EP1855675A1 - Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales - Google Patents

Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales

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EP1855675A1
EP1855675A1 EP06709339A EP06709339A EP1855675A1 EP 1855675 A1 EP1855675 A1 EP 1855675A1 EP 06709339 A EP06709339 A EP 06709339A EP 06709339 A EP06709339 A EP 06709339A EP 1855675 A1 EP1855675 A1 EP 1855675A1
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EP
European Patent Office
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rimonabant
compound
treatment
renal diseases
pyrazole
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06709339A
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German (de)
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Inventor
Mohammed Bensaid
Jean-Marc Herbert
Philip Janiak
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to the use of a pyrazole-derived cannabinoid CB1 receptor antagonist compound for the preparation of medicaments useful in the prevention and treatment of renal diseases.
  • Renal diseases include diabetic nephropathies, chronic renal failure, end-stage kidney disease, renal hypertrophy, renal hyperplasia, glomerulosclerosis, glomerulonephritis.
  • a cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole means a compound chosen from N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-one. carboxamide whose international nonproprietary name is rimonabant, described in European Patent 656354 and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole
  • a pyrazole-derived cannabinoid CB 1 receptor antagonist selected from rimonabant and N-iperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl pyrazole -3-carboxamide, protects renal function.
  • an antagonist compound j CB cannabinoid receptors derived from pyrazole chosen from rimonabant and N-piperidino
  • 5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide can be used for the preparation of medicaments useful for preventing and treating renal diseases.
  • compositions according to the present invention contain an effective dose of a cannabinoid CBJ receptor antagonist compound, derived from pyrazole, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4 dichloro-phenyl) -4-ethyl pyrazole-3-carboxamide, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a cannabinoid CBJ receptor antagonist compound derived from pyrazole, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4 dichloro-phenyl) -4-ethyl pyrazole-3-carboxamide, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active ingredient may be administered in unit dosage form.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • capsules or tablets are preferred. More particularly, capsules or tablets containing rimonabant are preferred at a dose of between 5 and 50 mg, more particularly at doses of 5 and 20 mg.
  • a cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) 4-ethylpyrazole-3-carboxamide may be combined with another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes:
  • an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic an AT1 receptor antagonist of angiotensin II alone or in combination with a diuretic
  • beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist
  • another antihypertensive agent such as an alpha-adrenergic agonist
  • lipid-lowering agent or a cholesterol-lowering agent a lipid-lowering agent or a cholesterol-lowering agent
  • - an antidiabetic a lipid-lowering agent or a cholesterol-lowering agent
  • the present invention also relates to the use of pharmaceutical compositions containing in combination a cannabinoid CBJ receptor antagonist, derived from pyrazole, selected from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, and another active ingredient chosen from the active ingredients of one of the following therapeutic classes: an antagonist of the ATi receptors of angiotensin II, alone or in combination diuretic or calcium antagonist;
  • antihypertensive agent such as an alpha-adrenergic agonist; a beta-blocker alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist;
  • an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent an antihyperlipidemic agent or an antihypercholesterolemic agent
  • Another anti-obesity agent for the preparation of medicaments useful in the treatment and prevention of renal diseases.
  • angiotensin II AT1 receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • inhibitor of the conversion enzyme is meant a compound such as alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, each such compounds may itself be associated with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist is meant a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, felodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibefradil hydrochloride, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Terodiline, Verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevololol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cardolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol.
  • an antihypertensive agent such as an alpha-adrenergic agonist
  • a compound such as clonidine, rilmenidine, maxonidine, methyldopa, guanfacine.
  • diuretic means a compound such as hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide, chlortalidone, cicletanine, indapamide, xipamide.
