CN108939268A - 基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统 - Google Patents

基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统 Download PDF

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刘烨炜
李玥
黄钢
刘建军
陈�峰
张健
孙自平
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Abstract

本发明涉及一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,包括:生物体信息采集模块,用于采集生物体状态信息;给药指令模块,用于基于所述生物体状态信息生成给药指令;经肿瘤供血动脉给药模块,执行所述给药指令,用于向生物体实现经局部肿瘤供血动脉进行肿瘤血管干扰剂和放射性标记的坏死亲和剂的梯次给药;生物体评估模块,用于根据生物体给药后的状态信息对生物体进行综合评估,生成是否重复给药的指令,并发送给所述给药指令模块。与现有技术相比,本发明具有使用方便、安全可靠等优点,在药物全身给药的安全剂量下,大大提高病灶局部药物浓度,从而大幅增强疗效,并减低其他脏器的毒副作用。

Description

基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统
技术领域
本发明涉及医学检测系统领域,尤其是涉及一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统。
背景技术
在肿瘤治疗领域,传统的静脉方式给药后,抗癌药在体内分布的途径和顺序为“外周静脉→腔静脉→右心房→右心室→肺循环→左心房→左心室→体循环→肿瘤病灶”,因此最终到部癌灶的药物局部浓度远远低于注射时的血药浓度,药物治疗效力逐步减低的同时,初始血液流经的心、肺等正常脏器却遭受了相当大的药物毒性。以肿瘤血管干扰剂(vascular disrupting agent,VDA)康普瑞汀磷酸二钠(Combretastatin A4 phosphate,CA4P)为例,此类药物能迅速造成实体肿瘤的血管关闭,数小时内即发生不可逆的肿瘤缺血坏死。虽然已进入III期临床实验,然而,临床数据显示CA4P在病人中的疗效远不如动物实验结果理想。究其原因,主要在于实际的临床试验中,病人的药物使用剂量受限于国际临床试验标准的最大耐受浓度(maximum tolerated dose,MTD),即68mg/m2。且因为静脉注射后,药物首先进行肺循环,再经体循环分布至全身,造成血药浓度逐渐稀释,加之肝、脾都会对CA4P有所吸收,故最终药物到达肿瘤病灶的剂量不足最初静脉注射剂量的1/10。另一方面,每次静脉注射后,最高血药浓度的静脉血首先经静脉血回流入心脏,心血管一过性反应成为了最常见的毒副作用。
目前,虽然化疗、放疗及抑制肿瘤血管新生疗法等序贯治疗正在被多中心II/III期临床试验所研究,期望借此克服VDA单药治疗后残余肿瘤短期复发的问题,但实际效果均差强人意,或全身毒副作用较大,或治疗时间长次数多,且治疗效果评估方法单一、时间滞后,严重地阻碍了VDA类药物的临床开发和利用。
针对以上各类VDA后续疗法的缺陷,国外延伸至中国而获批的专利“靶向性放射治疗”,以“肿瘤坏死靶向治疗”为最终目标,利用“肿瘤血管靶向”、“坏死靶向”以及“同位素内照射”等手段加以优化组合,形成了多快好省的、同时兼顾诊断和治疗、具有广谱针对各类恶性肿瘤的“梯次双靶实体瘤诊疗一体化新策略”。即:采用肿瘤血管干扰剂CA4P阻断肿瘤血供、可先造成瘤内90%以上的癌细胞发生坏死、为坏死亲和物质的积聚提供良好靶标,再采用带有放射性I-131标记的坏死亲和物质(例如I-131标记金丝桃素,131I-Hyp)靶向结合于肿瘤内坏死区,以高能量β射线(有效作用范围2-3mm)对残余活瘤细胞进行持续性局部放疗,既能避免对正常细胞的损伤,又对大多数实体瘤起到了有效的杀灭和抑制生长作用,还可通过I-131释放的γ射线在核素影像上显示尚未发现但已被治疗的转移瘤灶、并对病灶部位进行长期(1-2个月)实时影像学监测。