MX2007000491A - Nuevos compuestos heterociclicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con nuevos compuestos de formula general (I), sus regioisomeros, formas tautomericas, nuevos intermediarios implicados en su sintesis. La presente invencion tambien se relaciona con un proceso para preparar compuestos de formula general (I), sus regioisomeros, sus formas tautomericas, sus sales farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que los contienen y nuevos intermediarios implicados en su sintesis (ver formula (I)).

Description

NUEVOS COMPUESTOS HETEROCICLICOS CAMPO DE A. INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula general (I), sus regioisómeros, formas tautoméricas, nuevos intermediarios implicados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que los contienen. La presente invención también se relaciona con un proceso para preparar compuestos de fórmula general (I), sus regioisómeros, sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen y nuevos intermediarios implicados en su síntesis.

ANTECEDENTES DE LA NVENCIÓN Los canabinoides se encuentran en el cáñamo de India Cannabis sa tiva y desde hace mucho tiempo se conocen sus propiedades medicinales. Sin embargo, los canabinoides utilizados como agentes terapéuticos son un fenómeno reciente. ( illiamson E. M. & Evans E. J. Drugs 2000 Dec; 60(6): 1303-14) La investigación en esta área durante la última década ha generado información muy importante sobre los receptores canabinoides y sus agonistas y antagonistas. Development of central Cannabinoid receptor ligands with lower lipophilicity. (J. Med. Chem . 2003; 46:642-645). La clonación y aislamiento de dos diferentes subtipos de receptores canabinoides, CBi (subtipo -central) y CB2 (subtipo periférico) y el primer ligando endógeno N-araquidonil etanolamina amida (AEA) , anadamida (Matsuda LA et. al., Na ture 1990; 346:561-4; Devane WA et . al. J. Med. Chem . 1992; 35:2065-9; Munro, S. et . al., Na ture 1993, 365,61-5) han estimulado la investigación en este campo. También ha surgido un interés creciente entre las diferentes compañías farmacéuticas en el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos de los sistemas canabinoides (Greenberg D. A., Drugs News & Perspectives 1999; 12: 458; Kulkarni S. K. & Ninan, Indian Journal of Pharmacology 2001; 33: 170-184; Piomelli D et. al., Trends Pharma col Sci . 2000 Jun; 21(6): 218-24). Se han reportado varios compuestos que son antagonistas de CBi y/o CB2 y se encuentran en diversas etapas de desarrollo, por ejemplo, SR-141716 A(Sanofi), CP-272871 (Pfizer) , LY-320135 (Eli Lily) , AM-630 (Alexis), SR-144528 (Sanofi) , etc. También se han reportado nuevos compuestos que son antagonistas selectivos de CBl y/o su preparación y uso en medicina en las patentes US 5925768, US 6344474, US 6028084, US 5462960, EP 0656354, US 6432984, US 6509367 Bl, US 5624941, EP1230222, EP 122952, FR 2816938, FR 2761266, FR 2800375, EP 0656354, EP 0576357, WO 03027076, WO 03026648, WO 03026647, WO 03020217, WO 0158450, WO 0185092, WO 0132663, WO 0132629, las cuales en su totalidad se consideran parte de la presente, como referencia. Se describe la síntesis y evaluación biológica de nuevos ligandos derivados de , 5-dihidro-lH-benzo [g] indazol- para receptores canabinoides en Bioorg. Med. Chem . ,2005, 13, 3309-3320. La síntesis de un derivado de pirazol tricíclico (NESS 0327) como antagonista de CBl se expone en J Pharmacology & Experimen tal Therapeutics, 2003, 306(1), 363-370. La síntesis y actividad de ligandos de pirazol tricíclico para los receptores CBl y CB2 se describen en Bioorg. Med. Chem . ,2003, 11,251-263. La elucidación de la estructura de nuevos antagonistas del receptor canabinoide CBl derivados de biaril pirazol de anillo rígido [ ring constrained) se describe en Magn . Reson . Chem . 2003,41,265-268. La síntesis y actividad biológica de antagonistas del receptor canabinoide CBl rígido se describen en Chem . Pharm . Bull .2002, 50, 1109-1113. Los derivados tricíclicos de benzopirazol como los inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) se exponen en el documento WO 9609304, la cual se considera forma parte de la presente, como referencia. Aun cuando la investigación en el área de los canabinoides se ha llevado a cabo por más de una década hay sólo unos cuantos medicamentos disponibles que modulen los receptores canabinoides y menos aun los que tienen pocos efectos secundarios. Considerando los efectos benéficos de los canabinoides, sería muy conveniente desarrollar compuestos que modulen los receptores canabinoides, que tengan mejor o comparable absorción, que tengan estabilidad metabólica y que presenten menos toxicidad.

SUMARIO DE A INVENCIÓN La presente invención describe nuevos compuestos útiles como moduladores de receptores canabinoides. Los nuevos compuestos se definen por la siguiente fórmula general (I) : Los compuestos de la presente invención imitan las acciones de los canabinoides lo que los hace útiles para prevenir o revertir los síntomas susceptibles de tratarse con cannabis, algunos de sus derivados y canabinoides sintéticos en humanos u otros mamíferos. De preferencia, los compuestos de la presente invención son antagonistas selectivos del receptor CBi de cannabis.

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus regioisómeros, nuevos intermediarios implicados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen o sus mezclas y su uso en medicina .

