MX2007008129A - Perfusion retrograda de localizaciones de tumores. - Google Patents

Abstract

Un sistema y metodo que permite monitorear y localizar una ruta in vivo y una imagen visible de esa ruta, para la perfusion retrograda de un tumor con un agente terapeutico. Una vez que se localiza la ruta, se confirma la trayectoria para el flujo del agente terapeutico al tumor con un circuito cerrado. Entonces, el agente terapeutico se introduce al circuito cerrado a traves de la perfusion retrograda, para tratar el tumor. El numero de tipos y cantidades de los agentes tratantes pueden ajustarse y observarse mientras avanza el tratamiento.

Description

PERFUSIÓN RETROGRADA DE LOCALIZACIONES DE TUMORES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos y sistemas para suministrar terapia a sitios de órganos y a localizaciones de tumores, en particular. Más específicamente, la presente invención provee un sistema y un método nuevos y mejorados para suministrar quimioterapia, terapia de genes u otros agentes terapéuticos, a sitios enfermos o cancerosos, y en particular a tumores sólidos. 2. Descripción de la técnica relacionada Las patentes estadounidenses No. 4,714,460, 4.867,742 y 4,883,459, de cada una de las cuales el solicitante es inventor, están relacionadas con métodos y sistemas para estudiar y tratar tumores in situ, en el cuerpo de un paciente sometido a perfusión retrógrada. Si bien las técnicas de perfusión retrógrada han sido consideradas como posiblemente ventajosas y útiles, ha habido titubeos para intentar una experimentación amplia usando las técnicas de esas patentes. También existen varios problemas todavía sin resolver, que han obstaculizado los intentos en esta área para el tratamiento de tumores, independientemente del método o del sistema propuestos . Ha habido incertidumbre o puntos ciegos en el procedimiento de suministro, en relación con la ruta de desplazamiento o la trayectoria que sigue un agente terapéutico durante la infusión o durante el procedimiento de tratamiento. Esto, a su vez, ha hecho que los resultados no sean predecibles con respecto a la ruta o las rutas que sigue un agente terapéutico, una vez que se ha administrado el agente por medio de técnicas convencionales de suministro intravenoso. Otro problema ha implicado absorciones inadecuadas y una distribución lejos de la óptima, en tumores in vivo. Como ha sido señalado en las patentes estadounidenses previas del solicitante, el flujo sanguíneo del tumor es impedido de esa manera, midiendo únicamente de dos a quince por ciento de la que corresponde al tejido circundante, y esta circulación obstaculizada distingue la vasculatura del cáncer. La probabilidad de que la sangre fluya a través de las derivaciones V—V es bastante menor que la probabilidad de que la sangre fluya a través de la vasculatura normal. Por consiguiente, en cualquier intento por suministrar quimioterapia a un tumor, la probabilidad de que el fármaco se disemine en el resto del cuerpo es bastante mayor que la probabilidad de que llegue al tumor. Hubo problemas al dejar claro que el tumor (en lugar de todo el cuerpo) recibía una dosis significativamente alta, y la duración de la exposición al agente de tratamiento. Otro problema estaba en determinar y controlar las rutas de suministro del fármaco dentro de un sitio de destino, así como la de extraer cualquier exceso de fármaco . Un problema final es el aislamiento del agente de tratamiento al área del tumor en el paciente. Hay ciertos agentes que han demostrado ser efectivos en el tratamiento quimioterapéutico de tumores, pero que tienen efectos colaterales potencialmente severos. Un ejemplo es la doxorrubicina, obtenible bajo la marca ADRIAMYCIN®, que ha estado siendo usada como un fármaco anticanceroso desde hace varios años. Esa composición ha sido usada para tratar muchas formas de cáncer, incluyendo cáncer de mama y de estómago, linfomas y mielomas múltiples. Sin embargo, se han presentado efectos colaterales severos. Un efecto colateral común, si no es controlada la dosis, ha sido una cardiomiopatía dilatada. El uso de esta sustancia química para tratar tumores ha sido limitado, cuando se lo administra sistémicamente, debido a su efecto colateral tóxico sobre el corazón del paciente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En pocas palabras, la presente invención provee un método nuevo y mejorado de perfusión venosa retrógrada de un tumor en el cuerpo de un paciente, y una unidad de tratamiento para esa perfusión. De acuerdo con el método de la presente invención, se pone en posición un catéter de infusión dentro de la vasculatura de un vaso de destino en el cuerpo del paciente, cerca del tumor. Se pone en posición un catéter de extracción dentro de la vasculatura del vaso de destino, distal con respecto al catéter de infusión, y cerca del tumor. Se coloca un catéter de presión venosa dentro de la vasculatura del vaso de destino, entre el catéter de infusión y el catéter de extracción. De esa manera se forma una trayectoria de flujo en circuito cerrado, entre el catéter de infusión que está en su posición y el catéter de extracción que está en su posición, a través del vaso de destino. Se monitorea la presión venosa en la trayectoria de flujo en circuito cerrado, y luego se hacen circular fluidos a través de la trayectoria de flujo en circuito cerrado. Los fluidos circulados en diferentes momentos pueden ser diferentes, para diferentes propósitos. El primer fluido es un fluido salino para determinar que se haya obtenido la trayectoria de flujo en circuito cerrado. El siguiente fluido que se va a hacer circular es una solución que contiene colorante, de modo que se pueda obtener una imagen visible de la trayectoria de flujo en circuito cerrado. Finalmente se puede hacer circular a continuación un fluido de tratamiento o varios fluidos de tratamiento. La unidad de tratamiento de acuerdo con la presente invención tiene la forma de un catéter de extracción para ponerlo en posición dentro de la vasculatura venosa de un vaso de destino en el cuerpo del paciente, cerca del tumor, junto con un catéter de infusión localizado dentro del catéter de extracción para colocarlo en posición dentro de la vasculatura venosa del vaso de destino. El tratamiento incluye también un catéter que monitorea la presión venosa, para ponerlo en posición dentro de la vasculatura del vaso de destino, entre el catéter de infusión y el catéter de extracción. Se puede montar un transductor de presión ya sea dentro del catéter que monitorea la presión venosa, o externamente con respecto al cuerpo del paciente. En virtud de la posición de los tres catéteres, en relación de unos con otros y con respecto al vaso de destino, se establece un diferencial de presión en la red de catéter, entre la punta del catéter de infusión o empuje y la punta del catéter de extracción o tracción, entre el catéter de empuje y el catéter de tracción, entre el catéter de extracción o de presión venosa central y el catéter de empuje, y