多项临床前动物实验及“临床试验前同情用药”结果表明“梯次双靶”诊断、治疗同步完成,对于肿瘤生长起到了有效的抑制作用、临床症状改善、生存期延长。此方法的优势为:第一靶药物“肿瘤血管干扰剂”(目前常用CA4P)广泛适用于多数实体恶性肿瘤,既保证了肿瘤选择性(避免破坏正常组织)、又实现了治疗的广谱性(针对几乎所有实体癌肿,而非仅仅针对某脏器或某组织的癌肿);第二靶药物“放射性核素标记的坏死亲和剂”(目前常用131I-Hyp)为小分子,易渗透、成本低、靶向性好,能牢固结合于CA4P造成的坏死部位(在肿瘤坏死灶的分布达到>3.34%ID/g),以其携带的各类射线分别完成短距离杀伤作用(β射线累积辐射剂量达到5000Gy)与长距离示踪作用(γ射线),选择性强、副作用低。
然而,如何进一步突破上述提到的不同类型的实体肿瘤治疗、疗效监测中存在的局限性,如何获得更加优化的治疗效果,还值得该领域的深入研究。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现:
一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,包括:
生物体信息采集模块,用于采集生物体状态信息;
给药指令模块,用于基于所述生物体状态信息生成给药指令;
经肿瘤供血动脉给药模块,执行所述给药指令,用于向生物体经局部肿瘤供血动脉进行肿瘤血管干扰剂和放射性标记的坏死亲和剂的梯次药;
生物体评估模块,用于根据生物体给药后的状态信息对生物体进行评估,生成是否重复上述程序的指令,并发送给所述起始指令模块。
进一步地,所述生物体信息包括适应症信息、禁忌症信息、血液肿瘤标记物信息、肿瘤影像信息和放射性聚集、分布与代谢信息。
进一步地,所述生物体影像信息采集模块包括超声影像设备、磁共振影像设备、发射型计算机断层成像设备和血液检测设备。
进一步地,所述给药指令模块中存储有给药策略,该给药策略包括:根据生物体状态信息,经肿瘤供血动脉,依次执行肿瘤血管干扰剂与放射性标记的坏死亲和剂的组合给药。
进一步地,所述肿瘤血管干扰剂包括小分子微管蛋白抑制剂;
所述肿瘤血管干扰剂的用量为1-500mg/m2
进一步地,所述坏死亲和剂包含以下化合物:
金丝桃素、日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物、二蒽酮类化合物、中位二蒽酮类化合物、单蒽核蒽醌类化合物中任一种;
所述坏死亲和剂的剂量为0.01-1000mg/病人。
进一步地,所述放射性标记的坏死亲和剂通过以下方式获得:
采用氯胺T法、Iodogen法、乳过氧化物酶法、酰化试剂法、放射性碘脱锡交换反应、Radioiododethallation法、放射性碘脱卤反应或螯合法对坏死亲和剂进行放射性核素标记。
进一步地,所述坏死亲和剂溶解于DMSO溶液、乙醇溶液、环糊精溶液或聚山梨醇酯80溶液后,进行放射性核素标记。
进一步地,所述放射性核素包括:
131碘、125碘、124碘、18氟、13氮、11碳、15氧、16氧、32磷、252锎、241镅、169镱、145钐、153钐、103钯、198金、192铱、99锝、60钴、64铜、67镓、68镓、68锗、89锶、90锶、177镥、156钬、165镝、203铅、186铼、188铼、111铟、211铋、212铋、213铋、214铋、159钆、166钬、88钇、226镭中任一种。
进一步地,所述经肿瘤供血动脉给药模块包括:
数字减影心血管造影设备,用于获取生物体实时数字减影心血管图像,产生注射指令;
注射导管,响应所述注射指令,用于向生物体实现经局部肿瘤供血动脉的药物注射。
进一步地,所述注射导管包括外置管或皮下埋管。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
1)本发明设置了经肿瘤供血动脉给药模块,实现肿瘤动脉给药,保留了“梯次双靶实体瘤诊疗一体化新策略”的疗效,减小肿瘤血管干扰剂VDA和放射性坏死亲和剂的药物使用剂量、降低了毒副作用。目前VDA的代表CA4P已获得FDA临床III期的批件,推荐的最大剂量MTD为68mg/m2人体表面积,其副作用之一是造成一过性的高血压,因此对于心血管病的患者要慎重。在“梯次双靶”的“临床试验前同情用药”的开发中,CA4P的使用剂量要求达到5mg/kg体重,超过之前建议的MTD最大剂量。“梯次双靶”采用深静脉注射,CA4P经历短暂的肺循环后、心脏、冠脉及大血管首当其冲最易遭受该药的副作用,而经历生物半衰期的残余药物才逐渐作用到机体的某个靶组织,减低了肿瘤血管靶向治疗的效力。本发明利用经肿瘤供血动脉给药模块实现局部动脉给药,同时通过数字减影心血管造影设备监测及控制给药过程,既可适当降低全身用药剂量而提高局部需要的给药量,又可降低患者对于CA4P在心血管系统方面的毒副作用。
