MXPA06008938A - Combinacion de anticolinergicos y glucocorticoides para el tratamiento de asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica a largo plazo - Google Patents

Abstract

La presente invención describe la combinación de formulaciones medicinales tópicamente inhaladas que comprenden un componente anticolinérgico y un componente glucocorticoesteroide y su uso en el tratamiento sintomático y profiláctico de enfermedades del tracto respiratorio, especialmente con un componente obstructivo o inflamación subyacente de tipo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD);además comprende la presentación de esta combinación en una formulación localmente aplicada (inhalada) y la aplicación en un dispositivo de inhalación por ejemplo en el Novolizer(r).

Description

COMBINACIÓN DE ANTICOL1NERG1COS Y GLUCOCORTICOIDES PARA EL TRATAMIENTO DE ASMA Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA A LARGO PLAZO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención describe la combinación de formulaciones medicinales tópicamente inhaladas que comprenden un componente anticolinergico y un componente glucocorticoesteroide y su uso en el tratamiento sintomático y profiláctico de enfermedades del tracto respiratorio, especialmente con un componente obstructivo o inflamación subyacente de tipo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Además comprende la presentación de esta combinación en una formulación localmente aplicada (inhalada) y la aplicación en un dispositivo de inhalación por ejemplo en el Novolizer®. Una de las enfermedades más importantes del tracto respiratorio son las enfermedades de las vías aéreas de las vías obstructivas de tipo COPD o asma. El predominio de COPD se incrementa fuertemente con la edad. El estudio de Carga Global de la Enfermedad, realizado por The World Bank and World Health Organization, concluyó que COPD incrementará su posición de 1900 a 2020 de muertes de la posición 6 a la posición 3, y su posición de años de vida ajustados a la incapacidad perdió su posición 12 a la 5 (Gulsvik, Monaldi Arch Chest Dis. 2001 Jun; 56(3):261-4). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) está aumentando a nivel mundial y afecta a cerca de 16 millones de americanos, y se han gastado más de 18 billones anualmente en medicamentos, visitas médicas, y hospitalizaciones. COPD se caracteriza por la obstrucción del flujo del aire crónico con exacerbaciones agudas episódicas, que dan como resultado un incremento en la morbilidad y la mortalidad. Los pacientes hospitalizados con exacerbaciones tienen una tasa de mortalidad global de 3% a 4%, y hasta 24% de los pacientes que requieren de cuidado en la unidad de cuidados intensivos mueren (Blanchard, Clin Comestone. 2003; 5(1 ):28-36). El asma bronquial permanece como una causa significativa de mortalidad en todas las edades también (Sidebotham und Roche, Histopathology. Agosto 2003; 43(2):105-17). El asma bronquial causa cambios en las características histológicas en la mucosa de las vías aéreas lo cual incluye el engrosamiento fibroso de la lamina reticularis de la membrana del basamento de epitelial, la hipertrofia o hiperplasia del músculo liso, la vascularidad mucosa incrementada y un infiltrado de célula inflamatoria rica en eosinófilo (Sidebotham and Roche, Hispathology. Agosto 2003; 43(2):105-17). En COPD, la inflamación crónica conduce al estrechamiento fijo (parcialmente) de las vías aéreas pequeñas y la destrucción de la pared alveolar (enfisema) (Barnes, Annu Rev Med. 2003; 54:113-29. Epub 2001 Dic 03). De está forma, ambas enfermedades comprenden una clase de estrechamiento de las vías aéreas pequeñas debido a la hipertrofia del músculo liso y una clase de procedimiento inflamatorio también. La administración de las enfermedades consiste por lo tanto por un lado de una medicación relajante sintomática que dilata las vías aéreas pequeñas y por el otro lado de un tratamiento causal que controla el procedimiento de inflamación subyacente. Los agentes anticolinergicos inhalados (y agonistas de ß2-adrenoreceptor) son el soporte principal en el tratamiento broncodilatador sintomático de COPD (Línea de Guía GOLD, 2002) y asma (Línea de Guía GINA, 2002). Y los glucocorticoesteroides inhalados es el médicamente bloqueador más efectivo (= a controlador) (Van Asperen, Med J Aust. 2002 septiembre 16; 177 Suppl:S64-6). Sin embargo, un tratamiento causal con agentes anticolinérgicos no es posible, ni tampoco se espera una mejora sintomática rápida con los glucocorticoesteroides. Los agentes anticolinérgicos se ejemplifican a través de la atropina y escopolamina de alcaloides de belladona, que inhiben la acción muscarínica de acetilcolina sobre la estructura enervada a través de los nervios