MX2007000424A - Combinaciones de estatinas con broncodilatadores. - Google Patents

Combinaciones de estatinas con broncodilatadores.

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Bertil Lindmark
Anders Ingemar Thoren
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La invencion proporciona medicamentos que comprenden combinaciones de broncodilatadores, glucocorticosteroides e inhibidores de HMG-CoA reductasa en el tratamiento de trastornos respiratorios como enfermedad pulmonar tales obstructiva cronica (EPOC).

Description

COMBINACIONES DE ESTATINAS CON BRONCODILATADORES Campo de la invención La invención proporciona medicamentos que comprenden combinaciones de broncodilatadores, glucocorticosteroides e inhibidores de HMG-CoA reductasa en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . Antecedentes de la invención Tanto el diagnóstico como el manejo de muchas enfermedades se enfocan, por razones obvias, en criterios y manifestaciones típicos, los cuales son característicos para esa enfermedad particular (de esta manera discriminándola de otras entidades) . Ejemplos son los signos y síntomas relacionados con las articulaciones en artritis reumatoide (RA) y la prueba de funciones pulmonares en EPOC. Sin embargo, muchas enfermedades tienen una co-morbidez significativa, las cuales comúnmente han sido consideradas como "otras" enfermedades, toda vez que no son únicas o características de la enfermedad primaria. Por ejemplo, la co-morbidez cardiovascular puede verse comúnmente como no específica y no ligada directamente a enfermedades primarias tales como RA o EPOC. No obstante, la co-morbidez puede ser tan importante como las manifestaciones tradicionales de la enfermedad primaria, tanto en términos de REF.: 178599 calidad de vida para los pacientes como por el costo para la sociedad. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un término usado para describir pacientes con obstrucción de vía aérea irreversible, normalmente en asociación con bronquitis crónica y enfisema, y clara y epidemiológicamente relacionada con fumar. La EPOC se caracteriza tanto por una caída acelerada en la función pulmonar como por periodos de deterioro agudo en síntomas y capacidad de ejercitación llamados exacerbaciones. La enfermedad es entonces seria y progresiva y comúnmente lleva a severas incapacidades de respiración, hipoxemia y eventualmente a la muerte. La EPOC es la cuarta causa principal de muerte en el mundo industrializado y ejerce una fuerte carga en pacientes, sus carreras, recursos para cuidado de la salud y sociedad. En el mundo occidental la EPOC se observa predominantemente en fumadores, pero en otras partes del mundo las infecciones y cocinar en espacios cerrados parecen predisponer a la enfermedad. La EPOC es una enfermedad en la que la inflamación y defensa inmunológica de mucosas deteriorada, inducidas por fumar, pueden contribuir a la co-morbidez. Una inflamación sistémica continúa estando activa también mucho después de dejar de fumar. Los pacientes con EPOC son numerosos y la enfermedad es difícil de tratar. Existen tratamientos que tienen efecto en broncoespasmo, síntomas, calidad de vida y exacerbaciones, sin embargo no hay ninguno que sea capaz de alentar la pérdida progresiva y acelerada de la función pulmonar. Uno de los objetivos de tratamiento primarios es reducir la progresión de la enfermedad y lograr dejar de fumar es el paso más importante. Sin embargo, lejos de todos los pacientes con EPOC puedan o incluso deseen dejar de fumar e incluso si los pacientes dejan de fumar la obstrucción a la vía aérea muy comúnmente no desaparecerá. En estos casos la terapia farmacológica puede proporcionar cierto alivio. Hasta la fecha existen sólo pocos grupos de tratamientos farmacológicos que han sido probados con diferentes resultados en EPOC, en particular agentes broncodilatadores y glucocorticosteroides . La clase de broncodilatadores consiste principalmente en anticolinérgicos y agonistas de ß2 de corta y larga acción. El enfoque de tratamiento con glucocorticosteroides es más cuestionado, pero con la introducción de terapias de combinación que usan los agonistas de ß2 de larga duración tales como formoterol y salmeterol junto con glucocorticosteroides tales como budesonida y propionato de fluticasona, se ha hecho disponible una nueva herramienta farmacológica. En años recientes se han puesto a disposición productos de combinación que contenían un agonista de ß2 de larga acción y un glucocorticosteroide, por ejemplo, formoterol/budesonida (AstraZeneca) y salmeterol/propionato de fluticasona (GSK) . Además, los fármacos anti-inflamatorios actuales, desarrollados para señales y síntomas de una enfermedad particular, podrían no ser optimizados para el tratamiento a largo plazo de la inflamación sistémica concomitante que se hipotetiza es responsable de gran parte de la co-morbidez. Esta terapia