entre la red de catéteres y el espacio de control de la vasculatura venosa. De esa manera, el tratamiento de perfusión está de acuerdo con la dinámica de fluido y los principios de flujo. Sin embargo, no hay necesidad de establecer o definir ecuaciones específicas de flujo de fluido para el movimiento, explícitamente, a fin de verificar que se establezcan y se mantengan las trayectorias de flujo de fluido de perfusión apropiadas y las relaciones. La unidad de control o de tratamiento, cuando está en posición y es monitoreada con la presente invención durante su uso y su operación, computa implícitamente la solución a las ecuaciones de movimiento para la red, y efectúa el tratamiento de perfusión de acuerdo con las trayectorias de flujo y las relaciones deseadas. Esto se hace sin recurrir al uso explícito de cálculos, números, ecuaciones matemáticas o ecuaciones físicas de movimiento, y dicha posición apropiada de la unidad de control durante su uso efectúa esas clases de tareas de cómputo. Dos ejemplos o modelos ayudarán a explicar, por analogía, las clases de ecuaciones diferenciales del movimiento que son solucionadas implícitamente por la operación de la unidad de control. Uno es un modelo de flujo de agua que forma cascadas; el otro es un modelo de una multitud en movimiento. En el modelo del flujo de agua, el tamaño y la forma de los catéteres influyen en el movimiento del fluido a través de los catéteres. También el movimiento de fluido en paralelo y en direcciones opuestas, así como la orientación a través de los catéteres y a través de los lechos vasculares, obedece a leyes físicas relacionadas con la presión, la velocidad de flujo y el volumen. En el modelo de la multitud en movimiento, el tamaño y la forma de los catéteres influye en el movimiento de las partículas a través de los catéteres. También el movimiento de partículas a través de la red sigue las leyes físicas relacionadas con la presión, la velocidad de flujo y el volumen .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Se puede obtener una mejor comprensión de la presente invención cuando se examine la descripción detallada que se expone más adelante, conjuntamente con los dibujos anexos, en los que: La figura 1 es una fotografía de un modelo sumamente simplificado del sistema circulatorio en el hígado de un animal . Las figuras 2A y 2B son vistas isométricas de porciones del sistema de catéter de la presente invención. La figura 3 es un diagrama esquemático de un sistema de perfusión de acuerdo con la presente invención. La figura 4 es un diagrama esquemático de un procedimiento de tratamiento con el sistema de perfusión de la figura 3. La figura 5 es un dibujo esquemático de un hígado que recibe tratamiento durante un procedimiento, con un sistema de perfusión de la presente invención. La figura 6 es una fotografía de un modelo como el de la figura 1, con un catéter de acuerdo con la figura 2A. La figura 7 es una fotografía de un hígado de animal, después de un procedimiento de tratamiento de perfusión de acuerdo con la presente invención. La figura 8 es una imagen de exhibición de un hígado de animal durante un procedimiento de tratamiento de perfusión de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En los dibujos, está mostrado en la figura 1 un modelo fotográfico del sistema circulatorio del flujo sanguíneo en el hígado de un animal, en este caso, un humano. El hígado L está localizado en el cuerpo en comunicación, a través del conducto biliar común D, con la vesícula biliar G. Tal como se indica en 10, la arteria hepática conecta con el hígado L y le transporta sangre, con el propósito de producir bilis, producir proteínas, desintoxicar la sangre y otras funciones del hígado. En el tratamiento de tumores en otros órganos, se aplica un enfoque similar. En el caso de un tumor de riñon, por ejemplo, la arteria renal lleva sangre desde la aorta al riñon, mientras que la vena renal lleva la sangre desde el riñon hasta la vena cava inferior. Con el propósito de efectuar la perfusión retrógrada, el acceso a un tumor del riñon sería a través de la vena cava inferior hacia la vena renal . Adicionalmente, también se puede efectuar la perfusión retrógrada por medio del acceso percutáneo a cualquier órgano, mediante lo cual se accede directamente al drenado venoso del órgano de destino, a través de una incisión. En cualquier órgano dado, el punto de referencia para el proceso de perfusión retrógrada es el sitio del drenado venoso del órgano. Las otras trayectorias principales de flujo sanguíneo en el hígado, además de la arteria hepática 10, también están indicadas en la figura 1, que incluye la vena portal, que está indicada en 12, y la vena cava inferior, que está indicada en 14. La sangre entra en el hígado L desde el corazón, a través de la arteria hepática 10, y desde el estómago, los intestinos y otras partes del tracto digestivo, a través de la vena portal 12. La sangre que entra desde la arteria hepática 10 y la vena portal 12 se une y pasa a través del hígado L a una serie de venas hepáticas (figura 5) , que incluyen la vena hepática izquierda 16, una vena hepática intermedia 18 y una vena hepática derecha 20. Las venas hepáticas 16, 18 y 20 recogen sangre a medida que es procesada en el hígado L y vacían hacia la vena cava inferior 14. Como se puede ver en la figura 1, la arteria hepática 10 y las venas 12, 16, 18 y 20 únicamente son las principales trayectorias de flujo sanguíneo a través del hígado L. Tal como se indica en la figura 1, hay un número considerable de otras trayectorias distintas de flujo sanguíneo, más pequeñas o mínimas, o venas que se ramifican y están en comunicación de flujo con las principales trayectorias de flujo. Debido a su número no se les han asignado indicadores de referencia en la figura 1. Dichas estructuras que se ramifican son ejemplos de la arquitectura fractal encontrada comúnmente en una gran variedad de sistemas fisiológicos, incluyendo los sistemas respiratorio, circulatorio y nervioso. Se pueden ver ejemplos de anatomía fractal en las estructuras anatómicas, tales como los árboles arterial y venoso hepáticos, mostrados en la figura 1. En oposición a las formas geométricas clásicas, que son uniformes y regulares, teniendo dimensiones de entero, tal como uno, dos y tres por línea, superficie y volumen, los fractales tienen una dimensión fraccional entre uno y dos, y exhiben un patrón de sub-patrones repitientes a menor escala, que se parecen a un patrón de escala mayor; que se denominan con propiedad similitud propia o invariabilidad de escala. Dicha escalación fractal se observa en los pulmones, los tubos bronquiales, los capilares, el recubrimiento intestinal y los conductos biliares; y el corazón comprende diversas redes fractales que incluyen las arterias y las venas coronarias, las fibras que unen las válvulas a la pared del corazón; los propios músculos cardiacos, y el sistema de His-Purkinje, que transmite los impulsos eléctricos desde el atrio al ventrículo.