En una modalidad de la presente invención se expone un proceso para la preparación de nuevos compuestos de fórmula general (I), sus regioisómeros, sus formas tautoméricas, nuevos intermediarios implicados en su síntesis, sus sales farmacéuticamente aceptables y las composiciones farmacéuticas que los contienen. En otra modalidad se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus regioisómeros, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas que contienen vehículos, solventes, diluyentes, excipientes farmacéuticamente aceptables y otros medios de uso común empleados en su fabricación. En otra modalidad se expone un método para el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratarse o cuyos síntomas se pueden eliminar con cannabis o sus derivados tanto naturales como sintéticos, el método consiste en administrar a mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz y no tóxica del compuesto de fórmula (I) o sus composiciones farmacéuticamente aceptables .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los nuevos compuestos de la presente invención se definen por la siguiente fórmula general (I): en donde ?Ar' representa grupos simples o fusionados seleccionados entre grupos arilo, aralquilo, heterociclilo, heteroarilo, (C?-C?2) alquil heterociclilo y heteroaril (Ci-C?2) alquilo, cada uno de ellos individualmente y de manera opcional puede estar sustituido; A' representa grupos heteroaromáticos opcionalmente sustituidos, "X' se selecciona entre -CH2-, 0, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o yA' representa un grupo aromático sustituido, "X' puede seleccionarse entre 0, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados, grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 2<m+n<3; o ? ' representa grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, "X' se puede seleccionar entre -CH2-, 0, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o 'A' representa grupos alicíclicos opcionalmente sustituidos, "X' se puede seleccionar entre -CH2-, 0, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados, grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o Ri representa 0, S, ó el grupo representado por N-Q, en donde Q representa H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos o el grupo representado por S02R' ' , en donde R' ' representa H, -OH, halógeno o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos o alicíclicos; T R2 es H ó (C?-C6) alquilo; R3 es NRaRbRc 0 -NRbRc en donde Ra es (C?-C6) alquilo o Ra forma un puente que tiene 1 a 2 átomos y uno de los átomos del radical heterocíclico formado por -NRbRc; Rb y Rc representan grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, aralquilo o alquenilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heterocíclico o heteroaromático saturado o insaturado que puede estar opcionalmente sustituido y puede estar condensado; Los sustituyentes en A' se pueden seleccionar entre hidroxilo, oxo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineal o ramificado, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, acilo, aciloxi, acilamino, amino monosustituido o disustituido, ácido carboxílico y sus derivados como esteres y amidas, grupos carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxiamino, hidroxil amino; de preferencia, los sustituyentes en ?A' se pueden seleccionar entre halógeno, hidroxilo, tio, nitro, amino, ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo lineal o ramificado, alcoxi, tioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, aminoalquilo; Los sustituyentes en ?Ar' se pueden seleccionar entre hidroxilo, halo, tio, nitro, amino, ciano, formilo o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre amidino, alquilo lineal o ramificado, haloalquilo, perhaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, perhaloalcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, amino monosustituido o disustituido, ácido carboxílico y sus derivados como esteres y amidas, carbonilamino, hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, alcoxicarbonilamino, hidroxil amino, derivados sulfenilo, derivados sulfonilo, ácido sulfónico y sus derivados; de preferencia, los sustituyentes en ?Ar' se pueden seleccionar entre hidroxilo, halo, amino o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo lineal o ramificado, amino monosustituido o disustituido, alcoxi, acilo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilamino, alquilsulfoniloxi, ácido carboxílico y sus derivados como esteres y amidas; Los sustituyentes en A' o ?Ar' también pueden estar opcionalmente sustituidos por cualquiera de los grupos mencionados anteriormente. En una modalidad preferida los grupos y radicales antes descritos se pueden seleccionar entre: el grupo "alquilo" usado solo o en combinación con otros radicales, que denota un radical lineal o ramificado que contiene de uno a ocho carbonos, seleccionado entre metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, amilo, t-amilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar; - el grupo "alquenilo" usado solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un radical que tiene de dos a doce carbonos, con más preferencia grupos seleccionados entre vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 5-heptenilo, 6-heptenilo y lo similar; el grupo "alquenilo" incluye dienos y tríenos de cadenas rectas o ramificadas; el grupo "alquinilo" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un radical lineal o ramificado que tiene de dos a doce átomos de carbono, con más preferencia tinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y lo similar. El término "alquinilo" incluye di y trunos; el grupo "cicloalquilo" o "alicíclico" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un radical cíclico que tiene de tres a siete carbonos, con más preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y lo similar; el grupo "cicloalquenilo" usado solo o en combinación con otros radicales, de preferencia, se selecciona entre ciclopropenilo, 1-ciclobutenilo, 2-ciclobutenilo, 1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, y lo similar; el grupo "alcoxi" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona entre grupos 52-408 que contienen un radical alquilo, según se definió antes, unido directamente a un átomo de oxígeno, con más preferencia, grupos seleccionados entre metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y lo similar; el grupo "alquenoxi" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona entre grupos que contienen un radical alquenilo, según se definió antes, unido a un átomo de oxígeno, con más preferencia seleccionado entre viniloxi, aliloxi, butenoxi, pentenoxi, hexenoxi, y lo similar; el grupo "haloalquilo" se selecciona a partir de un radical alquilo, según se definió antes, sustituido con uno o más halógenos; como perhaloalquilo, con más preferencia, perfluoro (Ci-Ce) alquilo como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo mono o polihalo sustituidos; - el grupo "haloalcoxi" se selecciona a partir de un haloalquilo adecuado, según se definió antes, unido directamente a un átomo de oxígeno, con más preferencia grupos seleccionados entre fluorometoxi, clorometoxi, fluoroetoxi, cloroetoxi y lo similar; - el grupo "perhaloalcoxi" se selecciona a 52-408 partir de un radical perhaloalquilo adecuado, según se definió antes, unido directamente a un átomo de oxígeno, con más preferencia grupos seleccionados entre trifluorometoxi, trifluoroetoxi, y lo similar; - el grupo "arilo" o "aromático" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un sistema aromático adecuado que contiene uno, dos o tres anillos, en donde estos anillo pueden estar unidos entre sí en forma colgante o pueden estar fusionados, con más preferencia, los grupos se seleccionan entre fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo, y lo similar; el grupo "heterociclilo" o "heterocíclico" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de radicales mono, bi o tricíclicos, aromáticos o no aromáticos, saturados o insaturados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, con más preferencia, se selecciona entre aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, 52-408 pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoilo, tienopirimidonilo, quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tieno piperidinilo, y lo similar; - el grupo "heteroarilo" o "heteroaromático" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de radicales heterocíclicos aromáticos mono, bi o tricíclicos simples o fusionados que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre 0, N o S, con más preferencia los grupos se seleccionan entre piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y lo similar; los grupos "heteroariloxi", "heteroaralcoxi", "heterocicloxi", "heterocililalcoxi" se seleccionan a partir de grupos adecuados heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterocililalquilo 52-408 respectivamente, según se definieron antes, unidos a un átomo de oxígeno; el grupo "acilo" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un radical que tiene de uno a ocho carbonos, con más preferencia, se selecciona entre formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, benzoilo y lo similar, el cual puede estar sustituido; el grupo "aciloxi" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un grupo acilo adecuado, según se definió antes, unido directamente a un átomo de oxígeno, con más preferencia estos grupos se seleccionan entre acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, benzoiloxi y lo similar; - el grupo "acilamino" usado solo o en combinación con otros radicales se selecciona a partir de un grupo acilo adecuado, según se definió antes, unido a un radical amino, con más preferencia, estos grupos se seleccionan entre CH3CONH, C2H5CONH, C3H7CONH, CH9CONH, C6H5CONH y lo similar, los cuales pueden estar sustituidos; el grupo "amino monosustituido" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo amino sustituido con un grupo seleccionado entre grupos (C?~ Cß) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o arilalquilo, según se definieron antes, con más preferencia 52-408 estos grupos se seleccionan entre metilamina, etilamina, n-propilamina, n-butilamina, n-pentilamina y lo similar; el grupo "amino disustituido" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo amino sustituido con dos radicales que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre grupos (C?