MXPA06004554A - Uso de un derivado de pirazol para preparar medicamentos para la prevencion y el tratamiento de dislipidemia y enfermedades asociadas con dislipidemia y/u obesidad - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso de un compuesto antagonista de receptores canabinoides CB1, dicho compuesto es derivado del pirazol y usado solo o asociado con otro ingrediente activo, para preparar medicamentos para la prevención y tratamiento de la dislipidemia y enfermedades asociadas con dislipidemia y/u obesidad, tales como síndrome metabólico, riesgos cardiovasculares y enfermedades hepáticas.

Description

USO DE UN DERIVADO DE PIRAZOL PARA PREPARAR MEDICAMENTOS PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE DISLIPI- DEMIA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS CON DISLIPIDEMIA Y/U OBESIDAD La presente invención tiene por objeto el uso de un compuesto antagonista de los receptores CB-j de los cannabinoides, derivado del pirazol, para la preparación de medicamentos útiles en la prevención y el tratamiento de las dislipidemias y de las enfermeda-des asociadas con las dislipidemias y/o con la obesidad tales como, especialmente, el síndrome metabólico, así como los riesgos cardiovasculares y los riesgos hepáticos. La dislipidemia se define por una elevación de los triglicéri-dos, del LDL-c (Colesterol de Lipoproteína de Baja Densidad), por una concentración baja de HDL-c (Colesterol de Lipoproteína de Alta Densidad), por el aumento de la relación colesterol total/HDL-c, por la presencia de partículas de pequeño tamaño de LDL. Esta dislipidemia, a menudo presente en el sujeto obeso, se reconoce igualmente como poseedora de un perfil aterogénico, es decir que aumenta el riesgo de enfermedad ateromatosa. La obesidad se reconoce hoy como uno de los principales problemas de salud pública. Correlacionada con un número importante de enfermedades cardiovasculares especialmente arteriosclerosis, diabetes, enfermedades hepáticas, especialmente la esteatohepatitis no alcohólica, cánceres, trastornos respiratorios, se asocia con un crecimiento de la tasa de mortalidad. Los costes anuales generados por las complicaciones somáticas de la obesidad son estimados par la Organización Mundial de la Salud (OMS) en un tercio del presupuesto mundial de la salud. El síndrome metabólico se refiere a un conjunto de factores de riesgo que incluyen las dislipidemias (tasa débil de HDL-c, tasa elevada de triglicéridos), el aumento de la circunferencia abdominal/obesidad, pero también la resistencia a la insulina (hiperglucemia en ayunas), y la hipertensión arterial. Este síndrome afecta a varios millones de personas en el mundo, exponiéndolas a un mayor riesgo de desarrollar una diabetes con sus complicaciones de insuficiencia renal y de retinopatía, o de provocar una enfermedad cardiovascular tal como coronaropatía, insuficiencia coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, aterosclerosis, arteriosclerosis, accidente vascular cerebral, trombosis, aterotrombosis o glaucoma, o también una enfermedad hepática tal como esteatosis, esteatohepatitis no alcohólica, o degeneración grasa no alcohólica del hígado. Por la mejora de cada parámetro del síndrome metabólico, particularmente por la prevención y el tratamiento de los elementos constitutivos de la dislipidemia y de la obesidad, la prevención y el tratamiento del síndrome metabólico de pacientes en riesgo pueden contribuir a disminuir la aparición de enfermedades cardiovasculares y de diabetes tipo 2 o también de enfermedades hepáticas. La definición del síndrome metabólico no está unificada mundialmente, la dada por el National Cholesterol Education Program (NCEP, USA), en el marco de un grupo de expertos ATP II I (Panel del Tratamiento de Adultos II I) retiene los criterios listados en la siguiente tabla. Los pacientes tienen un síndrome metabólico cuando presentan al menos 3 de los 5 criterios indicados: aumento de la circunferencia abdominal/obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial, hiperglucemia. TABLA 1 Según la presente invención, por antagonista de los receptores de cannabinoides, derivados de pirazol, se entiende un compuesto elegido entre la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, cuya denominación común internacional es rimonabant, descrito en la patente europea 656354 y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 ~(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida descrita en la patente europea 1 150961 . Los estudios clínicos realizados con el rimonabant han demostrado que este compuesto actúa sobre la ingesta de alimentos a nivel cuantitativo y cualitativo y reduce el peso corporal de pacientes obesos (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabi-noid Research, Madrid, Spain, 4-5 Abril 2003 y Heshmati H. M. et al., Obesity Research, 2001 , 9 (suppl. 