Las estructuras fractales exhiben otra propiedad importante, la relación entre perímetro y área. Una ventaja fisiológica de las estructuras fractales con similitud propia es que sirven para una función fisiológica común que ha sido caracterizada en la literatura como "transporte rápido y eficiente por un sistema complejo, distribuido espacialmente". En el caso del sistema de conducción eléctrica ventricular, la cantidad transportada es el estímulo eléctrico que regula la sincronización de la contracción cardiaca. Para la vasculatura, las ramificaciones fractales proveen una red rica, redundante, para la distribución de 02 y de nutrientes y para la recolección de C02 y de otros productos de desecho metabólico. Una variedad de otros sistemas de órganos contienen estructuras fractales que sirven para funciones relacionadas con la distribución de información (sistema nervioso) absorción de nutrientes (intestino) así como para la recolección y transporte (sistema de conductos biliares, cálices renales) . Nonlinear Dynamics, Fractals and Chaos Theory: Impl ications for Neuroautonomic Heart Rate Control in Heath Disease, Ary L. Goldberger, 6-8. Adicionalmente el hígado modelo L de la figura 1, aunque aparentemente detallado, más bien es conceptual, ya que únicamente está representado un cierto número de las trayectorias de flujo sanguíneo mínimas, debido a los límites en la posibilidad de formar representaciones tangibles de muchas de las trayectorias de flujo mínimas. El hígado, como en el caso de otros órganos o regiones del cuerpo, en realidad tiene una cantidad de otras venas y trayectorias de flujo sanguíneo menores, que son difíciles de discernir y de visualizar. Adicionalmente, el sistema circulatorio incorporado en el modelo del hígado L, es una manifestación física tangible de las trayectorias de flujo sanguíneo en un momento fijo. También existe una estructura de flujo sanguíneo similar en otros órganos del cuerpo. Consecuentemente, el hígado, como se ilustra en la figura 1, está dado a manera de ejemplo. Se debe entender que las técnicas de perfusión de la presente invención, que van a ser descritas más adelante, son igualmente aplicables a otros órganos y otras porciones del cuerpo . En los humanos u otros animales, el flujo de sangre en las trayectorias de flujo a través de un órgano, tal como el hígado, fluctúa tanto en la presión como en la velocidad de flujo, en respuesta al ritmo cardiaco y a la presión sanguínea. Como resultado, cuando un órgano que está siendo investigado es observado a través de sistemas formadores de imagen del cuerpo, como una imagen exhibida por un médico que está tratando, el órgano aparece muy parecido a una imagen turbia o borrosa. Así pues, al tratar un órgano, las imágenes exhibidas son menos articuladas y definidas en el cuerpo que los modelos de trayectoria de flujo idealizados, simplificados, como el ilustrado en la fotografía de la figura 1. Tal como se mencionó más atrás, se sabe que hay agentes quimioterapéuticos que tienen efectividad demostrada en el tratamiento de tumores. Sin embargo, su uso ha estado limitado de manera importante por el efecto colateral indeseable de toxicidad sistémica para otros órganos u otras partes del cuerpo. Aunque los esfuerzos anteriores por obtener la perfusión retrógrada, como se ejemplifica en las patentes estadounidenses del solicitante, mencionadas más arriba, han mostrado promesas, todavía es una meta por alcanzar la certidumbre de la localización y el aislamiento del área del cuerpo del paciente que está recibiendo un agente quimioterapéutico. Esto sigue siendo cierto para los agentes quimioterapéuticos de cualquier tipo, pero en particular para aquellos que tienen efectos colaterales sistémicos indeseables, ya sea toxicidad o algún otro efecto indeseable. La presente invención provee un método y un aparato para la perfusión retrógrada de un paciente con un agente terapéutico, en un circuito de flujo controlado, a presión regulada, en un circuito cerrado in vivo, en la vasculatura del paciente. El aparato de la presente invención adopta la forma de un sistema P de perfusión retrógrada, que incluye una unidad F de control de flujo o de administración (figuras 2A y 2B) , que se introduce en el cuerpo del paciente. La unidad F. de control de flujo está en comunicación de fluido con una unidad externa U (figuras 3 y 4) con monitores y bombas con las cuales los médicos que están tratando y su personal, pueden administrar el agente terapéutico, incluso uno que tenga toxicidad sistémica sustancial, mediante perfusión en una ruta de flujo de circuito cerrado, a presión regulada, in vivo. Típicamente, se provee uno o más monitores visuales M para exhibir imágenes formadas, por ejemplo, por fluoroscopia o por tomografía axial computarizada, o por explorador CAT S. Los monitores M permiten que el médico o los médicos que efectúan el tratamiento obtengan confirmación visible de la formación, el establecimiento y la operación de la ruta de flujo in vivo. La unidad F de control de flujo, interna, es un sistema de varios catéteres, introducidos dentro del sistema vascular del paciente, en un sitio adecuado, por ejemplo, mediante corte en la femoral o en el cuello, dependiendo del órgano o de la porción del cuerpo del paciente que vaya a recibir el agente terapéutico. La unidad F de control de flujo incluye tres catéteres, que se pueden configurar para ser montados concéntricamente entre sí (figura 2A) , o pueden tener dos de los catéteres contenidos separadamente (figura 2B) dentro de un tercer catéter o catéter exterior mayor. En una unidad de control de flujo 30, de acuerdo con la presente invención, un catéter mayor 40, para extraer o impulsar fluido desde el circuito in vivo formado en la vasculatura del paciente, tiene un catéter 50 de presión venosa central, o cvp, y un catéter de infusión o empuje 60, montado concéntrica y telescópicamente en él . Como se expondrá más adelante, cada uno de los catéteres 40, 50 y 60 es colocado con su extremo próximo dentro de un vaso en la vasculatura