colinérgicos prostagangliónicos. Estos agentes típicamente inhiben la broncoconstricción a través del relajamiento de los músculos lisos y causan una considerable broncodilatación. También se sabe que los agentes anticolinérgicos ejercen efectos centrales que incluye la dilatación de la pupila y la estimulación y/o depresión del sistema nervioso central. Los farmacéuticos anticolinérgicos novedosos que han sido desarrollados tienen una capacidad limitada para pasar a través de la barrera sanguínea del cerebro, y por lo tanto tienen una capacidad limitada para producir efectos centrales. Ejemplos de estos agentes son los compuestos de amonio cuaternario de metscopolamina, ipratropio, tiotropio, y los enantiómeros de glicopirrolato. El tratamiento antimuscarínico de asma y COPD tiene un historial relativamente largo que conduce a su uso actual como un fármaco broncodilatador efectivo para enfermedades pulmonares obstructivas. Las formulaciones presentes están, sin embargo, limitadas a oxitropio, ¡pratropio, y el bromuro de tiotropio recientemente aprobado. Los anticolinérgicos son agentes de primera elección para el tratamiento sintomático de pacientes con COPD. En la exacerbación aguda de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, los broncodilatadores inhalados tales como bromuro de ipratropio han probado ser útiles (Hall y otros). El tiotropio es un anticolinérgico inhalado de acción duradera diseñado para tratamiento broncodilatador de una vez al día de COPD. El tiotropio es un antagonista selectivo de los subtipos de receptor muscarínico M1 y M3 pulmonar, que produce una broncodilatación dependiente de dosis de larga duración (24 horas), y broncoprotección contra el estimulo constructivo, por ejemplo, metacolina, después de la inhalación de dosis individuales. Los ensayos clínicos con tiotropio en pacientes con COPD durante un tratamiento máximo de duración de un año han confirmado un efecto broncodilatador persistente de tiotropio comparado con placebo e ipratropio, así como unas mejoras químicas significativas en la función del pulmón, hiperinflación, tolerancia al ejercicio, control de síntomas y calidad de vida. Además, los estudios recientes indican que el tratamiento con tiotropio también reduce la frecuencia de exacerbaciones COPD y hospitalizaciones. Los ensayos comparativos además sugieren que la potencia broncodilatadora de tiotropio puede ser superior a aquellas de tratamientos COPD disponibles. Además de una incidencia más alta de boca seca, el perfil del efecto lateral fue comparable con el bromuro de ipratropio. En conclusión, los datos clínicos actuales sugieren que triotopio tiene el potencial de un tratamiento de primera línea para pacientes con COPD (Beeth y otros. Pneumologie. 2003 septiembre; 57(9):519-25). El fármaco ha demostrado que mejora los parámetros espiroméricos, la calidad de vida, y la utilización de recursos de cuidado de la salud (Faulkner y otros., Pharmacontherapy. 2003 Octubre; 23(10):1300-15). Los fármacos anticolinergicos han estado utilizándose desde hace tiempo en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) y asma (Joss, Monaldi Arch Chest Dis. 2000 Oct; 55(5):411-4). Los estudios clínicos con bromuro de triotropio inhalado confirman que es un bronco dilatador potente y de larga duración en COPD y asma (Barnes y otros., Life Sci. 1995; 56(11-12):853-9). Las opciones terapéuticas actuales para asma severa aguda consisten de ipratropio y glucocorticoesteroides en combinación con fármacos selectivos de beta 2 (Mcfadden, Am J Respir Crit Care Med. 2003 Octubre 1o.; 168(7):740-59). De acuerdo con la última evidencia, los objetivos del tratamiento de asma en adultos se pueden resumir como el alivio de la obstrucción del flujo de aire a través de la administración de agonistas beta y anticolinergicos inhalados, y la reducción de la inflamación de las vías aéreas y la prevención de futuras recaídas a través del uso de la administración temprana de corticoesteroides s (Rodrigo, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003 Jun; 3(3):169-75. Los glucocorticoides inhalados son la terapia más efectiva en el control de los síntomas de asma crónico (Barnes, J Aerosol Med. 1996 Spring; 9(1): 13 -41). Los estudios clínicos controlados, aleatorizados, confirman la eficacia de la intervención temprana con glucocorticoesteroides inhalados en pacientes con asma persistente media. El uso regular de un glucocorticoesteroide inhalado puede reducir el número de exacerbaciones y hospitalizaciones en pacientes de todas las edades y con todas las severidades de la enfermedad (Capman, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C2-C14). Dentro de los glucocorticoesteroides inhalados, la fluticasona está dotada de una actividad anti-inflamatoria potente, debido a su alta afinidad para el receptor glutocorticoide (permitiendo el uso del 50% de la dosis de otro (ICS) y una biodisponibilidad oral negligible (<1 %), indicando un bajo potencial de exposición sistémica. Gracias a su alto índice terapéutico, la fluticasona se puede utilizar en administración de asma severo o de otras enfermedades de las vías aéreas a dosis desprovistas de los efectos sistémicos indeseados relevantes. La literatura científica ampliamente ha demostrado su eficacia y severidad, aún a dosis altas y en uso a largo plazo (Solidoro y otros., Minerva Pediatr. 