debe ser capaz de reducir una inflamación continua y sistémica - y aún tener adecuada tolerabilidad y seguridad. Descripción Detallada de la invención Muchos especialistas expresan la necesidad de terapias nuevas para todos los aspectos de la EPOC, pero es particularmente importante encontrar formas de eliminar o por lo menos reducir la baja de la enfermedad con el tiempo. Es probable que varios mediadores inflamatorios estén implicados en la EPOC toda vez que muchas células inflamatorias son activadas. En la práctica médica para el tratamiento de, por ejemplo, asma, la influencia en un solo mediador no ha sido exitosa en el desarrollo de terapias nuevas. Existen diferentes mediadores implicados en EPOC en comparación con asma y por lo tanto es necesario desarrollar fármacos diferentes. Entre los objetivos para EPOC se han mencionado inhibidores de leucotrieno B4, antagonistas de quimiocina, neutrófilo elastasa, inhibidores de fosfodiesterasa-4, catepsinas, metaloproteinasas de matriz (MMPs) , inhibidores de proteasa y muchos otros. Evidencia circunstancial sugiere que el daño a los pulmones asociado con EPOC resulta de un desequilibrio entre proteasas. Las metaloproteinasas de matriz son capaces de degradar todos los componentes de la matriz extracelular de la parénquima pulmonar incluyendo elastina, colágeno, proteoglucanas, laminina y fibronectina (FASEB J, 12 1075 (1998)). Se han desarrollado ciertos inhibidores de MMP no selectivos, pero los efectos secundarios pueden ser un problema en el uso a largo plazo. Los inhibidores más selectivos de MMPs individuales, tales como MMP-9 y MMP-12 están ahora en desarrollo. Las estatinas están siendo reconocidas cada vez más como agentes anti-inflamatorios. Schónbeck y Libby (Circulation, 109 (suppl. II), 11-18-26 (2004)) están tratando esto al revisar evidencia in vitro e in vivo que se refiere a las estatinas (inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa) como agentes anti-inflamatorios. Cualquier relación de uso de las estatinas en trastornos respiratorios de cualquier tipo no se menciona en absoluto por estos autores. Las estatinas son los compuestos reductores de lípidos más comúnmente usados. Ejemplos son lovastatina, rosuvastatina (Crestor™, AstraZeneca) , pravastatina (Pravachol™, Bristol-Myers Squibb) , simvastatina (Zocord™, Merck) , itavastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina (Lipitor™, Pfizer) y mevastatina. WO 00/48626 (Univ. de Washington) proporciona una composición que comprende un inhibidor de HMG-CoA reductasa (estatina) a una concentración de menos de 0.1 mg y un método para tratar una enfermedad pulmonar incluyendo EPOC con una formulación en aerosol de estatinas. EP 1 275 388 (Takeda) proporciona un inhibidor de FNT-a (estatinas) para la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas con FNT-a tales como enfermedades inflamatorias incluyendo asma y EPOC. La estatina cerivastatina ha demostrado reducir la actividad inflamatoria en macrófagos alveolares derivados de pacientes con bronquitis crónica (Circulation 101 (2000) , 1760) . En un estudio con pacientes que recibían estatinas se demostró que el inicio de terapia con estatinas estuvo asociado con una mejora significativa (se usaron ciertos criterios de inclusión de pacientes) en la velocidad de caída de FEVi que no estaba relacionada con factores de uso de cigarrillo. La pendiente FEVi de la línea de base de prestatina fue de -109.2 ml/yr y luego de la terapia con estatina la pendiente fue de -46.7 ml/yr (Chest, 120 (4), supl. , p291S (2001) ) . Los presentes inventores han encontrado ahora que una combinación de un inhibidor de HMG-CoA reductasa (de preferencia una estatina) , un broncodilatador y un glucocorticosteroide dados por separado, secuencialmente o simultáneamente, puede potenciar el efecto de cada componente y producir también un mejor efecto que los tratamientos para EPOC convencionales. El efecto terapéutico puede observarse con respecto a la rápida caída en la función pulmonar que es una característica de la EPOC, y pueden observarse efectos con relación a la inflamación sistémica que también es característica de la EPOC. El efecto a largo plazo de una combinación de acuerdo con la invención será la conservación de la función pulmonar y una co-morbidez putativamente menor (con base en efectos en la inflamación sistémica) . En un primer aspecto la invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende, mezclados o por separado: (a) uno o más de un primer ingrediente activo que es/son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o un solvato de esta sal, (b) uno o más de un segundo ingrediente activo que es/son un broncodilatador, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal, y opcionalmente (c) uno o más de un tercer ingrediente activo que es/son un glucocorticosteroide, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal.