del paciente, y su extremo distal en comunicación de flujo con la unidad externa U del sistema de perfusión P. Los catéteres de la unidad 30 de control de flujo son situados cerca del tumor que se va a tratar. En el contexto de la presente invención se pretende que "cerca del tumor" tenga la connotación de que el tumor está localizado en la vasculatura entre el catéter de infusión 60 y el catéter de extracción 40. Adicionalmente, se pretende que "cerca del tumor" , de acuerdo con la presente invención, signifique que los catéteres de la unidad 30 de control de flujo estén situados en la vasculatura del paciente, sin que haya vasculatura intermedia no ocluida presente en el área comprendida entre el catéter de infusión 60 y el catéter de extracción 40. El catéter mayor o catéter de tracción 40 es una vaina 42 de un tamaño como 10 a 12 French o Fr, con un globo 43 distal deformable, u otro mecanismo comparable para ocluir el vaso de interés en el paciente. El catéter de tracción 40 también tiene un diámetro interno suficientemente grande para acomodar el catéter de empuje 60 y el catéter de presión venosa central 50, concéntricamente y coaxialmente dentro de él. Alternativamente, si se desea, el catéter de tracción 40 puede ser suficientemente grande, tal como vaina 14 Fr, para que su extremo distal 41 pueda ser usado para ocluir una vena sin el globo 43. La longitud de la vaina 42 o catéter de tracción 40 se puede basar en el sitio del órgano y en el acceso venoso; por ejemplo, el recorte de cuello o femoral. Un tramo de vaina de aproximadamente 34 cm permite típicamente que el catéter 40 sea dirigido por medio de un procedimiento de corte yugular, al sitio del órgano de destino. La vaina 42 de preferencia es adecuadamente flexible para permitir maniobrarlo y dirigirlo de manera extensiva en la vasculatura. Sin embargo, la vaina 42 también debe ser estructuralmente robusta, lo suficiente para evitar que se pueda torcer o aplastar bajo presión. La vaina 42 tiene un alambre de guía y/o un introductor para la colocación apropiada. El alambre de guía o introductor es retirado cuando se establece el catéter de tracción 40 en la posición de circuito cerrado apropiada, in vivo. Un portillo 46 de flujo de salida (figura 4) en el catéter de tracción 40 está provisto para el propósito de extraer fluidos. Un extremo distal 47 del catéter de tracción 40 dirige el flujo de salida desde el catéter de tracción 40 a una jeringa de extracción 70 (figura 3) de la unidad externa U. Un extremo próximo 48 del catéter de tracción 40 está conectado por medio de un portillo T 72 a la jeringa de extracción o de tracción 70, para extraer fluidos . El catéter de empuje o de infusión 60 tiene propiedades similares de longitud, flexibilidad y resistencia estructural, a los del catéter de tracción o de extracción 40. El catéter de empuje 60, en la modalidad de la figura 2A, tiene una vaina 61 con un diámetro exterior de alrededor de 3 a 7 Fr, equipado con un globo deformable 62, para ocluir un vaso. La vaina 61 también está provista de una punta próxima 64 radio-opaca, para visualizar la posición del extremo próximo del catéter dentro de un vaso. El catéter de empuje 60 tiene un diámetro exterior que le permite ajustar coaxial y telescópicamente dentro del catéter 50 de presión venosa central, y el catéter de tracción 40. Una abertura 65 en la punta distal 64 del catéter de entrada 60 tiene el propósito de infundir fluidos. Un extremo próximo 67 del catéter de entrada o de infusión 60 está conectado, por medio de un portillo T 74, de la unidad externa U, a una jeringa de empuje 76, para infundir fluidos dentro del circuito in vivo, en el paciente. El catéter 50 central, de presión venosa o cvp tiene propiedades similares en cuanto a longitud, flexibilidad y resistencia estructural, a las de cada uno del catéter de empuje 60 y el catéter de tracción 40. En la modalidad mostrada en la figura 2A, el catéter de presión venosa central 50 tiene una vaina 51 con un diámetro exterior entre el del catéter de empuje 60 y el del catéter de tracción 40. El catéter 50 de presión venosa central está equipado en un extremo distal 52 con un portillo o abertura 53, y está en comunicación de fluido con un transductor de presión 54. Si se desea, el transductor de presión 54 puede estar localizado con la unidad externa U, en comunicación de fluido a través del portillo 53, con las condiciones de presión y velocidad de flujo en el circuito cerrado formado en la vasculatura del paciente por la presente invención, entre el catéter de infusión 60 y el catéter de tracción 40. El transductor de presión 54 permite vigilar la presión venosa central en el circuito cerrado para asegurar que está presente una presión venosa central estable entre el catéter de empuje 60 y el catéter de tracción 40. Un manómetro o medidor 55, u otra forma de indicación o exhibición de la lectura de presión, como se indica esquemáticamente en 55, está presente en la unidad externa U, para indicar al médico o los médicos que monitorean o están tratando, la presión venosa central percibida por el transductor 54,. El transductor de presión 54 y el manómetro indicador o dispositivo de lectura 55 están conectados al catéter de presión venosa central 50, para monitorear y rastrear la presión venosa central en la vasculatura del paciente, en el órgano que va a recibir la perfusión, entre el catéter de empuje 60 y el catéter de tracción 40. El transductor de presión 54 y el medidor indicador 55, proveen de esta manera al médico o los médicos, información acerca de las condiciones de fluido, de modo que, después de la formación del circuito cerrado en el sitio de tratamiento, se obtenga allí un estado o cuadro sostenido de referencia a la presión de fluido. Durante el siguiente ciclo de perfusión/tratamiento, las fluctuaciones o los cambios transitorios percibidos a través del transductor 54 y el catéter 50 de presión venosa central, dan al médico información valiosa para controlar con precisión y vigilar la infusión y la extracción de fluido