ME01958B - KOMBINACIJA INHIBITORA If STRUJE SINUSNOG NODUSA I INHIBITORA ENZIMA KONVERZIJE ANGIOTENZINA - Google Patents

Description

Opis

Ovaj pronalazak se odnosi na novu kombinaciju selektivnog i specifičnog inhibitora sinusne lf struje i inhibitora enzima konverzije angiotenzina.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na novu kombinaciju selektivnog i specifičnog inhibitora sinusne lf struje koji je ivabradin ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-di-metoksibiciklo [4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-on, formule (I):

kao i njegove hidrate, kristalne oblike i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i, sredstva koje inhibira enzim konverzije angiotenzina.

Selektivni i specifični inhibitori sinusne lf struje, a preciznije ivabradin, kao i njegovi hidrati, kristalni oblici i njihove adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, pre svega njihov hidrohlorid, imaju veoma korisna farmakološka i terapeutska svojstva, posebno negativna hronotropna svojstva (smanjuju brzinu srčanog rada), što ova jedinjenja čini korisnim za tretman, prevenciju ili poboljšanje prognoze za razne kardiovaskularne bolesti koje su povezane sa ishemijom miokarda, kao što su: angina pektoris, miokardijalni infarkt i udruženi poremećaji ritma, kao i razne patologije koje podrazumevaju poremećaje ritma, posebno poremećaje supraventrikularnog ritma i za hroničnu srčanu slabost.

Proizvodnja i terapijsko korišćenje ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegovog hidrohlorida, opisani su u evropskom patentu EP 0534 859.

Članak Albaladejo P i saradnika (Journal of Hypertension iz septembra 2004., vol. 22, br. 9, str. 1739-1745) opisuje antihipertenzivno dejstvo ivabradina samo kada se primenjuje intrvenskim putem u obliku 4 uzastopne doze u toku ukupno 10 minuta kod SHR pacova (spontano hipertenzivni pacovi).

Prijavilac je neočekivano otkrio da kada se selektivni i specifični inhibitor sinusne lf struje, ivabradin ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-di-metoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzazepin-2-on koristi u kombinaciji sa sredstvom koje inhibira enzim konverzije angiotenzina ima korisna svojstva koja omogućavaju korišćenje ove kombinacije za lečenje arterijske hipertenzije.

Arterijska hipertenzija je tiha ali podmukla bolest : kako najčešće nije praćena neposrednim poremećajima, manifestuje se - kada nije lečena - nakon 10 do 20 godina iznenadnim dešavanjem srčanog ili moždanog vaskularnog napada. S druge strane, biološkim parametrom koje je definisano kao prekoračenje pravila koje su postavili eksperti, arterijska hipertenzija čini glavni faktor rizika kardiovaskularnih bolesti - koje predstavljaju prvi uzrok smrtnosti trećeg doba u životima ljudi u industrijskim zemljama.

Na taj način je ova zdravstvena "zakasnela bomba” veliki problem javnog zdravlja, uzimajući u obzir njenu povišenu učestalost u opštoj populaciji. Na terapeutskom planu, neophodna su svakodnevna higijensko-dijetetska merenja. Ona omogućavaju ponekad, mada češće, samo odlaganje kretanja sa medikamentoznom terapijom. Medikamentozni arsenal je veliki, ali često ostaje nedovoljan za dobijanje zadovoljavajuće kontrole arterijskog pritiska.

Poznato je da je nivo arterijskog pritiska (sistolnog ili dijastolnog) jedna važna determinanta rizika iznenadnih događanja vaskularnih cerebralnih incidenata ili infarkta miokarda. Brojna klinička ispitivanja su pokazala da smanjenje arterijskog pritiska veoma značajno umanjuje rizik od cerebralnih i srčanih incidenata kod hipertenzivnih osoba.

