UTILIZACIÓN DE UN DERIVADO DE PIRAZOL PARA Lk PREPARACIÓN DE MEDICAMENTOS ÚTILES EN LA PREVENCIÓN Y
EL TRATAM IENTO DE LAS ENFERMEDADES RENALES
La presente invención tiene por objeto la utilización de un compuesto antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivado del pirazol, para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y el tratamiento de las enfermedades renales. Por enfermedades renales, se entiende nefropatías diabéticas, insuficiencia renal crónica, enfermedades renales terminales, hipertrofia renal, hiperplasia renal, glomerulosclerosis, glomerulonefritis. Según la presente invención, por antagonista de los receptores de cannabinoides, derivados de pirazol, se entiende un compuesto elegido entre N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, cuya denominación común internacional es rimonabant, descrito en la patente europea 656354 y N-piperidino-5-(4-bromofenil)- 1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida cuya denominación común internacional es surinabant, descrito en la patente europea 1 150961 . Los estudios clínicos realizados con el rimonabant han demostrado que este compuesto actúa sobre la ingesta de alimentos a nivel cuantitativo y cualitativo y reduce la masa corporal de pacientes obesos (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 abril 2003 y Heshmati H . M. et al. , Obesity Research, 2001 , 9 (suppl. 3), 70. Ahora se ha encontrado que un antagonista de los receptores CBi
de cannabinoides, derivado del pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, protege la función renal. Así, según la presente invención, un compuesto antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, puede utilizarse para la preparación de medicamentos útiles para prevenir y tratar las enfermedades renales. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen una dosis eficaz de un compuesto antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratecal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos para la prevención o el tratamiento de los trastornos o enfermedades arriba mencionadas. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las
formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Se prefieren las formas para la administración oral tales como las cápsulas o los comprimidos. De modo más particular, se prefieren cápsulas o comprimidos que contienen el rimonabanf a una dosis comprendida entre 5 y 50 mg, más particularmente dosis de 5 y 20 mg. Además, para la utilización según la presente invención, un antagonista de los receptores de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, puede asociarse a otro principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes:
- un inhibidor de renina; - un antagonista de los receptores AT de ia angiotensina II, a solas o asociado con un diurético; - un inhibidor de la enzima de conversión, a solas o asociado con un diurético o un antagonista calcico; - un antagonista calcico; - un beta-bloqueante, a solas o asociado con un diurético o con un antagonista calcico;
- otro agente antihipertensivo tal como un agonista alfa-adrenérgico; - un hipolipemiante o un hipocolesteremiante; - un antidiabético; - un diurético; - otro agente anti-obesidad. Así, la presente invención también tiene por objeto la utilización de las composiciones farmacéuticas que contienen en asociación un antagonista de los receptores CB1 de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, y otro principio activo elegido entre los principios activos de una de las clases terapéuticas siguientes:
- un antagonista de los receptores ATi de angiotensina II , a solas o asociado con un diurético o un antagonista calcico; - un inhibidor de la enzima de conversión, a solas o asociado con un diurético; - un antagonista calcico; - otro agente antihipertensivo fal como un agonista alfa-adrenérgico; - un beta-bloqueante, a solas o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihipercolesteremiante ; - un antidiabético; - un diurético; - otro agente anti-obesidad;