2003 Agosto; 55(4):345-55). Cuando se combina con dispositivos de distribución adecuados para un espectro de grupos de pacientes, las propiedades físicas y farmacocinéticas de budenisonida le presta muchas de sus características de un glucocorticoesteroide inhalado ideal, incluyendo la eficacia favorable y los perfiles de tolerabilidad (O'Connell, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C42-60). Mientras la budenosida tiene una eficacia clínica similar a aquella de las otras ICs actualmente disponibles, tiene un buen perfil de seguridad, y por lo tanto un margen terapéutico favorable, que está soportado por los datos clínicos a largo plazo (Skoner, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C61-74). La práctica del uso de esteroides inhalados (ICS) en una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es común pero controversial (O'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1 ):1-8). Los glucocorticoesteroides son probablemente escasamente efectivos en pacientes COPD sin el traslape de asma concomitante (Caramori y otros., Pilm Pharmacol Ther. 2003; 16(5):247-77). No se indica la prescripción de rutina de estos agentes para pacientes asintomáticos con una función de pulmón bien conservada. Sin embargo, el uso más selectivo de glucocorticoesteroides inhalados en pacientes con enfermedades moderadamente severas (FEV1 < 50% pronosticado) puede producir un beneficio clínico según medido a través de un incremento en FEV1 , síntomas reducidos y menos exacerbaciones (O'Riordan, J Aerosol Med. 2003 Spring; 16(1 ):1-8). Los glucocorticoesteroides deberán utilizarse principalmente para reducir las exacerbaciones y mejorar el resultado de salud de estos pacientes (Man y otros., JAMA. 2003 Noviembre 5; 290(17):2313-6). Pero no se ha admitido que el tratamiento farmacológico actual de COPD es insatisfactorio, así como no tiene influencia significativa en la severidad de la enfermedad o su curso natural. Ya que el tratamiento actual de asma y COPD no ha sido satisfactoriamente mejorado, el problema subyacente de la presente invención fue proveer intervenciones terapéuticas efectivas y más convenientes. Se da una solución a través de la combinación de glicopirrolato inhalado con un glucocorticoide inhalado de tipo budenosida, fluticasona, ciclesonida, o blecometasona. El glicopirrolato pertenece a los así llamados fármacos anticolinergicos de amonio y antagonista la acetilcolina neurotransmisora en sus receptores muscarínicos. Esté efecto conduce a un relajamiento del músculo liso considerable dando como resultado un efecto broncodilatador prolongado. Gracias a su fácil inicio y su larga duración de acción, los agentes anticolinérgicos son la primera elección para el tratamiento sintomático de COPD. Los glucocorticoesteroides tópicamente inhalados tales como budesonida y fluticasona suprimen la inflamación en las vías aéreas asmáticas a través de la afección de la transcripción de los genes sensibles a varios esteroides y se convierten en la terapia de primera línea para el control del asma por largo tiempo. Sorprendentemente, la combinación de un tratamiento sintomático y uno causal es superior a aquel de los mono-compuestos resultantes en efectos sobre-aditivos y/o efectos laterales disminuidos, respectivamente. Por consiguiente, la combinación puede ser útil en el tratamiento de enfermedades de las vías aéreas obstructivas de diferentes orígenes de tipo COPD o asma. Sorprendentemente, se ha revelado que el uso de agentes anticolinergicos tópicamente inhalados tales como glicopirrolato, incluyendo uno de sus enentiomeros, especialmente R,R-gilcopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables, o una mezcla de las mismas administradas en combinación con glucocorticoesteroides tópicamente inhalados es efectivo y seguro en el tratamiento de asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que permite dosis más bajas o que disminuyen los efectos laterales. En consecuencia, la combinación de dichas fármacos conduce a una mejor eficiencia que es sorprendentemente sobreaditiva y una tolerabilidad mejorada con menos efectos laterales que los esperados.