Las combinaciones de la invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, EPOC y enfermedades fibrolíticas tales como esclerosis sistémica, alveolitis, sarcoidosis y fibrosis pulmonar idiopática. Los agentes farmacológicamente activos de acuerdo con la presente invención incluyen estatinas tales como lovastatina, rosuvastatina (Crestor™, AstraZeneca) , pravastatina (Pravachol™, Bristol-Myers Squibb) , simvastatina (Zocord™, Merck) , itavastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina (Lipitor™, Pfizer) y mevastatina. Los glucocorticosteroides adecuados incluyen budesonida, fluticasona (por ejemplo, como éster propionato) , mometasona (por ejemplo, como éster furoato) , beclometasona (por ejemplo, como esteres 17-propionato o 17,21-dipropionato) , ciclesonida, loteprednol (por ejemplo, como etabonato) , etiprednol (por ejemplo, como dicloacetato) , tria cinolona (por ejemplo, como acetónido) , flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por ejemplo, como éster propionato) , prednisolona, prednisona, tipredano, esteres esteroides de acuerdo con WO 2002/12265, WO 2002/12266 y WO 2002/88167 (I) , por ejemplo éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-androsta-l , 4-dien-17ß-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico y éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l, 3-tiazol-5-carbonil) oxi] -3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico, esteres esteroides de acuerdo con DE 4129535 (II) y similares. De preferencia el broncodilatador es un agonista de ß2 de larga acción. Los agonistas de ß2 de larga acción adecuados incluyen salmeterol, formoterol, bambuterol, TA 2005 (identificado químicamente como 2 (ÍH) -Quinolona, monoclorhidrato de 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] -amino] etilo] , [R-(R*,R*)] también identificado por el Número de Registro del Chemical Abstract Service 137888-11-0 y descrito en la patente de E.U.A. No. 4,579.854 (=CHF-4226, cormoterol) ) , QAB149 (CAS no 312753-06-3; indacaterol) , derivados de formanilida (III), por ejemplo, 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxi} -butil) -bencensulfonamida como la descrita en WO 2002/76933, derivados de bencensulfonamida (IV), por ejemplo, 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hdroxi-metil) fenil] etillamino) -hexil] oxi}butil) encensulfonamida como la descrita en WO 2002/88167, agonistas del receptor de anilina como los descritos en WO 2003/042164 y WO 2005/025555 (V), derivados de indol como los descritos en WO 2004/032921 y similares. Entre los compuestos anticolinérgicos pueden mencionarse ipratropio (por ejemplo, como bromuro) , tiotropio (por ejemplo, como bromuro) , oxitropio (por ejemplo, como bromuro) , tolterodina, solifenacina (por ejemplo, como succinato) , imidafenacina, darifenacina, fesoterodina, glicopirronio (por ejemplo, como bromuro) , mepensolato (por ejemplo, como bromuro) , derivados de quinuclidina tales como bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]octano como el descrito en US 2003/0055080 y similares. Varios de estos compuestos pueden administrarse en forma de esteres, sales, solvatos, tales como hidratos, o solvatos de estos esteres o sales farmacológicamente aceptables, si los hay. Tanto mezclas racémicas así como uno o más isómeros ópticos de los compuestos anteriores están dentro del alcance de la invención. Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas incluyen sales acidas de adición derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo las sales cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o 4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato, p-toluensulfonato, metansulfonato, ascorbato, acetato, succinato, lactato, glutarato, tricarbalilato, hidroxinaftalen-carboxilato (xinafoato) u oleato, o solvatos de las mismas. El segundo ingrediente activo es de preferencia fumarato de formoterol dihidratado o xinafoato de salmeterol .
