáticos e incluyen, pero no de limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares, y pueden ser insustituidos o sustituidos (que incluyen los grupos de arilo biciclicos) con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, haloalquilo, alcoxi C?_C?2, tioalcoxi, tioalcoxi C?-C?2, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, los grupos de arilo sustituidos incluyen el tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo . El término de "arilalquilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo de arilo, como se definió antes, unido a una parte molecular afin, a través de un grupo alquilo, en que este grupo de alquilo es de uno a veinte átomos de carbono. El término de "alquilarilo", según se usa aqui, se refiere a un grupo de alquilo, como se definió antes, unido a una parte molecular afin, a través de un grupo arilo. El término de "halo" o "halógeno", según se usa aqui, se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término de "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR' , en que R' es alquilo, como se definió previamente. Ejemplos de alquilaminos incluyen el metilamino, etilamino, isopropilamino, y similares. El término de "alquilo inferior-amino", según se usa aqui, se refiere a grupos de alquilo C?_C6 , como se definieron previamente, unidos a una parte molecular afin, a través de un átomo de nitrógeno. Ejemplos de C?_C3. alquilamino incluyen, pero no se limitan al metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino. El término de "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR'R", en que R' y R" tomados juntos, pueden opcionalmente ser -(CH2)k, donde k es un entero de 2 a 6. Ejemplos de dialquilamino incluyen el dimetilamino, dietilamino, metilpropilamino, piperidino y similares . El término de "haloalquilo" denota un grupo alquilo, como se definió antes, que tiene uno, dos o tres átomos de halógeno unidos ahi y se ejemplifica por tal grupo, como el clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y similares . El término de "alcoxicarbonilo", representa un grupo de éster, es decir un grupo alcoxi, unido a la parte molecular afin a través de un grupo carbonilo, como el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y similares.

El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo alquilo, previamente definido, adjunto a la parte molecular afin, a través de un átomo de azufre. El término de "carboxaldehído", según se usa aquí, se refiere al grupo de la fórmula -CHO. El término de "carboxamida", según se usa aquí, se refiere al grupo de la fórmula -C02H. El término de "carboxamida", según se usa aquí, se refiere a un grupo de la fórmula R'- R", donde R' y R" se seleccionan, independientemente, de hidrógeno, alquilo o R' y R", tomados juntos pueden ser, opcionalmente ~(CH3)k, donde k es un entero de 2 a 6. El término "heteroarilo", según se usa aquí, se refiere a un radical aromático, cíclico o bicíclico, que tiene de cinco a diez átomos de anillo en cada anillo, de los cuales al menos un átomo del anillo ciclico o bicíclico, se selecciona de S, O y N, opcionalmente sustituido; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales, seleccionados, en forma independiente, de S, O y N, opcionalmente sustituidos, y los átomos de anillo remanentes son carbonos, el radical estando unido al resto de la molécula por medio de los átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, y similares. El término de "heterocicloalquilo", según se usa aqui, se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros, no aromático, parcialmente insaturado o completamente saturado, que incluye anillo sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillos bi- o tri-cíclicos, que pueden incluir anillos sencillos de 3 a 8 átomos en tamaño y sistemas de anillo bi- o tri-cíclicos, los cuales pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo aromáticos de seis miembros, fundidos a un anillo no aromático. Estos anillos de heterocicloalquilo incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos, seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los cuales los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden, opcionalmente ser oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede, opcionalmente, ser cuaternizado. Anillos de heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a: pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

El término de "heteroarilalquilo", según se usa aquí, se refiere a un grupo de heteroarilo, según se definió antes, unido a la parte molecular afin a través de un grupo de alquilo, en que este grupo de alquilo es de uno a doce átomos de carbono. El "grupo protector" se refiere a un grupo fácilmente removible, el cual se conoce en el arte protege un grupo funcional, por ejemplo, un hidroxilo, cetona o amina, contra la reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos y es removible selectivamente. El uso de grupos protectores es bien conocido en el arte para proteger grupos contra la reacción indeseable durante el procedimiento sintético y muchos de tales grupos protectores son conocidos de, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protectve Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a,; metiltiometilo, tere. -dimetilsililo, terc-buutildifenilsililo, éteres tal como metoximetilo, y esteres que incluyen el acetilo, benzoilo y similares.

Ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen, pero no se limitan a cetales, oximas, oximas O-sustituidas, por ejemplo O-bencil-oxima, O-feniltiometil-oxima, 1-isopropoxiciclohexil-oxima, y similares. Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, terc-butoxicarbonilo (Boc) y carbobenciloxi (Cbz) . El término de "aminoácido" se refiere a los aminoácidos que tienen la estereoquímica D o L, y también se refiere a los aminoácidos no naturales, sintéticos, que tienen cadenas laterales además de aquellas encontradas en los 20 aminoácidos comunes. Los aminoácidos no naturales están disponibles comercialmente o pueden ser preparados de acuerdo con US 5,488,141 y las referencias ahí citadas. Los aminoácidos pueden ser además sustituidos para contener modificaciones en su amino, carboxi o grupos de cadena lateral. Estas modificaciones incluyen los numerosos grupos protectores usados comúnmente en la síntesis de péptidos (T. H. Greene y P.G.M. Wuts, Protectve Groups in Organc Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, New York 1991) . El término de "arilo sustituido", según se usa aquí, se refiere a un grupo de arilo, según se define aquí, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno con 1, Br, F, I, OH, CN, alquilo C?-C?2, alcoxi C?-C12. alcoxi C?~C?2 sustituido con arilo, alcoxi sustituido con arilo sustituido, haloalquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. El término "heteroarilo sustituido", según se usa aquí, se refiere a un grupo de heteroarilo, como se define aquí, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno con CL, Br, F, I, OH, CN, alquilo C?-C12, alcoxi C?-C?2, alcoxi C1-C12 sustituido con arilo, haloalquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. El término de "heterocicloalquilo sustituido", según se usa aquí, se refiere a un grupo de heterocicloalquilo, según se define aqui, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C?-C?2. alcoxi C?-C?2. alcoxi sustituido con arilo, haloalquilo, tioalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier sustituyente puede ser un grupo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. El término de "adamantanamino", según se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo de carbonos de 10 miembros, triciclo [3.3.1.1. (3, 7 ) ] completamente saturado con uno o más sustituyentes de amino. Ejemplos incluyen el 1-adamantanamino, 2-adamantanamino, 3-amino-l-adamantanamino, l-amino-3-ademantanamino, 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino y 1-alquilo inferior-amino-3-adamantanamino . El término de "estereoisómro", según se usa aquí, se refiere a dos formas de un compuesto que tiene la misma fórmula molécula y que tiene sus átomos constituyentes adjuntos en el mismo orden, pero con diferentes arreglos de sus átomos en el espacio alrededor de un centro asimétrico. Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la invención. Excepto donde se anote de otra manera, la presente invención considera los varios estereo-isómeros y sus mezclas. Por lo tanto, excepto donde se mencione de otra manera, se intenta que una mezcla de estéreo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o sin asignar puedan estar presentes. El término de "tautómero", según se usa aquí, se refiere a cualquiera de las dos formas de un compuesto químico que exhiba tautomerismo, el cual es la habilidad de ciertos compuestos químicos a existir como una mezcla de dos isómeros interconvertibles en equilibrio por la transferencia del hidrógeno. Las formas de ceto y de enol de los compuestos de carbonilo son ejemplos de tautómeros. Ellos son interconvertibles en la presencia de trazas de ácidos y bases, por medio de un anión estabilizado de resonancia, el Ion de enolato. El término de "sal aceptable f rmacéuticamente" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del juicio sano médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son conmensurables con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables farmacéuticamente son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge, et al., describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), incorporada aquí como referencia. Las sales pueden ser preparadas in si tu durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o separadamente por reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición con ácidos no tóxicas, aceptables farmacéuticamente, son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tal como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos empleados en la técnica, tal como el intercambio de iones. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanfor-sulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, semisulfato, heptonato, hexanoato, hidroyodato, 2-2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales representativas con metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio no tóxicos, amonio cuaternario, y amina formadas usando contra-iones, tal como el haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril-sulfonato.

El término de "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a esteres que hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se desdoblan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto afín o una al del mismo. Grupos de esteres adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de los ácidos carboxílicos alifáticos, aceptables farmacéuticamente, en particular los ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos y alcandióicos, en donde cada parte de alquilo o alquenilo, ventajosamente, no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de esteres particulares incluyen, pero no se limitan a, los formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos . El término de "solvato", según se usa aquí, se refiere a un compuesto formado por solvación, la combinación de moléculas de solventes con moléculas o iones del soluto compuesto de un elemento de acuerdo con la presente invención. El término de "solvato aceptable farmacéuticamente" se refiere a esos solvatos que son, dentro del ámbito del juicio sano médico, adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores, sin indebida toxicidad, irritación respuesta alérgica y similares, y son conmensurados con la relación razonable de beneficio/riesgo. Los solvatos aceptables farmacéuticamente son bien conocidos en la técnica. El término de "prodrogas aceptables farmacéuticamente" se refiere a esas prodrogas de los compuestos de la presente invención, las cuales son, dentro del ámbito del juicio sano del médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, conmensurados con la relación razonable de benefico/riego, y efectivos para su uso intentado, al igual que las formas zwitteriónicsa (ambiguas), donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término de "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para suministrar el compuesto afín de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa es provista en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Sistems, Vol. 14 de la Serie del Simposio A.C.S., y Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia .

Métodos de Síntesis La síntesis de los compuestos de la invención puede ser resumida ampliamente como sigue. Los compuestos de la invención se pueden obtener por acoplar glicopéptidos funcionalizados o sin funcionalizar con los grupos apropiados de acilo, alquilo y/o amino, bajo condiciones de formación de amida. En particular, los glicopéptidos semisintéticos de la invención se obtienen modificando la estructura de la desmetil-vancomicina en particular, por acilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino, en esta estructura con ciertos grupos de acilo, en particular, aminoácidos o sus derivados; y/o la conversión de la parte de ácido en el anillo macrocíclico de estas estructuras a ciertas amidas sustituidas, o que tienen una combinación de una modificación de alquilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino en este estructura con ciertos grupos de alquilo o la modificación de acilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino en este estructura con ciertos grupos de alquilo, que incluyen los ß-aminoácidos o sus derivados, y la conversión de la parte de ácido en el anillo macrocíclico de estas estructuras a ciertas amidas sustituidas.

En particular, los glicopéptidos semisintéticos de la invención pueden ser obtenidos por la modificación de uno de una estructura de la desmetil-vancomicina, (A). El material de partida de la desmetil-vancomicina puede estar insustituido o sustituido en R3 con un grupo de amino-alquilo inferior, como se define aquí. La modificación de la estructura de la desmetil-vancomicina es por la acilación o alquilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino en esta estructura, con ciertos grupos de acilo o alquilo; y/o la conversión de la parte de ácido en el anillo macrocíclico de esta estructura a ciertas amidaas sustituidas. En modalidades específicas, los compuestos de la invención pueden ser obtenidos generalmente por acoplar un glicopéptido de desmetil-vancomicina, adecuadamente funcionalizado o desfuncionalizado, con un material de partida apropiado, usando la alquilación, acoplamiento de aminoácido o procedimientos de acilaciónm, conocidos por un experto en la técnica. La síntesis de los compuestos puede también implicar el uso de grupos protectores, con el fin de maximizar los rendimientos, minimizar los productos secundarios o mejorar la fácil purificación. Los grupos de alquilo Ri pueden ser formados por el contacto del glicopéptido con un aldehido o cetona, seguido por una aminación reductiva de la imina resultante. Los grupos Ri enlazados al glicopéptido con un enlace de amida pueden ser formaos por reaccionar este glicopéptido con un material de partida apropiado, que contiene un ácido carboxílico o una parte de ácido carboxílico activa, bajo condiciones de formación de amida conocidas. Las sustituciones en R2 pueden ser introducidas por reaccionar una amina con el glicopéptido, bajo condiciones conocidas de esta formación de amida. Las sustituciones en R2 pueden ser introducida por la reacción de Mannich, en que el glicopéptido se trata con una amina y el formaldehído, bajo condiciones básicas (por ejemplo, como se describe en The Journal of Antibiotics, Vol. 50, No. 6, p. 509-513).

Ejemplos específicos de las síntesis de los compuestos, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan en los siguientes Ejemplos. Otros compuestos, de acuerdo con la presente invención, se pueden preparar en una manera análoga. En general, los compuestos, de acuerdo con la presente invención, pueden ser obtenidos modificando un compuesto de la fórmula: (A). por una técnica seleccionada del grupo que consiste de: (a) la acilación del sustituyente de amino en la parte e azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo acilo, que tiene la estructura: -C(=0)CR7R7aNR8R8a , (b) conversión de la parte de ácido en el anillo macrocíclico del compuesto con una amida sustituida, según se definió por R2 y (c) una combinación de (a) y (b) , (d) una combinación de (b) y la acilación del sustituyente de amino en la parte e azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo de arilo que tiene la estructura C(=0)R6, (e) una combinación de (b) y alquilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo de alquilo, que tiene la estructura, CHR5R5a, para formar un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: O) y (H), en las cuales Ri, RÍA, R2, R2A, R3, E5, R5a, Re, R7, R?a, Rs, Rsa tienen las definiciones anteriores.

Composiciones Farmacéuticas y Tratamiento Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la presente invención, formulada junto con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Según se usa aquí, el término de "portador aceptable farmacéuticamente" significa un material de encapsulado diluyente, relleno sólido o semisólido o líquido, no tóxico, o formulación auxiliar de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente, son los azúcares, tal como la lactosa, glucosa o sacarosa; almidones, tal como el almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, al como la carboximetil-celulosa de sodio, etil-celulosa y acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco, excipientes, tal como la manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tal como el aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como el propilen-glicol,; esteres, tal como el oleato de etilo y laurato de etilo, agar; agentes de regulación, tal como el hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica, solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, al igual que otros lubricantes compatibles no tóxicos, tal como el lauril-sulfato de sodio, estearato de magnesio, al igual que agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes de sabor y perfumes, preservativos y antioxidantes pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio de a persona que formula. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como un rocío oral o nasal, o un aerosol líquido o una formulación en polvo seco para la inhalación. Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen, las emulsiones aceptables farmacéuticamente, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en el arte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tal como el alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen-glicol, 1,3-butilen-glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de maní, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, polietilen-glicoles y esteres de ácidos grasaos de sorbitán y sus mezclas. Además, diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir auxiliares, tal como agentes de humectación, agentes de emulsionado y de suspensión, edulcorantes, agentes de sabor y agentes de perfumería. Preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones estériles acuosas u oleaginosas, pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes adecuados de dispersión o humectación y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente aceptable parenteralmente, no tóxico, por ejemplo, como una solución del 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden ser empleados se encuentran el agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio isotónica U.S.P. Además, los aceites fijos estériles son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, que incluyen los mono- y di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tal como el ácido oléico, se usan en la preparación de productos inyectables. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las bacterias, o por la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril, antes del uso. Con el fin de prolongar el efecto de la droga, es a menudo conveniente disminuir la absorción de la droga desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. El régimen de absorción de la droga luego depende del régimen de disolución el cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de droga administrada parenteralmente puede ser lograda disolviendo o suspendiendo la droga en un vehículo de aceite. Las formas del depósito inyectable se obtienen formando matrices de microcápsulas de la droga en polímeros biodegradables, tal como el poliláctido-poliglicólido .