-C6) alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido o arilalquilo, según se definieron antes, con más preferencia los grupos se seleccionan entre dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, fenilmetil amino y lo similar; el grupo "arilamino" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo arilo, según se definió antes, unido a través de un grupo amino que tiene una valencia libre en el átomo de nitrógeno, con más preferencia, los grupos se seleccionan entre fenilamino, naftilamino, N-metil anilino y lo similar; el grupo "oxo" o "carbonilo" usado solo (-C=0-) o en combinación con otros radicales como el alquilo descrito antes, por ejemplo, "alquilcarbonilo", denota un radical carbonilo (-C=0-) sustituido con un radical alquilo, según se describió antes, como acilo o alcanoilo; el grupo "ácido carboxílico" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COOH e incluye derivados de ácido carboxílico como esteres y amidas; 52-408 el grupo "éster" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo -COO- e incluye derivados de ácido carboxílico, con más preferencia, las entidades éster se seleccionan a partir de alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y lo similar, las cuales opcionalmente pueden estar sustituidas; grupo ariloxicarbonilo como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y lo similar, que opcionalmente puede estar sustituido; grupo aralcoxicarbonilo como benziloxicarbonilo, fenotiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo, y lo similar, que opcionalmente puede estar sustituido; heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, en donde el grupo heteroarilo, es como se definió antes, el cual opcionalmente " puede estar sustituido; heterocicliloxicarbonilo, en donde el grupo heterocíclico, según se definió antes, el cual opcionalmente puede estar sustituido; el grupo "amida" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un radical aminocarbonilo (H2N-C=0-) , en donde el grupo amino está mono o disustituido, con mayor preferencia, los grupos se seleccionan entre metilamida, dimetilamida, etilamida, dietilamida, y lo similar; el grupo "aminocarbonilo" usado solo o en combinación con otros radicales, se puede seleccionar entre 52-408 "aminocarbonilo", "aminocarbonilalquilo", "n-alquilaminocarbonilo", "N-arilaminocarbonilo", "N,N-dialquilaminocarbonilo", "N-alquil-N-arilaminocarbonilo", "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo", y "N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo", como opción cada uno de éstos puede estar sustituido. Los términos "N-alquilaminocabonilo" y "N, N-dialquilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo, según se definieron antes, los cuales pueden estar sustituidos con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren los "alquilaminocarbonilo menores" que tienen radicales alquilo de cadena corta como los descritos anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo o un alquilo, y un radical arilo. El término "aminocarbonilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con radicales aminocarbonilo; - el grupo "hidroxialquilo" usado solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo alquilo, según se definió antes, sustituido con uno o más radicales hidroxilo, con más preferencia, los grupos se seleccionan entre hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, hidroxipentilo, 52-408 hidroxihexilo y lo similar; el grupo "aminoalquilo" usado solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad amino (-NH2) unida a un radical alquilo, según se definió antes, que puede estar sustituido, por ejemplo, aminoalquilo mono y disustituido. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "alquilamino" solo o en combinación con otros radicales, denota un radical alquilo, según se definió antes, unido a un grupo amino, el cual puede estar sustituido, por ejemplo, alquilamino mono y disustituido; el grupo "alcoxialquilo" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi, según se definió antes, unido a un grupo alquilo como se definió antes, con más preferencia los grupos se pueden seleccionar entre metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar; el grupo "alquiltio" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un sustituyente monovalente cíclico de cadena recta o ramificada que comprende un grupo alquilo, según se definió antes, unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene una valencia libre en el átomo de azufre, con más preferencia, los grupos se pueden seleccionar entre metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y lo similar o cicloalquiltio seleccionado entre ciclopropiltio, 52-408 ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y lo similar, que opcionalmente pueden estar sustituidos; el grupo "tioalquilo" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alquilo, según se definió antes, unido a un grupo de fórmula -SR' , en donde R' denota hidrógeno, grupo alquilo o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltiometilo y lo similar, que opcionalmente pueden estar sustituidos; el grupo "alcoxicarbonilamino" usado solo o en combinación con otros radicales, se selecciona a partir de un grupo alcoxicarbonilo adecuado, según se definió antes, unido a un grupo amino, con más preferencia metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, y lo similar; los grupos "aminocarbonilamino", "alquilaminocarbonilamino", "dialquilaminocarbonilamino" usados solos o en combinación con otros radicales, denotan una grupo carbonilamino (-CONH2) unido a un grupo amino (NH2), alquilamino o dialquilamino, respectivamente, en donde el grupo alquilo corresponde a lo definido anteriormente; el grupo "amidino" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un radical -C(=NH)-NH2; el grupo "alquilamidino" denota un radical alquilo, según se describió antes, unido a un grupo amidino; - el grupo "hidrazino" usado solo o en 52-408 combinación con otros radicales, denota un grupo de fórmula -NHNH-, adecuadamente sustituido con otros radicales, seleccionados entre los descritos anteriormente, como alquil hidrazino, en donde el grupo alquilo, según se definió antes, está unido a un grupo hidrazino; el grupo "alcoxiamino" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo alcoxi adecuado, según se definió antes, unido a un grupo amino; el grupo "hidroxiamino" usado solo o en combinación con otros radicales, denota una entidad -NHOH y puede estar opcionalmente sustituido con grupos adecuados seleccionados entre los descritos anteriormente; el grupo "sulfenilo" "derivados sulfenilo" usado solo o en combinación con otros radicales, denota un grupo bivalente, -SO- o RxSO, en donde Rx es un grupo opcionalmente sustituido alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, seleccionado entre los descritos anteriormente; el grupo "sulfonilo" o "derivados de sulfonas" usado solo o en combinación con otros radicales, con otros términos como alquilsulfonilo, denotan un radical divalente -S02- o RxS02-, en donde Rx es según se definió antes. Con más preferencia, los grupos se pueden seleccionar a partir de un "alquilsulfonilo" en donde un radical alquilo adecuado, seleccionado entre los descritos 52-408 anteriormente, está unido a un radical sulfonilo, por ejemplo, metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo y lo similar, "arilsulfonilo" en donde un radical arilo, según se definió antes, está unido a un radical sulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo y lo similar. Los grupos y sus sustituyentes adecuados se pueden seleccionar entre los descritos anteriormente en cualquier parte de la especificación. En particular los compuestos útiles en la presente invención son: 4-Cloro-N- { [ 8-cloro-l- (2 , 4-dicloro-fenil ) -1, 4 , 5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-il] -metilamino-metilen}-bencensulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-il amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 4-Hidroxi-piperidin-l-il amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Pirrolidin-1-il amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-408 (Hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Morfolin-4-il-amida del ácido 8-cloro-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (4-metil-piperazin-l-il) -amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e]azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Pirrolidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Morfolin-4-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; N' -ciclopropil-hidrazida del ácido 8-cloro-l- ( 4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro- 52-408 fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-meti1-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Pirrolidin-1-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-metil-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 1- (4-cloro-fenil) -8-meti1-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 1- { [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-7-tia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (Hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-7-tia-1, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -5-dihidro-lH-6, 7-ditia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 7-cloro-l- (2 , 4-dicloro-fenil) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-l, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (Hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 7-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-1, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-tia-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Piperidin-1-ilamida del ácido 8-bromo-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con los métodos que se describen a continuación y con las técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, o sus variaciones como pueden apreciarlo los expertos en la técnica. Los métodos a los que se hace referencia incluyen, entre otros, los que se describen a continuación en donde todos los símbolos tienen el significado que ya se definió anteriormente.