en el sitio de tratamiento. En virtud de la posición de los tres catéteres, uno con respecto al otro, y con relación al vaso de destino, se establece un diferencial de presión en el trabajo del catéter. Una de dichas relaciones de diferencial de presión es la de una estabilidad transitoria establecida entre la punta del catéter de empuje y el catéter de presión venosa central. Otra relación es el diferencial de presión entre el catéter de empuje y el ruido de fondo de la circulación venosa del hígado. El diferencial de presión así establecido está en una orientación de avance y la dirección es desde la punta del catéter de infusión a la circulación venosa. En la orientación y la dirección opuestas, se establece un diferencial de presión entre el catéter de tracción y el catéter de presión venosa central . Se establece otro diferencial de presión entre la circulación venosa y el catéter de tracción. De tal manera, el tratamiento de perfusión de acuerdo con la presente invención va de acuerdo con los principios de dinámica y flujo de fluido. La jeringa de empuje 76 de la unidad externa U, cuando se conecta por medio del portillo T 74 al catéter de empuje 60, mide e inyecta la cantidad deseada de diversos fluidos durante el ciclo de tratamiento, ya sea solución salina, colorante o fármaco terapéutico que se vaya a infundir. La unidad externa U también incluye la jeringa de extracción 70, que está conectada, por medio del portillo T 72, al catéter de tracción 40, para recoger el fluido agotado, usado durante el tratamiento, que puede ser solución salina, colorante o fármaco, una vez que se ha infundido el fluido y se ha hecho pasar a través del sitio de tratamiento en circuito cerrado. Cada una de las jeringas 70 y 76 está conectada adicionalmente a su respectiva bomba asociada 71 y 75, tal como una bomba de infusión tipo Harvard, con el propósito de infundir y extraer la solución salina, el colorante o el fármaco, según de lo que se trate. La infusión por la jeringa 76 y la extracción por la jeringa 70 se efectúa por el médico con la unidad externa U, a la velocidad de flujo deseada, y también se establece la presión diferencial y los movimientos relacionados para impartir físicamente características a los fluidos, en el sitio de tratamiento por perfusión. La operación de las jeringas 70 y 76 y sus respectivas bombas asociadas puede automatizarse también por medio de una computadora y de un programa de software apropiado. En ese caso, la computadora y el software funcionan de acuerdo con reglajes establecidos, teniendo en cuenta diversos factores, tales como: (1) el volumen de fluido (solución salina, colorante, fármaco) que se va a infundir; (2) la velocidad de infusión del fluido o los fluidos; (3) la duración en tiempo de la infusión; y (4) la proporción de la velocidad de extracción a la velocidad de infusión. Además, un sistema de computadora y un software apropiados pueden permitir que se forme y se mantenga una base de datos. Dicha base de datos permitiría retener los datos a fin de correlacionar la ubicación de varios sitios de tratamiento de perfusión y los reglajes establecidos, así como los factores mencionados arriba, junto con el tipo y la naturaleza de las imágenes o fractales obtenidos con ellos. Esa base de datos permitiría a un médico mayor flexibilidad en el tratamiento mediante perfusión retrógrada. En la operación de la presente invención, la fase inicial de la colocación del catéter es la de ensamblar la unidad F de control de flujo, con base en el tratamiento de perfusión planificado, el sitio de tratamiento y otros factores tomados en cuenta. Se puede considerar el ensamble como una fase de ensamble secuencial. Se combinan los catéteres 40, 50 y 60 externamente, en secuencia, y se colocan secuencialmente de manera coaxial uno con relación a los otros. En una posible configuración de los catéteres, mostrada en la figura 2A, el catéter de tracción o próximo 40 es el catéter más exterior de los tres. Coaxialmente situados dentro del catéter de tracción 40 están los catéteres 50 y 60, que son colocados secuencialmente, con base en sus respectivos tamaños. En la modalidad de la figura 2A, el siguiente catéter en ser colocado coaxialmente dentro del catéter de tracción 40 es el catéter 50 de presión venosa central o cvp. Coaxialmente colocado dentro del catéter 50 de presión venosa central, está la cámara y el catéter de más adentro: el catéter de empuje o distal 60. Ensamblados telescópicamente uno dentro del otro de esta manera, los tres catéteres 40, 50 y 60 forman la unidad F de control de flujo interna. Tal como se hizo notar más arriba, en ciertos casos puede ser conveniente que los catéteres 40, 50 y 60 tengan una configuración alternativa. Por ejemplo, como se muestra en la figura 2B, un catéter externo 100 con el globo 101, sirve como catéter de tracción; y los catéteres 110 y 120, con sus respectivos globos 111 y 121, están montados separadamente y de manera no coaxial, unos de otros, sirven como catéter de presión venosa central y como catéter de infusión o de empuje, respectivamente. Las conexiones apropiadas a las respectivas jeringas y las respectivas bombas de la unidad externa U, están hechas para esos propósitos. Alternativamente, el catéter exterior 100, mostrado en la figura 2B, puede servir como catéter de presión venosa central, y el catéter 110 servir como el catéter de tracción, si se desea. De nuevo se efectúan las conexiones apropiadas a la unidad externa U, para ese propósito. La unidad de control F con los catéteres de las diversas configuraciones identificadas arriba, permite que el médico desarrolle diversas estrategias de cómo organizar externamente las presiones diferenciales entre la jeringa de empuje 76 y la jeringa de tracción 70, para mover el fluido hacia fuera, a través del sistema de perfusión P, al circuito cerrado, al sitio de tratamiento, y de regreso. El movimiento de fluido se logra bajo el control del sistema C de computadora, usando el catéter 50 de presión venosa central, que monitorea la