3), 70. Se ha encontrado ahora que un antagonista de los receptores CBi de cannabinoides, derivados de pirazol, elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, presenta propiedades hipolipidemiantes (en el sujeto dislipidémico) pudiendo contribuir así a hacer disminuir el síndrome metabólico en los pacientes que presentan este síndrome, y disminuye los riesgos de enfermedades cardiovasculares y de enfermedades hepáticas asociados con la obesidad y/o con las dislipide-mias. Así, según la presente invención, un compuesto antagonista de los receptores CB-j de cannabinoides, derivado del pirazol, elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazoi-3-carboxamida, se puede utilizar para la pre-paración de medicamentos útiles para prevenir y tratar las dislipidemias y el síndrome metabólico, más particularmente dicho compuesto antagonista de los receptores CB-j de cannabinoides se puede utilizar para tratar y prevenir los riesgos de enfermedades cardiovasculares y de enfermedades hepáticas asociados con la obesidad y/o con las dis-lipidemias. Por riesgos cardiovasculares asociados con las dislipidemias y/o con la obesidad, se entienden las enfermedades cardiovasculares tales como: coronaropatía, insuficiencia coronaria, ateroscle-rosis, arteriesclerosis, accidente vascular cerebral, infarto de miocar-dio, angina de pecho, trombosis, aterotrombosis o glaucoma.

Por enfermedades hepáticas, asociadas con las dislipíde-mias y/o con la obesidad, se entienden: la esteatosis hepática, la es-teatohepatitís no alcohólica, la degeneración grasa no alcohólica del hígado (en inglés: Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólico). Las composiciones farmacéuticas según la presente invención contienen una dosis eficaz de un compuesto antagonista de los receptores CB1 de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, así como al menos un excipiente farmacéu-ticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente inven-ción para administración por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, trans-dérmica o rectal, el principio activo se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para la prevención o el tratamiento de los trastornos o enfermedades mencionadas antes. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de admi- nistración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. Se prefieren las formas para la administración oral tales como las cápsulas o los comprimidos. De modo más particular, se prefieren las cápsulas o los comprimidos que contienen el rimonabant a una dosis que comprende entre 5 y 50 mg, más particularmente las dosis de 5 y 20 mg. Para el uso según la presente invención, un antagonista de los receptores de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, se puede asociar con otro principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonista de los receptores A^ de la angiotensina II, solo o asociado con un diurético; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antagonista calcico; - un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemiante ; - un antidiabético; - otro agente anti-obesidad. Así, la presente invención tiene también por objeto composi- ciones farmacéuticas que contienen en asociación un antagonista de los receptores CB-] de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, y otro principio activo elegi-do entre una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonista de los receptores ATÍ de la angiotensina I I, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético; - un antagonista calcico; - un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemiante ; - un antidiabético; - otro agente anti-obesidad. Por antagonista de los receptores AT-i de la angiotensina I I, se entiende un compuesto tal como candesartán, cilexitil, eprosartán, irbesartán, losarían