Parte Experimental La influencia de R,R-glicopirrolato en combinación con glucocorticoides en la liberación de TNFa se investigó a través del uso de células mononucleares de sangre periférica humana (PBMCs). Este estudio se aprobó a través de nuestro comité de éticas institucional de acuerdo con las declaraciones internacionales de Helsinki y Tokio. Se aislaron PBMCS de muestras sanguíneas heparinizadas de donadores saludables a través de una centrifugación de gradiente de densidad. Se agregó un volumen igual de regulador de pH de Hanks (Life Technologies, Heidelberg, Germany) para heparinizar las muestras sanguíneas completas. 15 ml de Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Germany) revestidas con un máximo de 40 ml de sangre/mezcla de Hanks se centrifugaron durante 30 minutos a temperatura ambiente (2000 rpm). Se transfirió una banda visible conteniendo PBMCs a un tubo fresco y se lavó dos veces con regulador de pH de Hanks. Finalmente las células se sembraron en medio RPMl 1640 (Life Technologies, Heidelberg, Germany) con Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) y 10% de FCS (Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany). Después de que se aislaron los PBMCs se cultivaron en medio RPMl 1640 suplementado con 10% de suero de becerro fetal (FCS) a 37°C con CO2 al 5% durante la noche. Los monocitos se aislaron de otras células a través del método de adherencia, las células no adherentes se removieron a través del cambio de medio. Las células se volvieron a suspender a 106 células/ml y se incubaron en 500 µl volúmenes en placas de cultivo de tejido de 24 cavidades (Falcon Becton Dickinson Labware) a 37°C, 5% de CO2. Después de la pre-incubación con las sustancias de prueba (0.5 µl/500 µl de medio) durante 30 minutos, las células se estimularon con lipopolisacárido (LPS) (1 µg/ml). Las células se sedimentaron en los tiempos indicados a través de centrifugación, los sobrenadantes se cosecharon y se mantuvieron congelados a -80°C hasta la determinación de la proteína; las células se usaron a través de regulador de pH de lisis RLT (Qiagen, Hilden, Germany) y se congelaron a -80°C hasta el análisis. Las mediciones de citosina en los sobrenadantes de cultivo se hicieron a través de emparedado ELISA utilizando pares de anticuerpo equiparados (Pharmingen, Heidelberg, Germany). Las placas ELISA (Maxisorb, Nunc) se cubrieron durante la noche con un anticuerpo monoclonal anti-citosina (mAb) en 0.1 M de regulador de pH de carbonato, pH 9.5. Después de la base, las placas se bloquearon con diluyente de ensayo (Pharmigen, Heidelberg, Germany) durante 1 hora y se volvieron a lavar. Las muestras de sobrenadante apropiadamente diluidas y los estándares se distribuyeron en duplicados y las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Las placas se lavaron, se incubaron durante 1 hora con detector de trabajo (conjugado de anticuerpo anti-citosina bioteñido y peroxidasa y abidina-peroxidasa de rábano picante). Después del lavado, se agrego el sustrato (TMB y peróxido ácido). La reacción se detuvo a través de la visión de H3PO 1 M. Las placas se leyeron a 450 nm (referencia 570 nm) en un lector de microplacas (Dynatech). Los resultados se expresaron como un porcentaje de nivel de control de la producción de citosina a través de las células estimuladas en la ausencia del compuesto. Después de la estimulación LPS, la liberación de TNFa basal de los monocitos se incremento de 328 pg/ml