  • hypomipemic or hypocholesterolemic is meant a compound selected from fibrates such as alufibrate, beclobrate, bezafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, etofibrate, fenofibrate; statins (HMG-CoA reductase inhibitors), such as atorvastatin, fluvastatin sodium, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, or a compound such as acipimox, aluminum nicotinate, azacosterol, cholestyramine, dextrothyroxine, meglutol, niceritrol, nicoclonate, nicotinic acid , beta-sitosterin, tiadenol.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • atorvastatin fluvastatin sodium, lovastatin
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, methaglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipidide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
  • sulfonylureas biguanidines
  • alpha glucosidase inhibitors such as acarbose, aceto
  • anti-obesity agent a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine, orlistat, sibutramine or other cannabinoid CB 1 receptor antagonist.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant and an AT1 receptor antagonist of angiotensin II, including irbesartan, losartan or valsartan.
  • the subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant and irbesartan or N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide and irbesartan, and use of a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant, irbesartan and hydrochlorothiazide or N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3- carboxamide, irbesartan and hydrochlorothiazide.
  • the subject of the present invention is the use of a pharmaceutical composition containing, in combination, rimonabant and simvastatin for the preparation of medicaments useful for the prevention and treatment of renal diseases.
  • the cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4 ethylpyrazole-3-carboxamide, and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • Extended use over time is understood to mean the sequential administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then, of the second compound of the composition according to the invention, included in a form pharmaceutical industry.
  • the lapse of time elapsed between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours, it may be higher if either compound is presented in a pharmaceutical formulation allowing, for example, a weekly administration.
  • the pharmaceutical forms comprising either only one of the constituent compounds of the composition according to the invention or the combination of the two compounds, or, where appropriate, of three compounds, which can be used in the various types of uses described above. above, may for example be suitable for oral, nasal, parenteral or transdermal administration.
  • the invention therefore also relates to the use for the treatment and prevention of renal disease of a kit containing an antagonist of CBi cannabinoid receptor pyrazole derivative, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4- bromophenyl) - 1 - (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3 - carboxamide, and another active ingredient or, where appropriate, two combined active ingredients wherein said antagonist of CBi cannabinoid receptor derived from pyrazole, and said active ingredient or, where appropriate, two associated active ingredients are in separate compartments and in similar or different packages, and are intended to be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • an antagonist of CBi cannabinoid receptor pyrazole derivative chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4- bromophenyl) - 1 - (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3 - carboxamide,
  • EXAMPLE 1 Action of rimonabant on the protection of renal function in obese rats. The effect of long-term (12 months) treatment with rimonabant was studied in Zucker rats with established obesity.
  • the fa / fa strain of Zucker obese rats is characterized by hyperphagia, obesity, dyslipidemia and type 2 diabetes resulting in the progressive development of nephropathy.
  • vehicle-treated Zucker fa / fa obese rats showed marked renal hypertrophy and severe renal failure.
  • the deterioration of renal function results in a marked increase in plasma levels of urea and creatinine and a marked reduction in creatinine clearance.
  • the elevation of plasma levels of urea and creatinine was decreased in a dose-dependent manner. dependent, and that the clearance of creatinine is partially restored.
  • renal hypertrophy was significantly reduced in the group of rats treated with rimonabant.
  • rimonabant on renal function occurs without hemodynamic changes.
  • mean arterial pressure, left ventricular pressure, heart rate and contractility remain unchanged.
  • rimonabant at 3 and 10 mg / kg / day per os has a very significant prolongation of the survival of obese Zucker fa / fa rats.
  • mortality was 64% in the Zucker fa / fa untreated obese group, whereas it was limited to 20% (p ⁇ 0.01) and 28% (p ⁇ 0.05). in obese Zucker rats treated with rimonabant at 10 and 3 mg / kg / day, respectively.
  • a group of untreated obese Zucker fa / fa rats were also formed, receiving the same amount of food as the 10 mg / kg / day bone group (fed-fed group).
  • This Zucker fa / fa obese / pair-fed group has a mortality of 32