potásico, olmesartán, medoxomil, telmisartán o valsarían, pudiendo estar asociado cada uno de estos compuestos con un diurético, tal como la hidroclorotiazida. Por inhibidor de la enzima de conversión, se entiende un compuesío íal como alacepril, benacepril, captopril, cilazapril, enala-pril, enalaprilato, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, trandolapril o zofenopril, pu-diendo estar asociado cada uno de estos compuestos con un diuréti- co, tal como la hidrocloroíiazida o la indapamida, o con un antagonista calcico, tal como la amlodipina, el diltiazem, la felodipina o el vera-pamil. Por aníagonisía calcico, se eníiende un compuesío tal como amlodípina, aranidipina, benidipina, bepridil, cilnidipina, diltiazem, hidrocloruro etanólico de efonidipina, fasudil, felodipina, isradipina, lacidipina, hidrocloruro de lercanidipina, manidipina, clorhidrato de mibefradil, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, ferodilina o verapamil. Por beía-bloqueaníe, se eníiende un compuesto tal como acebutolol, alprenolol, amosulalol, aroíinolol, atenolol, befunolol, be-íaxolol, bevaníolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, buni-írolol, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, cloranolol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol, levomoprolol, me-pindolol, metipranolol, meíoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipra-dilol, oxprenolol, penbuíolol, pindolol, propanolol, salmeferol, sotalol, talinolol, teríaíolol, íilisolol, íimolol, xamoíerol o xibenolol. Por aníihiperlimianíe o aníihipercolesíerolemianíe, se entiende un compuesío elegido eníre los fibratos, tales como alufibrato, beclobraío, bezafibraío, ciprofibraío, clinofibraío, clofibrafo, eíofibraío o fenofibrato; las estaíinas (inhibidores de la HMG-CoA reducíasa), fales como aíorvasíaíina, fluvasíaíina sódica, lovastatina, pravasfaii-na, rosuvasíaíina, simvasíaíina, o un compuesío íal como acipimox, aluminonicofinaío, azacosíerol, colesfiramina, dexíroíiroxina, meglu-íol, niceriírol, nicoclonaío, ácido nicofínico, befa-sifosíerina o fiade- nol. De modo más particular, la preseníe invención íiene por objeío una composición farmacéutica que coníiene en asociación, rimonabaní, aforvasíaíina o pravasíafina, o prefereníemeníe rimonabaní y simvastaíina. Por aníidiabéfico, se eníiende un compueslo que perfenece a una de las clases siguieníes: sulfonilureas, biguanidinas, inhibidores de alfa glucosidasa, íiazolidindiona, meíiglinidas, fales como acarbosa, aceíohexamida, carbufamida, clorpropamida, glibenclamida, glibornurida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glisoxepida, glibuzol, glimidina, meíahexamida, meíformina, migliíol, naíeglinida, piogliíazona, repaglinida, rosigliíazona, íolazamida, íolbuíamida, íro-gliíazona o voglibosa. Por oíro ageníe aníi-obesidad, se eníiende un compuesío íal como amfepramona, benfluorex, benzafeíamina, indanorex, mazindol, mefenorex, melamfeíamina, D-norpseudoefedrina u olro aníagonisía de los recepíores CB-| de cannabinoides. Muy paríicularmeníe, la preseníe invención íiene por objeío una composición farmacéutica que coníiene en asociación el rimonabant y un antagonisía de los recepíores AT-i de la angioíensina II, es-pecialmeníe irbesarfán, losarían o valsarían. De modo muy paríicular, la presenfe invención tiene por objeío una composición farmacéuíica que coníiene en asociación el rimonabaní y el irbesaríán o la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida y el irbesaríán, así como una composición farmacéufica que coníiene en asociación rimonabaní, irbesaríán e hidrocloroíiazida o N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida, irbesaríán e hidrocloroíiazida. Según ofro modo de realización paríicular, la preseníe invención tiene por objefo una composición farmacéuíica que coníiene en asociación el rimonabaní y la simvasíaíina. Según oíro aspecío de la invención, el aníagonisfa de los recepíores de cannabinoides, derivado de pirazol, elegido eníre el rimonabaní y la N-piperidino-5-(4-bromofen¡l)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida, y el oíro principio acíivo asociado se pue-den adminisírar de manera simulfánea, separada o escalonada en el íiempo. Por "uso separado", se eníiende la adminisíración en el mismo íiempo, de dos compuesíos de la composición según la invención, cada