Dependiendo de la relación de la droga al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, el régimen de la liberación de la droga se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen los poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito pueden también ser preparadas por atrapar la droga en liposomas o microemulsiones, que son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes adecuados no irritantes o portadores, tal como la manteca de cacao, polietilen-glicol o una cera de supositorios, los cuales son sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen las cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En las formas de dosis sólidas, el compuesto activo es mezclado con al menos un excipiente o portador inerte, aceptable farmacéuticamente, tal como el citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o a) rellenos o diluentes, tal como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tal como, por ejemplo, la carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tal como el glicerol, d) agentes de desintegración, tal como el agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y el carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución, tal como la parafina, f) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternarios, g) agentes humectantes, tal como, por ejemplo, alcohol de acetilo y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tal como el caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tal como el talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen-glicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis puede también comprender agentes de regulación. Composiciones sólidas de tipo similar, pueden también ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina suaves o duras llenadas, usando tales excipientes como 1 lactosa o azúcar de leche, al igual que polietilen-glicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas, tal como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Ellas pueden, opcionalmente, contener agentes de opacidad y pueden también ser una composición que ellas liberan el ingrediente activo solamente o preferiblemente en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser usados incluyen las sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina suaves y duras llenadas, usando tales excipientes como la lactosa o azúcar de leche, al igual que polietilen-glicoles de alto peso molecular, y similares. Los compuestos activos pueden también estar en la forma micro-encapsulada, con uno o más excipientes, como se mencionó antes. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tal como los recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluente inerte, tal como la sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosis pueden también comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales, además de los diluentes inertes, por ejemplo lubricantes de tabletas y otros auxiliares en la formación de tabletas, tal como el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis pueden también comprende agentes de regulación. Ellos pueden contener, opcionalmente, agentes de opacidad y pueden también ser de una composición que liberen los ingredientes activos únicamente, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen las sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para la administración tópica o transdermal de un compuesto de esta invención, incluyen los ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla, bajo condiciones estériles, con un portador aceptable farmacéuticamente y cualquier preservativo necesario o regulador, como pueda ser requerido. Las formulaciones oftálmicas, gotas para el oído y similares son también considerados como estando dentro del ámbito de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tal como grasas animales y vegetales, aceites, ceras parafinas, almidón goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilen-glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico y óxido de zinc, o sus mezclas. Las composiciones de la invención pueden también ser formuladas para la entrega como un aerosol de liquido o un polvo seco inhalable. Las formulaciones de aerosol de líquido pueden ser nebulizadas, predominantemente en tamaños de partículas que pueden ser entregadas a los bronquios terminales y respiratorios, donde las bacterias residen en pacientes con infecciones bronquiales, tal como la bronquitis crónica y la neumonía. Las bacterias patógenas están presentes comúnmente a través de las vías respiratorias a los bronquios, bronquiolos y parenquema del pulmón, particularmente en los bronquiolos terminales y respiratorios. Durante la exacerbación de la infección, las bacterias pueden también estar presentes en los alvéolos, . El aerosol de líquido y las formulaciones de polvo seco inhalables se entregan preferiblemente a través del árbol endobronquial a los bronquiolos terminales y finalmente al tejido parenquimal. Las formulaciones aerosolizadas de la invención pueden ser entregadas usando un dispositivo que forma el aerosol, tal como una placa porosa vibradora, o nebulizadores de chorro, o un nebulizador ultrasónico, seleccionado preferiblemente para permitir la formación de partículas de aerosol que tienen un diámetro promedio medio de masa predominantemente entre 1 y 5 mieras. Además, la formulación tiene preferiblemente una fuerza iónica de osmolaridad equilibrada y concentración de cloruro y el volumen aerosolizable más