para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades renales. Por antagonista de los receptores AT de la angiotensina II, se entiende un compuesto tal como el candesarfán, cilexitil, eprosartán, irbesartán, losartán potásico, olmesartán, medoxomil, telmisartán o valsartán, pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida. Por inhibidor de la enzima de conversión se entiende un compuesto tal como el alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril , perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril o zofenopril, pudiendo estar cada uno de estos compuestos asociado con un diurético, tal como la hidroclorotiazida o la indapamida, o con un antagonista calcico, tal como la amlodipina, el diltiazem, la felodipina o el verapamil. Por antagonista calcico se entiende un compuesto tal como la amlodipina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, diltiazem , hidrocloruro etanólico de efonidipina, fasudil, felodipina, isradipina, lacidipina, hidrocloruro de lercanidipina, manidipina, hidrocloruro de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoDdipina, nitrendipina, terodilina o verapamil. Por beta-bloqueante se entiende un compuesto tal como el acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, cloranolol,
epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamoterol o xibenolol. Por otro agente antihipertensivo tal como un agonista alfa-adrenérgico, se entiende un compuesto tal como clonidina, rilmenidina, maxonidina, metilfopa, guanfacina. Por diurético, se entiende un compuesto tal como hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, clortalidona, ciclefanina, indapamida, xipamida. Por hipolipemiante o hipocolesteremiante, se entiende un compuesto elegido entre los fibratos, tales como el alufibrato, beclobrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato o fenofibrato; las estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa), tales como la atorvastatina, fluvastatina sódica, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, o un compuesto tal como el acipimox, aluminonicotinato, azacosterol, colestiramina, dextrotiroxina, meglutol, niceritrol, nicoclonato, ácido nicotínico, beta-sitosterina o tiadenol. De modo más particular, la presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica que contiene en asociación, rimonabant, atorvastatina o pravastatina, o preferentemente rimonabant y simvastatina. Por antidiabético se entiende un compuesto que pertenece a una de las clases siguientes: sulfonilureas, biguanidinas, inhibidores de alfa
glucosidasa, tiazolidinadiona, metiglinidas, tales como acarbosa, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, metahexamida, metformina, miglitol, nateglinida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, tolazamida, toibutamida, troglitazona o voglibosa. Por otro agente anti-obesidad, se entiende un compuesto tal como amfepramona, benfluorex, benzafetamina, indanorex, mazindol, mefenorex, metanfetamina, D-norpseudoefedrina, oriistat, sibutramina u otro antagonista de los receptores CB1 de cannabinoides. Lo más particularmente, ia presente invención tiene por objeto la utilización de una composición farmacéutica que contiene en asociación rimonabant y un antagonista de los receptores ATi de angiotensina II , especialmente irbesartan, losartan o valsartan. De modo muy particular, la presente invención tiene por objeto la utilización de una composición farmacéutica que contiene en asociación rimonabant e irbesartan o N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida e irbesartan, asi como la utilización de una composición farmacéutica que contiene en asociación rimonabanf, irbesartan e hidroclorotiazida o N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, irbesartan e hidroclorotiazida. Según otro modo de realización particular, la presente invención tiene por objeto la utilización de una composición farmacéutica que contiene en asociación rimonabant y simvastatina para la preparación de medicamentos útiles para la prevención y el tratamiento de
enfermedades renales. Según otro aspecto de la invención, el antagonista de los receptores de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, y el otro principio activo asociado pueden administrarse de manera simultánea, separada o escalonada. Por "utilización separada", se entiende la administración en el mismo tiempo de dos compuestos de la composición según la invención, cada uno comprendido dentro de una forma farmacéutica distinta. Por "utilización escalonada" se entiende la administración sucesiva del primer compuesto de la composición según la invención, comprendido en una forma farmacéutica y, a continuación, el segundo compuesto de la composición según la invención, comprendido dentro de una forma farmacéutica distinta. En el caso de esta "utilización escalonada", el lapsus de fiempo entre la administración del primer compuesto de la composición según la invención y la administración del segundo compuesto de la misma composición según la invención no excede generalmente de 24 horas, y puede ser superior si uno u otro de los compuestos se presenta en una formulación farmacéutica que permita, por ejemplo, una administración semanal . Las formas farmacéuticas, que comprenden o bien uno sólo de los compuestos constitutivos de la composición según la invención, o bien la asociación de los dos compuestos, o llegado el caso de tres compuestos, que se pueden emplear en los diferentes tipos de