presión, para coordinar, monitorear y visualizar los cambios transitorios en la presión venosa central, percibidos a través del catéter 50, durante la operación de la unidad de control interna F. El ensamble de la unidad de control F y la determinación final de su configuración, son ajustables con respecto a la colocación longitudinal relativa de los catéteres 40, 50 y 60, de unos con respecto a los otros. Adicionalmente, la configuración y la ubicación de los catéteres 40, 50 y 60, la velocidad y la presión del flujo de infusión y la velocidad y la presión del flujo de extracción pueden ser vigilados y ajustados "al vuelo" con el sistema de computadora C, bajo el control del médico que efectúa el tratamiento, mientras se está efectuando la perfusión retrógrada. Se pueden basar los ajustes en los requerimientos variables del vaso de destino (es decir, el diámetro, la longitud del vaso) , así como en los objetivos del tratamiento planificado, controlado, que se va a efectuar para encuadrar una búsqueda de un trozo faltante, al mismo tiempo que se trata de encuadrar una acción estratégica y un curso estratégico de tratamiento de perfusión retrógrada, incluyendo las metas a priori de una representación visual del mapeo de una forma volumétrica, basada en una forma emergente. Una representación visual (figura 8) del tipo mostrado en el monitor de video M, ilustra la colocación satisfactoria de los catéteres 40, 50 y 60, en orden dentro de un vaso de destino, en este caso, un hígado L de animal. El catéter 40 de tracción se inserta primero, en secuencia, dentro de la vena yugular externa y se dirige, con ayuda del alambre de guía 45, hacia la ubicación deseada de la vasculatura venosa del hígado, selectivamente hacia el área de destino. A continuación en el tiempo, se introduce el catéter 50 de presión venosa central estable, coaxialmente dentro del catéter de tracción 40, hasta su ubicación deseada, distal con respecto a la punta del catéter de tracción 40. Luego se introduce el catéter de empuje 60 coaxialmente dentro del catéter 50 de presión venosa central estable, y se empuja adicionalmente por medio de una ruta selectiva, hasta un punto de destino dentro del órgano de destino L. En el punto de destino, los catéteres 40 y 60 están asegurados en sus respectivas posiciones ocluidas deseadas en la vasculatura. De esta manera se completa el ensamble secuencial de la unidad de control de flujo F. En la etapa inicial anterior, los tres catéteres 40, 50 y 60 son colocados en su posición en un sitio venoso seleccionado, sin flujo a través de la unidad de control F. Con los catéteres en su sitio y sin iniciar el flujo, la medición de la presión venosa central por el transductor 54 da un modelo inicial, en tiempo real, de la dinámica de fluido del sistema de la sangre en el sitio de tratamiento.

Puede decirse que el sistema descrito de esta manera tiene a la vez propiedades fijas y variables. Las propiedades fijas se refieren a la posición fija de cada uno de los tres catéteres. Las propiedades variables se refieren tanto a la dinámica del ruido de fondo de la circulación hepática, o sea, la arteria hepática, la vena portal y las venas hepáticas, como a la hidrodinámica variable de las trayectorias de fluido y los movimientos ondulares inducidos por las acciones de los catéteres de empuje, de tracción y central. Los aspectos fijos y variables del sistema se acoplan entre sí y se inter-relacionan inextricablemente. Sin embargo, no es necesario establecer ni definir ecuaciones de flujo de fluido específicas de los movimientos, explícitamente, a fin de verificar que trayectorias de flujo de fluido de perfusión apropiadas y qué relaciones apropiadas son establecidas. La unidad de control o de tratamiento funciona como una unidad de computación dinámica de fluido, analógica, que durante su uso y operación computa implícitamente la solución a las ecuaciones de movimiento para la red, y efectúa el tratamiento de perfusión de acuerdo con las trayectorias de flujo y las relaciones deseadas. Esto se hace sin recurrir al uso explícito de cálculos, números, ecuaciones matemáticas ni ecuaciones físicas de movimiento y similares; la unidad de control, durante su uso, efectúa esas clases de tareas de cómputo . Dos ejemplos o modelos ayudarán a explicar, por analogía, las clases de ecuaciones diferenciales de movimiento que son solucionadas implícitamente por la operación de la unidad de control. Una es un modelo de flujo de agua que cae en cascada; el otro es un modelo de muchedumbre en movimiento. En el modelo de flujo de agua, el tamaño y la forma de los catéteres influye en el movimiento de fluido a través de los catéteres. También el movimiento de fluido en paralelo y en direcciones opuestas, y la orientación a través de los catéteres y a través de los lechos vasculares, obedece las leyes físicas relacionadas con la presión, la velocidad de flujo y el volumen. En el modelo de la muchedumbre en movimiento, el tamaño y la forma de los catéteres influye en el movimiento de las partículas a través de los catéteres. También el movimiento de las partículas a través de la red sigue las leyes físicas relacionadas con la presión, la velocidad de flujo y el volumen. Una vez que se ha establecido que la unidad de control de flujo F con los catéteres 40, 50 y 60 está situada apropiadamente en el área que se va a tratar, se introduce una solución salina y se hace circular para establecer la relación apropiada de empuje-tracción y los parámetros de flujo apropiados. Se introduce el fluido salino y se lo hace circular mientras están siendo monitoreados los contenidos de la jeringa de tracción 70. Cuando los contenidos de la jeringa de tracción indican que no hay fuga de sangre, se indica que se ha logrado el establecimiento de la trayectoria de flujo en circuito cerrado a través del sitio de tratamiento. Se obtiene el equilibrio de las presiones de fluido y de las fuerzas de flujo entre la presión de fluido en la trayectoria de flujo en circuito cerrado in vivo y las de las otras fuerzas y