uno comprendido en una forma farmacéuíica distinta. Por "uso escalonado en el tiempo" se entiende la administración sucesiva del primer compuesto de la composición según la invención, comprendido en una forma farmacéutica y, a continuación, el segundo compuesto de la composición según la invención, comprendido en una forma farmacéutica distinía. En el caso de esía "uso escalonado en el íiempo", el lapso de íiempo eníre la adminisíración del primer compuesfo de la composición según la invención y la adminisíración del segundo compuesío de la misma composición según la invención no excede generalmeníe de 24 horas, y puede ser superior si uno u oíro de los compuesíos se presenfa en una formulación farmacéuíica que permiíe, por ejemplo, una adminisíración semanal. Las formas farmacéuticas, que comprenden o bien uno solo de los compuesíos consíiíuíivos de la composición según la invención, o bien la asociación de los dos compuesíos, o llegado el caso, de íres compuesíos, que se pueden emplear en los difereníes íipos de utilizaciones descrifos aquí aníeriormeníe, pueden ser apropiadas, por ejemplo, para adminisíración oral, nasal, pareníeral o íransdérmica. Así, en el caso de un "uso separado" y de un "uso escalonado en el íiempo" dos formas farmacéuíicas disíinías pueden ser desfinadas a la misma vía de adminisíración o a vías de adminisfración difereníes (oral y íransdérmica u oral y nasal o pareníeral y íransdérmica, eíc). Así pues, la invención se refiere íambién a un kií que coníiene un aníagonisía de los recepíores CBi de cannabinoides, deriva-do de pirazol, elegido eníre el rimonabaní y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida, y ofro principio acíivo o, llegado el caso, dos principios acíivos asociados, en el que dicho aníagonisía de los recepíores Cß1 de cannabinoides, derivado de pirazol, y dicho principio acíivo o, llegado el caso, dos principios acíivos asociados, esíán en comparíimeníos disíiníos y en condiciones semejaníes o difereníes, y se desíinan a ser adminisíra-dos de manera simulíánea, separada o escalonada en el tiempo. EJEMPLO 1 : Acción del rimonabanf sobre las íasas séricas de lípidos en el raíón obeso. Se ha esíudiado el efecío de un iraiamienfo de larga dura- ción (2 meses) con rimonabant, en ratones con obesidad establecida. Se ha realizado el estudio en ratones que reciben o bien un régimen alimentario normal o bien un régimen alimentario graso. La obesidad se ha desarrollado en los raíones que reciben un régimen graso y se ha esfabilizado después de 5 meses. Se han dividido entonces los raíones en 3 grupos: grupo 1 : manienimienío del régimen alimeníario graso y tra-famienfo por vía oral duraníe 2 meses con rimonabaní a 1 0 mg/kg/día, en agua con 0, 1 % de Tween 80 (vehículo) ; grupo 2: maníenimienío del régimen alimenfario graso y adminisíración del vehículo (agua + 0, 1 % de Tween 80) ; grupo 3: vuelía a un régimen alimenfario normal y adminisíración del vehículo (agua + 0,1 % de Tween 80) ; el grupo 4 esfá consíiíuido por raíones que reciben desde el principio un régimen alimenfario normal y el vehículo. Después de 5 meses de régimen graso, los raíones presen-íaban una ganancia de peso de 46% y un aumenío marcado de las ía-sas séricas de lepíina, insulina, glucosa y colesíerol íoíal. Se ha medido para esíos raíones obesos las íasas de HDLc (colesíerol de lipoproíeína de alfa densidad) y de LDLc (colesferol de lípido de baja densidad) y se ha observado un aumenío de esías íasas, acompañado de una disminución de la relación HDLc/LDLc. Después de 2 meses de íraíamienío con el rimonabaní, el peso de los ratones del grupo 1 ha disminuido en 34,5 + 0,8 g , es de-cir en las mismas proporciones que el de los ratones del grupo 3 que han vuelío a un régimen alimeníario normal (33,7 + 0,6 g). Del mismo modo, después de 2 meses de íraíamienío con el rimonabaní, los raíones del grupo 1 han presenfado una reducción de las íasas séricas de lepíina, de insulina y de glucosa; de la misma forma esías íasas han sido reducidas para los raíones del grupo 3. Los daíos medidos eníonces de las conceníraciones de los íriglicéridos y de las lipoproíeínas del colesíerol se regisíran en las íablas que siguen: TABLA 2 Disíribución de los íriglicéridos y del colesferol en los raíones obesos después de 2 meses de íraíamienío o de la vuelía a un régimen normal.