Las estatinas farmacológicamente activas que se prefieren para usarse de acuerdo con la presente invención incluyen rosuvastatina y atorvastatina. Los agentes glucocorticosteroides que se prefieren incluyen furoato de mometasona, ciclesonida, zoticasona, flumoxonida, esteroide (I) , esteroide (II) , propionato de fluticasona y budesonida, y todavía se prefiere más budesonida. El agonista de ß2 de larga acción farmacológicamente activo que se prefiere es xinafoato de salmeterol, derivados de formanilida (III), derivados de bencensulfonamida (IV) y formoterol (por ejemplo como fumarato dihidratado) y se prefiere todavía más fumarato de formoterol dihidratado. Entre los agentes anticolinérgicos que más se prefieren están tiotropio, tolterodina y los derivados de quinuclidina como los indicados en US 2003/005580. De preferencia, está presente un ingrediente activo de cada clase, es decir, una estatina, un broncodilatador y un glucocorticosteroide . Las combinaciones que se prefieren incluyen: atorvastatina/fumarato de formoterol dihidratado, rosuvastatina/fumarato de formoterol dihidratado, pravastatina/fumarato de formoterol dihidratado, simvastatina/fumarato de formoterol dihidratado, atorvastatina/budesonida/fumarato de formoterol dihidrato, rosuvastatina/budesonida/fumarato de formoterol dihidratado, rosuvastatina/ciclesonida/fumarato de formoterol dihidratado, atorvastatina/propionato de fluticasona/xinafoato de salmeterol, atorvastatina/ciclesonida/fumarato de formoterol dihidratado, rosuvastatina/furoato de mometasona/fumarato de formoterol dihidratado y rosuvastatina/propionato de fluticasona/fumarato de formoterol deshidratado. Las combinaciones que más se prefieren son: rosuvastatina/fumarato de formoterol dihidratado, atorvastatina/budesonida/fumarato de formoterol dihidratado y rosuvastatina/budesonida/fumarato de formoterol dihidratado . Otras combinaciones que se prefieren incluyen: rosuvastatina/fumarato de formoterol dihidratado/bromuro de tiotropio, atorvastatina/fumarato de formoterol dihidratado/bromuro de tiotropio atorvastatina/fumarato de formoterol dihidratado/tolterodina, rosuvastatina/bromuro de tiotropio, atorvastatina/bromuro de tiotropio. De acuerdo con la invención se proporciona una combinación que comprende, mezclados o por separado: (a) uno o más primeros ingredientes activos los cuales son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de la sal, (b) uno o más segundos ingredientes activos los cuales son un broncodilatador, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal, y opcionalmente (c) uno o más terceros ingredientes activos los cuales son un glucocorticosteroide, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal, en la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias . La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad respiratoria que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende, mezclados o por separado: (a) uno o más primeros ingredientes activos los cuales son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de esta sal, (b) uno o más segundos ingredientes activos los cuales son un broncodilatador, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de esta sal, y opcionalmente (c) uno o más terceros ingredientes activos los cuales son un glucocorticosteroide, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de esta sal . La dosis efectiva de los componentes dependerá fuertemente del compuesto particular usado y del modo de administración, así como del peso y estado de enfermedad del individuo que esté siendo tratado. Una dosis de las estatinas oralmente administrada generalmente variará de aproximadamente 0.01 mg a alrededor de 200 mg, de preferencia de 10 a 80 mg, muy preferiblemente de 5 a 40 mg; para inhalación una escala de dosis de 0.001 mg a alrededor de 25 mg se prefiere, se prefiere todavía más una dosis de 0.1 a 25 mg. La dosis diaria adecuada de los aginistas de ß2 de larga acción está en la escala de 1 µg a 100 mg dependiendo de la potencia de cada compuesto, por ejemplo, para formoterol la dosis diaria está en la escala de 1 a 100 µg con la dosis preferida de 3 a 48 µg (como fumarato dihidratado) . La dosis diaria adecuada para los glucocorticosteroides está en la escala de 50 µg a 2000 µg, en donde por ejemplo para budesonida la dosis diaria está en la escala de 50 µg a 1600 µg. Las dosis para inhalación de los agentes anticolinérgicos son de 1 microgramo a 300 microgramos, de preferencia para bromuro de ipratropio (Atrovent™, Boehringer Ingelheim) la dosis es de 10 a 200 microgramos y para tiotropio (Spiriva™, Boehringer Ingelheim) la dosis es de 1 a 50 µg. Adecuadamente la relación molar del segundo ingrediente activo al tercer ingrediente activo es de 1:2500 a 12:1. La relación molar del segundo ingrediente activo al tercer ingrediente activo es de preferencia de 1:555 a 2:1 y muy preferiblemente de 1:150 a 1:1. La relación molar del segundo ingrediente activo al tercer ingrediente activo es muy preferiblemente de 1:133 a 1:6. La relación molar del segundo ingrediente activo al tercer ingrediente activo es muy preferiblemente de 1:70 a 1:4. Los componentes de la invención pueden administrarse mezclados, es decir, juntos, o por separado. Cuando se administran juntos los componentes pueden administrarse como una sola composición farmacéutica tal como una combinación fija dada por ejemplo mediante inhalación. Como alternativa los componentes pueden administrarse por separado, es decir uno después del otro, por ejemplo, la estatina oralmente y los otros dos componentes restantes mediante inhalación. El intervalo de tiempo para administración separada puede ser cualquiera de administración secuencial directa (uno después del otro) a administración varias horas aparte.