Zna se da je individualni odgovor na antihipertenzivni tretman varijabilan i teško predvidiv. Dobijanje optimalne kontrole arterijskog pritiska kod najvećeg dela hipertenzivnih pacijenata zahteva pribegavanje pluriterapiji (sa lekovima koji imaju različite mehanizme dejstva).

Svakodnevno se istražuju aktivni molekuli za oblike hipertenzije koji su rezistentni na akutuelne tretmane. Sem toga, isto se tako istražuju lekovi sa dugotrajnijim dejstvom ili sa još manje sekundarnih kliničkih i bioloških efekata.

Takođe, još uvek je neophodno razvijanje novih alternativnih tretmana.

Terapeutska grupa, koja se mnogo koristi u lečenju arterijske hipertenzije, sastoji se od inhibitora enzima konverzije angiotenzina (IEC).

Inhibitori enzima konverzije su jedna od glavnih terapeutskih grupa za lečenje arterijske hipertenzije. Deluju pre svega putem inhibicije sinteze angiotenzina II i putem blokade degradacije bradikinina.

Njihovi hemodinamski efekti se pre svega sastoje u smanjivanju ukupne periferne rezistencije putem vazodilatacije arteriola što ima za posledicu smanjivanje arterijskog pritiska bez stimulacije simpatikusa i bez retencije vode i natrijuma. Delotvorni su u svim vrstama arterijske hipertenzije. Pokazali su da sa druge strane, smanjivanje arterijskog pritiska umanjuje mortalitet (infarkt miokarda, cerebralni vaskularni incidenti) i kardiovaskularni mortalitet hipertenzivnih osoba, dijabetičara, bolesnika kod kojih je prethodno postojala koronarna bolest.

Uopšteno, dobro se podnose, osim što se kod nekih pacijenata javlja suvi kašalj koji se povlači po obustavljanju tretmana.

Prijavilac je nenadano otkrio da selektivni i specifični inhibitor sinusne lf struje ivabradin može da potencira dejstva sredstava koja inhibiraju enzim konverzije angiotenzina. Ovaj efekat, nepredvidiv kao kod terapeutske grupe selektivnih i specifičnih inhibitora sinusne lf struje, omogućava razmatranje upotrebe kombinacije koja je u skladu sa pronalaskom za lečenje arterijske hipertenzije, a naročito, ovo potenciranje efekta omogućava korišćenje kombinacije koja je u skladu sa pronalaskom za lečenje pacijenata koji nisu iskontrolisani klasičnim terapijskim kombinacijama.

IEC koji se mogu koristiti u kombinaciji koja je u skladu sa pronalaskom, su, ali nisu ovime ograničeni: perindopril, kaptopril, enalapril, lizinopril, delapril, fozinopril, hinapril, ramipril, spirapril, imidapril, trandolapril, benazepril, cilazapril i temokapril, kao i njihovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom.

IEC koji imaju prednost su: perindopril, kaptopril, enalapril, ramipril, lizinopril, benazapril, hinapril i delapril, kao i njihovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, a naročito perindopril ili njegovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom ili bazom, a posebno njegove soli sa terc-butilaminom ili argininom.

Selektivni i specifični inhibitor sinusne lf struje je ivabradin, kao i njegovi hidrati, kristalni oblici i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Preciznije, pronalazak se odnosi na kombinaciju ivabradina ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegovog hidrohlorida i, inhibitornog sredstva enzima konverzije angiotenzina ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.

Preciznije, pronalazak se odnosi na kombinaciju između ivabradina ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegovog hidrohlorida i, perindoprila ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika i adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom, a posebno njegove soli sa argininom ili tenc-butilaminom.

Preciznije, pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže kombinaciju selektivnog i specifičnog inhibitora sinusne lf struje koji je ivabradin, kao i njegove hidrate, kristalne oblike i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegov hidrohlorid i, inhibitorno sredstvo enzima konverzije angiotenzina koje je perindopril, kao i njegove hidrate, kristalne oblike i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.