TABLA 3 Disíribución de las fracciones del colesíerol en los raíones obesos después de 2 meses de íraíamienío o de la vuelía a un régimen nomal. n: número de animales. En las íablas 2 y 3, se ve que el íraíamienfo con el rimonabant, tal como se ha administrado a los animales del grupo 1 , corrige la hipertrigliceridemia observada en los animales someíidos a un régimen alimenfario graso (grupo 2). En las íablas 2 y 3, se ve que el íraíamienío con el rimonabaní permiíe bajar la íasa de colesíerol íoíal, pero no normalizarla; esíe mismo íraíamienío permiíe normalizar la íasa de LDLc con la consecuencia de aumeníar la relación HDLc/LDLc. Se puede concluir que el íraíamienío con el rimonabaní produce modificaciones favorables en el perfil plasmático de los lípidos y esío es así aunque los raíones se manfengan bajo un régimen alimen-íario graso: en efecío, aunque la reducción de la íasa de colesterol íofal sea modesía, el íraíamienío normaliza la íasa de íriglicéridos y de LDLc maníeniendo a la vez en un nivel elevado la íasa "proíecfora" de HDLc, por eso la relación HDLc/LDLc es mayor en los animales obesos que hayan seguido el íraíamienío con el rimonabanf que en los animales obesos íraíados con el vehículo solo, que hayan sido sometidos a un régimen alimentario graso o normal. EJEMPLO 2: Acción del rimonabant sobre los parámetros lipidíeos en la clínica, después de 4 semanas de traíamienío. Se ha realizado un ensayo clínico duraníe 4 semanas sobre 287 pacieníes obesos cuyo índice de masa corporal (BMI) esfaba comprendido eníre 30 y 40. Después de haber recibido el placebo duraníe 2 semanas, los pacieníes han sido disíribuidos al azar para recibir dosis de 5, 1 0 o 20 mg/día de rimonabanf o de placebo. Se ha efecíuado una visiía de conírol 4 semanas después del final del írafamienío. Duranfe la duración del esíudio, se ha pedido a los pacien-fes seguir un régimen hipocalórico (déficií de 500 kcal/día). Los resulíados observados al final del íraíamienío se regisíran en la íabla siguieníe: TABLA 4 p < 0,005 freníe al grupo placebo. * p < 0,01 freníe al grupo placebo. ** p < 0,05 frenfe al grupo placebo.