Ejemplos de enfermedades respiratorias que pueden tratarse de acuerdo con la invención incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , esclerosis sistémica, alveolitis, sarcoidosis, fibrosis cística, rinitis fibrinosa y pseudomembranosa y fibrosis pulmonar idiopática. La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar (a) uno o más de un primer ingrediente activos el cual es/son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o un solvato de esta sal; (b) uno o más de un segundo ingrediente activo el cual es/son broncodilatadores, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de esta sal, y opcionalmente (c) uno o más de un tercer ingrediente activos el cual es/son un glucocorticosteroide, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de esta sal; con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes terapéuticamente activos pueden administrarse profiláctivamente como un tratamiento preventivo o durante el uso de una condición médica como un tratamiento de cura.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías aéreas o la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de fluoroalcano y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o espumas, o transdérmicamente . La composición usada en la invención comprende opcionalmente además uno o más aditivos, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables . La composición está de preferencia en forma de un polvo seco para inhalación, en donde las partículas de los ingredientes farmacéuticamente activos tienen un diámetro medio de masa de menos de 10 µm. Cuando se administran por separado, la administración puede ser mediante rutas alternativas. Por ejemplo la estatina puede administrarse oralmente y el esteroide y ß-agonista pueden administrarse en combinación mediante inhalación, ya sea como un polvo, o formulación en aerosol o como una formulación adecuada para nebulización. Los compuestos pueden ser suministrados desde una sola cámara/cartucho pero también desde dos o tres cámaras/cartuchos con canales separados.
Datos biológicos Como se indicó arriba, la EPOC es una enfermedad crónica, desencadenada por fumar en individuos susceptibles. Se caracteriza por varios síntomas respiratorios tales como falta de aliento, tos productiva y resuello. Estos síntomas pueden incrementarse agudamente por exacerbaciones agudas en varios intervalos. Las infecciones respiratorias son desencadenadores importantes para exacerbaciones que pueden amenazar la vida y tienen un impacto importante en la calidad de vida. Un número de fármacos han mostrado cierto efecto preventivo de la incidencia de exacerbaciones, tales como corticosteroides inhalados (ICS) , particularmente en combinación con beta agonistas de larga acción (LABA) . Symbicort®, una combinación fija de budesonida y formoterol, ha sido aprobado para el tratamiento de EPOC con base en el efecto en los síntomas, calidad de vida y prevención de exacerbaciones severas . Este efecto incluye la definición más estricta de exacerbaciones severas: la necesidad de hospitalización debido a síntomas respiratorios o la necesidad de un régimen de corticosteroides orales. En análisis post-hoc de pruebas clínicas a largo plazo de EPOC se ha observado un efecto positivo en la caída de FEVi en pacientes tratados con estatinas. Este efecto no se observó con ningún otro tratamiento incluyendo ICS. Respecto a las exacerbaciones definidas arriba, hubo un efecto sinérgico de budesonida y formoterol dados como Symbicort®. No hubo efecto en exacerbaciones por estatinas como se ha descrito o anticipado. Para nuestra sorpresa, se descubrió que el efecto de la combinación de formoterol y budesonida (Symbicort) en las exacerbaciones podría ser potenciado más por estatinas. Métodos Se llevó a cabo un meta-análisis de dos pruebas clínicas de un año en EPOC moderada a severa. Los pacientes tratados con budesonida (Pulmicort®) , formoterol (Oxis®) , formoterol + budesonida (Symbicort® o Placebo fueron analizados con y sin estatinas como medicamento concomitante. Se determinó la incidencia de exacerbaciones severas, definidas como la necesidad de un régimen de tratamiento de corticosteroides orales. Resultados El resultado del análisis se muestra en la Tabla 1. El efecto positivo de la combinación del tratamiento con formoterol y budesonida (Symbicort®) contra los monocomponentes (budesonida y formoterol resp.) se demostró y se amplificó más si los pacientes recibían tratamiento con estatinas. La incidencia más baja de exacerbaciones se observó en pacientes que recibían Symbicort® más estatinas, 0.3 por año, correspondiendo a una reducción del 75% contra el grupo de placebo .