hasta 7258 pg/ml. El R,R-glicopirrolato sólo no tuvo influencia sobre TNFa inducido LPS liberado hasta 10 µmol/l. La budesona glucocorticoide inhibió la liberación de TNFAa en una forma dependiente de la concentración. El valor IC50 budenosida dio una cantidad de 0.55 ± 0.13 nmol/l. La visión simultanea de 10 µmol/l. de R,R-glicopirrolato sorprendentemente y altamente significativos redujo el IC50 a 0.13± 0.03 nM (p=0.0251 ). Los datos muestran que R,R-glicopirrolato significativamente mejora la actividad anti-inflamatoria de los glucocorticoides con una eficacia incrementada que es sorprendentemente sobre aditiva y una mejor tolerabilidad con una ocurrencia reducida de los efectos laterales que en la administración de los monocompuestos. La terapia de combinación descrita por esta invención comprende la administración de un glucocorticoesteroide junto con un broncodilatador anticolinérgico de larga duración para prevenir el inicio del evento de la enfermedad pulmonar o para trotar una condición existente y para reducir la obstrucción y la inflamación de las vías aéreas. Los compuestos se pueden administrar juntos en una sola forma de dosificación. O se pueden administrar en diferentes formas de dosificación. Estos fármacos usualmente se administran como un aerosol (con o sin propulsor) o un polvo inhalado por ejemplo con el Novolizer®. Esta invención contempla ya sea co-administrar ambos fármacos en una forma de distribución tala como un inhalador, que pone dos fármacos en el mismo inhalador. Las formulaciones están dentro de la experiencia de la técnica y pueden contener todos los excipientes, adjuntos, y aditivos usuales. Los ingredientes activos se pueden dar de 1 a 8 veces por día, suficiente para exhibir la actividad deseada. Preferiblemente, los componentes activos se dan alrededor de una a cuatro veces por día, más preferiblemente de una a dos veces por día. Los compuestos de la combinación se pueden administrar al mismo tiempo. O se pueden administrar ya sea cerca en cuanto tiempo o remotamente, tal como cuando un fármaco se administra en la mañana y el segundo fármaco se administra en la tarde. O en otro escenario, se puede tomar un fármaco dos veces diariamente y el otro una vez al día, ya sea al mismo tiempo, o como una dosificación de dos veces al día ocurrida, o separadamente. Preferiblemente, ambos fármacos deberán tomarse juntos al mismo tiempo. El fármaco anticolinergico inhalado, glicopirrolatoracenico, uno de sus enantiomeros, especialmente R,R-glicopirrolato o una mezcla del mismo y sus sales, solvatos, e hidratos se pueden administrar en una cantidad de entre 5 y 500 µg/día en humanos adultos con la preferencia de 15 a 300 µg/día dependiente de la magnitud de los síntomas. Una dosificación en la escala de entre 5 y 100 µg/día es especialmente preferida. Los glucocorticoesteroides (budenosida o ciclesonida o fluticasona o metamometasona o flunisolida o beclometasona o loteprednol, se pueden administrar inhalados en conformidad con la dosificación aprobada en una cantidad de 100 a 1.600 µg/día preferiblemente entre 200 y 400 µg/día. La combinación se puede utilizar profilácticamente o después de que ha ocurrido el inicio de los síntomas. En algunos casos, la(las) combinaciones) se puede(n) utilizar para prevenir el avance de una enfermedad pulmonar o detener la declinación de una función tal como la función del pulmón. Los siguientes ejemplos describen la invención sin limitarla.