Se consíaía que la disminución de peso en los sujeíos íraíados con el rimonabanf va acompañada de una íendencia a la disminución de los íriglicéridos así como de un aumenío de los HDLc. Parale-lameníe, la glucemia permanece esíable o disminuye discreíamenfe para los pacieníes de los grupos íraíados con el rimonabaní, mieníras que la glucemia de los pacieníes del grupo placebo aumenía. Se ha observado íambién en los pacienfes obesos la influencia del írafamienío con el rimonabaní sobre difereníes paráme-íros biológicos, íenidos en cuenfa en la evaluación del síndrome me-íabólico íales como los definidos por ATP III . Esío se íraduce por una íendencia a la mejoría del síndrome meiabólico en los pacieníes íraíados con el rimonabaní. EJEMPLO 3: Acción del rimonabaní sobre los parámeíros lipidíeos y la prevalencia del síndrome mefabólico en la clínica, después de 12 me-ses de íraíamienío. El esíudio clínico Rio Lipids, llevado a cabo duraníe 12 meses en 1036 sujeíos obesos con dislipidemias, compara el efecío del rimonabaní a la dosis de 20 mg freníe a un producío placebo en la reducción de peso, en la mejora de los parámeíros lipidíeos y en la prevalencia del síndrome meíabólico. El grupo íraíado y el grupo placebo se someíen a un régimen alimenfario hipocalórico. Los pacieníes íraíados con rimonabaní a la dosis de 20 mg duraníe 12 meses presenían una pérdida de peso de 6,3 + 0,5 kg superior a la observada en el grupo placebo (p < 0,001 ). En esía misma población, el aumenío de la íasa de HDL-c de 1 1 ,3 + 1 ,7 % supera a la observada en el grupo placebo. La bajada de la fasa de friglicéridos en el grupo íraíado de 12,2 + 3,7 (p < 0,001 ) supera la del grupo placebo. Se ha consíafado igualmenie un aumenío de la adiponecíina de 5,8 + 2,7 µg/ml a 8,2 + 4,2 µg/ml al término del año de fraíamienio con el rimonabaní a la dosis de 20 mg. La adiponecíina refleja el esíado de insulinorresisíencia: la variación de su íasa es inversamenfe proporcional a la de la insulinorresisíencia. Así, en el preseníe caso, el aumenío de la íasa de adi-ponecíina indica la disminución de la íasa de insulino-resisíencia. Finalmente, en el grupo traíado con el rimonabaní, el 60,2% de los pacieníes dejan de preseníar las caracíerísíicas del síndrome meíabólico, mieníras que la proporción es del 40,4 % en el grupo placebo (p < 0,001 ). Así, esíando someíido el grupo placebo al mismo régimen alimenfario hipocalóírico que el grupo íraíado, parece que el rimonabaní íiene un efecío propio sobre la disminución del síndrome meíabólico. Así, en un ensayo clínico duranfe un año, se observa la ac-ción del rimonabaní sobre los parámefros de la dislipidemia, sobre varios elemeníos consíifufivos del síndrome mefabólico y sobre el propio síndrome meíabólico. EJEMPLO 4: Efeclo del rimonabaní sobre la esíeaíosis y la esfeato-hepatitis en la rata obesa. El efecto del rimonabant sobre la esfeatosis y la esíeatohe- pafifis ha sido esíudiado en las raías Zucker obesas fa/fa. Las raías Zucker obesas fa/fa, cuyos recepíores de la lepíi-na son funcionalmeníe defecíuosos, muesíran una obesidad asociada con la hiperlepíinemia, la hiperinsulinemia, la dislipidemia y presenlan una esíeaíohepaíiíis. Para esíe esíudio se han formado 3 grupos: - Grupo de raías delgadas/vehículo: raías Zucker delgadas fraíadas con el vehículo (agua y 0, 1 % de Tween 80). - Grupo de raías obesas/vehículo: rafas Zucker obesas fa/fa íraíadas con el vehículo (agua y 0, 1 % de Tween 80). - Grupo de ralas obesas/rimonabanf: raías Zucker obesas fa/fa íraíadas por vía oral duraníe 2 meses con el rimonabanf a 30 mg/kg/día, en el vehículo (agua y 0, 1 % de Tween 80). Después de 2 