2)本发明保留了“梯次双靶实体瘤诊疗一体化新策略”中可对残余活瘤组织进行内照射、持续抑制甚至杀灭肿瘤的优点,但改“静脉给药”为局部动脉给药,降低了第二靶药物中的放射性对肺脏等单核巨噬细胞系统的副作用。在所有的正常组织中,第二靶放射性物质在肺的分布相对较高,24h时可达到2%ID/g,而其他组织则较低(0.1-0.2%ID/g),可能是由于以往的“梯次双靶”采用深静脉注射、第二靶放射性药物首先经过肺循环、被其中的单核巨噬细胞系统的尘细胞吞噬所致。本发明利用经肿瘤供血动脉给药模块实现局部动脉给药,除了可降低第二靶放射性药物的总放射计量,也可以使药物首先到达靶向组织而提高了局部放药浓度,同时减低机体的放射性损伤。
3)本发明设置生物体信息采集模块和经肿瘤供血动脉给药模块相结合的系统,可以通过生物体实时状态监测实现给药过程,操作简单,检测准确性高,自动化程度较高,使用安全可靠。
4)本发明对坏死亲和剂的选择及其放射性核素的选择进行了限定,选择范围广。
附图说明
图1为本发明系统的结构示意图;
图2为本发明系统的工作过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
如图1所示,本实施例提供一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,包括生物体信息采集模块1、给药指令模块2、经肿瘤供血动脉给药模块3和生物体评估模块4,其中,生物体信息采集模块1用于采集生物体状态信息;给药指令模块2用于基于所述生物体状态信息生成给药指令;经肿瘤供血动脉给药模块3响应所述给药指令,用于向生物体经肿瘤供血动脉进行肿瘤血管干扰剂和放射性标记的坏死亲和剂的分步给药;生物体评估模块4用于再次采集并比较生物体状态信息,根据生物体状态信息对生物体进行评估,生成是否重复指令发送给所述给药指令模块。上述给药监测控制系统可以实现梯次给予肿瘤血管干扰剂(vascular disrupting agent,VDA)及放射性核素标记的坏死亲和剂,进行“梯次双靶实体瘤诊疗一体化新策略”治疗,并在治疗前、后及期间运用多种医学影像方法进行监测,实时观察、评估疗效。
生物体信息采集模块1包括超声(ultrasound,US)影像设备、增强磁共振影像设备(magnetic resonance imaging,MRI)、发射型计算机断层成像(emission computedtomography,ECT)设备和血液检测设备等,实现适应症信息、禁忌症信息、血液肿瘤标记物信息、肿瘤影像信息和放射性聚集与代谢信息等生物体信息的采用。
给药指令模块2中存储有给药策略,该给药策略包括:根据生物体状态信息,经肿瘤供血动脉,依次执行肿瘤血管干扰剂与放射性标记的坏死亲和物的组合给药。
经肿瘤供血动脉给药模块3包括数字减影心血管造影设备和注射导管,其中,数字减影心血管造影设备用于获取生物体实时数字减影心血管图像,产生注射指令;注射导,响应所述注射指令,用于向生物体实现经肿瘤供血动脉的药物注射。注射导管可根据需要设置为外置管或皮下埋管。
生物信息评估模块4包括ECT监测核素的肿瘤聚集、全身分布与排泄,并再次获取生物体信息采集模块1中的生物信息,进行综合评估,以决定是否重复本系统。
如图2所示,上述基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统的工作过程为:
步骤1,由生物体信息采集模块采集并记录生物体信息,进行给药前准备工作,包括:确定近两周内不存在急性心梗、脑梗等已产生坏死组织的疾病;常规用卢戈氏液(Lugol's Solution)口服封闭保护甲状腺;入院前4天至治疗后10天按医嘱口服;提前3日订购治疗用放射性核素2-200mCi,体积<0.5mL;提前3日入住病房,全面体检;观测记录生命指征(体温、血压、脉搏)作为基线指标;肝肾功能、电解质、血常规、出凝血时间、血小板计数、甲状腺功能、胸片、心电图、心功能、肝胆胰超声,必要时予吸氧,输血,保肝及支持治疗;备急救措施。