Poželjno, pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže kombinaciju selektivnog i specifičnog inhibitora sinusne lf struje koji je ivabradin, kao i njegove hidrate, kristalne oblike i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom, a posebno njegov hidrohlorid i, inhibitorno sredstvo enzima konverzije angiotenzina koje je perindopril, kao i njegove hidrate, kristalne oblike i adicione soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom, a posebno njegove soli sa argininom ili terc-butilaminom, zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.

Od farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom, posebno će biti izdvojene one koje su pogodne za primenjivanje oralnim, parenteralnim, nazalnim putem, jednostavne pilule ili dražeje, sublingvalne tablete, teške želatinske kapsule, tablete, supozitorije, kremovi, masti, gelovi za kožu i td, ...kao i farmaceutske smeše sa programiranim oslobađanjem, usporenim, produženim ili odloženim.

Osim selektivnog i specifičnog inhibitora sinusne lf struje i jedinjenja inhibitora enzima konverzije angiotenzina, farmaceutske smeše koje su u skladu sa pronalaskom sadrže jednu ili više podloga ili vehikuluma, odabranih od: razblaživača, sredstava za podmazivanje, vezujućih sredstava, dezintegrišućih sredstava, absorbanata, boja, zaslađivača i td...

U smislu primera i bez ograničavanja, mogu se nabrojati:

• kao razblaživači: laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza, glicerol;

• kao lubrikansi: silika, talk, stearinska kiselina i njene soli magnezijuma i kalcijuma, polietilen glikol;

• kao vezujuća sredstva: aluminijum i magnezijum silikat, škrob, želatin, tragakanta, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i polivinil-pirolidon.

• kao sredstva za raspadanje: agar, alginska kiselina i njena natrijumova so, efervescentne smeše.

Doza koja se koristi varira prema polu, starosti i težini pacijenta, putu primenjivanja, prirodi bolesti i eventualno udruženim tretmanima i kreće se od 1 do 500 mg ivabradina tokom 24 sata, bolje od 10 do 15 mg dnevno, a još bolje od 5 do 15 mg dnevno. Doza sredstva koje inhibira enzim konverzije angiotenzina može biti manja od one kada se primenjuje sam.

Primeri koji slede ilustruju pronalazak i, ni na koji način ga ne ograničavaju.

Farmaceutske smeše :

Formula za izradu 1000 tableta doze od 7,5 mg ivabradina i 2 mg perindoprila:

Drugi primeri farmaceutskih smeša koje su u skladu sa pronalaskom date su u nastavku i nisu ograničavajući:

Primer 1:

Primer 2:

Primer 3:

Primer 4:

Primer 5:

Primer 6:

Primer 7:

Primer 8:

Doziranje za farmaceutske smeše koje su prethodno opisane podrazumeva per os primenu jedne tablete u toku 24 sata.

Za populaciju u riziku, koja odgovara pacijentima starosti veće od 75 godina, kritična početna doza koja se primenjuje oralnim putem jeste 5 mg ivabradina i 2 mg perindoprila, terc-butilaminske soli ili 5 mg ivabradina i 2.5 mg perindoprila, argininske soli u toku 24 sata u obliku jedne tablete.

Kliničko ispitivanje br. 1:

Jedno kliničko ispitivanje je realizovano na 8 pacijenata koji su imali arterijsku hipertenziju koja je već bila tretirana inhibitorom enzima konverzije (perindopril n = 3, ramipril n = 2, enalapril n = 1, lizinopril n = 1, fozinopril n = 1) i slabu do umerenu srčanu insuficijenciju klase 1 ili 2 prema NYHA klasifikaciji. Ovi pacijenti su primali ivabradin u dozi od 7,5 mg 2 puta na dan njih 7 i 5 mg 2 puta na dan njih 1. Posle 2 meseca tretmana, što je trajanje koje se prepoznaje kao dovoljno za dostizanje maksimalnog efekta dva tretmana, produženi srednji sistolni i dijastolni arterijski pritisci su smanjeni za 7,5 mmHg, odnosno 7,3 mmHg.