meses de íraíamienlo, se miden para cada raía el peso corporal y el peso del hígado y se realiza un análisis his-íopaíológico de la carga grasa de los hígados. Los resulíados mueslran que la relación de los pesos hígado/cuerpo es 41 % más elevada en el grupo de raías obesas/vehículo en comparación con el grupo de raías delgadas/vehículo. El íraíamiento de las ratas obesas fa/fa con el rimonabant reduce en un 80% el aumento de la relación de los pesos hígado/cuerpo, observada en las ratas del grupo obesas/vehículo, para conseguir una relación comparable a la observada en el grupo de ratas delgadas/vehículo (Tabla 5). TABLA 5 Reducción de la relación de los pesos hígado/cuerpo en las raías Zucker obesas fa/fa después de un íraíamienío de 2 meses con el rimonabaní ** : p< 0,01 comparado con el grupo de raías delgadas/ vehículo # #: p< 0,01 comparado con el grupo de ralas obesas / vehículo. Los análisis hislopatológicos de la sobrecarga grasa de los hígados muestran que los hígados del grupo de raías obesas/vehículo, presenlan una sobrecarga grasa imporíante. El traía-miento de estas ratas con el rimonabant induce la desaparición de esta sobrecarga grasa. Los cortes de hígados del grupo de ratas obe-sas/rimonabaní muesfran un perfil hisfológicameníe comparable al de los corles de hígados del grupo de ratas delgadas/vehículo. Estos datos muesíran que el íraíamiento con el rimonabant reduce fuertemeníe la sobrecarga grasa del hígado de las raías obesas fa/fa, es decir la esíeaíosis hepática. EJEMPLO 5: Acción del rimonabaní y del irbesarlán sobre las tasas plasmáticas de lípidos en la rata obesa. El efecto del rimonabanf solo o en asociación con el irbesar-tán ha sido esíudiado en la rala Zucker obesa fa/fa. Para esíe estudio se han formado 7 grupos: grupo 1 : ratas Zucker delgadas trafadas con el vehículo, grupo 2: raías Zucker obesas fa/fa íraíadas con el vehículo, grupo 3: rafas Zucker obesas fa/fa íratadas con el rimonabant a 1 mg/kg/día, grupo 4: ratas Zucker obesas fa/fa tratadas con el rimonabant a 3 mg/kg/día por hueso, grupo 5: ratas Zucker obesas fa/fa íratadas con el irbesartán a 3 mg/kg/día por hueso, grupo 6: raías Zucker obesas fa/fa íraíadas con el rimonabaní a 1 mg/kg/día por hueso y con el irbesaríán a 3 mg/kg/día por hueso, grupo 7: raías Zucker obesas fa/fa fraíadas con el rimonabant a 3 mg/kg/día por hueso y con el irbesartán a 3 mg/kg/día por hueso. Después de 3 meses de traíamiento, la asociación rimonabant + irbesartán redujo significativamente las tasas plasmáticas de colesterol y de triglicéridos en las raías Zucker obesas fa/fa. Se constaía una sinergia de efecto entre el rimonabant y el irbesartán. La adminisíración de los 2 compuesíos asociados mejora la relación HDLc/LDLc para los animales íratados. EJEMPLO 6: Composición farmacéutica Para la administración a los pacientes, el rimonabant se formula en composiciones farmacéuticas que se preparan por granulación húmeda.

* La Povidona se define en la Farmacopea Europea como sigue: poli(1 -(2-oxo-1 -pirrolidinil)etileno) y esíá consíituida por polímeros lineales de 1 -vinilpirrolidin-2-ona. Preferiblemente, los comprimidos se recubren utilizando un excipiente apropiado.

Claims (21)

1. REIV1NDICACI0NES 1 . El uso de un compuesío aníagonisía de los receptores CB-| de cannabínoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2)4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, para la preparación de medicamentos útiles en el traíamiento y prevención de las enfermedades asociadas con la obesidad y/o con las dislipidemias elegidas entre el síndrome metabólico, los riesgos cardiovasculares y las enfermedades hepáticas.