Esquema : Compuesto de fórmula 2 mediante una adecuada modificación de procesos similares descritos anteriormente en la técnica [ Chem . Pharm . Bull . 2002,50, 1109-1113]. El compuesto de fórmula 4 se puede preparar sometiendo a reflujo el compuesto 2 con clorhidrato de hidrazina adecuadamente sustituido de fórmula 3, en donde ?Ar' corresponde a lo definido anteriormente, en solventes adecuados como MeOH, EtOH, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, ácido acético y lo similar o mezclas de los mismos. La hidrólisis alcalina de 4 con bases adecuadas como NaOH, KOH, LiOH, AgN03, Na2C03, CsC03 y lo similar en solventes como metanol, metanol/agua, metanol/THF o THF/H20 y lo similar o mezclas de los mismos produce el ácido correspondiente de fórmula 5. Los compuestos de fórmula 5 se convierten primero a su correspondiente cloruro de ácido al tratarlos con agentes de halogenación adecuados seleccionados entre S0C12, C0C12, PC13, PC15 y lo similar en solventes adecuados como tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo y lo similar o mezclas de los mismos. Los cloruros de ácido generados in si tu se pueden tratar después con aminas sustituidas o sin sustituir, aminas bicíclicas, hidrazinas sustituidas o sin sustituir y obtener compuestos de fórmula (I) . Como opción, el compuesto de fórmula 5 después de convertirlo a su correspondiente cloruro de ácido se puede tratar con compuestos adecuados de fórmula 6, en donde ?Q' corresponde a lo definido anteriormente, en solventes seleccionados entre trietil amina, DMSO, DMF, diisopropil etil amina y lo similar o mezclas de los mismos y obtener los compuestos de fórmula 7. Al tratar el compuesto de fórmula 7 con un agente halogenante adecuado como S0C12, C0C12, PC13, PC15 y lo similar en solventes adecuados como tolueno, benceno, xileno, diclorometano, cloroformo y lo similar o mezclas de los mismos, se obtienen compuestos de fórmula 8. El compuesto de fórmula 8 se somete a agitación con aminas adecuadas de fórmula NHR2R3, en donde R2 y R3 corresponden a lo definido anteriormente, en solventes seleccionados entre metanol, etanol, agua, THF y lo similar para obtener compuestos de fórmula (I) . 52-408 Esquema : 1 S?CI2/solvent 2 NH2Q (6) Como opción, los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a sus sales adecuadas farmacéuticamente aceptables mediante modificaciones adecuadas de las técnicas y procesos conocidos por los expertos en la técnica . Se puede apreciar que en cualquiera de las 52-408 reacciones antes mencionadas cualquier grupo reactivo en la molécula de sustrato puede estar protegido, conforme a las prácticas químicas convencionales. Los grupos protectores adecuados en cualquiera de las reacciones antes mencionadas son los de uso convencional en la técnica. Los métodos de formación y eliminación de estos grupos protectores son los métodos convencionales apropiados para la molécula que se va a proteger. T. W. Greene y P. G. M. Wuts "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, 1999, 3rd Ed., 201-245, el cual junto con las referencias a estos métodos convencionales, se considera que forman parte de la presente, como referencia. Los nuevos compuestos de la presente invención se pueden formular como composiciones adecuadas farmacéuticamente aceptables al combinarlos, como es bien sabido, con excipientes. Los compuestos de fórmula (I) o composiciones farmacéuticas que los contienen se pueden administrar por vía oral, tópica o parenteral. La composición farmacéutica se suministra por medio de las técnicas convencionales. De preferencia, la composición se presenta en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad eficaz del componente, es decir, los compuestos de fórmula (I) según esta invención. En la composición farmacéutica y la forma de 52-408 dosis unitaria, la cantidad de componente activo, es decir, de los compuestos de fórmula (I) según la invención, se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo del método de aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. Por lo general, la cantidad de componente activo variará entre 0.5 % y 90 % en peso de la composición. La invención se explicará con mayor detalle mediante los ejemplos que se presentan a continuación, los cuales tienen sólo propósitos ilustrativos y por lo tanto no deberán considerarse como limitativos del alcance de la invención. Se podrá apreciar que se pueden emplear uno o más de los procesos descritos anteriormente en los esquemas generales para preparar los compuestos de la presente invención. Los da tos de los espectros de resonancia magnética protónica o ÍH NMR gue se presentan en los cuadros (véanse más adelante) se registraron utilizando un espectrómetro de 300 MHz (Bruker AVANCE-300) y se reportaron en escala d. A menos gue se indigue de otro modo , el solven te utilizado para NMR es CDCI3 y como estándar interno tetrametil silano . 52-408 Ejemplo 1 4-Cloro-N-{ [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-il] -metilamino-metilen}-bencensulfonamida . El ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico se preparó a través de modificaciones adecuadas de técnicas y procesos similares a los conocidos en la técnica.