utilizaciones descritos aquí anteriormente, pueden ser apropiadas, por ejemplo, para administración oral, nasal, parenteral o transdérmica. Así, en el caso de una "utilización separada" y de una "utilización escalonada" pueden destinarse dos formas farmacéuticas distintas a la misma vía de administración o a vías de administración diferentes (oral y transdérmica u oral y nasal o parenteral y transdérmica, etc.). Por tanto, la invención también se refiere a la utilización para el tratamiento y la prevención de enfermedades renales de un kit que contiene un antagonista de los receptores CB1 de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre rimonabant y N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, y otro principio activo o, llegado el caso, dos principios activos asociados en el que dicho antagonista de los receptores CBT de cannabinoides, derivado de pirazol, y dicho principio activo o, llegado el caso, dos principios activos asociados están en compartimentos distintos y en condiciones semejantes o diferentes, y se destinan a ser administrados de manera simultánea, separada o escalonada. Eiemplo 1 : Acción de rimonabant sobre la protección de la función renal en la rata obesa. Se ha estudiado el efecto de un tratamiento de larga duración (12 meses) con rimonabant, en ratas Zucker con obesidad establecida. La cepa fa/fa de ratas obesas Zucker se caracteriza por hiperfagia, obesidad, dislipemia y diabetes de tipo 2, lo que se traduce en el desarrollo progresivo de una nefropatía. Tras 12 meses, las ratas obesas Zucker fa/fa tratadas con el
vehículo presentan una hipertrofia marcada de los riñones así como insuficiencia renal severa. El deterioro de la función renal se traduce en una elevación acusada de los índices plasmáticos de urea y creatinina y en una reducción acusada del aclaramiento de la creatinina. En las ratas obesas Zucker fa/fa tratadas con rimonabant a 3 y 10 mg/kg/día per os durante 12 meses, se observa que la elevación de los índices plasmáticos de urea y creatinina está disminuida, de manera dependiente de la dosis, y que el aclaramiento de creatinina está parcialmente recuperado. Paralelamente, la hipertrofia renal está significativamente reducida en el grupo de ratas tratadas con rimonabant. Así, se observa que un tratamiento crónico con rimonabant a 3 y 10 mg/kg/día per os retrasa significativamente la proteinuria. Los efectos beneficiosos de rimonabant sobre la función renal , ocurren sin cambio hemodinámico. Así, después de 12 meses de tratamiento de las dosis de 3 y 10 mg/kg/día, la presión arterial media, la presión ventricular izquierda, el ritmo cardíaco y la contractilidad permanecen inalteradas. Paralelamente a los efectos beneficiosos sobre la conservación de la función renal y la corrección de trastornos metabólicos lipidíeos, rimonabant a 3 y 10 mg/kg/día per os prolonga muy significativamente la supervivencia de ratas Zucker fa/fa obesas. Después de 12 meses de tratamiento, la mortalidad alcanza el 64 % en el grupo de ratas Zucker fa/fa obesas no tratadas, mientras que se limita a 20% (p < 0,01 ) y 28% (p < 0,05) en las ratas Zucker obesas tratadas con rimonabant,
respectivamente a 10 y 3 mg/kg/día per os. También se constituyó un grupo de ratas Zucker fa/fa obesas no tratadas pero que recibían la misma cantidad de comida que el grupo tratado con 10 mg/kg/día per os (grupo con dieta restringida o pair-fed). Este grupo de ratas Zucker fa/fa obesas/con dieta restringida presenta una mortalidad de 32 % (resultado estadísticamente no significativo en relación con el grupo de ratas Zucker fa/fa obesas no tratadas), más precoz que la observada para el grupo Zucker tratado con rimonabant a 10 mg/kg/día durante 12 meses. A título comparativo, después de 12 meses de tratamiento con vehículo, en los animales que no presentan trastornos metabólicos (ratas Zucker fa/+ no obesas), la mortalidad alcanza el 4%.