presiones de flujo vasculares sobre el órgano o la poción del cuerpo que está siendo investigada. En el hígado, como se describió más arriba, las fuerzas y presiones primarias y otras fuerzas y presiones de flujo vascular, como se hizo notar previamente, son las de la arteria hepática y de la vena portal . A continuación se añade un colorante radio-opaco a la solución salina que ya está presente en la trayectoria de flujo en circuito cerrado. Se deja que la solución que contiene colorante continúe fluyendo hacia el sitio de perfusión, de manera que se pueda formar una imagen CAT. Con la infusión del colorante radio-opaco y la imagen resultante formada en el monitor , emerge un patrón característico visible, impartido físicamente, en tiempo real, de la región dentro del órgano que está entre los extremos distales del catéter de empuje o infusión 60 y el catéter de tracción 40. La imagen se forma también, al mismo tiempo que los catéteres administradores de tratamiento se encuentran, in vivo, en el sitio en que está indicada la perfusión retrógrada del órgano. La imagen así formada provee una indicación visible en el monitor exhibidor M de la trayectoria de flujo establecida. La figura 8, como se hizo notar anteriormente, es una imagen fotográfica de una trayectoria de flujo como la citada, establecida de esta manera. La imagen así formada puede ser considerada como un mapa fractal volumétrico, in vivo, de las trayectorias de fluido inducidas en el órgano que se está tratando con la presente invención. El mapa o la imagen así formada sirve como un registro visible, muy parecido a un mapa •fractal, de cada uno del volumen tridimensional, el área bidimensional y el perímetro de las rutas de flujo dinámico controladas, tomadas por los productos infundidos, desde el extremo próximo de los catéteres hasta el límite exterior del órgano, durante una perfusión retrógrada. Varias ventajas son el resultado de dicho mapeo volumétrico. Las técnicas actuales de visualización no proveen medios para analizar estructuras anatómicas fractales similares desde el interior, y extenderlas a los límites exteriores del árbol vascular venoso. Tampoco las técnicas actuales permiten la correlación de las propiedades geométricas visualizables de un sistema fisiológico, con sus propiedades físicas dinámicas. La imagen así formada también sirve para permitir que el médico que efectúa el tratamiento formule, prediga y establezca rutas y trayectorias probables a ser tomadas posteriormente por un agente terapéutico deseado. De esa manera, la presente invención permite el control directo y la definición o establecimiento de la trayectoria de flujo de perfusión retrógrada, para el suministro de terapia mediante perfusión retrógrada a un sitio de órgano en el cuerpo. La imagen así formada sirve también para permitir que el médico que está dando el tratamiento formule, prediga y establezca rutas y trayectorias probables a tomar posteriormente por un agente terapéutico deseado. Como se puede ver, se forma y se ilustra una trayectoria de flujo definida y definible y, en efecto, un mapa de flujo in vivo del sitio de perfusión. El método que está dando el tratamiento no recibe una imagen vaga e indefinida del órgano ni de la trayectoria de flujo del agente terapéutico. Una vez que se confirma que la trayectoria de flujo es la deseada para obtener acceso a la parte del órgano que se va a tratar, se introduce el agente quimioterapéutico en el sitio de tratamiento establecido. El médico, con el circuito in vivo así formado, puede desarrollar varias estrategias para la unidad F de control de flujo. El médico recibe alternativas usando la unidad F de control de flujo, acerca de cómo organizar externamente presiones diferenciales entre la jeringa de empuje 76 que mueve líquido hacia la jeringa de tracción 70, que mueve el fluido hacia fuera, a través del circuito in vivo formado en el sitio de tratamiento del tumor. Si se desea, se pueden implementar diferentes agentes quimioterapéuticos, diferentes dosificaciones, diferentes secuencias y tiempos de exposición y diversas combinaciones de cualquiera o cualesquiera de estas estrategias quimioterapéuticas, con la presente invención, mientras la unidad de control de flujo se encuentre en el sitio de tratamiento. Se usa el catéter 50 de presión venosa central, que monitorea la presión, para coordinar, monitorear y visualizar los cambios transitorios en la presión venosa central, en el sitio de tratamiento in vivo durante la operación de la unidad de control de flujo F. Como se hizo notar, la trayectoria de flujo en circuito cerrado, in vivo, ha sido establecida y verificada antes de la administración del agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico, además de la doxorrubicina previamente mencionada, puede ser cualquiera de entre numerosos agentes de tratamiento. Otros agentes de tratamiento que son efectivos como agente de tratamiento anticanceroso pueden incluir, por ejemplo, las ciclofosfamidas, tales como las conocidas como Cytoxan® y otras; metotrexato y prednisona. La presente invención, con su trayectoria de flujo en circuito cerrado y la presión creciente dentro de dicha trayectoria de flujo, está adaptada particularmente para la administración de agentes quimioterapéuticos que tienen posibles efectos laterales sobre otros órganos, incluso efectos colaterales potencialmente severos. Un ejemplo, como se mencionó, es la doxorrubicina. Como se muestra en la figura 8, se ha inyectado un material de contraste yodado con la unidad de control F en una rama periférica de una vena hepática de un animal adulto de laboratorio. Se obtuvo la figura 8 con el procedimiento de perfusión retrógrada descrito más atrás, en una fase de equilibrio, y con una presión neta de alrededor de 8 a alrededor de 10 mm de Hg. Se debe notar que se obtiene esa opacidad de las ramificaciones, con manchado parenquimal mínimo. Además, no se ve que esté presente una opacidad de las ventas hepática ni portal, adyacentes. La figura 7 es una fotografía de una porción del mismo