pequeño es capaz de entregar la dosis efectiva de entrega de los compuestos de la invención en el sitio de la infección, adicionalmente, la formulación aerosolizada preferiblemente no daña negativamente la funcionalidad de las vías respiratorias y no causa efectos secundarios indeseables. Los dispositivos de aerolización adecuados para la administración de formulaciones de aerosol de la invención, incluyen, por ejemplo, una placa porosa vibradora, nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos e inhaladores de polvo seco, energizados, que son capaces de nebulizar la formulación de la invención en un tamaño de partículas de aerosol, predominantemente en el intervalo de 1 a 5 mieras. Predominantemente en esta aplicación significa que al menos el 70%, pero preferiblemente más del 90% de las partículas de aerosol generadas están dentro del intervalo de 1 a 5 mieras. Un nebulizador de chorro trabaja por la presión del aire para romper la solución líquida en gotitas de aerosol. Los nebulizadores de la placa porosa vibradora trabajan usando un vacío sónico, producido por vibrar rápidamente la placa porosa, para extruir una gotita de solvente a través de esta placa porosa. El nebulizador ultrasónico trabaja por un cristal piezoeléctrico que corta un líquido en gotitas de aerosol pequeñas. Una variedad de dispositivos adecuado, que incluyen, por ejemplo, el AeroNeb™ y AeroDose™, nebulizadores de placa porosa vibradora (AeroGen, Inc., Sunnyvale, Califormia) , nebulizadores Sidestream®(Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglatera) , Pari LC® y Pari L Star® nebulizadores de chorro (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) y Aerosoni™ (DeVilbiss Medizinische, Produkte (Deutchland GmbH, Heiden, Alemania) y UltraAire® y nebulizaodres ultrasónicos (Omron Helthcare, Inc., Vernon, Hills, Illinois) Los compuestos de la invención pueden también ser formulados para su uso como polvos tópicos y rocíos, que pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes, tal como la lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden adicionalmente contener propulsores acostumbrados, tal como los clorofluorohidrocarburos . Los parches transdermales tienen la ventaja agregadas de proporcionar la entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden ser obtenidas disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. Los agentes que aumentan la absorción pueden también ser usados para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. El régimen puede ser controlado o proporcionando una membrana que controla este régimen o por dispersar el compuesto en una matriz de polímero o jul. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente, tal como un humano o un mamífero inferior, administrando al paciente una cantidad efectiva terpéuticamente, de un compuesto de la invención, en tales cantidades y por tal tiempo según sean necesarios para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad efectiva terapéuticamente" de un compuesto de la invención, se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar las infecciones bacterianas, con un régimen razonable de beneficio/ riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico que atiende, dentro del ámbito del juicio médico sano. El nivel de dosis efectiva terapéuticamente específica para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, que incluyen el desorden que se trata y la severidad de este desorden, la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corpóreo, salud general, sexo, dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y régimen de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento, drogas usadas en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y similares factores bien conocidos en la medicina. La dosis total diaria de los compuestos de esta invención administrados a un humano u otro mamífero, en UNA dosis en dosis divididas, pueden ser en cantidades, por ejemplo, del 0.01 a 50 mg/kg de peso corpóreo o más usualmente de 0.1 a 25 mg/kg de peso corpóreo. as composiciones de una dosis pueden contener tales cantidades o sus submúltiplos para componer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento, de acuerdo con la presente invención, comprenden la administración a un paciente que necesite tal tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg de los compuestos de la invención por día en una o múltiples dosis. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos proporcionan detalles relacionados con la síntesis, propiedades y actividades y aplicaciones de los glicopéptidos semisintéticos, de acuerdo con la presente invención. Se debe entender que ellos son únicamente representativos y que la invención no se limita por el detalle señalado en estos ejemplos. Ejemplo 1 : Síntesis de la Cbz-Desmetil-vancomicina La Cbz . Desmetil-vancomicina, un producto intermedio protegido para un compuesto, de acuerdo con la presente invención, se sintetizó por métodos alternativos (métodos A y B) , como se ilustran y describen con respecto a los Esquemas ÍA y IB, respectivamente, siguientes: Síntesis de la Desmetil-vancomici a-Boc El clorhidrato de la desmetil-vancomicina (0.10 mmol), di-t-butil-dicarbonato (0.11 mmol) y el bicarbonato de sodio (9.20 mmol) se disolvieron en una solución 1:1 de agua/1, 4-dioxano (5 ml). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas, y luego se vació en 75 ml de acetona. El precipitado se lavo con acetona (2x10 ml) y se secó bajo vacío.