2. 2. El uso según la reivindicación 1 , para la prevención y el traíamienío de las dislipidemias.
3. 3. El uso según la reivindicación 1 , para la prevención y el tratamienío del síndrome metabólico.
4. 4. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , para la prevención y el tralamiento de los riesgos cardiovasculares asocia-dos con la obesidad y/o con las dislipidemias.
5. 5. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 , para la prevención y el tratamiento de las enfermedades hepáticas asociadas con la obesidad y/o con las dislipidemias.
6. 6. El uso según la reivindicación 5, para la prevención y el tratamiento de la esteatosis y/o de la esteaíohepatiíis no alcohólica.
7. 7. El uso según la reivindicación 1 , en la que el antagonis-ta de los receptores CB-i de cannabinoides se asocia con otro principio activo elegido entre una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonista de los receptores ATi de la angiotensina II, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético; - un antagonista calcico; - un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemianíe ; - un antidiabético; - otro agente anti-obesidad.
8. 8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el compuesío antagonista de los receptores CB-j de cannabinoides es el rimonabant.
9. 9. El uso según la reivindicación 8, en la que el rimonabant se utiliza a una dosis comprendida entre 5 mg y 50 mg.
10. 10. Una composición farmacéuíica que coníiene en asocia-ción un compuesío aníagonista de los receptores CB-] de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida y otro principio activo elegido entre una de las clases íerapéuticas siguieníes: - un antagonista de los receptores ATÍ de la angiotensina I I, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético; - un antagonisía calcico; - un beta-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico; - un antihiperlipemiante o un antihipercolesterolemiante ; - un antidiabéíico; - otro agente anti-obesidad.
11. 1 1 . Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un compuesto antagonista de los receptores CB-i de cannabinoides elegido eníre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida y un anfagonisfa de los receptores AT! de la angiotensina II, solo o asociado con un diurético.
12. 12. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 1 1 , que contiene en asociación el rimonabant y el ¡rbesartán.
13. 13. Una composición farmacéuíica, según la reivindicación 1 1 , que coníiene en asociación el rimonabaní, el irbesartán y la hidro-clorotiazida.
14. 14. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un antagonisla de los receptores CB-] de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida y un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético.
15. 15. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un antagonista de los receptores CB-| de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida y un antagonista calcico.
16. 16. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que coníiene en asociación un anlagonisfa de los recepíores CB-j de cannabinoides elegido eníre el rimonabaní y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida y un befa-bloqueante, solo o asociado con un diurético o con un antagonista calcico.
17. 17. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un antagonista de los receptores CB-j de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida y un an-tihiperlipemiante o un aníihipercolesíerolemiante.
18. 18. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un antagonisla . de los receptores CB-| de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-eíilpirazol-3-carboxamida y un anti-diabético.
19. 19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 18, que contiene en asociación el rimonabant y la simvastaíina.
20. 20. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que contiene en asociación un antagonisla de los receptores CB-] de cannabinoides elegido entre el rimonabant y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida y otro agente anti-obesidad.
21. 21 . Un kit que contiene un antagonisfa de los recepíores CB-| de cannabinoides, derivado del pirazol, elegido eníre el rimona-baní y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4- etilpirazol-3-carboxamida y otro principio activo elegido entre los principios activos de una de las clases terapéuticas siguientes: - un antagonista de los receptores AT-i de la angiotensina I I , solo o asociado con un diurético o con un antagonisía calcico; - un inhibidor de la enzima de conversión, solo o asociado con un diurético; - un antagonista calcico; - un beta-bloqueaníe, solo o asociado con un diurético o con un aníagonisía calcico; - un aníihiperlipemianíe o un aníihipercolesíerolemianíe ; - un aníidiabéíico; - otro agente anti-obesidad.