Etapa A: 4-Cloro-N-{8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carbonilo} -bencensulfonamida El ácido 8-Cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico (4.3 g, 10.55 mmol) se convirtió al cloruro de ácido con cloruro de tionilo (2.31 mL, 31.66 mmol) en tolueno mediante reflujo a una temperatura aproximada de 110°C durante un periodo de lh. Los solventes se evaporaron a presión reducida.

El residuo obtenido se puso en diclorometano (20 mL) y la solución resultante se adicionó a una suspensión fría de 4-cloro bencensulfonamida (2.7 g,4.137 mmol) y TEA (1.97 mL, 14.137 mmol) en diclorometano (50 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a una temperatura 52-408 aproximada de 27°C durante un periodo de 30 min. y se diluyó con agua (150 mL) , se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida, se obtuvo un aceite crudo incoloro. El aceite se purificó por cromatografía en columna y se obtuvo 4-cloro-N- { 8-cloro-l-(2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carbonilo}-bencen-sulfonamida (4.75 g, 8.175 mmol) como un sólido blanco. XHNMR (CDC13, 300 MHz): d 9.38 (s, ÍH) , 8.0 (d, J= 8.4 Hz,2H), 7.5(d, J= 8.4 Hz,2H), 7.4 (m, 3H) , 7.2 (dd, J= 9.9, 8.4 Hz, ÍH), 6.9(dd, J= 6.3, 1.9 Hz, ÍH) , 6.5(d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 2.6(t, J= 6.6,6.3 Hz,2H), 2.2(br,2H) 1.26(br,2H) .

Etapa B: 4-Cloro-N-{ [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-il] -metilamino-metilen} -bencensulfonamida (Compuesto 1) 4-Cloro-N-{8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carbonilo}-bencen-sulfonamida (2.0 g, 3.44 mmol) y PC15 (1.56 g, 6.88 mmol) en clorobenceno (20 mL) se sometieron a reflujo a una temperatura aproximada de 120°C durante un periodo de 3.0 h. Los solventes se evaporaron a presión reducida y se 52-408 obtuvo un sólido con consistencia de goma de color amarillo. El sólido se puso en diclorometano (15 mL) y se enfrió a 0-5°C. A esta solución fría se le adicionó una solución acuosa al 40% de monometilamina (5.0 mL) y se mantuvo en agitación a una temperatura aproximada de 29°C durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó en Na2S04 anhidro y se evaporó a presión reducida, se obtuvo un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna y se obtuvo 4-cloro-N-{ [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 4,5,6-tetrahidro-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-il] -metilamino-metilenj-bencen sulfonamida (0.175 g, 0.294 mmol) como compuesto 1 enunciado, como un sólido blanco. XHNMR: (CDC13, 300 MHz) d 7.8 (d, J= 7.5 Hz,2H), 7.4 (d, J= 7.5 Hz,2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.34 (d, J= 1.8 Hz, ÍH), 7.3 (m,2H), 7.0 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 6.5 (d, J= 5.4 Hz, ÍH) , 3.27 (d, J= 5.1 Hz,2H), 3.18 (d, J= 5.1 Hz, ÍH) , 2.6 (m, 3H) , 1.5 (s, 3H) .

Ejemplo 2 Clorhidrato de piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen- 3-carboxílico a) 8-Cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4 , 5-dihidro- 52-408 lH-6-oxa 1,2-diaza - benzo [e] azulen-3-carboxílico preparado a través de modificaciones adecuadas de técnicas y procesos similares a los conocidos en la técnica. b) Sal de clorhidrato de la piperidin-1-il-amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza- benzo [e] azulen-3-carboxílico (Compuesto 2). El ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa 1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico (0.500 g, 1.221 mmol) se hizo reaccionar con 1-amino-piperidina (0.197 mL, 1.832 mmol) en presencia de monohidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt. H20) , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC-HC1) y en diclorometano (25 mL) a una temperatura aproximada de 27°C durante un periodo de 25 a 30 min. La reacción se diluyó con H20 (30 mL) y se extrajo con diclorometano. La fase de diclorometano se separó, se secó en Na2S0 anhidro y se evaporó a presión reducida, se obtuvo un aceite de color café. El aceite café se puso en metanol anhidro y se trató con HCl etéreo (aproximadamente 4 mL) a 0-5°C. Los solventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se trituró en acetato de etilo para obtener un sólido. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se obtuvo el compuesto 2 enunciado (0.435 g, 0.824 mmol) como un sólido de color café claro. XHNMR: (CDC13, 300 MHz) 52-408 d 9.35 (s, ÍH) , 7.51 (d, J= 1.74 Hz, ÍH) , 7.40 (m,2H), 7.34 (m, ÍH) , 7.14 (d, J= 1.95 Hz, ÍH) , 6.62 (d, J= 8.55 Hz, ÍH), 4.38 (m,2H), 4.06 (bs, 3H) , 3.48 (bs, 3H) , 3.26 (m,2H), 3.11 (m,2H), 1.67(bs,4H), 1.41(m, ÍH) , 1.18 (m, ÍH) . (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.53 (s, ÍH) , 7.89 (d, J= 2.01 Hz, ÍH) , 7.78 (d, J= 8.49 Hz, ÍH) , 7.68 (dd, J= 10.47, 1.95 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J= 1.95 Hz, ÍH) , 7.03 (dd, J= 10.56, 1.95 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J= 8.61 Hz, ÍH) , 4.45 (bs, ÍH) , 4.25 (bs, ÍH) , 3.23 (bs,4H), 3.06 (m, 3H) , 1.72 (bs,4H), 1.42(bs,2H), 1.16(t, ÍH) , 0.98 (t, ÍH) . Los siguientes compuestos se prepararon a través de las adecuadas modificaciones, variaciones de reactivos, condiciones de reacción, de las etapas de reacción de los procesos descritos en la síntesis del compuesto 2.

Compuesto 3: Sal de clorhidrato de la 4-hidroxi-piperidin-l-il- amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. ^NMR: (CDC13, 300 MHz) d 10.26 (bs, ÍH) , 7.9 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.6 (dd, J= 1.8 Hz, ÍH), 7.2 (d, J= 1.8 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.8,2.1 Hz, ÍH) , 3.38 (bs,2H), 3.21 (bs,4H), 3.0(bs,4H), 2.7 (bs,2H) 52-408 Compuesto 4 : Sal de clorhidrato de la pirrolidin-1-il amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. XHNMR: (CDC13, 300 MHz) d 8.70 (dd, J= 6.66 Hz, ÍH) , 7.90 (m, ÍH) , 7.71 (dd, J= 6.33,2.19 Hz, ÍH) , 7.26 (d, J= 2.10 Hz, ÍH), 7.03 (dd, J= 6.45,2.16 Hz, ÍH) , 6.72 (d, J= 8.55 Hz, ÍH) , 4.47 (m, ÍH) , 4.25 (m,2H), 1.90-1.80(bs,6H), 1.79 (m, ÍH) , 1.23-1.15 (m, ÍH) .