Síntesis de Chz-desmetil—vancomicina-Boc A una solución de la desmetil-vancomicina-Boc (0.10 mmol) y NaHC03 (0.20 mmol) en 1,4-dioxano / agua (1_1, 5 ml) se agregó, en gotas, el cloruro de benciloxicarbonilo (Che-1) (0.11 mmol) bajo enfriamiento con hielo y se agitó. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora u luego se vació en 75 ml de acetona. El precipitado se lavó con acetona (2 x 10 ml), y se secó bajo vacío .

Síntesis de Cbz -desmetil— vancomicina (Método A) La Cbz-desmetil-vancomicina-Boc (0.10 mmol) se suspendió en cloroformo (10 ml) . A la mezcla TFA (2 ml) se agregó lentamente en la solución. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minutos y se vació en éter (50 ml) . El precipitado se lavó con éter (2 x 10 ml ) . El producto crudo se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Esquema 1B Síntesis de Cbz-desmetil-vancomxcina (Método B) A una solución del clorhidrato de desmetil-vancomicina (0.10 mmol) en 1, 4-dioxano/agua (1:1, 5 ml) se agregó el NaHC03 (0.20 mmol), seguido por la adición, en gotas, del cloruro de benciloxicarbonilo (Cbz-1) (0.11 mmol) en pequeñas porciones, con enfriamiento de hielo. La mezcla de reacción se agregó a la temperatura ambiente durante 1 hora, y se vació en 75 ml de acetona. El precipitado se lavó con acetona (2 x 10 mml) , se seco bajo vacío. Rendimiento de la Cbz-desmetil-vancomicina fue de aproximadamente el 70%.

Ejemplo 2 : Síntesis del Compuesto A de la Invención (N-bifenil-metil-desmetil-vancomicina) El Compuesto A, de acuerdo con la presente invención, se sintetizó como se ilustra y describe con respecto al siguiente Esquema 2: Esquema 2 La Cbz-desmetil-vancomicina (0.10 mmol) y el 4-bifenilcarboxaldehído (0.15 mmol) se disolvieron en DMF / MeOH (1:1, 1.5 ml) . La solución de reacción se agitó a 65°C durante 24 horas. Se agregó el cianoborohidruro de sodio (9.2 mmol) y se agitó por otras 24 hors a 65°C. La solución de reacción se enfrió y se vació en 75 ml de acetona. El precipitado se recogió y se secó. Luego, el precipitado (0.10 mmol) se disolvió en DMF (7 ml). Se agregó Pd / C (50 mg, 5%). La mezcla se hidrogenó (~1 atmósfera, temperatura ambiente) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y la solución de vació en 80 ml de acetona. El sólido A precipitado se recogió y purificó por la cromatografía en columna de fase inversa.

Ejemplo 3: Síntesis del compuesto B de la Invención N-cloro-bifenil-metil-desmetil-vancomicina) El Compuesto B, un compuesto, de acuerdo con la presente invención, se sintetizó como se ilustra en y describe con respecto al Esquema 3 siguiente : Esquema 3 La Cbz-desmetil-vancomicina (0.10 mmol), 4-cloro-bifenilcarboxialdehído (0.15 mmol) se disolvieron en DMF / MeOH (1:1, 1.5 ml). La solución de reacción se agitó a 65°C durante 24 horas. Esta solución de reacción se enfrió y se vació en 75 ml de acetona. El precipitado se recogió y secó. Luego, el precipitado (0.10 mmol) se disolvió en DMF (7 ml), PdC (5%, 50 mg) se agregaron. La mezcla se hidrogenó ( ~ 1 atmósfera, temperatura ambiente) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y la solución se vació en 80 ml de acetona. El sólido B precipitado se recogió y purificó por cromatografía en columna de fase inversa. Ejemplo 4: Síntesis del Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo y el Compuesto C (desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo) El Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxi-bencilo y el desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxi-bencilo, un producto intermedio protegido para un compuesto de acuerdo con la invención y otro compuesto de acuerdo con la invención, respectivamente, se sintetizó como se ilustra y describe con respecto al siguiente Esquema 3: Cbz-NorvancxDmicin-Gly-p-n-Octiloxibencilo Desmßtil-vancomicin-Gly-p-n-Octíloxibencilo Esquema 4 Síntesis de Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-Boc La Cbz-desmetil-vancomicina (0.10 mmol) se disolvió en DMSO (2 ml) . A la solución se agregó el Boc-Gly-Osu (0.15 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 7 horas y se vació en 40 ml de acetona. El precipitado se lavó con acetona (2x5 ml,), y se secó bajo vacío.

Síntesis de Cbz-desmetil-vancomicin-Gly Se suspendió la Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-Boc (0.10 mmol) en cloroformo (10 ml ) . A la mezcla se agregó TFA (2 ml) lentamente dentro de la solución. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 20 minuto y se vació en 50 ml de éter. El precipitado se lavó con éter (10 ml), se secó bajo vacío y se usó sin purificación ulterior.

Síntesis de Cbz-desmetil-vencomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo La Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-Boc (0.10 mmol), p- (n-octiloxi) benzaldehído (0.15 mmol) se disolvió en DMF/MeOH (1:1, 1.5 ml). La solución de reacción se agitó a 65-70°C durante 72 horas. La solución de reacción se enfrió y se vació en 75 ml de acetona. El precipitado de Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octilbencil se recogió y secó.

Síntesis de desmetil-vancomicin-Gly-n-octiloxibencilo A una solución del compuesto Cbz-desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo (184 mg, 0.1 mmol) en DMF (7 ml) se agregó Pd/C (5%, 50 mg) . La mezcla se hidrogenó (1 atmósfera, temperatura ambiente) durante 3 horas. El catalizador se separó por filtración y la solución se vació en acetona (80 ml) . El precipitado se recogió y purificó por cromatografía HPLC preparativa, usando DIKMA Intersil Prep-ODS (tamaño de partículas de 5 µ) columna C18, 10x50 mm, y se eluyó con un gradiente de acetonitrilo-agua, regulado con 0.1% de TFA y se vigiló por UV a 254 nm. Las fracciones correctas se juntaron y se concentraron para dar el desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo (68.4 mg, 40%).