EJEMPLO 1 Inhalación de polvo con 250 µg de fluticasona y 20 µg de glicopirrolato por dosis individual.

Se mezcló una cantidad de 250 g de fluticasona micronizada con 1000 g de monohidrato de lactosa alfa, la mezcla se da a un tamiz molecular de 0.5 mm de tamaño de malla y finalmente se vuelve a mezclar. Se mezclaron 20 g micronizados de glicopirrolato con 100 g de monohidrato de lactosa alfa, la mezcla se da en un tamiz molecular de 0.8 mm de tamaño de malla y finalmente se vuelve a mezclar. Las dos mezclas recibidas se mezclaron y se rellenaron con monohidrato de lactosa alfa a 15000 g. Subsecuentemente, se vuelven a mezclar y la mezcla de polvo recibida se llena en inhaladores de polvo liberando 15 mg de polvo por dosis unitarias. Se liberan por dosis unitaria 250 µg de fluticasona y 20 µg, de glicopirrolato de un inhalador de polvo y se suministra a las vías aéreas del paciente.

EJEMPLO 2 Dosificación de aerosol con 100 µg de fluticasona y 10 µg de glicopirrolato por unidad individual Una cantidad de 1000 g 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3 heptafluoropropano (=HFA 227) se enfrío a una temperatura de -55°C, con agitación se mezclo con una solución de 11.7 g de polioxietilen-25-glicerol-trioleato (maraca comercial Tagat TO) en 11.7 g de etanol absoluto. Subsecuentemente, se agregaron 1500 mg de fluticasona micronizada y 150 mg de glicopirrolato micronizado, y la suspensión producida se homogenizó intensivamente. Después del enfriamiento y agitación adicional, la suspensión se relleno con un propulsor refrigerado 227 a 1170 g y después de mezclar otra vez se relleno en latas metálicas que se cerraron con válvulas de dosificación de 50 µl de la suspensión por activación. De esta forma, se liberaron 100 µg de fluticasona y 10 µg de glicopirrolato por activación.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una combinación de anticolinérgicos tópicos con glucocorticoesteroides o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio.

2.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el anticolinérgico es glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros o diaesteroisómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables o una mezcla de las mismas.

3.- La combinación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el anticolinérgico es R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

4.- La combinación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque los glucocorticoesteroides se seleccionan de un grupo que comprende budenosida, fluticasona, ciclesonída, mometasona, flunisolida, beclometasona, y loteprednol o sus sales fisiológicamente aceptables.

5.- La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el glucocorticoide es budenosida o sus sales fisiológicamente aceptables.

6.- La combinación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el glucocorticoide es fluticasona o sus sales fisiológicamente aceptables.

7.- Una combinación de un anticolinérgico con glucocorticoesteroides o sus sales fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para administración por inhalación para el tratamiento de asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

8.- Un farmacéutico para el tratamiento del asma y enfermedades respiratorias que contienen un anticolinérgico y por lo menos un glucocorticoide o sus sales fisiológicamente aceptables.

9.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además en que las dos sustancias activas están disponibles en una dispersión de tamaño de partícula apropiado cuando se inhalan.

10.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además por el hecho de que es un aerosol inhalable con o sin propulsor.

11.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además por el hecho de que es un polvo seco inhalable.

12.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además por el hecho de que es una suspensión o solución inhalable.

13.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los ingredientes activos están presentes en combinación fija o libre para administración simultánea, secuencial o separada junto con los excipientes, adjuntos, o aditivos usuales en la forma farmacéutica adecuada para aplicación por inhalación.

14.- El farmacéutico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8-13, caracterizado además porque está presente en un inhalador.

15.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el anticolinérgico es glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros o diaesteroisómeros, o sus sales fisiológicamente aceptables o una mezcla de los mismos.

16.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque contiene R,R-glicopirrolato y budenosida o sus sales fisiológicamente aceptables como sustancia activa.

17.- El farmacéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque además contiene R,R-glicopirrolato y fluticasona o sus sales fisiológicamente aceptables como sustancia activa.

18.- El uso de un anticolinérgico tópico y por lo menos un glucocorticoide y sus sales fisiológicamente aceptables para la producción de un farmacéutico para el tratamiento de asma/alergias y/o enfermedades respiratorias en mamíferos.

19.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el anticolinérgico es glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros o diaesteroisómeros y sus sales fisiológicamente aceptables o una mezcla de las mismas.

20.- El uso que se reclama en la reivindicación 19, en donde el anticolinérgico es R,R-glicopirrolato o sus sales fisiológicamente aceptables.

21.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde los mamíferos son gatos, perros, o caballos.

22.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde las enfermedades se caracterizan a través de un componente obstructivo o inflamación subyacente de tipo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

23.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde la dosificación diaria de R,R-glicopirrolato está entre 5 y 500 µg/día en adultos humanos con la preferencia de 15 a 300 µg/día y que la dosificación diaria de glucocorticoide está entre 100 y 1.600 µg/día preferiblemente entre 200 y 400 µg/día.

24.- El uso que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde la dosificación diaria de R,R-glicopirrolato está entre 5 y 100 µg/día en un adulto humano, y que la dosificación diaria de glucocorticoide está entre 100 y 1.600 µg/día preferiblemente entre 200 y 400 µg/día.