Sem toga, kada se razmatraju pacijenti koji su kada su uključeni u ovo ispitivanje imali arterijski pritisak koji nije bio dobro regulisan pod inhibitorom enzima konverzije, to će reći kod onih koji su još uvek imali sistolni arterijski pritisak >140 mmHg i/ili dijastolni arterijski pritisak > 90 mmHg, smanjivanje arterijskog pritiska u toj grupi je bilo 10 mmHg za sistolni arterijski pritisak i 8 mmHg za dijastolni arterijski pritisak.

Tabela 1:

Ispitivanje ležećeg arterijskog pritiska na uključenju i posle 2 meseca tretmana

Tabela 2:

Ispitivanje ležećeg arterijskog pritiska na uključenju i posle 2 meseca tretmana kod pacijenata sa neiskontrolisanim arterijskim pritiskom pri uključenju u

ispitivanje

Tako je dakle zapaženo suštinsko smanjivanje arterijskog pritiska kada se ivabradin dodaje inhibitoru enzima konverzije. Ovo smanjivanje arterijskog pritiska je neočekivano jer se sa ivabradinom u kliničkim ispitivanjima primećuje srednje smanjenje, koje je generalno reda 1 do 2 mmHg za dijastolni arterijski pritisak i još slabije za sistolni arterijski pritisak, reda 1 mmHg. Ovo smanjivanje je značajno jer se zna da smanjivanje od 4 do 5 mmHg kod hipertenzivnih pacijenata značajno umanjuje (30%) iznenadne srčane i neurološke incidente.

Kliničko ispitivanje br. 2:

Jedno dopunsko kliničko ispitivanje je izvedeno na pacijentima koji su ispoljavali arterijsku hipertenziju kao i ozbiljnu srčanu insuficijenciju klase 3 prema NYHA klasifikaciji, što odgovara kardiopatiji koja ima za posledicu primetno ograničenje fizičke aktivnosti bez neugodnosti posle odmora. Pacijenti su tretirani u trajanju od 6 nedelja, trajanje se smatra dovoljnim da se zapazi jasni efekat tretmana. Ovi pacijenti su primali per os sledeći tretman:

- ivabradin u dozi od 2.5 mg 2 puta na dan tokom 2 nedelje; zatim

- tokom 2 sledeće nedelje, ivabradin u dozi od 5 mg 2 puta na dan uz izuzetak pacijenata koji su imali intoleranciju na proizvod, kao što je neumerena bradikardija ili jedna klinička simptomatologija povezana sa primetnom bradikardijom; zatim

- tokom 2 poslednje nedelje, ivabradin u dozi od 7.5 mg 2 puta na dan osim, pacijenata koji su imali intoleranciju na proizvod, kao što je neumerena bradikardija ili jedna klinička simptomatologija povezana sa primetnom bradikardijom.

40 pacijenata koji su već tretirani inhibitorom enzima konverzije angiotenzina, kao perindoprilom, ramiprilom, enalaprilom, lizinoprilom ili fozinoprilom,

primali su gore opisani tretman. Produženi srednji sistolni i dijastolni arterijski pritisci su smanjeni za 2.5 mmHg, odnosno 3.8 mmHg.

Tabela 3:

Ispitivanje ležećeg arterijskog pritiska na uključenju i posle 6 nedelja tretmana

S druge strane, 11 pacijenata, koji su u ovo ispitivanje uključeni sa arterijskim pritiskom koji nije bio dobro izkontrolisan pod inhibitorom enzima konverzije angiotenzina, tj., kod onih koji su još uvek imali sistolni arterijski pritisak > 140 mmHg i/ili dijastolni arterijski pritisak ž 90 mmHg, primilo je gore opisani tretman. Smanjivanje arterijskog pritiska zapaženo u toj grupi je bilo 10.7 mmHg za sistolni arterijski pritisak i 8.6 mmHg za dijastolni arterijski pritisak.