Compuesto 5: Sal de clorhidrato de la (hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e]azulen-3-carboxílico. XHNMR: (CDCI3, 300 MHz) d 9.24 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.51 (m,2H), 7.15 (d, J= 1.86 Hz,2H), 6.82 (m, ÍH) , 6.62 (d, J= 8.49 Hz, ÍH) , 4.45 (bs,2H) , 3.96 (bs, 3H) , 3.71 (bs,2H) , 3.38 (bs,2H), 3.27 (bs,2H), 1.73(bs,6H) . (DMSO-D6) d 11.03 (s, ÍH) , 7.90 (d, J= 1.86 Hz, ÍH), 7.79 (d, J= 8.52 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J= 10.41, 1.89 Hz, ÍH), 7.26 (d, J= 1.83 Hz, ÍH) , 7.04 (dd, J= 10.41, 1.83 Hz, ÍH), 6.73 (d, J= 8.58 Hz, ÍH) , 4.50 (bs, ÍH) , 4.25 (bs,2H) , 3.69 (bs,2H) , 3.45 (m, ÍH) , 3.40 (m, ÍH) , 3.06 (bs,2H) , 2.96 (bs,2H) , 1.71 (bs,4H) , 1.62 (bs,2H) . 52-408 Compuesto 6 : Sal del clorhidrato de la morfolin-4-il-amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . ^NMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 9.4 (s, ÍH) , 7.8 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.7 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.6 (dd, J= 6.3,2.1 Hz, ÍH) , 7.2 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.4,2.1 Hz, ÍH), 6.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 4.4 (m, ÍH) , 4.2 (m, ÍH) , 3.6 (m,4H), 2.8 (m,4H), 1.22 (s,2H).

Compuesto 7 : Sal de clorhidrato de la (4-metil-piperazin-l-il) -amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 9.7 (s, ÍH) , 7.8 (d, J= 2.1 Hz, ÍH), 7.7 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 7.6 (dd, J= 6.3,2.1 Hz, ÍH) , 7.2 (d, J= 2.4 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.4,2.1 Hz, ÍH) , 6.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 4.4 (m, ÍH) , 4.2 (m, ÍH) , 3.7 (m, ÍH) , 3.1 (bs,4H), 2.7 (s, 3H) , 1.22 (s,4H).

Compuesto 8 : Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-1- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. XHNMR: (DMSO-D5, 300 MHz) d 11.0 (s, ÍH) , 7.58 (d, 52-408 J= 8.4 Hz,2H), 7.4 (d, J= 8.7 Hz,2H), 7.2 (d J= 2.1 Hz, ÍH), 7.0 (dd, J= 6.6, 1.8 Hz, ÍH) , 6.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 4.3 (t, J= 6.6 Hz,2H), 3.1 (bs,4H), 2.7 (d, J- 4.8 Hz,2H), 1.97 (bs,4H) , 1.4 (bs,2H) .

Compuesto 9 : Sal de clorhidrato de la pirrolidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-1- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 9.1 (s, ÍH) , 7.5 (d, J= 8.7 Hz,2H), 7.4 (d, J= 8.7 Hz,2H), 7.2 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.3,2.1 Hz, ÍH) , 6.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 4.3 (t, J= 6.3 Hz,2H), 3.1 (bs,4H), 2.7 (d, J= 4.8 Hz,2H), 1.97 (bs,4H), 1.4 (bs,2H).

Compuesto 10 : Sal de clorhidrato de la morfolin-4-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6/ 300 MHz) d 9.5 (s, ÍH) , 7.5 (d, J= 8.4 Hz,2H), 7.4 (d, J= 8.7 Hz,2H), 7.2 (d, J= 2.1 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.6,2.1 Hz, ÍH) , 6.7 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 4.3 (t, J= 6.6 Hz,2H), 3.2 (t, J= 6.6 Hz,2H), 3.0 (m,2H), 2.8 (m,4H) , 2.7 (m,2H) . 52-408 Compuesto 11 : Sal de clorhidrato de la N' -ciclopropil-hidrazida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.7 (s, ÍH) , 8.3 (d, J= 4.5 Hz, ÍH), 7.7 (d, J= 8.4 Hz, ÍH) , 7.6 (dd, J= 6.3,2.1 Hz, ÍH), 7.2 (d, J=2.1 Hz, ÍH) , 7.0 (dd, J= 6.6,2.1 Hz, ÍH) , 6.7 (d, J= 8.7 Hz, ÍH) , 4.4 (m,4H), 4.0 (m, 4H) , 2.8 (m,2H) , 0.5 (m,5H) .

Compuesto 12 : Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-1- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.66 (s, ÍH) , 7.52 (s, 3H) , 7.39 (d, J= 2.9 Hz,2H), 7.27 (s, ÍH) , 6.99 (d, J= 8.55 Hz, ÍH), 4.40 (t, J= 5.95 Hz,2H), 3.56 (t, J= 6.0 Hz, 3H), 3.18 (d, J= 6.99 Hz,4H), 1.74 (s, 3H) , 1.43(s,2H).

Compuesto 13: Sal de clorhidrato de la piperidin-1-il amida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-metil-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. *HNMR: (CDC13, 300 MHz) d 9.53 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH), 7.39(m,2H), 6.91 (s, ÍH) , 6.64 (d, J= 7.66 Hz, ÍH) , 52-408 6.56 (d, J= 8.09 Hz, ÍH) , 4.13 (bs,4H), 4.05 (bs,4H), 3.48 (bs, 3H), 2.28 (s, 3H) , 2.06 (s,4H).

Compuesto 14 : Sal de clorhidrato de la pirrolidin-1-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-metil-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxí1ico . XHNMR: (CDC13, 300 MHz) d 9.31(s, ÍH) , 7.51(s, ÍH), 7.40(m,2H), 6.91 (s, ÍH) , 6.58 (m,2H), 4.36 (bs,2H), 3.90 (bs,4H), 3.39 (bs,2H), 2.28 (bs,6H). (DMSO-D6) 11.70 (s, ÍH) , 7.99 (d, J= 2.13 Hz, ÍH) , 7.75 (d, J= 8.49 Hz, ÍH) , 7.68 (dd, J= 8.52,2.16 Hz, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 6.71 (d, J= 7.35 Hz, ÍH) , 6.59 (d, J= 8.07 Hz, ÍH) , 4.4 (m, ÍH) , 4.21(m, ÍH) , 3.56 (bs, ÍH) , 3.34 (m,2H), 2.21 (s, 3H) , 1.21 (bs,4H).