Tabla La siguiente tabla identifica las especies específicas de los compuestos, de acuerdo con la presente invención, y la información relacionada a su actividad antibacteriana asociada. La actividad antibacteriana de tres compuestos, de acuerdo con la presente invención, (N-bifenil-metil-norvancomicina (A) ; N-cloro-bifenil-metil-norvancomicina (B) y desmetil-vancomicin-Gly-p-n-octiloxibencilo (C) ) se probaron y compararon a la vancomicina sin modificar (Van) y la norvancomicina (Ñor) . La Concentración Inhibidora Mínima (MIC) se midió de acuerdo con las normas NCCLS, usando el procedimiento del caldo de microdilución. Las diluciones en serie de los compuestos se colocaron en una microplaca de 96 cavidades, que contiene el medio Mueller-Hinton. Con base en la absorbencia de 600 nm, los cultivos diluidos se colocaron durante la noche en las cavidades a una concentración final de 5 x 105 cfu/ml . La placa luego se colocó en una caja de cultivo a 35°C. Al siguiente día, se determinó la MIC por la observación visual de las placas. Los glicopéptidos se probaron contra una variedad de cepas bien conocidas en la técnica para tales pruebas, que incluyen el Staphylococus a ureus susceptible a la meticilina (MSSA) , Staphylococus epdermidis susceptible a la meticilina (MSS) , Staphylococus aureus resistente a la meticilina (MRSA, Staphylococus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE) y Staphylococus aureus in termedia de la glicopépido (GISA) . Los resultados se muestran en la Tabla 1, como la concentración inhibidora mínima (MIC) en unidades de µg/ml : Tabla 1 - Actividad Antibacteriana Conclusión Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle para fines de claridad de entendimiento, será evidente que ciertos cambios y modificaciones pueden ser practicadas entro del ámbito de las reivindicaciones anexas. Se debe notar que existen muchas maneras alternativas de llevar a cabo tanto los procesos como las composiciones de la presente invención. Por lo tanto, las presentes modalidades serán consideradas como ilustrativas y no restrictivas, y la invención no se limita a los detalles aquí suministrados, y pueden ser modificados dentro del ámbito y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas .

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: ( I ) y (p) les en que : R7 y R7a son, independientemente, hidrógeno, la cadena lateral de un aminoácido que ocurre naturalmente o que no ocurre naturalmente, alquilo o alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, carboxilo, éster de carboxilo, -C (=0) NR8R8a, -NR8R8a, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, mercapto o tialcoxi, o R7 y R7a junto con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos Rs y Rßa se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente. uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R8 y R8a juntos con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos; RÍA se selecciona del grupo que consiste de H, CHR5R5a y C(=0)R6, en que R5 y R5a se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dichos grupos de arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteoarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R5 y Rsa junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo, que contiene, opcionalmente, un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos, y R6 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo y heteroarilo insustituidos o sustituidos, que contienen un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de 0, N y S, opcionalmente sustituidos, dicho grupo arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contiene, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos; R2 se selecciona del grupo que consiste de: (1) OH, (2) 1-adamantanamino, (3) 2-adamantanamino, (4) 3-amino-l-adamantanamino, (5) l-amino-3-adamantanamino, (6) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (7) 1-alquilo inferior-amino-3-adamantanamino, (8) amino, (9) NR9R9a, en que Rg y Rga se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, o R9 y R9a, junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-10 miembros, el cual puede, opcionalmente, ser sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados, independientemente del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-C3, ( d) alcoxi C1-C3- alcoxi C1-C3 , ( e ) oxo, ( f ) alquilo- C?-C3 ( g ) halo-alquilo C?-C3 y (h) alcoxi- C?-C3_alquilo- C?-C3; R2A se selecciona del grupo que consiste de: (1) 1-adamantanamino, (2) 2-adamantanamino, (3) 3-amino-l-adamantanamino, (4) l-amino-3-adamantanamino, (5) 3-alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, (6) 1- alquilo inferior-amino-1-adamantanamino, y R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y amino-alquilo inferior, en que el grupo de amino-alquilo inferior-amino está además sustituido con alquilo alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, alcoxi, ariloxi, alcoxi sustituido y ariloxi sustituido, insustituido o sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, estereoisómero, tautómero o prodroga de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en que R5 es hidrógeno y Rsa se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo, insustituidos o sustituidos, dicho grupo arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo contienen, opcionalmente, uno o más anillos de arilo, heteroarilo o condensados, opcionalmente sustituidos, o R5 y Rsa junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo de cicloalquilo, el cual contiene, opcionalmente, un heteroátomo, seleccionado del grupo que consiste de O, N y S, opcionalmente sustituidos . compuesto de la reivindicación 2, en que R5a es bifenilo insustituido. compuesto de la reivindicación 3, en que R5a es bifenilo sustituido con halógeno. compuesto de la reivindicación 4, en que Rsa es cloro-bifenilo. compuesto N' -p-C8H?7-OBnHNCH2CO-desmetil-vancomicina. compuesto N' -p-C8H?7-OBnHNCH (CH3) CO-desmetil-vancomicina . compuesto de la reivindicación 1, en que Re es un análogo de un ß-aminoácido, que comprende la porción -CH2CHNH- . compuesto de la reivindicación 8, en que R4 se selecciona del grupo que consiste de CH2C(R7) (R7a) (NR8R8a) , en que R7, R7a, R8 y R8a son como se definieron previamente, o CR8R8a junto con NR8R8a, forman un anillo de piridina. compuesto de la reivindicación 1, en que C (=0) CR7R7aNR8R8a se selecciona del grupo que consiste de partes de aminoácido. compuesto de la reivindicación 10, en que R , R8 y R8a son cada uno H y R7a se selecciona del grupo que consiste de H, CH3, CH(CH3), CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH2, (CH2)4NH2, CH2OH, CH(OH)C3, CH2C00H, (CH2)2COOH, CH2C(=0)NH2, (CH2)2C(=0)NHC, CH2SH2, (CH2)2SCH3, (CH2)NHC(=NH)NH2, CH2C6H5, CH2C6H40H, CH2(4-imidqolil) y CH2 (3-indolil) o CR R7a junto con NR8 8a forman un anillo de pirrolidina. El compuesto de la reivindicación 1, en que R7 ßs H y R7a se selecciona del grupo que consiste de: (1) hidrógeno (2) alquilo C1-.C12 y (3) alquilo C1-C12, sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-.C3 (d) alcoxi C1-C3 -alcoxi C?_C3, (e) -C02R5_ en que R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, (f) -( =I)NR9R9a, (g) amino y (h) NR9R9a, o Rg y R9a junto con el átomo al cual se unen, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados, independientemente, del grupo que consiste de i. halógeno, ii. hidroxi, iii. alcoxi C1-C3 iv. alcoxi C?-C3 -alcoxi C1-C3 v. oxo, vi. alquilo , vii. halo-alquilo C1-C3 y viii. alcoxi C?-C3-alquilo C1-C3 (i) arilo, (j) arilo sustituido, (k) heteroarilo, (1) heteroarilo sustituido, (m) mercapto y (n) tioalquilo C1-C3 13. El compuesto de la reivindicación 1, en que R8 y R8a se pueden seleccionar, independientemente, del grupo que consiste de 1) hidrógeno 2) alquilo C?~C12, 3) alquilo C1-C12, sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de: (a) halógeno, (b) hidroxi, ( c ) alcoxi C1-C3 ( d) alcoxi C?-C3-alcoxi C?-C3 ( e ) amino y (f) C?-C3_alquilamino, (4) alquilo C1-C12 sustituido con arilo, (5) alquilo C1-C12 sustituido con arilo sustituido, (6) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo y (7) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo sustituido; o R8 y R8a, junto con el átomo al cual ellos se unen, forman un anillo de heteroacilalquilo C3-C7 el cual, cuando el anillo es un anillo de 5 7 miembros, contiene, opcionalmente, una función heteróloga, seleccionada del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N- (alquilo C?-C6) , N- (arilo) , -N- (arilo-alquilo C?-C6) - -N- (arilo sustituido- alquilo-C?-C6) , -N-heteroarilo sustituido- alquilo C?-C6)=-, y -S- +p-S)=0), en que n es 1 ó 2. 14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de in compuesto de la reivindicación 1, junto con un portador aceptable farmacéuticamente. 15. Un método para tratar un mamífero que lo necesite, este tratamiento, comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva contra las bacterias, de un compuesto de la reivindicación 1, junto con un portador aceptable farmacéuticamente . 16. Un método para obtener un compuesto de la reivindicación 1, este método comprende: modificar una estructura de la desmetil- vancomicina, (A). por una técnica seleccionada del grupo que consiste de: (a) la acilación del sustituyente de amino en la parte e azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo acilo, que tiene la estructura: a. -C(=0)CR7R7aNR8R8a , (b) conversión de la parte de ácido en el anillo macrocíclico del compuesto con una amida sustituida, según se definió por R2 y (c) una combinación de (a) y (b) , (d) una combinación de (b) y la acilación del sustituyente de amino en la parte e azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo de arilo que tiene la estructura a. C(=0)R6, (e) una combinación de (b) y alquilación del sustituyente de amino en la parte de azúcar sustituida con amino del compuesto con un grupo de alquilo, que tiene la estructura, CHRsRsa, para formar un compuesto que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste de: (D), donde Ri, R?A, R2, R2A, R3, R5, sa, Re, R?, R?a, Rs y Rsa, tienen las definiciones anteriores.