Tabela 4:

Ispitivanje ležećeg arterijskog pritiska na uključenju i posle 6 nedelja tretmana sa IEC i ivabradinom, kod pacijenata sa neiskontrolisanim arterijskim pritiskom

pri uključenju u ispitivanje

specifičnim inhibitorom enzima konverzije angiotenzina, primila je gore opisani tretman. Značajno smanjivanje arterijskog pritiska je zapaženo po završetku 6 nedelja tretmana, smanjenje je bilo od 17.5 mmHg sistolnog arterijskog pritiska i 7.7 mmHg dijastolnog arterijskog pritiska. Prema zaključcima prethodnog kliničkog ispitivanja, ovo smanjenje sistolnog i dijastolnog arterijskog pritiska se smatra kao

veoma značajno kada se zna da smanjivanje od 4 do 5 mmHg kod hipertenzivnih pacijenata značajno umanjuje (30%) iznenadne srčane i neurološke incidente

Tabela 5:

Ispitivanje ležećeg arterijskog pritiska na uključenju i posle 6 nedelja tretmana

sa perindoprilom i ivabradinom

Claims (9)

1.    Kombinacija inhibitora lf struje sinusnog nodusa ivabradina, ili 3-{3r-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2F/-3-benzazepin-2-ona, ili jednog od njegovih hidrata, kristalnih oblika ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom i sredstva, koje inhibira angiotenzin-konvertujući enzim.

2.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, gde je inhibitor lf struje sinusnog nodusa ivabradin hidrohlorid, ivabradin je u obliku jednog od svojih hidrata ili je ivabradin u obliku jednog od svojih kristalnih oblika.

3.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, gde je inhibitor enzima konverzije angiotenzina perindopril ili, jedan od njegovih hidrata, kristalnih oblika ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom bazom.

4.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, gde je inhibitor enzima konverzije angiotenzina perindopril u obliku terc-butilaminske soli, u obliku argininske soli, u obliku jednog od njegovih hidrata ili u obliku jedne od njegovih kristalnih formi.

5.    Kombinacija, kao u patentnom zahtevu 1, gde je inhibitor lf struje sinusnog nodusa ivabradin hidrohlorid, ivabradin je u obliku jednog od njegovih hidrata ili je ivabradin u obliku jedne od njegovih kristalnih formi i inhibitorno sredstvo enzima konverzije angiotenzina je perindopril u obliku terc-butilaminske soli, u obliku argininske soli, u obliku jednog od njegovih hidrata ili u obliku jedne od njegovih kristalnih formi.

6. Farmeceutske smeše koje kao aktivan princip sadrže inhibitor lf struje sinusnog nodusa ivabradin ili 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-trien-7-il]metil} (metil)amino]propil}-7,8-dimetoksi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzazepin-2-on, ili jedan od njegovih hidrata, kristalnih oblika ili adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom u kombinaciji sa jednim sredstvom koje je inhibitor enzima konverzije angiotenzina, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 5, same ili zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga.

7. Farmeceutske smeše, kao u patentnom zahtevu 6, koje kao aktivan princip sadrže ivabradin hidrohlorid, ivabradin je u obliku jednog od njegovih hidrata ili je ivabradin u obliku jedne od njegovih kristalnih formi i, perindopril, koji je u u obliku terc-butilaminske soli, u obliku argininske soli, u obliku jednog od njegovih hidrata ili u obliku jedne od njegovih kristalnih formi.

8. Farmeceutske smeše, kao u jednom od patentnih zahteva 6 ili 7, za korišćenje u proizvodnji leka za lečenje arterijske hipertenzije.

9. Upotreba kombinacije, kao u jednom od patentnih zahteva 1 do 5, za dobijanje farmaceutske smeše namenjene lečenju arterijske hipertenzije.