Compuesto 15 : Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 1- (4-cloro-fenil) -8-metil-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . ^NMR: (DMS0-D6, 300 MHz) d 11.15 (s, ÍH) , 7.58 (d, J= 8.52 Hz, ÍH) , 7.40 (d, J= 8.52 Hz,2H), 6.99 (s, ÍH) , 6.75 (d, J=7.95 Hz, ÍH) , 6.63 (d, J= 8.01 Hz, ÍH) , 4.30 (bs,2H), 3.75 (t,2H), 3.37 (s,4H), 3.24 (t,2H), 2.24 (s, 3H) , 1.80 (s,4H), 1.46 (m,2H).

Compuesto 16: Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido l-{ [8-cloro-l- (2, -dicloro-fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-7-tia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (CDC13, 300 MHz) d 9.4 (s, ÍH) , 7.60 (s, ÍH) , 7.4 (d,2H),5.9 (s, ÍH) , 3.9 (bs,5H), 3.1 (s, 3H) , 2.9 (t,2H) , 2.1 (bs,6H) .

Compuesto 17 : Sal de clorhidrato de la (hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-7-tia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico. XHNMR: (CDCI3, 300 MHz) d 9.4 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH) , 7.4 (d,2H),5.9 (s, ÍH) , 4.4 (bs,2H), 3.9 (bs,2H), 3.1 (s,2H), 3.0 (bs,2H), 2.8 (t,2H), 2.0 (bs,2H), 1.9-1.6 (m, 6H) .

Compuesto 18: Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-ÍH-6, 7-ditia-1, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico. 1HNMR: (CDCI3, 300 MHz) d 9.4 (s, ÍH) , 7.50 (s, ÍH), 7.4 (d, 3H) , 6.1 (s, ÍH) , 3.9 (bs,4H), 3.4 (d, J= 5.8 Hz,2H), 3.2 (d, J= 5.46 Hz,2H), 2.1 (s,6H).

Compuesto 19: Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 7-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-1, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.62 (bs, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) , 7.85 (d, J= 8.49 HZ, ÍH) , 7.71 (dd, J= 8.49,2.1 Hz, ÍH) , 6.08 (s, ÍH) , 4.23 (s,2H), 2.89 (m, 4H) , 1.67 (m,4H) , 1.10 (m, 6H) .

Compuesto 20: Sal de clorhidrato de la (hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 7-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-l, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico . *HNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 11 (s, ÍH) , 8.04 (d, J= 2.1 Hz, ÍH), 7.87 (d, J= 8.5 HZ, ÍH) , 7.76 (dd, J= 8.5,2.1 Hz, ÍH), 6.06 (s, ÍH) , 4.2 (s, 3H) , 3.6 (bs,2H), 2.9 (s,2H), 2.8 (d,2H), 1.9 (bs,2H).

Compuesto 21: Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-tia-1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico. ^NMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.55 (s, ÍH) , 7.88 (d, J= 2.01 Hz, ÍH), 7.80 (d, J= 8.50 Hz, ÍH) , 7.70 (dd, J= 10.46, 1.93 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J= 1.92 Hz, ÍH) , 7.05 (dd, J= 10.56, 1.93 Hz, ÍH) , 6.75 (d, J= 8.63 Hz, ÍH) , 4.47 (bs, ÍH) , 4.23 (bs, ÍH), 3.25 (bs,4H), 3.04 (m, 3H) , 1.75 (bs,4H), 1.40(bs,2H), 1.18(t, ÍH) , 1.00(t, ÍH) .

Compuesto 22 : Sal de clorhidrato de la piperidin-1-ilamida del ácido 8-bromo-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa- 1, 2-diaza-benzo [e] azulen-3-carboxílico . XHNMR: (DMSO-D6, 300 MHz) d 10.52 (s, ÍH) , 7.86 (d, J= 2.01 Hz, ÍH) , 7.73 (d, J= 8.40 Hz, ÍH) , 7.66 (dd, J= 10.43, 1.98 Hz, ÍH) , 7.30 (d, J= 1.99 Hz, ÍH) , 7.08 (dd, J= 10.44, 1.98 Hz, ÍH) , 6.73 (d, J= 8.50 Hz, ÍH) , 4.48 (bs, ÍH), 4.22 (bs, ÍH) , 3.25 (bs,4H), 3.08 (m, 3H) , 1.77 (bs,4H), 1.42(bs,2H), 1.18(t, ÍH) , 0.99 (t, ÍH) .

Actividad biológica Los compuestos de la presente invención en el modelo de acumulación de cAMP, antagonizan la inhibición de WIN-55, 212-2 de acumulación de cAMP inducida por forscolina en células hCB?_CHO [J Pharmacol. Exp. Ther., 1998,284,291-297]. En una preparación de conducto deferente de ratón, los compuestos representativos producen un desplazamiento hacia la derecha de la curva concentración-respuesta WIN-55, 212-2 (Eur. J. Pharm. 1995,284,241-247). 52-408 Los compuestos representativos de la presente invención mostraron reducción en el consumo de una solución de sacarosa en el modelo de rata (Cuadro 1) [Psychopharmacology, 1997, 132, 104-106] .

Cuadro 1: Efecto de los compuestos representativos en el consumo de una solución de sacarosa al 5% en un modelo animal. * fórmula para el cálculo: [Consumo total - Consumo total medio del control] X 100 [Consumo total medio del control] número de animales en un grupo = 6. No se observaron efectos adversos significativos con ninguno de los compuestos de la invención mencionados. 52-408