步骤2,利用生物体信息采集模块中的US影像设备和磁共振影像设备扫描获得肿瘤图像,确定肿瘤位置、大小和形态;并查血液肿瘤标记物。
步骤3,经肿瘤供血动脉给药模块在给药指令模块的给药指令下启动,在数字减影血管造影技术(digital subtraction angiography,DSA)视导下实现肿瘤血管干扰剂与放射性坏死亲和剂的组合给药,具体地:
1)第一天,开通并留置静脉通道、输液;午餐后术前4-6小时禁饮禁食;术前半时安定10mg肌肉注射;穿刺部位备皮;手术包、导管鞘、导丝、微导管、造影导管、三通连接器、各规格注射器、压迫止血带、纱布、弹力绷带及一次性耗材;术前准备尼卡地平、“速尿”、“强痛定”等备用;
2)按2-200mg/m2人体表面积的剂量称取肿瘤血管干扰剂CA4P,溶于50mL生理盐水,装入注射器;
3)运送患者至导管手术室,治疗前、后及期间,观测记录生命指征(体温、血压、心电图、观察尿量等);静脉注射肝素、地塞米松;利多卡因进行局麻;股或颈动脉穿刺,DSA视导下插管至肿瘤供血动脉,CT造影剂作动脉造影;
4)检查导管连接无误后,将装有CA4P的针筒装上微量注射泵,进行肿瘤供血动脉缓慢注射(约60分钟),前后用溶剂经三通进行充填和冲洗连接管和导管;固定保留肝素化导管,转运病人回病房;
5)葡萄糖盐水静脉补液,如果消融的肿瘤大则NaHCO3输液碱化尿液;严密观察,对症处理24小时;
6)第二天,增强MRI扫描,证实癌肿是否被CA4P所治疗并坏死;
7)如确定癌肿部位产生大块坏死,胃十二指肠镜下放置鼻胆管常压引流管,务必使管端在胆囊管开口以上;
8)第一靶治疗3小时至3天后,按0.1-1000mg/m2人体表面积的剂量称取坏死亲和物Hyp,在同位素室用2-200mCi“治疗用核素”标记坏死亲和物,标记率不低于90%。配成50ml溶液吸入60毫升注射器,完成后装铅罐,运至手术室;
9)运送患者至导管手术室,连接心电监护;必要时静脉注射肝素、地塞米松;动脉造影确认导管位置正确;
10)将装有131I-Hyp的针筒装上微量注射泵,检查导管连接无误后,经留置的动脉导管进行肿瘤供血动脉缓慢注射(约60分钟),前后用溶剂经三通进行充填和冲洗连接管和导管;
11)取出导管,按压穿刺点10-15分钟,加压上弹力绷带或压迫止血带;转运病人回病房;若拟数周后重复给药,则动脉导管抗凝处理后留置;
12)每30-60分钟观察敷料有无渗血出血,摸足背动脉搏动、观察有无远端缺血征象,必要时调整松紧;加压止血6-8小时,每小时松1圈,术侧下肢或颈部制动12小时,卧床休息24小时;
13)定时采集鼻胆管引流液、粪便、尿液标本,测放射性。根据时间—计量曲线判断放射性废物排出是否接近完全,如已基本排尽(大约为给药计量的50%-70%),撤除鼻胆管(一般在24-48小时内);
肿瘤血管干扰剂和放射性坏死亲和剂基于“梯次双靶实体瘤诊疗一体化新策略”。本实施例中,肿瘤血管干扰剂包括小分子微管蛋白抑制剂,如康普瑞汀磷酸二钠(CA4P)等,用量为1-500mg/m2。坏死亲和剂包含金丝桃素(Hypercin,Hyp)、日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物、二蒽酮类化合物、中位二蒽酮类化合物、单蒽核蒽醌类化合物中任一种,剂量为0.01-1000mg/病人。放射性标记的坏死亲和物采用氯胺T法、或Iodogen法、乳过氧化物酶法(LPO)、酰化试剂(Bolton和Hunter试剂)法、放射性碘脱锡交换反应、Radioiododethallation法、放射性碘脱卤反应以及螯合法进行标记获得。坏死亲和物可以在溶解于DMSO溶液、乙醇溶液、环糊精溶液或聚山梨醇酯80溶液后,进行放射性核素标记。本实施例中,所用的放射性核素包括:131碘、125碘、124碘、18氟、13氮、11碳、15氧、16氧、32磷、252锎、241镅、169镱、145钐、153钐、103钯、198金、192铱、99锝、60钴、64铜、67镓、68镓、68锗、89锶、90锶、177镥、156钬、165镝、203铅、186铼、188铼、111铟、211铋、212铋、213铋、214铋、159钆、166钬、88钇、226镭中任一种。