hígado del que se obtuvo la imagen de la figura 8. La figura 7 ilustra los resultados de un venograma hepático acuñado, con una fase de equilibrio después de la inyección con un tinte de color amarillo. En la fase de equilibrio se monitoreó los parámetros de infusión y de extracción, de manera que no hubiera ocurrido fugas trans-sinusoidales . La muestra ilustrada en la figura 7 confirma que no ha ocurrido una cantidad importante de dicha fuga. Ninguna fuga de los fluidos inyectados en el hígado del sujeto, más allá del circuito cerrado in vivo establecido con la presente invención, es perceptible ni en la figura 7 ni en la figura 8. Debido a esto, se pueden administrar composiciones de acuerdo con la presente invención que no se usaban frecuentemente en el pasado debido a los efectos colaterales adversos, tales como los descritos anteriormente para la doxorrubicina, o debido a la toxicidad sistémica. Se debe notar y entender que puede haber mejoras y modificaciones hechas a la presente invención descrita detalladamente en lo que antecede, sin salirse del espíritu ni del alcance de la invención, tal como se establecen en las reivindicaciones que vienen a continuación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. - Un método para la perfusión venosa retrógrada de un tumor en el cuerpo de un paciente, que comprende los pasos de: poner en posición un catéter de extracción dentro de la vasculatura de un vaso de destino en el cuerpo de un paciente, cerca del tumor; poner en posición un catéter de infusión dentro de la vasculatura del vaso de destino, que se extiende más allá del catéter de extracción y cerca del tumor; poner en posición un catéter de presión venosa dentro de la vasculatura del vaso de destino, entre el catéter de infusión y el catéter de extracción, formando una trayectoria de flujo en circuito cerrado entre el catéter de infusión puesto en posición y el catéter de extracción puesto en posición, a través del vaso de destino; monitorear la presión venosa en la trayectoria de flujo en circuito cerrado, y hacer circular un fluido a través de la trayectoria de flujo en circuito cerrado.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, en el que el fluido en el paso de circulación es un fluido salino, y que incluye adicionalmente el paso de: establecer que se ha logrado la trayectoria de flujo en circuito cerrado.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, que incluye adicionalmente el paso de: hacer circular una solución que contiene colorante a través de la trayectoria de flujo en circuito cerrado, después del paso de establecimiento.

4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, que incluye adicionalmente el paso de: formar una imagen visible de la trayectoria de flujo en circuito cerrado, establecida.

5. - El método de conformidad con la reivindicación 3, que incluye adicionalmente el paso de: hacer circular una solución terapéutica a través de la trayectoria de flujo en circuito cerrado, después del paso de establecimiento.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 5, en el que la solución terapéutica es un agente quimioterapéutico . 7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, en el que el agente quimioterapéutico comprende doxorrubicina. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que incluye adicionalmente el paso de: ocluir la vasculatura en el vaso de destino con el catéter de infusión y el catéter de extracción, antes del paso de hacer circular un fluido. 9. - Una unidad de tratamiento para la perfusión retrógrada de un tumor en el cuerpo de un paciente, que comprende : un catéter de extracción para ser colocado en posición dentro de la vasculatura de un vaso de destino en el cuerpo de un paciente, cerca del tumor; un catéter de infusión, localizado dentro del catéter de extracción, para ser colocado en posición dentro de la vasculatura del vaso de destino del cuerpo del paciente, cerca del tumor; y un catéter que monitorea la presión venosa, para ponerlo en posición dentro de la vasculatura del vaso de destino entre el catéter de infusión y el catéter de extracción. 10.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindicación 9, en la que el catéter de infusión y el catéter que monitorea la presión venosa están montados concéntricamente uno con otro, dentro del catéter de extracción. 11.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindicación 9, en la que el catéter de infusión y el catéter que monitorea la presión venosa están montados separadamente entre sí, dentro del catéter de extracción. 12. - La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindicación 9, que incluye adicionalmente medios con el catéter de infusión, para ocluir el vaso de destino en su extremo próximo. 13. - La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 12, en la que los medios para ocluir comprenden un globo de oclusión deformable para catéter. 14. - La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 12, en la que los medios de oclusión comprenden una pared exterior del catéter de infusión. 15.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 9, que incluye adicionalmente medios con el catéter de extracción, para ocluir el vaso de destino en su extremo próximo. 16.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 15, en la que los medios de oclusión comprenden un globo de oclusión deformable para catéter. 17.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 15, en la que los medios de oclusión comprenden una pared exterior del catéter de extracción. 18.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 9, que incluye adicionalmente: un transductor de presión en comunicación con el catéter que monitorea la presión venosa. 19.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 18, en la que el transductor de presión está montado dentro del catéter que monitorea la presión venosa. 20.- La unidad de tratamiento de conformidad con la reivindica-ción 18, en la que el transductor de presión está localizado externamente con respecto al cuerpo del paciente.