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES : Compuestos de fórmula general ( I ) sus formas tautoméricas, sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde ?Ar' representa grupos simples o fusionados seleccionados entre grupos arilo, heterociclilo, heteroarilo, cada uno de ellos en forma individual y opcionalmente puede estar sustituido; con grupos seleccionados entre hidroxi, halo, amino o grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo lineal o ramificado, amino monosustituido o disustituido, alcoxi, acilo; A' representa grupos heteroaromáticos opcionalmente sustituidos, "X' se selecciona entre -CH2-, O, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o ?A' representa un grupo aromático sustituido, "X' se puede seleccionar entre O, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineal o ramificado y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 52-408 2<m+n<3; o ?A' representa grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, "X' se puede seleccionar entre -CH2-, 0, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo lineal o ramificado y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o las sustituciones en ?A' se pueden seleccionar entre halógeno, hidroxilo, tio, nitro, amino, ciano, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineal o ramificado, alcoxi, tioalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, acilo, aminoalaquilo; Ri representa 0, S o el grupo representado por N-Q, en donde Q representa H, grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo o el grupo representado por S02R' ' , en donde R' ' representa H, -OH, halógeno o grupos sustituidos o sin sustituir seleccionados entre alquilo, arilo, heteroarilo o grupos heterocíclicos; R2 es H o (Ci-Cd) alquilo; R3 es -NRbRc Rb y Rc representan grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre alquilo, aralquilo o alquenilo o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un radical heteroaromático o heterocíclico saturado o insaturado. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo alquilo de preferencia se selecciona a 52-408 partir de un grupo lineal o ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el grupo arilo de preferencia se selecciona a partir de un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico. 4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 3, en donde el grupo arilo con más preferencia se selecciona entre grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano, bifenilo. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el heterociclilo se selecciona entre grupos mono, bi o tricíclicos aromáticos o no aromáticos, saturados, parcialmente saturados o insaturados, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O, S. 6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 5, en donde el grupo heterociclilo con mayor preferencia se selecciona entre grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopiperazinilo, 3-oxopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-oxomorfolinilo, azepinilo, diazepinilo, oxapinilo, tiazepinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzodihidrofuranilo, benzodihidrotienilo, pirazolopirimidonilo, azaquinazolinoilo, tienopirimidonilo, 52-408 quinazolonilo, pirimidonilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzotiazinilo, benzotiazinonilo, tienopiperidinilo . 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde los grupos heteroarilo se seleccionan entre grupos aromáticos o heteroaromáticos mono, bi o tricíclicos, opcionalmente fusionados, que tienen uno o más heteroátomos seleccionados entre 0, N o S. 8. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 7, en donde el grupo heteroarilo con mayor preferencia se selecciona entre grupos piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolinilo, indolilo, azaindolilo, azaindolinilo, pirazolopirimidinilo, azaquinazolinilo, piridofuranilo, piridotienilo, tienopirimidilo, quinolinilo, pirimidinilo, pirazolilo, quinazolinilo, piridazinilo, triazinilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, carbazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo . 9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que de preferencia se selecciona entre: 4-Cloro-N-{ [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) - 52-408 1,4,5, 6-tetrahidro-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-il] -metilamino-metilen} -bencensulfonamida y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (4-hidroxi-piperidin-l-il-amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenilo) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; pirrolidin-1-il amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenilo) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-1, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; morfolin-4-il-amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables ; (4-metil-piperazin-l-il) -amida del ácido 8-cloro-1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza- 52-408 benz[e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenilo) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; pirrolidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; morfolin-4-ilamida del ácido 8-cloro-l- (4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e]azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; N' -ciclopropil-hidrazida del ácido 8-cloro-l- ( -cloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- ( 4-cloro-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e]azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-metil-4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; pirrolidin-1-ilamida del ácido 1- (2, 4-dicloro-fenil) -8-meti1-4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 52-408 piperidin-1-ilamida del ácido 1- (4-cloro-fenil) -8-metil-4 , 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e]azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido l-{ [8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-7-tia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-2-il) -amida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-7-tia-1, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-lH-6, 7-ditia-l, 2-diaza-ciclopenta [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 7-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenilo) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-l, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; (hexahidro-ciclopenta [c]pirrol-2-il) -amida del ácido 7-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenil) -1, 5-dihidro-4, 6-ditia-1, 2-diaza-as-indacen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-cloro-l- (2, 4-dicloro-fenilo) -4 , 5-dihidro-ÍH-6-tia-1, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente 52-408 aceptables; piperidin-1-ilamida del ácido 8-bromo-l- (2, 4-dicloro-fenilo) -4, 5-dihidro-lH-6-oxa-l, 2-diaza-benz [e] azulen-3-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables; 10. Una composición farmacéutica que contiene compuestos de fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, un vehículo, diluyente o excipientes farmacéuticamente aceptables. 11. Un método para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores canabinoides, el método consiste en suministrar una cantidad terapéuticamente recomendada de los compuestos de fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables o formulaciones que contienen los compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a un mamífero, de preferencia humanos, que tengan la necesidad del tratamiento. 12. Un medicamento para el tratamiento/ disminución de enfermedades asociadas con los receptores canabinoides, el medicamento contiene los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticamente aceptables que contienen los compuestos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 13. Uso de los compuestos de fórmula (I), sus sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas y medicamentos que los contienen, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, como medicamento adecuado para el tratamiento de enfermedades asociadas con el sistema canabinoide. 14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), que consta de las siguientes etapas: i) convertir el compuesto de fórmula (2) al compuesto de fórmula (4) haciéndolo reaccionar con un clorhidrato de hidrazina sustituido, de fórmula (3) , ii) hidrolizar el compuesto de fórmula (4) para obtener el ácido de fórmula (5) , iii) convertir el compuesto de fórmula (5) al compuesto de fórmula (1) tratándolo con una amina sustituida adecuada de fórmula NR2R3, en donde R2 y R3 son como se definió en la reivindicación 1, iv) como alternativa, convertir el compuesto de fórmula (5) al compuesto de fórmula (7) mediante tratamiento con un compuesto de fórmula NH2Q, en donde Q corresponde a lo definido en la reivindicación 1, V convertir el compuesto de fórmula (7) al compuesto de fórmula (8) vi) el compuesto de fórmula (8) se convierte al compuesto de fórmula (1) por tratamiento con aminas sustituidas adecuadas de fórmula NR2R3, en donde R2 y R3 corresponden a lo definido en la reivindicación 1. 15. Un intermediario de fórmula (2) ?A' representa grupos heteroaromáticos opcionalmente sustituidos, "X' se selecciona entre -CH2-, O, S, SO, S02, o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n=3; o representa un grupo aromático sustituido, "X' se puede seleccionar entre 0, S, SO, S02 o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 2<m+n<3; o 'A' representa grupos heterocíclicos opcionalmente sustituidos, "X' se puede seleccionar entre ?-CH2-', 0, S, SO, S02 o NR' , en donde R' representa H, 52-408 grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; o ? ' representa grupos alicíclicos opcionalmente sustituidos, "X' se puede seleccionar entre ?-CH2-' , 0, S, SO, SO2 o NR' , en donde R' representa H, grupos opcionalmente sustituidos seleccionados entre grupos alquilo lineales o ramificados y grupos cicloalquilo y m, n representan enteros, en donde 1 <m+n<3; R representa un grupo alquilo, según lo definido anteriormente, y todos los demás términos corresponden a lo definido anteriormente. 52-408