步骤4,采用ECT监测核素的肿瘤聚集、全身分布与排泄情况,并再次采集步骤1中相应的生物信息,进行综合评估,以决定是否重复本系统,具体地:
1)放射性标记的坏死亲和剂注射次日始,用ECT监测患者的治疗性核素在肿瘤聚集和全身分布、排泄情况,进行剂量学测定,至少继续住院2周,观察血象及肺、肝、肾脏情况;
2)疗效随访观察阶段,定期MRI/US、ECT及血液肿瘤标记物复查。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (11)

1.一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,包括:
生物体信息采集模块,用于采集生物体状态信息;
给药指令模块,用于基于所述生物体状态信息生成给药指令;
经肿瘤供血动脉给药模块,执行所述给药指令,用于向生物体经局部肿瘤供血动脉进行肿瘤血管干扰剂和放射性标记的坏死亲和剂的梯次给药;
生物体评估模块,用于根据生物体给药后的状态信息对生物体进行评估,生成是否重复给药的指令,并发送给所述给药指令模块。
2.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述生物体信息包括适应症信息、禁忌症信息、血液肿瘤标记物信息、肿瘤影像信息以及放射性聚集、分布与代谢信息。
3.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述生物体信息采集模块包括超声影像设备、磁共振影像设备、发射型计算机断层成像设备和血液检测设备。
4.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述给药指令模块中存储有给药策略,该给药策略包括:根据生物体状态信息,经肿瘤供血动脉,依次执行肿瘤血管干扰剂与放射性标记的坏死亲和剂的组合梯次给药。
5.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述肿瘤血管干扰剂包括小分子微管蛋白抑制剂;
所述肿瘤血管干扰剂的用量为1-500mg/m2
6.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述坏死亲和剂包含以下化合物:
金丝桃素、日照蒽酮类或萘并二蒽酮类化合物、二蒽酮类化合物、中位二蒽酮类化合物、单蒽核蒽醌类化合物中任一种;
所述坏死亲和剂的剂量为0.01-1000mg/病人。
7.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述放射性标记的坏死亲和剂通过以下方式获得:
采用氯胺T法、Iodogen法、乳过氧化物酶法、酰化试剂法、放射性碘脱锡交换反应、Radioiododethallation法、放射性碘脱卤反应或螯合法对坏死亲和剂进行放射性核素标记。
8.根据权利要求6所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述坏死亲和剂溶解于DMSO溶液、乙醇溶液、环糊精溶液或聚山梨醇酯80溶液后,进行放射性核素标记。
9.根据权利要求6所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述放射性核素包括:
131碘、125碘、124碘、18氟、13氮、11碳、15氧、16氧、32磷、252锎、241镅、169镱、145钐、153钐、103钯、198金、192铱、99锝、60钴、64铜、67镓、68镓、68锗、89锶、90锶、177镥、156钬、165镝、203铅、186铼、188铼、111铟、211铋、212铋、213铋、214铋、159钆、166钬、88钇、226镭中任一种。
10.根据权利要求1所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述经肿瘤供血动脉给药模块包括:
数字减影心血管造影设备,用于获取生物体实时数字减影心血管图像,产生注射指令;
注射导管,响应所述注射指令,用于向生物体实现经局部肿瘤供血动脉的药物注射。
11.根据权利要求10所述的一种基于影像视导的经动脉导管双靶向给药监测控制系统,其特征在于,所述注射导管包括外置管或皮下埋管。
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