Tabla 1 Efecto en severas exacerbaciones de EPOC por diferentes tratamientos. (Número de pacientes tratados) El efecto positivo de una combinación de formoterol y budesonida (Symbicort®) en exacerbaciones en EPOC fue potenciado por estatinas, y la combinación de formoterol y budesonida (Symbicort®) y estatinas dio la incidencia más baja de exacerbaciones de EPOC, correspondiendo a una reducción del 82% contra el grupo de placebo. La invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 - Inhalación - Polvo seco Ingredientes Por dosis Formoterol (como fumarato dihidratado) 4.5 µg Budesonida 160 µg Rosuvastatina 1 mg Ejemplo 2 - Inhalación - Inhalador de dosis medida Ingredientes Por dosis Formoterol (como fumarato dihidratado) 4.5 µg Budesonida 160 µg Rosuvastatina 1 mg HFA 227 50 µl Ejemplo 3 - Inhalación - Polvo seco Ingredientes Por dosis Formoterol (como fumarato dihidratado) 4.5 µg Budesonida 160 µg Rosuvastatina 1 mg Lactosa hasta 1, 2, 5, 10 ó 20 mg Ejemplo 4 - Administración por Inhalación/Oral Formulación en aerosol Ingredientes Por dosis/tableta Formoterol (como fumarato dihidratado) 4.5 µg Budesonida 160 µg Una formulación de tableta Rosuvastatina 10 mg Ejemplo 5 - Administración por inhalación/oral Formulación en aerosol Ingredientes Por dosis/tableta Formoterol (como fumarato dihidratado) .5 µg Budesonida 160 µg Una formulación de tableta Rosuvastatina 20 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende, mezclados o por separado: (a) uno o más primeros ingredientes activos que son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma, o un solvato de esta sal, (b) uno o más de un segundo ingrediente activo que es/son un broncodilatador, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal, y opcionalmente (c) uno o más de un tercer ingrediente activo que es/son un glucocorticosteroide, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal . 2. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque las estatinas se seleccionan de lovastatina, rosuvastatina, pravastatina, simvastatina, itavastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina y mevastatina.
  3. 3. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la estatina es rosuvastatina.
  4. 4. La combinación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la estatina es atorvastatina .
  5. 5. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los broncodilatadores son un agonista de ß2 de larga acción.
  6. 6. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque los agonistas de ß2 de larga acción se seleccionan de salmeterol, formoterol, bambuterol, 2 (ÍH) -Quinolona, monoclorhidrato de 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] -amino]etilo] , [R-(R*fR*)]f 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil}amino) hexil] oxi} -butil) -bencensulfonamida o 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroxi-metil) fenil] etil}amino) -hexil] oxi}butil) bencensulfonamida, y . sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un solvato de estas sales.
  7. 7. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el agonista de ß2 de larga acción es formoterol o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal .
  8. 8. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el agonista de ß2 de larga acción es fumarato de formoterol deshidratado.
  9. 9. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los broncodilatadores son un agente anticolinérgico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de esta sal.
  10. 10. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los agentes anticolinérgicos se seleccionan de ipratropio (por ejemplo, como bromuro) , tiotropio (por ejemplo, como bromuro) , oxitropio (por ejemplo, como bromuro) , tolterodina, solifenacina (por ejemplo, como succinato) , imidafenacina, darifenacina, fesoterodina, glicopirronio (por ejemplo, como bromuro) , mepensolato (por ejemplo, como bromuro) , un derivado de quinuclidina tal como bromuro de 3 (R) - (2-hidroxi-2, 2-ditien-2-ilacetoxi) -1- (3-fenoxipropil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano, y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de estas sales.