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Abstract

Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, seul ou associé à un autre principe actif, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des maladies rénales.

Description

UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES MALADIES RENALES.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des maladies rénales.
Par maladies rénales, on entend les néphropathies diabétiques, l'insuffisance rénale chronique, les maladies rénales terminales l'hypertrophie rénale, l'hyperplasie rénale, la glomérulosclérose, la glomérulonéphrite.
Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3 -carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-ethylpyrazole
-3 -carboxamide dont la dénomination commune internationale est surinabant, décrit dans le brevet européen 1150961.
Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research,
Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, 9
(suppl. 3), 70.
Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-ρipéridino-5- (4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylρyrazole-3-carboxamide, protège la fonction rénale.
Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-
5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 -carboxamide, peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les maladies rénales.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)~l-(2,4- dichloroρhényl)-4-éthylρyrazole-3-carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées. Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 5 et 20 mg.
De plus, pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N- pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide, peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un inhibiteur de rénine ;
- un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antagoniste calcique ;
- un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un autre agent antihypertenseur tel qu'un agoniste alpha-adrénergique ;
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ; - un antidiabétique ;
- un diurétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif choisi parmi les principes actifs de l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ;
- un antagoniste calcique ;
- un autre agent anti-hypertenseur tel qu'un agoniste alpha adrénergique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ;
- un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ;
- un antidiabétique ;
- un diurétique ;
- un autre agent anti-obésité ; pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des maladies rénales.
Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide.
Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil.
Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil. Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, peributolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol.
Par autre agent antihypertenseur tel qu'un agoniste alpha adrénergique, on entend un composé tel que la clonidine, la rilménidine, la maxonidine, la méthyldopa, la guanfacine.
Par diurétique, on entend un composé tel que rhydrochlorothiazide, la bendrofluméthiazide, la chlortalidone, la ciclétanine, l'indapamide, la xipamide.
Par hypomipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant, l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement le rimonabant et la simvastatine.
Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose.
Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D- norpseudoéphédrine, orlistat, sibutramine ou un autre antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes.
Tout particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et l'irbesartan ou le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et l'irbesartan, ainsi que l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide ou le N- ρiρéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet l'utilisation d'une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la simvastatine pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement des maladies rénales.
Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, ou le cas échéant de trois composés, qui peuvent être mises en œuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même r
voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc).
L'invention concerne donc également l'utilisation pour le traitement et la prévention des maladies rénales d'une trousse contenant un antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N- pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 - carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
EXEMPLE 1 : Action du rimonabant sur la protection de la fonction rénale chez le rat obèse. On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (12 mois) par le rimonabant, chez les rats Zucker ayant une obésité établie.
La souche fa/fa de rats obèses Zucker est caractérisée par une hyperphagie, l'obésité, une dyslipidémie et un diabète de type 2 se traduisant par le développement progressif d'une néphropathie. Après 12 mois, les rats obèses Zucker fa/fa traités par le véhicule montrent une hypertrophie marquée des reins ainsi qu'une insuffisance rénale sévère. La détérioration de la fonction rénale se traduit par une élévation marquée des taux plasmatiques d'urée et de créatinine et par une réduction marquée de la clairance de la créatinine. Chez les rats obèses Zucker fa/fa traités par le rimonabant à 3 et 10 mg/kg/j o\xτ per os pendant 12 mois, on observe que l'élévation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine est diminuée, de façon dose dépendante, et que la clairance de la créatinine est partiellement restaurée. Parallèlement, l'hypertrophie rénale est significativement réduite dans le groupe des rats traités par le rimonabant.
Ainsi, on observe qu'un traitement chronique par le rimonabant à 3 et 10 mg/kg/jour />er os retarde significativement la protéinurie.
Les effets bénéfiques du rimonabant sur la fonction rénale, interviennent sans changement hémodynamique. Ainsi après 12 mois de traitement aux doses de 3 et 10 mg/kg/jour, la pression artérielle moyenne, la pression ventriculaire gauche, le rythme cardiaque et la contractilité restent inchangés. Parallèlement aux effets bénéfiques sur la préservation de la fonction rénale et la correction des désordres métaboliques lipidiques, le rimonabant à 3 et 10 mg/kg/jour per os prolonge très significativement la survie des rats Zucker fa/fa obèses. Après 12 mois de traitement, la mortalité atteint 64 % dans le groupe des rats Zucker fa/fa obèses non traités, alors qu'elle se limite à 20% (p < 0,01) et 28% (p < 0,05) chez les rats Zucker obèses traités par le rimonabant, respectivement à 10 et 3 mg/kg/jour per os.
On a également constitué un groupe de rats Zucker fa/fa obèses non traités mais recevant la même quantité de nourriture que le groupe traité par 10 mg/kg/j omper os (groupe pair-fed). Ce groupe Zucker fa/fa obèse/pair-fed présente une mortalité de 32
% (non statiquement significatif par rapport au groupe de rats Zucker fa/fa obèses non traités), plus précoce que celle observée pour le groupe Zucker traité par le rimonabant à 10 mg/kg/jour pendant 12 mois.
A titre de comparaison, après 12 mois de traitement par le véhicule, chez des animaux ne présentant pas de désordres métaboliques (rats Zucker fa/+ non obèses), la mortalité atteint 4 %.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des maladies rénales.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des néphropathies diabétiques.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement de l'insuffisance rénale chronique.
4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des maladies rénales terminales.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes est le rimonabant.
6. Utilisation selon la revendication 5 dans laquelle le rimonabant est utilisé à une dose comprise entre 5 mg et 50 mg.
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