  11. 11. La combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente anticolinérgico es bromuro de tiotropio.
  12. 12. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los glucocorticosteroides se seleccionan de budesonida, fluticasona, mometasona, beclometasona, ciclesonida, loteprednol, etiprednol, triamcinolona, flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort, prednisolona, prednisona, tipredano, éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil)oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) de ácido 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-o?o-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico y éster S-fluorometílico de ácido 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l, 3-tiazol-5-carbonil) oxi] -3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  13. 13. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el glucocorticosteroide es budesonida.
  14. 14. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizada porque es para usarse en el tratamiento de enfermedades respiratorias .
  15. 15. La combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento de EPOC.
  16. 16. Un método para tratar una enfermedad respiratoria, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación que comprende, mezclados o por separado: (a) uno o más primeros ingredientes activos los cuales son una estatina, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma o un solvato de esta sal, (b) uno o más segundos ingredientes activos los cuales son un broncodilatador, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato de esta sal, (c) uno o más terceros ingredientes activos los cuales son un glucocorticosteroide.
  17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la enfermedad es EPOC.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006252353A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 The Regents Of The University Of Colorado Uses of prostacyclin analogs
WO2008001752A1 (fr) * 2006-06-29 2008-01-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive par une statine
WO2008003701A2 (en) * 2006-07-05 2008-01-10 Nycomed Gmbh Combination of hmg-coa reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
US20100048693A1 (en) * 2006-12-04 2010-02-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Treatment of COPD
US20150174157A1 (en) * 2007-06-15 2015-06-25 Kaohsiung Medical University INHALED NO DONOR PIPERAZINYL DERIVATIVE PREVENTING ALLERGIC PULMONARY VASCULAR AND BRONCHIAL INFLAMMATION BY REDUCING VEGF AND RESTORING eNOS IN HYPOXIC PULMONARY ARTERY
ES2604705T3 (es) * 2010-03-31 2017-03-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agente preventivo y/o remedio para el síndrome mano-pie
JP4983989B2 (ja) * 2010-03-31 2012-07-25 小野薬品工業株式会社 手足症候群の予防および治療剤
JP2013531056A (ja) 2010-07-16 2013-08-01 シプラ・リミテッド R(+)ブデソニド及び1以上の気管支拡張剤を含む医薬組成物
JP6013450B2 (ja) * 2012-03-14 2016-10-25 株式会社Lttバイオファーマ 慢性閉塞性肺疾患改善剤
MX2015013845A (es) * 2013-04-01 2016-05-09 Pulmatrix Inc Polvos secos de tiotropio.
EP2994143A4 (en) 2013-05-08 2017-02-01 Board of Regents, The University of Texas System Stat6 inhibitors
ES2942710T3 (es) * 2014-03-28 2023-06-06 Univ Liege Composición que comprende ciclodextrina y derivados de budesonida para su uso en el tratamiento y profilaxis de inflamaciones pulmonares
US11069054B2 (en) 2015-12-30 2021-07-20 Visiongate, Inc. System and method for automated detection and monitoring of dysplasia and administration of immunotherapy and chemotherapy
BR112020017836A2 (pt) 2018-03-01 2020-12-22 Comfort Concepts, LLC Conjunto de assento e conjunto de almofada de assento
WO2020028124A1 (en) * 2018-07-31 2020-02-06 Wen Tan NEW USE OF CARBAMATE β PHENYLETHANOLAMINE ANALOGUES FOR ENHANCING INTRACELLULAR CLEARANCE OF LDL CHOLESTEROL AND FOR COMBINING THERAPY WITH STATINS TO ENHANCE THE EFFICACY AND REDUCE ADVERSE EFFECTS
CN109498625B (zh) * 2018-12-29 2021-04-16 温州医科大学附属第一医院 一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物及其制备方法
CN115337311B (zh) * 2022-09-26 2023-05-09 南京恒道医药科技股份有限公司 一种治疗呼吸系统疾病的组合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
US20030018040A1 (en) * 2000-02-10 2003-01-23 Yasuo Sugiyama Tnf-alpha inhibitors
US20050119330A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases

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